FR2540500A1

FR2540500A1 - Produits derives de la mitomycine et son application au traitement des maladies neoplasiques

Info

Publication number: FR2540500A1
Application number: FR8401845A
Authority: FR
Inventors: William A Remers
Original assignee: University Patents Inc
Current assignee: University Patents Inc
Priority date: 1983-02-07
Filing date: 1984-02-07
Publication date: 1984-08-10
Also published as: FI80698C; ATA37684A; ES529478A0; ZA84788B; CA1252789A; IE840272L; ES8607305A1; GB8402233D0; PT78067A; JPS59152384A; OA07654A; NZ206932A; GB2134514B; AU2407384A; HU190236B; IL70897A0; NO161374C; FI840502A0; IL70897A; FI80698B

Abstract

L'INVENTION CONCERNE LE COMPOSE SELON LA FORMULE IIIA: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE Y EST L'HYDROGENE OU UN ALKYL INFERIEUR ET Z EST: -UN RADICAL 1 PYRROLIDINYL HYDROXY SUBSTITUE OU -UN RADICAL PIPERIDYL SUBSTITUE PAR UN ALKYL INFERIEUR, OU -UN RADICAL 1 PIPERAZINYL OU -UN RADICAL ANILINE SUBSTITUE PAR UN GROUPEMENT ACETAMINO, ACETYL, CARBAMIDO, CYANO, CARBOXY ALKYL INFERIEUR AMINO, DI-ALKOXY INFERIEUR, NITRO, SULFAMYL OU ALKYL INFERIEUR, OU -UN RADICAL DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST L'HYDROGENE OU UN ALKYL INFERIEUR ET R EST UN RADICAL CONTENANT DE L'AZOTE HETEROCYCLIQUE, OU UN RADICAL ALKYL INFERIEUR SUBSTITUE. APPLICATION A LA PREPARATION DE COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DES AFFECTIONS NEOPLASIQUES CHEZ LES ANIMAUX.

Description

a 540530 1 L présente invention concerne des dérivés de mitomycine

antibiotiques et l'utilisation de tels dérivés pour le traitement des états de maladie néoplasique chez les animaux.

Mention est faite dans la présente description du brevet

américain no 4 268 67 k 6, de la demande de brevet division-

naire américain N O 206 529 et de la demande de brevet divisionnaire américain N O 264 187 correspondant à la demande de brevet français n O 82 08 163, qui fournissent des données indispensables ou non en rapport avec la présente invention.

Résumés sommairement, le brevet américain précité N O

4 268 676 et la demande américaine N O 206 529 indiquent l'arrière plan des recherches en cours dans le domaine des nouveaux composés utiles, qui sont de par leur structure proches des mitomycines, qui possèdent des propriétés antibiotiques, de toxicité faible et déploient une activité

antitumorale importante chez les animaux.

Plus particulièrement, ces documents décrivent des nouveaux composés de formule I, O Do CH 2 Qe CN 2 I

2 2540500

1 dans laquelle Y est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X est un radical thiazole-amine, un radical furfuryle-amine ou un radical de formule

R R

I I R 3

-N CR

R dans laquelle R, R 1 et R 2 sont des éléments identiques ou différents choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène et les radicaux alkyles inférieurs, et R 3 étant choisi parmi le groupe constitué d'alcényles inférieurs, d'haloalcényles inférieurs, d'alkynyles inférieurs, d'alkoxycarbonyles

inférieurs, de thiényles, de formamyles, de tétrahydrofu-

ryles et de sulfonamides benzènes.

Ces brevets et demande de brevet concernent également une nouvelle méthode pour le traitement des états de maladie néoplasique chez les animaux, ces méthodes consistant à administrer une quantité efficace thérapeutiquement d'un composé de formule Ia, c 0 t -O & 2 g >CH 2 OCNU 2 {ll D ROCH 3 La

H 3 NY

dans laquelle, Y est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur; Z est un radical thiazole-amine, un radical furfuryle-amine, un radical cyclopropyle-amine, un radical pyridyle-amine ou un radical de formule:

R 5

R 6

3 2540500

1 dans laquelle-R 4, B 5 et R 6 sont des éléments semblables ou différents choisis dans le groupe comportant l'hydrogène et -les alkyles inférieurs, R 7 étant choisi dans le groupe constitué des alcényles inférieurs, des halo-alcényles inférieurs, des alkynyles inférieurs, des alkoxycarbonyles inférieurs, des halo-alkyles inférieurs, des hydroxyalkyles inférieurs, des pyridyles, des thiényles, des formamyles, des tétrahydrofuryles, des benzyles et des sulfonamides benzènes. La demande de brevet américain no 264 187 correspondant à la demande de brevet français n 82 08 163 décrit également des composés comportant une activité antitumorale sensible chez les animaux et répondant à la formule I Ia o o

Z 2 ' CH 20 OCNI 12

lia 3 C

3 3 3 I

o Y est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et Z est un radical quinolinylamino substitué alkoxy inférieur, un radical pyrazolylamine cyano substitué, ou un radical thiazolamine substitué mono ou di-alkyle inférieur, ou un radical hétérocyclique contenant de l'azote choisi dans le groupe comprenant les radicaux 1-pyrrolinyle-, 1 indo: linyle, N-thiazolidinyle, N-morpholinyle, 1-pipérazinyle et Nthiowdorpholinyle, ou un radical 1-aziridinyle substitué cyano, phényle, carboxamide ou alkoxycarbonyle inférieur, ou

4 2540500

un radical 1-pipérazinyle substitué alkyle inférieur, formyle, ou acétylphényle, ou un radical 1-pipéridyle substitué hydroxy ou pipéridyle, ou un radical pyridylamine alkyle inférieur, amino ou halo substitué, ou un radical aniline carboxamido, mercapto ou méthylènedioxy substitué, ou un radical de formule R

-N-R'

o R est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R' est un radical hétérocyclique contenant de l'azote choisi dans le groupe comprenant le quinuclidinyle, le pyrazolyle, le 1-triazolyle, l'isoquinolinyle, l'indazolyle, le benzoxazolyle, le thiadiazolyle et le benzothiadiazolyle et les dérivés substitués alkyles inférieur et halo de ces derniers ou un radical butyrolactonyle, ou un radical adamantyle, ou un radical phényle substitué mono-alkoxy inférieur, ou un radical substitué alkyle inférieur choisi dans le groupe comprenant des mercapto alkyles inférieurs, les carboxy alkyle inférieurses mono-, di et trialkoxy inférieurs alkyles inférieurs, des alkyle inférieur thio-alkyles inférieurs et les dérivés substitués alkoxycar bonyle inférieurs de ces derniers, des cyano-alkyles inférieurs, des mono-, di et tri-alkoxy inférieur 1 phényl-alkyles inférieurs, des phényl-cyclo-alkyles inférieurs, des 1-pyrrolidinyl-alkyles inférieurs, des N-alkyle inférieur pyrrolidinyl-alkyles inférieurs, des N-morpholinyl-alkyles inférieurs et des dialkylamines inférieurs alkyles inférieurs - On se réfère également présente invention aux Cosulich et autres: Matsui et autres: Nakano et autres: Matsui et autres o Remers Matsui et autres: -Matsui et autres:

Imai et autres -

pour illustrer le domaine de la documents suivants: brevet US n brevet US n brevet US N O brevet US n brevet US n brevet US no brevet US n 3 332 3 410 4 231 3 429 4 268 3 457 3 514 944;

Gann 71 page 560-562 ( 1980).

La présente invention concerne des composés nouveaux répondant à la formule, III o o CH 20 j NR 2 OCE 3 III dans laquelle Y est l'hydrogène ou un alkyle inférieur et X est: un radical 1-pyrrolidinyl hydroxy substitué, ou un radical piperidyl substitué alkyl inférieur, ou un radical aniline, acetamino, acetyl, carbamido, cyano, earboxy, alkyl inférieur amino, di-alkoxy inférieur, nitro ou sulfamyl substitué, ou

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1 un radical répondant à la formule R dans laquelle R est l'hydrogène ou un alkyl inférieur et Rl est un radical contenant de l'azote hétérocyclique choisi dans le groupe comportant le triazolyl amino substitué, l'isothiazolyl substitué par un alkyl inférieur, le benzothiazolyl, et les dérivés nitro et halo substitué de benzothiazolyl, ou R 1 est: un radical alkyl inférieur substitué choisi dans le groupe comportant les amino alkyl inférieurs, les amino alkyl

inférieurs alkyl inférieurs, les hydroxy alkyl inférieur -

amino alkyl inférieurs, les hydroxy alkoxy inférieur alkyl inférieur, les imidazolyl alkyl inférieur, les imidazolyl alkyl inférieur nitro substitué, les mono et di-hydroxy phenyl alkyl inférieur, les pyridylamino alkyl inférieur

nitro substitué et les piperazinyl alkyl inférieur.

La présente invention concerne également de nouveaux procédés de traitement des infections néoplasiques chez les animaux, méthodes qui consistent à administrer une dose thérapeutiquement active du composé selon la formule III a Oo Z ils 1 CH 2 OCNH 2 OCH 3 II Ia 1 dans laquelle Y est l'hydrogène ou un alkyl inférieur et Z est un radical 1 pyrrolidinyl hydroxy substitué ou un radical piperidyl substitué par un alkyl inférieur, ou un radical 1 piperazinyl ou un radical aniline substitué par un groupement acetamino, acétyl, carbamido, eyano, carboxy alkyl inférieur amino, di-alkoxy inférieur, nitro, sulfamyl ou alkyl inférieur, ou un radical de formule 11 dans laquelle R est l'hydrogène ou un alkyl inférieur et R 1 est un radical contenant de l'azote hétérocyclique choisi dans le groupe comportant le tri-azolyl amino substitué, l'isothiazolyl substitué par un aikyl inférieur, le benzothiazolyl, et les dérivés nitro et halo substitué de benzothiazolyl, ou R 1 est un radical alkyl inférieur substitué choisi dans le groupe comportant les aiaino alkyl inférieurs, les alkyl amino alkyl inférieurs, l'hydroxy alkyl inférieur amino alkyl inférieur, l'hydroxy alkoxy inférieur alkyl inférieur, l'imidazolyl alkyl inférieur, 1 limidazolyl alkyl inférieur nitro substitué, le mono et di=hydroxy phenyl alkyl inférieur, le pyridylamino alkyl inférieur nitro substitué, le piperazinyl

alkyl inférieur et léthyl pyridyl.

1 Sauf mention contraire, le terme "inférieur", appliqué aux radicaux alkyles, désigne des radicaux en chaines droites ou ramifiées comportant de un à six atomes de carbone A titre d'illustration, un "alkyle inférieur" signifie et inclut des radicaux méthyles, éthyle, propyles, butyles 9 pentyles et hexyles, aussi bien que des radicaux isopropyles, tbutyles et analogues De même, le terme L'inférieur" appliqué au radical"'alkoxy"l désigne un radical ayant un à six atomes de carbone. On notera que les composés de formule III sont tous compris l'ensemble des composés de formule II Ia Autrement dit, tous les nouveaux dérivés antibiotiques de la mitomycine de formule III sont utilisables lors de mises en oeuvre de méthodes nouvelles de thérapeutique antinéoplasique

consistant à administrer des eomposés de formule Ima-

Les dérivés de la mitomyeine selon l'invention sont préparés par réaction de la mitomyeine A avec des composés amines appropriês Les dérivés de la N-alkyl-mitomycine (par exemple la N-méthylmitomycine) sont de même préparés par réaction d'une amine sélectionnée avec la N-alkyl-mitomycine A préparée à partir-de la mitomyeine C, selon, par exemple les méthodes révélées de façon générale dans l'article de CHENG et al dans la revue J Med Chem, 20, No 6, 767-770 ( 1977) Les réactions préparatoires donnent généralement le produit désiré sous la forme deun solide cristallin aisément

soluble dans l'alcool -

Les méthodes thérapeutiques selon l'invention comprennent l'administration de doses efficaces d'un ou plusieurs composés de formule II Ia, eomme agent actif, joint à des diluants, adjuvants et supports pharmaceutiquement

acceptables à un animal souffrant de maladie néoplasique.

Les doses unitaires de composés, administrées selon la

9 2540500

1 méthode de l'invention, varie entre environ 0,001 mg et environ 5,0 mg, de préférence entre environ 0,004 mg et environ 1,0 mg Ces quantités dosées sont données pour constituer une dose journalière comprise entre environ O,1 ag et environ 100 mg, de préférence entre 0,2 mg et 51,2 mg, par kilogramme de poids de l'animal soigné L'administration par voie parentérale, et plus spécialement par voie intrapéritonéale, est la forme préférée lors de la mise en

oeuvre de la méthode selon l'invention.

D'autres aspects et avantages de l'invention ressortiront de

la description qui suit.

Les exemples 1 à 32 suivants, décrivant la préparation de certains composés actuellement préférés selon l'invention, ne sont cités qu'à titre d'illustration et ne sauraient en aucun cas limiter la portée de l'invention Sauf indications contraires, toutes les réactions ont eu lieu à température

ambiante ( 200 C) sans apport de chaleur A moins d'indi-

cations différentes, les procédés chromatographiques en couche mince (TLC) utilisés afin de contr 8 ler l'évolution des réaetions, impliquent l'utilisation d'une lamelle en gel de silice pré-enrobée et d'un mélange (de 2 pour 8 en volume) de méthanol et de chloroforme, comme solvant de développement Exeple 24 a,8 E, as 8-e Mayro S (hydroxymethyl> 8 a-methoxy y 1-6 ( 3-hydroxy rolidinl) -aziriu 32 _ 3A 3,4 l ro 1 o l 1 =a I inlole4,7 dione carbmate Une solution de mitomycine A ( 50 mg) dans 6 ml de méthano anhydre a été traitée par 13 ml de 3-pyrrolidinol sous atmosphere d'azote et a température ambiante Lorsque la ehromatographie en couche mince sur gel de silice (avec un solvant constitué d'un melange de deux parties de méthanol 1 pour 8 parties de chloroform) ont montré que les réactifs de départ n'étaient plus présents, le mélange a été filtré et évaporé sous pression réduite Le résidu est purifié par chromatographie en couche mince préparatoire utilisant le même solvant Ce procédé a donné 23 mg (rendement = à 40 %) du produit désiré présentant un point de fusion à 82 85 C (température de décomposition) et présentant les données suivantes à l'analyse:

RMN (DSMSO-d 6, TS): '' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,6 2,2 (m,2), 2,8-3,1 (large s,5) et

4,0-4,3 (m,1).

Ex Mple 2

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-O-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-

5-methyl-6-( 3-methylpiperdyl)-azirinol 2 ',l 3 ':3,4 lpyrrolo r 1,2 alindole-4,7-dione carbamate Ce procédé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 A partir de 70 mg de mitomyein A et 200 mg de 3methyl piperidine, on a obtenu 46 mg (rendement de 55 %) du produit désiré présentant un point de fusion à 75 o-88 C (température de décomposition) et présentant les données suivantes à l'analyse:

RMN (CDC L 13 TS): '' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 0,85 (d, 3), 1,10-2,15 (m,5) et

2,15-3,32 (m,4).

il Exe __ple 3 1 1,1 a,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -Samethoxy -methyl-6-( 1-piperazinyl)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo- l 1,2alindole-4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 A partir de 60 mg de mitomycin A et 30 mg de piperazine anhydre on a obtenu 23 mg (rendement de 34 %) du produit désiré présentant un point de fusion supérieur à 2000 C (deécomposition) et présentant les caractéristiques suivantes à l'analyse:

ÉÉ (DMSO-d 6TS): r valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4,0 02 et apparition de

nouveaux pics à 1,9 (large s,l) et 2,9 (s,8).

Exemple 4 î

la 2,8 8 a, b-exahydro 8hydroymehyl-Sa-metho 53 methyl 64-(acetylamino) anilinlo-azirinol 2,3-:3,4 l Pyrrolo l,2-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé a éeté préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 A partir de 100 mg de mitomycin A et un excès 4-(acetylamino) aniline, on a obtenu 102 mg (rendement de 76 %) du produit recherehé présentant un point de fusion

143 -

1450 C (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse:

RMN (CD C 13, TS): '6 valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pies à 2,1 (s,3) , 7, 4 (d,2), 7,6 (s,1) et

8,9-9,3 (s,1).

12 2540500

1 Exemple 5 1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy methyl-6-l 3-(acetylamino)anilinol-azirinol 2 ',3 ':3,4 l yrrol ol 1,2alindole-4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 avec cette différence qu'une petite quantité de carbonate de potassium à l'état solide a été ajoutée A partir de 70 mg de mitomycin A et 150 mg de 3-(acetylamino) aniline, on a obtenu 67 mg (rendement de 72 %)) du produit

désiré présentant un point de fusion à 140 o 0143 o C (décom-

position) et fournissant les données suivantes à l'analyse:

RMN (Acetone-d 6, TS): 2 valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4902 et apparition de nouveaux pics à 2,1 (s,3) , 6,7-7,5 (m,4), 8,0

(large s,l) et 9,3 (s,l).

Exemple 6

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-

-methyl-6-( 4-acetylanilino)=azirilnol 2 ',3 ' 34 lpyrrolo l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 avec cette différence qu'une petite quantité de

carbonate de potassium à l'état solide a été ajoutée.

A partir de 70 mg de mitomycin Aet 510 mg de 4-acetyla-

niline, on a obtenu 25 mg (rendement de 28 %) du produit

recherché ayant un point de fusion de 1030-104 "C (décompo-

sition) et présentant les données suivantes à l'analyse:

RMN (CDC 13, TS): '' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,1 (s,3) , 6,6 '(d,2), 7,3 (d,2)

et 7,0-7,3 (large s,l).

13:2540500

Exemple 7

l 1 la,2 p 8,8 a,8 bb Hexahydro-8 (hydroxvmethyl) -8 a-methoxv-5-

1 '34 -3,llpyrrol ïtethytl-6-l 4 (-ureido)anilinol-azi-inol 2,,3,:3,4 lp rrlao 2 aindole-4 7-dione carbamate Ce composé carbamido-substitué a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 A partir de 50 mg de mitomyein A et 227 mg de 4-( 1-ureido) aniline, on a obtenu 49 mg (rendement de 67 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 930-95 C (décomposition) et fournissant les

données suivantes à l'analyse.

RMN (CDC 13, TS): tl valeurs en ppm.

Absence du pie 6-methoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pies à 5,03 (s, 2), 6,9 (d,2), 7,3 (d,2),

8,0 (s,l) et 8,4 (s,l).

Ex Mle 8

1,lag 2,8,8 asbexah dro 8 (hydroxymethyl) -8 a-methox-5-

methyl-6-( 4-cyanoanililno)-a i 13,4 lpyrrloll,2-al indole-4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 avec cette différence qu'une petite quantité de carbonate de potassium à l'état solide a été ajoutée A

partir de 70 mg de mitomyein A et 472 mg de 4-aminobenzoni-

trile, on a obtenu 23 mg (rendement de 24 %) du produit reeherehé présentant un point de fusion à 124 -126 C (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse:

RMN (CD C 139 TS)): ' valeurs en ppm.

Absence du pie 6-methoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pies à 6,6 (d,2) , 7,4 (d,2) et

7,0 o 7,3 (large sl).

2540500 o

1 Exemple 9

l,la,2,8,Sa,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 3-cyanoanilino)-azirinol 2 ' 3:3,4 lpyrrololl,2-al indole-4,7dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 avec cette différence qu'une petite quantité de

carbonate de potassium à l'état solide a été ajoutée.

A partir de 7 lmg de mitomycin A et 500 mg de 3-aminobenzonitrile on a obtenu 30 mg (rendement de 34 %) du 1 o produit recherché ayant un point de fusion à 970-980 C (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse:

RMN (CDC 13, TS): ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4,02 et apparition de

nouveaux pics à 7,2-7,8 (m,4).

ExÈemle 10

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 4-(N-glycyl)anilinol-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo l 1,2alindole-4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 A partir de 50 mg de mitomyein A et 249 mg de 4(N-glycyl) aniline, on a obtenu 62 mg (rendement de 90 %)

produit reeherché ayant un point de fusion à 83 -85 C.

(décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse:

RMN (DMSO-d 6, TS): 'S' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,1 (s,2) , 6,3-6,6 (large s,2)

6,6-6,8 (large s,2) et 6,6-7,1 (large s,2).

2540500

1 Exei 1 ipleil 1,lae 22,8,a 28 b-I Hexahydro-8 (hydrox mth l) -8 amethoxy 5 methyl-6 ( 3,4 -dimethoxyani'Lino)-azirinol 2 23 ' p -3,41 pyrro 10 11,2-al indole= 4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la procèdure-décrite dans l'exemple 1 A partir de 50 mg de mitomycin A et 229 mg de 3,'4-dimethoxyvani-line, on a obtenu 61 mg (rendement de 91 %) du produit recherché ayant un point de fusion de 11140-1160 C <décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse RM, (CDC 13, TS) '16 valeurs eni ppm ' Absence du pic 6-methoxy à 4,02 et apparition

de nouveaux pies à 3,8 (s,6), 6,3-6,9 (m,3) et.

7,7 (s, l).

lexmp 1 e 12 Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 A partir de 50 mg de mitomycin A et 229 mg de 3,5dimethoxyaniline, on a obtenu 60 mg (rendement de 88 %) produit recherchéayant un point de fusion à 980-10000 C (décomposition) et présentant les données suivantes à l'analyse

RMM (CDC 13, TS) ' valeurs en ppm.

Absence du pie 6-methoxy à 4,02 et apparitio n de nouveaux pies à 3,8 (s, 6), 5,9-= 6,4

(large S,3) et 7,6 (s,l).

Exemple 13

l,la,2,8,58 a,Sb-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 4-nitroanilino)-azirinol 2 ' 3 ':3,4 lpyrrololl,2-al indole-4, 7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite dans. l'exemple 1 avec cette différence qu'une petite quantité

carbonate de potassium à l'état solide a été ajoutée.

A partir de 70 mg de mitomycin A et 276 mg de 4 =nitroa-

niline, on a obtenu 16 mg (rendement de 9 %) du produit désiré ayant un point de fusion à 132 -134 C (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse:

RMN (Acetone-d 6, TS) 'd valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy 4,02 et apparition de nouveaux pics à 6,9-7,3 (d, 2), 7,4-7,9 (d,2)

et 7,9-8,4 (large s,l) -

lxe14

1,la,2,8,8 Sa,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 amethoxy-5-

methyl-6-( 4-sulfamylanilino)-azirinol 2 ' 3 ':3,4 lpyrrolo ll,2-alindole4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 avec cette difference qu'une petite quantité de

carbonate de potassium à l'état solide a été ajoutée.

A partir de 70 mg de mitomycin A et 688 mg de sulfanilamide on a obtenu 25 mg (rendement de 26 %) du produit recherché ayant un point de fusion de 113 -115 C (décomposition) et présentant les données suivantes à l'analyse:

RMN (CD C 13, TS): '' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4,02 et apparition

de nouveaux pics à 7,0 (d,2), 7,5 (s,l) et 7,9 (d,2).

EX Mn P 1 e 1-5

1,la,2,8, 8 a Sb-Hexahydro-8-(hdroxymethy 1)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 4 -methylanilino)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-al indole4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 A partir de 60 mg de mitomycin A et un excès de 4methylaniline,9 on a obtenu 63 mg (rendement de 86 %) du produit reeherehé ayant un point de fusion de 1130-1150 C (décomposition) et présentant les données suivantes à l'analyse:

RMN (CDC 13, TS): '6 valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,3 (s,3) , 6,5-7,3 (large S,4)

et 7,6 (large s,1).

Exauple 16 i, l L, 2 e 8 e 8 a Sboexahydro 2 '8 hydrox ethy l 8 a-methoxy5 th{ 3 Ext 2 ivlaril irno l-a>-3 no l 3 v yrrolol;, indoîe-40,7 dione carbamate Ce ecomposé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 A partir de 70 mg de mitomycin A et 276 mg de 3-methylaniline on a obtenu 66 mg (rendement de 78 %) du produit recherehé ayant un point de fusion de 890-910 C (deécomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse:

RMI (CDC 13, TS): '1 valeurs en ppm.

Absence du pie 6-methoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pies à 2,4 (s,3) , 6,7-7,5 (m,4) et 7,8 (s,1). Exemple 17 2540500

1,la,2,8,8 a,8 b-Iîexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l( 5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)aminol-azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la procedure décrite pour l'exemple 1 avec cette différence qu'une petite quan tité de

carbonate de potassium a l'état solide a été ajoutée.

A partir de 50 mg de mitomycin A et 30 mg de 3,5-diamino-

1,2,4-triazole, on a obtenu 13 mg (rendement de 5,5 %) du produit recherché ayant un point de fusion de 1170-1200 c (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse

RMN (DMSO-d 6, TS):'' valeurs en ppm.

Absence du pie 6-methoxy à 4,02 et apparition

d'un nouveau pie à 5,37 (s,3).

Exmple 18

l,la,2,8,Sa,8 b-Hexahydro-8-(hydrox methyl)-8 a$-methoxw-5-

methyl-6-l( 3-methylisothiazoi 5-yl)aminol-azirinol 2 ',3,:3,41 pyrrolol 1,2-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour

l'exemple I avec cette différence que 0,5 ml de triethy-

lamine ont été ajoutés A partir de 60 mg de mitomycin A et mg de chlorydrate de 5-amino= 3-methylisothiazole, on a obtenu 4,5 mg (rendement de 8,5 %) du produit recherché ayant un point de fusion de 870- 90 C (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse

RMN (CDC 13, TS): '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pie 6 -methoxy à 4,02 et apparition de

nouveaux pies à 2,3 (s,3), 6,1 (s,l) et 6,4 (s,1).

Exemple 19 2540500

1 E 254050 0

1 la,2,8, 8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -Sa-methoxy 5-

methyl-6-l( 2-benzothiazolyl)aminolaazirinol 2 ' 3 ':314 lpyrrolo 1 _ 2 al indole-4, 7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple I 1 avec cette différence qu'une petite quantité de

carbonate de potassium à l'état solide a été ajoutée.

A partir de 50 mg de mitomycin A et 25 mg de 2-aminobenzo-

thiazole, on a obtenu 12 mg (rendement de 18 %) du produit

recherché ayant un point de fusion de 820-850 C (décomposi-

tion) et fournissant les données suivantes à l'analyse:

RMN (CD C 13, TS): j 6 ' valeurs en ppm.

Absence du pie 6-methoxy à 4,02 et apparition de

nouveaux pics à 7,1-8,0 (m,5).

Exemple 20

i la, 2,8, 8 a, b-Hexahydro= 8 = {hydro:x/methy 1) -8 a-methoxy-

-methyl"G l ( 6-nitrobenzothiazol-2-yl) aminol -azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-aindole-4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 avec cette différence qu'une petite quantité de

carbonate de potassium à l'état solide a été ajoutée.

A partir de 50 mg de mitomycin A et 30 mg de 2-amino-6-

nitrobenzothiazole, on a obtenu 20 mg (rendement de 27 %) du produit reeherché ayant un point de fusion de 86 -89 C (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse

MIN (DMSO-d 6, TS): valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics a 6,9-8,3 (m,4)o 1 Exemple 21 2540500

lla,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-=-(hydroxymethyl) a-methoxy-5-

methyl-6-l( 4-chlorobenzothiazol-2-yl)aminol azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrololl,2-alindole-4,0 djone carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode pour l'exemple 1 avec cette différence qu'une petite quantité de

carbonate de potassium à l'état solide a été ajoutée.

A partir de 150 mg de mitomycin A et 27 mg de 2-amino-

chlorobenzothiazole, on a obtenu 30 mg (rendement de 14 %) produit recherché ayant un point de fusion de 89 o-91 C (décomposition) et fournissant les données suivantes:

RMN (CDC 13, TS): i valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4,02 et apparition de

nouveaux pics à 7,1-8,0 (large s,4).

Exemple 22

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-mathoxy-5-

methyl-6-l( 2-aminoethyl)aminol-azirinol 2 ',3:3,4 lprolo 2-al indole-4,7dione carbamate Ce composé a été préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1 avec eette différence que le solvant utilisé était le dichloromethane A partir de 50 mg de mitomyein A et 10 mg de 1,2diaminoéthane, on a obtenu 35 mg (rendement de 65 %) du-produit recherché ayant un point de fusion de 202 -205 C (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'anlyse:

RMN (CDC 13, TS): '' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4,02 et apparition

de nouveaux pics à 1,5 (large s,2) et 3,5 (large s,4).

1 Example 23 2540500

la,0 a, 8 b-Hexah ydro (h dro x seth 1)-8 a-methox'-5-

iethylf 6 lmethyl ( 2-methylaminoethyl) aminol -azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite dans dans l'exemple 1 avec cette différence qu'une petite quantité de carbonate de potassium à l'état solide a été ajoutée A partir de 50 mg de mitomycin A et de 25 mg de s yidimethylethylenediamine, on a obtenu 28 mg (rendement de 50 %) du produit recherché ayant un point de fusion de 990-101 C (décomposition) et fournissant les donnéessuivantes à l'analyse: RMN (CDC 13, TS): '6 valeurs en ppmo Absence du pie 6 fmethoxy à 4,02 et apparition

de nouveaux pics à 1,3 (s,l), 2,5 (s,6), et 2,7 (s,4).

Exemple 24

i la, 2,3 G, Gab-Hexahydro-8 = (hydroxyethyl) sa-methoxy-5-

ie i I 6 ( 2-hydroxyethylaino)ethylamino l-azirino ____ 4 l olol,2 al indole-4,7-dione carbamate 210 Ce eomposé a été préparé en suivant la méthode décrite dans i'eoemple 1 avee cette différence que le solvant était le diehloromethaneo A partir de 50 mg de mitomycin A et 18 mg de 2 ( 2-aminoethylamino) ethanol, on a obtenu 35 mg (avec un rendement de 58 %) du produit reeherché ayant un point de fusion de 1150-118 C (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse: HMN (CDC 13, TS): ' 6 valeurs en ppm

Absence du pie 6-methoxy à 4,02 et apparition.

de nouveaux pies à 2,7 (large s,7) et 3,7 (t,3)o Exempl Le 25 2540500

lla,2,8,8 a,Sb Hexahydro 8 (hy drox thyl)-a methoo-5-

metyi-6-l 2-( 2-hydroxyethoxy)ethylamino l 2 3,4 l rrolo 1,2-alindole-4 7dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 avec cette différence que le solvant était le dichloromethane A partir de 60 mg de mitomycin A et 20 mg de 2-( 2-aminoethoxy) ethanol, on a obtenu 30 mg (rendement de 42 %) du produit recherché ayant un point de fusion de 990-102 C (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse:

RMN (CDC 13, TS): '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,3-3,9 (large s,9)

et 6,4-6,8 (large s,l).

Exemple 26

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-

mnethyl-6-l 2-( 4-imidazoly 1)ethylaminol-azirinol 2 ' o 3:3, 4 l pyrrolol 1,2-alinidole-4,7-dione carbamate Ce composé qui a été préparé par la méthode décrite selonl'exemple 1 avec eette différence que on a ajouté 128 mg de methoxide de sodium A partir de 70 mg de mitomyein A et 368 mg de dichlorhydrate d'histamine, on a obtenu 61 mg' (rendement de 71 %) du produit recherché ayant un point de fusion de 720-730 C (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse:

RMN (DMSO-d 6, TS): '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pie 6-methoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,0-3,27 (m,4), 7,5 (s,1),

8,0-8,7 (large s,2) et 8,1 (s,l) -

23 2540500

Exe Mple 27 me-thyl-'6-l( 2-nîtro-l-imidazolyl) ethylaminol -azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 102 =ejindole-4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 A partir de 72 mng de mitornycin A et un excès de 1-( 2 '-aminoethyl)-2-nitroimidazole, on a obtenu 60 mg (rendement de 70 %) du produit recherché ayant un point de fusion de 830- 850 C (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse

RMN (CDC 13, TS) le' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 14,02 et apparition de nouveaux pics à 3,14 (t, 2), 14,6 (t,2), 7,3

(,large s,2) et 7,6 (s,l).

Exanp 1 e 28 me h 18 2 4 p oyhnlehlaminol-azirino l 2 ', 3 ':3,41 C' copposé a été préparé selon la méthode décrite pour l'a eemple 1 h partir de 130 mg de mitomycin A et 510 mg de tyramine, on a-obtenu 138 mg (rendement de 81 %) du produit eecherché ayant un point de fusion de 1200 = 1250 C (décompo-= O,ïtion) et fournissant les données suivantes à l'analyse

RIMW (CD Cl 3, TS): l valeurs en ppm.

Absence au pic 6-methoxy à 14,02 et apparition de nouveaux pics à 296 (t D 2), 298 (t 92)9 6,7 (d,2), 7,0 (d,2) et 8,0 (s,l) 1- Exemple 29 2540500

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-& 8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 2-( 3,4-dihydroxyphenyl)ethylamino J-azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-alindoleo 4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 avec cette différence que l'on a ajouté 138 mg de methoxide de sodium A partir de 110 mg de mitomycin A et 660 mg de bromhydrate de 3-hydroxytyramine D on a obtenu 60 mg (rendement de 40 %) du produit recherché se décomposant sans fusion au- dessus de 125 C et fournissant les données suivantes à l'analyse:

* RMN (CDC 13, TS): '' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,6 (t,2) , 2,8 (t,2), 6,4-6,8 (m,3)

et 8,3 (large s,2).

Exemple 30

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (h droxymethyl) -8 a-methoxy met { _ nitro 2riolethylamio-azirlno '3 ':3,4 lpyrrolol 1,2 'alindole-4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 avec cette différence que le solvant était le dichloremethane A partir de 50 mg de mitomycin A et 30 mg de 2-( 2-aminoethylamino)-5- nitropyridine, on a obtenu 40 mg (rendement de 56 %) du produit recherehé ayant un point de fusion de 76 -79 C (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse:

RMN (CDC 13, TS): é' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-methoxy a 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,3-4,0 (m,4), 6,2-6,7

(large s,2), 8,1 (d,l), 8,2 (d,l) et 9,0 (s,l).

Exemnp le 31 2540500

l, la, 2,8,8 Sa,Sb-He:xahydro-8 (hydroxymethyl) -Sa -mxethoxy-5-

rnethy-6-2-( 1 -piperazinvl)ethylamino 1 -azirio 2 3:,4 pyrrolo l 1,2-ai indole-4,7-dione carbamate Ce composé a été préparé selon la procèdure décrite pour l'exemple 1 avec cette différence que le solvant était le dichloromethanae A partir de 50 mg de mitomycin A et 20 mg de N-( 2aminoethyl) piperazine, on a obtenu 23 mg (rendement de 36 %) du produit recherché ayant un point de fusion de 138 o-141 o C (décomposition) et fournissant les données suivantes à l'analyse

R Ml (CD Cl Y TS) ': valeurs en ppîm.

Absence du pie 6-methoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,6-2,1 (large s,ll> 2,2-2,6 (large s,8), 2,6-2,8 (large s,4) et 6,9 (t,l) >

yo llÄa noe-4,7-d:ione cas:te-

2 ce Ce composé a àt prépar 6 selon la m Oithode décrite pour l'exemple 1 A partir d Ol m 7 N de mitoaycin A et 250 ûig enoxcès de 2-( 2-aniiethyl) pyridine, on a, obtenu 51 mg (rendeiment de 56 51) du produit recherché ayant un point de fusion de 641-770 C (déeomspositîon) et fournissant les données suivantes à l'enalyse

RW (CDC 13 v TS) W 6 Valeurs en PPS.

Absence du pic 6-msathoxy à 4,02 et appariti On de nouveaux pics à 2,8 (m, 4), 7,0-7,8 (M,3)' et

et 8,5 (d,l).

1 En se référant aux composés couverts parla formule II Ia,

les exemples ci-dessus illustrent les variantes structu-

relles ci-après:

1/ Des composés dans lesquels Z est un radical 1-pyrroli-

dinyl substitué par un groupement hydroxy, sont représentés

par l'exemple 1.

2/ Des composés dans lesquels Z est un radical piperidyl substitué par un alkyl inférieur, sont illustrés par

l'exemple 2.

3/ Des composés dans lesquels Z est un radical 1-pipérazinyl ou un radical aniline substitué par un groupement acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy alkylamine inférieur, di-alkoxy inférieur, nitro, sulfamyl ou alkyl inférieur,

sont représentés respectivement par les exemples 3 à 16.

R 4/ Les composés dans lesquels Zest un radical _ dans laquelle R 1 est un radical heterocyclique contenant de l'azote choisi dans le groupe comportant le triazolyl amino substitué, l'isothiazolyl substitué par un alkyl inférieur, le benzothiazolyl et les dérivés nitro et halo substitué de benzothiazolyl, sont représentés respectivement

par les exemples 17, 18, 19, 20 et 21.

/ Des composés dans lesquels Z est un radical 0-R et ou R 1 est un radical aikyl inférieur substitué choisi dans le groupe comportant les aino alkyl inférieurs, les alkyl amino alkyl inférieurs, l'hydroxy alkyl inférieur amino alkyl inférieur, l'hydroxy alkoxy inférieur alkyl inférieur, l'imidazolyl alkyl inférieur, l'imidazolyl alkyl inférieur nitro substitueé, le mono et di-hydroxy phenyl alkyl inférieur, le pyridylamino alkyl inférieur nitro substitué, le piperazinyl alkyl inférieur et l'éthyl pyridyl, sont représentés respectivement par les exemples

22 à 32.

1 Bien que dans aucun des exemples qui précèdent on ait cité de composés o Y est autre chose que de l'hydrogène, des composés dans lesquels Y est un alkyl inférieur, n'en sont pas moins compris dans le cadre de l'invention et à cet égard, on se réfèrerera aux composés comportant une substitution analogue et qui sont mentionnés dans le brevet US 4 268 676 et les demandes de brevet US 206 529 et 264 187

correspondant aux demandes françaises citées précédemment.

On pense que les composés selon la présente invention possèdent des propriétés antibactériennes contre les microorganisms gram-positif et gram-negatif de la même manière qui a été observée pour les mitomycines naturels et ses composés sont potentiellement utilisables comme agents

thérapeutiques pour le traitement des affections bacté-

riennes chez les humains et les animaux.

L'utilité des composés de la formule I Ia dans les méthodes thérapeutiques antineoplasiques selon l'invention est démontrée par les résultats des essais in vivo à l'occasion desquels les composés de l'invention ont été administrés selon les dosages variés à des souris chez lesquelles une leucémie P 388 avait été induiteo Les procèdures ont été conduites selon le document "l Lymphocytic Leukemia P 388 Protocole 1 o 200 ' publié dans Cancer Chemothera L Reports, Part 3, Vol 3, N Oo 2, page 9 Septembre 1972)o Brièvement

résuées, les procedures d'essais comprennent l'adminis-

tration du composé examiné à des souris femelles CDF 1 précédemment eontaminées par 10 cellules ascitiques implantées par voie intraperitoneale Les composés examinés ont été administrés le premier jour des essais seulement et les animaux ont été suivis et contrôlés en ce qui concerne

notamment leur vitalité sur une période de 35 jours.

Les résultats des essais portant sur les composés des exemples 1 à 32 sont repris sous forme de tableau 1 ci-après Les données comprennent la dose optimale (D O) c'est-à-dire le dosage en mg/kg de poids de l'animal pour lequel le maximum d'effets thérapeutiques a été observé de façon régulière On a également fait figurer dans le tableau le temps moyen de survie (TMS), exprimé comme le temps moyen de survie des animaux testés par rapport au temps moyen de

survie de la population témoin servant au contrôle (% T /C).

Dans le cadre de la procédure in vivo P 388 dont la référence est donnée ci-dessus, une valeur de (% T/C) égale ou supérieure à 125 dénote une activité thérapeutique anti-neoplasique sensible La dose inférieure en mg/kg de poids de corps pour laquelle la valeur 125 % T/C est obtenue est considérée comme la dose efficace minimum (BEM) Ces doses sont reprises dans le tableau 1 Il est important de

noter que la valeur du temps moyen de survie exceptionnel-

lement élevée qui a pu être obtenue dans l'expérimentation et qui figure dans le tableau est également une indication de l'absence de toxicité sensible des composés selon

l'invention aux dosages qui sont donnés.

TABIEAU 1

Dose Optimale mg/kg DEM

Exemple

No. TI-S i -T/C > 333 > 333 isi > 375 0.8 < 0.2 0.2 < 0.2 0.2 0.4 1.6 0.8 < 0.2 0 ' 8 0.2 0.4 > 0.2 0.2 0.4 0.4 1.6 0.8 12.0 25.6 1.6 0.4 12.8 12.8 0.4 1.6 3.2 1.6 12.8 6.4 12.3 0.2

1

Lo 6 T il M is

16

is 2 r II 21 2 2 2 3 2 4 2 5

2 6

2 8

31

6 25.6 12 8 25.6 25.6 6.4 25.6 3.2 12 8 25.6 12 a 6.4 3 2 6 12.8 12.8 12. 8 25.6 25.6 25.6 25.6 3.2 25.6 12.0 25.6 25.6 23.6 25.6 12.8 12.8 25.6 6 1 Parmi les composés de l'invention qui sont nettement préférés comme agents actifs anti-néoplasiques, figurent ceux qui se révèlent capables de doubler la durée de vie relative caractérisant et mettant en évidence des propriétés thérapeutiques sensibles; ces composés sont ceux pour lesquels le rapport TMS exprimé en % T/C est supérieur à 2 x 125 Ces composés sont ceux qui figurent aux exemples 4,10, 11 et 32 Comme on le voit à l'examen du tableau 1, un dosage unique initial aussi faible que 0, 2 mg/kg, a révélé une activité anti-néoplasique sensible à long terme En conséquence, les méthodes de l'invention peuvent comprendre l'administration thérapeutique de dosage unitaire aussi faible que 0,001 mg ou aussi important que 5 mg et de préférence compris entre 0,004 mg jusqu'à 10 mg du composé comme agent actif dans une préparation pharmaceutique appropriée Ces préparations peuvent être administrées sous forme de doses journalières entre 0,1 mg à 100 mg par kilo et de préférence entre 0,2 jusqu'à 51,2 mg par kg de poids de corps de l'animal souffrant de troubles néoplasiques Il est préférable que les composés de l'invention soient administrés par voie parentérale Les compositions pharmaceutiques utilisables dans la mise en pratique de l'invention peuvent comprendre de simples solutions dans l'eau d'un ou plusieurs des composés selon la formule II Ia

et peuvent également comprendre des diluants pharmaceutique-

ment acceptables et bien connus, de-même que des adjuvants ou des supports notamment de type salin convenables pour

usage médical.

D'autres aspects et avantages de l'invention apparaîtront à

l'homme de l'art à partir de la description qui précède et

en conséquence l'invention ne comporte d'autres limitations

que celles qui sont indiquées dans les revendications qui

suivent.

31 2540500

Claims

REVENDICATIONS 1 Composés répondant à la formule O O X CH 20 JNH 2 H 3 c III É 3 O y dans laquelle Y est l'hydrogène ou un alkyle inférieur et X est: un radical 1-pyrrolidinyl hydroxy substitue, ou un radical piperidyl substitué alkyl inférieur, ou un radical aniline, acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy, alkyl inférieur amino, di-alkoxy inférieur, nitro ou sulfamyl substitué, ou - un radical répondant à la formule R -k-R' dans laquelle-R est l'hydrogène ou un alkyl inférieur et R 1 est un radical contenant de l'azote hétérocyelique choisi dans le groupe comportant le triazolyl amino substitué, l'isothiazolyl substitué par un alkyl inferieur, le benzothiazolyl, et les dérives nitro et halo substitué de benzothiazolyl, ou R 1 est un radical alkyl inférieur substitué choisi dans le groupe comportant les amino alkyl inférieurs, les aziino alkyl inférieurs alkyl inférieurs, les hydroxy alkyl inférieur - amino alkyl inférieurs, les hydroxy alkoxy inférieur alkyl inférieur, les imidazolyl alkyl inférieur, les imidazolyl alkyl inférieur 'nitro substitué, les mono et di-hydroxy phenyl alkyl inférieur, les pyridylamino alkyl inférieur nitro substitué e 5 les piperazinyl alkyl inférieur. 1 2 Composés selon la revendication 1 dénommés 1, la,2,8,8 a, Sb-Hexahydro-8 (hydrox"- ethyl) -ga- methoxy-5-methyl-6-( 3-hydroxy-1-ov-rolidinyl)-azirino L 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo( 1,2-alindole-4,7-dione-méthylelcarbamate l,la,2,8,8 a,8 bHexahydro-B-(hydrox-vmethyl)-8 a- methoxy-5-methyl-6-( 3-methylpiperdyl)azirinol 21,31:3,41 pyrrolol 1,2-alindole-4,7-dionc-méthyle carbamate l, la,2,8,$a,8 b-Hexahydro--(hydroxymethyl)-Sa' methoxy-5-methyl-6-l 4(acetylamino)anilinol-azirino l 21,31:3,4)pyrrolo( 1,2-alindole-4,7-dioneméthyle,carbamate l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-S-(hydroxymethyl)-Sa- methoxy-5-methyl-6-l 3-(acetylamino) anilinol-azirino l 21,31:3,4 lpyrrololl,2-alinclole-4,7-dione-méthyle,carbamate l,la,2,8,8 a Sb-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa- methoxy-5-methy 1-6-( 4-acetylanilino)-azirinol 2 ',3 ':3,41 pyrrolol 1,2alindole-4,7-dione-méthylecarbamate 1, la, 2, 8, Sa, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -Sa- methoxy-5-methyl-6 ( 4 ( 1-ure do) anilinol -azirino 21,3 -: 3, 41 pyrrolo( 1,2-a)indole-4,7-dione-m âthyle,carbamate 1, la, 2, 8, Sa, Sb-Rexahydro-8(hydroxymethyl) -Sa- methoxy-5-methyl-6 ( 4-cyanoanilino) -aziriao l 21, 31: 3,41 pyrrolotl,2alindole-4,7-dione-méthyle,carbamate 1 la 2,8, Sa, Sb-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -Sa- methoxy-5-methyl-6 ( 3-cyancanilinc) -azirino E 2 ', 3 ': 3,41 pyrrolol 1, 2-alindole-4,7-diene-méthyle e 1, la, 2,8, Sa, Ob-aexahydro-8 (hydroxymethyl) -Sa- methoxy-5-me -thyl-6 l 4 (M-glycyll anilinol -aztrino 2 ', V: 3, 41 pyrrolol 1,2-alindole-4,7-dione-méthyleicarbamate lla,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl)-Sa- methoxy-5-methyl-6 ( 3,4-dîzwthoxyanilino) -azirino l 21 # V: 3,41 pyxr olo l 1, 2-al indole-4 7-d 1 one -màthylecarb mte; 1, la, 2, 8, Sa 8 Sb iffexahydro-8 (hydroxymothyl) -8 a- f -3 ': 341 methoxy-5-mothyl-6-( 3,5-dimethoxyan lino)-asirinol 2 pyrrolol 1,2-alindole-4,7-dione-méthyle,carbamate 1 1 a 2,8 p 8 a,8 b-aexahydro-S-(hydroxymathyl)-Sa- methoxy-5-methyl-6-( 4-nitroanilino)-azirinol 2 'ë 3 ':3#41 pyrrolotl,2alindole-4,7-dione-méth Yle carbamate 3 3 1 l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydrcx%,-nehyl)-8 a- mathoxy-5-methyl-6-( 4-sulfamylanilino)-azirinol 21,3 ':3,41 pyrrolotl,2alindale-4,7-dione-méthyle,carbamate; l,la,2,8,8 a Sb-Hexahydro-S-(hydroxymethyl)-8 a- iriethoxy-5-methyl-6-l( 5-amino-1,2,4-triazol-3-yl)aminol- azirinol 21, 31:3,4 lpyrrololl,2-alindole-4,7-dione-méthyle,carbamate; l,la,2,8,Sa-,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa- mathoxy-5-methyl-6 l ( 3-methylisothiazol-5-yl) aminol -azirino l 21,3 ':3,4 lpyrrololl,2-alindole-4,7-dione-niéthyle cârbamate l,la,2,8,8 agb-Hexahydro-S-(hydroxymethyl)-Sa- mel,- hoxy-5-mathyl-6 l ( 2-benzothiazolyl) arqinol -azirino l 2 ',31- 3, 41 pyrrololl,2-alindole-4,7-dione -méthyle carbamate 1, la, 2, 8, Ba, Sb-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -Sa-methoxy- -methyl-6 ( ( 6-nitrabonzothiazôl-2-yl) aminol -azirîno l 2 ',31:3,4 lpyrrolotl,2-alifidole-4,7-dion L-méthyle,carbamate l,la,2,8,8 a Ob-Hexahydro-B-(hydrox vmethyl)- 8 a-metlio sty-3-methyl-6 l ( 4-chlorobenzothiazol-2-yl) aminol - azirino l 21,V: 3,41 pyrrols lle 2-al indole-4,7-dione -méthylecarb&mte -1 #la, 2, 8,8 a, Bb-Hezahydro-8 (hydroxymethyl) -Sa- l 2-Qminoethyl) amînol -azirino 121,31,3,41 1, la, 2, a, sa v 9 ki-mexahyd -o-8 (hydroxymothyl 1 -Sa- 12 7 -hj Ydroxyeth Y 1 amino) ethylaminol - carbonate dsoxymethyll-S&- thyl)-On- -àc 31; ( 2-nitro-1-imidazolyl) ethylamincl - agira,-& l 21, 31:3,4 pyzralo 11, 2-al indols-4, 7-dion G-méthy 1 e, carb,-nate l,la, 2,8,8 a, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl>)-8 a- mwethoxy-5-methyl-6 l 2 ( 4-hydroxyphenvl) ethylaminol -azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-alindole-4,7-di Ofle iéthyle >carbamate l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl>-8 a- methoxy-5-methyl -6 l 2 ( 3, 4-dihydroxyphenyl)ethyl aminol - azirinol 2 ',3 ':34 proo 12 aidl-,7 doemtyecrcme Il,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl)-8 a methoxy-5-methyl-6-{ 2 I( 5-nitro-2-pyri Ldyl)aminolethylamiinol- a 2 irinol 2 ',3 ':3,4 Ipyrrolol 1, 2-al indol-4,7-dionexméthyle,, carbamate; l, la, 2,8, 8 a, 8 b-Hexahydro=(hydroxymethyl>)-Ba- methoxy-5-methyl-6 l 2 (l-piperazinyl) ethylaminnl -azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrololl,2-a Jindo 17-4,7 dione-8 =m-th Y 1 e)carbamnte 3 Canposition thérapeutique pour le traitement des affections néoplasiques chez les animaux, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la formule Il Ia Z CH 2 OCNH 2 OCH 3 dans laquelle Y est l'hydrogène ou un aikyl inférieur et Z est -un radical 1 pyrrol-i,:unyl hydroxy substitué ou -un radical piperi dyl substitué par un al Ky inférieur, ou -un radical i piperazinlyl ou -un radical aniline substitué par un groupement acetarnino, acétyl, carbamido, cyano, 1-arboxy alkyl inférieur amino, di-alkoxy inférieur, nitro, suifamyl ou alkvl inférieur, ou un radical de formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un alkyl inférieur et Ri est un radical contenant de l'azote hétérocyc Lique choisi dans le groupe comportant le' tri-azolyl amino substitué, l'isothiazolyl substitué par un alkyl intérieur, le benzotfhiazolyl, et les dérivés nitro et halo substitué de benzothiazolyl, ou Rl est un radical alkyl inférieur substitué choisi 'dans le groupe comportant les aeino alkyl inférieurs, les alkyl amino alkyl intérieurs, l'hydroxy alkyl inférieur amiino 31,cyl inférieur, lhydrexy alkoxy inférieur alkyl inférieur, Ilimidazolyl alkyl inférieur, l'imidazolyl alikyl inférieur nitro subsaitué, le sono et di-hydroxy phenyl 91 kr'l inférieur, le pyrly 1 m Inc alkyl Wnfrieur nitro subittu le piperazinyl alkyl inférieur et I éthrl pyridyl. ,comrpositiofl selon la revendication 3 dans lequel le-composi çast cho Li, Cidano le groupe comuportant: rmet I yl--( fhedy) '' irin a 2 ' g 3 îyrroio tl 2 alindole-4, 7-dione -mnthy 1 e,,carbam Tate i,la,2,8,8 a Sb-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a- methoxy-5-methyl-6-l 4-(acetylamino)anilinol-azirino l 21,31:3,4 lpyrralo( 1,2-alindole-4,7-dione-réth Yle;carbamte i,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-S-(hydroxymethyl)-8 a- methoxy-5-methyl-6-13-(acetylamino)anilinol-azirino l 21,31:3,4 lpyrrololi,2-alindole-4,7-dioneinÉ 5thylecarb&mte l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-B-(hydroxymethyl)-8 a- methoxy-5-methyl-6-( 4-acetylanilino)-azirinof 2 l,3 ':3,41 pyrrolotl,2alindole-4,7-dione-méthylecarbamate; 1,1 a#2,8,àa,8 b-Hexahydro-S-(hydroxymethyl)-ga- methoxy-5-methyl-6-14-(l-ureido)anilinal-azirincl 21,31:3,41 pyrrolo( 1,2alindole-4,7-dione-mâthyle carbamate lela,2,8,8 a,8 b-Rexahydro-g-(hydroxymothyl)-Sa- methogy-5-methyl-6-( 4-cyanoanilinol-a zirinol 29,31:3,41 pyrrolol 1,2-alindole-4,7-dione-méthyle carbamate- lela,2,8,8 a, 8 b-Hexahydro-S-(hydroxymethyl)-8 a- methoxy-5-methyl-6-( 3-cyanoanilino)-azirinol 21,31:3,41 pyrrolofl,2alindole-4 o,7-dione-méthyle,,carbamate; lolao 2,8,8 a#8 b-Rexahydro-S-(Uydroxymethyl)-8 a- methoxy-5-methyl-6-l 4-t N"glycyl)anilinol-azirinol 21,31:3,41 pyrrolol 1, 2-alindole-4,7; dione-méthyle carbamate y lola#2,Oiga,8 b-Hexahydgo-S(hydroxymethyl)-8 a methoxy-5-mothyl-6-( 3,4-dimethoxyanilino)-azirinol 21,31:3-,41 pyrrolotl,2-alindole-4 g 7-di Onlt-méthyle,carbamate methoxy5-methyl-G-( 3,5 dimethoxyanil:Lno-azir Anol 21,31 -3,41 pyrrolol 1,2alindole-4,7-diene-méth-vlecarbamate 1,1 a,2,8,8 a Ob-Hexahydro-C-(hydroxymthyl)-8 a- methoxy-5-methyl-6-( 4-nitroanîlîno 3-Q 2 L 2 r n Ol 2 ",3 '- 3,41 pyrrolol 1,2-alindole-4,7-dions-méthyle carbamate 1, la, 2, 8, Sa i Ob-Hexahyclro-3 (hydroxymethyl) -Sa- mathoxy-5-methyl-6-( 4-aulfamylantlino)-azirinol 29,31:3,41 pyrr 10 ( 1,2alindole-4#7-diont-méthyle, carbamate; lpla#2,8,8 a,8 b-Sexahyclro-S-(hydroxymethyl)-Sa- m Oth OXY-5-mehyl-6-( 4-methylanîllno)-azîrino( 21,39:3,41 pyrrolol 1,2-alindole-4,7-dione-méthyle-carbamate - ? 540500 1 1, la,2,8,8 a, 8 b_Hexahydro-8(hydroxymethyl) -Sa- methoxy" 5-methyl-6-( 3-methylanilino) -azirinol 2 ' 3 ':3,41 pyrrolol 1, 2-alindole-4,7-dione-méthyle carbamate l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa- methoxy-5-methyl-6-l(S-amino-1,2,4-triàzol-3-yl)aminol- azirinol 21,3 'l 3,4 lpyrrolol 1,2-alindole-4,7-dione-mÉ thylecarbamate l,la,2,8,8 a Sb-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a- methoxy-5-methyl-6-1 ( 3-methylisothiazol-5-yl)aminol-azirino lil 31:3,4 lpyrrolc)l 1,2-alindole-4,,7-dione-in 6thyle carbonate l,la,2,8,8 a Sb-Hexahydro-S"(hydroxymethyl)- Sa-metho-cy-5-methyl-6-1 ( 2-benzothiazolyl) aminol -azirino l 2 ',31:3, 4 lpyrrolol 1,2-alindole-4,7-dione-méth Ylecarbarmte 1, la, 2, 8,8 a, Ob-Rexahydro-8 (hydroxymethyl) -Sa- methoxy-5-methyl-6 l ( 6-nitrobenzothiazol-2-yl) aminol -azirino l 21, 31:3,4 lpvrrolol 1,2-alindole-q,7-dione-fféthyle carbamate 1,1 m,2,8,8,a Sb-Hexahydro-S-(hydroxymethyl)-Sa- me-thoxy-5-methyl-6 l ( 4-chlorobenzothiazol-2-yi) aminol - azirincl 21,31- 3 p 4 lLyrrolol 1,2- 2 lindole-4,7-dionm-ra 5thyle, carbmete; 1, la, 2, 8, Sa, Ob-Eamahydro-8 (hydroxymethyl) -Sa- ( 2-m ncethyl)-aaînol -a 2 irino'î 21, 3 ' s3,41 pyrrololl,2-alindois-4,7-dion-a-méthylecarbamate - 1 O la c 2 9 c 1 ea 1 eh-Hezahydro-0 (hydroxymatkiyl) -Sa- 1, " 2, 0, en, (hydroitymathyl 1 -Sa- t am no hyl i l- 7-dione-méthyle carbonate 1 ', le, 2, 8, a&, eb-aexehydro-S-'(hydroxymethyl) -Oa- m th, 01 ss Y-5-methyl-C E 2 ( 2-hydrouyathory) ettylaminol -aziz Inc 254 È 0500

1 l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl)-8 a-

methoxy-5-methyl-6 ( 2 ( 4-hydroxyphenyl)ethylamino 3 -azirino l 2 '13 ':3,4 lpyrrololl,2-alindole-4,7-dione-i mthylecarbarnate;

i,la, 2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl> -8 a-

methoxy-5-methyl-6-l( 2 ( 3, 4-dihydroxyphenyl) ethylamino J - azirinol 2 ',3 ':,yrll 12 aidl-,7 doemtyl abmt

1, la, 2,8, a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymuethyl> -8 a-

methoxy-5-methyl-6-{ 2 l( 5-nitro-2-pyridyl) aminol ethylaminol -

azirinol( 2 ', 3 ':3,4 lpyrrolol 1, 2-al indolo 2-4,7-dione-méthyle, carbatnate

l, la, 2,8,8 a, b-Hexahydro-8 =-&hydroxyimethyl) -Sa-

methoxy-5-methyl-6 l 2 (l-piperezi nyl) ethylaminol -asiîrno l 2 ',3 ':3, 41 pyrrololl,2-alindole-4,7-dione-méthyle, oerbmte 1,1 a,2,8,8 Sa, 8 bHexahydro'S (hydroxymethyl) -Sawo methoxy-5-methyl-6 l 2-( 2-pyridyl) ethylaminol -azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrololl,2-a 1 indoleu-4,7done=méthyle baznte '-Composition selon la revendication,caractâris e eni ce que la quantité de composé administré est Constituée d'une dose journalière comprise entre 0,2 m C jusqu'à environ 51,2 Mg

par kilo de poids de corps de Ilanîmal.

6 -Composition pharmaceutique utilisable POUF le traite-

ment des affections néopl& 5 îqu Qs hez l'animal, ladite composition comportant, danz un solvant, un Miuant, un adjuvant ou un support prcutqe N acceptable, un produit actif constitué d'une quantité comprise entre 0, 001 à 5 Mg du composé répondant à la formule o

H 3 N

NY dans laquelle Y est l'hydrogène ủ un alkyl inférieur et Z est un radical 1 L-yrrolidinyl hydroxy substitué ou un radical piperidyl substitué par un alkyl inférieur, ou un radical l piperazinyl ou un radical aniline substitué par un groupement acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy alkyl inférieur amino, di-alkoxy inférieur, nitro, sulfamyl ou alkyl inférieur, ou un radical de formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un alkyl inférieur et Rl est un radical contenant de l'azote hétérocyclique choisi dans le groupe comportant le tri-azolyl amino substitué, l'isothiazolyl substitué par un alkyl inférieur, le benzotfiiazolyl, et les dérivés nitro et halo substitué de benzothiazolyl, ou RI est un radicl alckyl inférieur substitué choisi dans le groupe coeportant les amino alkyl inférieurs, les alkyl ami'no alkyl infêr Leurs, l'hydroxy alkyl inférieur amino aikyl inférieur, l'hydroxy alkony inférieur alkyl inférieur, l'imidazolyl alkyl inférieur, tlimidazolyl ailkyl inférieur nitro substitué, le monoo et di-hydroxy phenyl alkyl inférieur, le pyridylasino alkyl inférieur nitro substitué, le piperazinyl alkyl inférieur et l'éthyl pyridylo