KR900006854B1 - 미토마이신 유사체 및 그의 제조방법 - Google Patents

미토마이신 유사체 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900006854B1
KR900006854B1 KR1019840000574A KR840000574A KR900006854B1 KR 900006854 B1 KR900006854 B1 KR 900006854B1 KR 1019840000574 A KR1019840000574 A KR 1019840000574A KR 840000574 A KR840000574 A KR 840000574A KR 900006854 B1 KR900006854 B1 KR 900006854B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
methoxy
pyrrolo
indole
hexahydro
Prior art date
Application number
KR1019840000574A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840007726A (ko
Inventor
에이. 레머스 윌리암
Original Assignee
유니버시티 페이턴츠, 인코포레이티드
에이.시드니 알퍼트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유니버시티 페이턴츠, 인코포레이티드, 에이.시드니 알퍼트 filed Critical 유니버시티 페이턴츠, 인코포레이티드
Publication of KR840007726A publication Critical patent/KR840007726A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900006854B1 publication Critical patent/KR900006854B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

미토마이신 유사체 및 그의 제조방법
본 발명은 동물의 신생물 질환(neop1astic disease) 치료에 유용한 미로마이신 유사체인 항생물질 미토산화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명자의 공개된 미국특허 제4,268,676호,1980년 11월 13일자 출원하여 공동 계류중연 미국 특허출원 제206,529호: 및 1981년 5월 15일자 출원하여 공동 게류중인 미국 특허출원 제264,187호는 특히 본 발명에 관련된 필수적인 물질과 비필수적인 물질을 제공할 수 있는 것으로 본 명세서 전반에 걸쳐 참고로 인용되어 있다.
간단히 요약해보면, 상술한 미국특허 제4,268,676호 및 공동 게류중인 미국 특허출원 제206,529호는, 구조적으로 미토마이신에 관련되며 항생물적 활성을 가지고 있고, 독성이 낮으며 동물체내에서 상당한 항종양활성도를 나타내는 새롭고 유용한 화합물에 대한 당해업계에서 진행되고 있는 연구과정을 기술하고 있다.
보다 자세히 설명하자면, 공개된 미국 특허 및 특허 출원서에서는 다음 일반식(I)의 구조를 가진 새로운 화합물을 설명하고 있다.
Figure kpo00001
이 식에서 Y는 수소 또는 저급 알킬이고, X는 티아졸아미노 라디칼, 푸르푸릴아미노 라디칼이나 다음식의 라디칼이다.
Figure kpo00002
(이 식에서 R,R1및 R2는 같거나 다를수도 있으며 수소와 저급알킬 중에서 선택되고, R3는 저급 알케닐, 할로-저급 알케닐, 저급알키닐, 저급 알콕시 카르보닐, 티에닐, 포름아밀, 테트라 히드로푸릴 및 벤젠설폰아미드 중에서 선택된다).
상술한 미국 특허 및 계류중인 특허 출원서에는 동물의 신생물 질환을 치료하는 새로운 방법도 나타내고있는데, 이 방법은 일반식(Ia)의 화합물을 치료학적인 견지에서 보아 효과적인 양으로 투여하는 것이다.
Figure kpo00003
이 식에서 Y는 수소나 저급 알킬이고: Z는 티아졸아미노 라디칼, 푸르푸릴아미노 라디칼, 시클로프로필아미노 라디칼, 피리딜 아미노 라디칼이나 다음식의 라디칼이다.
Figure kpo00004
(이 식에서 R4.R5및 R6는 같거나 다를수도 있는데 수소와 저급알킬 중에서 선택되며, R7는 저급알케닐, 할로-저급알케닐, 저급알키닐, 저급 알콕시카르보닐, 할로-저급알킬, 히드록시-저급알킬, 피리딜,티에닐 ,포름아밀, 테트라히드로푸릴, 벤질 및 벤젠 술폰아미드 중에서 선택된다).
공동 계류중인 미국특허출원서 제264,l87호 또한 동물체내에서 상당한 항종양 활성도를 가지고 있는 화합물을 기술하고 있는데 이 화합물은 다음 일반식(IIa)의 구조를 가진다.
Figure kpo00005
이 식에서 Y는 수소나 저급알킬이고:Z는 저급 알콕시가 치환된 퀴놀리닐아미노 라디칼,시아노가 치환된 피라졸릴아미노 라디칼이나 모노-나 디-저급 알킬이 치환된 티아졸아미노 라디칼이거나, 또는 1-피롤리닌,1-인돌리닌, N-리아졸리디닐, N-모르폴리닐,1-피페라지닐 및 N-티오모르폴리닐 라디칼 중에서 선택된 질소를 함유하고 있는 헤테로고리 라디칼, 또는 시아노, 페닐, 카르복스아도나 저급 알콕시 카르보닐이 치환된 1-아지리디닐 라디칼, 또는 저급 알킬, 포르밀이나 아세틸페닐이 치환된 1-피페라지닐 라디칼, 또는 히드록시나 피페리딜 치환된 1-피페리딜 라디칼, 또는 저급알콕시, 아미노 또는 할로가 치환된 피리딜 아미노 라디칼, 또는 카르복스아도, 메르캅토나 메틸렌디옥시가 치환된 아닐리노 라디칼, 또는 식
Figure kpo00006
의 라디칼 (
Figure kpo00007
식에서 R은 수소나 저급알킬이고, R1는 퀴누클리디닐, 피라졸릴,1-트리아졸릴, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤즈 옥사졸릴, 티아디아졸릴 및 벤조티아디아졸릴 중에서 선택된 질소를 함유하고 있는 헤테로고리 라디칼과, 저급 알킬 및 할로가 치환된 이들의 유도체 이다)이거나, 또는 부티로락토닐 라디칼, 또는 아다만틸(adamantyl) 라디칼, 또는 모노-저급 알콕시가 치환된 페닐 라디칼, 또는 메르캅토 저급알킬, 카르복시 저급알킬, 모노-저급 알콕시 저급알킬, 디 -저급알콕시 저급알킬, 트리 -저급 알콕시 저급알킬, 저급 알킬 티오 저급알킬 및 저급 알콕시카르보닐이 치환된 이들의 유도체, 시아노 저급알킬, 모노-저급 알콕시 페닐 저급알킬, 디-저급 알콕시 페닐 저급알킬, 트리-저급 알콕시 페닐 저급알킬, 페닐 시클로 저급알킬,1-피클리디닐 저급 알킬, N-저급알킬 피롤리디닐 저급알킬, N-프로폴리닐 저급알킬 및 저급 디알킬아미노 저급 알킬 중에서 선택한 치환된 저급 알킬 라디칼이다.
이 외에. 본 발명에 참고하기에 적당한 것을 다음에 언급하였다. Cosulich씨 등의 미국특허 제3,332,944호, Matsui씨 등의 미국특허 제3,410,867호; Nakano씨 등의 미국특허 제4,231,936호; Matsui씨 등의 미국특허 제3,429,894호; Remers씨 등의 미국특허 제4,268,676호; Matsui씨 등의 미국특허 제3,450,705호; Matsui씨등의 미국특허체3,514,452호, 및 Imai씨등의 Gann, 71,PP.560-562(1980).
본 발명은 다음 일반식(III)의 미토마이신 유사체 및 그의 제조방법에 관한 것이며, 이는 미토마이신 A 또는 N-알킬 미토마이신 A를 식
Figure kpo00008
(이 식에서 R 및 R1은 아래에서 정의하는 바와같다)의 아민과 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 생성시킨 후 반응 혼합물로 부터 이를 분리함으로써 얻을 수 있다.
Figure kpo00009
이 식에서 Y는 수소나 저급 알킬이고; X는 히드록시카 치환된 1-피롤리디닐 라디칼, 또는 저급 알킬이 치환된 피페리딜 라디칼, 또는 아세토아미노, 아세틸, 카르바미도, 시아노, 카르복시 저급 알킬아미노, 디-저급 알콕시, 니트로 또는 설퍼밀이 치환된 아닐리노 라디칼이거나, 또는 식
Figure kpo00010
의 라디칼이다.
(식
Figure kpo00011
중에서 R은 수소나 저급 알킬이고, R1은 아미노가 치환된 트리아졸릴, 저급 알킬이 치환된 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴 및 니트로와 할로가 치환된 벤조티아졸릴의 유도체 중에서 선택한 질소를 함유하고 있는 헤태로 고리 라디칼이거나, 또는 아미노 저급알킬. 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 히드록시 저급알킬아미노 저급 알킬, 히드록시 저급알콕시 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 니트로가 치환된 이미다졸릴 저급알킬, 모노-히드록시페닐 저급알킬, 디-히드록시 페닐 저급알킬, 니트로가 치환된 피리딜아미노 저급알킬 및 피페라지닐 저급알킬 중에서 선택한 치환된 저급 알킬 라디칼이다).
또한 본 발명의 화합물 중 다음 식(IIIa)의 화합물을 치료학적으로 효과적인 양을 투여하여 동물의 신생물 질환을 치료할 수 있다.
Figure kpo00012
이 식에서 Y는 수소나 저급 알킬이고, Z는 히드록시가 치환된 1-피롤리디닐 라디칼, 또는 저급 알킬이 치환된 피페리딜 라디칼, 또는 1-피페라지닐 라디칼이나, 아세트아미노, 아세틸, 카르바미도, 시아노, 카르복시 저급 알킬아미노, 디-저급 알콕시, 니트로, 설퍼밀이나 식
Figure kpo00013
의 라디칼이다.(식
Figure kpo00014
에서 R은 수소나 저급 알킬이고, R1은 아미노가 치환된 트리아졸릴, 저급 알킬이 치환된 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴 및, 니트로와 할로가 치환된 벤조티아졸릴의 유도체 중에서 선택된 질소를 함유하고 있는 헤테로고리 라디칼이거나, 또는 아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저급알킬, 히드록시 저급 알킬아미노 저급알킬, 히드록시 저급 알콕시 저급알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 니트로가 치환된 이미다졸릴 저급알킬, 모노-히드록시 페닐 저급알킬, 디-히드록시 페닐 저급알킬, 니트로가 치환된 피리딜아이노 저급알킬, 피페라지닐 저급알킬 및 피리딜 에틸 중에서 선택하는 치환된 저급 알킬 라디칼이다).
별다른 지시가 없는 한. "저급"이라는 용어가 부착된 "알킬" 라디칼은 1개-6개의 탄소원자를 포함하고 있는 직쇄상이나 측쇄상 라디칼을 나타낸다. 구체적으로 실예를 들어 설명해보면, "저급알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필,부필, 펜틸 및 헥실라디칼 뿐만 아니라 이소프로필 라디칼, t-부틸 라디칼 등을 이미한다. 이와 유사하게 "저급"이란 용어가 부착된 "알콕시" 역시 1개-6개의 탄소원자를 함유하고 있는 라디칼을 나타낸다.
일반식(III)의 화합물은 모두 일반식(IIIa)의 내역에 포함됨이 명백하다. 다시 설명하면, 새로운 항생물질인 일반식 III의 미토마이신 유도체 모두는 일반식 lIIa의 화합물을 투여하는 새로운 항종양 치료방법을 실시하는 데 유용하다.
본 발명의 미토마이신 유도체는 미토마이신 A와 선택한 아민 화합물을 반응시켜 제조한다. N-알킬미토마이신(예 N-메틸미토마이신) 유도체는 선택된 아민과 미토마이신 C로 부터 제조된 N-알킬미토마이신 A를, 예를들어 Cheng, et al., J.Med.Chem.,20, No.6, 767-770(1977)에 공개되어 있는 일반적연 방법에 따라 반응시킴으로써 유사하게 제조된다. 이러한 제조방응은 일반적으로 결정성 고체로서 알콜에 쉽사리 용해되는 바람직한 생성물을 산출한다.
본 화합물을 사용한 치료방법은 제약학적으로 사용 가능한 희석제, 보조약 및 담체와 함께 활성 성분으로써 한 종류 이상의 일반식(IIIa)의 화합물을 종양으로 고생하는 동물에게 투여하는 것이다.
본 화합물을 사용한 치료방법에 있어서, 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 화합물이 투여되는 단위 투약량은 약 0.001-5.0mg이며, 바람직하게는 약 0.004-1.0mg이다. 이와같은 단위 투약량으로 투여하는 하루투약량은 치료할 동물의 몸무게에 따라 kg당 약 0.1-100mg 정도이며, kg당 0.2-51.2mg 정도 투여하는것이 바람직하다. 비경구적 투여, 특히 복강대 투여는 본 발명의 방법에 의하여 제조된 화합물을 투여하는 경로로서 바람직하다.
본 발명의 다른 형태 및 장점은 다음의 상세한 설명을 통해 보다 명백해질 것이다.
다음의 실시예 1에서 32까지는 본 발명의 바람직한 화합물을 제조하는 방법을 기술한 것으로, 이는 본 발명의 상세한 설명을 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 함은 아니다. 별다른 지시가 없는 한, 모든 반응은 가열하지 않고 실온(20℃)에서 실시한다. 반응과정을 체크하는데는 별다른 지시가 없는 한 얇은 막 크로마토그래피(TLC)를 사용하는데 이는 미리-피막된 실리카겔판과 전개 용매로서 메단올과 클로로포름(부피비로 2 : 8)의 혼합물을 사용한다.
[실시예 1]
1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8- (히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-에틸-6-(3-히드록시 -1-피롤리디닐)아지리노[2',3' : 3, ]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
무수메탄올 6ml에 미토마이신 A(50mg)을 녹인 용액을 질소의 실온에서 3-피롤리디놀(13mg)으로 처리하였다. 실리카겔상에서 얇은 막 크로마토그래피(용매로서 메탄올과 클로로포름을 2 : 8의 비율로 사용하였음)한 결과 출발물질이 더 이상 존재하지 않을 때, 혼합물을 여과하고 감압하에서 증발하였다. 잔류물을 동일한 용매제를 사용하는 조제용 얇은 막 크로마토그래피로 정제하였다. 이 반응 결과 원하는 생성물 23mg(40%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 82。-85℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(DMSO-d6,TS) : 'δ 치(ppm). 4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 1.6-2.2(m,2), 28-3.1(광범위 s,5) 및 4.0-4.3(m,1)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 2]
1, 1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8- (히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-에틸-6-(3-메틸피페리딜)-아지리노[2',3' : 3, 4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 70mg과 3-메틸 피페리딘 200mg으로 부터 원하는 생성물 46mg(55%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 75-88℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(CDCl3,TS) : 'δ 치(ppm). 4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 0.85(d,3), 1.10-215(m,5) 및 2.15-3.32(m,4)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 3]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸) -8a - 메톡시-5-메틸-6 -(1) -피라 페지닐)-아지리노[2',3'.3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바에이트
실시예 1에서 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 60mg과 무수 피페라진 30mg으로 부터 원하는 생성물 23mg(3496의 수득륨1을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 200℃(분해) 이상이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(DMSO-d6,TS) : 'δ 치(ppm). 4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 1.9(광범위 s,1) 및 2.9(s,8)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 4]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸) -8a - 메톡시-5-메틸-6[4 - (아세 틸아미노) 아닐리노]-아지리노[2',3'.3,[2',3'.3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바에이트
실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 100mg과 과량의 4-(아세틸아미노)아닐린으로 부터 원하는 생성물 102mg(76%의 수득률)을 수득하었는데, 이 생성물의 녹는점은 143-145℃(분해)이며 이들 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(CDCl3,TS) : 'δ 치(ppm).
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 2.1(s,3),7.4(d,2),7.6(s,1) 및 8.9-9.3(s,1)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 5]
1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시 메틸)-8a-메톡시-5-메틸-6[3-(아세 틸아미노) 아닐리노]-아지리노[2',3' : 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
소량의 고체 탄산칼륨을 첨가하는 것 만을 제의하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 70mg과 3-(아세틸아미노) 아닐린 150mg으로 부터 원하는 생성물 67mg(72%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 140-143℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과같다:
NMR(아세톤-d6, TS) : '∂'치(ppm).
4.02에서 6-에톡시 피크가 존재하지 않고 2.1(s,3),6.7-7.5(m,4),8.0(광범위 s,1) 및 9.3(s,1)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 6]
1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시 메틸)-8a-메톡시-5-메틸-6-(4-아세틸아미노)-아지리노[2',3' : 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
소량의 고체 탄산칼륨을 첨가하는 것 만을 제의하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 70mg과. 4-아세틸아닐린 510mg으로 부터 원하는 생성물 25mg(28%의 수득률)이 수득되었는데, 이 생성물의 녹는점은 103。-104℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다:
NMR(CDCl3,TS) : 'δ 치(ppm).
4 .02에서 6-메톡시 피크카 존재하지 않고 2.1(s,3),6.6(d,2) 7.3(d,2) 및 7.0-7.3(광범위 s,1)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 7]
1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시 메틸)-8a-메톡시-5-메틸-6-[4-(1우레이도)아닐리로]-아지리노[2',3' : 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 카르바미도가 치환된 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 50mg과 4-(1-우레이도) 아닐린 227mg으로 부터 원하는 화합물 49mg(67%의 수득율)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 93-95℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(CDCl3,TS) : 'δ 치(ppm).
4.02에서 6-메톡시 피그가 존재 하지 않고 5.03(s,2),6.9(d,2),7.3(d,2),8.0(s,1) 및 8 .4(s,1)에서 새로웃 피크가 나타났다.
[실시예 8]
1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시 메틸)-8a-메톡시-5-메틸-6-(4-시아노아닐리노)아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
소량의 고체 탄산칼륨을 첨가한다는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 마토마이신 A 70mg과 4-아미노벤조니트릴 472mg으로 부터 원하는 생성물 23mg(24%의수득율)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 124。-126℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다:
NMR(CDCl3,TS) : 'δ 치(ppm).
4.02에서 6-에톡시 피크가 존재하지 않고 6.6(d,2),7.4(d,2) 및 7.0-7.3(광범위 s,1)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 9]
1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시 메틸)-8a-메톡시-5-메틸-6-(3-시아노아닐리노)아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
소량의 고체 탄산칼륨을 첨가한다는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 71mg과 3-아미노벤조니트릴 500mg으로 부터 원하는 생성물 30mg(34%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 97。-98℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다:
NMR(CDCl3,TS) : 'δ 치(ppm).
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 7.2-7.8(m,4)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 10]
1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시 메틸)-8a-메톡시-5-메틸-6-[4-(N-글리콜)아닐리노]아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 50mg과 4-(N-글리실)아닐린 249mg으로 부터 원하는 생성물 62mg(90%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 83。-85℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(DMSO-d6, TS) : '∂'치(ppm).
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 3.1(s,2),6.3-6.6(광범위 s,2) 6.6-6.8(광범위 s,2) 및 6.6-7.1(광범위 s,2)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 11]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸) -8a - 메톡시 -5 -메틸-6 - (3,4 - 디메톡시아닐리노) -아지리노[2',3':3.4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 50mg과 3.4-디메톡시아닐린 229mg으로 부터 원하는 생성물 61mg(91%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은l14。-116℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NlVlR(CDCl3, TS) ∵∂'치(ppm) .
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 3.8(s,6),6.3-6.9(m,3) 및 7.7(s,1)에서 새로운 피크가 나타났다
[실시예 12]
l,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸-6 - (3,5 - 디메톡시아닐리노) -아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 50mg과 3.5-디메톡시아닐린 229mg으로 부터 원하는 생성물 60mg(88%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 98°-100℃(분해)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 98°-100℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(CDC13,TS) '∂'치(ppm).
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 3.8(s,6) 5.9-6.4(광범위 s,3) 및 7.6⒮1)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 13]
1,1a,2,8,8a,8b- 헥사히드로-8- (히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸 -6- (4-니트로아닐리노) -아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
소량의 고체 탄산칼륨을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다.미토마이신 A 70mg과 4-니트로아닐린 276mg으로 부터 원하는 생성물 16mg(9%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 132°-l34℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(아세톤-d6, TS) . '∂'치(ppm).
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 6.9-7.3(d,2),7.4-7.9(d,2) 및 7.9-8.4(광범위 s,1)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 14]
l,1a,2,8,8a,8b- 헥사히드로-8- (히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸 -6- (4-설피밀아닐리노) -아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
소량의 고체 탄산칼륨을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을제조하였다. 미토마이신 A 70mg과 설피닐아미드 688mg으로 부터 원하는 생성물 25mg(26%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 113。-1l5℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(CDC13,TS) '∂'치[ppm)
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 7.0(d,2),7.5(s,1) 및 7.9(d,2)에서 새로운 피크가 나타났다
[실시예 15]
1,1a,2,8,8a,8b- 헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸 -6-(4-메틸아닐리노) -아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
실시예 l에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 60mg과 과량의 4-메틸아닐린으로 부터 원하는 생성물 63mg(86%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 113°-115℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다
NMR(CDC13,TS) '∂'치(ppm)
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 2.3(s,3),6 5-7.3(광범위 s,4) 및 7.6(광범위 s,1)에서 새로운 피크가 나타났다
[실시예 16]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸] -8a - 메톡시 -5 -메틸-6 - (3 -메틸아닐리노) - 아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 70mg과 3-.메틸아닐린 276mg으로 부터 원하는 생성물 66mg(78%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 89°-91℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다
NMR(CDC13, TS) :'∂'치(ppm) .
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 2.4(d,3),6.7-7.5(m,4) 및 7.8(s,1)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 17]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸] -8a - 메톡시 -5 -메틸-6 - [(5 -아미노-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노] - 아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
소량의 고체 탄산칼륨을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 50mg과 3,5-디아미노-1,2,4-트리아졸 30mg으로 부터 원하는 생성물 13mg(5.5%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는 점은 117°-120℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다:
NMR(DMSO-d6, TS) :'∂'치(ppIn) .
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 5.37(s,3)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예18]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸 ) -8 - 메톡시 -5 -메틸-6 - [ (3 -메틸이소티아졸 -5 - 일 )아미노-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
트리에틸아민 0.5ml를 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 60mg과 5-아미노-3-메틸이소티아졸 히드로 클로라이드 30mg으로 부터 원하는 생성물 4.5mg(8.5%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는 점은 87°-90℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다
NMR(CDC13, TS):'∂'치(ppm).
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 2.3(s,3),6 1(s,1) 및 6 4(s,1)에서 새로운 피크가 나타났다
[실시예 19]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸 ) - 8a -메톡시 - 5 -메틸- 6 - [ (2 - 벤조티아졸릴 ) 아미노-아지리노[2',3'.3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4.7-디온 카르바메이트
소량의 고체 탄산칼륨을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 50mg과 2-아미노벤조티아졸 25mg으로 부터 원하는 생성물 12mg(l8%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는 점은 82。-85℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다
NMR(CDC13, TS) . '∂'치(ppm)
4.02에서 6-ap톡시 피크가 존재하지 않고 7.1-8.0(m,5)에서 새로운 피크가 나타났다
[실시예 20]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸 ) - 8a - 메톡시 - 5 - 메틸 - 6[( 6 -니트로벤조티아졸 -2 -일)아미노]-아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
소량의 고체 탄산칼륨을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 l에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 50mg과 2-아미노-6-니트로벤조티아졸 30mg으로 부터 원하는 생성물 20mg(27%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 86-89℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(DMSO-d6, TS) . '∂'치 (ppm) .
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 6.9-8.3(m,4)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 21]
1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸 -6[(4-클로로벤조티아졸-2-일)아미노]-아지리노[2',3'.3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
소량의 고체 탄산칼륨을 첨가한다는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 150mg과 2-아미노-클로로벤조티아졸 27mg으로 부터 원하는 생성물 30mg(14%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 89°-91℃(분해)이고 이를 분석한 결과는 다음과같다
NMR(CDC13, TS):'∂'치(ppm) .
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 7.1-8.0(광범위 s,4)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 22]
1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸 -6- [(2-아미노에틸) 아미노] -아지리노[2',3'.3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
용매가 디클로로메탄인 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 50mg과 1,2-디아미노에탄 10mg으로 부터 원하는 생성물 35mg(65%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 202°-205℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다:
NMR(CDC13, TS): '∂'치(ppm) .
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 1.5(광범위 s,2) 및 3.5(광범위 s,4)에서 새로운 피크가 나타났다
[실시예 23]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸] -8a - 메톡시 -5 -메틸-6 [메틸(2 -메틸아미노에틸)아미노] - 아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
소량의 고체 탄산칼륨을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 50mg과 sym-디메틸에틸렌디아민 25mg으로 부터 원하는 생성물 28mg(50%의수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 99°-10l℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(CDC13,TS): '∂'치(ppm).
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 1.3(s,1),2.5(s,6) 및 2.7(s,4)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 24]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 -( 히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 - [2 - (2 -히드록시에틸아미노)에틸아미노]-아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
용매가 디클로로메탄인 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다 미토마이신 A 50mg과 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 18mg으로 부터 원하는 생성물 35mg(58%의수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 l15°-118℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(CDC13,TS): '∂'치 ppm
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 2.7(광범위 s,7)및 3.7(t,3)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 25]
1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8- 히드록시메틸-8a-메톡시-5-메틸-6[2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노]-아지리노[2',3':3,4]ㅍ;롤로[1,2-a]인돌 -4,7-디온 카르바메이트
용매가 디클로로메탄인 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 60mg과 2-(2-아미노에톡시)에탄올 20mg으로 부터 원하는 생성물 30mg(42%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 99°-102℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다
NMR(CDCl3,TS): '∂'치(ppm).
4.02에서 6-에톡시 피크가 존재하지 않고 3.3-3.9(광범위 s,9) 및 6.4-6.8(광범위 s,1)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 26]
1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸 -6- [2-(4- 이미다졸릴) 에틸아미노]-아지리노-[2',3': 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
나트륨 메톡사이드 128mg을 첨가한다는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 70mg과 히스타민 디히드로 클로라이드 368mg으로 부터 원하는 생성물6lmg(71%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 72。-73℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(DMSO-d6, TS) . '∂'치(ppm) .
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 3.0-3.27(m,4) 7.5(s,1),8.0-8.7(광범위 s,2) 및 8.1(s,1)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 27]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸) - 8a - 메톡시 - 5 -메틸- 6 - [ (2 -니트로 -l- 이미다졸릴)에틸아미노]-아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 72mg과 과량의 1-(2-아미노에틸-2-니트로이미다졸로 부터 원하는 생성물 60mg(70%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 83°-85℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다
NMR(CDCl3,TS): '∂'치(ppm).
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 3.4(t.2) 4.6(t,2),7.3(광범위 s,2) 및 7. 6(s,1)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 28]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸-6 - [2 -(4-히드록시페닐) 에틸아미노]-아지리노[2'.3',3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 130mg과 티라민 510mg으로 부터 원하는 생성물 138mg(81%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 120°-125℃(분해)이고 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(CDC13,TS):'∂'치 (ppm).
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 2.6(t,2),2.8(t.2),6.7(d,2),7.0(d,2) 및 8.0(S,1)에서 새로운 피크가 나타났다
[실시예 29]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드륵시메틸) - 8a - 메톡시 - 5 - 메 틸 -6 - [2 - (3,4 - 디히드록시페닐)에틸아미노]-아지리노[2',3' : 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트 나트륨 메톡사이드 138mg을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A l10mg과 3-히드록시 티라민 히드로브로마이드 660mg으로부터 원하는 생성물 60mg(40%의 수득율)을 수득하였는데, 이 생성물은 125℃ 이상에서 녹지 않고 분해되었으며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(CDC13,TS): '∂'치 (ppm).
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 2.6(t,2),2.8(t,2),6.4-6.8(m,3) 및 8.3(광범위 s,2)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 30]
1,1a,2,8,8a,8b- 헥사히드로-8- (히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸 -6- [2- [5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸아미노] -아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트 용매가 디클로로메탄인 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미로마이신 A 50mg과 2-(2-아미노에틸아미노) -5-니트로피리딘 30mg으로부터 원하는 생성물 40mg(56%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 76°-79℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다
NMR(CDCl3,TS) '∂'치 (ppm)
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지않고 3.3-4.0(m,4),6.2-6.7(광범위s,2),8.1(d,1),8.2(d,1)및 9.0(s,1)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 31]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸 ) - 8a - 메톡시 - 5 -메틸 -6- [2 - (1- 피페라지닐 )에틸아미노]-아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2,-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
용매가 디클로로메탄인 것을 제외하고는 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 50mg과 N-(2-아미노에틸)피페라진 20mg으로 부터 원하는 생성물 23mg(36%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 138。-141℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다,
NMR(CDC13,TS) '∂'치 (ppm)
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 1.6-2.1(광범위 s,1),2.2-2.6(광범위 s,8),2.6-2.8(광범위 s,4) 및 6.(t,1)에서 새로운 피크가 나타났다.
[실시예 32]
1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸) -8a - 메톡시 - 5 -메틸 -6 - [2 - (2 -피리딜 ) 에틸아미노]-아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
실시예 1에 기술되어 있는 방법에 의하여 이 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A 70mg과 과량의 2-(2-아미노에틸)피리딘 250mg으로부터 원하는 생성물51mg(56%의 수득률)을 수득하였는데, 이 생성물의 녹는점은 64°-77℃(분해)이며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
NMR(CDCl3,TS)'∂'치 (ppm)
4.02에서 6-메톡시 피크가 존재하지 않고 2.8(m,4),7.0-7.8(m,3) 및 8.5(d,1)에서 새로운 피크가 나타났다.
일반식(IIIa)에 속하는 화합물을 특별히 참조하여 상술한 실시예들은 다음에 기술된 구조적 변형물을 설명하였다
1. 실시예 1에서는 Z가 히드록시로 치환된 1-피롤리디닐 라디칼인 화합물을 나타내었다.
2. 실시예 2에서는 Z가 저급알킬로 치환된 피페리딜 라디칼인 화합물을 나타내었다.
3. 실시예 3,4,5,6,7,8,9,10.11,l2,13,14.15 및 16에시는 각각 Z가 1-피페라지닐라디칼이거나, 또는 아세트아미노, 아세틸, 카르바미도, 시아노, 카르복시 저급알킬아미노, 디-저급 알콕시, 니트로, 설퍼밀이나 저급알킬이 치환된 아닐리노 라디칼인 화합물을 나타내었다.
4, 실시예 17,18,19,20 및 21에서는 Z가 식
Figure kpo00015
의 라디칼(이식에서 R1은 아미노가 치환된 트리아졸릴, 저급알킬이 치환된 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴 및 니트로와 할로가 치환된 벤조티아졸릴의 유도체중에서 선택된 질소를 함유하고 있는 헤테로고리 라디칼이다)인 화합물을 나타내었다.
5. 실시예 22,23,24,25,26,27,28,29,30,31 및 32에서는 식
Figure kpo00016
의 라디칼(이식에서 R1은 아미노 저급알킬, 저급알킬아미노 저급알킬, 히드록시 저급알킬아미노 저급알킬, 히드록시 저급알콕시 저급알킬, 이미다졸릴 저급알킬, 니트로가 치환된 이미다졸릴 저급알킬, 모노-히드록시 페닐 저급알킬, 디-히드록시페닐 저급알킬, 니트로가 치환된 피리딜아미노 저급알킬, 피페라지닐 저급알킬 및 피리딜 에틸 중에서 선택하는 치환된 저급알킬 라디칼이다)인 화합물을 나타내고 있다.
상술한 실시예중 그 어느것도 Y가 수소이외인 화합물을 설명하고 있지는 않으나 Y가 저급알킬인 화합물도 본 발명에 포함되며, 상술한 미국 특허 제 4,268,676호 및 계류중인 미국 특허 출원서 제 206,529호 및 제 264,187호의 유사하게 치환된 화합물을 참고로 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 그람 양성 미생물과 그람 음성 미생물에 대한 항-세균 활성을 천연으로 존재하는 미토마이신에서 관찰되는 것과 얼마간 동일하게 갖고 있으므로, 세균에 감염된 인간과 동물을 치료하는 치료제로써 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용한 항종양 치료법에 있어서, 일반식(IIIa)인 화합물의 유용성을 생체내 선별법(screening procedure)의 결과에 의해 증명되었는데, 이 방법은 P388 백혈병 상태로 유발된 생쥐에게 본발명의 제조방법에 의하여 제조된 화합물을 여러가지 투여량으로 투여하는 것이다. 이 방법은 CancerChemotherapy Reports(암 화학요법 보고서), part 3,Vol.3,No.2,page 9(9월,1972)에 기술되어 있는"임파성 백혈병 P388-공정성적표 1.200"(Lympho-cytic leukemia P388-protoco11 200)에 따라서 실시된다. 간단히 요약해보면, 선별법은 시험화합물을 1O6복수중 세포들이 복강내로 이식되어 감염되기전의 CDF1암컷 생쥐에게 투여하는 것으로써 시험 화합물을 시험 첫날에만 투여한 후 동물의 생활력을 추적하는데 특히 35일 동안 추적하였다.
실시예1-32까지의 화합물을 선별법으로 시험한 결과를 다음의 표 l에서 설명하였다. 주어진 자료에는 최적투여량("O.D.")이 포함되어 있는데, 이는 최대 치료효과를 관찰할 수 있는 용량으로 동물의 몸무게를 기준으로하여 kg당 mg으로 나타낸 것이다. 또한 이 자료에는 평균 생존기간("MST")도 포함되어 있는데, 대조동물의 MST와 비교하여
Figure kpo00017
표시되어 있다. 앞에 기술되어 있는 생체내 P388 방법과의 관계에서, % T/C의 값이 125나 그 이상인 것은 상당한 항종양 치료 활성을 나타내는 것이다. 125 % T/C값이 얻어지는 가장 낮은 투여량(mg/kg 동물의 몸무게)은 최소 유효 토여량(''MED'')으로 알려져 있다. 최소 유효 투여량 역시 표 1에 기재하였다. 이는 표 1에 기재되어 있는 P388 선별법에서 얻어진 예외적으로 높은 MST 값 역시 지시된 투여량으로 투여할때 실질적으로 화합물이 독성을갖고있지 않음을 나타내고 있다.
[표1]
Figure kpo00018
분명히 본 발명에 따른 항종양제로 포함되는 가장 바람직한 화합물중에는, 통상적으로 잠재적인 치료를 특성화하는 중요한 증거로서, 상대적인 생명을 연장시키는 능력이 2배 이상을 나타내는 화합물이 있다. 즉 이러한 화합물은 MST% T/C 값이 2×125보다 크다. 이와같은 화합물은 실시예 4,10,11 및 32에 기술되어 있는 화합물이다
표 1로 부터 알수 있는 것으로, 초기에 한번 투여할때는 0.2mg/kg 정도의 작은 양을 투여했을지라도 상당히 오랜시간동안 항종양 활성이 나타났다. 따라서, 제약학적으로 적당한 제제에서 활성 성분으로써 본 발명의 화합물을 0.00lmg 정도의 아주 작은 양으로 또는 5mg 정도의 큰 양으로, 바람직하게는 0.004mg-1Omg의 단위 투여량으로 투여하여 치료한다.
일일 투여하여야 할 양으로 이러한 제제를 종양으로 고생하는 동물의 몸무게 kg당 O.lmg-1OOmg 바람직하게는 약 0.2-51.2mg씩 투여할 수 있다. 화합물은 비경구적으로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물을 투약함에 있어서 사용되는 계약학적으로 적당한 조성물은 일반식(IIIa)의 화합물이 한 종류 이상 녹아있는 간단한 수용액으로 구성될 수 있으며, 제약학상 사용가능한것으로 잘 알려져 있는 희석제, 보조약및/또는 의약으로 적합한 염과 같은 담체 역시 포함할 수 있다.
상술한 내용을 고려해봄에 따라 당해업계의 숙련자들에 있어서 본 발명의 또다른 형태 및 장점이 가능함이 예상되며 본 발명의 범위는 첨부하는 특허청구의 범위로 제한하고자 한다.

Claims (5)

  1. 다음 일반식(Ⅲ)의 미토마이신 유사체.
    Figure kpo00019
    이 식에서, Y는 수소나 저급 알킬이고 X는 히드록시가 치환된 1-피롤리디닐 라디칼이거나, 저급 알킬이 치환된 피페리딜 라디칼이거나, 아세트아미드, 아세틸, 카르바미도, 시아노, 카르복시 저급 알킬아미노, 디-저급 알콕시, 니트로나 설피밀이 치환된 아닐리노 라디칼이거나, 또는 식
    Figure kpo00020
    의 라디칼이다.
    (
    Figure kpo00021
    식에서 R은 수소나 저급 알킬이고, R1는 아미노가 치환된 트리아졸릴, 저급 알킬이 치환된 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 및 니트로와 할로가 치환된 벤조티아졸릴의 유도체 중에서 선택되는 질소를 함유하고 있는 헤테로고리 라디칼이거나, 또는 아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저급 알킬, 히드록시 저급알킬아미노 저급 알킬, 히드록시 저급 알콕시 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 니트로가 치환된 이미다졸릴 저급 알킬, 모노-히드록시 페닐 저급 알킬, 디-히드록시 페닐 저급 알킬, 니트로가 치환된 피리딜아미노 저급 알킬 및 피페라지닐 저급 알킬 중에서 선택되는 치환된 저급 알킬 라디칼이다 )
  2. 제1항에 있어서, 다음과 같이 명명되는 미트마이신 유사체
    1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸)- 8a -메톡시 - 5 - 메틸 -6 - (3 - 히드록시 - 1 -피롤리디닐)-아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸)- 8a -메톡시 - 5 - 메틸 -6 - (3 - 메틸피페리딜)-아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸)- 8a -메톡시 - 5 - 메틸 -6 - [4 -(아세틸아미노)아닐리노]-아지리노[2',3' 3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸)- 8a -메톡시 - 5 - 메틸 -6 - [3 -(아세틸아미노)아닐리노]-아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸 -6-(4-아세틸아닐리노)-아지 리노[2',3':3,4] 피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸)- 8a -메톡시 - 5 - 메틸 -6 -[4-(1-우레이노)아닐리노]-아지리노[2',3'3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트;1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸)- 8a -메톡시 - 5 - 메틸 -6 - (4 -시아노닐리노)-아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸)- 8a -메톡시 - 5 - 메틸 -6 - (3 -시아노아일리노)-아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7- 디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸)- 8a -메톡시 - 5 - 메틸 -6 -[4-[N-글리실)아닐리노]-아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 - (3,4 -디메톡시아닐리노) -아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 - (3,5 -디메톡시아닐리노) -아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸 -6-(4-니트로아닐리노) -아지리노[2',3' 3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 - (4 -설피밀아닐리노) -아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 -[(5아미노 -1,2,4-트리아졸-3-일)아미노] -아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 - [(3-메틸이소티아졸-5-일)아미노] -아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트;3,피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트, 3,피롤로[1,2-a]연돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(2-벤조티아졸릴) 아미노] -아지리노[2',3';.3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트:1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 -[(6-니트로벤조티아졸-2-일)아미노] -아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트;1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 -[(4 -클로로벤조티아졸-2-일)아미노] -아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 -[(2-아니모에틸)아미노] -아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 -[메틸(2-메틸아미노에틸)아미노]-아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a-메톡시-5-메틸-6-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 -[2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노]-아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트;1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 -[2-(4-이미다졸릴)에틸아미노] -아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트;1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 - [(2-이트로-1-이미다졸릴)에틸아미노] -아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 -[2-(4-히드록시페닐)에틸아미노] -아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 -[2- (3,4 -디히드록시페닐)에틸아미노] -아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트;1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-{2-[(5-니트로-2-피리딜) 아미노]에틸아미노}-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메 틸-6-[2-(1-피페라지닐)에틸아미노] -아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트.
  3. 미토마이신 A 또는 N-알킬 미토마이신 A를 식
    Figure kpo00022
    (이식에서, R 및 R1은 아래에서 정의하는 바와같다)의 아민과 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 생성시킨 후 반응 혼합물로부터 이를 분리함을 특징으로 하는 일반식(Ⅲ)의 미토마이신 유사체의 제조방법.
    Figure kpo00023
    이 식에서, Y는 수소나 저급 알킬이고: X는 히드록시가 치환된 1-피롤리디닐 라디칼이거나, 저급 알킬이 치환된 피페리딜 라디칼이거나, 아세트아미드, 아세틸, 카르바미도, 시아노, 카르복시 저급 알킬아미노,디-저급 알콕시, 니트로나 설피밀이 치환된 아닐리노 라디칼이거나, 또는 식
    Figure kpo00024
    의 라디칼이다.
    (
    Figure kpo00025
    식에서 R은 수소나 저급 알킬이고, R1은 아미노가 치환된 트리아졸릴, 저급 알킬이 치환된 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 및 니트로와 할로가 치환된 벤조티아졸릴의 유도체 중에서 선택되는 질소를 함유하고 있는 헤테로고리 라디칼이거나, 또는 아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저급 알킬, 히드록시 저급알킬아미노 저급 알킬, 히드록시 저급 알콕시 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬 니트로가 치환된 이미다졸릴 저급 알킬, 모노-히드록시 페닐 저급 알킬, 디-히드록시 페닐 저급 알킬, 니트로가 치환된 피리딜 아미노 저급 알킬 및 피페라지닐 저급 알킬 중에서 선택되는 치환된 저급 알킬 라디칼이다.)
  4. 제3항에 있어서, 다음과 같이 명명되는 미토마이신 유사체의 제조방법.
    1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(3-히드록시 -1-피롤리디닐)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트: 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(3-메틸피페리딜)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[4-(아세틸아미노)아닐리노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 - 5 -메틸 -6 - [3 -(아세틸 아미노) 아닐리노] - 아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(4-아세틸아닐리노)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[4-(1-우레이도)아닐리노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(4-시아노아닐리노)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(3-시아노아닐리노)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트;1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[4-(N-글리실)아닐리노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(3,4-디메톡시아닐리노)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(3,5-디메톡시아닐리노)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(4-니트로아닐리노)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(4-설피밀아닐리노)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(5아미노-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(3-메틸이솔티아졸-5-일)아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(2-벤조티아졸릴)아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(6-니트로벤조티아졸-2-일)아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(4-클로로벤조티아졸-2-일)아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(2-아니모에틸)아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[메틸(2-메틸아미노에틸)아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-(4-이미다졸릴)에틸아미노])-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(2-니트로-1-이미다졸릴)에틸아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-(4-히드록시페닐)에틸아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트;1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-(1-피페라지닐)에틸아미노]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트.
  5. 동물의 신생물 질환 치료에 사용하기 위한 제약학적 조성물에 있어서, 활성 성분인 다음식의 미토마이신 유사체 약 0.001-5mg과, 제약학적으로 사용가능한 용매, 희석제 보조제, 또는 담체를 포함함을 특징으로 하는 동물의 신생물 질환 치료에 사용하기 위한 제약학적 조정물:
    Figure kpo00026
    이 식에서, Y는 수소나 저급 알킬이고: Z는 히드록시가 치환된 1-피롤리디닐 라디칼이거나, 저급 알킬이 치환된 피페리딜기 라디칼이거나,1-피페라지닐 라디칼이거나, 아세트아미노, 아세틸, 카르바미도, 시아노, 카르복시 저급 알킬아미노, 디-저급 알콕시, 니트로, 설피밀이나 저급 알킬이 치환된 아닐리노 라디칼이거나, 또는 식
    Figure kpo00027
    의 라디칼이다,
    (
    Figure kpo00028
    식에서 R은 수소나 저급 알킬이고, R1은 아미노가 치환된 트리아졸릴, 저급 알킬이 치환된 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 및 니트로와 할로가 치환된 벤조티아졸릴 유도체 중에서 선택되는 질소를 함유하고 있는 헤테로고리 라디칼이거나, 또는 아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저급 알킬, 히드록시 저급알킬아미노 저급 알킬, 히드록시 저급 알콕시 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 니트로가 치환된 이미다졸릴 저급 알킬, 모노-히드록시 페닐 저급 알킬, 디-히드록시 페닐 저급 알킬, 니트로가 치환된 피리딜아미노 저급 알킬, 피페라지닐 저급 알킬 및 피리딜 에틸중에서 선택되는 치환된 저급 알킬 라디칼이다.)
KR1019840000574A 1983-02-07 1984-02-07 미토마이신 유사체 및 그의 제조방법 KR900006854B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46461283A 1983-02-07 1983-02-07
US464,612 1983-02-07
US464612 1983-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840007726A KR840007726A (ko) 1984-12-10
KR900006854B1 true KR900006854B1 (ko) 1990-09-22

Family

ID=23844605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840000574A KR900006854B1 (ko) 1983-02-07 1984-02-07 미토마이신 유사체 및 그의 제조방법

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS59152384A (ko)
KR (1) KR900006854B1 (ko)
AT (1) AT385509B (ko)
AU (1) AU571193B2 (ko)
BE (1) BE898856A (ko)
CA (1) CA1252789A (ko)
CH (1) CH658658A5 (ko)
DD (1) DD233844A5 (ko)
DE (1) DE3403922A1 (ko)
DK (1) DK161890C (ko)
ES (1) ES8607305A1 (ko)
FI (1) FI80698C (ko)
FR (1) FR2540500B1 (ko)
GB (1) GB2134514B (ko)
GR (1) GR81455B (ko)
HU (1) HU190236B (ko)
IE (1) IE56814B1 (ko)
IL (1) IL70897A (ko)
IT (1) IT1178855B (ko)
LU (1) LU85199A1 (ko)
NL (1) NL8400338A (ko)
NO (1) NO161374C (ko)
NZ (1) NZ206932A (ko)
OA (1) OA07654A (ko)
PH (1) PH20249A (ko)
PT (1) PT78067B (ko)
SE (1) SE461982B (ko)
YU (1) YU44984B (ko)
ZA (1) ZA84788B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487769A (en) * 1982-06-04 1984-12-11 Bristol-Myers Company Amidines
CA1282069C (en) * 1985-09-12 1991-03-26 Damon L. Meyer Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents
JPS63150282A (ja) * 1986-12-13 1988-06-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体
JPS63246379A (ja) * 1987-03-31 1988-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ７−ｎ，８−ｎ−エチレンマイトマイシン８−イミン類
EP0485904B1 (en) * 1990-11-13 1997-08-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Mitomycin derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3332944A (en) * 1964-11-02 1967-07-25 American Cyanamid Co Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin
JPS5439098A (en) * 1977-08-31 1979-03-24 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Mitomycin c derivatives
US4268676A (en) * 1979-12-05 1981-05-19 University Patents, Inc. Mitomycin analogs
JPS5686184A (en) * 1979-12-17 1981-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel mitomycin c derivative
NZ199617A (en) * 1981-05-15 1985-08-30 University Patents Inc Azirino(2',3',:3,4)pyrrolo(1,2-a)indole-4,7-dione derivatives and pharmaceutical compositions
US4487769A (en) * 1982-06-04 1984-12-11 Bristol-Myers Company Amidines
US4642352A (en) * 1983-12-23 1987-02-10 Bristol-Myers Company Acylamino mitosanes

Also Published As

Publication number Publication date
FI80698C (fi) 1990-07-10
ATA37684A (de) 1987-09-15
ES529478A0 (es) 1986-05-16
ZA84788B (en) 1984-09-26
CA1252789A (en) 1989-04-18
IE840272L (en) 1984-08-07
ES8607305A1 (es) 1986-05-16
GB8402233D0 (en) 1984-02-29
PT78067A (en) 1984-03-01
JPS59152384A (ja) 1984-08-31
OA07654A (fr) 1985-05-23
NZ206932A (en) 1987-08-31
GB2134514B (en) 1987-04-01
AU2407384A (en) 1984-08-16
HU190236B (en) 1986-08-28
IL70897A0 (en) 1984-05-31
NO161374C (no) 1989-08-09
FI840502A0 (fi) 1984-02-07
IL70897A (en) 1989-01-31
FI80698B (fi) 1990-03-30
IT1178855B (it) 1987-09-16
IE56814B1 (en) 1991-12-18
KR840007726A (ko) 1984-12-10
AU571193B2 (en) 1988-04-14
GR81455B (ko) 1984-12-11
GB2134514A (en) 1984-08-15
PT78067B (en) 1986-03-20
FI840502A (fi) 1984-08-08
DK161890B (da) 1991-08-26
FR2540500B1 (fr) 1987-07-17
DD233844A5 (de) 1986-03-12
YU21784A (en) 1986-10-31
SE8400628D0 (sv) 1984-02-07
NL8400338A (nl) 1984-09-03
SE8400628L (sv) 1984-08-08
AT385509B (de) 1988-04-11
DK52484A (da) 1984-08-08
DE3403922A1 (de) 1984-08-09
BE898856A (fr) 1984-05-30
FR2540500A1 (fr) 1984-08-10
LU85199A1 (fr) 1984-05-30
SE461982B (sv) 1990-04-23
DK161890C (da) 1992-02-03
CH658658A5 (de) 1986-11-28
YU44984B (en) 1991-06-30
IT8467113A0 (it) 1984-02-07
NO840433L (no) 1984-08-08
PH20249A (en) 1986-11-10
NO161374B (no) 1989-05-02
DK52484D0 (da) 1984-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0800390B1 (en) Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents
DE69332504T2 (de) Trifluoromethylpyrroloindolcarbonsäure und dessen esterderivat sowie ein verfahren zu seiner herstellung
KR900006854B1 (ko) 미토마이신 유사체 및 그의 제조방법
US4746746A (en) Mitomycin analogs
CA1244412A (en) Mitomycin analogs
KR890005051A (ko) 아미디노 유도체
US5023253A (en) 6-substituted mitomycin analogs
US4617389A (en) Mitomycin analogs
US4251530A (en) 2-{[4-(6-Substituted-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]alkyl}-5-substituted-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one analgesic agents
GB2223753A (en) Piperazine derivatives
SU1272993A3 (ru) Способ получени митомициновых производных
EP1210346A2 (en) New active marine alkaloids
GB2090254A (en) Oxazolidinedione sulfide compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee