CH658658A5

CH658658A5 - Mitomycinderivate.

Info

Publication number: CH658658A5
Application number: CH550/84A
Authority: CH
Inventors: William A Remers
Original assignee: University Patents Inc
Priority date: 1983-02-07
Filing date: 1984-02-06
Publication date: 1986-11-28
Also published as: FI80698C; ATA37684A; ES529478A0; ZA84788B; CA1252789A; IE840272L; ES8607305A1; GB8402233D0; PT78067A; JPS59152384A; OA07654A; NZ206932A; GB2134514B; AU2407384A; HU190236B; IL70897A0; NO161374C; FI840502A0; IL70897A; FI80698B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf antibiotisch wirksame Mitosanverbindungen, welche bei der Behandlung von Tumorerkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet wer-60 den können.

Die US-PS Nr. 4 268 676 und die am 13. November 1980 eingereichte US-Patentanmeldung Nr. 206 529 stellen den Hintergrund der andauernden Forschung dar, die sich auf neue und brauchbare Verbindungen bezieht, die mit den Mitomycinen 65 strukturell verwandt sind, antibiotische Wirkung haben, eine geringe Toxizität zeigen und einen wesentlichen Grad von Anti-tumorwirkung bei Menschen und Tieren aufweisen. In diesen Dokumenten werden neue Verbindungen der Formel:

658 658

2

(I)

H3C

geoffenbart, worin Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und X für einen Thiazolaminorest, einen Furfurylaminorest oder einen Rest der Formel:

R R1 I I 3 -N C R

• 2

R

steht, wobei R, R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen und R3 für Niederalkenyl, Halogenniederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxycarbonyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl oder Benzolsulfonamid steht.

Die genannten Dokumente offenbaren auch neue Verfahren zur Behandlungvon Tumorerkrankungen bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel: c o II

Z II /CH20CNH2 (Ia)

10

15

20

25

c) einen cyano-, phenyl-, carboxamido- oderniederalkoxy-carbonylsubstituierten 1-Aziridinylrest oder d) einen niederalkyl-, formyl- oder acetylphenylsubstitu-ierten 1-Piperazinylrest oder e) einen hydroxyl-oder piperidylsubstituierten 1-Piperidyl-rest oder f) einen niederalkoxy-, amino- oder halogensubstituierten Pyridylaminorest oder g) einen carboxamido-, mercapto- oder methylendioxysubsti-tuierten Anilinorest oder h) einen Rest der Formel:

R

-N-

•R1

OCH-

30

HY

worin Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Z für einen Thiazolaminorest, einen Furfurylaminorest, einen Cyclopropyl- 35 aminorest, einen Pyridylaminorest oder einen Rest der Formel:

,4

R I

-N-

I

-C-

R6

■R1

•10

steht, wobei R4, Rs und R6, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen und R7 für Niederalkenyl, Halogenniederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxycarbonyl, 45 Halogenniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Pyridyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl, Benzyl oder Benzolsulfonamid steht.

Die am 15. Mai 1981 eingereichte US-Patentanmeldung Nr. 264187 offenbart ebenfalls Verbindungen mit einem wesentli- 50 chen Grad von Antitumorwirkung bei Menschen und Tieren, die der Formel:

o ^

u II

z / ch2ocnh2 (IIa)

steht, wobei

R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R' für a') einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl und niederalkyl- und halogensubstituierten Derivaten davon gewählt ist, oder b') einen Butyrolactonylrest oder c') einen Adamantylrest oder d') einen mononiederalkyloxysubstituierten Phenylrest oder e') einen substituierten Niederalkylrest, der aus Mercapto-niederalkyl, Carboxyniederalkyl, Mono-, Di- und Tri-niederal-koxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl und niederalkoxy-carbonylsubstituierten Derivaten davon, Cyanoniederalkyl, Mono-, Di- und Triniederalkoxyphenylniederalkyl, Phenylcyclo-niederalkyl, 1-Pyrrolidinylniederalkyl, N-Niederalkylpyrrolidi-nylniederalkyl, N-Morpholinylniederalkyl und Diniederalkyl-aminoniederalkyl gewählt ist, steht.

Zum Hintergrund der vorliegenden Erfindung gehören auch die folgenden Dokumente:

die US-PS Nr. 3 32 944 von Cosulich et al;

die US-PS Nr. 3410867 von Matsui et al;

die US-PS Nr. 4231936 von Nakano et al;

die US-PS Nr. 3 429 894 von Matsui et al;

die US-PS Nr. 4268676 von Remers;

die US-PS Nr. 3 450 705 von Matsui et al;

die US-PS Nr. 3 514452 von Matsui et al; sowie Imai et al., Gann 71, S. 560-562(1980).

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen der Formel:

0

(III)

55

entsprechen, worin 60

Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Zfür a) einen niederalkoxysubstituierten Chinolinylaminorest,

einen cyanosubstituierten Pyrazolylaminorest oder einen mono-oder di-niederalkylsubstituierten Thiazolaminorest oder 65

b) einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, der aus 1-Pyrrolinyl-, 1-Indolinyl-, N-Thiazolidinyl-, N-Morpholinyl-, 1-Piperazinyl- und N-Thiomorpholinylresten gewählt ist, oder worin

Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Xfür a) einen hydroxylsubstituierten 1-Pyrrolidinylrest oder b) einen niederalkylsubstituierten Piperidylrest oder c) einen acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxynie-deralkylamino-, diniederalkoxy-, nitro- oder sulfamylsubstitu-ierten Anilinorest oder d) einen Rest der Formel:

R

1

-N-

-R

1

steht, wobei R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R1 für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht, der aus aminosubstituiertem Triazolyl, niederalkylsubstituiertem Iso-thiazolyl, Benzothiazolyl und nitro- und halogensubstituierten Derivaten von Benzothiazolyl gewählt ist, oder R1 für einen

658 658

substituierten Niederalkylrest steht, der aus Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl,Hydroxyniederalkylaminonieder-alkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolylniederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolylniederalkyl, Mono- und Di-hydro-xyphenylniederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylaminoniederal-kyl und Piperazinylniederalkyl gewählt ist.

Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein pharmazeutisches Präparat für die Behandlung von Tumorerkrankungen bei Menschen und Tieren, das ein pharmazeutisch unbedenkliches Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder Träger und als Wirkstoffkomponente 0,001 bis 5 mg einer Verbindung der Formel:

o

0

ch2ocnh2 (Hla)

enthält, worin

Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und

Z für a) einen hydroxylsubstituierten 1-Pyrrolidinylrest oder b) einen niederalkylsubstituierten Piperidylrest oder c) einen 1-Piperazinylrest oder einen acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxyniederalkylamino-, diniederal-koxy-, nitro-, sulfamyl- oder niederalkylsubstituierten Anilinorest oder d) einen Rest der Formel:

R

-N-

-R

steht, worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R1 für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht, der aus aminosubstituiertem Triazolyl, niederalkylsubstituiertem Iso-thiazolyl, Benzothiazolyl und nitro- und halogensubstituierten Derivaten von Benzothiazolyl gewählt ist, oder R1 für einen substituierten Niederalkylrest steht, der aus Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl,Hydroxyniederalkylaminonieder-alkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolylniederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolylniederalkyl, Mono- und Di-hydro-xyphenylniederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylaminoniederal-kyl, Piperazinylniederalkyl und Pyridylethyl gewählt ist.

Wenn nichts anderes angegeben ist, soll der Ausdruck «nieder» in bezug auf Alkylreste unverzweigte oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen. So soll der Begriff «Niederalkyl» Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-und Hexylreste sowie Isopropylreste, tert.-Butylreste und dergleichen bedeuten. In ähnlicher Weise soll der Ausdruck «nieder« in bezug auf Alkoxyreste derartige Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Es ist offensichtlich, dass die Verbindungen der Formel III von den Definitionen der Formel Illa alle umfasst werden. Somit sind alle neuen antibiotisch wirksamen Mitomycinderivate der Formel III in den neuen Antitumormitteln brauchbar, die Verbindungen der Formel lila enthalten.

Die erfindungsgemässen Mitomycinderivate können durch Umsetzung von Mitomycin A mit den entsprechend gewählten Aminverbindungen hergestellt werden. Die N-Alkylmitomycin-derivate (z.B. die N-Methylmitomycinderivate) können in ähnlicher Weise durch Umsetzung eines ausgewählten Amins mit einem N-Alkylmitomycin A hergestellt werden; ein solches N-Alkylmitomycin A kann aus Mitomycin C hergestellt werden, z. B. nach den allgemeinen Verfahren, die von Cheng et al., J. Med. Chem. 20, Nr. 6,767-770 (1977) beschrieben wurden. Die präparativen Reaktionen ergeben die gewünschten Produkte im allgemeinen als kristalline Festsubstanzen, die in Alkohol leicht löslich sind.

Zu therapeutischen Zwecken können wirksame Mengen einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel lila als Wirkstoffkomponenten zusammen mit gewünschten pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen und Trä-5 gern an Menschen oder Tiere verabreicht werden, die an einer Tumorerkrankung leiden. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate sind Dosierungseinheiten, die ca. 0,001 bis ca. 5,0 mg, vorzugsweise ca. 0,004 bis ca. 1,0 mg, der Verbindungen der Formel lila enthalten. Derartige Dosierungseinheiten kön-10 nen verabreicht werden, so dass sich eine tägliche Dosierung von ca. 0,Ibis ca. 100 mg pro kg, vorzugsweise ca. 0,2 bis ca. 51,2 mg pro kg, des Körpergewichts des zu behandelnden Menschen oder Tieres ergeben. Die parenterale Verabreichung, und insbesondere die intraperitoneale Verabreichung, ist die bevorzugte 15 Verabreichungsweise.

Die folgenden Beispiele 1 bis 32 beschreiben die Herstellung bestimmter, zurzeit bevorzugter erfindungsgemässer Verbindungen und dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden alle Reaktionen bei Raum-20 temperatur (20 °C) ohne Wärmezufuhr ausgeführt. Wenn nichts anderes angegeben ist, erfolgten alle dünnschichtchromatogra-phischen Verfahren, die zur Überprüfung des Fortschreitens der Reaktionen angewandt wurden, unter Verwendung einer vorbeschichteten Kieselgelplatte und eines Gemisches aus Methanol und Chloroform im Volumenverhältnis 2:8 als Entwicklungslösungsmittel.

Beispiel 1

30

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyr-rolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Eine Lösung von 50 mg Mitomycin A in 6 ml wasserfreiem 35 Methanol wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 13 mg 3-Pyrrolidinol behandelt. Als die Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Methanol und Chloroform im Verhältnis 2:8 als Lösungsmittel) zeigte, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war, wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat unter " 40 vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems gereinigt. Diese Verfahrensweise ergab 23 mg (40% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 85 °C (Zersetzung) und der 45 folgenden Analyse:

NMR (DMSO-d6, TS): 'ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 1,6-2,2 (m, 2), 2,8-3,1 (breites s, 5) und 4,0-4,3 (m, 1).

50

Beispiel 2

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-methylpiperidyl)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat 55 Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 200 mg 3-Methylpiperidin wurden 46 mg (55 % Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 88 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten:

60 NMR (CDC13, TS): 'Ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei0,85 (d, 3), 1,10-2,15 (m, 5) und 2,15-3,32 (m, 4).

65 Beispiel 3

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(l-piperazinyl)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat

658 658

Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 30 mg wasserfreiem Piperazin wurden 23 mg (34% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von über 200 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (DMSO-d6, TS): 'ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 1,9 (breites s, 1) und 2,9 (s, 8).

Beispiel 4

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(acetylamino)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und einem Überschuss an 4-(Acetylamino)-anilin wurden 102 mg (76% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten:

NMR (CDC13, TS): 'ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 2,1 (s, 3), 7,4 (d, 2), 7,6 (s, 1) und 8,9-9,3 (s, 1).

Beispiel 5

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[3-(acetylamino)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei aber eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 70 mg Mitomycin A und 150 mg 3-(Acetylamino)-anilin wurden 67 mg (72% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 143 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (Aceton-d6, TS): 'ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 2,1 (s, 3), 6.7-7,5 (m, 4), 8,0 (breites s, 1) und 9,3 (s, 1).

Beispiel 6

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-acetylanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 70 mg Mitomycin A und 510 mg 4-Acetylanilin wurden 25 mg (28% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 104 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 2,1 (s, 3), 6,6 (d, 2), 7,3 (d, 2) und 7,0-7,3 (breites s, 1).

Beispiel 7

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(l-ureido)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese carbamidosubstituierte Verbindung wurde mittels der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 227 mg 4-(l-Ureido)-anilin wurden 49 mg (67% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten:

NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 5,03 (s, 2), 6,9 (d, 2), 7,3 (d, 2), 8,0 (s, 1) und 8,4 (s, 1).

Beispiel 8

5 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes

10 Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 70 mg Mitomycin A und 472 mg 4-Aminobenzonitril wurden 23 mg (24% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 126 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm.

15 Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 6,6 (d, 2), 7,4 (d, 2) und7,0-7,3 (breites s, 1).

20

Beispiel 9

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe-25 nen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 71 mg Mitomycin A und 500 mg 3-Aminobenzonitril wurden 30 mg (Ausbeute 34%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 98 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: 30 NMR (CDCI3, TS): 'Ö'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 7,2-7,8 (m, 4).

Beispiel 10

35 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(N-glycyl)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und249 mg 40 4-(N-Glycyl)-anilin wurden 62 mg (90% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (DMSO-d6, TS): 'Ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 43 neuer Resonanzsignale bei 3,1 (s, 2), 6,3-6,6 (breites s, 2), 6,6-6,8 (breites s, 2) und 6,6-7,1 (breites s, 2).

Beispiel 11

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-dimethoxyanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 229 mg 55 3,4-Dimethoxyanilin wurden 61 mg (91 % Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem.Schmelzpunkt von 114 bis 116 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 60 neuer Resonanzsignale bei 3,8 (s, 6), 6,3-6,9 (m, 3) und7,7 (s, 1).

Beispiel 12

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,5-dimethoxyanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-65 [1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat

Diese Verbindung wurde mittels der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 229 mg 3,5-Dimethoxyanilin wurden 60 mg (88% Ausbeute) des

50

7 658 658

gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 98 bis ß',3 ' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat

100 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: Diese Verbindung wurde mittels der in Beispiel 1 beschriebe-

NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. nen Verfahrensweise hergestellt, wobei aber eine kleine Menge

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 50 mg Mitomycin A neuer Resonanzsignale bei 3,8 (s, 6), 5,9-6,4 (breites s, 3) und 7,6 5 und 30 mg 3,5-Diamino-l,2,4-triazol wurden 13 mg (5,5% Aus-(s, 1). beute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von

117 bis 120 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: Beispiel 13 NMR (DMSO-d6, TS): 'Ô'-Werte in ppm.

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten

5-methyl-6-(4-nitroanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]- 10 eines neuen Resonanzsignales bei 5,37 (s, 3). indol-4,7-dion-carbamat

Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe- Beispiel 18

nen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 70 mg Mitomycin A und 5-methyl-6-[(3-methylisothiazol-5-yl)-amino]-azirino-[2' ,3 ' :3,4]-276 mg 4-Nitroanilin wurden 16 mg (9% Ausbeute) des 15 pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 132 bis Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe-

134 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: nen Verfahrens hergestellt, wobei aber 0,5 ml Triethylamin

NMR (Aceton-d6, TS): 'ô'-Werte in ppm. zugesetzt wurden. Aus 60 mg Mitomycin A und 30mg 5-Amino-

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 3-methylisothiazol-hydrochlorid wurden 4,5 mg (8,5% Ausneuer Resonanzsignale bei 6,9-7,3 (d, 2), 7,4-7,9 (d, 2) und " beute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 7,9-8,4 (breites s, 1). 87 bis 90 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten:

NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm.

Beispiel 14 Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 25 neuer Resonanzsignale bei 2,3 (s, 3), 6,1 (s, 1) und 6,4 (s, 1). 5-methyl-6-(4-sulfamylanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-

a]-indol-4,7-dion-carbamat Beispiel 19

Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe- l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-nen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes 5-methyl-6-[(2-benzothiazolyl)-amino]-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyr-Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 70 mg Mitomycin A und 30 rolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat

688 mg Sulfanilamid wurden 25 mg (26% Ausbeute) des Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 113 bis nen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes

115 °C (Zersetzung) der folgenden Analyse erhalten: Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und

NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. 25mg2-Aminobenzothiazol wurden 12mg (18% Ausbeute) des

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 35 gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 85 °C neuer Resonanzsignale bei 7,0 (d, 2), 7,5 (s, 1) und 7,9 (d, 2). (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten:

NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm.

Beispiel 15 Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- neuer Resonanzsignale bei 7,1-8,0 (m, 5). 5-methyl-6-(4-methylanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]- 40

indol-4,7-dion-carbamat Beispiel 20

Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe- l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-nen Verfahrens hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und einem 5-methyl-6-[(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amino]-azirino-

Überschuss an 4-Methylanilin wurden 63 mg (86% Ausbeute) _ [2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 113 bis Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe-115 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: nen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes

NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 30 mg 2-Amino-6-nitrobenzothiazol wurden 20 mg (27% Ausneuer Resonanzsignale bei 2,3 (s, 3), 6,5-7,3 (breites s, 4) und 7,6 beute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von (breites s, 1). 86 bis 89 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten:

NMR (DMSO-d6, TS): 'ô'-Werte in ppm.

Beispiel 16 Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- neuer Resonanzsignale bei 6,9-8,3 (m, 4). 5-methyl-6-(3-methylanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]- 55

indol-4,7-dion-carbamat Beispiel 21

Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe- l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-nen Verfahrens hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 276 mg 5-methyl-6-[(4-chlorbenzothiazol-2-yl)-amino]-azirino-

3-Methylanilin wurden 66mg (78% Ausbeute) des gewünschten [2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat

Produktes mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91 °C (Zersetzung) eo Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe-und der folgenden Analyse erhalten: nen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes

NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 150 mg Mitomycin A und

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 27 mg 2-Amino-4-chlorbenzothiazol wurden 30 mg (14% Ausneuer Resonanzsignale bei 2,4 (s, 3), 6,7-7,5 (m, 4) und 7,8 (s, 1). beute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von

65 89 bis 91 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: Beispiel.17 - NMR (CDC13, TS):'ô'-Werte in ppm.

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02und Auftreten

5-methyl-6-[(5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)-amino]-azirino- neuer Resonanzsignale bei 7,1-8,0 (breites s, 4).

658 658

Beispiel 22

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-aminoethyl)-amino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber Dichlormethan als Lösungmittel verwendet wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und 10 mg 1,2-Diaminoethan wurden 35 mg (65 % Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 205 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDC13, TS): 'ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 1,5 (breites s, 2) und 3,5 (breites s, 4).

Beispiel 23

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[methyl-(2-methylaminoethyl)-amino]-azirino-

[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und 25 mg sym-Dimethylethylendiamin wurden 28 mg (50% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 101 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: ' NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 1,3 (s, 1), 2,5 (s, 6) und 2,7 (s, 4).

Beispiel 24

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethylamino)-ethylamino]-azirino-

[2' ,3 ' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und 18 mg 2-(2-Aminoethylamino)-ethanol wurden 35 mg (58% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 118 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 2,7 (breites s, 7) und 3,7 (t, 3).

Beispiel 25

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wurde. Aus 60 mg Mitomycin A und 20 mg 2-(2-Aminoethoxy)-ethanol wurden 30 mg (42% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 102 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 3,3-3,9 (breites s, 9) und 6,4-6,8 (breites s, 1).

Beispiel 26

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(4-imidazolyl)-ethylamino]-azirino-[2' ,3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber 128 mg Natriummethylat zugesetzt wurden. Aus 70 mg Mitomycin A und 368 mg Histamin-dihydrochlorid wurden 61 mg (71% Ausbeute) des gewünschten

10

15

Produktes mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 73 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten:

NMR (DMSO-d6, TS): 'Ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 5 neuer Resonanzsignale bei 3,0-3,27 (m, 4), 7,5 (s, 1), 8,0-8,7 (breites s, 2) und 8,1 (s, 1).

Beispiel 27

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-nitro-l-imidazolyl)-ethylamino]-azirino-

[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 72 mg Mitomycin A und einem Überschuss an l-(2-Aminoethyl)-2-nitroimidazol wurden 60 mg (70% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten:

NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 20 neuer Resonanzsignale bei 3,4 (t, 2), 4,6 (t, 2), 7,3 (breites s, 2) und 7,6 (s, 1).

Beispiel 28

25 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 130 mg Mitomycin A und 510 mg 30 Tyramin wurden 138 mg (81% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 125 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten:

NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 35 neuer Resonanzsignale bei 2,6 (t, 2), 2,8 (t, 2), 6,7 (d, 2) 7,0 (d, 2) und 8,0 (s, 1).

Beispiel 29

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-40 5-methyl-6-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethylamino]-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber 138 mg Natriummethylat _ zugesetzt wurden. Aus 110 mg Mitomycin A und 660 mg 3-Hydroxytyramin-hydrobromid wurden 60 mg (40% Ausbeute) des gewünschten Produktes erhalten, das sich bei über 125 °C zersetzte, ohne zu schmelzen, und die folgende Analyse hatte: NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 50 neuer Resonanzsignale bei 2,6 (t, 2), 2,8 (t, 2), 6,4-6,8 (m, 3) und 8,3 (breites s, 2).

Beispiel 30

55 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-{2-[(5-nitro-2-pyridyl)-amino]-ethylamino}-azirino-[2' ,3':3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber Dichlormethan als 60 Lösungsmittel verwendet wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und 30 mg 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin wurden 40 mg (56% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 79 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten:

65 NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 3,3-4,0 (m, 4), 6,2-6,7 (breites s, 2), 8,1 (d, 1), 8,2 (d, 1) und 9,0 (s, 1).

45

658 658

Beispiel 31

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(l-piperazinyl)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und 20 mg N-(2-Aminoethyl)-piperazin wurden 23 mg (36% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 141 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDC13, TS): 'ò'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 1,6-2,1 (breites s, 1), 2,2-2,6 (breites s, 8), 2,6-2,8 (breites s, 4) und 6,9 (t, 1).

Beispiel 32

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-pyridyl)-ethylamino]-azirino-[2' ,3':3,4]-pyr-rolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und einem Überschuss von 250 mg 2-(2-Aminoethyl)-pyridin wurden 51 mg (56% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 77 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten:

NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm.

Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 2,8 (m, 4), 7,0-7,8 (m, 3) und 8,5 (d,l).

In bezug auf die von der Formel Illa umfassten Verbindungen erläutern die obigen Beispiele die folgenden Strukturen:

1. Eine Verbindung, worin Z einen hydroxylsubstituierten 1-Pyrrolidinylrest darstellt, ist in Beispiel 1 beschrieben.

2. Eine Verbindung, worin Z einen niederalkylsubstituierten Piperidylrest darstellt, ist in Beispiel 2 beschrieben.

3. Verbindungen, worin Z einen 1-Piperazinylrest oder einen acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxyniederalkyl-amino-, diniederalkoxy-, nitro-, sulfamyl- oder niederalkylsubstituierten Anilinorest darstellt, sind in den Beispielen 3,4,5,6, 7, 8, 9,10,11,12,13,14,15 und 16 beschrieben.

4. Verbindungen, worin Z einen Rest der Formel:

R

I 1 -N-—R

darstellt, wobei R1 einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest darstellt, der aus aminosubstituiertem Triazolyl, niederalkylsub-stituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl und nitro- und halogensubstituierten Derivaten von Benzothiazolyl gewählt ist, sind in den Beispielen 17,18,19, 20 und 21 beschrieben.

5. Verbindungen, worin Z einen Rest der Formel:

R

I 1 -N R

darstellt, wobei R1 einen substituierten Niederalkylrest darstellt, der aus Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolylniederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolylniederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenylniederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylaminoniederalkyl, Piperazinylniederalkyl und Pyridylethyl gewählt ist, sind in den Beispielen 22,23,24,25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 und 32 beschrieben.

Obgleich keines der vorstehenden Beispiele Verbindungen erläutert, worin Y von Wasserstoff verschieden ist, umfasst die Erfindung trotzdem auch Verbindungen, worin Y für Niederalkyl steht; in diesem Zusammenhang sei auf in analoger Weise substituierte Verbindungen in der US-PS Nr. 4 268 676 und den US-Patentanmeldungen Nr. 206529 sowie 264187 verwiesen.

10

Es wird angenommen, dass die Verbindungen der Formel lila und insbesondere die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel III in ähnlicher Weise antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen haben, wie sie für die natürlich vorkommenden Mitomycine beobachtet wird, und somit potentiell als therapeutische Mittel für die Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren brauchbar sind.

Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel lila in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Mitteln für die Verwendung bei der Behandlung von Tumorerkrankungen wird bewiesen durch die Resultate von in vivo-Selektionsverfahren, bei denen die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsmengen an Mäuse verabreicht werden, bei denen ein P388-Leukämiezu-15 stand herbeigeführt wird. Die Verfahren wurden nach «Lympho-cytic Leukemia P388- Protocol 1.200», veröffentlicht in «Cancer Chemotherapy Reports», Teil 3, Bd. 3, Nr. 2, Seite 9 (September 1972) ausgeführt. Kurzzusammengefasst: die Selektionsverfahren umfassen die Verabreichung der Testverbindung an weibliche CDF1-Mäuse, die vorher mit 106 intraperitoneal implantierten Ascites-Zellen infiziert worden waren. Die Testverbindungen wurden nur am ersten Testtag verabreicht, und die Tiere wurden im Hinblick auf unter anderem ihre Vitalität 35 Tage lang überwacht.

Die Ergebnisse der Selektion von Verbindungen der Beispiele 1 bis 32 sind in der folgenden Tabelle I wiedergegeben. Die angegebenen Daten umfassen die optimale Dosis («O .D. »), d. h. diejenige Dosierung in mg pro kg Körpergewicht des Tieres, bei der maximale therapeutische Effekte reproduzierbar beobachtet werden. Auch die mittlere Überlebenszeit («MST»), ausgedrückt durch den Quotienten aus der MST der Testtiere und der MST der Vergleichstiere x 100 («% TIC»), ist angegeben. Im Zusammenhang mit dem oben beschriebenen in vivo-P 388-Verfahren zeigt einen % T/C-Wert von 125 oder mehr eine signifikante therapeutische Antitumorwirkung an. Die niedrigste Dosis in mg pro kg Körpergewicht, bei der der 125 % T/C-Wert erhalten wird, ist als minimale wirksame Dosis («MED») bekannt. Diese Dosierungen sind auch in Tabelle I angegeben. Es ist bemerkenswert, dass die aussergewöhnlich hohen MST-Werte, die bei den in Tabelle I wiedergegebenen P 388-Selektie-rungen erhalten wurden, auch auf das Fehlen einer wesentlichen Toxizität der Verbindungen bei den angegebenen Dosierungen hinweisen.

20

25

30

35

40

45

Tabelle I

Beispiel Nr.

Optimale Dosis (mg/ MST als % T/C MED

kg)

50 1

25,6

163

0,8

2

25,6

238

<0,2

3

12,8

200

0,2

4

25,6

>333

<0,2

5

25,6

231

0,2

55 6

6,4

167

0,4

7

25,6

194

1,6

8

3,2

150

0,8

9

12,8

172

<0,2

10

25,6

322

0,8

60 u

12,8

>333

0,2

12

6,4

161

0,4

13

3,2

172

>0,2

14

25,6

225

0,2

15

12,8

167

0,4

65 16

12,8

181

0,4

17

12,8

181

1,6

18

25,6

169

0,8

19

25,6

150

12,8

658 658

10

Tabelle I (Fortsetzung) sen, das allgemein als Beweis für ein signifikantes therapeuti- sches Potential angesehen wird, d.h. diejenigen, die einen MST

Beispiel Nr. Optimale Dosis (mg/ MSTals%T/C MED [f ^Q-Wert vonmehr als 2x125^haben Die^Klasse derartiger

Verbindungen umfâsst die Verbindungen der Beispiele 4,10,11

5 und 32.

25 6 Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, zeigten anfängliche Einzeldo-

l g sierungen, die nur 0,2 mg pro kg betrugen, eine wesentliche 0 4 Langzeit-Antitumoraktivität. Demgemäss können Dosierungs-12 8 einheiten, die von kleinen Mengen wie 0,001 mgbiszu grossen 12 8 10 Mengen wie 5 mg, vorzugsweise von 0,004 mg bis 10 mg, reichen,

0 4 der Verbindungen als Wirkstoff komponente in geeigneten phar-

1 g mazeutischen Präparaten verwendet werden. Derartige Präpa-3 2 rate können nach einem täglichen Programm verabreicht wer-16 den, das 0,1 mg bis 100 mg pro kg, vorzugsweise ca. 0,2 bis ca.

12 8 15 51,2mgprokgdesKörpergewichtesdesaneinerTumorerkran-6 4 kung leidenden Menschen oder Tieres vorschreibt. Vorzugs-12 8 weise werden die Verbindungen parenteral verabreicht. Die 0 2 erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können aus —-— einfachen wässrigen Lösungen einer oder mehrerer der Verbin-20 düngen der Formel lila bestehen, aber sie können auch wohlbe-Die bevorzugtesten Verbindungen für die Verwendung als kannte pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsmittel, Antitumormittel sind eindeutig diejenigen, die mehr als das Hilfsstoffe und/oder Träger, wie Kochsalzlösung, die sich für die

Zweifache des relativenLebensverlängerungsvermögens aufwei- medizinische Verwendung eignen, enthalten.

20

25,6

128

21

25,6

144

22

3,2

178

23

25,6

133

24

12,8

133

25

25,6

181

26

25,6

163

27

25,6

150

28

25,6

218

29

12,8

139

30

12,8

144

31

25,6

138

32

25,6

>375

M

Claims

658 658

PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der Formel: o

(III)

worin

Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Xfür a) einen hydroxylsubstituierten 1-Pyrrolidinylrest oder b) einen niederalkylsubstituierten Piperidylrest oder c) einen acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxyniederalkyl-amino-, diniederalkoxy-, nitro- oder sulfamylsubstituierten Ani-linorest oder d) einen Rest der Formel:

R "

J 1 -N—R

steht, wobei R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R1 für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht, der aus aminosubstituiertem Triazolyl, niederalkylsubstituiertem Iso-thiazolyl, Benzothiazolyl und nitro- und halogensubstituierten Derivaten von Benzothiazolyl gewählt ist, oder R1 für einen substituierten Niederalkylrest steht, der aus Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl,Hydroxyniederalkylaminonieder-alkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolylniederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolylniederalkyl, Mono- und Di-hydro-xyphenylniederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylaminoniederal-kyl und Piperazinylniederalkyl gewählt ist.
2. Als Verbindungen nach Anspruch 1: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-azirino-[2' ,3 ' :3,4]-pyr-rolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-methylpiperidyl)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(acetylamino)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[3-(acetylamino)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-acetylanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(l-ureido)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(N-glycyl)-aniIino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-dimethoxyanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,5-dimethoxyanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-nitroanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

10

25

30

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-sulfamylanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)-amino]-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(3-methylisothiazol-5-yl)-amino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-benzothiazolyl)-amino]-azirino-[2',3':3,4]-pyr-rolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amino]-azirino-15 [2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(4-chlorbenzothiazol-2-yl)-amino]-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-20 5-methyl-6-[(2-aminoethyl)-amino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[methyl-(2-methylaminoethyl)-amino]-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethylamino)-ethylamino]-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(4-imidazolyl)-ethylamino]-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-35 5-methyl-6-[(2-nitro-l-imidazolyl)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-{2-[(5-nitro-2-pyridyl)-amino]-ethylamino}-azirino-4:1 [2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(l-piperazinyl)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat.
3. Pharmazeutisches Präparat für die Verwendung bei der 50 Behandlung von Tumorerkrankungen bei Menschen und Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass es ein pharmazeutisch unbedenkliches Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder Träger sowie als Wirkstoffkomponente 0,001 bis 5 mg einer Verbindung der Formel:

o

(lila)

60

enthält, worin

Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und 65 Z für a) einen hydroxylsubstituierten 1-Pyrrolidinylrest oder b) einen niederalkylsubstituierten Piperidylrest oder c) einen l-Piperazinylrest oder einen acetamino-, acetyl-,

40

55

658 658

carbamido-, cyano-, carboxyniederalkylamino-, diniederal-koxy-, nitro-, sulfamyl- oder niederalkylsubstituierten Anilino-rest oder d) einen Rest der Formel:

R

1 l -N—R

steht, wobei R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R1 für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht, der aus aminosubstituiertem Triazolyl, niederalkylsubstituiertem Iso-thiazolyl, Benzothiazolyl und nitro- und halogensubstituierten Derivaten von Benzothiazolyl gewählt ist, oder R1 für einen substituierten Niederalkylrest steht, der aus Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkylaminonieder-alkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolylniederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolylniederalkyl, Mono- und Di-hydro-xyphenylniederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylaminoniederal-kyl, Piperazinylniederalkyl und Pyridylethyl gewählt ist.
4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel lila l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-azirino-[2',3':3,4]-pyr-rolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-methylpiperidyl)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(l-piperazinyl)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(acetylamino)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[3-(acetylamino)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-acetylanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(l-ureido)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

1, la, 2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino-[2' ,3 ' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(N-glycyl)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-dimethoxyanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,5-dimethoxyanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-nitroanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat ;

1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-sulfamylanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a] -indol-4,7-dion-carbamat ;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-methylanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-methylanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

25

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)-amino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5 5-methyl-6-[(3-methylisothiazol-5-yl)-amino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-benzothiazolyl)-amino]-azirino-[2',3':3,4]-pyr-rolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat; 10 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(6-nitrobenzothiazol-2-yl)amino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(4-chlorbenzothiazol-2-yl)-amino]-azirino-15 [2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-aminoethyl)-amino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-20 5-methyl-6-[methyl-(2-methylaminoethyl)-amino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethylamino)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(4-imidazolyl)-ethylamino]-azirino-[2' ,3' :3,4]-30 pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-nitro-l-imidazolyl)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-35 5-methyl-6-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethylamino]-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat; 40 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a- methoxy-5-methyl-6-{2-[(5-nitro-2-pyridyl)-amino]-ethylamino}-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(l-piperazinyl)-ethylamino]-azirino-[2' ,3' :3,4]-43 pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-pyridyl)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyr-rolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat ist.

50

55