JPS63246379A - ７−ｎ，８−ｎ−エチレンマイトマイシン８−イミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産１上皇り里分賢 本発明は抗腫瘍活性を有する７−Ｎ、８−Ｎ−エチレン
マイトマイシン　８−イミン類に関する。

旦迷Ｊ口【専 マイトマイシン類は抗ｍ瘍活性を有する抗生物質として
一般に知られている。天然界からは主としてマイトマイ
シンＣが得られ、微量成分としてマイトマイシンＡ１マ
イトマイシンＢおよびポルフィロマイシン（以上はメル
クインディクス第１０版に記載されている。）が得られ
ている。さらに微量の成分としてはマイトマイシンＤお
よびＥ（特開昭５４−１２２７９７号公報）、マイトマ
イシンＦおよびＪ（特開昭５５−４５３２２号公報）、
マイトマイシンＧ、　ＨおよびＫ（特開昭５５−１１８
３９６号公報）なども知られている。以上の天然界から
得られるマイトマイシンの構造を第１表に示す。

さらに上記のマイトマイシン類を原料として、天然界か
らは入手できないマイトマイシン類が合成されており、
９ａ　　Ｏ−デメチルマイトマイシンＧ（特開昭５５−
１５４０８号公報）、１ａ−デメチルマイトマイシンＧ
および１ａ−デメチルマイトマイシンＫ（以上は特開昭
５６−７７８７号公報）、９−エビ−マイトマイシンＢ
および９−エビ−マイトマイシンＤ（以上は特開昭５６
−３０９７８号公報）等力く知られている。以上のマイ
トマイシン類の構造を第２表に示す。

第１表　天然から得られるマイトマイシン類のｔｉ造Ａ
　　　０ＣＨａ　　Ｃ１１３ＨＣＨ２０ＣＯＮｌｌ□　
　　　ＩＩＢ　　　０ＣＩＩ３　　　ＨＣＨ３ＨＣＨ２
０ＣＯＮＩｌｚＣＮｌｈ　　　Ｃ１ｌ＋　　　１１　　
　ＣＩＩｇＯＣＯＮｌｌ□　　　　ＩＩＤ　　　ＮＨＩ
　　　ＨＣＨ：ｌ　　　　ＨＣ１ｌ□０ＣＯＮＩＩ！Ｅ
　　　ＮＨｚ　　　Ｃ１ｌ＋　　　ＣＤ３　　　　！Ｉ
　　　　　Ｃｔ（□０ＣＯＮＩ（ＺＦ　　　０ＣＩＩｉ
　　ＣＨ３Ｃ１ｈ　　ＣＨ２０ＣＯＮＩｌｚ　　　　　
ＩＩＧ　　　ＮＨＩ　　　ＣＨ３ＣＨｉ　　　一体とな
って＝ＣＨＺＨＯＣＨ３）Ｉ　　　ＣＨ３一体となって
ヨＣＨ２Ｊ　　　ＯＣＨ＋　　ＣＨ３ＣＨ３Ｉｆ　　　
　　ＣＩｈ０ＣＯＮｔｌｚＫ　　　ＯＣＨ＋　　Ｃｌ１
３　　　ＣＨ３一体となって、ＣＨｚポルフィロマイシ
シ　ＮＨＩ　　　　　Ｃ１（３Ｃｌｌ３　　　　ＣＨＪ
ＣＯＮｔｌｚ　　　　　　　　　Ｈ第２表　非天然型マ
イトマイシン類の構造？イ）？（シ：ｚ　　　　　　　
ＸＡ　　　　　ＹＡ　　　　Ｚａ　　　　　　　　　Ｒ
Ａ　　　　　　　　Ｒｅ１１゜ Ｘ Ｈ寡 ７位のアミノ基に２−アミノエチル基を有する化合物と
して、７−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）マイトマ
イシンＣ〔特開昭５７−１８８５９０号公報、ジャーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
　２６＋　　１６−２０　（Ｉ９８３））　、７−Ｎ−
メチル−７−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）マイトマ
イシンＣ（特開昭５９−１５２３８４号公報）、７−Ｎ
−メチル−７−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）マイ
トマイシンＣ〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　２６＋　１４５３−１４５
７　（Ｉ９８３））　、７−Ｎ−（２−アミノエチル）
マイトマイシンＣ〔ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　２６．１６−２０　（Ｉ
９８３）　（以下、文献Ａと称す）、特開昭５９−１５
２３８４号公報〕等があげられる。前記マイトマイシン
類の中でも特に本発明化合物と類似化合物として７−Ｎ
−（２−アミノエチル）マイトマイシンＣがあげられ、
前記文献Ａには化合物１３として、特開昭５９−１５２
３８４号公報には実施例２２の化合物として報告されて
いる。

文献Ａによると７−Ｎ−（２−アミノエチル）マイトマ
イシンＣの物理化学的データとして、融点（２０２〜２
０５°Ｃ１分解）、元素分析（炭素：実測値４７．４１
％、ＣｌＪｚＪｓＯｓ・ＣＩｌ、Ｃｌ２．としての理論
値４６．７６％）およびＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３中、７
位の置換基（Ｉ１□ＮＣＩＩ□ＣＨ，ＮＨ−）に由来す
るシグナルとしてδ１．４７　（ｂｒｓ、２１１）、　
３．５０　（ｂｒｓ、２Ｈ）、）が報告されている。し
かし、これらのデータから７−Ｎ−（２−アミノエチル
）マイトマイシンＣの構造を積極的に支持することは困
難である。該化合物の構造は後記参考例の物理化学的デ
ータ、特に分子式を反映するＭＳ、　ＮＭＲスペクトル
等から、７−Ｎ、８−Ｎ−エチレンマイトマイシンＣ８
−イミン（以下、化合物Ａと称す）と訂正されるべきで
ある。

■が”ン　しようとする間　点 前記文献類からも明らかなように、化合物Ａ及び種々の
マイトマイシン類が知られている。しかしながら、化合
物Ａでも抗！ｌＩ瘍活性の強さと毒性の軽減という観点
からするとまだ満足すべき化合物ではない。さらに優れ
た抗腫瘍剤の開発が望まれでいる。

間　壱を”ンするための 本発明の優れた抗腫瘍活性を有する７−Ｎ、８Ｎ−エチ
レンマイトマイシン　８−イミン類は次の式で表される
。

（式中、Ｒ１およびＲ２は一方がカルバモイルオキシメ
チル基で他方が水素原子を表すか、または一体となって
メチレン基を表し、Ｒ，、Ｒ，。

Ｒ２およびＲ５は同一もしくは異なって水素原子または
低級アルキル基を表すか、またはＲ１とＲ４が一体とな
って炭素数３または４のポリメチレン基を表し、Ｙおよ
びＺは水素原子またはメチル基を表す。ただし、Ｒ，が
カルバモイルオキシ基、Ｙがメチル基を表すとき、Ｒｚ
、　Ｒ３，Ｒ４，Ｒｓ、　ＲｈおよびＺは同時に水素原
子ではない。）（以下、化合物Ｉという） Ｒ３−Ｒ１の定義において、低級アルキル基は炭素数１
〜４の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル等を包含する。

次に化合物Ｉの製造法について説明する。

化合物Ｉは７位にアルコキシ基を持つマイトマイシン誘
導体と 式（Ｉｌ） （式中、Ｒ３−Ｒ６は前記と同意義を有する。）で表さ
れるジアミン（以下、化合物■という。）とを不活性溶
媒中反応させることにより製造することができる。この
反応は化合物■の一方のアミノ基がマイトマイシンの７
位と反応し、残るアミノ基がマイトマイシンの８位のカ
ルボニル基との縮合反応であると考えられる。

アルコキシ基を持つマイトマイシンとしては特に７−メ
ドキシマイトマイシンを利用するのが好ましい。

７−メドキシマイトマイシンの例としては第１表および
第２表に記載されたマイトマイシンＡ。

Ｂ、Ｆ、Ｈ，Ｊ、に、ｌａ−デメチルマイトマイシンに
、９−エピーマイトマイシンＢ等が挙げられる。

化合物■としては、エチレンジアミン、１，２−ジアミ
ノプロパン、２，３−ジアミノブタン、１．２−ジアミ
ノ−２−メチルプロパン、２．３−ジアミノ−２，３−
ジメチルブタン、ｌ、２−ジアミノシクロペンタン、１
．２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。

反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム
等のハロゲン化アルカン、アセトニトリル、エタノール
等が単独あるいは混合して用いられるが、特に塩化メチ
レンとエタノールとの混合溶媒系が最適である。

化合物■は通常７−メドキシマイトマイシンに対して１
当量用いればよいが、化合物Ｉの収率を上げるために３
当量位まで過剰に用いることができる。

反応は化合物■やその使用量等によって異なるが通常−
２０〜３０°Ｃで行われ、２〜４８時間で終了する。

反応の後処理は反応液をそのまま、あるいは濃縮後冷却
し生成する固体を集め、さらに再結晶により精製するこ
とができる。あるいは反応液を濃縮後、フラッシュクロ
マトグラフィー等を用いることにより精製することがで
きる。

次に代表的な化合物Ｉの急性毒性及び抗腫瘍活性を示す
。

（Ａ）サルコーマ１８０固型腫瘍に対する抗腫瘍活性及
び急性毒性 化合物■の中からいくつかの化合物を例にとり、サルコ
ーマ１８０固型腫瘍に対する抗腫瘍活性（ＥＤｓｏ）と
急性毒性（ｔ、ｏ５゜）を測定し、その結果を第３表に
示す。

実験は以下の方法により行われた。

（Ｉ）サルコーマ１８０固型腫瘍に対する効果５Ｘ１０
”個のサルコーマ１８０細胞をｄｄｙマウスの腹腔内に
移植し、７日目の腹水から細胞を採取し、滅菌生理食塩
水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で５Ｘ１０’個／ｎｕ
の細胞浮遊液を作製した。この０．１ｎ／！を体重２０
±２ｇのａａｙ雄性マウスの右腋窩部皮下に移植した。

薬剤は、生理食塩水、又はツイーン８０含有生理食塩水
に溶解し、腫瘍移植後２４時間目に１群５匹のマウス尾
静脈より０．１〜０．２ｍｊ２を投与した。薬剤の抗腫
瘍活性の測定は、移植後７日目に腫瘍の長径（ａ）と短
径（ｂ）を測定し、腫瘍体積に相当するａＸｂ”／２の
値を求めた。対照群（Ｃ）に対する薬物投与群（Ｔ）の
体積比（Ｔ／Ｃ）によって抗腫瘍効果をあられした。

（２）　　Ｅ　Ｄ　ｓ　ｏの求め方 すルコーマ１８０固型腫瘍体積を非投与対照群の腫瘍体
積の５０％に低下させる投与量をＩ！ｏｓ。とじた、縦
軸に通常目盛でＴ／Ｃ１横軸に対数目盛で投与量を表し
たグラフに、各投与量におけるＴ／Ｃをプロットし、投
与量とＴ／Ｃの関係を最小二乗法により直線としてもと
めた。

得られた直線の回帰式より、Ｔ／Ｃが０．５を示す投与
量を計算した。

（３）急性毒性 ＬＤｓｏはｄｄｙマウスに薬剤を１回腹腔内に投与し、
１群５匹のマウスの投与後１４日間の生死を観察し、各
投与群の死亡率より、ベーレンス・ケルバー法に従いＬ
ＤＳ。を算出した。

第　　　３　　　表 表中のＣＩは化学療法係数（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
　Ｉｎｄｅｘ）でありＣＩ”ＬＤｓ。／ＥＤ、。で求め
られる。この定義から明らかなようにＣＩ（ｉは腫瘍に
対する選択毒性を反映するものであり、ＣＩ値が大きい
ほど抗腫瘍剤としてはすぐれているし、また臨床上では
薬物の投与量の許容範囲が広くなるということにもなり
、抗腫瘍剤の評価においては最も重要な指標の一つであ
る。

化合物Ｉは化合物Ａに比べてＣＩ値が大きく、優れた抗
腫瘍剤といえる。

（Ｂ）白血病Ｐ−３８８およびマイトマイシンＣ耐性の
Ｐ−３８８に対する抗腫瘍活性 化合物■の中からいくつかの化合物を例にとり、白血病
Ｐ−３８８およびマイトマイシンＣ耐性のＰ−３８８に
対する抗腫瘍活性を測定し、その結果を第４表に示す。

実験は以下の方法で行われた。

移植後７日目のＰ−３８８腹水腫瘍担癌マウス（ＤＢＡ
／２）の腹腔から腹水を採取した。この腹水中のＰ−３
８８細胞数を計測し、滅菌生理食塩水を用いて、５Ｘ１
０ｂ個／’ｍｌの腫瘍細胞浮遊液を調製し、その０．２
　ｎｆ！　（ＩＸＩＯ”個の細胞を含む）を、体重が２
０−２５ｇのＣＤＰ　Ｉマウスの腹腔内に移植した。腫
瘍移植後２４時間目に１群６匹のＣＤＦ　、マウスの腹
腔内に被検薬剤を一回投与し、生存日数を３３日間観察
した。薬剤の効果判定は、移植後３３日目の平均生存日
数の、対照群（無処理群）の平均生存日数に対する比（
延命率、ＩＬＳ％、Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　Ｌｉｆｅ　５
ｐａｎ）で行い、各薬剤のＩＬＳ％を同一条件下で参照
化合物として用いたマイトマイシンＣのＩＬＳ％に対す
る比（ＩＬＳ”）で示す。

また、マイトマイシンＣに対して耐性の白血病Ｐ−３８
８を用いて前記と同様に行った実験結果を第４表に示す
。薬剤の効果判定は対照群（無処理群）の平均生存日数
に対する比（ＩＬＳ％）で示す。

第　　　４　　　表 ＊＊化合物５は実施例５で得られた化合物に相当する。

化合物■は化合物Ａに比べてＩＬＳ“及びＩＬＳ値が大
きく、優れた化合物である。

化合物■は必要に応じ、少なくとも１種の製剤上の希釈
剤、補助剤または担体と共に抗腫瘍剤として用いること
ができる０例えば各々の化合物を哺乳動物特に人に対し
０．０６〜５■／ｋｇの投与量で、生理食塩水、ブドウ
糖注射液、ラクトース注射液、マンニット注射液に溶解
して注射剤として通常静脈内に投与する。さらに、同様
の投与量で動脈内投与、腹腔的投与、胸腔内投与も可能
である。また日本薬局方に基づいて凍結乾燥してもよい
し、塩化ナトリウムを加えた粉末注射剤としてもよい。

さらに医薬品的用途を満たした塩類のような、よく知ら
れた薬学的に許容されている希釈剤（リンゲル液）、補
助剤〔ポリエチレングリコール、ＨＣＯ−６０（界面活
性剤、日光ケミカル社製）〕、エタノールおよび／また
は担体（リボゾーム、サイクロデキストリン）を含んで
いてもよい。投与量は年齢や症状により適宜増減できる
。投与スケジュールも症状や投与量によって変えること
ができるが、たとえば週１回あるいは３週間に１回など
の間歇投与がある。また同様の投与量、投与方法で経口
投与、直腸投与も可能である。経口投与に際しては適当
な補助剤と共に、錠剤、粉剤、粒剤、シロップ剤、坐剤
等として投与できる。

以下に、実施例及び参考例を示す。

各化合物の物理化学的データーは次の機器類によって測
定された。

ＭＳ；日立Ｍ−８０Ｂ　（ＳＩ法による測定）■Ｒ：島
津ＩＲ−２７−Ｇ　、日本分光ＩＲ−８１０（ＫＢｒ法
による測定） ’）Ｉ−ＮＭＲ：日本電子ＰＳ−１００（Ｉ００ＭＨｚ
）、日本電子ＦＸ−１００（Ｉ００ＭＨｚ）　、ブルー
カーＡＭ−４００（４００Ｍｔｌｚ）（重水素化ピリジ
ンあるいは重クロロホルム中にて測定） 合成された代表的な化合物Ｉ及び化合物Ａの構造を第５
表に示す。

第　　　５　　　表 実施例１ １００■のマイトマイシンＦを５ｄの塩化メチレン−エ
タノール（４：　１．　Ｖ／Ｖ）に溶解後、３０μ！の
エチレンジアミンを加え２５°Ｃにて４．５時間撹拌し
、ついで、−１５°Ｃで１７時間放置した。

生じた固体を濾別し、少量の塩化メチレン−エタノール
（４：　１．　ｖ／ｖ）溶液で洗浄後、３５°Ｃで真空
下１７時間乾燥し、８３．２■（収率８１．０％）の７
−Ｎ、８−Ｎ−エチレンポルフィロマイシン８−イミン
（化合物１）を得た。

外観：暗紫色粉末 ＭＳ　　：ｍ／ｚ　３７５　＝Ｍ”　＋２Ｃ，、＋１□
、Ｎ、０４＝　３７３ ＩＲ（ｃｍ−’）　　：３４５０，３３２０．３２７０
，２９４０，２８６０．１７１０゜１６１０、１５６０
．１５４５．１４１５．１３２５．１３１５゜１２１０
、１０６０．１０３０ ’Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）　：　　（Ｉ００ＭＨｚ、　
Ｐｙ−ｄＳ）１．９６（３ｔ（、ｓ）、　２．１３（Ｉ
８，ｄｄ、Ｊ＝４．６，２．２）。

２．２９（３Ｈ，ｓ）、　２．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４
．６）。

３．０９（２１Ｌｍ）、　３．２８（３Ｈ，ｓ）、　３
．５６（ｌｔｌ。

ｄｄ、Ｊ　・１２．５．２．２）、　　３．７９（２夏
１．　＋ｎ）　。

４．０６（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝１１．５．４．４）、　
４．３９（ｉｌｌ。

ｄ、Ｊ−１２，５）、　４．９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ・１
０．５．１１．５）　。

５．５５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．５．４．４）、　７
．３２（ｉｌｌ。

ｂｓ）、　７．６０（２ｔ１．ｂｓ） 実施例２−５ 実施例１において、実施例１で用いられた原料（マイト
マイシンＦ及びエチレンジアミン）を第６表に示す原料
に代える以外は実施例１と同様にして第６表に示す化合
物を得た。それらの理化学的性質を第７表に示す。

参考例１ ４７■のマイトマイシンＡと１５μ２のエチレンジアミ
ンを４　ｍｌの塩化メチレン−エタノール（４：１．ｖ
／ｖ）に溶解後、２５°Ｃで２．５時間撹拌し、以下実
施例１と同様に行ない７−Ｎ、８−Ｎ−エチレンマイト
マイシンＣ８−イミン化合物Ａ４０■（収率８１．５％
）を得た。

外観：暗紫色粉末 ＭＳ　　：ｍ／ｚ　３６１　＝Ｍ”　＋２ＣＩ？＋＋□
１ＮｓＯａ＝　３５９ ＩＲ（ｃｍ−’）　　：３４２０，３３００，２９４０
．１７２０，１６９０，１６２０゜１６０５、１５６５
．１５４５．１４１０．１３２０．１０５５’＋１−Ｎ
ＭＲ（δｐｐｍ）　： （Ｉ００Ｍｆｌｚ、Ｐｙ−ｄｓ）　１．９６（ＩＨ，ｂ
ｓ）、　１．９６（３Ｈ，ｓ）、　２．７３（ＩＨ，ｂ
ｄ、Ｊ＝３．２）、　３．１２（２Ｈ＋ＩＨ，ｍ）、　
３．３１（３Ｈ，ｓ）、　３．６４（Ｉ８゜ｄｄ、Ｊ・
１２．４．２．２）、　３．７６（２Ｈ，ｍ）、　４．
１１（ＩＨ，ａｄ、Ｊ＝１１．０．４．４）、　４．４
７（ＩＨ，ａ。

ＪＪ２．４）、　５．２１（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝１１．０）
、　５．６５（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０．４．４）
、　７．３１（ＩＨ，ｂｓ）。

〜　７．６（２Ｈ，ｂｓ） （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｆｚ）　　０．５１（ＩＨ，ｂ
ｓ）。

１．７２（３Ｈ，ｓ）、　　２．７８（Ｉｆｆ、ｂｓ）
、　　２．９２（Ｉ１（、ｂｓ）、　　３．２４（３）
１．ｓ）、　　３．２９（２Ｈ，ｍ）。

３．４７（ＩＨ，ｂｄ、　　Ｊ＝ｔ〜１２）、　　３．
６７（ｉｌｌ、ｂｄ。

Ｊ＝１１．０．３．８）、　　３．８２（ＩＩＩ、ｄｄ
ｄ、Ｊ＝１７．７゜９．６．６．４）、　　４．００（
ＩＩＩ、ｄｔ、Ｊ＝１７．７，５．２）。

４．０８（ＩＩＩ、ｂｄ、　　Ｊ＝１２）、　　４．５
９（２Ｈ，ｂｓ）。

４．７４（２Ｈ，ｂｓ）、　　４．９７（Ｉ１，ｂｄ、
Ｊ＝７．４）参考例２：文献記載の方法による化合物へ
の製造５０■のマイトマイシンＡを用い文献への化合物
１３の合成方法と同様に行い化合物Ａ２６．２ｆｆ１ｇ
（収率５０．９％）を得た。

参考例３ 化合物１１ｇを蒸留水１０００ｎ／！に溶解した後、ミ
リポアフィルタ−（孔径０．２２μ）で加圧濾過して無
菌化を行う。得られる無菌濾液１．Ｏｍｊ２を褐色バイ
アルに分注しく主薬１■／バイアル）＝５０°Ｃで２時
間凍結後、棚温−１０°Ｃ１真空度０、１　ｍｍＨｇで
２４時間−次乾燥を行う。棚温と品温が一致したことを
確認後、棚温３０°Ｃ１真空度０．１　ｍｍ）Ｉｇで４
時間二次乾燥を行い、水分を除去する。ゴム栓を施し打
栓する。これに用時、滅菌生理食塩水５ＩＩＩ！、を加
え、充分振とう撹拌して溶解し、注射液を特徴する 特許出願人（Ｉ０２）協和醗酵工業株式会社手　　続　
　補　　正　　書 昭和６２年５月１２日 回

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は一方がカルバモイルオキ
   シメチル基で他方が水素原子を表すか、または一体とな
   ってメチレン基を表し、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５および
   Ｒ＿６は同一もしくは異なって水素原子または低級アル
   キル基を表すか、またはＲ＿３とＲ＿４が一体となって
   炭素数３または４のポリメチレン基を表し、ＹおよびＺ
   は水素原子またはメチル基を表す。ただし、Ｒ＿１がカ
   ルバモイルオキシ基、Ｙがメチル基を表すとき、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＺは同時に水
   素原子ではない。）で表される７−Ｎ、８−Ｎ−エチレ
   ンマイトマイシン　８−イミン類。