CN102666545B - 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物 - Google Patents

作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN102666545B
CN102666545B CN201080058290.5A CN201080058290A CN102666545B CN 102666545 B CN102666545 B CN 102666545B CN 201080058290 A CN201080058290 A CN 201080058290A CN 102666545 B CN102666545 B CN 102666545B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
pyrimidine
pyrazolo
pyrazoles
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080058290.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102666545A (zh
Inventor
N·拉姆斯登
R·J·哈里森
S·奥克森福德
K·贝尔
N·皮顿
C·达戈斯廷
C·布萨尔
A·拉特克利夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cellzome Ltd
Original Assignee
Cellzome Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cellzome Ltd filed Critical Cellzome Ltd
Publication of CN102666545A publication Critical patent/CN102666545A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102666545B publication Critical patent/CN102666545B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X1至X5、Y、Z1至Z3和R具有如说明书和权利要求中所述的含义。所述化合物可作为JAK抑制剂用于治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性、变应性紊乱和免疫介导疾病。本发明也涉及包括所述化合物的药物组合物，这种化合物的制备以及其作为药物的用途。

Description

作为JAK抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物
本发明涉及一类新型激酶抑制剂，包括其可药用盐、前药及其代谢物，其有益于调节蛋白激酶从而调节细胞活性，如信号转导、增殖以及细胞因子分泌。更具体地，本发明提供抑制、调整和/或调节激酶活性(特别是JAK3活性)以及如上文提到的涉及细胞活性的信号转导通路的化合物。此外，本发明涉及包括所述化合物的药物组合物，例如用于治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性紊乱或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病(Graft-versushostdisease)，并涉及制备所述化合物的方法。
激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷及其细胞代谢物的磷酸化并在真核细胞生理学的所有方面起到关键作用。特别地，蛋白激酶和脂质激酶参与信号传导事件，该事件控制细胞的活化、生长、分化和存活作为对细胞外调节物或刺激物(如生长因子、细胞因子或趋化因子)的响应。通常，蛋白激酶分为两组，优先磷酸化酪氨酸残基的那些蛋白激酶和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些蛋白激酶。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体如表皮生长因子受体(EGFR)和细胞内非受体激酶如Janus激酶(JAK)。
不适当的高的蛋白激酶活性涉及许多疾病包括癌症、代谢疾病、自身免疫性或炎性紊乱。这种影响可直接或间接地因为酶的突变、过度表达或不适当的活化产生控制机制故障而引起。在所有这些实例中，期望激酶的选择性抑制具有有益效果。
已经成为最近药物开发焦点的一组激酶是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族。在哺乳动物中，该家族有四个成员，JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。每个蛋白质都具有激酶域和非催化活性假性激酶域。JAK蛋白质通过其氨基末端FERM(带4.1蛋白、埃兹蛋白(ezrin)、根蛋白(radixin)、膜突蛋白(moesin))域而结合细胞因子受体。细胞因子与其受体结合后，JAK被激活并使该受体磷酸化，从而产生用于信号传导分子(尤其是信号传感器的成员及转录活化子(Stat)家族)的对接位点(dockingsites)(Yamaoka等，2004.TheJanuskinases(Jaks).GenomeBiology5(12)：253)。
在哺乳动物中，JAK1、JAK2和TYK2普遍表达。相比之下，JAK3的表达主要在造血细胞中且受到细胞发育与活化的高度控制(Musso等，1995.181(4)：1425-31)。
JAK-缺陷细胞株和基因靶向小鼠的研究揭示在细胞因子信号传导中JAK的必要的非冗余的功能。JAK1敲除小鼠表现出围产期致死表型，大概与阻止其哺乳的神经影响有关(Rodig等，1998.Cell93(3)：373-83)。JAK2基因的删除导致由于红血球生成障碍而在胚胎12.5天时产生胚胎致死性(Neubauer等，1998.Cell93(3)：397-409)。有意思地是，JAK3缺陷在人体中通过常染色体隐性重度联合免疫缺陷(severecombinedimmunodeficiency(SCID))首次确定(Macchi等，1995.Nature377(6544)：65-68)。JAK3敲除小鼠也表现出SCID但未表现出非免疫缺陷，表明JAK3抑制剂作为免疫抑制剂将在体内具有限制效应并因此提出了一种有前景的用于免疫抑制的药物(Papageorgiou和Wikman2004，TrendsinPharmacologicalSciences25(11)：558-62)。
在急性成巨核细胞白血病(AMKL)患者中已经观察到JAK3的激活突变(Walters等，2006.CancerCell10(1)：65-75)。这些JAK3的突变形式可将Ba/F3细胞转变为非因子依赖性生长并在小鼠模型中诱发成巨核细胞白血病的特征。
与JAK3抑制有关的疾病和紊乱进一步记载于例如WO01/42246和WO2008/060301中。
文献中已报道一些JAK3抑制剂可用于医学领域(O’Sheaet等，2004.Nat.Rev.Drugdiscov.3(7)：555-64)。据报道，有效的JAK3抑制剂(CP-690，550)在器官移植的动物模型(Changelian等，2003，Science302(5646)：875-888)和临床试验(参考：Pesu等，2008.Immunol.Rev.223，132-142)中表现效力。CP-690，550抑制剂对JAK3激酶没有选择性且几乎等效抑制JAK2激酶(Jiang等，2008，J.Med.Chem.51(24)：8012-8018)。预期与JAK2相比能更有效地抑制JAK3的选择性JAK3抑制剂可能具有有利的治疗特性，因为JAK2的抑制可引起贫血(Ghoreschi等，2009.NatureImmunol.4，356-360)。
表现出JAK3和JAK2激酶抑制活性的嘧啶衍生物记载于WO-A2008/009458。嘧啶化合物对JAK通路调节或JAK激酶(特别是JAK3)抑制的病症的治疗记载于WO-A2008/118822和WO-A2008/118823。
氟取代嘧啶化合物如JAK3抑制剂记载于国际专利申请PCT/EP2010/054685。
尽管本领域已知JAK抑制剂，但仍然需要提供另外的JAK抑制剂，其具有至少部分更有效的药物相关性能，如活性、选择性尤其是对JAK2激酶以及ADME性能。
因此，本发明的一个目的是提供一类新型化合物作为JAK抑制剂，其优选表现出对JAK2的选择性且可在治疗或预防与JAK相关的紊乱中有效。
因此，本发明提供式(I)的化合物
或其可药用盐、前药或其代谢物，其中
R是H或F；
环A是5元芳族杂环，其中Z1、Z2和Z3独立选自C(R1)、N、N(R1)、O和S，条件是Z1、Z2、Z3至少一个是N；
每个R1独立地是H、卤素、CN、C(O)OR2、OR2、C(O)R2、C(O)N(R2R2a)、S(O)2N(R2R2a)、S(O)N(R2R2a)、S(O)2R2、S(O)R2、N(R2)S(O)2N(R2aR2b)、N(R2)S(O)N(R2aR2b)、SR2、N(R2R2a)、NO2、OC(O)R2、N(R2)C(O)R2a、N(R2)S(O)2R2a、N(R2)S(O)R2a、N(R2)C(O)N(R2aR2b)、N(R2)C(O)OR2a、OC(O)N(R2R2a)、T1、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R3取代；
R2、R2a、R2b独立地选自H、T1、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R3取代；
R3是卤素、CN、C(O)OR4、OR4、C(O)R4、C(O)N(R4R4a)、S(O)2N(R4R4a)、S(O)N(R4R4a)、S(O)2R4、S(O)R4、N(R4)S(O)2N(R4aR4b)、N(R4)S(O)N(R4aR4b)、SR4、N(R4R4a)、NO2、OC(O)R4、N(R4)C(O)R4a、N(R4)S(O)2R4a、N(R4)S(O)R4a、N(R4)C(O)N(R4aR4b)、N(R4)C(O)OR4a、OC(O)N(R4R4a)、或T1；
R4、R4a、R4b独立地选自H、T1、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T1是C3-7环烷基；或饱和的4至7元杂环基，其中T1任选被一个或多个相同或不同的R10取代；
Y是(C(R5R5a))n；
n是0、1、2、3或4；
R5、R5a独立地选自H、以及未被取代的C1-6烷基、或共同形成氧代(＝O)；
任选地，R5、R5a相连形成未被取代的C3-7环烷基；
X1是C(R6)或N；X2是C(R6a)或N；X3是C(R6b)或N；X4是C(R6c)或N；X5是C(R6d)或N，条件是X1、X2、X3、X4、X5中最多两个是N；
R6、R6a、R6b、R6c、R6d独立地选自H、卤素、CN、C(O)OR7、OR7、C(O)R7、C(O)N(R7R7a)、S(O)2N(R7R7a)、S(O)N(R7R7a)、S(O)2R7、S(O)R7、N(R7)S(O)2N(R7aR7b)、N(R7)S(O)N(R7aR7b)、SR7、N(R7R7a)、NO2、OC(O)R7、N(R7)C(O)R7a、N(R7)S(O)2R7a、N(R7)S(O)R7a、N(R7)C(O)N(R7aR7b)、N(R7)C(O)OR7a、OC(O)N(R7R7a)、T2、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R11取代；
任选地R6/R6a、R6a/R6b中的一对相连形成环T3；
R7、R7a、R7b独立地选自H、T2、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R8取代；
R8是卤素、CN、C(O)OR9、OR9、C(O)R9、C(O)N(R9R9a)、S(O)2N(R9R9a)、S(O)N(R9R9a)、S(O)2R9、S(O)R9、N(R9)S(O)2N(R9aR9b)、N(R9)S(O)N(R9aR9b)、SR9、N(R9R9a)、NO2、OC(O)R9、N(R9)C(O)R9a、N(R9)S(O)2R9a、N(R9)S(O)R9a、N(R9)C(O)N(R9aR9b)、N(R9)C(O)OR9a、OC(O)N(R9R9a)、或T2；
R9、R9a、R9b独立地选自H、T2、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R12取代；
R10是卤素、CN、C(O)OR13、OR13、氧代(＝O)，其中该环至少部分饱和、C(O)R13、C(O)N(R13R13a)、S(O)2N(R13R13a)、S(O)N(R13R13a)、S(O)2R13、S(O)R13、N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、N(R13)S(O)N(R13aR13b)、SR13、N(R13R13a)、NO2、OC(O)R13、N(R13)C(O)R13a、N(R13)S(O)2R13a、N(R13)S(O)R13a、N(R13)C(O)N(R13aR13b)、N(R13)C(O)OR13a、OC(O)N(R13R13a)、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R14取代；
R13、R13a、R13b独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R14取代；
R11、R12独立地选自卤素、CN、C(O)OR15、OR15、C(O)R15、C(O)N(R15R15a)、S(O)2N(R15R15a)、S(O)N(R15R15a)、S(O)2R15、S(O)R15、N(R15)S(O)2N(R15aR15b)、N(R15)S(O)N(R15aR15b)、SR15、N(R15R15a)、NO2、OC(O)R15、N(R15)C(O)R15a、N(R15)S(O)2R15a、N(R15)S(O)R15a、N(R15)C(O)N(R15aR15b)、N(R15)C(O)OR15a、OC(O)N(R15R15a)、或T2；
R15、R15a、R15b独立地选自H、T2、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R14是卤素、CN、C(O)OR16、OR16、C(O)R16、C(O)N(R16R16a)、S(O)2N(R16R16a)、S(O)N(R16R16a)、S(O)2R16、S(O)R16、N(R16)S(O)2N(R16aR16b)、N(R16)S(O)N(R16aR16b)、SR16、N(R16R16a)、NO2、OC(O)R16、N(R16)C(O)R16a、N(R16)S(O)2R16a、N(R16)S(O)R16a、N(R16)C(O)N(R16aR16b)、N(R16)C(O)OR16a、或OC(O)N(R16R16a)；
R16、R16a、R16b独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T2是苯基、萘基、茚基、2，3-二氢化茚基、C3-7环烷基、4至7元杂环基、或7至11元杂双环基，其中T2任选被一个或多个相同或不同的R17取代；
T3是苯基、C3-7环烷基、或4至7元杂环基，其中T3任选被一个或多个相同或不同的R18取代；
R17、R18独立地选自卤素、CN、C(O)OR19、OR19、氧代(＝O)，其中该环至少部分饱和、C(O)R19、C(O)N(R19R19a)、S(O)2N(R19R19a)、S(O)N(R19R19a)、S(O)2R19、S(O)R19、N(R19)S(O)2N(R19aR19b)、N(R19)S(O)N(R19aR19b)、SR19、N(R19R19a)、NO2、OC(O)R19、N(R19)C(O)R19a、N(R19)S(O)2R19a、N(R19)S(O)R19a、N(R19)C(O)N(R19aR19b)、N(R19)C(O)OR19a、OC(O)N(R19R19a)、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R20取代；
R19、R19a、R19b独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R20取代；
R20是卤素、CN、C(O)OR21、OR21、C(O)R21、C(O)N(R21R21a)、S(O)2N(R21R21a)、S(O)N(R21R21a)、S(O)2R21、S(O)R21、N(R21)S(O)2N(R21aR21b)、N(R21)S(O)N(R21aR21b)、SR21、N(R21R21a)、NO2、OC(O)R21、N(R21)C(O)R21a、N(R21)S(O)2R21a、N(R21)S(O)R21a、N(R21)C(O)N(R21aR21b)、N(R21)C(O)OR21a、或OC(O)N(R21R21a)；
R21、R21a、R21b独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代。
如果变量或取代可选自不同变量的组且该变量或取代出现超过一次时各个变量可以相同或不同。
在本发明的含义中，术语按照如下使用：
“烷基”意味着直链或支链的烃链。烷基碳的每个氢可以被如进一步具体指出的取代基取代。
“烯基”意味着含有至少一个碳碳双键的直链或支链的烃链。烯基碳的每个氢可以被如进一步具体指出的取代基取代。
“炔基”意味着含有至少一个碳碳三键的直链或支链的烃链。炔基碳的每个氢可以被如进一步具体指出的取代基取代。
“C1-4烷基”意味着具有1-4个碳原子的烷基链，例如如果出现在分子末端：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-，当分子的两个部分由烷基连接时。C1-4烷基碳的每个氢可以被如进一步具体指出的取代基取代。
“C1-6烷基”意味着具有1-6个碳原子的烷基链，例如如果出现在分子末端：C1-4烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基，或例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-，当分子的两个部分由烷基连接时。C1-6烷基碳的每个氢可以被如进一步具体指出的取代基取代。
“C2-6烯基”意味着具有2至6个碳原子的烯基链，例如如果出现在分子末端：-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2，或例如-CH＝CH-，当分子的两个部分由烯基连接时。C1-6烯基碳的每个氢可以被如进一步具体指出的取代基取代。
“C2-6炔基”意味着具有2至6个碳原子的炔基链，例如如果出现在分子末端：-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH、CH2-C≡C-CH3，或例如-C≡C-，当分子的两个部分由炔基连接时。C1-6炔基碳的每个氢可以被如进一步具体指出的取代基取代。
“C3-7环烷基”或“C3-7环烷基环”意味着具有3-7个碳原子的环烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。优选地，环烷基指的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基。环烷基碳的每个氢可以被如进一步具体指出的取代基取代。术语“C3-5环烷基”或“C3-5环烷基环”由此定义。
“卤素”意味着氟、氯、溴或碘。通常优选卤素是氟或氯。
“4至7元杂环基”或“4至7元杂环”指的是有4、5、6或7个环原子的环，其可含有最高达最大数量的双键(完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)，其中至少一个环原子最高达4个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子取代，且其中该环通过碳或氮原子与分子剩余部分相连。4至7元杂环的实例是氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷，异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、***、***烷、四唑烷、二氮杂环庚烷(diazepane)、氮杂(azepine)或高哌嗪(homopiperazine)。术语“5至6元杂环基”或“5至6元杂环”由此定义。
“饱和4至7元杂环基”或“饱和4至7元杂环”意味着完全饱和的“4至7元杂环基”或“4至7元杂环”。
“5元芳族杂环基”或“5元芳族杂环”意味着源自环戊二烯基的杂环，其中至少一个碳原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子取代。这类杂环的实例是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、***、四唑。
“7至11元杂双环基”或“7至11元杂双环”意味着具有7至11个环原子的双环杂环体系，其中至少一个环原子被两个环共有且可含有最高达最大数量的双键(完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)，其中至少一个环原子最高达6个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子取代，且其中该环通过碳或氮原子与分子剩余部分相连。7至11元杂双环的实例是吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂(benzazepine)、嘌呤或蝶啶。术语9至11元杂双环也包括两环的螺结构如1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷或桥杂环如8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷。
优选的式(I)的化合物是那些其中包括的一个或多个残基具有下文给出含义基团的化合物，优选的取代基定义的所有结合是本发明的一个主题。关于式(I)的所有优选化合物，本发明也包括所有互变异构和立体异构形式及其所有比例的混合物，以及其可药用盐。
在本发明的优选实施方案中，下文提到的取代基独立具有下述含义。因此，一种或多种取代基可具有下文给出的优选或更优选含义。
优选地，R是H。
优选地，环A是吡唑、吡咯或咪唑环。同样优选地，环A是吡唑、噁唑、或异噁唑环。更优选的环A是4-吡唑。
优选地，0、1、或2个可相同或不同的R1不是H。
优选地，R1或OR2或C1-4烷基，其任选被相同或不同的1或2个R3取代。
更优选地，R1是C1-4烷基。
优选地，R3是卤素、CN、OR4、C(O)N(R4R4a)、或C(O)T1，其中T1是未取代的4至7元杂环(更优选吗啉)，其含有至少一个与C(O)相连的环氮原子。优选地，R3是卤素、OR4、C(O)N(R4R4a)、N(R4R4a)、或T1。
优选地，T1是未被取代的或由一个或多个相同或不同的未被取代的C1-6烷基取代的。
优选地，n是0、1或2。更优选地，0或1。
优选地，R5、R5a是H。
优选地，X1、X2、X3、X4、X5没有一个或其中之一是N。
在一个优选实施方案中R6、R6a、R6b、R6c、R6d是H。
在一个替代优选实施方案中R6、R6a、R6b、R6c、R6d中至少一个不是H。更优选地，R6、R6a、R6b、R6c、R6d中1、2或3个不是H。甚至更优选地，R6、R6a、R6b、R6c、R6d独立地选自H、卤素、CN、C(O)OR7、C(O)N(R7R7a)、S(O)2NR7R7a)、和N(R7)S(O)2R7a，条件是R6、R6a、R6b、R6c、R6d中1或2个不是H。甚至更优选地，R6、R6a、R6b、R6c、R6d独立地选自H、卤素、CN、C(O)N(R7R7a)、和T1，条件是R6、R6a、R6b、R6c、R6d中1或2个不是H。
在一个优选实施方案中R6/R6a、R6a/R6b中的一对连接形成环T3。在另一个优选实施方案R6/R6a、R6a/R6b均不连接形成环T3。
优选地，R7、R7a、R7b独立地选自H、和未被取代的C1-4烷基。
优选地，如果R6、R6a、R6b、R6c、R6d中至少一个不是H，则在式(I)中选择Y、X1、X2、X3、X4、X5得到式(Ia)
条件是R6不是H。
优选地，如果R6、R6a、R6b、R6c、R6d中至少一个不是H，则在式(I)中选择Y、X1、X2、X3、X4、X5得到式(Ib)
条件是R6以及R6a、R6b、R6c、R6d中至少一个不是H。甚至更优选地，R6b是H。
优选地，如果R6、R6a、R6b、R6c、R6d中至少一个不是H，则在式(I)中选择Y、X1、X2、X3、X4、X5得到式(Ic)
条件是R6不是H。
优选地，R11是卤素。
优选地，R12是卤素。
优选地，T2是C3-7环烷基、或饱和4至7元杂环基，其中T2任选被一个或多个相同或不同的未被取代的C1-6烷基取代。
式(I)的化合物，其中一些或所有上文提到的基团具有优选含义，也是本发明的一个目标。
进一步优选的本发明的化合物选自
2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
1-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(异噁唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(异噁唑-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-(4-(1-(2-氰基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺、
2-((6-(1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
N-甲基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺、
N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺、
2-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(3-氰基丙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
1-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氯苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，6-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，5-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，3-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-(1-(2，5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-(1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
2-((6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(3-甲氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
N-甲基-4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酸、
2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
2-((6-(1-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
1-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，4-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-(1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-(1-(2，5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-氟-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
4-氟-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
N-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺、
N-(2-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺、
1-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氯-5-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氯-6-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(5-氯-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
1-(3-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(6-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
1-(3-氯-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺、
1-苄基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苯乙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3，4-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3，5-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
1-(3-氟苯乙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-氟苯乙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇、
1-(2-氟-6-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(5-氟-2-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲醇、
1-(2-氟-3-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟-5-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-异丙基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-异丙基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酰胺、
1-(3-氟-5-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-苄基-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-苄基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-氟-6-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
1-苄基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-苄基-N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-环丙基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇、
2-(4-((1-苄基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(2-(苄氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-氟-2-甲基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(5-氟-2-甲基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟-6-甲基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-苄基-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-苄基-N-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-苄基-N-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
3-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
N-(1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺、
4-(6-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，5-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-((6-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氟苄腈、
N-(2-((6-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐、
1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-苄基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺、
2，2，2-三氟-N-(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺、
4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酰胺、
N-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酰胺、
(4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮、
2-氟-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
N-(2-羟基乙基)-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
N-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺、
N-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺、
N-(3-氟-2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(3-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮、
N-(2-羟基乙基)-3-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酰胺、
N-(2-羟基乙基)-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酰胺、
(4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮、
1-(2，5-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-((6-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氟苄腈、
1-(2，5-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-((6-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氟苄腈、
N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-氟-2-甲基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，3-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-氯-2-氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，5-三氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，6-二氟-3-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，6-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-环丙基苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，5，6-四氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇、
1-(3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(S)-1-(3-(2-甲氧基丙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-吗啉代吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(3-(氮杂环丁-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，3-二氯苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-甲基-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯酚、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-((6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-甲基-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯酚、
2-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮、
1-(2-氟苄基)-N-(1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(吗啉代甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2，3，5，6-四氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(哌啶-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(2-甲氧基乙基)-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基-3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-甲基-2-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺、
1-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌啶-3-羧酸乙酯、
3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、
1-(2-氟-5-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-(2-氨基吡啶-4-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N，N-二甲基-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、
(R)-1-(6-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇、
2-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酰胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇、
1-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮、
1-(2-氟-3-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-甲基-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、
1-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-苯氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、
1-(3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(3-((6-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
1-(3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙基)吡咯烷-2-酮、
N-(1-((3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-醇、
3-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸、
1-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(3-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、
2-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)乙醇、
1-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N，1-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、
4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺、
(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)(吗啉代)甲酮、
N-(氰基甲基)-4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、
4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N，N，1-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、
2-(3-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡咯-1-基)乙醇、
(1-甲基-4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡咯-2-基)(吗啉代)甲酮、
N-(1-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(二甲基氨基)-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇、
N-(1-(3-氨基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-环丙基-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、
1-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
2-(4-((1-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(2，3-二氟-5-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，6-二氟-3-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2-氟-3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
N-(1-((3-((甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2-环丙基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-((1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟-3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2-氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-((1-(2，3，6-三氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-(2-氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
2-(4-((1-(3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(3-吗啉代苄基)-N-(1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-氟-5-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(3-((6-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)吗啉-3-酮、
2-(4-((1-(3-氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(3，4-二氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
1-(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
1-(2-氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
2-(4-((1-(2，3-二氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
4-(3-氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(3，4-二氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
1-(3-吗啉代苄基)-N-(1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(2，4，5-三氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(2，4，5-三氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
2-(4-((1-(2，3，6-三氟-5-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(3-氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
1-(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
1-(3-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟-5-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟-3-(哌嗪-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(3-氟-5-(3-氧代吗啉代)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺、
2-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺、
2-(4-((1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺、
4-(2，4-二氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(2，4-二氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(3-((6-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉-3-酮、
1-(3，4-二氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
1-(3，4-二氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
4-(2，5-二氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(2，5-二氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(3-((6-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2，4-二氟苯基)吗啉-3-酮、
1-(2，4-二氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
1-(2，6-二氟-3-(哌嗪-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，4-二氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
1-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2，6-二氟-3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-((1-(2，3-二氟-5-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮、
(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮、
N-(1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2，6-二氟-3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-((1-(2-氟-3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-(3-((6-((1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)吗啉-3-酮、
(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮、
2-(4-((1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(2，3-二氟-5-(哌嗪-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
以及
(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮。
一组优选的本发明的化合物指的是实施例1至58的化合物。其他组由实施例59至283组成。
本发明的化合物的前药也在本发明范围内。
“前药”意指通过与酶、胃酸等在活体中的生理条件下反应，如通过氧化、还原、水解等(其中每一个反应均是酶促进行)，转化为本发明的化合物的衍生物。前药的实例是如下的化合物，其中本发明化合物中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化以形成例如二十碳酰基氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基或其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转换化为硼酸酯，如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基或其中羧基被酯化或酰胺化。这些化合物可根据已知方法由本发明化合物制备。
式(I)的化合物的代谢物也在本发明范围内。
术语“代谢物”指的是细胞或有机体(优选哺乳动物)中，由本发明的任何化合物衍生的所有分子。
优选地该术语指的是如下的分子，该分子与生理条件下存在于任何这类细胞或生物体中的任何分子不同。
本发明化合物的代谢物的结构通过使用各种适当的方法对本领域技术人员将是显而易见的。
当通式(I)的化合物可发生互变异构(例如酮-烯醇互变异构)时，独立的形式，例如酮和烯醇形式，被单独包含或以任何比例作为混合物一起被包含。所述同样适用于立体异构体，例如对映异构体，顺/反异构体、构象异构体等。
如果需要，异构体可通过本领域已知的方法分离，例如通过液相色谱法分离。所述同样适用于通过使用例如手性固定相的对映异构体。此外，对映异构体可通过将其转变为非对映异构体而分离，即与光学纯的辅助化合物耦合，随后分离得到的非对映异构体并裂解辅助基团。或者，式(I)化合物的任何对映异构体可使用光学纯的初始原料由立体选择性合成而得到。
式(I)的化合物可以晶体或无定形形式存在。此外，式(I)的化合物的一些晶体形式可作为多晶型物存在，其包括在本发明范围内。式(I)化合物的多晶型形式可使用许多常规分析技术表征并区分，所述技术包括，但不限制于，X射线粉末衍射(XRPD)图、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(ssNMR)。
如果式(I)的化合物包括一个或多个酸性或碱性基团，则本发明也包括其相应药学或毒物学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，包括酸性基团的式(I)化合物可根据本发明用作，例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。该类盐更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或铵或有机胺盐，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。包括一个或多个碱性基团(即可质子化的基团)的式(I)化合物可以其与无机或有机酸的加成盐形式存在或根据本发明使用。合适酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、乙二酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、羟基丁二酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸以及本领域技术人员已知的其他酸。如果式(I)的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则本发明除提到的盐形式之外也包括，内盐或内铵盐(两性离子)。式(I)的各种盐可通过本领域技术人员已知的常规方法得到，例如，通过将这些化合物在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱接触，或通过与其他盐阴离子交换或阳离子交换。本发明也包括如下的式(I)的化合物的所有盐，其由于低生理相容性，不直接适用于医药应用，但其可用于，例如作为化学反应中间体或可药用盐的制备。
在整个本发明中，术语“可药用”意指相应的化合物、载体或分子适用于人体给药。优选地，该术语意指由管理机构如EMEA(欧洲)和/或FDA(美国)和/或任何其他国家管理机构核准用于动物，优选人类。
本发明进一步包括本发明化合物的所有溶剂合物。
根据本发明“JAK”包括JAK家族的所有成员(例如JAK1、JAK2、JAK3、和TYK2)。
根据本发明表达“JAK1”或“JAK1激酶”意指“Janus激酶1”。编码JAK1的人基因位于染色体1p31.3。
根据本发明表达“JAK2”或“JAK2激酶”意指“Janus激酶2”。编码JAK2的人基因位于染色体9p24。
根据本发明表达“JAK3”或“JAK3激酶”意指“Janus激酶3”。编码JAK3的基因位于人染色体19p13.1且其主要存在于造血干细胞中。JAK3是与白介素2(IL-2)受体的γ链相连的胞浆蛋白酪氨酸激酶。该链也用作几种淋巴细胞因子(包括IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)受体的组分(Schindler等，2007.J.Biol.Chem.282(28)：20059-63)。JAK3在免疫细胞对细胞因子的响应中起重要作用，尤其在肥大细胞、淋巴细胞和巨噬细胞中。JAK3的抑制在预防移植排斥中表现出有效作用(Changelian等，2003，Science302(5646)：875-888)。
此外，根据本发明，表达“JAK3”或“JAK3激酶”包括JAK3的突变形式，优选地，JAK3突变见于急性成巨核细胞白血病(AMKL)患者中。更优选地，这种突变是单氨基酸突变。在急性成巨核细胞白血病(AMKL)患者中观察到激活JAK3突变(Walters等，2006.CancerCell10(1)：65-75)。因此，在优选实施方案中，表达“JAK”也包括具有V7221或P132T突变的JAK3蛋白。
根据本发明，表达“TYK2”或“TYK2激酶”意指“蛋白酪氨酸激酶2”。JAK3和TYK2基因分别在染色体19p13.1和19p13.2上聚集。
如实施例中所示，测试了本发明化合物对JAK3激酶相对于JAK2激酶的选择性。如所示，所有测试的化合物与JAK2相比更选择性地结合JAK3(参见下文表5)。
因此，本发明的化合物被认为可用于与JAK相关的疾病和紊乱的预防或治疗，例如免疫性、炎性、自身免疫性或变应性紊乱、移植排斥、移植物抗宿主病或增生性疾病如癌症。
在一个优选实施方案中，本发明的化合物是选择性JAK3抑制剂。
同样优选的是双重JAK1/JAK3抑制剂。
本发明的化合物可进一步通过测定其对JAK3是否有作用(例如对其激酶活性)进行表征(Changelian等，2003，Science302(5646)：875-888以及在线补充文件；Yang等，2007.Bioorg.Med.Chem.Letters17(2)：326-331)。
简言之，JAK3激酶活性可使用含有催化域(JH1催化域)的重组GST-JAK3融合蛋白测定。JAK3激酶活性通过ELISA如下测定：将板用L-谷氨酸和酪氨酸无规共聚物(4∶1；100μg/ml)作为底物覆盖过夜。将该板洗涤且将重组JAK3JH1：GST蛋白(100ng/孔)和或不和抑制剂一起在室温下培养30分钟。加入缀合HPR的PY20抗磷酸酪氨酸抗体(ICN)并由TMB(3，3’，5，5”-四甲基联苯胺)培育(Changelian等，2003，Science302(5646)：875-888以及在线补充文件)。
记载了基于细胞的检测(TF-1细胞增殖)以评估小分子药物对JAK2或JAK3-依赖性信号转导的抑制活性(Chen等，2006.Bioorg.Med.Chem.Letters16(21)：5633-5638)。
本发明提供药物组合物，其包括式(I)化合物或其可药用盐作为活性成分以及可药用载体，任选地与一种或多种其他药物组合物结合。
“药物组合物”意指一种或多种活性成分和一种或多种构成载体的惰性成分，以及如下的直接或间接得到的产品，该产品由任意两种或更多种成分的结合物、复合物或聚集体得到，或由一种或多种成分的分离得到、或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用得到。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物和可药用载体混合而得到的任意组合物。
术语“载体”指的是给药治疗的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。这种药物载体可以是无菌液体，如水或油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，包括但不限制于花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物口服给药时水是优选载体。当药物组合物静脉给药时盐水和葡萄糖水是优选载体。对于注射溶液优选使用盐溶液和葡萄糖水以及甘油溶液作为液态载体。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米(rice)、面粉、白垩(chalk)、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干燥的脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，该组合物也可以包括少量润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。这些组合物可采取溶液剂、悬浮剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等形式。该组合物可与传统的粘合剂和载体如甘油三酯制成栓剂。口服制剂可包括标准载体如医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的实例记载于E.W.Martin的″Remington′sPharmaceuticalSciences″。这种组合物将含有治疗有效量的治疗剂，优选地以纯化的形式，与合适量的载体一起从而提供患者适当的给药形式。制剂应适合给药模式。
本发明的药物组合物可包括一种或多种额外化合物作为活性成分，如不是组合物中的第一化合物的一种或多种式(I)的化合物或其他JAK抑制剂。其他生物活性化合物可以是类固醇、白三烯拮抗剂、环孢霉素或雷帕霉素。
本发明的化合物或其可药用盐及其他药学活性剂可以一起或单独给药，当单独给药时，可分别或以任何顺序相继发生。当在同一制剂中组合时，应理解为两种化合物必须是稳定的且与彼此和与制剂的其他组分相容。当单独制剂时，它们可以任何方便的制剂提供，方便地以对于本领域的这种化合物所已知的这种方式使用。
本发明进一步包括使式(I)的化合物、或其可药用盐、或含有式(I)的化合物的药物组合物与其他药物或药学活性剂结合给药和/或本发明的药物组合物进一步包括这种药物或药学活性剂。
在上下文中，术语“药物或药学活性剂”包括将引起组织、***、动物或人的生物或医学响应的药物或药用制剂，所述响应是例如研究者或临床医生所追求的。
“结合的”或“相结合”或“结合物”应理解为功能性共同给药(functionalcoadministration)，其中一些或所有化合物可以不同的制剂、不同的给药形式(例如皮下、静脉或口服)和不同的给药次数单独给药。该类结合物的单个化合物可以单独的药物组合物相继给药，也可以结合的药物组合物同时给药。
例如，在类风湿性关节炎治疗中，可考虑与其他化学治疗剂或抗体剂结合。可用于与本发明的化合物及其盐结合用于类风湿性关节炎治疗的药学活性剂的合适实例包括：免疫抑制剂(immunosuppresants)，如呱氨托美丁(amtolmetinguacil)、咪唑立宾(mizoribine)和利美索龙(rimexolone)；抗TNFα剂，如依那西普(etanercept)、英夫利昔(infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿那白滞素(Anakinra)、阿贝西普(Abatacept)、美罗华(Rituximab)；酪氨酸激酶抑制剂，如来氟米特(leflunomide)；胰激肽原酶拮抗剂，如subreum；白细胞介素11激动剂，如奥普瑞白介素(oprelvekin)；β1干扰素激动剂(interferonbeta1agonists)；透明质酸激动剂(hyaluronicacidagonists)，如NRD-101(安万特(Aventis))；白细胞介素1受体拮抗剂，如阿那白滞素；CD8拮抗剂，如盐酸氨普立糖(amiprilosehydrochloride)；β淀粉样前体蛋白拮抗剂，如reumacon；基质金属蛋白酶抑制剂，如西马司他(cipemastat)及其他缓解疾病的抗风湿药(DMARD)，如甲氨蝶呤(methotrexate)、柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)、环孢霉素A(cyclosporinA)、hydroxychoroquine、金诺芬(auranofin)、金硫葡糖(aurothioglucose)、硫代苹果酸金钠(goldsodiumthiomalate)和青霉胺(penicillamine)。
特别地，本文定义的治疗可以用作单独治疗，或除本发明的化合物之外还可包括常规手术或放射疗法或化学疗法。因此，本发明的化合物也可与现有的治疗剂结合用于治疗增生性疾病如癌症。结合使用的合适制剂包括：
(i)抗增殖/抗肿瘤药物及其结合物，用于肿瘤内科如烷基化试剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)和亚硝基脲)、抗代谢物(例如叶酸拮抗剂(antifolates)如氟嘧啶例如5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)、胞嘧啶***糖苷(cytosinearabinoside)、羟基脲(hydroxyurea)和吉西他滨(gemcitabine))、抗肿瘤抗生素(antitumourantibiotics)(例如蒽环类药物如阿霉素(adriamycin)、博莱霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunomycin)、表阿霉素(epirubicin)、去甲氧柔红霉素(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、放线菌素(dactinomycin)和光辉霉素(mithramycin))、抗有丝***剂(例如长春花生物碱(vincaalkaloids)如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)，以及紫杉烷类物质(taxoids)如紫杉醇(paclitaxel)和泰索帝(taxotere))和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼毒素类如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓扑替康(topotecan)和喜树碱(camptothecins))；
(ii)细胞抑制剂如抗***作用药(antioestrogens)(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)、***受体下调剂(例如氟维司群(fulvestrant))、抗雄激素(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙孕酮(cyproteroneacetate))、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、vorazole和依西美坦(exemestane))和5a-还原酶抑制剂如非那雄胺(finasteride)；
(iii)抗侵袭剂(anti-invasionagents)(例如C-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉(AZD0530)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-l-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib)，BMS-354825)、和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]和抗erbBl抗体西妥昔单抗(cetuximab)[C225])；这种抑制剂也包括，例如，酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839)、A/-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-A/-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼(lapatinib))、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂如伊马替尼(imatinib)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂如法呢基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006))以及通过MEK和/或Akt激酶的细胞信号传导抑制剂。
(v)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的那些，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474，WO01/32651的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171，WO00/47212的实施例240)、vatalanib(PTK787，WO98/35985)和SUl1248(舒尼替尼(sunitinib)，WO01/60814))，或以其他机制作用的化合物(如三羧氨基喹啉(linomide)、整合素αvβ3功能抑制剂和血管抑素(angiostatin))；
(vi)血管损伤剂如磷酸酯二钠(combretastatinA4)和在国际专利申请WO99/02166中公开的化合物。
(vii)反义治疗，例如那些针对上文列出的靶标的那些，如ISIS2503，一种抗ras反义剂；
(viii)基因治疗方法，包括替代异常基因如异常p53或异常BRCAl或BRCA2的方法；GDEPT(基因导向酶前体药物疗法)方法，如那些使用胞嘧啶脱氨酶(cytosinedeaminase)、胸苷激酶(thymidinekinase)或细菌硝基还原酶的方法；和增加患者对化疗或放射治疗耐受能力的方法，如多药耐受基因治疗法；和(ix)免疫治疗方法，包括体外和体内方法以提高患者肿瘤细胞的免疫原性，如用细胞因子如白细胞介素-2(interleukin2)、白细胞介素-4(interleukin4)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染；减少T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞株的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
其他结合治疗记载于WO-A2009/008992和WO-A2007/107318，在此通过引证的方式纳入本说明书。
因此，这种结合物的单一化合物可以单独的药物组合物相继给药，也可以结合的药物组合物同时给药。
本发明的药物组合物包括适用于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼部(眼的)、肺部(鼻或口腔吸入)、或鼻腔给药的组合物，但在任何给定情况下最适当的途径取决于治疗病症的性质和严重性以及活性成分的性质。它们可便利地以单位剂量形式提供并通过药学领域已知的方法制备。
在实际应用中，式(I)的化合物可在紧密掺混物(intimateadmixture)中作为活性成分与根据传统药学配合技术的药用载体结合。载体可以根据给药所需的制剂形式而采用广泛的形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)。在制备用于口服剂型的组合物时，可以采用任何通常的药用媒介，如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等，在口服液体制剂情况下如悬浮剂、酏剂(elixir)和溶液剂；或载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，在口服固体制剂情况下如粉末剂、硬胶囊和软胶囊剂和片剂，且固体口服制剂比液体口服制剂优选。
由于给药简便，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在该情况下显而易见地采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准含水或无水技术包衣。这种组合物和制剂应包括至少0.1％的活性化合物。组合物中活性化合物的百分比当然可以变化并可便利地为单元的约2重量％至约60重量％。在这种治疗有用的组合物中活性化合物的量是使得到有效剂量的量。活性化合物也可鼻腔内给药，例如，作为液滴或喷雾。
片剂、丸剂、胶囊剂等也可包括粘合剂如黄蓍胶、***树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸氢钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料之外还可以包括液体载体如脂肪油。
各种其他材料可作为涂层存在或存在以改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可涂上紫胶(shellac)、糖或两者。糖浆或酏剂可包括，除活性组分之外，作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、染料和香料如樱桃香精或桔子香精。
式(I)的化合物也可肠胃外给药。这种活性化合物的溶液剂或悬浮剂可在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合而制备。分散剂也可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在储存和使用的一般条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散剂和用于即时制备无菌注射溶液剂或分散剂的制剂的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须无菌且必须是达到易于注射程度的液体。所述形式必须在生产和储存条件下稳定且必须保护以防止微生物如细菌和真菌的污染行为。载体可以是溶剂或分散介质，其含有，例如水、乙醇、多元醇(如乙二醇、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物，以及植物油。
任何合适的给药途径都可用于提供哺乳动物，尤其是人类以有效剂量的本发明化合物。例如，可使用口服、直肠、局部、肠胃外、眼部、肺部、鼻腔给药等。剂量形式包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气溶胶等。优选地式(I)的化合物口服给药。
使用的活性组分的有效剂量可以根据使用的特定化合物、给药模式、治疗病症和治疗病症的严重程度而改变。所述剂量可以由本领域技术人员容易确定。
本发明化合物的治疗有效量通常取决于许多因素包括，例如，动物的年龄和重量、需要治疗的精确病症及其严重性、制剂的性质、以及给药途径。然而，式(I)化合物用于治疗炎症疾病(例如类风湿性关节炎(RA))的有效量通常在每天0.1至100mg/kg受者(哺乳动物)体重范围内且更通常在每天1至10mg/kg受者体重范围内。因此，对于70kg的成年哺乳动物，每天的实际用量通常为70至700mg且该用量可以每天单剂量给予或更通常为每天多次(如两次、三次、四次、五次或六次)分剂量给予从而使总日剂量相同。可药用盐、前药或其代谢物的有效量，可按式(I)化合物本身有效用量的比例确定。预期相似剂量也适合于上文指出的其他疾病的治疗。
如本文使用的，术语“有效量”意指将引起组织、***、动物或人的生物或医学响应的药物或药物制剂的量，所述响应是例如研究者或临床医生所追求的。
此外，术语“治疗有效量”意指与不接受该用量的相应受试者相比，能使对疾病、紊乱或副作用的治疗、治愈、预防或改善有所提高，或使疾病或紊乱的进展速率(rateofadvancement)降低的任何用量。该术语也包括在其用量范围内能有效地增强正常的生理功能。
本发明的另一方面是本发明的化合物或其可药用盐作为药物。
本发明的另一方面是本发明的化合物或其可药用盐用在治疗和预防与JAK相关的疾病或紊乱的方法中。
在本发明的上下文中，与JAK相关的疾病或紊乱定义为其中涉及JAK的疾病或紊乱。
在一个优选实施方案中，其中与JAK相关的疾病或紊乱是免疫性、炎性、自身免疫性或变应性紊乱或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病。
因此，本发明的另一方面是本发明的化合物或其可药用盐用在治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性紊乱或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的方法中。
组织和器官的炎症在广泛的紊乱和疾病中发生并在由于激活细胞因子受体家族而产生的变种中发生。与JAK活化相关的示例性炎症紊乱以非限制性的方式包括，辐射照射引起皮肤炎症、哮喘、变应性炎症和慢性炎症。
根据本发明，自身免疫性疾病是至少部分由机体对自身组分(如蛋白质、脂质或DNA)的免疫反应引起的疾病。器官特异性自身免疫性疾病的实例包括影响胰腺的胰岛素依赖型糖尿病(I型)、影响甲状腺的桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′sthyroiditis)和格雷夫斯病(Graves’disease)、影响胃的恶性贫血、影响肾上腺的库欣病(Cushing′sdisease)和阿狄森病(Addison′sdisease)、影响肝脏的慢性活动性肝炎、多囊性卵巢综合症(PCOS)、腹腔疾病、银屑病(psoriasis)、炎性肠病(IBD)和强直性脊柱炎。非器官特异性自身免疫性疾病的实例是类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、多发性硬化(multiplesclerosis)、***性红斑狼疮(systemiclupus)和重症肌无力(myastheniagravis)。
I型糖尿病由自身反应性T细胞对分泌胰岛的胰岛β细胞的胰岛素的选择性进攻而继发。在这种疾病中以JAKS为靶标是基于这样的观察，即已知通过JAK途径传导信号的多种细胞因子参与β细胞的T细胞介导的自身免疫性损伤。事实上，JAK3抑制剂，JANEX-1在I型糖尿病的NOD小鼠模型中表现出防止自发的自身免疫性糖尿病的发展。
在一个优选实施方案中，自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD、克罗恩病(Crohn’sdisease)和溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis))、银屑病、***性红斑狼疮(SLE)和多发性硬化(MS)。
类风湿性关节炎(RA)是影响约1％世界人口的慢性进行性衰弱性炎症疾病。RA是主要影响手足小关节的对称多发性关节炎。除滑膜(synovium)、关节内衬中的炎症之外，称作血管翳(pannus)的组织攻击正面会侵略并破坏局部关节结构(Firestein2003，Nature423：356-361)
炎性肠病(IBD)特征在于慢性复发性肠道炎症。IBD进一步分为克罗恩病和溃疡性结肠炎。克罗恩病最经常涉及末端回肠和结肠，是透壁的和不连续的。相比之下，在溃疡性结肠炎中，炎症是连续的且局限于直肠和结肠黏膜层。大约10％的情况局限于直肠和结肠，克罗恩病或溃疡性结肠炎无法明确分类且被指定为是“未确定型结肠炎(indeterminatecolitis)”。两种疾病均包括皮肤、眼睛或关节的肠外炎症。中性粒细胞诱导的伤害可通过使用中性粒细胞迁移抑制剂而预防(Asakura等，2007，WorldJGastroenterol.13(15)：2145-9)。
银屑病是影响约2％世界人口的慢性炎症性皮肤病。其特征在于通常出现于头皮、肘部和膝盖的红色鳞状皮肤片并可能与严重的关节炎相关。这种损伤是由角质化细胞异常增殖和炎症细胞渗透进入真皮和表皮而引起的(等，2005，NewEngl.J.Med.352：1899-1912)。
***性红斑狼疮(SLE)是由T细胞介导的B细胞活化产生的慢性炎症疾病，其导致肾小球肾炎(glomerulonephritis)和肾功能衰竭(renalfailure)。人类SLE的早期特征在于长期自身反应性CD4+记忆细胞的扩增(D’Cruz等，2007，Lancet369(9561)：587-596)。
多发性硬化(MS)是炎症和脱髓鞘性神经***疾病(demyelatingneurologicaldisease)。其被认为是CD4+1型T辅助细胞介导的自身免疫性疾病，但近期研究指出其他免疫细胞的作用(Hemmer等，2002，Nat.Rev.Neuroscience3，291-301)。
肥大细胞表达JAK3并且JAK3是IgE介导的肥大细胞响应(包括炎症介质的释放)的主要调节剂。JAK3被证明是治疗肥大细胞介导的过敏性反应的有效靶标。与肥大细胞活化相关的变应性紊乱包括I型速发型超敏反应如过敏性鼻炎(花粉症)、过敏性荨麻疹(荨麻疹)、血管性水肿(angioedema)、过敏性哮喘和过敏性反应如过敏性休克。这些疾病可通过抑制JAK3活性而治疗或预防，例如通过给予本发明的JAK3抑制剂。
移植排斥(同种异体移植排斥)包括，例如肾脏、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤和角膜移植后的急性和慢性同种异体移植排斥而没有限制。已知T细胞在同种异体移植排斥的特异性免疫应答中起到主要作用。可以治疗超急性、急性和慢性器官移植排斥。超急性排斥发生在移植后的几分钟内。急性排斥通常发生在移植后的6至12个月内。当用免疫抑制剂治疗时，超急性和急性排斥通常是可逆的。慢性排斥的特征在于器官功能逐渐丧失，其由于可发生在移植后的任何时间因而对于移植受体是持续关注的。
移植物抗宿主病(GVDH)是同种骨髓移植(BMT)中的主要并发症。GVDH由识别并对组织相容性复合体***中的受体差异反应的供体T细胞引发，导致显著的发病率和死亡率。JAK3在GVHD的诱导中起重要作用且使用JAK3抑制剂(JANEX-1)治疗已证实可减轻GVHD的严重性(参见Cetkovic-Cvrlie和Ucken，2004)。
在一个优选的实施方案中，炎性疾病是眼病。
干眼症(DES，也称为干燥性角膜结膜炎)是眼科医生治疗的最常见问题之一。有时DES指的是泪液功能不全综合征(Jackson，2009.CanadianJournalOphthalmology44(4)，385-394)。DES影响最高达10％的年龄在20至45岁之间的人口，且百分比随年龄增长。尽管可利用许多种类的人工泪液产品，但这些产品仅提供症状的暂时缓解。因此，需要治疗干眼的制剂、组合物和治疗方法。
如本文使用的，“干眼症”包括干眼症研讨会(DEWS)最近的官方报告中总结的病状，其定义干眼为“眼泪和眼球表面的多因素疾病，其导致不适症状、视觉障碍、和具有眼球表面潜在伤害的泪膜不稳定性。该病伴随有泪膜的渗透压增加和眼球表面的炎症。”(Lemp，2007.″TheDefinition和ClassificationofDryEyedisease：ReportoftheDefinition和ClassificationSubcommitteeoftheInternationalDryEyeWorkshop″，TheOcularSurface，5(2)，75-92)。干眼有时也称作干燥性角膜结膜炎。在一些实施方案中，干眼症的治疗包括改善干眼症的特定症状，如眼部不适、视觉障碍、泪膜不稳定、眼泪高渗透压、以及眼球表面的炎症。
葡萄膜炎(Uveitis)是眼内炎症的最常见形式且仍然是失明的重要原因。现在用于葡萄膜炎的治疗使用全身药物，该药具有严重副作用且为完全免疫抑制的。临床上，非感染性葡萄膜炎的慢性渐进性或复发形式使用局部和/或全身性类固醇治疗。此外，使用大环内酯类如环孢霉素和雷帕霉素，且在有些情况下使用细胞毒性剂如环磷酰胺(cyclophosphamide)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)，以及抗代谢药物如硫唑嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤、以及来氟米特(lefiunomide)(Srivastava等，2010.Uveitis：Mechanisms和recentadvancesintherapy.ClinicaChimicaActa，doi：10.1016/j.cca.2010.04.017)。
其他眼部疾病、结合治疗和给药途径记载于例如WO-A2010/039939，在此通过引证的方式纳入本说明书。
在另一个优选实施方案中，与JAK相关的疾病或紊乱是增生性疾病，尤其是癌症。
与JAK相关的疾病或紊乱是增生性疾病，尤其是癌症。
因此，本发明的另一个方面是本发明的化合物或其可药用盐用在治疗或防治增生性疾病(尤其是癌症)的方法中。
癌症包括一组特征在于异常细胞的失控生长和扩散的疾病。癌症的所有类型，通常包括在细胞生长、***和存活控制中的一些异常，导致细胞恶性生长。促进所述细胞恶性生长的关键因素是不依赖于生长信号、对抗生长信号不敏感、逃避细胞凋亡、无限复制潜力、持续的血管生成、组织入侵和转移、以及基因组不稳定(Hanahan和Weinberg，2000.TheHallmarksofCancer.Cell100，57-70)。
通常，癌症分类为血液癌症(hematologicalcancer)(例如白血病(leukemia)和淋巴瘤(lymphoma)和实体癌症如肉瘤(sarcoma)和癌(例如脑癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、***癌、卵巢癌)。
本发明的JAK抑制剂也可用于治疗某些恶性肿瘤，包括皮肤癌和血液恶性肿瘤如淋巴瘤和白血病。
尤其是其中JAK-STAT信号转导通路被激活(例如由于JAK3的活化)的癌症，被认为响应JAK3抑制剂的治疗。包含JAK3基因突变的癌症的实例是急性成巨核细胞白血病(AMKL)(Walters等，2006.CancerCell10(1)：65-75)和breastcancer(Jeongetal.，2008.Clin.CancerRes.14，3716-3721)。
增生性疾病或紊乱包括一组特征为增加的细胞增殖的疾病，如在骨髓增生病(MPD)中观察到的，如真性红细胞增多(PV)。
本发明的另一方面是本发明的化合物或其可药用盐用于制备治疗或预防与JAK相关的疾病和紊乱的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物或其可药用盐用于制备治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性紊乱或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物或其可药用盐用于制备治疗或预防增生性疾病(尤其是癌症)的药物的用途。
在本发明这些用途的上下文中，与JAK相关的疾病和紊乱如上文所定义。
本发明的另一方面是一种用于在需要的哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防一种或多种选自与JAK相关的疾病或紊乱的方法，其中该方法包括对所述患者给予治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。
本发明的另一方面是一种用于在需要的哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防一种或多种选自免疫性、炎性、自身免疫性或变应性紊乱或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的病症的方法，其中该方法包括对所述患者给予治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。
本发明的另一方面是一种用于在需要的哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防增生性疾病(尤其是癌症)的方法，其中该方法包括对所述患者给予治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。
在本发明这些方法的上下文中，与JAK相关的疾病和紊乱如上文所定义。
如本文使用的，术语“治疗(treating，treatment)”指的是其中可存在疾病进展的减缓、阻断、阻止或停止，但不是必须显示所有症状完全消失的所有方法。
以上讨论的关于本发明药物组合物的所有实施方案也适用于上文提到的本发明的第一或第二医疗用途或方法。
通常，本发明的化合物可根据包括以下步骤的方法制备
(a)使式(II)的化合物
其中B’是合适的离去基团，如氯，且R具有如上文指出的含义
与下式化合物反应
生成式(III)的化合物
以及
(b)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应
其中X1至X5、Y具有上文指出的含义且C，是合适的离去基团如溴，
生成式(I)的化合物。
用于制备本发明化合物的示例性路线在下文记载。对本领域从业者清楚的是结合或调整该路线尤其是结合引入活化或保护性化学基团。
用于制备本发明化合物的示例性一般路线在方案1和2中概述，其中例如R是H，Y是化学键(n＝0)或亚甲基(n＝1且R5、R5a是H)且X1至X5是CH(得到苯基Ph)。
方案1
方案2
实施例
分析方法
NMR谱图由Bruckerdpx400得到。LCMS在使用GeminiC18，3x30mm，3微米的Agilent1100上进行。柱流速为1.2mL/min，且使用的溶剂是水和乙腈(0.1％甲酸-高pH，0.1％氨水-低pH)，注射体积为3μL。波长为254和210nm。
方法A
柱：PhenomenexGemini-C18，3x30mm，3微米。流速：1.2mL/min
表1
方法B
柱：PhenomenexGemini-C18，4.6x150mm，5微米。流速：1.0mL/min
表2
表3：缩写
ACN 乙腈
Ar 芳基
aq 水
br 宽峰
Boc 叔丁氧羰基
BuLi 丁基锂
d 双峰
DCM 二氯甲烷
dd 双二重峰
ddd 双组双二重峰
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N‘-二甲基甲酰胺
DMF-DMA N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛
DMSO N，N‘-二甲基亚砜
DP 药物沉降(Drug pulldown)
dt 双三重峰
DTT 二硫苏糖醇
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq 当量
g 克
h 小时
HCl 盐酸
H2O 水
H2S 硫化氢
HOBt 1-羟基苯并***
HPLC 高效液相色谱
IC50 50％抑制浓度
iPr 异丙基
L 升
LC-MS 液相色谱质谱
m 多重峰
M 摩尔
MeOH 甲醇
Mesyl 甲磺酰氯
mg 毫克
MgSO4 硫酸镁
min 分钟
mL 毫升
mm 毫米
mmol 毫摩尔
mol％ 摩尔百分比
μL 微升
nm 纳米
NMR 核磁共振
PBS 磷酸盐缓冲盐
q 四重峰
rpm 每分钟转数
rt 室温
RT 保留时间
s 单峰
sat. 饱和的
t 三重峰
td 三双重峰
tdd 三组双二重峰
THF 四氢呋喃
tt 三组三重峰
tert 叔
实验
方法A：
合成4-氨基-1-N-烷基化-吡唑的一般方法
将4-硝基吡唑(300mg，2.65mmol)、碳酸钾(2eq)和烷基化试剂(1.1eq)的乙腈(10mL)溶液在60℃下加热18h。将混合物冷却至室温后用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗残余物溶于甲醇(10mL)，加入钯碳(50mg)并将反应在氢气球下搅拌18h。得到的混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩得到所需产品。
方法B：
合成4-氨基-3-甲基-1-N-烷基化吡唑的一般方法
将3-甲基吡唑(1.96mL，24.0mmol)的硫酸(15mL)溶液冷却至-5℃并逐份加入硝酸钾(1.1eq)。将反应升温至室温并搅拌16h。将混合物冷却至0℃并用氢氧化铵溶液中和。将得到的固体过滤并在空气中干燥得到3-甲基-4-硝基-1H-吡唑。将3-甲基-4-硝基吡唑(300mg，2.6mmol)、碳酸钾(2eq)和烷基化试剂(1.1eq)的乙腈(10mL)溶液在60℃下加热18h。冷却至室温后将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗残余物溶于甲醇(10mL)，加入钯碳(50mg)并将反应在氢气球下搅拌18h。得到的混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩得到所需产品。
方法C：
合成3-甲氧基，N-取代吡唑的一般方法
将3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑(200mg，1.4mmol)、碳酸钾(2eq)和烷基化试剂(1.1eq)的乙腈(10mL)溶液在60℃下加热18h。冷却至室温后将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗残余物溶于甲醇(10mL)，加入钯碳(50mg)并将反应在氢气球下搅拌18h。得到的混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩得到所需产品。
实施例1：2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
步骤(i)
将1-甲基-1H-吡唑-4-胺(173mg，1.29mmol)、6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(200mg，1.29mmol)和HCl(25μL，4M二氧杂环己烷溶液)的异丙醇(2mL)悬浮液在140℃下微波加热1h。冷却室温后，将混合物过滤并得到的固体用冷的异丙醇和***洗涤以得到N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺。
步骤(ii)
将N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(100mg，0.46mmol)、2-(溴甲基)苄腈(1.1eq)和碳酸钾(2eq)的DMF(2mL)溶液在室温下搅拌18h。得到的混合物用EtOAc稀释并用H2O洗涤，随后用盐水洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到的残余物通过柱层析色谱法纯化(石油醚:EtOAc)以得到标题产物。1HNMR(d6-DMSO)δ9.94(s，1H)，8.93(s，1H)，8.09(s，2H)，7.91(dd，1H)，7.67(td，1H)，7.51-7.54(m，2H)，7.36-7.38(m，1H)，5.76(s，2H)，3.82(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)331.0，RT＝8.04min。
实施例2：1-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(溴甲基)-2-氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)，8.91(s，1H)，8.05-8.07(m，1H)，7.56(s，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.14-7.17(m，1H)，5.61(s，2H)，3.83(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)324.1，RT＝8.46min。
实施例3：2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺制备：
1HNMR(CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.29(d，1H)，7.19(d，1H)，6.86(d，1H)，5.78(s，2H)，3.84(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)331.1，RT＝8.28min。
实施例4：2-((6-(1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1H-吡唑-4-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ12.60(s，1H)，9.98(s，1H)，8.99(s，1H)，8.15(s，2H)，7.96(dd，1H)，7.70-7.74(m，2H)，7.57(td，1H)，7.37-7.39(m，1H)，5.79(s，2H)；LC-MS方法B，(ES+)317.1，RT＝7.35min。
实施例5：2-((6-(异噁唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用异噁唑-4-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.18(s，1H)，8.95(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09(s，1H)，7.84(s，1H)，7.79(dd，1H)，7.62(td，1H)，7.49(td，1H)，7.36(d，1H)，5.82(s，2H)；LC-MS方法B，(ES+)318.0，RT＝8.85min。
实施例6：2-((6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1，3-二甲基-1H-吡唑-4-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ8.87(s，1H)，8.05(s，1H)，8.01(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.60(td，1H)，7.48(td，1H)，7.33(d，1H)，5.75(s，2H)，3.85(s，3H)，2.20(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)345.1，RT＝8.18min。
实施例7：2-((6-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.31(brs，1H)，8.94(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05(brs，1H)，7.90(dd，1H)，7.66(td，1H)，7.51(td，1H)，7.31(brs，1H)，5.70(s，2H)，4.03(q，2H)，2.14(s，3H)，1.33(t，1H)；LC-MS方法B，(ES+)359.1，RT＝8.70min。
实施例8：2-((6-(异噁唑-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用异噁唑-3-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.86(s，1H)，9.09(s，1H)，8.78(d，1H)，8.21(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.67(td，1H)，7.52(td，1H)，7.35(d，1H)，7.24(d，1H)，5.74(s，2H)；LC-MS方法B，(ES+)318.0，RT＝8.66min。
实施例9：2-((6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.01(s，1H)，8.94(s，1H)，8.11(s，1H)，7.90(d，1H)，7.65(t，1H)，7.51(t，1H)，7.31(d，1H)，6.55(s，1H)，5.70(s，2H)，3.61(s，3H)，2.24(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)345.1，RT＝8.58min。
实施例10：2-((6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.94(s，1H)，8.93(s，1H)，8.09-8.11(m，2H)，7.89(dd，1H)，7.65(td，1H)，7.55(s，1H)，7.51(td，1H)，7.32-7.34(m，1H)，5.74(s，2H)，4.21-4.24(m，2H)，3.64-3.67(m，4H)，3.19(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)375.1，RT＝8.22min。
实施例11：2-((6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-乙基-1H-吡唑-4-胺制备。1-乙基-1H-吡唑-4-胺由方法A使用碘乙烷作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.94(s，1H)，8.94(s，1H)，8.10(s，2H)，7.91(dd，1H)，7.66(td，1H)，7.49-7.53(m，2H)，7.35-7.37(m，1H)，5.76(s，2H)，4.11(q，2H)，1.35(t，3H)；LC-MS方法B，(ES+)345.1，RT＝8.58min。
实施例12：2-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-异丙基-1H-吡唑-4-胺制备。1-异丙基-1H-吡唑-4-胺由方法A使用异丙基碘作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.93(s，1H)，8.94(s，1H)，8.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.66(td，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.31-7.33(m，1H)，5.75(s，2H)，4.48(sept，1H)，1.39(d，6H)、LC-MS方法B，(ES+)359.1，RT＝9.07min。
实施例13：2-(4-(1-(2-氰基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺由方法A使用2-溴-N-甲基乙酰胺作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.00(s，1H)，8.94(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(s，1H)，7.88-7.90(m，2H)，7.66(td，1H)，7.60(s，1H)，7.51(td，1H)，7.37-7.39(m，1H)，5.75(s，2H)，4.74(s，2H)，2.61(d，3H)；LC-MS方法B，(ES+)388.1，RT＝7.11min。
实施例14：2-((6-(1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮由方法A使用2-氯-1-吗啉代乙酮作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.98(s，1H)，8.94(s，1H)，8.10(s，2H)，7.87(d，1H)，7.65(td，1H)，7.57(s，1H)，7.51(t，1H)，7.35-7.37(m，1H)，5.75(s，2H)，5.10(s，2H)，3.57-3.62(m，4H)，3.45-3.52(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)444.1，RT＝7.43min。
实施例15：2-((6-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙腈制备。3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙腈由方法A使用3-溴丙腈作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.01(s，1H)，8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.66(td，1H)，7.63(s，1H)，7.51(td，1H)，7.40-7.42(m，1H)，5.77(s，2H)，4.38(t，2H)，3.05(t，2H)；LC-MS方法B，(ES+)370.1，RT＝7.61min。
实施例16：2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
将2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈(参见实施例1)(40mg，0.24mmol)、氢氧化钠(0.5mL，1MH2O溶液)和过氧化氢(0.2mL33％的水溶液)的乙醇(5mL)悬浮液在60℃下加热3h。冷却至室温后将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题产物。1HNMR(d6-DMSO)δ9.95(s，1H)，8.99(s，1H)，8.10-8.16(m，3H)，7.66(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.54(s，1H)，7.37-7.40(m，2H)，6.95(brs，1H)，5.85(s，2H)，3.88(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)349.1，RT＝6.46min。
实施例17：N-甲基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺
步骤(i)
将4-溴苯胺(1.00g，5.81mmol)和甲磺酰氯(1eq)的二氯甲烷(10mL)和吡啶(5mL)溶液在室温下搅拌18h。随后将得到的混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到N-(4-溴苯基)甲磺酰胺。
步骤(ii)
将N-(4-溴苯基)甲磺酰胺(200mg，0.80mmol)、碳酸钾(2eq)和碘甲烷(2eq)的DMF(2mL)溶液在60℃下加热18h。冷却至室温后将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到N-(4-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺。
步骤(iii)
将N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(参见实施例1，步骤(i))(60mg，0.28mmol)、N-(4-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺(1.1eq)、碘化亚铜(0.1eq)、磷酸钾(2eq)和反式-1，2-环己二胺(0.1eq)的二氧杂环己烷(2mL)溶液在160℃下微波加热2h。将混合物冷却至室温后用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将得到的残余物用柱层析色谱法(石油醚:EtOAc)纯化以得到题述产品。1HNMR(d6-DMSO)δ10.07(s，1H)，9.03(s，1H)，8.33(s，1H)，8.19(d，2H)，7.97(s，1H)，7.66(d，2H)，7.60(s，1H)，3.84(s，3H)，3.01(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)399.1，RT＝8.18min。
实施例18：N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺
下列化合物根据实施例17的方法(步骤i和iii)制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.02(s，1H)，9.93(s，1H)，9.01(s，1H)，8.28(s，1H)，8.09(d，2H)，7.94(s，1H)，7.61(s，1H)，7.42(d，2H)，3.83(s，3H)，3.05(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)385.1，RT＝7.55min。
实施例19：2-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-异丙基-1H-吡唑-3-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.15(s，1H)，8.95(s，1H)，8.11(s，1H)，7.89(d，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.51(t，1H)，6.73(d，1H)，5.69(s，2H)，4.38(septet，1H)，1.39(d，3H)；LC-MS方法B，(ES+)359.1，RT＝9.03min。
实施例20：2-((6-(1-(3-氰基丙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丁腈制备。4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丁腈根据方法A使用4-溴丁腈作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.97(s，1H)，8.93(s，1H)，8.14(s，1H)，8.09(s，1H)，7.90(d，1H)，7.66(t，1H)，7.57(s，1H)，7.51(t，1H)，7.38-7.40(m，1H)，5.75(s，2H)，4.16(t，2H)，2.44(t，2H)，2.06(quintet，1H)；LC-MS方法B，(ES+)384.2，RT＝7.85min。
实施例21：2-((6-(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.07-9.19(m，1H)，8.90(s，1H)，8.06(s，1H)，7.87(d，1H)，7.63(t，2H)，7.50(t，1H)，7.18(d，1H)，5.58(s，2H)，3.94(t，1H)，2.15(s，3H)，1.68-1.73(m，2H)，0.83(t，3H)；LC-MS方法B，(ES+)373.2，RT＝8.51min。
实施例22：2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.40(brs，1H)，8.96(s，1H)，8.25(brs，1H)，8.10(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.65(td，1H)，7.51(td，1H)，7.35(brs，1H)，6.31(tt，1H)，5.70(s，2H)，4.52(td，2H)，2.18(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)395.1，RT＝8.56min。
实施例23：2-((6-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺制备。1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺根据方法B使用1-溴-2-甲氧基乙烷作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.29-9.36(m，1H)，8.94(s，1H)，8.09(s，1H)，7.89(d，1H)，7.65(td，1H)，7.51(t，1H)，7.28-7.30(m，1H)，5.68(s，2H)，4.15(t，2H)，3.63(t，2H)，3.18(s，3H)，2.14(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)389.1，RT＝7.86min。
实施例24：2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.06(brs，1H)，8.93(s，1H)，8.09-8.14(m，2H)，7.89(d，1H)，7.65(t，1H)，7.51(t，1H)，7.34(brs，1H)，6.29(tt，1H)，5.67(s，2H)，4.44(td，2H)，3.82(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)411.1，RT＝9.14min。
实施例25：2-((6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.93(s，1H)，8.92(s，1H)，8.08(s，2H)，7.89(dd，1H)，7.65(td，1H)，7.57(s，1H)，7.50(td，1H)，7.36-7.38(m，1H)，5.73(s，2H)，4.86(t，1H)，4.11(t，1H)，3.68-3.72(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)361.1，RT＝6.74min。
实施例26：1-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(1-溴乙基)-2-氟苯作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d4-甲醇)δ8.83(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(s，1H)，7.60(s，1H)，7.37(td，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.11-7.17(m，2H)，6.44(q，1H)，3.91(s，3H)，1.97(d，3H)；LC-MS方法B，(ES+)338.1，RT＝8.69min。
实施例27：1-(2-氯苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(溴甲基)-2-氯苯作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.09(s，1H)，8.93(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.27-7.36(m，2H)，7.14(brs，1H)，3.81(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)340.0，RT＝8.56min。
实施例28：1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺，随后使用1-(溴甲基)-2-氟苯作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)，8.92(s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(s，1H)，7.60(s，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.15(t，1H)，5.60(s，2H)，4.24(t，2H)，3.67(t，2H)，3.21(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)368.1，RT＝8.19min。
实施例29：1-(2，6-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用2-(溴甲基)-1，3-二氟苯作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.89(s，1H)，8.88(s，1H)，8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.57(s，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.10-7.15(m，2H)，5.59(s，2H)，3.84(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)342.0，RT＝7.99min。
实施例30：1-(2，5-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用2-(溴甲基)-1，4-二氟苯作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)，8.90(s，1H)，8.05-8.07(m，2H)，7.55(s，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.09-7.13(m，1H)，5.59(s，2H)，3.82(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)342.0，RT＝8.27min。
实施例31：1-(2，3-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(溴甲基)-2，3-二氟苯作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.93(s，1H)，8.92(s，1H)，8.06-8.09(m，2H)，7.56(s，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，5.66(s，2H)，3.83(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)342.0，RT＝8.31min。
实施例32：2-(4-(1-(2，5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例1的方法，使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇和作为烷基化试剂的2-(溴甲基)-1，4-二氟苯制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.93(s，1H)，8.92(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.62(s，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.11(brs，1H)，5.59(s，2H)，4.90(brs，1H)，4.11-4.14(m，2H)，3.72-3.74(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)372.1，RT＝7.34min。
实施例33：2-(4-(1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例1的方法，使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇和作为烷基化试剂的1-(溴甲基)-2，3-二氟苯制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.93(s，1H)，8.92(s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(s，1H)，7.62(s，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.12-7.20(m，2H)，5.65(s，2H)，4.90(t，1H)，4.13(t，2H)，3.73(q，2H)；LC-MS方法B，(ES+)372.1，RT＝7.39min。
实施例34：2-(4-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例1的方法，使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇和1-(溴甲基)-2-氟苯作为烷基化试剂制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.90(s，1H)，8.91(s，1H)，8.11(s，1H)，8.05(s，1H)，7.61(s，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.29(brs，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，5.95(s，2H)，4.91(t，1H)，4.13(t，2H)，3.73(q，2H)；LC-MS方法B，(ES+)354.0，RT＝7.13min。
实施例35：4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺
下列化合物根据实施例17，步骤(iii)，使用4-(溴甲基)苯磺酰胺作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.12(s，1H)，9.04(s，1H)，8.37-8.41(m，3H)，8.05(d，2H)，7.95(s，1H)，7.66(s，1H)，7.48(s，2H)，3.87(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)371.0，RT＝6.68min。
实施例36：2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
下列化合物根据实施例16的方法制备，使用2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈(实施例24)：
1HNMR(d6-DMSO)δ8.97(s，1H)，8.92(s，1H)，8.09(s，2H)，8.01(s，1H)，7.57(s，1H)，7.52(s，1H)，7.29-7.32(m，2H)，6.87(s，1H)，6.14-6.41(m，1H)，5.71(s，2H)，4.39-4.48(m，2H)，3.79(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)429.0，RT＝7.38min。
实施例37：2-((6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1，5-二甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.18(brs，1H)，8.91(s，1H)，8.07(s，1H)，7.88(d，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.50(t，1H)，7.21-7.23(m，1H)，5.60(s，2H)，3.72(s，3H)，2.16(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)345.0，RT＝7.38min。
实施例38：2-((6-(3-甲氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用3-甲氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.14(brs，1H)，8.94(s，1H)，8.22(brs，1H)，8.10(s，1H)，7.88(d，1H)，7.65(t，1H)，7.51(t，1H)，7.34(brs，1H)，5.68(s，2H)，4.93(q，1H)，3.84(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)429.0，RT＝9.77min。
实施例39：2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺制备。1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备：
2，2-二氟甲磺酸酯通过将2，2-二氟乙醇(0.38mL，6.1mmol)、甲磺酰氯(0.94mL，12.2mmol)和吡啶(5mL)的二氯甲烷(10mL)溶液在室温下搅拌16h而制备。随后将混合物用二氯甲烷稀释并先用水洗涤和随后用盐水洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到2，2-二氟甲磺酸酯。1HNMR(d6-DMSO)δ10.03(s，1H)，8.96(s，1H)，8.27(s，1H)，8.11(s，1H)，7.90(d，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.52(t，1H)，7.37-7.40(m，1H)，6.21-6.49(m，1H)，5.77(s，2H)，4.56-4.65(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)381.0，RT＝8.43min。
实施例40：N-甲基-4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺
下列化合物根据实施例17的方法(步骤iii)，使用4-溴-N-甲基苯磺酰胺作为烷基化试剂制备：
4-溴-N-甲基苯磺酰胺通过将4-溴苯磺酰氯(400mg，1.57mmol)、甲胺(0.78mL，2MTHF溶液)和吡啶(1mL)的二氯甲烷(5mL)溶液在室温下搅拌16h而制备。随后将混合物用二氯甲烷稀释并先用水洗涤和随后用盐水洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到4-溴-N-甲基苯磺酰胺。1HNMR(d6-DMSO)δ10.12(s，1H0，9.04(s，1H)，8.45(d，2H)，8.38(s，1H)，8.00(d，2H)，7.96(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，3.87(s，3H)，2.47(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)385.0，RT＝7.45min。
实施例41：2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酸
步骤(i)
将邻甲苯甲酸甲酯(0.93mL，6.6mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.25g，7.0mmol)和偶氮异丁腈(11mg，0.07mmol)的氯仿(10mL)溶液在65℃下加热16h。冷却至室温后，将混合物用二氯甲烷稀释并先用水后用盐水洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到2-(溴甲基)苯甲酸甲酯。
步骤(ii)
2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯根据实施例1的方法使用2-(溴甲基)苯甲酸甲酯而制备。
步骤(iii)
将2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(15mg，0.04mmol)和氢氧化钠(1mL，4M水溶液)的THF(3mL)溶液在室温下搅拌2h。然后将混合物用HCl(2M)稀释并萃取至EtOAc。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题产物。1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.94(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93(d，1H)，7.89(s，1H)，7.47(s，1H)，7.36-7.41(m，2H)，6.79(s，1H)，5.95(s，2H)，3.78(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)350.0，RT＝6.91min。
实施例42：2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
下列化合物根据实施例16的方法使用2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.96(s，1H)，8.94(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(s，1H)，8.03(s，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.53(s，1H)，7.30-7.33(m，2H)，6.92(s，1H)，6.19-6.46(m，1H)，5.79(s，2H)，4.56-4.64(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)399.0，RT＝6.80min。
实施例43：2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
下列化合物根据实施例16的方法使用2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈而制备(参见实施例22)：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.35(s，1H)，8.96(s，1H)，8.22(s，1H)，8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，7.30-7.33(m，2H)，6.87(s，1H)，6.17-6.45(m，1H)，5.75(s，2H)，4.47-4.55(m，2H)，2.16(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)413.0，RT＝6.85min。
实施例44：2-((6-(1-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1的方法使用2-(4-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。2-(4-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法C使用2-溴乙醇作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ8.90(s，1H)，8.07(s，1H)，7.96(s，1H)，7.89(d，1H)，7.63-7.68(m，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.34(s，1H)，5.65(s，2H)，4.85(t，1H)，3.96-3.99(m，2H)，3.79(s，3H)，3.66-3.71(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)391.0，RT＝7.12min。
实施例45：1-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
将2-氟吡啶-3-甲醛(400mg，3.2mmol)和硼氢化钠(121mg，3.2mmol)的甲醇(8mL)溶液在室温下搅拌16h。然后将混合物用EtOAc稀释并先用水随后用盐水洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到(2-氟吡啶-3-基)甲醇。
步骤(ii)
将(2-氟吡啶-3-基)甲醇(400mg，3.1mmol)、甲磺酰氯(0.37mL，4.7mmol)和三乙胺(0.88mL，6.30mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在室温下搅拌16h。然后将混合物用二氯甲烷稀释并先用水随后用盐水洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到(2-氟吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例1的方法使用(2-氟吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.92(s，1H)，8.92(s，1H)，8.19(d，1H)，8.07(s，2H)，7.81(brs，1H)，7.55(s，1H)，7.33-7.35(m，1H)，5.62(s，2H)，3.83(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)325.0，RT＝6.71min。
实施例46：1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45的方法使用3-氟吡啶-4-甲醛制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.95(s，1H)，8.94(s，1H)，8.61(s，1H)，8.37(d，1H)，8.10(s，1H)，8.04(s，1H)，7.54(s，1H)，7.19(brs，1H)，5.70(s，2H)，3.82(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)325.0，RT＝6.31min。
实施例47：1-(2，4-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法使用1-(溴甲基)-2，4-二氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)，8.91(s，1H)，8.09(s，1H)，8.04(s，1H)，7.57(s，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.29(td，1H)，7.07(td，1H)，5.58(s，2H)，3.84(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)342.0，RT＝8.34min。
实施例48：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用2-(溴乙基)苯作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.74(s，1H)，8.85(s，1H)，8.02(s，1H)，7.96(s，1H)，7.54(s，1H)，7.12-7.22(m，5H)，4.55(s，2H)，3.85(s，3H)，3.17(t，2H)；LC-MS方法B，(ES+)320.0，RT＝8.46min。
实施例49：2-(4-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例1使用2-(4-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇和作为烷基化试剂的2-氟苄基溴而制备。2-(4-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法C使用2-溴乙醇作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ8.88(s，1H)，8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.13-7.27(m，3H)，5.51(s，2H)，4.87(t，1H)，3.95-3.98(m，2H)，3.80(s，3H0，3.68-3.71(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)384.0，RT＝7.51min。
实施例50：2-(4-(1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例1使用2-(4-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇和2，3-二氟苄基溴作为烷基化试剂而制备。2-(4-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法C使用2-溴乙醇作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d4-甲醇)δ8.85(s，1H)，8.02(s，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.04-7.11(m，3H)，5.65(s，2H)，4.07-4.10(m，2H)，3.96(s，3H)，3.87-3.90(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)402.0，RT＝7.78min。
实施例51：2-(4-(1-(2，5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例1使用2-(4-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇和作为烷基化试剂的2，5-二氟苄基溴而制备。2-(4-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法C使用2-溴乙醇作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ8.89(s，1H)，8.05(s，1H)，7.19-7.32(m，3H)，7.02-7.08(m，1H)，5.50(s，2H)，4.87(t，1H)，3.95-3.99(m，2H)，3.80(s，3H)，3.68-3.72(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)402.0，RT＝7.74min。
实施例52：4-氟-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1使用3-(溴甲基)-4-氟苄腈作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.95(s，1H)，8.94(s，1H)，8.11(s，2H)，8.04(dd，1H)，7.51(s，1H)，7.43(td，1H)，7.23-7.27(m，1H)，5.76(s，2H)，3.83(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)349.0，RT＝7.91min。
实施例53：4-氟-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
下列化合物根据实施例16使用4-氟-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈制备(参见实施例52)：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.22(s，1H)，9.90(s，1H)，8.94(s，1H)，8.06-8.12(m，3H)，7.61-7.63(m，2H)，7.48(s，1H)，7.20(td，1H)，5.81(s，2H)，3.83(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)367.0，RT＝6.41min。
实施例54：N-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
下列化合物根据实施例17(步骤i和iii)的方法使用6-溴吡啶-3-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.10(s，1H)，9.02(s，1H)，8.51(s，1H)，8.22-8.41(m，2H)，7.98-8.00(m，1H)，7.90-7.92(m，1H)，7.39-7.68(m，2H)，3.86(s，3H)，3.14(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)386，RT＝6.16min。
实施例55：N-(2-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
下列化合物根据实施例17(步骤i和iii)的方法使用6-溴-2-甲基吡啶-3-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.09(s，1H)，9.53(brs，1H)，9.01(s，1H)，8.31(s，2H)，8.15(s，1H)，7.89-7.94(m，1H)，7.79-7.84(m，2H)，3.84(s，3H)，3.10(s，3H)，2.70(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)400，RT＝6.17min。
实施例56：1-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例17(步骤iii)的方法使用1-溴-4-氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.04brs，1H)，9.01(s，1H)，8.29-8.30(m，1H)，8.15-8.17(m，2H)，7.94(s，1H)，7.56(s，1H)，7.47-7.48(m，2H)，3.84(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)310，RT＝8.64min。
实施例57：1-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例17(步骤iii)的方法使用1-溴-4-氯苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.04(s，1H)，8.98(s，1H)，8.28(s，1H)，8.16-8.19(m，2H)，7.91(s，1H)，7.64-7.66(m，2H)，7.54(s，1H)，3.82(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)326，RT＝9.86min。
实施例58：1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例17(步骤iii)的方法使用4-溴-1-氟-2-甲氧基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.01(s，1H)，9.02(s，1H)，8.30(s，1H)，7.91-7.92(m，2H)，7.66-7.71(m，2H)，7.45-7.50(m，1H)，3.92(s，3H)，3.83(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)340，RT＝8.97min。
实施例59：(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
标题化合物参照实施例188的方法使用(R)-3-甲基吗啉制备：
1HNMR(d6-丙酮)δ8.86(s，1H)，8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.61(s，1H)，7.44(t，1H)，6.58(d，1H)，6.36(bs，1H)，5.51(s，2H)，4.24(d，1H)，3.88-3.75(m，5H)，3.60(dt，，2H)，3.45(td，1H)，3.03(ddd，1H)，1.04(d，3H)；LC-MS方法B，(ES+)406，RT＝7.28min。
实施例60：1-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例74的方法使用4-氟-3-甲基-苯基硼酸制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.04(s，1H)，9.02(s，1H)，8.29(s，1H)，8.17(s，1H)，7.99-7.88(m，2H)，7.61(s，1H)，7.40(m，1H)，3.85(s，3H)，2.40(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)324.0，RT＝9.30min。
实施例61：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例74的方法使用4-甲磺酰基苯基硼酸制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.14(s，1H)，9.05(s，1H)，8.51(d，J＝7.5Hz，2H)，8.40(s，1H)，8.17(d，J＝7.5Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.63(s，1H)，3.88(s，3H)，3.30(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)370.0，RT＝7.38min。
实施例62：1-(2-氯-5-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用2-(溴甲基)-1-氯-4-氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)，8.93(s，1H)，8.09(s，1H)，8.02(s，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.24(td，1H)，7.00(s，1H)，5.65(s，2H)，3.81(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)358.0，RT＝8.83min。
实施例63：1-(2-氯-6-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用2-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.89(s，1H)，8.89(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(s，1H)，7.59(s，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.31-7.21(m，1H)，5.66(s，2H)，3.85(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)358.0，RT＝8.45min。
实施例64：1-(5-氯-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用2-(溴甲基)-4-氯-1-氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.92(s，1H)，8.92(s，1H)，8.10(s，1H)，8.07(s，1H)，7.57(s，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.38(s，1H)，7.29-7.33(m，1H)，5.61(s，2H)，3.84(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)358.0，RT＝8.81min。
实施例65：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-2-三氟甲基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.92(s，1H)，8.96(s，1H)，8.14(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82(d，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.00(s，1H)，5.74(s，2H)，3.77(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)374.0，RT＝9.03min。
实施例66：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-3-三氟甲基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.92(s，1H)，8.93(s，1H)，8.09(s，2H)，7.76(s，1H)，7.66(d，1H)，7.54-7.60(m，3H)，5.70(s，2H)，3.83(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)374.0，RT＝8.97min。
实施例67：1-(3-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-3-氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.90(s，1H)，8.93(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(s，1H)，7.54(s，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.09-7.14(m，3H)，5.60(s，2H)，3.83(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)324.0，RT＝8.05min。
实施例68：3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用3-(溴甲基)苄腈制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)，8.93(s，1H)，8.09(s，1H)，8.06(s，1H)，7.76-7.80(m，2H)，7.53-7.57(m，3H)，5.60(s，2H)，3.84(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)331.0，RT＝7.49min。
实施例69：1-(3-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-3-甲氧基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.91(s，1H)，8.06(s，2H)，7.57(s，1H)，7.24(t，1H)，6.91(s，1H)，6.82-6.86(m，2H)，5.53(s，2H)，3.83(s，3H)，3.69(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)336.0，RT＝7.89min。
实施例70：1-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-3-氯苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.90(s，1H)，8.93(s，1H)，8.08(s，2H)，7.57(s，1H)，7.35-7.39(m，3H)，7.22-7.24(m，1H)，5.59(s，2H)，3.84(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)340.0，RT＝8.62min。
实施例71：4-(6-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺
下列化合物根据实施例1(步骤i)的方法使用1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺得到N-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺随后根据实施例17(步骤iii)使用4-溴苯磺酰胺作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ8.89(s，1H)，8.41(brs，2H)，8.17(s，1H)，8.03-8.06(m，2H)，7.97(s，1H)，7.67(s，2H)，5.97-6.26(m，1H)，4.31-4.39(m，2H)，3.97(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)451.0，RT＝7.73min。
实施例72：1-(3-氯-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.92(s，1H)，8.92(s，1H)，8.06-8.09(m，2H)，7.52-7.57(m，2H)，7.18-7.25(m，2H)，5.66(s，2H)，3.84(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)357.9，RT＝8.73min。
实施例73：2-(4-((1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例1的方法使用2-(溴甲基)-1，3-二氟苯和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备，其中2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇依据方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.89(s，1H)，8.16(s，1H)，7.99(s，1H)，7.66(s，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.11-7.16(m，2H)，5.59(s，2H)，4.90(t，1H)，4.13-4.16(m，2H)，3.74-3.76(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)372.0，RT＝6.99min。
实施例74：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
将6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg，0.65mmol)、苯基硼酸(1.5eq)、乙酸铜(2eq)和吡啶(2eq)的二氯甲烷(2mL)悬浮液在80℃下微波加热15min。冷却至室温后，将混合物过滤并浓缩得到的滤液产生绿色油状的6-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(138mg，92％)，其无需进行进一步纯化而用于下一步骤。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例1(步骤i)的方法使用6-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-甲基-1H-吡唑-4-胺制备。1HNMR(CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.18(dt，2H)，8.09(s，1H)，7.97(s，1H)，7.69(s，1H)，7.55(dt，2H)，7.34(t，1H)，3.92(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)292，RT＝8.31min。
实施例75：N-(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺
步骤(i)
将6-氯-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶(305mg，1.97mmol)、2-硝基苄基溴(1.97mmol)和碳酸钾(3.94mmol)的DMF溶液在室温下搅拌2h。将得到的混合物用水洗涤、用DCM萃取随后使用疏水性玻璃料干燥。将有机相真空浓缩得到棕色油。将得到的油使用快速柱层析色谱法(DCM:EtOAc)纯化以得到黄色固体的6-氯-1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
步骤(ii)
将6-氯-1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(170mg，0.59mmol)和氯化锡(2.95mmol)的乙醇溶液在室温下搅拌16h。将得到的混合物用水洗涤、用DCM萃取随后使用疏水性玻璃料干燥。将有机相真空浓缩得到2-((6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯胺。
步骤(iii)
将2-((6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯胺(260mg，1.00mmol)和甲磺酰氯(1.65mmol)在DCM∶吡啶(50∶50)中的悬浮液在室温下搅拌17h。将得到的混合物用水洗涤、用DCM萃取随后使用疏水性玻璃料干燥。将有机相真空浓缩得到黄色树脂状的N-(2-((6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺。
步骤(iv)
将N-(2-((6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺(53mg，0.16mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.24mmol)和HCl(0.26mmol，4M二氧杂环己烷溶液)的异丙醇悬浮液在140℃下微波加热1h。冷却至室温后将混合物用水洗涤、用DCM萃取随后使用疏水性玻璃料干燥。将有机相真空浓缩。使用制备HPLC进行纯化。真空浓缩所需馏分得到标题化合物。1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，9.44(s，1H)，8.94(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(s，1H)，7.48(s，1H)，7.38(d，1H)，7.30(t，1H)，7.13(t，1H)，6.71(s，1H)，5.71(s，2H)，3.79(s，3H)，3.06(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)399，RT＝7.14min。
实施例76：1-苄基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用(溴甲基)苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.91(s，1H)，8.05(s，1H)，8.02(s，1H)，7.56(s，1H)，7.27-7.33(m，5H)，5.56(s，2H)，3.85(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)306，RT＝7.86min。
实施例77：1-(2-氟苯乙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(2-溴乙基)-2-氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.74(s，1H)，8.85(s，1H)，8.01(s，1H)，7.99(s，1H)，7.54(s，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.09(t，1H)，7.01(t，1H)，4.56(t，2H)，3.86(s，3H)，3.19(t，2H)；LC-MS方法B，(ES+)338，RT＝8.29min。
实施例78：1-(3，4-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用4-(溴甲基)-1，2-二氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.90(s，1H)，8.92(s，1H)，8.07(s，2H)，7.55(s，1H)，7.37-7.44(m，2H)，7.12(s，1H)，5.57(s，2H)，3.84(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)342.0，RT＝8.31min。
实施例79：1-(3，5-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-3，5-二氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)，8.93(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05(s，1H)，7.54(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，6.98-7.00(m，2H)，5.62(s，2H)，3.83(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)342.0，RT＝8.37min。
实施例80：3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈(实施例68)根据实施例16的方法水解得到标题化合物：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.94(s，1H)，8.98(s，1H)，8.13(s，1H)，8.04-8.09(m，2H)，7.90(s，1H)，7.82-7.85(m，1H)，7.59(s，1H)，7.44-7.48(m，3H)，5.66(s，2H)，3.89(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)349.0，RT＝5.93min。
实施例81：1-(3-氟苯乙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-氟-3-(2-溴乙基)苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.71(s，1H)，8.84(s，1H)，8.02(s，1H)，7.96(s，1H)，7.53(s，1H)，7.17(q，1H)，7.01(d，1H)，6.90-6.93(m，2H)，4.57(t，2H)，3.85(s，3H)，3.19(t，2H)；LC-MS方法B，(ES+)338，RT＝8.26min。
实施例82：1-(4-氟苯乙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(2-溴乙基)-4-氟苯制备：
HNMR(d6-DMSO)δ9.71(s，1H)，8.84(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(s，1H)，7.54(s，1H)，7.15(dd，2H)，6.98(t，2H)，4.54(t，2H)，3.85(s，3H)，3.16(t，2H)；LC-MS方法B，(ES+)338，RT＝8.26min。
实施例83：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-3-甲基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.91(s，1H)，8.05(s，2H)，7.56(s，1H)，7.21(t，1H)，7.14(s，1H)，7.08(d，2H)，5.51(s，2H)，3.84(s，3H)，2.25(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)320.0，RT＝8.41min。
实施例84：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-2-甲基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.92(s，1H)，8.05(s，2H)，7.54(s，1H)，7.23-7.03(m，4H)，5.54(s，2H)，3.83(s，3H)，2.36(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)320.0，RT＝8.36min。
实施例85：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.89(s，1H)，8.93(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.54(s，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，7.27(s，1H)，5.63(s，2H)，3.81(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)390.0，RT＝9.08min。
实施例86：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)，8.93(s，1H)，8.08(s，2H)，7.54(s，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.40-7.20(m，3H)，5.65(s，2H)，3.83(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)390.0，RT＝9.21min。
实施例87：1-(2-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(氯甲基)-2-(甲氧基)苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.91(s，1H)，8.05(s，1H)，7.94(s，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.04(d，1H)，6.83-6.91(m，2H)，5.51(s，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)336.0，RT＝8.01min。
实施例88：1-(2-氟苄基)-N-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-2-氟苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶随后根据实施例1(步骤i)使用6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-甲基-1H-吡唑-4-胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ12.5(s，1H)，9.88(s，1H)，8.92(s，1H)，8.09-8.05(m，2H)，7.66(s，1H)，7.38-7.13(m，3H)，5.58(s，2H)；LC-MS方法B，(ES+)310.0，RT＝7.23min。
实施例89：1-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-2-氟苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶随后根据实施例1(步骤i)使用6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇制备。1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇根据方法A使用1-溴丙-2-醇作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.90(s，1H)，8.09(s，1H)，8.04(s，1H)，7.60(s，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.12-7.30(m，3H)，5.58(s，2H)，4.90(d，1H)，3.95-3.99(m，2H)，3.55-3.60(m，1H)，1.01(d，3H)；LC-MS方法B，(ES+)368.0，RT＝7.45min。
实施例90：1-(2-氟-6-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用2-(溴甲基)-1-氟-3-甲氧基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.87(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37(q，1H)，6.76-6.83(m，2H)，5.51(s，2H)，3.85(s，3H)，3.73(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)354.0，RT＝8.01min。
实施例91：1-(5-氟-2-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用2-(溴甲基)-4-氟-1-甲氧基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.93(s，1H)，8.07(s，1H)，7.97(s，1H)，7.60(brs，1H)，7.05-7.14(m，2H)，6.76(s，1H)，5.51(s，2H)，3.82(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)354.0，RT＝8.27min。
实施例92：(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲醇
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用(2-(溴甲基)苯基)甲醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.93(s，1H)，8.16-8.01(m，2H)，7.52(s，1H)，7.47-7.39(m，1H)，7.31-7.23(m，1H)，7.23-7.15(m，1H)，7.03(s，1H)，5.63(s，2H)，5.29(t，J＝5.5Hz，1H)，4.69(d，J＝5.5Hz，2H)，3.82(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)336.0，RT＝6.72min。
实施例93：1-(2-氟-3-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45(步骤ii)的方法使用(2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇随后根据实施例1(步骤ii)制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.89(s，1H)，8.91(s，1H)，8.05(s，2H)，7.56(s，1H)，7.02-7.09(m，2H)，6.77(s，1H)，5.59(s，2H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)354.0，RT＝7.97min。
实施例94：1-(2-氟-5-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45(步骤ii)的方法使用(2-氟-5-甲氧基苯基)甲醇随后根据实施例1(步骤ii)制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.90(s，1H)，8.91(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05(s，1H)，7.57(s，1H)，7.16(t，1H)，6.86-6.91(m，1H)，6.82(s，1H)，5.57(s，2H)，3.84(s，3H)，3.64(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)354.0，RT＝8.07min。
实施例95：1-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮
向1-(2-氟苄基)-N-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(56mg，0.18mmol)(实施例88)的DCM(2mL)溶液中加入三乙胺(38μL，1.5eq)和乙酰氯(15μL，1.2eq)。在室温下搅拌30min后，将反应混合物用水淬灭。将水相用DCM萃取，并将合并的有机相使用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用制备HPLC纯化得到标题产物。1HNMR(d6-DMSO)δ10.25(s，1H)，9.03(s，1H)，8.67(s，1H)，8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.26-7.12(m，2H)，5.60(s，2H)，2.63(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)352.0，RT＝9.09min。
实施例96：1-(2-氟苄基)-N-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
向4-硝基-1H-吡唑(250mg，2.2mmol)的DCM(5mL)溶液中加入三乙胺(0.46mL，1.5eq)和甲磺酰氯(0.20mL，1.2eq)。室温下搅拌1h后，加入水并用DCM萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶于5mL甲醇并在惰性气氛下加入钯碳。将反应混合物在室温下于氢气气氛下搅拌过夜。得到的混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩得到棕色油状的1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-胺(0.34g，2.1mmol，96％)。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例1(ii)的方法使用1-(溴甲基)-2-氟苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶随后根据实施例1(步骤i)使用6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ10.26(s，1H)，9.03(s，1H)，8.54(s，1H)，8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，7.43-7.29(m，2H)，7.26-7.14(m，2H)，5.60(s，2H)，3.50(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)387.9，RT＝8.61min。
实施例97：N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
将4-硝基吡唑(500mg，4.4mmol)和钯氧化铝催化剂(50mg)的乙醇(10mL)和盐酸(2mL，6M水溶液)溶液在室温下于氢气球下搅拌16h。随后将混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩得到3-氯-1H-吡唑-4-胺。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-2-氟苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶随后根据实施例1(步骤i)使用6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和3-氯-1H-吡唑-4-胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ12.92(s，1H)，9.10(s，1H)，8.94(s，1H)，8.11(s，1H)，8.08(s，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.14-7.24(m，3H)，5.51(s，2H)；LC-MS方法B，(ES+)343.9，RT＝8.26min。
实施例98：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用2-(溴甲基)-1，3，4-三氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.92(s，1H)，8.90(s，1H)，8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.70-7.42(m，2H)，7.19(tdd，1H)，5.65(s，2H)，3.85(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)360，RT＝8.18min。
实施例99：1-(4-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-4-氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.92(s，1H)，8.06(s，2H)，7.56(s，1H)，7.36(s，2H)，7.18(ddd，2H)，5.56(s，2H)，3.84(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)324，RT＝8.06min。
实施例100：1-(3-异丙基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45的方法使用3-异丙基苯甲醛制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.72(s，1H)，8.78(s，1H)，7.95(s，1H)，7.91(s，1H)，7.44(s，1H)，7.15(s，1H)，7.09(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.96-6.89(m，1H)，5.40(s，2H)，3.70(s，3H)，2.74-2.64(m，1H)，1.01(s，3H)，1.00(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)348.0，RT＝9.48min。
实施例101：1-(2-异丙基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45的方法使用2-异丙基苯甲醛制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.85(s，1H)，8.91(s，1H)，8.04(s，2H)，7.56(s，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，5.61(s，2H)，3.82(s，3H)，3.59-3.47(m，1H)，1.09(s，3H)，1.08(s，3H)，)；LC-MS方法B，(ES+)348.0，RT＝9.34min。
实施例102：1-(2-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45的方法使用2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛制备，其中2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛按照如下合成：
将水杨醛(0.50mL，4.7mmol)、(2-溴甲基)甲基醚(0.54mL，1.2eq)和碳酸钾(0.66g，1eq)在甲醇(1.5mL)中的混合物通过微波加热至100℃持续2h。蒸发后，将残余物用石油醚研制并将研制物真空浓缩产生黄色油状的2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(0.64g，3.6mmol，75％)。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.82(s，1H)，8.92(s，1H)，8.03(s，1H)，7.95(s，1H)，7.57(s，1H)，7.28-7.23(m，，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.99-6.82(m，2H)，5.52(s，2H)，4.13-4.08(m，2H)，3.81(s，3H)，3.59-3.53(m，2H)，3.21(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)380.0，RT＝7.83min。
实施例103：4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
向1-(2-氟苄基)-N-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(实施例88)(111mg，0.36mmol)的ACN/H2O(9∶1，4mL)溶液中加入氰酸钾(35mg，1.2eq)。室温下30min后，将反应混合物饱和用碳酸钠中和并用DCM萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物使用制备HPLC纯化得到标题产物。1HNMR(d6-DMSO)δ10.12(s，1H)，9.00(s，1H)，8.57(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.80(s，1H)，7.71(s，1H)，7.41-7.28(m，2H)，7.26-7.14(m，2H)，5.58(s，2H)；LC-MS方法B，(ES+)353.0，RT＝7.75min。
实施例104：1-(3-氟-5-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-3-氟-5-甲氧基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.91(s，1H)，8.06(s，1H)，8.03(s，1H)，7.54(s，1H)，6.72-6.75(m，2H)，6.63(d，1H)，5.53(s，2H)，3.82(s，3H)，3.69(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)354，RT＝8.31min。
实施例105：1-苄基-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺和(溴甲基)苯制备。3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺由方法C使用碘甲烷作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-丙酮)δ8.85(s，1H)，8.01(brs，1H)，7.96(s，1H)，7.70(brs，1H)，7.42-7.21(m，5H)，5.54(s，2H)，3.88(s，3H)，3.72(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)336.0，RT＝8.41min。
实施例106：2-(4-((1-苄基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例1的方法，使用2-(4-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇和(溴甲基)苯制备。2-(4-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法C使用2-溴乙醇作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)：δ8.98(brs，1H)，8.93(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(brs，1H)，7.42-7.13(m，6H)，5.47(s，2H)，4.00(t，J＝5.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.71(t，J＝5.7Hz，2H)；LC-MS方法B，(ES+)366.0，RT＝7.31min。
实施例107：2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例41(步骤i-ii)的方法使用2-氟-3-甲基苄腈制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.94(s，1H)，8.92(s，1H)，8.07-8.10(m，2H)，7.88-7.92(m，1H)，7.65(s，1H)，7.56(s，1H)，7.40(t，1H)，5.69(s，2H)，3.85(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)349.0，RT＝7.73min。
实施例108：2-氟-6-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈
下列化合物根据实施例41(步骤i-ii)的方法使用2-氟-6-甲基苄腈制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.98(s，1H)，8.98(s，1H)，8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，7.76-7.82(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.26-7.28(m，1H)，5.81(s，2H)，3.86(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)349.0，RT＝7.83min。
实施例109：1-苄基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1，5-二甲基-1H-吡唑-4-胺和(溴甲基)苯制备。1，5-二甲基-1H-吡唑-4-胺由方法B使用碘甲烷作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-丙酮)：δ8.82(s，1H)，8.07(brs，1H)，7.94(s，1H)，7.69(brs，1H)，7.38-7.19(m，5H)，5.46(s，2H)，3.76(s，3H)，2.24(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)320.0，RT＝7.71min。
实施例110：1-苄基-N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1，3-二甲基-1H-吡唑-4-胺和(溴甲基)苯制备。1，3-二甲基-1H-吡唑-4-胺由方法B使用碘甲烷作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-丙酮)：δ8.85(s，1H)，8.12(brs，1H)，8.03(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.46-7.18(m，5H)，5.53(s，2H)，3.79(s，3H)，2.24(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)320.0，RT＝7.97min。
实施例111：1-(2-环丙基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45的方法使用2-环丙基苯甲醛制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.97(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(s，1H)，7.58(s，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，7.10-6.98(m，2H)，5.77(s，2H)，3.85(s，3H)，2.23(s，1H)，0.96-0.83(m，2H)，0.73-0.63(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)346.0，RT＝9.01min。
实施例112：1-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇和1-(溴甲基)-2-氟苯制备。1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇由方法A使用1-氯-2-甲基丙-2-醇作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.90(s，1H)，8.92(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(s，1H)，7.63(s，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.32-7.19(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，5.58(s，2H)，4.69(s，1H)，3.99(s，2H)，1.06(s，6H)；LC-MS方法B，(ES+)382.0，RT＝7.87min。
实施例113：2-(4-((1-苄基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例1的方法，使用2-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇和(溴甲基)苯制备。2-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法B使用2-溴乙醇作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-丙酮)：δ8.85(s，1H)，8.21(brs，1H)，8.13(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.45-7.16(m，5H)，5.52(s，2H)，4.16(m，2H)，4.08(brs，1H)，3.94-3.85(m，2H)，2.26(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)350.0，RT＝7.04min。
实施例114：1-(2-(苄氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45的方法，使用2-(苄氧基)苯甲醛制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.81(s，1H)，8.91(s，1H)，8.04(s，1H)，7.96(s，1H)，7.57(s，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.33-7.21(m，4H)，7.14-7.06(m，1H)，6.99(s，1H)，6.88(m，1H)，5.58(s，2H)，5.16(s，2H)，3.76(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)412.0，RT＝9.47min。
实施例115：1-(3-氟-2-甲基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法，使用1-(溴甲基)-3-氟-2-甲基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.92(s，1H)，8.06(s，2H)，7.54(s，1H)，7.25-7.04(m，2H)，6.95(s，1H)，5.59(s，2H)，3.83(s，3H)，2.26(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)338.0，RT＝8.61min。
实施例116：1-(5-氟-2-甲基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法，使用2-(溴甲基)-4-氟-1-甲基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.88(s，1H)，8.02(s，2H)，7.49(s，1H)，7.19(m，1H)，6.98(m，1H)，6.82(s，1H)，5.50(s，2H)，3.77(s，3H)，2.26(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)338.0，RT＝8.58min。
实施例117：1-(2-氟-6-甲基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45的方法，使用2-氟-6-甲基苯甲醛制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.89(s，1H)，8.17(s，1H)，7.98(s，1H)，7.57(s，1H)，7.34-7.23(m，1H)，7.13-7.01(m，2H)，5.57(s，2H)，3.86(s，3H)，2.33(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)338.0，RT＝8.51min。
实施例118：1-苄基-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺和(溴甲基)苯制备。1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺通过方法B使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)：δ9.99(s，1H)，8.95(s，1H)，8.24(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(s，1H)，7.45-7.22(m，5H)，6.35(tt，1H)，5.57(s，2H)，4.64(td，2H)；LC-MS方法B，(ES+)356.0，RT＝8.62min。
实施例119：1-苄基-N-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺和(溴甲基)苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)：δ9.08(brs，1H)，8.96(s，1H)，8.10(brs和s，2H)，7.45-7.11(m，5H)，6.31(tt，1H)，5.50(s，2H)，4.48(td，2H)，3.84(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)386.0，RT＝9.32min。
实施例120：1-苄基-N-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺和(溴甲基)苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)：δ9.40(brs，1H)，8.96(s，1H)，8.25(brs，1H)，8.08(s，1H)，7.42-7.15(m，5H)，6.33(tt，1H)，5.52(s，2H)，4.59-4.47(m，2H)，2.19(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)370.0，RT＝8.81min。
实施例121：4-(6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺
下列化合物根据实施例1(步骤i)的方法使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇随后根据实施例17(步骤iii)使用4-溴苯磺酰胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.14(s，1H)，9.04(s，1H)，8.42(d，2H)，8.38(s，1H)，8.07(d，2H)，8.02(s，1H)，7.69(s，1H)，7.47(s，2H)，4.99(s，1H)，4.15-4.17(m，2H)，3.75-3.77(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)401.0，RT＝6.17min。
实施例122：3-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺
下列化合物根据实施例17(步骤iii)的方法，使用3-溴苯磺酰胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.14(s，1H)，9.05(s，1H)，8.76(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(m，2H)，8.10(s，1H)，7.84(s，1H)，7.56(s，2H)，7.50(s，1H)，3.87(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)371.0，RT＝6.83min。
实施例123：N-(1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-胺和1-(溴甲基)-2-氟苯制备。1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用2-氯-N，N-二乙基乙胺盐酸盐作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.91(s，1H)，8.29-7.98(m，2H)，7.56(s，1H)，7.35(ddd，J＝14.5，5.5，1.9Hz，1H)，7.29-7.09(m，3H)，5.60(s，2H)，4.12(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77(t，J＝6.6Hz，2H)，2.49(qJ＝7.1Hz，4H)，0.89(t，J＝7.1Hz，6H)；LC-MS方法B，(ES+)409，RT＝5.61min。
实施例124：1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-胺和1-(溴甲基)-2-氟苯制备。1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.89(s，1H)，8.91(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(s，1H)，7.58(s，1H)，7.42-7.30(m，1H)，7.31-7.08(m，3H)，5.60(s，2H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，3.61-3.45(m，4H)，2.69(t，J＝6.6Hz，2H)，2.40(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)423.1，RT＝5.49min。
实施例125：N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺和1-(溴甲基)-2-氟苯制备。1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺盐酸盐作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.89(s，1H)，8.91(s，1H)，8.07(s，1H)，8.05(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39-7.30(m，1H)，7.30-7.11(m，3H)，5.60(s，2H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，2.17(t，J＝7.0Hz，2H)，2.11(s，6H)，1.88(p，J＝7.0Hz，2H)；LC-MS方法B，(ES+)395，RT＝5.36min。
实施例126：N-(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺
下列化合物根据实施例75的方法，使用丙烷-2-磺酰氯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.90(s，1H)，9.38(s，1H)，8.95(s，1H)，8.13(s，1H)，8.01(s，1H)，7.50(s，1H)，7.37(dd，1H)，7.29(td，1H)，7.13(t，1H)，6.68(s，1H)，5.73(s，2H)，3.79(s，3H)，3.42-3.36(m，1H)，1.34(d，6H)；LC-MS方法B，(ES+)427，RT＝8.15min。
实施例127：4-(6-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺
下列化合物根据实施例1(步骤i)的方法使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺(参见实施例118)随后根据实施例17(步骤iii)使用4-溴苯磺酰胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.17(s，1H)，9.06(s，1H)，8.39-8.43(m，3H)，8.07(s，1H)，8.03(d，2H)，7.78(s，1H)，7.46(s，2H)，6.25-6.39(m，1H)，4.65(t，2H)；LC-MS方法B，(ES+)421.0，RT＝7.25min。
实施例128：N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺和1-(溴甲基)-2-氟苯制备。1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.96(s，1H)，8.93(s，1H)，8.23(s，1H)，8.06(s，1H)，7.68(s，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.14(td，1H)，6.34(tt，1H)，5.61(s，2H)，4.61(td，2H)；LC-MS方法B，(ES+)374，RT＝8.72min。
实施例129：1-(2，5-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺和2-(溴甲基)-1，4-二氟苯制备。1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.98(s，1H)，8.93(s，1H)，8.22(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(s，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.10(s，1H)，6.34(tt，1H)，5.60(s，2H)，4.61(td，2H)；LC-MS方法B，(ES+)392，RT＝8.91min。
实施例130：2-((6-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氟苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺和2-(溴甲基)-4-氟苄腈制备。1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.02(s，1H)，8.96(s，1H)，8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，8.02(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.43(td，1H)，7.25(s，1H)，6.34(tt，1H)，5.76(s，2H)，4.60(td，2H)；LC-MS方法B，(ES+)399，RT＝8.60min。
实施例131：N-(2-((6-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐
下列化合物根据实施例75的方法在步骤(iv)中使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺制备。1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.99(s，1H)，9.43(s，1H)，8.97(s，1H)，8.16(s，1H)，8.14(s，1H)，7.64(s，1H)，7.40(d，1H)，7.32(td，1H)，7.16(td，1H)，6.80(s，1H)，6.30(tt，1H)，5.72(s，2H)，4.57(td，2H)，3.08(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)449，RT＝7.89min。
实施例132：1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例102的方法，使用3-羟基苯甲醛制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.92(s，1H)，8.06(m，2H)，7.56(s，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92-6.82(m，3H)，5.52(s，2H)，4.03-3.98(m，2H)，3.83(s，3H)，3.62-3.57(m，2H)，3.26(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)380.0，RT＝7.75min。
实施例133：2-(4-((1-苄基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺和(溴甲基)苯制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺由方法A使用2-溴-N-甲基乙酰胺作为烷基化试剂而制备：
1HNMR(d6-丙酮)：δ8.98(brs，1H)，8.87(s，1H)，8.32(s，1H)，7.97(s，1H)，7.72(s，1H)，7.50-7.17(m，5H)，6.79(brs，1H)，5.58(s，2H)，4.78(s，2H)，2.72(d，J＝4.7Hz，3H)；LC-MS方法B，(ES+)363.0，RT＝6.88min。
实施例134：2，2，2-三氟-N-(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)乙磺酰胺
下列化合物根据实施例75的方法，在步骤(iii)使用2，2，2-三氟乙烷磺酰氯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.12(s，1H)，9.88(s，1H)，8.95(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.48(d，1H)，7.44(d，1H)，7.33(td，1H)，7.20(t，1H)，6.69(d，1H)，5.70(s，2H)，4.64(q，2H)，3.77(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)467，RT＝8.47min。
实施例135：4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酰胺
下列化合物根据实施例17(步骤iii)的方法，使用4-溴苯甲酰胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.07(s，1H)，9.05(d，1H)，8.35(s，1H)，8.33-8.28(m，2H)，8.12-8.17(m，3H)，7.96(s，1H)，7.65(s，1H)，7.44(s，1H)，3.88(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)335.0，RT＝6.28min。
实施例136：N-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酰胺
下列化合物根据实施例17(步骤iii)的方法，使用4-溴-N-甲基苯甲酰胺制备，其中4-溴-N-甲基苯甲酰胺如下制备：
将4-溴苯甲酸(300mg，1.49mmol)、羟基苯并***(1.1eq)、1(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1eq)和二异丙基乙胺(2eq)的DMF(2mL)溶液在室温下搅拌20min。加入甲胺(1eq)并将反应在室温下搅拌16h，随后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并萃取至乙酸乙酯中。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩得到4-溴-N-甲基苯甲酰胺。1HNMR(d将4-溴苯甲酸(300mg，1.49mmol)、羟基苯并***(1.1eq)、1(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1eq)和二异丙基乙胺(2eq)的DMF(2mL)溶液在室温下搅拌20min。加入甲胺(1eq)并将反应在室温下搅拌16h随后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并萃取至乙酸乙酯中。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩得到4-溴-N-甲基苯甲酰胺。1HNMR(d6-DMSO)δ10.07(s，1H)，9.03(s，1H)，8.56(s，1H)，8.38(s，1H)，8.32-8.36(m，2H)，8.05-8.09(m，2H)，7.94(s，1H)，7.67(s，1H)，3.87(s，3H)，2.83(d，3H)；LC-MS方法B，(ES+)349.0，RT＝6.68min。
实施例137：(4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮
下列化合物根据实施例17(步骤iii)的方法，使用(2-溴苯基)(吗啉代)甲酮制备。(2-溴苯基)(吗啉代)甲酮如实施例136使用吗啉制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.07(s，1H)，9.04(s，1H)，8.35(s，1H)，8.28-8.32(m，2H)，7.99(s，1H)，7.67-7.69(m，2H)，7.59(s，1H)，3.86(s，3H)，3.46-3.64(m，8H)；LC-MS方法B，(ES+)405.1，RT＝6.89min。
实施例138：2-氟-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺
下列化合物根据实施例17(步骤iii)的方法，使用4-溴-2-氟苯磺酰胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.15(s，1H)，9.05(s，1H)，8.40-8.44(m，2H)，8.22-8.24(m，1H)，7.99-8.02(m，1H)，7.98(s，1H)，7.76(s，2H)，7.65(s，1H)，3.87(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)389.0，RT＝7.01min。
实施例139：N-(2-羟基乙基)-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺
下列化合物根据实施例40的方法，使用2-氨基乙醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.10(s，1H)，9.04(s，1H)，8.38-8.44(m，2H)，7.96-8.01(m，2H)，7.83(s，1H)，7.63-7.70(m，2H)，4.70(s，1H)，3.86(s，3H)，3.35-3.40(m，2H)，2.82-2.87(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)415.0，RT＝6.66min。
实施例140：N-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺
下列化合物根据实施例75(步骤i、iii-iv)的方法，在步骤(i)中使用3-(溴甲基)苯胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.84(s，1H)，9.74(s，1H)，8.92(s，1H)，8.06(s，1H)，8.01(s，1H)，7.53(s，1H)，7.28(t，1H)，7.09-7.11(m，2H)，7.01(d，1H)，5.52(s，2H)，3.82(s，3H)，2.91(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)399，RT＝6.78min。
实施例141：N-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺
下列化合物根据实施例75(步骤i、iii-iv)的方法，使用3-(溴甲基)苯胺(步骤i)和丙烷-2-磺酰氯(步骤iii)制备：
1HNMR(d4-甲醇)δ8.86(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(s，1H)，7.57(s，1H)，7.30(t，1H)，7.11-7.13(m，3H)，5.56(s，2H)，3.86(s，3H)，2.99-3.06(m，1H)，1.13(d，6H)；LC-MS方法B，(ES+)427，RT＝7.35min。
实施例142：N-(3-氟-2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺
下列化合物根据实施例75的方法使用2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，9.62(s，1H)，8.90(s，1H)，8.13(s，1H)，8.01(s，1H)，7.58(s，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.08(t，1H)，7.30(brd，1H)，5.66(s，2H)，3.84(s，3H)，3.03(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)417，RT＝7.69min。
实施例143：1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物制备如下：根据实施例1(步骤ii)的方法使用6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-氟苯，随后根据实施例1(步骤i)使用6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺。1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用1-(2-氯乙基)哌啶制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.98(s，1H)，8.94(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(s，1H)，7.73(s，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.32-7.11(m，3H)，5.63(s，2H)，4.63-4.51(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，3.00-2.80(m，2H)，1.85-1.57(m，5H)，1.45-1.28(m，1H)；LC-MS方法B，(ES+)421.1，RT＝5.64min。
实施例144：1-(2-氟苄基)-N-(1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物制备如下：根据实施例1(步骤ii)的方法使用6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-氟苯，随后根据实施例1(步骤i)使用6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺。1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用1-(3-氯丙基)哌啶制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.92(s，1H)，8.12-8.01(m，J＝5.6Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.19(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，5.60(s，2H)，4.10(t，J＝7.0Hz，2H)，2.27(m，4H)，2.20(t，J＝7.0Hz，2H)，1.95-1.83(m，2H)，1.53-1.40(m，4H)，1.41-1.29(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)435.1，RT＝5.55min。
实施例145：1-(2-氟苄基)-N-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-氟苯，随后根据实施例1(步骤i)使用6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-胺。1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用4-(3-氯丙基)吗啉制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.92(s，1H)，8.14-8.01(m，2H)，7.59(s，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.20(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，5.60(s，2H)，4.12(t，J＝7.0Hz，2H)，3.59-3.49(m，4H)，2.31(m，4H)，2.24(t，J＝7.0Hz，2H)，1.92(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)437.1，RT＝5.56min。
实施例146：(3-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮
下列化合物根据实施例17(步骤iii)的方法，使用(3-溴苯基)(吗啉代)甲酮制备。(3-溴苯基)(吗啉代)甲酮如实施例136使用3-溴苯甲酸和吗啉制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.07(s，1H)，9.03(s，1H)，8.40-8.45(m，1H)，8.33(s，1H)，8.16-8.18(m，1H)，8.00-8.03(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7，55(s，1H)，7.39-7.41(m，1H)，3.89(s，3H)，3.44-3.70(m，8H)；LC-MS方法B，(ES+)405.0，RT＝7.06min。
实施例147：N-(2-羟基乙基)-3-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酰胺
下列化合物根据实施例17(步骤iii)的方法，使用3-溴-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺制备。3-溴-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺如实施例136使用3-溴苯甲酸和2-氨基乙醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.09(s，1H)，9.04(s，1H)，8.8(s，1H)，8.66(s，1H)，8.34(s，1H)，8.22(s，2H)，7.87(d，1H)，7.72-7.75(m，1H)，7.51(s，1H)，4.77(s，1H)，3.88(s，3H)，3.54-3.57(m，2H)，3.40-3.43(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)379.0，RT＝6.24min。
实施例148：N-(2-羟基乙基)-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酰胺
下列化合物根据实施例17(步骤iii)的方法，使用4-溴-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺制备。4-溴-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺如实施例136使用2-氨基乙醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.04(s，1H)，9.04(s，1H)，8.55-8.58(m，1H)，8.29-8.33(m，2H)，8.06-8.10(m，2H)，7.93(s，1H)，7.66-7.69(m，1H)，4.78(t，1H)，3.87(s，3H)，3.53-3.56(m，2H)，3.34-3.37(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)379.0，RT＝6.14min。
实施例149：(4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
下列化合物根据实施例17(步骤iii)的方法，使用(4-溴苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮制备。(4-溴苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮如实施例136使用1-甲基哌嗪制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.06(s，1H)，9.04(s，1H)，8.34(s，1H)，8.27-8.29(m，2H)，7.99(s，1H)，7.64-7.65(m，2H)，7.59(s，1H)，3.86(s，3H)，3.32-3.71(m，4H)，2.29-2.42(m，4H)，2.22(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)418.1，RT＝4.73min。
实施例150：1-(2，5-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺和2-(溴甲基)-1，4-二氟苯制备。1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺由方法B使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.35(s，1H)，8.95(s，1H)，8.22(s，1H)，8.07(s，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.03(s，1H)，6.18-6.48(m，1H)，5.56(s，2H)，4.53(td，2H)，2.19(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)406.0，RT＝9.06min。
实施例151：2-((6-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氟苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺和2-(溴甲基)-4-氟苄腈制备。1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺由方法B使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.39(s，1H)，8.97(s，1H)，8.23(s，1H)，8.12(s，1H)，8.00-8.03(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.22(s，1H)，6.16-6.47(m，1H)，5.71(s，2H)，4.51(td，2H)，2.19(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)413.0，RT＝8.73min。
实施例152：1-(2，5-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺和2-(溴甲基)-1，4-二氟苯制备。1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺由方法C使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ8.96(brs，1H)，8.91(s，1H)，8.09(s，1H)，8.06(s，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.04(s，1H)，6.44-6.15(m，1H)，5.53(s，2H)，4.52(td，2H)，3.83(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)422.0，RT＝9.53min。
实施例153：2-((6-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氟苄腈
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺和2-(溴甲基)-4-氟苄腈制备。1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺由方法C使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.02(s，1H)，8.93(s，1H)，8.11(s，2H)，8.02(td，1H)，7.42(td，1H)，7.21(s，1H)，6.16-6.44(m，1H)，5.68(s，2H)，4.44(td，2H)，3.83(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)429.0，RT＝9.22min。
实施例154：N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-氟-2-甲基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺和1-(溴甲基)-3-氟-2-甲基苯制备。1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.95(s，1H)，8.95(s，1H)，8.24(s，1H)，8.08(s，1H)，7.66(s，1H)，7.10-7.18(m，2H)，6.99(s，1H)，6.21-6.48(m，1H)，5.60(s，2H)，4.62(td，2H)，2.27(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)388.1，RT＝9.22min。
实施例155：1-(2，3-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺和1-(溴甲基)-2，3-二氟苯制备。1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.97(s，1H)，8.94(s，1H)，8.23(s，1H)，8.08(s，1H)，7.69(s，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.10-7.22(m，2H)，6.21-6.50(m，1H)，5.67(s，2H)，4.61(td，2H)；LC-MS方法B，(ES+)392.1，RT＝8.86min。
实施例156：1-(3-氯-2-氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺和1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯制备。1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.98(s，1H)，8.94(s，1H)，8.24(s，1H)，8.08(s，1H)，7.69(s，1H)，7.55(t，1H)，7.26(s，1H)，7.55(t，1H)，6.21-6.49(m，1H)，5.66(s，2H)，4.62(td，2H)；LC-MS方法B，(ES+)408.0，RT＝9.32min。
实施例157：N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺和2-(溴甲基)-1，3，4-三氟苯制备。1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.97(s，1H)，8.92(s，1H)，8.03(s，1H)，7.73(s，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，6.36(m，1H)，5.64(s，2H)，4.62(td，2H)；LC-MS方法B，(ES+)410，RT＝8.92min
实施例158：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，5-三氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法，使用1-(溴甲基)-2，3，5-三氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.89(s，1H)，8.90(s，1H)，8.12(s，1H)，8.02(s，1H)，7.65-7.47(m，2H)，7.19(m，1H)，5.64(s，2H)，3.85(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)360，RT＝8.17min。
实施例159：1-(2，6-二氟-3-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法，使用2-(溴甲基)-1，3-二氟-4-甲氧基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.89(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(s，1H)，7.58(s，1H)，7.19(td，1H)，7.06(td，1H)，5.59(s，2H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)372，RT＝7.89min。
实施例160：1-(2，6-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺和2-(溴甲基)-1，3-二氟苯制备。1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.93(s，1H)，8.90(s，1H)，8.26(s，1H)，8.00(s，1H)，7.72(s，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.12-7.16(m，2H)，6.21-6.49(m，1H)，5.60(s，2H)，4.62(td，2H)；LC-MS方法B，(ES+)392.0，RT＝8.61min。
实施例161：1-(2-环丙基苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺和1-环丙基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯制备。1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂而制备(参见实施例39)。1-环丙基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯如实施例45(步骤i和ii)使用2-环丙基苯甲醛制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.90(s，1H)，8.94(s，1H)，8.06-8.14(m，2H)，7.67(s，1H)，7.19-6.86(m，4H)，6.18-6.46(m，1H)，5.73(s，2H)，4.55-4.62(m，2H)，2.15-2.19(m，1H)，0.83(s，2H)，0.62(s，2H)；LC-MS方法B，(ES+)396.1，RT＝9.61min。
实施例162：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
1-(3-碘苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺根据实施例1的方法，使用1-(溴甲基)-3-碘苯制备。
步骤(ii)
将1-(3-碘苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(80mg，0.185mmmol)溶于二氧杂环己烷并加入微波管中。随后将Cs2CO3(150mg，0.462mmol)和x-磷配体(二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯]-2-基)膦，4.4mg，9.2μmol)以及吗啉(40μL，0.462mmol)的混合物加入搅拌的溶液中，随后加入催化剂Pd2(dba)3(1.65mg，1.8μmol)。将溶液用氮气脱气5分钟并在氮气下密封微波管。将该管在微波炉中于140℃下加热1h，随后用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。用乙酸乙酯萃取水相，并将合并的有机相用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。随后将溶液过滤并在真空下移除溶剂得到粗固体，其用快速色谱纯化(乙酸乙酯100％至乙酸乙酯MeOH＝85∶15)以得到白色固体的标题产物(38mg，52％收率)。1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(brs，1H)，8.91(s，1H)，8.08-7.98(m，2H)，7.59(s，1H)，7.15(t，1H)，7.03(s，1H)，6.84(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.69(d，J＝6.1Hz，1H)，5.49(s，2H)，3.84(s，3H)，3.72-3.63(m，4H)，3.07-2.95(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)391.0，RT＝7.44min。
实施例163：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，5，6-四氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法，使用3-(溴甲基)-1，2，4，5-四氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.92(s，1H)，8.91(s，1H)，8.11(s，1H)，8.04(s，1H)，7.93(tt，1H)，7.60(s，1H)，5.70(s，2H)，3.85(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)377.9，RT＝8.49min。
实施例164：1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1(步骤ii)的方法，使用2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.90(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96(s，1H)，7.59-7.70(m，3H)，5.68(s，2H)，3.84(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)391.9，RT＝8.74min。
实施例165：1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺和1-(溴甲基)-2-氟苯制备：
为制备1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺，将偶氮二甲酸二乙酯(500mg，451μl，2.86mmol)逐滴加入2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇(287mg，2.2mmol)、4-硝基吡唑(250mg，2.2mmol)和三苯基膦(696mg，2.64mmol)的无水THF(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12h，用DCM(100mL)稀释并用水(50mL)洗涤。将有机相收集，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产品通过快速色谱(石油醚100％至石油醚/乙酸乙酯70∶30)纯化得到所需中间体。将残余物溶于甲醇(10mL)，加入钯碳(50mg)并将该反应在氢气球下搅拌18h。得到的混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩得到1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺，其不需进一步纯化而使用。1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.92(s，1H)，8.19-7.99(m，2H)，7.57(s，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.30-7.19(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，5.60(s，2H)，4.13(t，J＝7.0Hz，2H)，3.80(dd，J＝11.5，2.6Hz，2H)，3.21(td，J＝11.5，1.8Hz，2H)，1.72(q，J＝7.0Hz，2H)，1.58(dd，J＝12.8，1.8Hz，2H)，1.50-1.33(m，1H)，1.26-1.10(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)422.1，RT＝8.81min。
实施例166：2-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇
步骤(i)
3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯甲醛如实施例171使用2-苄氧基乙醇制备。
步骤(ii)
1-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺根据实施例45(步骤i至iii)的方法使用3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯甲醛制备。
步骤(iii)
将1-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(39mg，86μmol)溶于2mL甲醇，并随后在惰性气氛下加入钯碳，该反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发，通过制备HPLC纯化后得到标题化合物。1HNMR(d6-DMSO)δ9.85(s，1H)，8.92(s，1H)，8.11-7.97(m，2H)，7.56(s，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95-6.74(m，3H)，5.52(s，2H)，4.81(t，J＝5.5Hz，1H)，3.90(t，J＝5.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.65(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)366.0，RT＝6.64min。
实施例167：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
将叔丁基二甲基氯硅烷(3.7g，1.5eq)分批加入3-羟基苯甲醛(2.0g，16mmol)、三乙胺(3.4mL，1.5eq)和二甲基氨基吡啶(50mg，0.025eq)的DCM(100mL)溶液中。在室温下搅拌2h后，加入水。用DCM萃取水相，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲醛(3.6g，16mmol，100％)
步骤(ii)
3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯酚按照实施例45(步骤i至iii)描述的方法并同时在最后一步将TBDMS基团脱保护而制备。
步骤(iii)
向3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯酚(15mg，47μmol)的DMF(1mL)溶液中加入1-(2-氯乙基)哌啶、HCl(24mg，1.5eq)和碳酸钾(30mg，2.5eq)。在60℃下维持3h后，反应混合物在DCM和水之间分布。用DCM萃取水相，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(2.2mg，5μmol，11％)。LC-MS方法B，(ES+)433.10，RT＝5.18min。
实施例168：2-(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇
下列化合物根据实施例166(步骤i-iii)的方法，使用2-羟基苯甲醛制备：
LC-MS方法B，(ES+)366.0，RT＝7.03min。
实施例169：1-(3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45的方法使用3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛制备，所述3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛按照实施例171使用3-甲氧基-1-丙醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.85(s，1H)，8.92(s，1H)，8.13-7.98(m，2H)，7.56(s，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.86-6.77(m，2H)，5.52(s，2H)，3.93(t，J＝6.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.41(t，J＝6.3Hz，2H)，3.21(s，3H)，1.88(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)394.0，RT＝8.30min。
实施例170：1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45的方法使用6-氟吡啶甲醛制备：
1HNMR(d6-丙酮)δ8.92(brs，1H)，8.90(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(s，1H)，7.93(dd，J＝15.7，8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.06(d，J＝6.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，5.64(m，2H)，3.85(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)324.9，RT＝6.94min。
实施例171：(S)-1-(3-(2-甲氧基丙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45的方法使用(S)-3-(2-甲氧基丙氧基)苯甲醛制备：
为制备(S)-3-(2-甲氧基丙氧基)苯甲醛，于氮气气氛中在两颈烧瓶中将三苯基膦(0.96g，3.66mmol)溶于干燥THF(4mL)。将混合物在冰浴中冷却至0℃并逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.638g，3.66mmol)，随后加入(S)-2-甲氧基丙-1-醇(0.33g，3.66mmol)。最后将溶于干燥THF(4mL)的3-羟基苯甲醛(0.343g，2.82mmol)溶液加入，并在室温下搅拌反应混合物24h。随后将混合物用***(25mL)稀释，并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。随后将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并真空下蒸发溶剂得到粗产物，其用快速柱色谱(正己烷100％至正己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化以得到透明油状的(S)-3-(2-甲氧基丙氧基)苯甲醛(64mg，12％收率)1HNMR(d6-丙酮)δ8.89(s，1H)，8.87(s，1H)，8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.64(s，1H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.95(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86(dd，，1H)，5.56(s，2H)，3.95-3.89(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(m，1H)，3.69-3.60(m，1H)，3.33(s，3H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)；LC-MS方法B，(ES+)394，RT＝8.20min。
实施例172：1-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45的方法使用3-(环丙基甲氧基)苯甲醛制备，所述3-(环丙基甲氧基)苯甲醛按照实施例102使用3-羟基苯甲醛和作为烷基化试剂的(溴甲基)环丙烷合成：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.84(s，1H)，8.91(s，1H)，8.13-7.93(m，2H)，7.56(s，1H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，6.96-6.73(m，3H)，5.51(s，2H)，3.83(s，3H)，3.72(d，J＝7.0Hz，2H)，1.23-1.06(m，1H)，0.58-0.43(m，2H)，0.32-0.18(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)376.0，RT＝9.05min。
实施例173：1-(2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45的方法使用2-(环丙基甲氧基)苯甲醛制备。2-(环丙基甲氧基)苯甲醛按照实施例102使用2-羟基苯甲醛和作为烷基化试剂的(溴甲基)环丙烷制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.76(s，1H)，8.91(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(s，1H)，7.58(s，1H)，7.27-7.19(m，1H)，7.00-6.89(m，2H)，6.84(m，，1H)，5.52(s，2H)，3.83-3.81(m，2H)，3.80(s，3H)，1.12-1.00(m，1H)，0.46-0.36(m，2H)，0.23-0.14(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)376.0，RT＝9.12min。
实施例174：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-吗啉代吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
于氮气气氛中在微波管中将1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(实施例170)(27mg，0.08mmol)溶解于吗啉(0.6ml)中，将微波管密封并在180℃下加热1h。将混合物用DCM稀释，用水洗涤并用DCM再萃取水。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并蒸发溶剂得到淡黄色固体的标题化合物(20mg，64％收率)。1HNMR(d6-DMSO)δ9.78(brs，1H)，8.91(s，1H)，8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(t，1H)，6.68(d，1H)，6.28(brs，1H)，5.46(s，2H)，3.78(s，3H)，3.62(t，4H)，3.35(t，4H)；LC-MS方法B，(ES+)392.0，RT＝6.84min。
实施例175：1-(3-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例162的方法使用(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.90(s，1H)，8.12-7.96(m，2H)，7.62(s，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.09(s，1H)，6.84(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.71-6.63(m，1H)，5.48(s，2H)，3.84(s，3H)，3.68-3.55(m，2H)，3.49(m，，2H)，2.24-2.11(m，2H)，1.18-0.97(m，6H)；LC-MS方法B，(ES+)419.0，RT＝8.45min。
实施例176：N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛根据实施例172的方法使用1-溴-2-甲氧基乙烷作为烷基化试剂制备。
步骤(ii)
3-(2-甲氧基乙氧基)苄基甲磺酸酯按照实施例45(步骤i和ii)的方法使用3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例1的方法，使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺和3-(2-甲氧基乙氧基)苄基甲磺酸酯制备。1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂制备(参见实施例39)。1HNMR(d6-DMSO)δ9.93(s，1H)，8.93(s，1H)，8.21(s，1H)，8.06(s，1H)，7.67(s，1H)，7.21(t，1H)，6.85-6.89(m，3H)，6.20-6.48(m，1H)，5.52(s，2H)，4.62(td，2H)，3.99-4.01(m，2H)，3.57-3.59(m，2H)，3.25(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)430.0，RT＝8.45min。
实施例177：N-(1-(3-(氮杂环丁-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法，使用1-(3-(氮杂环丁-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺和1-(溴甲基)-2-氟苯制备。1-(3-(氮杂环丁-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺按照实施例165的方法使用3-(氮杂环丁-1-基)丙-1-醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ8.78(s，1H)，8.00(s，1H)，7.93(s，1H)，7.57(s，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.16-7.04(m，3H)，5.61(s，2H)，4.16(t，J＝7.1Hz，2H)，3.16(t，J＝7.0Hz，4H)，2.41(t，J＝7.1Hz，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.98-1.85(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)407，RT＝5.55min。
实施例178：1-(2，3-二氯苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-2，3-二氯苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用1-甲基-1H-吡唑-4-胺：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.89(s，1H)，8.94(s，1H)，8.09(s，1H)，7.98(s，1H)，7.61(dd，1H)，7.53(s，1H)，7.32(t，1H)，7.09(brs，1H)，5.69(s，2H)，3.81(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)374/376，RT＝9.21min。
实施例179：2-甲基-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯酚
步骤(i)
将硼烷-四氢呋喃(1MTHF溶液，4.6mL，1.4eq)加入2-甲基-3-羟基苯甲酸(0.50g，3.3mmol)的THF(30mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后加入饱和碳酸氢钠。用DCM萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到定量收率的3-(羟基甲基)-2-甲基苯酚。
步骤(ii)
2-甲基-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯基甲磺酸酯按照实施例45(步骤ii)制备。
步骤(iii)
2-甲基-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基甲磺酸酯根据实施例1(步骤ii)的方法使用2-甲基-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯基甲磺酸酯而合成。
步骤(iv)
将前步骤的残余物(0.24mmol)溶于乙醇(2mL)和氢氧化钠(0.5mL，10％水溶液)中。将反应混合物在回流下搅拌直至反应完成(几天)，同时正常加入10％的氢氧化钠。蒸发后，将残余物用制备HPLC纯化得到标题化合物。1HNMR(d6-DMSO)δ9.81(s，1H)，9.33(s，1H)，8.91(s，1H)，8.06-7.97(m，2H)，7.54(s，1H)，6.91(t，J＝7.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.49(s，2H)，3.82(s，3H)，2.17(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)336.0，RT＝7.05min。
实施例180：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
将2-氟苯甲醛(0.5mL，4.8mmol)、吗啉(0.6mL，1.5eq)和碳酸钾(1.3g，2eq)的混合物在125℃下微波加热2.5h。蒸发后，将残余物在水和DCM之间分布，并有DCM萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到2-吗啉代苯甲醛(0.57g，63％)。
步骤(ii)
标题产物按照实施例45(步骤i-iii)使用2-吗啉代苯甲醛制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.82(s，1H)，8.93(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87(s，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.03-6.97(m，1H)，6.90(m，1H)，5.65(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75-3.69(m，4H)，2.92-2.86(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)391.1，RT＝8.04min。
实施例181：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例162的方法使用四氢呋喃-3-醇制备：
1HNMR(d6-丙酮)δ8.93(brs和s，2H)，8.14(brs，1H)，7.98(s，1H)，7.64(s，1H)，7.25(t，1H)，6.98(s，1H)，6.97(s，1H)，6.83(dd，1H)，5.56(s，2H)，4.98-4.91(m，1H)，3.98-3.60(m，7H)，2.25-2.12(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)；LC-MS方法B，(ES+)392.1，RT＝7.73min。
实施例182：1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
4-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯按照实施例165使用4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(ii)
4-(2-(4-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例1的方法，使用4-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(iii)
向4-(2-(4-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(117mg，0.225mmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入过量盐酸溶液(4N二氧杂环己烷溶液，2ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。得到的残余物由制备HPLC在高pH下纯化得到标题产物。1HNMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.58(s，1H)，7.29(dd，J＝4.9，3.1Hz，1H)，7.24(d，J＝2.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.08(ddd，J＝8.3，6.1，3.3Hz，2H)，5.61(s，2H)，4.26(t，J＝6.9Hz，2H)，2.92-2.82(m，3H)，2.50(d，J＝4.1Hz，4H)，1.69-1.50(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)422，RT＝5.19min。
实施例183：1-((6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
氮气气氛下在微波管中将1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(实施例170)(45mg，0.138mmol)溶于DMF(0.6ml)。将管密封并在180℃下加热1h。将混合物浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体的1-((6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺。1HNMR(d6-丙酮)δ8.88(s和brs，2H)，8.06(s，1H)，7.99(s，1H)，7.61(s，1H)，7.40(t，1H)，6.49(d，1H)，6.24(brs，1H)，5.51(s，2H)，3.83(s，3H)，3.02(s，6H)；LC-MS方法B，(ES+)350.1，RT＝5.06min。
实施例184：N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛根据实施例102的方法使用1-溴-2-甲氧基乙烷作为烷基化试剂制备。
步骤(ii)
3-(2-羟基乙氧基)苄基甲磺酸酯按照实施例45(步骤i和ii)使用3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛制备。
步骤(iii)
1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺HCl盐作为烷基化试剂而制备。
步骤(iv)
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法，使用3-(2-羟基乙氧基)苄基甲磺酸酯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺。1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.92(s，1H)，8.20(s，1H)，8.10-8.01(m，2H)，7.59(s，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.81(m，2H)，5.52(s，2H)，4.10(t，J＝6.9Hz，2H)，4.03-3.96(m，2H)，3.64-3.55(m，2H)，3.26(s，3H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.12(s，6H)，1.93-1.83(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)451.1，RT＝5.32min。
实施例185：1-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
0℃下于氮气气氛下向3-羟基-2-甲基苯甲酸(0.50g，3.3mmol)的DMF(6mL)溶液中缓慢加入碳酸钾(1.4g，3eq)。0℃下搅拌30min后，逐滴加入1-溴-2-甲氧基乙烷(1.4mL，4.5eq)。将反应混合物于室温下搅拌1h，随后在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分布，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到2-甲氧基乙基3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸酯(0.83g，3.1mmol，94％)。
步骤(ii)
0℃下于惰性气氛下向2-甲氧基乙基3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸酯(0.83g，3.1mmol)的DCM(50mL)溶液中逐滴加入DIBAL(1MTHF溶液，13.6mL，4.4eq)。室温下搅拌24h后，将反应用饱和氯化铵淬灭直到胶状沉淀溶解。用DCM萃取水相，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到定量收率的(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)甲醇。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例45(步骤ii和iii)的方法使用(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)甲醇制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.82(s，1H)，8.92(s，1H)，8.07-7.95(m，2H)，7.54(s，1H)，7.07(t，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.53(s，2H)，4.11-4.00(m，2H)，3.82(s，3H)，3.72-3.62(m，2H)，3.32(s，3H)，2.23(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)394.1，RT＝8.32min。
实施例186：N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
3-吗啉代苄基甲磺酸酯根据实施例45(步骤ii)的方法使用(3-吗啉代苯基)甲醇制备。
步骤(ii)
1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺HCl盐作为烷基化试剂而制备。
步骤(iii)
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用3-吗啉代苄基甲磺酸酯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺。1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.91(s，1H)，8.08-8.00(m，2H)，7.62(s，1H)，7.19-7.10(m，1H)，7.00(s，1H)，6.84(m，1H)，6.75-6.65(m，1H)，5.49(s，2H)，4.10(t，J＝6.9Hz，2H)，3.70-3.64(m，4H)，3.04-2.98(m，4H)，2.17(t，J＝7.0Hz，2H)，2.11(s，6H)，1.92-1.82(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)462.2.RT＝5.21min。
实施例187：(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例183的方法使用(S)-四氢呋喃-3-胺甲苯磺酸盐制备：
1HNMR(d6-丙酮).8.86(s和brs，2H)，8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.60(s，1H)，7.30(t，1H)，6.39(d，1H)，6.28(brs，1H)，5.92(d，1H)，5.47(s，2H)，4.29(m，1H)，3.85(s，3H)，3.80(m，2H)，3.67(m，1H)，3.48(m，1H)，2.12(m，1H)，1.75(m，1H)；LC-MS方法B，(ES+)392.1，RT＝5.02min。
实施例188：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
于氮气气氛下在微波管中将1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(实施例170)(45mg，0.138mmol)溶于二氧杂环己烷/吡咯烷(0.6mL，1∶1)。将该管密封并在160℃下加热1h。将混合物真空浓缩并在MeOH(2mL)中再次溶解。固体经16h沉淀并通过过滤收集，然后用更多MeOH研制得到白色固体状的N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(17mg，33％yield)。1HNMR(d6-丙酮)δ8.86(s和brs，2H)，8.05(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60(s，1H)，7.35(t，1H)，6.28(d，1H)，6.18(d，1H)，5.47(s，2H)，3.82(s，3H)，3.38(m，4H)，1.95(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)376.2，RT＝4.95min。
实施例189：4-甲基-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯酚
步骤(i)
按照实施例179(步骤i)将5-羟基-2-甲基苯甲酸(0.50g，3.3mmol)以定量收率还原为3-(羟基甲基)-4-甲基苯酚。
步骤(ii)
0℃下向上述醇的20mLDCM溶液中逐滴加入三溴化磷(0.70mL，2.25eq)。室温下搅拌过夜后，将反应用饱和碳酸氢钠淬灭，用DCM萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发得到苄基溴(0.56mg，2.8mmol，85％)。
步骤(iii)
标题化合物按照实施例1记载，使用3-(溴甲基)-4-甲基苯酚制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.92(s，1H)，9.16(s，1H)，9.02(s，1H)，8.15(s，1H)，8.09(s，1H)，7.62(s，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.54-6.43(m，1H)，5.52(s，2H)，3.91(s，3H)，2.35(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)336.1，RT＝7.15min。
实施例190：2-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
步骤(i)
3-吗啉代苄基甲磺酸酯根据实施例45(步骤ii)的方法使用(3-吗啉代苯基)甲醇制备。
步骤(ii)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇根据方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备。
步骤(iii)
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法，使用3-吗啉代苄基甲磺酸酯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇。1HNMR(d6-DMSO)δ9.82(s，1H)，8.90(s，1H)，8.10(s，1H)，8.03(s，1H)，7.63(s，1H)，7.20-7.09(m，1H)，7.00(s，1H)，6.83(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.46(s，2H)，4.89(t，J＝5.3Hz，1H)，4.13(t，J＝5.7Hz，2H)，3.73(q，J＝5.6Hz，2H)，3.70-3.64(m，4H)，3.07-2.97(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)421.2，RT＝6.73min。
实施例191：(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮
步骤(i)
1-(3-碘苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺根据实施例1使用1-(溴甲基)-3-碘苯制备。
步骤(ii)
将1-(3-碘苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(54mg，0.13mmol)、乙酸钯(1.4mg，0.05eq)、Xantphos(7.2mg，0.1eq)和磷酸钾(106mg，4eq)用一氧化碳吹洗几次，随后加入甲苯(1mL)和吗啉(33μL，3eq)。在80℃下搅拌2h后，反应混合物在水中DCM之间分布。用DCM萃取水相，将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用制备HPLC纯化产生标题化合物(40mg，96μmol，74％)。1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.93(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(s，1H)，7.54(s，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.35-7.25(m，2H)，5.62(s，2H)，3.82(s，3H)，3.68-3.08(m，8H)；LC-MS方法B，(ES+)419.2，RT＝6.42min。
实施例192：1-(2-氟苄基)-N-(1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法，使用1-(溴甲基)-2-氟苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺。1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用3-(溴甲基)-1-甲基哌啶作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.91(s，1H)，8.13-7.98(m，2H)，7.58(s，1H)，7.41-7.30(m，1H)，7.30-7.19(m，2H)，7.18-7.12(m，1H)，5.60(s，2H)，4.01-3.92(m，2H)，2.61-2.42(m，2H)，2.09(s，3H)，2.08-1.97(m，1H)，1.93-1.77(m，1H)，1.74-1.64(m，1H)，1.63-1.55(m，1H)，1.55-1.48(m，1H)，1.47-1.33(m，1H)，1.01-0.83(m，1H)；LC-MS方法B，(ES+)421.2，RT＝5.29min。
实施例193：(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
在氮气气氛下，将(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(22mg，0.214mmol)加入位于2颈烧瓶中的NaH(10mg，0.246mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中。将另一部分的NaH(10mg，0.246mmol)加入搅拌的1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(实施例170)(50mg，0.154mmol)的DMF(1ml)溶液中。将该溶液加入2颈烧瓶并在室温下搅拌16h。将反应用NH4Cl(饱和溶液，1mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机相分离并用NaHCO3(饱和溶液，20mL)洗涤。用乙酸乙酯(2x10mL)再萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶液得到粗产品，其通过制备HPLC纯化。得到白色固体的(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺。(24mg，38％收率)1HNMR(d6-丙酮)δ8.87(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.61(s和t，2H)，6.70(d，1H)，6.64(d，1H)，5.54(s，2H)，4.07(m，3H)，3.82(s，3H)，3.75(m，1H)，3.61(m，1H)，1.84(m，3H)，1.54(m，1H)；LC-MS方法B，(ES+)407.1，RT＝7.65min。
实施例194：1-(2-氟苄基)-N-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例1的方法使用1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺和1-(溴甲基)-2-氟苯制备：1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺按照实施例165使用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ8.91(s，1H)，8.46-8.44(m，2H)，8.04-8.00(m，2H)，7.71-7.56(m，2H)，7.47-7.29(m，2H)，4.72(s，2H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65-3.28(m，4H)，2.98(s，3H)，2.94-2.82(m，2H)，2.64(t，J＝10.9Hz，2H)，2.38(t，J＝6.8Hz，2H)，1.95(dd，J＝13.2，6.6Hz，2H)；LC-MS方法B，(ES+)450.2，RT＝4.18min。
实施例195：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(吗啉代甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例45(步骤ii-iii)的方法使用(3-(吗啉代甲基)苯基)甲醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.92(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.56(s，1H)，7.31-7.22(m，2H)，7.22-7.14(m，2H)，5.55(s，2H)，3.83(s，3H)，3.50-3.44(m，4H)，3.39(s，2H)，2.30-2.21(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)405.2，RT＝4.52min。
实施例196：2-(4-((1-(2，3，5，6-四氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例1的方法，使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇和3-(溴甲基)-1，2，4，5-四氟苯制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇按照方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备：
1HNMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.00-7.09(m，2H)，5.65(s，2H)，4.28-4.30(m，2H)，4.05-4.07(m，2H)，3.04(brs，1H)；LC-MS方法B，(ES+)408，RT＝7.68min。
实施例197：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(哌啶-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例162的方法在步骤(ii)中使用哌啶制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.89-9.73(m，1H)，8.90(s，1H)，8.12-7.99(m，2H)，7.58(s，1H)，7.16-7.06(m，1H)，7.00(s，1H)，6.83-6.75(m，1H)，6.69-6.57(m，1H)，5.47(s，2H)，3.84(s，3H)，3.09-2.99(m，4H)，1.59-1.42(m，6H)；LC-MS方法B，(ES+)389.2，RT＝5.67min。
实施例198：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
1-(3-碘苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺根据实施例1使用1-(溴甲基)-3-碘苯制备。
步骤(ii)
将1-(3-碘苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(50mg，0.12mmol)、3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(29mg，1.2eq)、碳酸钠(31mg，2.5eq)和双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯(II)-DCM-络合物(5mg，0.05eq)的ACN/水(1∶1，2mL)溶液在微波中于130℃下加热30min。将反应混合物用甲醇稀释，通过硫醇柱，使用甲醇洗涤并蒸发。将残余物溶于DCM，将有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到1-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺。
步骤(iii)
在惰性气氛下将1-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺溶于甲醇(8mL)并加入钯碳。于氢气气氛下将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，随后蒸发，并将残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(13mg，32μmol，经过两步，38％)。1HNMR(d6-DMSO)δ9.84(s，1H)，8.91(s，1H)，8.11-8.02(m，2H)，7.58(s，1H)，7.31-7.22(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，5.54(s，2H)，3.94-3.86(m，2H)，3.85(s，3H)，3.44-3.35(m，2H)，2.75-2.65(m，1H)，1.66-1.54(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)390.2，RT＝8.40min。
实施例199：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例162的方法在步骤(ii)中使用N-甲基哌嗪而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.84(s，1H)，8.91(s，1H)，8.07(s，1H)，8.04(s，1H)，7.59(s，1H)，7.16-7.09(m，1H)，7.03(s，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.69-6.61(m，1H)，5.48(s，2H)，3.84(s，3H)，3.08-3.00(m，4H)，2.43-2.34(m，4H)，2.19(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)404.2，RT＝5.00min。
实施例200：N-(2-甲氧基乙基)-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
下列化合物根据实施例191的方法使用2-甲氧基乙胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.85(s，1H)，8.92(s，1H)，8.51(t，J＝5.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.53(s，1H)，7.45-7.37(m，2H)，5.60(s，2H)，3.83(s，3H)，3.46-3.35(m，4H)，3.32(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)407.1，RT＝6.65min。
实施例201：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基-3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
在氮气气氛下将2-甲基-3-吗啉代苯甲酸(0.5g，2.26mmol)溶于干燥THF(12mL)，并用冰浴将溶液冷却至0℃。逐滴加入BH3(1MTHF溶液，3.39mL，3.39mmol)溶液并将反应在室温下过夜。将混合物用NH4Cl(饱和溶液，2mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机相分离，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并用Na2SO4干燥。将过滤的溶液在真空下蒸发得到粗品油状的(2-甲基-3-吗啉代苯基)甲醇，经2h结晶(0.5g，定量的)。
步骤(ii)
将(2-甲基-3-吗啉代苯基)甲醇(0.468g，2.26mmol)和三乙胺(0.669mL，4.82mmol)溶于干燥DCM(14mL)中，并将该搅拌的溶液在冰浴中冷却至0℃。逐滴加入甲磺酰氯(0.415g，3.62mmol)并使反应在室温下过夜。将混合物在DCM(25mL)中稀释，用水(20mL)洗涤并用DCM(20mL)再萃取水。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空下移除溶剂得到原油状的4-(3-(氯甲基)-2-甲基苯基)吗啉(0.5g，98％收率)。
步骤(iii)
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用4-(3-(氯甲基)-2-甲基苯基)吗啉和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用4-(3-((6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吗啉和1-甲基-1H-吡唑-4-胺。1HNMR(d6-丙酮)δ8.86(s和brs，2H)，8.11(s，1H)，7.95(s，1H)，7.61(s，1H)，7.11(t，1H)，7.02(d，1H)，6.88(bs，1H)，5.57(s，2H)，3.85(s，3H)，3.78(t，4H)，2.82(m，4H)，2.44(s，3H).LC-MS方法B，(ES+)405.2，RT＝8.33min。
实施例202：N-甲基-2-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
步骤(i)
3-吗啉代苄基甲磺酸酯根据实施例45(步骤ii)的方法使用(3-吗啉代苯基)甲醇制备。
步骤(ii)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺根据方法A使用2-溴-N-甲基乙酰胺制备。
步骤(iii)
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用3-吗啉代苄基甲磺酸酯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺。1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.91(s，1H)，8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.92-7.85(m，1H)，7.66(s，1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.86-6.79(m，1H)，6.76-6.66(m，1H)，5.48(s，2H)，4.77(s，2H)，3.72-3.63(m，4H)，3.06-2.97(m，4H)，2.62(d，J＝4.6Hz，3H)；LC-MS方法B，(ES+)448.2，RT＝6.63min。
实施例203：1-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌啶-3-羧酸乙酯
下列化合物根据实施例162的方法在步骤(ii)中使用哌啶-3-羧酸乙酯而制备：
1HNMR(CD2Cl2)δ8.78(s，1H)，7.92-7.87(m，2H)，7.55(s，1H)，7.32(s，1H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.90-6.82(m，1H)，6.80-6.72(m，1H)，5.47(s，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.67-3.59(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.84-2.72(m，1H)，2.61(s，1H)，1.96(s，1H)，1.75(s，1H)，1.63(s，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；LC-MS方法B，(ES+)461.2，RT＝8.95min。
实施例204：3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺
下列化合物根据实施例186的方法在步骤(ii)中使用3-氯丙酰胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.90(s，1H)，8.13-8.00(m，2H)，7.62(s，1H)，7.41(s，1H)，7.16(t，J＝7.9Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.89(s，1H)，6.86-6.79(m，1H)，6.72(s，1H)，5.49(s，2H)，4.30(t，J＝6.8Hz，2H)，3.72-3.63(m，4H)，3.06-2.98(m，4H)，2.61(t，J＝6.9Hz，2H)；LC-MS方法B，(ES+)448.1，RT＝6.41min。
实施例205：1-(2-氟-5-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
向5-氨基-2-氟代苯甲醇(500mg，3.5mmol)的甲苯(12mL)溶液中加入DIEA(2eq)和2-溴***(1.5eq)，并将反应在90℃下加热18h。在真空下移除溶剂，并将残余物在EtOAc和H2O之间分布。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。得到的残余物通过柱层析色谱法(石油醚:EtOAc)纯化得到黄色油状的2(2-氟-5-吗啉代苯基)甲醇(550mg，74％)。
步骤(ii)
使用类似实施例209(步骤ii)的方法由2(2-氟-5-吗啉代苯基)甲醇制备4-(3-(溴甲基)-4-氟苯基)吗啉。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用4-(3-(溴甲基)-4-氟苯基)吗啉制备。1HNMR(CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.03(s，1H)，7.93(s，1H)，7.56(s，1H)，7.16(brs，1H)，7.00(t，1H)，6.76-6.86(m，2H)，5.57(s，2H)，3.94(s，3H)，3.77(t，4H)，2.98(t，4H)；LC-MS方法B，(ES+)409，RT＝7.67min。
实施例206：1-(3-(2-氨基吡啶-4-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
在氮气下将2-氨基-4-溴吡啶(0.50g，2.9mmol)、联硼酸频那醇酯(1.1g，1.5eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.13g，0.05eq)、X-phos(0.14g，0.1eq)和乙酸钾(0.57mg，2eq)在二氧杂环己烷(2.5ml)中混合，随后在110℃下加热4h。冷却至室温后，将反应混合物用甲醇稀释，通过硫醇柱，然后蒸发得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，其无需进一步纯化而使用。
步骤(ii)
按照实施例198(步骤ii)描述的使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺进行Suzuki反应，并用制备HPLC纯化后得到标题化合物(5.6mg，14μmol，12％)。1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.92(s，1H)，8.07(s，2H)，7.93(d，J＝5.3Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38-7.28(m，1H)，6.70-6.65(m，1H)，6.63(s，1H)，5.96(s，2H)，5.64(s，2H)，3.81(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)398.1，RT＝4.98min。
实施例207：N，N-二甲基-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺
步骤(i)
3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基丙酰胺根据实施例165的方法使用3-羟基-N，N-二甲基丙酰胺制备。
步骤(ii)
3-吗啉代苄基甲磺酸酯根据实施例45(步骤ii)的方法使用(3-吗啉代苯基)甲醇制备。
步骤(iii)
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用3-吗啉代苄基甲磺酸酯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基丙酰胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.90(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(s，1H)，7.60(s，1H)，7.18-7.11(m，1H)，7.06(s，1H)，6.87-6.79(m，1H)，6.77-6.68(m，1H)，5.49(s，2H)，4.32(t，J＝6.8Hz，2H)，3.70-3.63(m，4H)，3.05-2.98(m，4H)，2.89(s，3H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)，2.80(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)476.2，RT＝7.15min。
实施例208：(R)-1-(6-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
下列化合物根据实施例188的方法使用吡咯烷-3-醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.77(brs，1H)，8.93(s，1H)，8.07(s，1H)，7.94(s，1H)，7.53(s，1H)，7.37(t，1H)，6.29(d，1H)，6.14(brs，1H)，5.44(s，2H)，4.90(d，1H)，4.34(s，1H)，3.79(s，3H)，3.38(m，3H)，3.24(m，1H)，1.97(m，1H)，1.85(m，1H)；LC-MS方法B，(ES+)392.1，RT＝4.51min。
实施例209：2-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酰胺
步骤(i)
向3-羟基苯甲醇(500mg，4mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入2-溴乙酰胺(1eq)和碳酸钾(1eq)。得到的悬浮液在室温下搅拌18h。在真空下移除溶剂，并将残余物在EtOAc和H2O之间分布。将水层用稀HCl(2M)酸化并随后用EtOAc(3x50mL)再萃取。将有机相合并，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。得到的残余物通过柱层析色谱法(EtOAc:甲醇)纯化得到2-(3-(羟基甲基)苯氧基)乙酰胺(320mg，43％)。
步骤(ii)
将2-(3-(羟基甲基)苯氧基)乙酰胺(320mg，1.76mmo1)悬浮于二氯甲烷(12mL)中，并将该悬浮液冷却至0℃(冰浴)。缓慢加入三溴化磷(1.5eq)并使反应升温至室温。搅拌18h后将反应通过加入NaHCO3(饱和溶液)淬灭。将产物用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩得到白色固体的2-(3-(溴甲基)苯氧基)乙酰胺。
步骤(iii)
标题化合物通过实施例1(步骤ii)的方法使用2-(3-(溴甲基)苯氧基)乙酰胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.84(brs，1H)，8.92(s，1H)，8.06(s，1H)，8.02(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(s，1H)，7.27(s，1H)，7.24(t，1H)，6.83-6.91(m，3H)，5.52(s，2H)，4.36(s，2H)，3.83(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)379，RT＝6.37min。
实施例210：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
将3-氨基-2，5，6-三氟苯甲酸(500mg，2.6mmol)的THF(4mL)溶液冷却至0℃(冰浴)。在20min内逐滴加入硼烷(2.5eq.，1MTHF溶液)。将反应缓慢升温至室温并在室温下搅拌18h。将反应通过加入饱和NH4Cl(aq)淬灭并用EtOAc萃取。将有机相先后用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到浅棕色固体的(3-氨基-2，5，6-三氟苯基)甲醇(425mg，92％)。
步骤(ii)
向(3-氨基-2，5，6-三氟苯基)甲醇(200mg，1.1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入DIEA(1.6mL)和2-溴***(5eq)，并在80℃下加热18h。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，并先后用H2O、饱和NH4Cl(aq)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。得到的残余物通过柱层析色谱法(石油醚:EtOAc)纯化得到(2，3，6-三氟-5-吗啉代苯基)甲醇(110mg，48％)。
步骤(iii)
4-(3-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉使用类似于实施例209步骤(ii)的方法由(2，3，6-三氟-5-吗啉代苯基)甲醇制备。
步骤(iv)
标题化合物根据实施例1(步骤ii)的方法，使用4-(3-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉制备。1HNMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.00(s，1H)，7.86(s，1H)，7.57(s，1H)，6.70-6.77(m，1H)，5.57(s，2H)，3.90(s，3H)，3.78(t，4H)，2.95(t，4H)；LC-MS方法B，(ES+)445，RT＝8.28min。
实施例211：3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
下列化合物根据实施例202的方法在步骤(ii)中使用3-溴丙-1-醇而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.82(s，1H)，8.90(s，1H)，8.10-7.99(m，2H)，7.62(s，1H)，7.18-7.09(m，1H)，6.99(s，1H)，6.85-6.81(m，1H)，6.75-6.68(m，1H)，5.47(s，2H)，4.57(t，1H)，4.14(t，J＝7.0Hz，2H)，3.71-3.62(m，4H)，3.41(dd，2H)，3.05-2.96(m，4H)，1.95-1.85(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)435.2，RT＝6.84min。
实施例212：1-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例162的方法在步骤(ii)中使用4，4-二氟哌啶而制备：
1HNMR(CD2Cl2)δ8.68(s，1H)，7.84(s，1H)，7.78(s，1H)，7.52(s，2H)，7.16-7.04(m，1H)，6.89(s，1H)，6.81-6.68(m，2H)，5.39(s，2H)，3.79(s，3H)，3.26-3.12(m，4H)，2.02-1.85(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)425.1，RT＝9.06min。
实施例213：3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮
步骤(i)
将4-硝基-1H-1吡唑(0.50g，4.4mmol)溶于DMF(5mL)。加入3-溴丙酸甲酯(0.72mL，1.5eq)和碳酸钾(0.92g，1.5eq)后，将反应混合物在50℃下搅拌3h，随后在水和DCM之间分布。使用DCM萃取水相，将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。在室温下将残余物在甲醇(5mL)中用氢氧化锂(3M，水溶液)(4.4mL，3eq)水解，并将反应混合物蒸发至干燥得到定量收率的3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸。
步骤(ii)
向3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸(4.4mmol)的5mLDMF溶液中加入二异丙基乙基胺(1.2mL，1.5eq)、哌啶(0.66mL，1.5eq)、1-羟基苯并***(0.90g，1.5eq)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(1.27g，1.5eq)。室温下搅拌17h后，加入饱和碳酸氢钠并用DCM萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后蒸发得到定量收率的3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮。
步骤(iii)
在惰性气氛下将3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮(4.4mmol)溶于5mL甲醇并加入钯碳。将反应混合物在氢气气氛下室温下搅拌过夜。得到的混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩滤液得到定量收率的3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮。
步骤(iv)
标题化合物根据实施例186(步骤i和iii)的方法使用3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.82(s，1H)，8.90(s，1H)，8.18(s，1H)，8.03(s，1H)，7.60(s，1H)，7.18-7.12(m，1H)，7.06(s，1H)，6.83(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.77-6.70(m，1H)，5.49(s，2H)，4.33(t，J＝6.8Hz，2H)，3.75-3.61(m，5H)，3.43-3.36(m，2H)，3.08-2.96(m，5H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)，1.59-1.48(m，2H)，1.45-1.32(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)516.2，RT＝8.22min。
实施例214：1-(2-氟-3-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
向3-氨基-2-氟苯甲酸(500mg，3.1mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DIEA(4.5mL)和2-溴***(5eq)，并将反应在80℃下加热18h。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl(aq)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。得到的残余物通过柱层析色谱法(石油醚:EtOAc)纯化得到黄色油状的2-氟-3-吗啉代苯甲酸2-(2-溴乙氧基)乙酯(450mg，38％)。
步骤(ii)
向2-氟-3-吗啉代苯甲酸2-(2-溴乙氧基)乙酯(450mg，1.2mmol)的THF(5mL)溶液中加入硼氢化锂(1.5eq)，并将反应在室温下搅拌18h。将反应通过加入饱和NH4Cl(aq)淬灭并用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。得到的残余物通过柱层析色谱法(石油醚:EtOAc)纯化得到(2-氟-3-吗啉代苯基)甲醇。
步骤(iii)
4-(3-(溴甲基)-2-氟苯基)吗啉使用类似于实施例209(步骤ii)的方法由(2-氟-3-吗啉代苯基)甲醇制备。
步骤(iv)
标题化合物根据实施例1(步骤ii)的方法，使用4-(3-(溴甲基)-2-氟苯基)吗啉制备。1HNMR(d4-甲醇)δ8.86(s，1H)，8.10(s，1H)，8.00(s，1H)，7.65(s，1H)，6.97-7.07(m，2H)，6.87(brt，1H)，5.63(s，2H)，3.92(s，3H)，3.84(t，4H)，3.06(t，4H)；LC-MS方法B，(ES+)409，RT＝7.92min。
实施例215：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
将4-(3-(乙氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.20g，0.60mmol)溶于THF(1mL)，并将硼氢化锂分三批加入(0.10g，7.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌48h，随后在冰冷却下用饱和氯化铵淬灭。用DCM萃取水相，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后蒸发得到4-(3-(羟基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.16mg，0.54mmol，90％)。
步骤(ii)
4-(3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例45(步骤ii)使用4-(3-(羟基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(iii)
4-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例1使用4-(3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(iv)
将4-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.10g，2.25mmol)用TFA/DCM(1∶2，12mL)在室温下处理1h。蒸发至干燥后，残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(103mg，0.26mmol，经两步，12％)。1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(s，1H)，7.58(s，1H)，7.18-7.06(m，1H)，7.00(s，1H)，6.84-6.75(m，1H)，6.73-6.58(m，1H)，5.48(s，2H)，3.84(s，3H)，2.99-2.91(m，4H)，2.79-2.71(m，4H)，2.22(brs，1H)；LC-MS方法B，(ES+)390.1，RT＝4.93min。
实施例216：N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例202的方法在步骤(ii)中使用2，2-二氟甲磺酸酯作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.90(s，1H)，8.92(s，1H)，8.21(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70(s，1H)，7.21-7.07(m，1H)，7.00(s，1H)，6.83(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.34(tt，J＝55.1，3.8Hz，1H)，5.49(s，2H)，4.62(td，J＝15.0，3.8Hz，2H)，3.76-3.60(m，4H)，3.09-2.93(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)441.2，RT＝8.22min。
实施例217：N-甲基-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺
下列化合物根据实施例202的方法，在步骤(ii)中使用3-氯-N-甲基丙酰胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.82(s，1H)，8.90(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(s，1H)，7.86(m，1H)，7.60(s，1H)，7.15(m，1H)，7.03(s，1H)，6.83(m，1H)，6.72(m，1H)，5.49(s，2H)，4.30(t，J＝6.9Hz，2H)，3.71-3.64(m，4H)，3.06-2.98(m，4H)，2.60(t，J＝6.9Hz，2H)，2.55(d，J＝4.6Hz，3H)；LC-MS方法B，(ES+)462.2，RT＝6.72min。
实施例218：1-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例198(步骤i和ii)的方法制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.84(s，1H)，8.91(s，1H)，8.11-8.03(m，2H)，7.58(s，1H)，7.51(s，1H)，7.38-7.26(m，2H)，7.20-7.13(m，1H)，6.20-6.13(m，1H)，5.57(s，2H)，4.17(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(m，2H)，2.36(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)388.1，RT＝8.19min。
实施例219：6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
下列化合物根据实施例17(步骤iii)的方法，使用6-溴-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.96(s，1H)，10.01(s，1H)，9.00(s，1H)，8.26(s，1H)，8.00(s，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.62(s，1H)，7.54(s，1H)，7.19(d，1H)，4.67(s，2H)，3.82(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)363.0，RT＝6.97min。
实施例220：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
标题化合物根据实施例1(步骤ii)的方法，在步骤(ii)中使用1-(溴甲基)萘制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.92(brs，1H)，8.94(s，1H)，8.40(d，J＝7.0Hz，1H)，8.06(s和s，2H)，7.95(d，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61-7.33(m，5H)，6.01(s，2H)，3.78(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)356.0，RT＝8.91min。
实施例221：1-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
标题化合物根据实施例171的方法使用2-羟基苯甲醛和2-苄氧基乙醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.85(s，1H)，8.91(s，1H)，8.15-7.95(m，2H)，7.56(s，1H)，7.39-7.14(m，6H)，6.91(s，1H)，6.88-6.81(m，2H)，5.52(s，2H)，4.51(s，2H)，4.14-4.01(m，2H)，3.82(s，3H)，3.75-3.67(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)456.1，RT＝9.68min。
实施例222：1-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
标题化合物根据实施例166(步骤i-ii)的方法制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.85(s，1H)，8.91(s，1H)，8.15-7.95(m，2H)，7.56(s，1H)，7.39-7.14(m，6H)，6.91(s，1H)，6.88-6.81(m，2H)，5.52(s，2H)，4.51(s，2H)，4.14-4.01(m，2H)，3.82(s，3H)，3.75-3.67(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)456.1，RT＝9.68min。
实施例223：4-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物
标题化合物根据实施例162的方法在步骤(ii)中使用硫代吗啉1，1-二氧化物制备：
1HNMR(d6-丙酮)δ8.90(s，1H)，8.86(s，1H)，8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.70(s，1H)，7.28-7.18(m，2H)，6.98(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，5.55(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86-3.76(m，4H)，3.07-2.97(m，4H).LC-MS方法B，(ES+)439.0，RT＝7.05min。
实施例224：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-苯氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
标题化合物根据实施例1(步骤ii)的方法，使用1-(溴甲基)-2-苯氧基苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.77(brs，1H)，8.85(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(s，1H)，7.54(s，1H)，7.37-7.26(m，3H)，7.22(s，1H)，7.13(t，J＝7.0Hz，1H)，7.06(t，J＝7.0Hz，1H)，6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，2H)，5.58(s，2H)，3.75(s，3H).LC-MS方法B，(ES+)398.0，RT＝9.40min。
实施例225：1-(2-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
下列化合物根据实施例45(步骤i-iii)的方法使用3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲醛制备，所述3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲醛按照实施例171使用1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮制备。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.85(s，1H)，8.91(s，1H)，8.10-7.98(m，2H)，7.57(s，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.85(dd，J＝8.0，2.2Hz，2H)，5.52(s，2H)，4.00(t，J＝5.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.49(t，J＝5.5Hz，2H)，3.38(m，2H)，2.18(t，J＝8.0Hz，2H)，1.93-1.81(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)433.0，RT＝7.14min。
实施例226：1-(3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例162在步骤(ii)中使用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.63(s，1H)，8.70(s，1H)，7.92-7.79(m，2H)，7.41(s，1H)，6.95-6.86(m，1H)，6.75(s，1H)，6.59-6.50(m，1H)，6.48-6.38(m，1H)，5.27(s，2H)，4.16(s，2H)，3.64(s，3H)，3.11-3.03(m，2H)，2.58-2.49(m，2H)，1.66-1.48(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)417.1，RT＝8.25min。
实施例227：4-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
步骤(i)
1-(3-碘苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺根据实施例1的方法，使用1-(溴甲基)-3-碘苯制备。
步骤(ii)
向1-(3-碘苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(50mg，0.12mmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入吗啉-3-酮(15mg，1.25eq)、碘化亚铜(4.4mg，0.2eq)、磷酸钾(49mg，2eq)和N，N’-二甲基乙二胺(5μl，0.4eq)。在90℃下搅拌16h后，反应混合物在0.5MEDTA和DCM之间分布。用DCM萃取水相，将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(23mg，56μmol，47％)。1HNMR(d6-DMSO)δ9.85(s，1H)，8.92(s，1H)，8.06(s，2H)，7.56(s，1H)，7.43(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，5.57(s，2H)，4.17(s，2H)，3.96-3.91(m，2H)，3.84(s，3H)，3.69-3.64(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)405.1，RT＝6.31min。
实施例228：1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例209(步骤ii-iii)的方法使用苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲醇制备：
1HNMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.91-7.92(m，2H)，7.62(s，1H)，7.11(brs，1H)，6.76-6.79(m，3H)，5.99(s，2H)，5.52(s，2H)，3.92(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)350.1，RT＝7.88min。
实施例229：1-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例209(步骤ii-iii)的方法使用(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)甲醇制备：
1HNMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(s，1H)，7.64(s，1H)，7.09(brs，1H)，6.81(dd，1H)，6.75(t，1H)，6.65(d，1H)，5.55(s，2H)，4.26-4.33(m，4H)，3.91(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)364.1，RT＝7.95min。
实施例230：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例198(步骤i和ii)的方法在步骤(ii)中使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.92(s，1H)，8.61(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，8.13-8.04(m，2H)，7.87(s，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.62(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，5.67(s，2H)，3.80(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)383.1，RT＝5.15min。
实施例231：4-(3-((6-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
步骤(i)
4-(3-(羟基甲基)苯基)吗啉-3-酮根据实施例227(步骤ii)的方法使用(3-碘苯基)甲醇制备。
步骤(ii)
4-(3-(溴甲基)苯基)吗啉-3-酮根据实施例189(步骤ii)的方法使用4-(3-(羟基甲基)苯基)吗啉-3-酮制备。
步骤(iii)
1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺HCl盐作为烷基化试剂而制备。
步骤(iv)
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用4-(3-(溴甲基)苯基)吗啉-3-酮和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)的方法使用1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.91(s，1H)，8.10-8.00(m，2H)，7.59(s，1H)，7.41(s，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.23-7.12(m，1H)，5.55(s，2H)，4.17(s，2H)，4.10(t，J＝7.0Hz，2H)，3.96-3.89(m，2H)，3.70-3.62(m，2H)，2.16(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10(s，6H)，1.93-1.82(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)476.2，RT＝4.74min。
实施例232：4-(3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
标题化合物根据实施例231的方法在步骤(iii)中使用2-溴乙醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.84(s，1H)，8.91(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(s，1H)，7.60(s，1H)，7.42(s，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.19(s，1H)，5.54(s，2H)，4.88(t，J＝5.3Hz，1H)，4.17(s，2H)，4.13(t，J＝5.7Hz，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.73(q，J＝5.6Hz，2H)，3.69-3.63(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)435.1，RT＝5.91min。
实施例233：1-(3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙基)吡咯烷-2-酮
下列化合物根据实施例45(步骤ii和iii)的方法，在步骤(ii)中使用(3-吗啉代苯基)甲醇并且在步骤(iii)中使用1-(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙基)吡咯烷-2-酮制备。1-(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙基)吡咯烷-2-酮按照实施例165使用1-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.84(s，1H)，8.90(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.62(s，1H)，7.20-7.08(m，1H)，6.99(s，1H)，6.83(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，6.70(d，J＝5.4Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.11-4.03(m，2H)，3.72-3.60(m，4H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)，3.22-3.14(m，2H)，3.06-2.96(m，4H)，2.18(t，J＝8.0Hz，2H)，2.02-1.79(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)502.3，RT＝7.29min。
实施例234：N-(1-((3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
氮气气氛下在2颈烧瓶中将4-硝基-1H-吡唑(0.5g，4.42mmol)和K2CO3(1.22g，8.84mmol)悬浮于乙腈(30mL)中，并逐滴加入(3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(1.36g，7.52mmol)。反应在60℃下加热16h，并将溶液在真空下浓缩至约1/3体积，随后在DCM(50mL)和水(50mL)之间分布。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到透明油状的(3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(0.94g，定量收率)。
步骤(ii)
将(3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(0.6g，2.8mmol)和三乙胺(0.778mL，5.6mmol)溶于DCM(16ml)，并将反应冷却至0℃。逐滴加入甲磺酰氯(0.415g，3.62mmol)并使反应室温过夜。将混合物用DCM(25mL)稀释，用水(20mL)洗涤并用DCM(20mL)再萃取水。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空下移除溶剂。得到淡黄色油状的(3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯(0.9g，定量收率)。
步骤(iii)
氮气气氛下于微波瓶中将(3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸(0.225g，0.935mmol)与K2CO3(0.297g，2.15mmol)和二甲胺(2MMeOH溶液，1.87mL，3.75mmol)悬浮于乙腈(6mL)中并密封。将该混合物在70℃下加热36h，并随后用DCM(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空下移除溶剂。通过制备HPLC纯化粗产物得到白色固体的N，N-二甲基-1-(3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲胺(33mg，15％收率)。
步骤(iv)
将N，N-二甲基-1-(3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲胺(33mg，0.137mmol)根据实施例213(步骤iii)的条件进行氢化，以得到1-((3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(29mg，定量收率)。
步骤(v)
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用3-吗啉代苄基甲磺酸酯(实施例202，步骤(i))和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后通过实施例1(步骤i)的方法使用1-((3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。1HNMR(d6-丙酮)δ8.91(brs，1H)，8.84(s，1H)，8.21(s，1H)，7.94(s，1H)，7.73(s，1H)，7.16(t，1H)，7.02(s，1H)，6.84(dd，1H)，6.79(d，1H)，5.51(s，2H)，4.64(d，2H)，4.54(s，2H)，4.36(d，2H)，3.71(t，4H)，3.05(t，4H)，2.39(s，2H)，2.15(s，6H).LC-MS方法B，(ES+)504.3，RT＝5.09min。
实施例235：4-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-醇
步骤(i)
4-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮按照实施例227合成。
步骤(ii)
向4-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮(45mg，0.12mmol)的4mL甲醇溶液中加入硼氢化锂(170mg，70当量，分七批，每10分钟加入一批)。蒸发反应混合物，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分布。用乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过制备HPLC纯化残余物得到标题化合物(5mg，12μmol，10％)。1HNMR(d6-DMSO)δ8.22(s，1H)，7.78(s，1H)，7.37-7.32(m，3H)，7.29-7.24(m，1H)，7.12-7.08(m，1H)，7.01(s，1H)，6.06(s，1H)，5.16(s，2H)，4.45(s，2H)，4.18(s，2H)，3.96-3.91(m，2H)，3.76(s，3H)，3.68-3.63(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)407.2，RT＝4.04min。
实施例236：3-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-2-氟苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.36(s，1H)，8.98(s，1H)，8.11(s，1H)，7.12-7.37(m，6H)，5.53(s，2H)，4.00(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)368.0，RT＝7.82min。
实施例237：1-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-2-氟苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用1-甲基-1H-咪唑-4-胺制备。1-甲基-1H-咪唑-4-胺由方法A使用4-硝基-1H-咪唑和碘甲烷制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.99(s，1H)，8.92(s，1H)，8.06(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41-7.40(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.21(m，2H)，7.19-7.13(m，1H)，5.61(s，2H)，3.67(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)324.0，RT＝5.50min。
实施例238：2-(3-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-2-氟苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用3-硝基-1H-吡唑和2-溴乙醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ10.12(s，1H)，8.94(s，1H)，8.07(s，1H)，7.60(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.14(t，1H)，5.55(s，2H)，4.88(t，1H)，4.04(t，2H)，3.70-3.74(m，2H)；LC-MS方法B(ES+)354，RT＝7.38min。
实施例239：4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
步骤(i)
将4-硝基吡咯-2-羧酸水合物(200mg，1.28mmol)、甲胺(1.28mmol，2MTHF溶液)、羟基苯并***(1.41mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.41mmol)和二异丙基乙胺(2.56mmol)的DMF溶液于室温下搅拌24h。将得到的混合物用H2O洗涤，用DCM萃取并使用疏水玻璃料干燥。真空浓缩有机相以得到黄色胶体的N-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
步骤(ii)
将N-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺(75mg，0.44mmol)的甲醇溶液脱气并用N2(g)冲洗。加入负载于活性炭的10％Pd，将混合物脱气并用N2(g)冲洗。加入H2(g)并将反应混合物在室温下搅拌14h。得到的混合物通过硅藻土过滤随后真空浓缩得到绿色固体的4-氨基-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
步骤(iii)
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-2-氟苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用3-氨基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ11.11(s，1H)，9.86(s，1H)，8.89(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.41(s，1H)，7.20-7.34(m，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.16(td，1H)，6.79(dd，1H)，5.55(s，2H)，2.73(d，3H)；LC-MS方法B，(ES+)366，RT＝7.44min。
实施例240：2-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)乙醇
步骤(i)
2-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)乙醇根据方法A使用4-硝基-1H-咪唑和2-溴乙醇在DMF(代替ACN)中制备。
步骤(ii)
6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶根据实施例1(步骤ii)，使用1-(溴甲基)-2-氟苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例1(步骤i)的方法使用6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和2-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)乙醇制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.98(s，1H)，8.92(s，1H)，8.06(s，1H)，7.54(s，1H)，7.43(s，1H)，7.40-7.27(m，2H)，7.27-7.12(m，2H)，5.61(s，2H)，4.97(t，1H)，4.00(t，2H)，3.81-3.56(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)354.0，RT＝5.20min。
实施例241：1-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-2-氟苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用1-甲基-1H-吡咯-3-胺制备。1-甲基-1H-吡咯-3-胺由方法A使用3-硝基-1H-吡咯和碘甲烷制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.66(s，1H)，8.85(s，1H)，8.00(s，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.13-7.17(m，1H)，6.54(t，1H)，6.08(t，1H)，5.56(s，2H)，3.60(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)323，RT＝9.26min。
实施例242：4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N，1-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
标题化合物根据实施例239的方法在步骤(i)中使用1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.89(s，1H)，8.03(s，1H)，7.92(s，1H)7.46(s，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.23-7.25(m，2H)，7.15(t，1H)，6.70(s，1H)，5.60(s，2H)，3.84(s，3H)，2.70(d，3H)；LC-MS方法B，(ES+)380，RT＝8.10min。
实施例243：4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
标题化合物根据实施例239的方法在步骤(i)中使用1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸和2-吗啉代乙胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.89(s，1H)，8.03(s，1H)，7.88(t，1H)，7.46(s，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.15(td，1H)，6.74(d，1H)，5.60(s，2H)，3.83(s，3H)，3.56(4H)，3.27-3.30(m，2H)，2.40-2.44(m，6H)；LC-MS方法B，(ES+)479，RT＝5.62min。
实施例244：(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)(吗啉代)甲酮
标题化合物根据实施例239的方法使用1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸和吗啉制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.76(s，1H)，8.88(s，1H)，8.03(s，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.15(td，1H)，6.50(s，1H)，5.58(s，2H)，3.68(s，3H)，3.62-3.63(m，4H)，3.58-3.59(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)436，RT＝8.15min。
实施例245：N-(氰基甲基)-4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
标题化合物根据实施例239的方法在步骤(i)中使用1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸和2-氨基乙腈而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.93(s，1H)，8.90(s，1H)，8.66(t，1H)，8.04(s，1H)，7.56(s，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.23-7.25(m，2H)，7.15(td，1H)，6.84(d，1H)，5.61(s，2H)，4.20(d，2H)，3.88(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)405，RT＝8.44min。
实施例246：4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N，N，1-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
标题化合物根据实施例239的方法在步骤(i)中使用1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸和二甲胺而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.75(s，1H)，8.88(s，1H)，8.03(s，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.15(td，1H)，6.49(s，1H)，5.58(s，2H)，3.67(s，3H)，3.04(s，6H)；LC-MS方法B，(ES+)394，RT＝8.30min。
实施例247：2-(3-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡咯-1-基)乙醇
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用1-(溴甲基)-2-氟苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用2-(3-氨基-1H-吡咯-1-基)乙醇制备。2-(3-氨基-1H-吡咯-1-基)乙醇由方法A使用3-硝基-1H-吡咯和2-溴乙醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.66(s，1H)，8.84(s，1H)，8.00(s，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.15(td，1H)，6.61(t，1H)，6.08-6.10(m，1H)，5.56(s，2H)，4.85(t，1H)，3.88(t，2H)，3.62-3.67(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)353，RT＝7.67min。
实施例248：(1-甲基-4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡咯-2-基)(吗啉代)甲酮
步骤(i)
(4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)(吗啉代)甲酮按照实施例239(步骤i-ii)的方法使用1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸和吗啉制备：
步骤(ii)
3-吗啉代苄基甲磺酸酯根据实施例202(步骤i)的方法制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例1的方法在步骤(i)中使用(4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)(吗啉代)甲酮并在步骤(ii)中使用3-吗啉代苄基甲磺酸酯而制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.73(s，1H)，8.88(s，1H)，8.02(s，1H)，7.36(s，1H)，7.19-7.11(m，1H)，7.04(s，1H)，6.87-6.80(m，1H)，6.73-6.66(m，1H)，6.55(s，1H)，5.47(s，2H)，3.69(s，3H)，3.68-3.65(m，4H)，3.65-3.60(m，4H)，3.59-3.55(m，4H)，3.04-2.98(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)503.2，RT＝7.87min。
实施例249：N-(1-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
标题化合物根据实施例45(步骤ii和iii)的方法，使用(3-吗啉代苯基)甲醇和1-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺制备。1-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺按照实施例165使用3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇制备：
步骤(i)
1-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺实施例165使用3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇制备：
步骤(ii)
3-吗啉代苄基甲磺酸酯根据实施例202(步骤i)的方法制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例1的方法在步骤(i)中使用1-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺并在步骤(ii)中使用3-吗啉代苄基甲磺酸酯而制备。1HNMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.93(s，2H)，7.68(s，1H)，7.47(s，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.96(s，1H)，6.93-6.86(m，1H)，6.83(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.25(dd，J＝13.6，4.8Hz，1H)，3.89(dd，J＝13.6，8.0Hz，1H)，3.85-3.79(m，4H)，3.15-3.07(m，4H)，2.32-2.05(m，9H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H).；LC-MS方法B，(ES+)476，RT＝5.17min。
实施例250：1-(二甲基氨基)-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
步骤(i)
向4-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.8mmol)、缩水甘油(0.58mL，8.8mmol)和三苯基膦(2.14g，10.6mmol)的搅拌的、冷却的(0℃)THF(40mL)溶液中加入DIAD(2.25mL，11.4mmol)。24h后用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取水层并将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水MgSO4)并浓缩。使用快速柱色谱(Isolera，二氧化硅，50g，0-90％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到灰白色固体的4-硝基-1-(环氧乙-2-基甲基)-1H-吡唑(0.71g，48％收率)。LCMS(UPLC，低pH)，RT＝0.74min。
步骤(ii)
室温下将4-硝基-1-(环氧乙-2-基甲基)-1H-吡唑(200mg，1.2mmol)在二甲胺(2M甲醇溶液，5mL)中搅拌过夜。浓缩溶液得到黄色固体的1-(二甲基氨基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(定量)。LC-MS(UPLC，高pH)，(ES+)215.2，RT＝0.75min。
步骤(iii)
将1-(二甲基氨基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(253mg，1.18mmol)和钯碳(10％，25mg)在乙醇(5mL)中于氢气球下搅拌24h。通过硅藻土过滤移除钯，并将溶液浓缩得到棕色油状的1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-醇(200mg)，其在下列反应中以粗品的形式使用。
步骤(iv)
3-吗啉代苄基甲磺酸酯根据实施例202(步骤i)的方法制备。
步骤(v)
标题化合物根据实施例1的方法，在步骤(i)中使用1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-醇并在步骤(ii)中使用(3-3-吗啉代苄基甲磺酸酯而制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.90(s，1H)，8.10(brs，1H)，8.03(s，1H)，7.65(brs，1H)，7.15(t，1H)，6.99(brs，1H)，6.83(dd，1H)，6.72(brs，1H)，5.45(s，2H)，4.86(d，1H)，4.18(dd，1H)，3.99-3.90(m，2H)，3.68(t，4H)，3.02(t，4H)，2.20(dd，2H)，2.16(s，6H)；LC-MS方法B，(ES+)478.3，RT＝4.96min。
实施例251：N-(1-(3-氨基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯按照方法A使用(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。
步骤(ii)
3-吗啉代苄基甲磺酸酯根据实施例202(步骤i)的方法制备。
步骤(iii)
(3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯根据实施例1的方法在步骤(i)中使用(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯并在步骤(ii)中使用3-吗啉代苄基甲磺酸酯而制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例215(步骤iv)的方法通过Boc脱保护而制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.91(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(s，1H)，7.62(s，1H)，7.16(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.90-6.79(m，1H)，6.71(s，1H)，5.49(s，2H)，4.23-4.02(m，2H)，3.76-3.63(m，5H)，3.01(d，J＝4.2Hz，4H)，2.97-2.88(m，1H)，1.94-1.74(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)434，RT＝4.97min。
实施例252：N-环丙基-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺
标题化合物根据实施例202的方法在步骤(ii)中使用3-氯-N-环丙基丙酰胺制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.70(s，1H)，8.77(s，1H)，7.99-7.89(m，2H)，7.85(m，1H)，7.47(s，1H)，7.03(m，1H)，6.92(s，1H)，6.70(m，1H)，6.60(s，1H)，5.37(s，2H)，4.17(t，J＝6.8Hz，2H)，3.59-3.51(m，4H)，2.97-2.85(m，4H)，2.49-2.40(m，3H)，0.46-0.36(m，2H)，0.24-0.14(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)488.3，RT＝7.18min。
实施例253：1-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮
步骤(i)
4-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例227的方法在步骤(ii)中使用3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例215(步骤iv)的方法脱保护。1HNMR(d6-DMSO)δ9.84(s，1H)，8.92(s，1H)，8.06(s，2H)，7.56(s，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，5.56(s，2H)，3.84(s，3H)，3.52(t，J＝5.4Hz，2H)，3.36-3.33(m，2H)，3.01-2.91(m，2H)，2.72(brs，1H)；LC-MS方法B，(ES+)404.2，RT＝4.49min。
实施例254：2-(4-((1-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
标题化合物根据实施例1的方法使用2-(溴甲基)-1，3，4-三氟苯和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.89(s，1H)，8.90(s，1H)，8.14(s，1H)，8.02(s，1H)，7.66(s，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.17-7.22(m，1H)，5.63(m，2H)，4.88(t，1H)，4.13-4.16(m，2H)，3.73-3.77(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)390.1，RT＝7.30min。
实施例255：1-(2，3-二氟-5-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
2，3-二氟-5-吗啉代苯甲酸2-(2-溴乙氧基)乙酯根据实施例205(步骤i)的方法使用5-氨基-2，3-二氟苯甲酸形成。
步骤(ii)
(2，3-二氟-5-吗啉代苯基)甲醇根据实施例45(步骤i)的方法使用2，3-二氟-5-吗啉代苯甲酸2-(2-溴乙氧基)乙酯形成。
步骤(iii)
4-(3-(溴甲基)-4，5-二氟苯基)吗啉根据实施例189(步骤ii)的方法制备。
步骤(iv)
标题化合物根据实施例1(步骤ii)的方法使用4-(3-(溴甲基)-4，5-二氟苯基)吗啉制备。1HNMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93(s，1H)，7.54(s，1H)，7.28(s，1H)，6.65-6.56(m，2H)，5.57(s，2H)，3.94(s，3H)，3.80-3.73(m，4H)，3.01-2.94(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)427，RT＝8.25min。
实施例256：1-(2，6-二氟-3-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
标题化合物根据实施例255的方法使用3-氨基-2，6-二氟苯甲酸制备：
1HNMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.59(s，1H)，7.14(s，1H)，6.95-6.83(m，2H)，5.60(s，2H)，3.96(s，3H)，3.87-3.79(m，4H)，3.04-2.97(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)427，RT＝7.88min。
实施例257：2-(4-((1-(2-氟-3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
标题化合物根据实施例214的方法使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇按照方法A的方法使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.91(s，1H)，8.12(s，1H)，8.04(s，1H)，7.62(s，1H)，7.08-7.02(m，1H)，7.01-6.95(m，1H)，6.87(s，1H)，5.56(s，2H)，4.88(t，J＝5.5Hz，1H)，4.13(t，J＝5.5Hz，2H)，3.77-3.68(m，6H)，3.02-2.94(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)439.2，RT＝7.00min。
实施例258：4-(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
步骤(i)
1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯如下制备：根据实施例45(步骤i)的方法使用3-溴-2-氟苯甲酸形成4-(2-氟-3-(羟基甲基)苯基)吗啉-3-酮，随后根据实施例189(步骤ii)的方法进行溴化。
步骤(ii)
1-(3-溴-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺根据实施例1的方法使用1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯形成。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例227(步骤ii)的方法使用1-(3-溴-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.92(s，1H)，8.16-7.99(m，2H)，7.56(s，1H)，7.47-7.36(m，1H)，7.29-7.16(m，2H)，5.63(s，2H)，4.23(s，2H)，4.01-3.93(m，2H)，3.83(s，3H)，3.69-3.58(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)423.2，RT＝6.64min。
实施例259：N-(1-((3-((甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
N-甲基-1-(3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲胺根据实施例234(步骤i-iii)的方法使用甲胺而形成。
步骤(ii)
于氮气气氛中在2颈烧瓶中用将N-甲基-1-(3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲胺(0.13g，0.575mmol)与Et3N(0.24mL，1.72mmol)溶于DCM(6mL)。将搅拌的溶液在丙酮/干冰浴中冷却至-10℃，随后加入三氟乙酸酐(0.241g，1.15mmol)的DCM(3mL)溶液。随后使反应经3h达到室温。将反应用NH4Cl(饱和溶液，2mL)淬灭，用DCM(20mL)稀释并用H2O(20mL)洗涤。水相用DCM(10mL)萃取一次，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。蒸发溶剂得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-甲基-N-((3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺(0.198g，定量收率)。
步骤(iii)
N-((3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺按照实施例213(步骤iii)的方法使用2，2，2-三氟-N-甲基-N-((3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺合成。
步骤(iv)
2，2，2-三氟-N-甲基-N-((3-((4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用3-吗啉代苄基甲磺酸酯(参见实施例202，步骤(i))和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用N-((3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺。
步骤(v)
在小瓶中将2，2，2-三氟-N-甲基-N-((3-((4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺(22mg，37.5，μmol)溶于MeOH(1mL)。将K2CO3(26mg，187μmol)的H2O(60μL)溶液加入该溶液，并将封闭的小瓶在55℃下加热1.5h。随后将混合物用EtOAc(7mL)稀释并用H2O(5ml)洗涤。水相用CHCl3/IPA＝2∶1(3mLx2)的混合物萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。粗产物(22mg)通过制备HPLC纯化得到标题化合物(2mg)。1HNMR(d6-丙酮)：δ8.93(s，1H)，8.85(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，7.95(s，1H)，7.71(s，1H)，7.17(t，1H)，7.05(s，1H)，6.85(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.59(d，J＝6.1Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.34(d，J＝6.1Hz，2H)，3.72(t，4H)，3.06(m，4H)，2.52(s，2H)，2.38(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)490.2，RT＝5.08min。
实施例260：2-(4-((1-(2-环丙基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
标题化合物根据实施例1的方法使用1-(溴甲基)-2-环丙基苯和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.81(s，1H)，8.92(s，1H)，8.05(s，1H)，8.01(s，1H)，7.60(s，1H)，7.19(td，1H)，7.10(td，1H)，7.02-7.03(m，2H)，5.71(s，2H)，4.86(t，1H)，4.10(t，2H)，3.68-3.72(m，2H)，2.19(s，1H)，0.86(d，2H)，0.61-0.65(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)376，RT＝8.07min
实施例261：2-(4-((1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
标题化合物根据实施例1的方法使用2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.89(s，1H)，8.13(s，1H)，7.95(s，1H)，7.58-7.69(m，4H)，5.66(s，2H)，4.86(t，1H)，4.13(t，2H)，3.74(q，2H)；LC-MS方法B，(ES+)422，RT＝7.87min。
实施例262：N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺.HCl作为烷基化试剂制备。
步骤(ii)
1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺根据方法A使用3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺作为烷基化试剂而形成。
步骤(iii)
4-(3-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉根据实施例210(步骤i-iii)的方法制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例1的方法在步骤(i)中使用1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺并在步骤(ii)中使用4-(3-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉制备。1HNMR(d6-丙酮)δ8.97(s，1H)，8.86(s，1H)，8.29(s，1H)，7.94(s，1H)，7.72(s，1H)，7.16-6.94(m，1H)，5.69(s，2H)，4.20(t，J＝6.9Hz，2H)，3.86-3.67(m，4H)，3.13-2.96(m，4H)，2.26(t，J＝6.8Hz，2H)，2.18(s，6H)，2.01(t，J＝6.9Hz，2H)；LC-MS方法B，(ES+)516.2，RT＝5.37min。
实施例263：N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟-3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
标题化合物根据实施例214的方法在步骤(iv)中使用1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺制备。1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺.HCl作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.85(s，1H)，8.91(s，1H)，8.13-8.00(m，2H)，7.59(s，1H)，7.12-6.92(m，2H)，6.84(s，1H)，5.57(s，2H)，4.16-4.04(m，2H)，3.76-3.67(m，4H)，3.00-2.91(m，4H)，2.19-2.14(m，2H)，2.11(s，6H)，1.93-1.85(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)480.2，RT＝5.28min。
实施例264：2-(4-((1-(2-氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
标题化合物根据实施例205的方法在步骤(iii)中使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇根据方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂合成：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(brs，1H)，8.90(s，1H)，8.12(brs，1H)，8.03(s，1H)，7.66(s，1H)，7.07(t，1H)，6.96(brs，1H)，6.91-6.86(m，1H)，5.52(s，2H)，4.87(s，1H)，4.13(t，2H)，3.73(t，2H)，3.64(t，4H)，2.91(t，4H)；LC-MS方法B，(ES+)439.2，RT＝6.86min。
实施例265：2-(4-((1-(2，3，6-三氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
步骤(i)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂合成。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例210的方法在步骤(iv)中使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇合成。
1HNMR(d6-丙酮)δ8.95(s，1H)，8.84(s，1H)，8.32(s，1H)，7.92(s，1H)，7.73(s，1H)，7.04(dt，J＝12.3，8.2Hz，1H)，5.67(s，2H)，4.23(m，2H)，4.01(s，1H)，3.93(t，J＝5.5Hz，2H)，3.74(dd，J＝5.5，3.8Hz，4H)，3.10-2.93(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)474.2，RT＝7.47min。
实施例266：4-(2-氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
步骤(i)
1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯如下制备：根据实施例45(步骤i)的方法使用3-溴-2-氟苯甲酸形成4-(2-氟-3-(羟基甲基)苯基)吗啉-3-酮，随后根据实施例189(步骤ii)的方法进行溴化。
步骤(ii)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂合成。
步骤(iii)
2-(4-((1-(3-溴-2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇根据实施例1的方法使用1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇合成。
步骤(iv)
标题化合物根据实施例227(步骤ii)的方法使用2-(4-((1-(3-溴-2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。1HNMR(d6-DMSO)δ10.01(s，1H)，9.04(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，7.74(s，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.43-7.29(m，2H)，5.73(s，2H)，4.98(t，J＝5.5Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.24(t，J＝5.5Hz，2H)，4.13-4.05(m，2H)，3.89-3.81(m，2H)，3.81-3.72(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)453.1，RT＝6.04min。
实施例267：2-(4-((1-(3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
步骤(i)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例215的方法在步骤(iii)中使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.90(s，1H)，8.13(s，1H)，8.04(s，1H)，7.64(s，1H)，7.16-7.08(m，1H)，6.98(s，1H)，6.81(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.46(s，2H)，4.92(brs，1H)，4.14(t，J＝5.5Hz，2H)，3.74(t，J＝5.5Hz，2H)，3.18(d，1H)，3.00-2.91(m，4H)，2.79-2.72(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)420.2，RT＝4.51min。
实施例268：1-(3-吗啉代苄基)-N-(1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
3-吗啉代苄基甲磺酸酯根据实施例45(步骤ii)的方法使用(3-吗啉代苯基)甲醇制备。
步骤(ii)
3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯根据实施例45(步骤i)的方法使用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸制备。
步骤(iii)
3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯根据实施例165的方法使用3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(iv)
3-((4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用3-吗啉代苄基甲磺酸酯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)使用3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(v)
标题化合物根据实施例215(步骤iv)的方法使用3-((4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备。1HNMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.91(s，1H)，7.87(s，1H)，7.63(s，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.18(s，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.89-6.84(m，1H)，6.84-6.79(m，1H)，5.48(s，2H)，4.04-3.92(m，2H)，3.83-3.78(m，4H)，3.12-3.08(m，4H)，3.02-2.92(m，2H)，2.61-2.53(m，1H)，2.44-2.34(m，1H)，2.14-2.02(m，1H)，1.81-1.37(m，3H)，1.29-1.11(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)474，RT＝5.19min。
实施例269：1-(3-氟-5-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
(3-氟-5-吗啉代苯基)甲醇根据实施例214(步骤i-iii)的方法使用3-氨基-5-氟苯甲酸合成。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例1的方法在步骤(ii)中使用4-(3-(溴甲基)-5-氟苯基)吗啉而合成。1HNMR(d6-DMSO)δ9.84(s，1H)，8.91(s，1H)，8.05(s，2H)，7.57(s，1H)，6.84(s，1H)，6.70-6.62(m，1H)，6.47-6.36(m，1H)，5.49(s，2H)，3.83(s，3H)，3.71-3.61(m，4H)，3.11-3.01(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)409，RT＝8.19min。
实施例270：4-(3-((6-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)吗啉-3-酮
步骤(i)
1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯如下合成：根据实施例45(步骤i)的方法使用3-溴-2-氟苯甲酸形成(3-溴-2-氟苯基)甲醇，随后根据实施例189(步骤ii)的方法进行溴化。
步骤(ii)
1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺.HCl作为烷基化试剂制备。
步骤(iii)
1-(3-溴-2-氟苄基)-N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺根据实施例1的方法使用1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺和1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯而形成。
步骤(iv)
标题化合物根据实施例227(步骤ii)的方法使用1-(3-氨基-2-氟苄基)-N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.92(s，1H)，8.13-8.04(m，2H)，7.59(s，1H)，7.41(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，5.62(s，2H)，4.23(s，2H)，4.10(t，J＝6.9Hz，2H)，4.02-3.93(m，2H)，3.69-3.59(m，2H)，2.17(t，J＝6.9Hz，2H)，2.11(s，6H)，1.92-1.85(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)494.2，RT＝4.68min。
实施例271：2-(4-((1-(3-氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
标题化合物根据实施例269的方法使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.85(brs，1H)，8.91(s，1H)，8.10(brs，1H)，8.05(s，1H)，7.63(s，1H)，6.83(s，1H)，6.66(dt，1H)，6.42(brd，1H)，5.48(s，2H)，4.88(t，1H)，4.13(t，2H)，3.73(q，2H)，3.66(t，4H)，3.06(t，4H)；LC-MS方法B，(ES+)439.2，RT＝7.26min。
实施例272：4-(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
步骤(i)
1-(3-溴-5-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺根据实施例1的方法使用1-溴-3-(溴甲基)-5-氟苯制备。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例227(步骤ii)的方法使用1-(3-溴-5-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.62(s，1H)，8.68(s，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.30(s，1H)，7.09-7.00(m，2H)，6.79-6.72(m，1H)，5.34(s，2H)，3.93(s，2H)，3.71-3.64(m，2H)，3.59(s，3H)，3.46-3.40(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)423.1，RT＝6.80min。
实施例273：4-(3，4-二氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
步骤(i)
1-(5-溴-2，3-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺根据实施例45(步骤ii-iii)的方法使用(5-溴-2，3-二氟苯基)甲醇制备。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例227(步骤ii)的方法使用1-(5-溴-2，3-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.90(s，1H)，8.93(s，1H)，8.12(s，1H)，8.08(s，1H)，7.62-7.53(m，2H)，7.31(s，1H)，5.66(s，2H)，4.18(s，2H)，3.95-3.89(m，2H)，3.86(s，3H)，3.69-3.62(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)441.2，RT＝7.05min。
实施例274：1-(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮1
步骤(i)
4-(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例258的方法在步骤(iii)中使用1-(3-溴-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺和3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例215(步骤iv)的方法使用4-(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。1HNMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.98(s，1H)，7.93(s，1H)，7.54(s，1H)，7.25-7.09(m，5H)，5.62(s，2H)，3.94(s，3H)，3.71(s，2H)，3.64-3.59(m，2H)，3.24-3.18(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)422，RT＝4.54min。
实施例275：1-(2-氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮
步骤(i)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备。
步骤(ii)
4-(2-氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例258的方法使用3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例215(步骤iv)的方法使用4-(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯进行脱保护。1HNMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.22(s，1H)，7.95(s，1H)，7.47(s，1H)，7.24-7.07(m，5H)，5.65(s，2H)，4.28-4.21(m，2H)，3.98-3.94(m，2H)，3.72(s，2H)，3.67-3.60(m，2H)，3.23(t，J＝5.4Hz，2H)，2.61(s，1H)；LC-MS方法B，(ES+)452，RT＝4.29min。
实施例276：2-(4-((1-(2，3-二氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
步骤(i)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇根据方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例255的方法在步骤(iv)中使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.70(s，1H)，8.74(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(s，1H)，7.51(s，1H)，6.88-6.73(m，1H)，6.62(s，1H)，5.41(s，2H)，4.71(t，1H)，3.97(t，2H)，3.61-3.55(m，2H)，3.47(t，4H)，2.80(t，4H)；LC-MS方法50，(ES+)457.2，RT＝7.28min。
实施例277：1-(3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮
步骤(i)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇根据方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备。
步骤(ii)
4-(3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例227的方法使用3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例215(步骤iv)的方法制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.85(brs，1H)，8.91(s，1H)，8.12(brs，1H)，8.05(s，1H)，7.59(s，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，5.54(s，2H)，4.87(brs，1H)，4.13(t，2H)，3.73(t，2H)，3.53(t，2H)，3.38(s，2H)，3.00(s，2H)；LC-MS方法B，(ES+)434.0，RT＝4.20min。
实施例278：4-(3-氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
标题化合物根据实施例272的方法使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇根据方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.93(s，1H)，8.17-8.03(m，2H)，7.60(s，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.04-6.94(m，1H)，5.57(s，2H)，4.88(t，J＝5.3Hz，1H)，4.18(s，2H)，4.14(t，J＝5.7Hz，2H)，3.93(m，2H)，3.76-3.71(m，2H)，3.71-3.67(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)453.2，RT＝6.10min。
实施例279：4-(3，4-二氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
标题化合物根据实施例273的方法使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇根据方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.92(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(s，1H)，7.64(s，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.29(s，1H)，5.63(s，2H)，4.87(t，J＝5.3Hz，1H)，4.16(s，2H)，4.14(t，J＝5.8Hz，2H)，3.93-3.88(m，2H)，3.77-3.71(m，2H)，3.66-3.62(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)470.8，RT＝6.26min。
实施例280：1-(3-吗啉代苄基)-N-(1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯根据实施例165使用3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(ii)
3-((4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯根据实施例202的方法，在步骤(ii)中使用3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例215(步骤iv)的方法通过Boc脱保护制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，8.03(s，1H)，7.68-7.55(m，1H)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.48(s，2H)，4.11(d，J＝7.8Hz，1H)，4.02(d，J＝7.1Hz，1H)，3.71-3.63(m，4H)，3.63-3.56(m，2H)，3.05-2.95(m，4H)，2.85-2.60(m，3H).1.90-1.60(m，3H)；LC-MS方法B，(ES+)460，RT＝5.17min。
实施例281：4-(2，4，5-三氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
步骤(i)
0℃下在15min内向二异丙胺(4.0mL，1.2eq.)的THF(25mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，10.5mL，1.1eq.)。搅拌15min后，-78℃下在40min内将LDA溶液逐滴加入2，4，5-三氟溴苯(5.0g，24mmol)的THF(50mL)溶液中。将溶液搅拌10min，并随后转移至干冰(50g)的***(65mL)浆中。将反应升温至室温并用1MHCl处理。相分离并用0.5MNaOH萃取有机层。将碱性萃取物用6MHCl酸化至pH1，然后用***萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发产生白色固体的3-溴-2，5，6-三氟苯甲酸(3.2g，52％)。
步骤(ii)
3-溴-2，5，6-三氟苯甲酸根据实施例179(步骤i)还原为(3-溴-2，5，6-三氟苯基)甲醇。
步骤(iii)
4-(2，4，5-三氟-3-(羟基甲基)苯基)吗啉-3-酮根据实施例227(步骤ii)的方法使用(3-溴-2，5，6-三氟苯基)甲醇制备。
步骤(iv)
4-(3-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉-3-酮根据实施例189(步骤ii)的方法制备。
步骤(v)
标题化合物根据实施例1使用4-(3-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉-3-酮制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)，8.91(s，1H)，8.15(s，1H)，8.03(s，1H)，7.86-7.76(m，1H)，7.60(s，1H)，5.67(s，2H)，4.21(s，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.85(s，3H)，3.66-3.61(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)459.0，RT＝6.97min。
实施例282：4-(2，4，5-三氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
标题化合物根据实施例281的方法，使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备，所述2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)，8.91(s，1H)，8.16(s，1H)，8.03(s，1H)，7.87-7.73(m，1H)，7.67(s，1H)，5.65(s，2H)，4.87(t，J＝5.3Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.17-4.12(m，2H)，3.98-3.93(m，2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，LC-MS方法B，(ES+)489.0，RT＝6.30min。
实施例283：2-(4-((1-(2，3，6-三氟-5-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
步骤(i)
氮气气氛下在2颈烧瓶中将2，3，5，6-四氟对苯二腈(1g，5mmol)溶于丙酮(15mL)。随后加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.39g，7.5mmol)的水(3mL)溶液，然后再加入三乙胺(1.01g，10mmol)。将溶液在55℃下加热8h，随后冷却至室温。将得到的固体过滤并随后用丙酮洗涤。在真空下浓缩滤液，并将残余物再次溶于DCM(30mL)，然后用1MHCl(30mL)和盐水(30mL)各洗涤一次。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空下移除溶剂得到亮黄色固体的4-(2，5-二氰基-3，4，6-三氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.938g，51％收率)。
步骤(ii)
将4-(2，5-二氰基-3，4，6-三氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.52g，1.42mmol)以小批量的方式加入至位于圆底烧瓶中的搅拌的77％H2SO4(1.5ml)溶液中。将该瓶在氮气下密封并随后缓慢加热至165℃。将混合物在该温度下搅拌16h随后冷却至室温，用MeOH(10mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤出液蒸发并再次溶解于THF(10mL)和三乙胺(3.4mL，25mmol)中。随后向烧瓶中加入1MBoc酸酐的THF(1.68mL，1.68mmol)溶液，并将该混合物在室温下搅拌3h。将溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用pH＝3的水性缓冲溶液(30mL)洗涤，随后将水相用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空下移除溶剂得到棕色油状的3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2，5，6-三氟苯甲酸(0.84g)。
步骤(iii)
在标准还原条件下将3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2，5，6-三氟苯甲酸(0.84g)与硼烷的THF溶液反应(参见实施例179，步骤i)。粗产物通过快速柱色谱使用正己烷/乙酸乙酯(9∶1至1∶4)梯度纯化，得到白色固体的4-(2，4，5-三氟-3-(羟基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.18g，由步骤ii开始，37％收率)。
步骤(iv)
在标准条件下将4-(2，4，5-三氟-3-(羟基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.52mmol)与PBr3在DCM中反应(参见实施例189，步骤ii)以得到4-(3-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(57mg)。
步骤(v)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇根据方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备：
步骤(vi)
4-(2，4，5-三氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯如下制备：根据实施例1(步骤i)的方法使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇，随后根据实施例1(步骤ii)使用(4-(3-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-(4-((1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇以得到4-(2，4，5-三氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤(vii)
将4-(2，4，5-三氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于二氧杂环己烷(1.5mL)和MeOH(0.7mL)中，并加入HCl(4.0M二氧杂环己烷，0.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌4h。随后蒸发溶剂并将残余物溶于DMSO(0.5mL)，然后通过制备HPLC纯化得到黄色固体的2-(4-((1-(2，3，6-三氟-5-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(3mg)。1HNMR(d6-丙酮)：δ8.95(s，1H)，8.84(s，1H)，8.33(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(s，1H)，6.99(dt，J＝12.4，8.2Hz，1H)，5.67(s，2H)，4.24(t，J＝5.5Hz，2H)，4.07(s，1H)，3.93(t，J＝5.5Hz，2H)，2.97-2.85(m，8H).LC-MS方法B，(ES+)474.00，RT＝4.81min。
实施例284：1-(3-氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮
步骤(i)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇根据方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备。
步骤(ii)
2-(4-((1-(3-溴-5-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇根据实施例1的方法，在步骤(i)中使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇并在步骤(ii)中使用1-溴-3-(溴甲基)-5-氟苯制备。
步骤(iii)
4-(3-氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例227(步骤ii)的方法使用3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-(4-((1-(3-溴-5-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。
步骤(iv)
标题化合物根据实施例215(步骤iv)的方法使用4-(3-氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.92(s，1H)，8.12(s，1H)，8.07(s，1H)，7.59(s，1H)，7.29-7.12(m，2H)，6.99(d，J＝5.8Hz，1H)，5.56(s，2H)，4.88(s，1H)，4.20-4.00(m，3H)，3.73(t，J＝5.8Hz，2H)，3.54(t，J＝5.4Hz，2H)，3.17(s，2H)，2.98(t，J＝5.4Hz，2H)；LC-MS方法B，(ES+)452.2，RT＝4.39min。
实施例285：1-(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮
步骤(i)
1-(3-溴-5-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺根据实施例1的方法，在步骤(ii)中使用1-溴-3-(溴甲基)-5-氟苯制备。
步骤(ii)
4-(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例227(步骤ii)的方法使用3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例215(步骤iv)的方法使用4-(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.92(s，1H)，8.07(s，2H)，7.54(s，1H)，7.18(m，2H)，6.99(s，1H)，5.57(s，2H)，3.83(s，3H)，3.61-3.47(m，2H)，3.37(s，2H)，3.07-2.88(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)422.2，RT＝4.61min。
实施例286：1-(3-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
1-(3-碘苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺根据实施例1的方法，在步骤(ii)中使用1-(溴甲基)-3-碘苯制备。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例162(步骤ii)的方法使用1-(3-碘苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺和3-甲氧基氮杂环丁烷制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.85(s，1H)，8.88(s，1H)，8.10-7.97(m，2H)，7.58(s，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝6.6Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.37-6.28(m，1H)，5.45(s，2H)，4.26(tt，J＝6.1，4.3Hz，1H)，4.00-3.89(m，2H)，3.84(s，3H)，3.49(m，4.3Hz，2H)，3.20(s，3H)；LC-MS方法B，(ES+)391.2，RT＝7.99min。
实施例287：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟-5-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
标题化合物根据实施例283的方法，在步骤(vi)中使用N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺制备：
1HNMR(d6-丙酮)δ8.94(s，1H)，8.84(s，1H)，8.26(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(s，1H)，6.99(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，5.67(s，2H)，3.89(s，3H)，2.91(m，8H)；LC-MS方法B，(ES+)444.20，RT＝5.18min。
实施例288：1-(2-氟-3-(哌嗪-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸根据实施例162(步骤ii)的方法使用3-溴-2-氟苯甲酸和哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成。
步骤(ii)
4-(2-氟-3-(羟基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例179(步骤i)的方法使用3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸而形成。
步骤(iii)
4-(3-(氯甲基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例201(步骤ii)的方法使用4-(2-氟-3-(羟基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成。
步骤(iv)
4-(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例1的方法在步骤(ii)中使用4-(3-(氯甲基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成。
步骤(v)
标题产物根据类似于实施例215(步骤iv)的方法使用4-(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯通过脱保护形成。1HNMR(d6-丙酮)δ8.91(brs，1H)，8.85(s，1H)，8.19(s，1H)，7.96(s，1H)，7.61(d，J＝3.2Hz，1H)，7.06-6.91(m，2H)，6.82(s，1H)，5.62(s，2H)，3.88(s，3H)，3.12-3.03(m，2H)，3.03-2.91(m，6H)；LC-MS方法B，(ES+)408.20，RT＝4.78min。
实施例289：2-(4-((1-(3-氟-5-(3-氧代吗啉代)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺
步骤(i)
向1-H硝基吡唑(2.0g，17.6mmol)和三乙胺(2.5mL，2eq)的THF(20mL)搅拌的溶液中加入Boc酸酐(1.2eq，2.3mL，2MTHF溶液)。20℃下搅拌18h后，将反应混合物用EtOAc稀释，先用水后用盐水洗涤，干燥(饱和MgSO4)并浓缩。使用0-50％EtOAc的石油醚40-60溶液梯度纯化(二氧化硅，Isolera)以得到白色固体的4-硝基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.7g，45％收率)。1HNMR(d6-DMSO)δ9.30(d，1H)，8.53(d，1H)，1.61(s，9H)。
步骤(ii)
氢气气氛下将4-硝基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯与钯碳(10％，170mg)在乙醇(20mL)中于20℃搅拌18h。通过过滤移除钯，并在真空下移除溶剂得到4-氨基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.48g)。1HNMR(d6-DMSO)δ7.35(d，1H)，7.33(d，1H)，4.40(s，2H)，1.54(s，9H)。
步骤(iii)
(3-溴-5-氟苯基)甲醇通过使用实施例179(步骤i)的方法还原3-溴-5-氟苯甲酸而形成。
步骤(iv)
4-(3-氟-5-(羟基甲基)苯基)吗啉-3-酮根据实施例227(步骤ii)使用(3-溴-5-氟苯基)甲醇制备。
步骤(v)
4-(3-(溴甲基)-5-氟苯基)吗啉-3-酮根据实施例189(步骤ii)使用4-(3-氟-5-(羟基甲基)苯基)吗啉-3-酮制备。
步骤(vi)
4-(3-((6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)吗啉-3-酮根据实施例1(步骤ii)的方法使用6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和4-(3-(溴甲基)-5-氟苯基)吗啉-3-酮制备。
步骤(vii)
4-(3-((6-((1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)吗啉-3-酮根据实施例1(步骤i)的方法使用4-(3-((6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)吗啉-3-酮和4-氨基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(viii)
标题化合物根据方法A的条件使用4-(3-((6-((1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)吗啉-3-酮和2-溴-N-甲基乙酰胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.94(s，1H)，8.94(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(s，1H)，7.87(d，J＝4.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.36-7.23(m，2H)，7.00(s，1H)，5.58(s，2H)，4.77(s，2H)，4.18(s，2H)，3.92(dd，J＝5.8，4.3Hz，2H)，3.75-3.61(m，2H)，2.61(d，J＝4.9Hz，3H)；LC-MS方法B，(ES+)480.20，RT＝6.18min。
实施例290：2-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺
步骤(i)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺由方法A使用2-溴-N-甲基乙酰胺制备。
步骤(ii)
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-(氯甲基)-2-氟苯，随后根据实施例1(步骤i)使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)，8.92(s，1H)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.86(brs，1H)，7.64(s，1H)，7.36-7.12(m，4H)，5.59(s，2H)，4.74(s，2H)，2.61(d，J＝4Hz，3H)；LC-MS方法B，(ES+)381，RT＝6.87min。
实施例291：2-(4-((1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺
步骤(i)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺由方法A使用2-溴-N-甲基乙酰胺制备。
步骤(ii)
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和2-(氯甲基)-6-氟吡啶，随后根据实施例1(步骤i)的方法使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺制备。1HNMR(d6-DMSO)9.93(s，1H)，8.95(s，1H)，8.10(s，1H)，8.07(s，1H)，7.92-7.98(m，1H)，7.85(s，1H)，7.85(s，1H)，7.08-7.11(m，2H)5.62(s，2H)，4.73(s，2H)，2.60(d，3H)；LC-MS方法B，(ES+)382.1，RT＝6.12min。
实施例292：4-(2，4-二氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
标题化合物根据实施例281的方法在步骤(i)中使用1-溴-2，4-二氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.90(s，1H)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.62-7.50(m，2H)，7.27-7.19(m，1H)，5.62(s，2H)，4.21(s，2H)，3.99-3.93(m，2H)，3.85(s，3H)，3.65-3.58(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)441，RT＝6.58min。
实施例293：4-(2，4-二氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
步骤(i)
4-(3-(溴甲基)-2，4-二氟苯基)吗啉-3-酮根据实施例281(步骤i-iv)的方法在步骤(i)中使用1-溴-2，4-二氟苯而形成。
步骤(ii)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备。
步骤(iii)
标题化合物如下制备：根据实施例1的方法在步骤(ii)中使用6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和4-(3-(溴甲基)-2，4-二氟苯基)吗啉-3-酮，随后在步骤(i)中使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇合成。1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.90(s，1H)，8.17(s，1H)，8.01(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，5.60(s，2H)，4.87(t，J＝5.5Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.17-4.12(m，2H)，3.98-3.94(m，2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.64-3.60(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)471，RT＝5.99min。
实施例294：4-(3-((6-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉-3-酮
步骤(i)
4-(3-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉-3-酮按照实施例281(步骤i-iv)而形成。
步骤(ii)
1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺.HCl作为烷基化试剂制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例1的方法在步骤(i)中使用1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺并在步骤(ii)中使用4-(3-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉-3-酮制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.92(s，1H)，8.91(s，1H)，8.19(s，1H)，8.03(s，1H)，7.86-7.77(m，1H)，7.64(s，1H)，5.66(s，2H)，4.21(s，2H)，4.16-4.09(m，2H)，3.99-3.91(m，2H)，3.68-3.61(m，2H)，2.30-2.24(m，2H)，2.18(s，6H)，1.98-1.88(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)530，RT＝4.83min。
实施例295：1-(3，4-二氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮
步骤(i)
(5-溴-2，3-二氟苯基)甲醇根据实施例179(步骤i)的方法使用5-溴-2，3-二氟苯甲酸合成。
步骤(ii)
4-(3，4-二氟-5-(羟基甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例227(步骤ii)的方法使用(5-溴-2，3-二氟苯基)甲醇制备。
步骤(iii)
4-(3，4-二氟-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例45的方法，在步骤(ii)中使用4-(3，4-二氟-5-(羟基甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(iv)
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺按照实施例1(步骤i)制备，随后根据实施例1(步骤ii)使用4-(3，4-二氟-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯得到4-(3，4-二氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤(v)
标题化合物根据类似于实施例215(步骤iv)的方法使用4-(3，4-二氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯通过脱保护而形成。1HNMR(d6-DMSO)δ9.89(s，1H)，8.92(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.58(s，1H)，7.51-7.42(m，1H)，7.19(s，1H)，5.64(s，2H)，3.84(s，3H)，3.53-3.46(m，2H)，3.34(s，2H)，2.97-2.90(m，2H)，2.85(brs，1H)；LC-MS方法B，(ES+)440，RT＝4.84min。
实施例296：1-(3，4-二氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮
步骤(i)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇根据方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备。
步骤(ii)
2-(4-((1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇按照实施例1(步骤i)使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例295的方法在步骤(iv)中使用2-(4-((1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.92(s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(s，1H)，7.64(s，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.19(s，1H)，5.63(s，2H)，4.89(t，J＝5.3Hz，1H)，4.14(t，J＝5.5Hz，2H)，3.78-3.70(m，2H)，3.49(t，J＝5.5Hz，2H)，3.33(s，2H)，2.97-2.91(m，2H)，2.68(s，1H)；LC-MS方法B，(ES+)470，RT＝4.66min。
实施例297：4-(2，5-二氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
步骤(i)
将Raney镍(5.3g，50％水中浆体)加入4-氨基-3-溴-2，5-二氟-苄腈(4.0g，17.2mmol)的甲酸(60mL)溶液中。在85℃下加热1h后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM洗涤并蒸发至干燥。将残余物悬浮于DCM并用饱和碳酸氢钠小心中和。用DCM萃取水相，将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后并蒸发以得到4-氨基-3-溴-2，5-二氟苯甲醛(3.4g，14.3mmol，83％)。1HNMR(d6-DMSO)δ9.91(d，J＝3.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝11.0，6.0Hz，1H)，6.96(brs，2H)。
步骤(ii)
将4-氨基-3-溴-2，5-二氟苯甲醛(3.4g，14.3mmol)溶于乙酸(18mL)，随后加入连二磷酸(50％水溶液，39mL)。随后在冰冷却下逐滴加入亚硝酸钠(1.4eq，1.4g)的水(8mL)溶液。在室温下搅拌2h后，将反应混合物倒入冰水混合物中，并用DCM萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。柱层析色谱(0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到3-溴-2，5-二氟苯甲醛(1.3g，6.3mmol，44％)。1HNMR(d6-DMSO)δ10.15-10.12(m，1H)，8.13(ddd，J＝8.0，5.0，3.0Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.0，5.0，3.0Hz，1H)。
步骤(iii)
(3-溴-2，5-二氟苯基)甲醇按照实施例45(步骤i)使用3-溴-2，5-二氟苯甲醛制备。
步骤(iv)
4-(2，5-二氟-3-(羟基甲基)苯基)吗啉-3-酮根据实施例227(步骤ii)的方法使用(3-溴-2，5-二氟苯基)甲醇制备。
步骤(v)
4-(3-(溴甲基)-2，5-二氟苯基)吗啉-3-酮根据实施例189(步骤ii)制备。
步骤(vi)
标题化合物按照实施例1(步骤ii)使用4-(3-(溴甲基)-2，5-二氟苯基)吗啉-3-酮和N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.90(s，1H)，8.93(s，1H)，8.13-8.05(m，2H)，7.56(s，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.14(s，1H)，5.63(s，2H)，4.23(s，2H)，3.99-3.93(m，2H)，3.83(s，3H)，3.70-3.63(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)441，RT＝6.82min。
实施例298：4-(2，5-二氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮
步骤(i)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇根据方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备。
步骤(ii)
2-(4-((1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇按照实施例1(步骤i)使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例297的方法在步骤(vi)中使用2-(4-((1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)，8.93(s，1H)，8.17-8.05(m，2H)，7.63(s，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.15(s，1H)，5.62(s，2H)，4.87(t，J＝5.5Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.13(m，2H)，3.97(m，2H)，3.79-3.71(m，2H)，3.71-3.64(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)471，RT＝6.26min。
实施例299：4-(3-((6-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2，4-二氟苯基)吗啉-3-酮
步骤(i)
4-(3-(溴甲基)-2，4-二氟苯基)吗啉-3-酮根据实施例281(步骤i-iv)的方法在步骤(i)中使用1-溴-2，4-二氟苯而形成。
步骤(ii)
1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺由方法A使用3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺.HCl作为烷基化试剂而制备。
步骤(iii)
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和4-(3-(溴甲基)-2，4-二氟苯基)吗啉-3-酮，随后根据实施例1(步骤i)的方法使用1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.89(s，1H)，8.21(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(s，1H)，7.63(s，1H)，7.59-7.50(m，1H)，7.22(m，1H)，5.60(s，2H)，4.20(s，2H)，4.12(t，J＝7.0Hz，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.63-3.58(m，2H)，2.20(t，J＝7.0Hz，2H)，2.13(s，6H)，1.95-1.85(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)512，RT＝4.73min。
实施例300：1-(2，4-二氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮
步骤(i)
3-溴-2，6-二氟苯甲酸根据实施例281(步骤i)的方法使用1-溴-2，4-二氟苯制备。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例295的方法在步骤(i)中使用3-溴-2，6-二氟苯甲酸制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.90(s，1H)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.60(s，1H)，7.51-7.38(m，1H)，7.26-7.15(m，1H)，5.61(s，2H)，3.85(s，3H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，3.39(s，2H)，3.00(t，J＝5.5Hz，2H)；LC-MS方法B，(ES+)440，RT＝4.48min。
实施例301：1-(2，6-二氟-3-(哌嗪-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
3-溴-2，6-二氟苯甲酸按照实施例281(步骤i)使用1-溴-2，4-二氟苯制备。
步骤(ii)
3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2，6-二氟苯甲酸按照实施例162(步骤ii)使用3-溴-2，6-二氟苯甲酸和哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(iii)
4-(2，4-二氟-3-(羟基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例179(步骤i)使用3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2，6-二氟苯甲酸制备。
步骤(iv)
4-(2，4-二氟-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例45(步骤ii)的方法使用4-(2，4-二氟-3-(羟基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成。
步骤(v)
4-(2，4-二氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯按照实施例1(步骤i)随后步骤(ii)的方法使用4-(2，4-二氟-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺而合成。
步骤(vi)
标题产物按照实施例215(步骤iv)类似的方法使用4-(2，4-二氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯通过脱保护而形成。1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.89(s，1H)，8.15(s，1H)，7.99(s，1H)，7.59(s，1H)，7.07-6.99(m，2H)，5.57(s，2H)，3.86(s，3H)，2.87-2.74(m，9H)；LC-MS方法B，(ES+)426，RT＝4.81min。
实施例302：1-(2，4-二氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮
步骤(i)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇根据方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备。
步骤(ii)
2-(4-((1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇按照实施例1(步骤i)使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。
步骤(iii)
3-溴-2，6-二氟苯甲酸根据实施例281(步骤i)的方法使用1-溴-2，4-二氟苯制备。
步骤(iv)
标题化合物根据实施例295的方法在步骤(i)中使用3-溴-2，6-二氟苯甲酸并在步骤(iv)中使用2-(4-((1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.90(s，1H)，8.18(s，1H)，8.01(s，1H)，7.66(s，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，5.60(s，2H)，4.87(s，1H)，4.15(t，J＝5.5Hz，2H)，3.75(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49(t，J＝5.5Hz，2H)，3.39(s，2H)，3.01(t，J＝5.5Hz，2H)；LC-MS方法B，(ES+)470，RT＝4.31min。
实施例303：1-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例162的方法在步骤(ii)中使用4-甲氧基哌啶制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，8.03(s，1H)，7.58(s，1H)，7.15-7.09(m，1H)，7.03(s，1H)，6.85-6.80(m，1H)，6.67-6.61(m，1H)，5.48(s，2H)，3.84(s，3H)，3.44-3.36(m，2H)，3.28-3.26(m，1H)，3.24(s，3H)，2.86-2.76(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.48-1.36(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)419，RT＝6.21min。
实施例304：2-(4-((1-(2，6-二氟-3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例301在步骤(v)中使用2-(4-((1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(参见实施例302，步骤(ii))而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.89(s，1H)，8.17(s，1H)，7.99(s，1H)，7.65(s，1H)，7.09-6.99(m，2H)，5.56(s，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.75(t，J＝6.0Hz，2H)，2.90-2.81(m，8H)；LC-MS方法B，(ES+)456，RT＝4.56min。
实施例305：2-(4-((1-(2，3-二氟-5-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例301的方法在步骤(i)中使用5-溴-2，3-二氟苯甲酸并在步骤(v)中使用2-(4-((1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇而制备(参见实施例302，步骤(ii))：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.90(s，1H)，8.14(s，1H)，8.04(s，1H)，7.66(s，1H)，6.96-6.85(m，1H)，6.75(s，1H)，5.56(s，2H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93-2.85(m，4H)，2.76-2.69(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)456，RT＝4.77min。
实施例306：1-(2-氟苄基)-N-(1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按照实施例165使用3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(ii)
3-((4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯如下制备：按照实施例1(步骤ii)使用1-(溴甲基)-2-氟苯和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，随后根据实施例1(步骤i)的方法使用1-(2-氟苄基)-N-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺和3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(iii)
标题化合物根据实施例215(步骤iv)的方法使用3-((4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过Boc脱保护而制备。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.92(s，1H)，8.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.40-7.31(m，1H)，7.30-7.19(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，5.61(s，2H)，4.10(d，J＝7.0Hz，1H)，4.02(d，J＝7.0Hz，1H)，2.85-2.63(m，3H)，2.48-2.42(m，2H)，1.75-1.63(m，1H)，1.41-1.30(m，1H)；LC-MS方法B，(ES+)393，RT＝5.26min。
实施例307：(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮
下列化合物根据实施例191的方法在步骤(i)中使用1-溴-3-(溴甲基)-5-氟苯而制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.93(s，1H)，8.09(s，1H)，8.01(s，1H)，7.54(s，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.10(s，1H)，5.64(s，2H)，3.82(s，3H)，3.63-3.50(m，4H)，3.48-3.34(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)437，RT＝6.84min。
实施例308：(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮
步骤(i)
4-(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例191在步骤(i)中使用1-溴-3-(溴甲基)-5-氟苯并在步骤(ii)中使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例215(步骤iv)的方法使用4-(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.93(s，1H)，8.09(s，1H)，8.00(s，1H)，7.52(s，1H)，7.26-7.19(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，7.03(s，1H)，5.63(s，2H)，3.81(s，3H)，3.50-3.38(m，2H)，3.11-3.01(m，2H)，2.70-2.59(m，2H)，2.48-2.40(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)436，RT＝4.69min。
实施例309：N-(1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
步骤(i)
4-氨基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯根据实施例289(步骤i-ii)形成。
步骤(ii)
4-(3-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉根据实施例210(步骤i-iii)制备。
步骤(v)
4-(3-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶按照实施例1(步骤ii)进行偶合得到4-(3-((6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉，随后根据实施例1(步骤i)的方法使用4-氨基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯得到标题产物。1HNMR(d6-DMSO)δ12.55(s，1H)，9.87(brs，1H)，8.89(s，1H)，8.15(brs，1H)，8.00(s，1H)，7.70(s，1H)，7.21-7.14(m，1H)，5.58(s，2H)，3.68(t，4H)，2.93(t，4H)；LC-MS方法B，(ES+)431.1，RT＝7.59min。
实施例310：2-(4-((1-(2，6-二氟-3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
步骤(i)
4-(3-(溴甲基)-2，4-二氟苯基)吗啉根据实施例255(步骤i-iii)在步骤(i)中使用3-氨基-2，6-二氟苯甲酸制备。
步骤(ii)
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇根据方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备。
步骤(iii)
标题化合物如下制备：根据实施例1(步骤ii)的方法使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇和6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶形成2-(4-((1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，随后根据实施例1(步骤i)的方法使用4-(3-(溴甲基)-2，4-二氟苯基)吗啉制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.88(s，1H)，8.17(brs，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.14-6.97(m，2H)，5.56(s，2H)，4.88(t，1H)，4.18-4.09(m，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.70(t，4H)，2.92(t，4H)；LC-MS方法B，(ES+)457.2，RT＝6.98min。
实施例311：2-(4-((1-(2-氟-3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例288的方法在步骤(iv)中使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.91(s，1H)，8.23(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(s，1H)，7.62(s，1H)，7.04(t，1H)，6.97(dd，1H)，6.86(brs，1H)，5.56(s，2H)，4.13(t，2H)，3.74(t，2H)，2.92-2.89(m，8H)；LC-MS方法B，(ES+)438.2，RT＝4.52min。
实施例312：4-(3-((6-((1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)吗啉-3-酮
下列化合物根据实施例289步骤(i-vii)制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ12.51(s，1H)，9.86(s，1H)，8.93(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(s，1H)，7.30-7.27(m，2H)，6.96(d，1H)，5.57(s，2H)，4.19(s，2H)，3.97-3.88(m，2H)，3.69-3.67(m，2H)；LC-MS方法B，(ES+)409.1，RT＝6.32min。
实施例313：(2-氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮
步骤(i)
2-(4-((1-(3-溴-2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇如下制备：按照实施例1(步骤ii)使用6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯，随后根据实施例1(步骤ii)的方法使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。
步骤(ii)
标题化合物根据实施例191(步骤ii)使用2-(4-((1-(3-溴-2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.92(s，1H)，8.08(brs，1H)，8.06(s，1H)，7.61(s，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.24(t，1H)，5.63(s，2H)，4.87(t，1H)，4.12(t，2H)，3.73(q，2H)，3.63(brs，4H)，3.48(brs，2H)，3.18(t，2H)；LC-MS方法B，(ES+)467.2，RT＝6.09min。
实施例314：2-(4-((1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
下列化合物根据实施例45的方法在步骤(i)中使用6-氟吡啶甲醛并在步骤(iii)中使用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇由方法A使用2-溴乙醇作为烷基化试剂制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.86(s，1H)，8.93(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92-7.98(m，1H)，7.55(s，1H)，7.08-7.11(m，2H)，5.60(s，2H)，4.10(t，2H)，3.71(t，2H)；LC-MS方法B，(ES+)355.1，RT＝6.18min。
实施例315：1-(2，3-二氟-5-(哌嗪-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
下列化合物根据实施例301的方法在步骤(i)中使用5-溴-2，3-二氟苯甲酸制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.91(s，1H)，8.13(s，1H)，8.04(s，1H)，7.60(s，1H)，6.96-6.85(m，1H)，6.77(s，1H)，5.58(s，2H)，3.84(s，3H)，2.94-2.83(m，4H)，2.77-2.68(m，4H)；LC-MS方法B，(ES+)426，RT＝5.07min。
实施例316：(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮
下列化合物根据实施例191的方法在步骤(i)中使用1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯制备：
1HNMR(d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，8.92(s，1H)，8.06(s，1H)，8.03(s，1H)，7.55(s，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，5.64(s，2H)，3.83(s，3H)，3.63(s，4H)，3.47(s，2H)，3.17(s，2H)；LC-MS方法B，(ES+)437，RT＝6.65min。
实施例317：生物学检测
本发明化合物对于JAK效果的测定
如上述实施例所记载的本发明的化合物通过KinobeadsTM检测测试，如对ZAP-70(WO-A2007/137867)所记载的。简单来说，将试验化合物(以各种浓度)和经氨基吡啶并嘧啶配体24固定的亲和基质加入细胞溶胞产物等份中并使之与溶胞产物样品中的蛋白质结合。培养时间后将俘获蛋白的珠(bead)从溶胞产物中分离。随后洗脱结合的蛋白并使用特异性抗体以圆点印迹法在Odyssey红外探测***中检测并量化JAK2和JAK3的出现。产生对于单个激酶的剂量反应曲线并计算IC50值。用于ZAP-70(WO-A2007/137867)和激酶选择性分析的KinobeadsTM检测(WO-A2006/134056)已经在前记载。
方案
亲和基质的洗涤
将亲和基质用15mL含有0.2％NP40(CA-630，Sigma，#I3021)的1xDP缓冲液洗涤两次并随后再悬浮于含有0.2％NP40(3％珠浆)的1xDP缓冲液中。
5xDP缓冲液：250mMTris-HClpH7.4、25％丙三醇、7.5mMMgCl2、750mMNaCl、5mMNa3VO4；通过0.22μm滤膜过滤5xDP缓冲液并在-80℃下等分储存。将5xDP缓冲液用水稀释至含有1mMDTT和25mMNaF的1xDP缓冲液。
试验化合物的制备
试验化合物的母液在DMSO中制备。在96孔板中制备30μL稀释的5mM试验化合物的DMSO溶液。以该溶液开始制备1∶3稀释系列(9步)。对于对比试验(没有试验化合物)使用含有2％DMSO的缓冲液。
细胞培养和细胞溶胞产物的制备
在1LSpinner烧瓶中(IntegraBiosciences，#182101)在补充有10％胎牛血清(Invitrogen)的RPMI1640培养基(Invitrogen，#21875-034)中在悬浮液中以0.15x106至1.2x106细胞/mL的密度培养Molt4细胞(ATCC目录号CRL-1582)和Ramos细胞(ATCC目录号CRL-1596)。通过离心收集细胞，用1xPBS缓冲液(Invitrogen，#14190-094)洗涤一次且将细胞颗粒在液氮中冷冻并随后在-80℃下储存。将细胞在PotterS匀化器中在包含以下的溶胞缓冲液中匀化：50mMTris-HCl、0.8％NP40、5％丙三醇、150mMNaCl、1.5mMMgCl2、25mMNaF、1mM钒酸钠、1mMDTT，pH7.5。每25mL缓冲液加入一个完整的不含EDTA的片(蛋白酶抑制剂混合物，RocheDiagnostics，1873580)。将该材料使用机械化POTTERS上下振荡10次，转移至50mLfalcon管，在冰上培养30分钟并在4℃下于20,000g旋转10分钟(SorvallSLA600中10,000rpm，预冷冻)。将上清液转移至超速离心机(UZ)-聚碳酸酯管(Beckmann，355654)并在4℃下于100.000g旋转1小时(Ti50.2中33.500rpm，预冷冻)。将上清液再次转移至新的50mLfalcon管，通过Bradford检测(BioRad)测定蛋白质浓度且制备每等份含有50mg蛋白质的样品。样品立刻用于试验或在液氮中冷冻并在-80℃储存。
细胞溶胞产物的稀释
将细胞溶胞产物(每盘大约50mg蛋白)室温下在水浴中解冻并随后在冰上储存。向解冻的细胞溶胞产物中加入含有蛋白酶抑制剂(25mL缓冲液1片；不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物；RocheDagnostics1873580)的1xDP0.8％NP40缓冲液以达到10mg/mL总蛋白质的最终蛋白质浓度。将稀释的细胞溶胞产物在冰上储存。混合的Molt4/Ramos溶胞产物通过将一体积Molt4溶胞产物和两体积Ramos溶胞产物(比例1∶2)结合而制备。
使用试验化合物和亲和基质培养溶胞产物
向96孔过滤板(MultiscreenHTS，BVFilterPlates，Millipore#MSBVN1250)的每个孔加入：100μL亲和基质(3％珠浆)、3μL化合物溶液、和50μL稀释的溶胞产物。将板密封并在冷却室的板振动筛(Heidolphtiramax1000)上以750rpm培养3小时。随后将板用230μL洗涤缓冲液(1xDP0.4％NP40)洗涤三次。将过滤板放置于收集板(Greinerbio-one，PP-microplate96孔V-型，65120)顶部，随后用20μL样品缓冲液(100mMTris、pH7.4，4％SDS、0.00025％溴苯酚蓝、20％丙三醇、50mMDTT)洗脱珠。将洗脱液在-80℃下快速冷冻并在-20℃下保存。
洗脱的激酶的检测和量化
洗脱液中的激酶通过在硝基纤维素膜上点样(spot)并使用针对兴趣激酶的第一抗体和荧光标记的第二抗体(anti-rabbitIRDyeTMantibody800(Licor，#926-32211)检测并量化。LI-CORBiosciences(Lincoln，Nebraska，USA)的Odyssey红外成像***根据生产者提供的说明书(Schutz-Geschwendeneretal.，2004.Quantitative，two-colorWesternblotdetectionwithinfraredfluorescence.2004年5月由LI-CORBiosciences出版，www.licor.com)操作。
洗脱液点样后将硝基纤维素膜(BioTraceNT；PALL，#BTNT30R)首先通过使用Odyssey封闭液(LICOR，927-40000)在室温下培养1小时而封闭。随后将封闭的膜在表4中示出的温度下用在Odyssey封闭液(LICOR#927-40000)中稀释的第一抗体培养。随后将该膜用含有0.2％吐温20的PBS缓冲液于室温下洗涤两次持续10分钟。随后将该膜在室温下用在Odyssey封闭液(LICOR#927-40000)中稀释的检测抗体(anti-rabbitIRDyeTMantibody800，Licor，#926-32211)培养60分钟。然后每次用含有0.2％吐温20的1xPBS缓冲液于室温下洗涤该膜两次持续10分钟。然后将该膜用PBS缓冲液冲洗一次以移除残余的吐温20。将膜在4℃下放置于PBS缓冲液中并随后用Odyssey仪器扫描。记录荧光信号并根据生产者的说明书进行分析。
表4：抗体的来源和稀释
结果
表5：KinobeadsTM检测中测定的抑制值(IC50以μM计)(活性水平：A＜0.1μM、0.1μM≤B＜1μM、1μM≤C＜10μM、D≥10μM)。
实施例 JAK2 JAK3
IC50(μM) IC50(μM)
1 C A
2 C A
3 D B
4 B A
8 D C
9 D B
10 B A
11 C A
12 C A
13 B A
14 B A
15 C A
16 C A
17 B B
18 B A
19 D C
20 C A
21 D B
22 D A
23 D B
24 D A
25 C A
26 D B
27 C A
28 C A
29 C A
30 A A
31 C A
32 A A
33 B A
34 B A
35 C A
36 D B
37 D B
38 D B
39 C A
40 C B
41 C B
42 C A
43 C B
44 C A
45 C A
46 C B
47 C B
48 C B
49 C A
50 C A
51 C A
52 A A
53 A A
54 C B
55 C B
56 C B
57 D B
58 D B
59 D A
60 C B
61 C B
62 A A
63 B A
64 B A
65 C A
66 D B
67 B A
68 C A
69 C A
70 B A
71 D B
72 C A
73 B A
74 C B
75 B A
76 C A
77 D B
78 C B
79 B A
80 C A
81 C B
82 C B
83 C A
84 C A
85 C A
86 D B
87 C A
88 C A
89 B A
90 B A
91 B A
92 C A
93 D B
94 C A
95 C A
96 D B
97 D B
98 B A
99 D B
100 D B
101 C B
102 C B
103 C B
104 B A
105 D A
106 C A
107 C A
108 C B
109 D B
110 D B
111 C A
112 C A
113 C A
114 D B
115 C A
116 B A
117 C A
118 C A
119 D B
120 D B
121 B A
122 C B
123 B A
124 B A
125 B A
126 C A
127 C B
128 C A
129 B A
130 B A
131 B A
132 D A
133 C A
134 C A
135 C B
136 C B
137 B A
138 C B
139 C B
140 C A
141 D B
142 B A
143 C A
144 B A
145 B A
146 C B
147 D B
148 C B
149 C B
150 C A
151 B A
152 C A
153 B A
154 C B
155 C A
156 C B
157 B A
158 A A
159 C A
160 C A
161 C B
162 D A
163 B A
164 C A
165 C A
166 C A
167 D A
168 C A
169 D B
170 C A
171 D A
172 D B
173 C B
174 D A
175 D B
176 D B
177 B A
178 C A
179 C A
180 B B
181 D A
182 B A
183 D B
184 C A
185 D A
186 C A
187 D A
188 D B
189 D B
190 D A
191 D A
192 B A
193 D A
194 D B
195 D A
196 B A
197 D B
198 D A
199 D A
200 D A
201 D A
202 D A
203 D B
204 D A
205 D B
206 D B
207 C A
208 D A
209 C A
210 C A
211 D A
212 D B
213 D A
214 C A
215 C A
216 D A
217 D A
218 D A
219 B A
220 C B
221 C B
222 D B
223 D A
224 D B
225 D A
226 D A
227 C A
228 B A
229 B A
230 D A
231 D A
232 D A
233 D A
234 D A
235 D B
236 D B
237 D B
238 D B
239 A A
240 C A
241 C A
242 B A
243 A A
244 A A
245 B A
246 B A
247 B A
248 C A
249 D A
250 D A
251 D A
252 D A
253 D A
254 B A
255 D B
256 D A
257 C A
258 C A
259 D A
260 C A
261 C A
262 C A
263 C A
264 D A
265 C A
266 C A
267 C A
268 C A
269 C A
270 C A
271 C A
272 C A
273 D A
274 C A
275 C A
276 D A
277 D A
278 C A
279 D A
280 C A
281 C A
282 C A
283 C A
284 C A
285 C A
286 D A
287 C A
288 C A
289 C A
290 B A
291 C A
292 C A
293 C A
294 C A
295 D A
296 D A
297 B A
298 B A
299 C A
300 C A
301 C A
302 C A
303 D A
304 C A
305 C A
306 B A
307 B A
308 C A
309 C A
310 D A
311 C A
312 B A
313 D A
314 B A
315 C A
316 C A

Claims (22)

1.一种式(I)的化合物
或其可药用盐，其中
R是H；
环A是5元芳族杂环，其中Z1、Z2和Z3独立选自C(R1)、N、N(R1)、和O，条件是Z1、Z2、Z3至少一个是N；
每个R1独立地是H、卤素、CN、C(O)OR2、OR2、C(O)R2、C(O)N(R2R2a)、S(O)2R2、T1、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R3取代；
R2、R2a独立地选自H、T1、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R3取代；
R3是卤素、CN、OR4、C(O)R4、C(O)N(R4R4a)、N(R4R4a)或T1；R4、R4a独立地选自H、T1、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T1是C3-7环烷基；或饱和的4至7元杂环基，其中T1任选被一个或多个相同或不同的R10取代；
Y是(C(R5R5a))n；
n是0、1、2、3或4；
R5、R5a独立地选自H、以及未被取代的C1-6烷基；
X1是C(R6)或N；X2是C(R6a)或N；X3是C(R6b)或N；X4是C(R6c)或N；X5是C(R6d)或N，条件是X1、X2、X3、X4、X5中最多一个是N；
R6、R6a、R6b、R6c、R6d独立地选自H、卤素、CN、C(O)OR7、OR7、C(O)R7、C(O)N(R7R7a)、S(O)2N(R7R7a)、S(O)2R7、N(R7R7a)、N(R7)S(O)2R7a、T2、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R11取代；
任选地R6/R6a、R6a/R6b中的一对相连形成环T3；
R7、R7a独立地选自H、T2、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R8取代；
R8是卤素、CN、C(O)OR9、OR9、C(O)R9、C(O)N(R9R9a)、S(O)2N(R9R9a)、S(O)N(R9R9a)、S(O)2R9、S(O)R9、N(R9)S(O)2N(R9aR9b)、N(R9)S(O)N(R9aR9b)、SR9、N(R9R9a)、NO2、OC(O)R9、N(R9)C(O)R9a、N(R9)S(O)2R9a、N(R9)S(O)R9a、N(R9)C(O)N(R9aR9b)、N(R9)C(O)OR9a、OC(O)N(R9R9a)、或T2；R9、R9a、R9b独立地选自H、T2、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R12取代；
R10是卤素、CN、C(O)OR13、OR13、氧代(＝O)，其中该环至少部分饱和、C(O)R13、C(O)N(R13R13a)、S(O)2N(R13R13a)、S(O)N(R13R13a)、S(O)2R13、S(O)R13、N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、N(R13)S(O)N(R13aR13b)、SR13、N(R13R13a)、NO2、OC(O)R13、N(R13)C(O)R13a、N(R13)S(O)2R13a、N(R13)S(O)R13a、N(R13)C(O)N(R13aR13b)、N(R13)C(O)OR13a、OC(O)N(R13R13a)、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R14取代；
R13、R13a、R13b独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R14取代；
R11、R12独立地选自卤素、CN、C(O)OR15、OR15、C(O)R15、C(O)N(R15R15a)、S(O)2N(R15R15a)、S(O)N(R15R15a)、S(O)2R15、S(O)R15、N(R15)S(O)2N(R15aR15b)、N(R15)S(O)N(R15aR15b)、SR15、N(R15R15a)、NO2、OC(O)R15、N(R15)C(O)R15a、N(R15)S(O)2R15a、N(R15)S(O)R15a、N(R15)C(O)N(R15aR15b)、N(R15)C(O)OR15a、OC(O)N(R15R15a)、或T2；
R15、R15a、R15b独立地选自H、T2、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R14是卤素、CN、C(O)OR16、OR16、C(O)R16、C(O)N(R16R16a)、S(O)2N(R16R16a)、S(O)N(R16R16a)、S(O)2R16、S(O)R16、N(R16)S(O)2N(R16aR16b)、N(R16)S(O)N(R16aR16b)、SR16、N(R16R16a)、NO2、OC(O)R16、N(R16)C(O)R16a、N(R16)S(O)2R16a、N(R16)S(O)R16a、N(R16)C(O)N(R16aR16b)、N(R16)C(O)OR16a、或OC(O)N(R16R16a)；
R16、R16a、R16b独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T2是苯基、萘基、茚基、2，3-二氢化茚基、C3-7环烷基或4至7元杂环基，其中T2任选被一个或多个相同或不同的R17取代；
T3是苯基、C3-7环烷基、或4至7元杂环基，其中T3任选被一个或多个相同或不同的R18取代；
R17、R18独立地选自卤素、CN、C(O)OR19、OR19、氧代(＝O)，其中该环至少部分饱和、C(O)R19、C(O)N(R19R19a)、S(O)2N(R19R19a)、S(O)N(R19R19a)、S(O)2R19、S(O)R19、N(R19)S(O)2N(R19aR19b)、N(R19)S(O)N(R19aR19b)、SR19、N(R19R19a)、NO2、OC(O)R19、N(R19)C(O)R19a、N(R19)S(O)2R19a、N(R19)S(O)R19a、N(R19)C(O)N(R19aR19b)、N(R19)C(O)OR19a、OC(O)N(R19R19a)、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R20取代；
R19、R19a、R19b独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R20取代；
R20是卤素、CN、C(O)OR21、OR21、C(O)R21、C(O)N(R21R21a)、S(O)2N(R21R21a)、S(O)N(R21R21a)、S(O)2R21、S(O)R21、N(R21)S(O)2N(R21aR21b)、N(R21)S(O)N(R21aR21b)、SR21、N(R21R21a)、NO2、OC(O)R21、N(R21)C(O)R21a、N(R21)S(O)2R21a、N(R21)S(O)R21a、N(R21)C(O)N(R21aR21b)、N(R21)C(O)OR21a、或OC(O)N(R21R21a)；
R21、R21a、R21b独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代，
其中所述4至7元杂环基是指氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷，异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、***、***烷、四唑烷、二氮杂环庚烷、氮杂环庚三烯或高哌嗪。
2.权利要求1的化合物，其中环A是吡唑、噁唑或异噁唑。
3.权利要求1或2的化合物，其中0、1、或2个相同或不同的R1不是H。
4.权利要求1或2的化合物，其中R1是OR2或C1-4烷基，其任选被1或2个相同或不同的R3取代。
5.权利要求1或2的化合物，其中R3是卤素、CN、OR4、C(O)N(R4R4a)、或C(O)T1，其中T1是含有至少一个与C(O)相连的环氮原子的未被取代的4至7元杂环。
6.权利要求1或2的化合物，其中n是0、1或2。
7.权利要求1或2的化合物，其中R5、R5a是H。
8.权利要求1或2的化合物，其中R6、R6a、R6b、R6c、R6d是H。
9.权利要求1的化合物，其中R6、R6a、R6b、R6c、R6d中至少一个不是H。
10.权利要求9的化合物，其中R6、R6a、R6b、R6c、R6d独立地选自H、卤素、CN、C(O)OR7、C(O)N(R7R7a)、S(O)2N(R7R7a)、和N(R7)S(O)2R7a，条件是R6、R6a、R6b、R6c、R6d中1个或2个不是H。
11.权利要求9或10的化合物，其中R7、R7a独立地选自H、和未被取代的C1-4烷基。
12.权利要求9或10的化合物，其中在式(I)中选择Y、X1、X2、X3、X4、X5得到式(Ia)
条件是R6不是H。
13.权利要求9或10的化合物，其中在式(I)中选择Y、X1、X2、X3、X4、X5得到式(Ib)
条件是R6以及R6a、R6b、R6c、R6d中的一个不是H。
14.权利要求9或10的化合物，其中在式(I)中选择Y、X1、X2、X3、X4、X5得到式(Ic)
条件是R6b不是H。
15.权利要求1的化合物，选自
2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
1-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(异噁唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(异噁唑-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-(4-(1-(2-氰基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺、
2-((6-(1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
N-甲基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺、
N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺、
2-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(3-氰基丙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
1-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氯苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺；
1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，6-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，5-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，3-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-(1-(2，5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-(1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
2-((6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(3-甲氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
N-甲基-4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酸、
2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
2-((6-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
2-((6-(1-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
1-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，4-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-(1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-(1-(2，5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-氟-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
4-氟-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
N-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺、
N-(2-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺、
1-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氯-5-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氯-6-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(5-氯-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
1-(3-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(6-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
1-(3-氯-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺、
1-苄基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苯乙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3，4-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3，5-二氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
1-(3-氟苯乙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-氟苯乙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇、
1-(2-氟-6-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(5-氟-2-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲醇、
1-(2-氟-3-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟-5-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-异丙基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-异丙基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酰胺、
1-(3-氟-5-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-苄基-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-苄基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
2-氟-6-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、
1-苄基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-苄基-N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-环丙基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇、
2-(4-((1-苄基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(2-(苄氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-氟-2-甲基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(5-氟-2-甲基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟-6-甲基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-苄基-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-苄基-N-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-苄基-N-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
3-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
N-(1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺、
4-(6-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，5-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-((6-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氟苄腈、
N-(2-((6-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐、
1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-苄基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺、
2，2，2-三氟-N-(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺、
4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酰胺、
N-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酰胺、
(4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮、
2-氟-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
N-(2-羟基乙基)-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺、
N-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺、
N-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺、
N-(3-氟-2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(3-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮、
N-(2-羟基乙基)-3-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酰胺、
N-(2-羟基乙基)-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酰胺、
(4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮、
1-(2，5-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-胺、
2-((6-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氟苄腈、
1-(2，5-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-((6-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氟苄腈、
N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-氟-2-甲基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，3-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-氯-2-氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，5-三氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，6-二氟-3-甲氧基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，6-二氟苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-环丙基苄基)-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，5，6-四氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇、
1-(3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(S)-1-(3-(2-甲氧基丙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-吗啉代吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(3-(氮杂环丁-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，3-二氯苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-甲基-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯酚、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-((6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-甲基-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯酚、
2-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮、
1-(2-氟苄基)-N-(1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(吗啉代甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2，3，5，6-四氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(哌啶-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(2-甲氧基乙基)-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲酰胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基-3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-甲基-2-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺、
1-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌啶-3-甲酸乙酯、
3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、
1-(2-氟-5-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-(2-氨基吡啶-4-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N，N-二甲基-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、
(R)-1-(6-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇、
2-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酰胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇、
1-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮、
1-(2-氟-3-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-甲基-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、
1-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-苯氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、
1-(3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(3-((6-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
1-(3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙基)吡咯烷-2-酮、
N-(1-((3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-醇、
3-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸、
1-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(3-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、
2-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)乙醇、
1-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N，1-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、
4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺、
(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)(吗啉代)甲酮、
N-(氰基甲基)-4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、
4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N，N，1-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、
2-(3-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡咯-1-基)乙醇、
(1-甲基-4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡咯-2-基)(吗啉代)甲酮、
N-(1-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(二甲基氨基)-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇、
N-(1-(3-氨基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-环丙基-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、
1-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
2-(4-((1-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(2，3-二氟-5-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，6-二氟-3-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2-氟-3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
N-(1-((3-((甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2-环丙基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-((1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟-3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2-氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-((1-(2，3，6-三氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-(2-氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
2-(4-((1-(3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(3-吗啉代苄基)-N-(1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(3-氟-5-吗啉代苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(3-((6-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)吗啉-3-酮、
2-(4-((1-(3-氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(3，4-二氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
1-(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
1-(2-氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
2-(4-((1-(2，3-二氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
4-(3-氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(3，4-二氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
1-(3-吗啉代苄基)-N-(1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
4-(2，4，5-三氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(2，4，5-三氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
2-(4-((1-(2，3，6-三氟-5-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(3-氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
1-(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
1-(3-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟-5-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2-氟-3-(哌嗪-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(3-氟-5-(3-氧代吗啉代)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺、
2-(4-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺、
2-(4-((1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺、
4-(2，4-二氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(2，4-二氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(3-((6-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2，4，5-三氟苯基)吗啉-3-酮、
1-(3，4-二氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
1-(3，4-二氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
4-(2，5-二氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(2，5-二氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、
4-(3-((6-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2，4-二氟苯基)吗啉-3-酮、
1-(2，4-二氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
1-(2，6-二氟-3-(哌嗪-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
1-(2，4-二氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、
1-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2，6-二氟-3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-((1-(2，3-二氟-5-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(2-氟苄基)-N-(1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮、
(3-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮、
N-(1H-吡唑-4-基)-1-(2，3，6-三氟-5-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
2-(4-((1-(2，6-二氟-3-吗啉代苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
2-(4-((1-(2-氟-3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
4-(3-((6-((1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)吗啉-3-酮、
(2-氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮、
2-(4-((1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、
1-(2，3-二氟-5-(哌嗪-1-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、
以及
(2-氟-3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮。
16.一种药物组合物，包括权利要求1或2的化合物或其可药用盐以及可药用载体，任选与一种或多种其他药物组合物组合。
17.权利要求1或2的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防与JAK相关的疾病或紊乱的药物中的用途。
18.权利要求1或2的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防免疫性、炎性或变应性紊乱或疾病的药物中的用途。
19.权利要求1或2的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防自身免疫性紊乱或疾病的药物中的用途。
20.权利要求1或2的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防移植排斥疾病或移植物抗宿主病的药物中的用途。
21.权利要求1或2的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防增生性疾病的药物中的用途。
22.权利要求1或2的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、控制、延迟或预防一种或多种选自与JAK相关的疾病和紊乱的病症的药物中的用途。
CN201080058290.5A 2009-10-20 2010-10-19 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物 Expired - Fee Related CN102666545B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09173535 2009-10-20
EP09173535.7 2009-10-20
US37535810P 2010-08-20 2010-08-20
US61/375,358 2010-08-20
PCT/EP2010/065700 WO2011048082A1 (en) 2009-10-20 2010-10-19 Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102666545A CN102666545A (zh) 2012-09-12
CN102666545B true CN102666545B (zh) 2016-04-06

Family

ID=41531257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080058290.5A Expired - Fee Related CN102666545B (zh) 2009-10-20 2010-10-19 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9242987B2 (zh)
EP (1) EP2491039A1 (zh)
JP (1) JP5744887B2 (zh)
KR (1) KR20120102601A (zh)
CN (1) CN102666545B (zh)
AR (1) AR078675A1 (zh)
AU (1) AU2010309882B2 (zh)
BR (1) BR112012009327A2 (zh)
CA (1) CA2775009A1 (zh)
EA (1) EA022120B1 (zh)
IL (1) IL218751A0 (zh)
MX (1) MX2012004020A (zh)
NZ (1) NZ598907A (zh)
TW (1) TW201125867A (zh)
WO (1) WO2011048082A1 (zh)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
AR077280A1 (es) 2009-06-29 2011-08-17 Incyte Corp Pirimidinonas como inhibidores de pi3k, y composiciones farmaceuticas que los comprenden
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
WO2012022681A2 (en) * 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
BR112013006016A2 (pt) 2010-09-15 2016-06-07 Hoffmann La Roche compostos de azabenzotiazol, composições e métodos de uso
WO2012066061A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
KR20140047092A (ko) 2011-07-28 2014-04-21 셀좀 리미티드 Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
SI2751109T1 (sl) 2011-09-02 2017-03-31 Incyte Holdings Corporation Heterociklilamini kot inhibitorji pi3k
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013041605A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
AU2012357038B2 (en) 2011-12-23 2016-05-12 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
CN103193600B (zh) * 2012-01-07 2016-04-06 浙江九洲药物科技有限公司 卡巴拉汀中间体的制备方法
JP6063482B2 (ja) 2012-01-28 2017-01-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
EP2855451B1 (en) 2012-05-24 2017-10-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as tyk2 inhibitors
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
MX361136B (es) 2013-01-23 2018-11-28 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
ES2792549T3 (es) * 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
US20160222014A1 (en) * 2013-09-10 2016-08-04 Asana Biosciences, Llc Compounds for regulating fak and/or src pathways
US9102655B2 (en) 2013-10-17 2015-08-11 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015177326A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
ES2727376T3 (es) 2014-09-26 2019-10-15 Gilead Sciences Inc Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasa de unión TANK
CN117800973A (zh) 2015-02-27 2024-04-02 因赛特控股公司 Pi3k抑制剂的盐及其制备方法
CN111440189B (zh) * 2015-04-24 2022-08-09 广州再极医药科技有限公司 稠环嘧啶氨基衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
CU20180059A7 (es) 2015-12-17 2018-10-04 Gilead Sciences Inc Compuestos inhibidores de la quinasa de unión a tank
US10179787B2 (en) * 2016-07-29 2019-01-15 Flx Bio, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
JP2020503336A (ja) 2016-12-29 2020-01-30 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物化合物の調製方法
CN110325036B (zh) * 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
PL233595B1 (pl) * 2017-05-12 2019-11-29 Celon Pharma Spolka Akcyjna Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK
CN110650959B (zh) 2017-05-22 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物和组合物及其使用方法
KR20200085779A (ko) 2017-12-05 2020-07-15 주식회사 오스코텍 Lrrk2 억제제로서의 피롤로(피라졸로)피리미딘 유도체
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
CA3089381A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Basf Se Use of pyrazole propargyl ethers as nitrification inhibitors
IL302719A (en) 2018-02-28 2023-07-01 Basf Se Use of N-functional alkoxy pyrazole compounds as nitrification inhibitors
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
CN110885331B (zh) * 2018-09-11 2021-07-09 中国药科大学 一种6-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶类JAK激酶抑制剂的制备与应用
CA3112073A1 (en) * 2018-10-11 2020-04-16 Basf As Aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
US11136329B2 (en) * 2019-05-08 2021-10-05 Vimalan Biosciences, Inc. JAK inhibitors
TW202110849A (zh) * 2019-05-27 2021-03-16 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｄｎａ依賴性蛋白激酶抑制劑
BR112022002390A2 (pt) * 2019-08-08 2022-06-14 Vimalan Biosciences Inc Inibidores de jak
US20230065636A1 (en) * 2020-01-15 2023-03-02 KSQ Therapeutics, Inc. Compositions of substituted pyrazolopyrimidines and uses thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN116615424A (zh) * 2020-10-30 2023-08-18 Ksq治疗公司 经取代的吡唑并嘧啶的固态形式和其用途
CA3219128A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Barbara Nave Use of an n-functionalized alkoxy pyrazole compound as nitrification inhibitor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080393A1 (en) * 2004-02-14 2005-09-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006074985A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
WO2008094602A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Biogen Idec Ma Inc. 1-h-pyrazolo (3,4b) pyrimidine derivatives and their use as modulators of mitotic kinases
US20090203688A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Heterocyclic compounds

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE359515T1 (de) 1997-02-12 2007-05-15 Electrophoretics Ltd Proteinmarker für lungenkrebs und deren verwendung
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)
DK1235830T3 (da) 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
CA2399358C (en) 2000-02-15 2006-03-21 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2006134056A1 (en) 2005-06-14 2006-12-21 Cellzome Ag Process for the identification of novel enzyme interacting compounds
GB0605691D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
ATE417274T1 (de) 2006-06-01 2008-12-15 Cellzome Ag Verfahren zur identifizierung von mit zap-70 wechselwirkenden molekülen und zur zap-70- reinigung
EP2046759A1 (en) 2006-07-21 2009-04-15 Novartis AG 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors
BRPI0622030A2 (pt) 2006-11-16 2014-04-22 Pharmacopeia Llc Derivados de purina 7-substituída, para imunossupressão
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
WO2008118823A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP2178563A2 (en) 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
EP2419423A1 (en) 2009-04-14 2012-02-22 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8637529B2 (en) * 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080393A1 (en) * 2004-02-14 2005-09-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006074985A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
WO2008094602A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Biogen Idec Ma Inc. 1-h-pyrazolo (3,4b) pyrimidine derivatives and their use as modulators of mitotic kinases
US20090203688A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012004020A (es) 2012-05-08
NZ598907A (en) 2014-03-28
US20120252779A1 (en) 2012-10-04
AU2010309882B2 (en) 2016-01-28
JP2013508332A (ja) 2013-03-07
EP2491039A1 (en) 2012-08-29
AU2010309882A1 (en) 2012-04-12
KR20120102601A (ko) 2012-09-18
TW201125867A (en) 2011-08-01
IL218751A0 (en) 2012-06-28
CN102666545A (zh) 2012-09-12
AR078675A1 (es) 2011-11-23
US9242987B2 (en) 2016-01-26
EA201270572A1 (ru) 2012-12-28
CA2775009A1 (en) 2011-04-28
JP5744887B2 (ja) 2015-07-08
BR112012009327A2 (pt) 2017-06-06
EA022120B1 (ru) 2015-11-30
WO2011048082A1 (en) 2011-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102666545B (zh) 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物
CN103781780B (zh) 作为jak抑制剂的杂环基嘧啶类似物
JP2013525392A (ja) Ｊａｋ阻害剤としてのピラゾール化合物
JP2014500254A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤としてのピリジン化合物およびそのアザ類似体
US9040545B2 (en) Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
WO2012095781A1 (en) Indazole derivatives as sodium channel inhibitors
CN104169272A (zh) 作为激酶抑制剂的嘧啶-2,4-二胺衍生物
CN102639513A (zh) 鞘氨醇激酶抑制剂
AU2009278838B2 (en) Diazepine and diazocane compounds as MC4 agonists
US20140296234A1 (en) Pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
WO2012143320A1 (en) (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
RU2564419C1 (ru) Гетероциклические аналоги пиримидина в качестве ингибиторов jak
EP2606050A2 (en) Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
AU2011246596A1 (en) Pyrazole compounds as JAK inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160406

Termination date: 20161019

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee