CN101443331A - 适用作抗癌药的***并吡嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如本文中所定义。本发明亦涉及含有式I化合物的药物组合物及通过给予式(I)化合物来治疗哺乳动物过度增生性障碍的方法。

Description

适用作抗癌药的***并吡嗪衍生物
本申请要求享有2006年5月11日提交的美国临时申请No.60/799,966和2007年3月6日提交的美国临时申请No.60/893,231的利益，由此通过参考将上述临时申请的全部内容并入本申请。
技术领域
本发明涉及新颖的***并吡嗪衍生物，其适用于治疗哺乳动物的过度增生性疾病，诸如癌症。本发明亦涉及使用该化合物治疗哺乳动物，尤其人类的过度增生性疾病的方法，以及含有该化合物的药物组合物。
背景技术
在多种人类癌症中显示肝细胞生长因子(HGF)受体(c-Met或HGFR)受体酪氨酸激酶(RTK)参与肿瘤生成、细胞活动性及侵入力增强的肿瘤进展以及转移(参见，例如，Ma，P.C.，Maulik，G.，Christensen，J.& Salgia，R.(2003b).Cancer Metastasis Rev，22，309-25；Maulik，G.，Shrikhande，A.，Kijima，T.，Ma，P.C.，Morrison，P.T.及Salgia，R.(2002b).Cytokine Growth Factor Rev，13，41-59)。c-Met(HGFR)可在包括小细胞肺癌(SCLC)在内的不同人类癌症中通过过度表达或突变被激活(Ma，P.C.，Kijima，T.，Maulik，G.，Fox，E.A.，Sattler，M.，Griffin，J.D.，Johnson，B.E.& Salgia，R.(2003a).Cancer Res，63，6272-6281)。
c-Met为由Met原癌基因编码且转导肝细胞生长因子(HGF)(其亦称为分散因子(SF))的生物效应的受体酪氨酸激酶。Jiang等人，Crit.Rev.Oncol.Hematol.29：209-248(1999)。c-Met及HGF表达于多种组织中，然而其表达通常主要分别局限于上皮起源的细胞及间虫质起源的细胞。c-Met及HGF是哺乳动物正常发育所必需的且已显示在细胞迁移、细胞增殖及存活、形态分化及三维管状结构的组织(例如，肾小管细胞、腺体形成等)中是重要的。除了其对上皮细胞的作用外，已报导HGF/SF为血管生成因子，且c-Met在内皮细胞中的传导信号会诱发血管生成所必需的多种细胞反应(增生、运动性、侵入)。
已显示c-Met受体表达于多种人类癌症中。亦已显示c-Met及其配体HGF以高水平共同表达于多种人类癌症(尤其肉瘤)中。然而，由于该受体及配体通常由不同细胞类型表达，因此c-Met信号传导最通常由肿瘤-基质(肿瘤-宿主)相互作用调控。此外，已观测到在一子集人类癌症中存在c-Met基因扩增、突变及重排。具有激活c-Met激酶的种系突变的家族易导致多种肾肿瘤以及其它组织中的肿瘤。大量研究表明c-Met和/或HGF/SF的表达与不同类型癌症(包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、***癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌及骨癌)的疾病进展状况相关联。此外，已显示在多种主要人类癌症(包括肺癌、肝癌、胃癌及乳腺癌)中，c-Met或HGF的过度表达与不良预后及疾病结果相关联。c-Met亦与没有成功的治疗方案的癌症(诸如胰腺癌、神经胶质瘤及肝细胞癌)直接相关。
已发现一族新颖的化合物，其表现出c-Met调节能力且具有改善与异常c-Met活性相关的障碍的效果。从临床角度看，c-Met为引人注目的靶标，原因在于：1)c-Met与大多数类型的癌症的生长及转移相关；2)在第二位点处的生长似乎为转移的限速步骤；以及3)依据诊断时间，R可能疾病已扩散。
这些观测结果说明，c-Met激酶抑制剂可成为由c-Met激发的原发性肿瘤的有效治疗，然而更重要地是，可防止已扩散的微小转移瘤生长成为危急生命的转移瘤。因此，c-Met抑制剂的效用可扩展至预防性及辅佐性治疗背景。此外，可治疗某些被认为是由c-Met突变/遗传变化所激发且生长及存活依赖于c-Met的癌症(例如，乳突状肾细胞癌、某些胃癌及肺癌)。预期这些癌症对治疗敏感。此外，各种人类癌症为c-Met拮抗剂的主要靶向适应症。这些癌症包括主要癌症，诸如乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、***癌；以及胰腺癌、神经胶质瘤、肝癌、胃癌、头癌及颈癌、黑色素瘤、肾癌、白血病、骨髓瘤及肉瘤。c-Met与诸如胰腺癌、神经胶质瘤及肝细胞癌等癌症直接相关。
因此，c-Met(HGFR)抑制剂及使用该抑制剂治疗异常细胞生长(诸如癌症)的方法代表在治疗这些癌症及可能其它癌症中的实质未满足的医疗需求。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure A200780017085D00111
式中：
R1和R2独立地选自氢、Br、Cl、F、-O(CH2)nCH3、-NR10C(O)OR12、-(CR12R13)nNR10R11、-O(CH2)nOR10、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)2R11、-N(CH2)n(C3-C8环烷基)、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂脂环基、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-(CR10R11)nC(O)OR10、-C(O)NR10R11、-(CR10R11)nC(O)NR10R11、-(CH2)nNR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-(CH2)nNR10C(O)NR10R11、-(CH2)nNR10C(O)OR11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基(oxo)、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-(CH2)n(5-7元杂芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R3为下式的部分：
Figure A200780017085D00121
式中R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10SO2R11、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂脂环基、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂脂环基、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂脂环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
其限制条件为，R7与R8或R8与R9组合形成环，该环选自饱和C4-C8环烷基、不饱和C5-C8环烷基、3-8元杂脂环基、5-7元杂芳基和C6-C10芳基，其中该环任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂脂环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R10和R11独立地选自H、-(CH2)nOR12、-(CH2)nC(CH3)2OR12、-CHR12(CH2)nOR13、-C(O)OR12、-(CH2)nCHR12OR13、-C(CH3)2(CH2)nOR12、-CH2CF2H、-(CH2)nC(CH3)2NR12R13、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nCHOR12(CH2)nOR13、-(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13、-(CH2)nS(O)2R12、-(CH2)nC(O)NR12R13、-NR12(CH2)n(5-7元杂芳基)、-NR12(CH2)n(3-8元杂环基)、-(CH2)n(8-10元杂二环基)、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中所述的5-7元杂芳基、3-8元杂环基及8-10元杂二环基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：-(CH2)nOR12、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C6烯基、3-8元杂脂环基和C2-C6炔基；或者，当R10和R11连接至同一原子时，R10和R11任选组合形成3-8元杂脂环；
R12和R13独立地选自H、C1-C6烷基、-C(O)CH3、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C6烯基、5-7元杂芳基和C2-C6炔基，其中该5-7元杂芳基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；或者，当R12和R13连接至同一原子时，R12和R13任选组合形成3-8元杂脂环；
R4选自由氢、F、C1-C6烷基及芳基组成的组；且
各n独立地为0、1、2、3或4。
本发明涵盖以下各实施方案，单独或与本文中所述的其它任何实施方案组合，除非本发明描述中出现不一致。本领域的普通技术人员基于本公开内容易了解该不一致之处可能是什么。
在另一实施方案中，R1和R2独立地选自氢、Br、-OR10、-O(CH2)nCH3、-OCH2(CH2)nOR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、C1-C6烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基和C2-C6烯基，其中C1-C6烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基和C2-C6烯基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-C(O)R10、-C(O)OR10、-(CR10R11)nC(O)OR10、-C(O)NR10R11、-(CR10R11)nC(O)NR10R11、-(CH2)nNR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-(CH2)nNR10C(O)NR10R11、-(CH2)nNR10C(O)OR11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-(CH2)n(5-7元杂芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在另一实施方案中，R1和R2独立地选自-OR10、-O(CH2)nCH3、-NR10C(O)OR12、-(CR12R13)nNR10R11、-OCH2(CH2)nOR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、C1-C6烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基和C2-C6烯基，其中C1-C6烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基和C2-C6烯基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-C(O)R10、-C(O)OR10、-(CR10R11)nC(O)OR10、-C(O)NR10R11、-(CR10R11)nC(O)NR10R11、-(CH2)nNR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-(CH2)nNR10C(O)NR10R11、-(CH2)nNR10C(O)OR11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-(CH2)n(5-7元杂芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在另一实施方案中，R1选自Br、-OR10、-O(CH2)nCH3、-NR10C(O)OR12、-(CR12R13)nNR10R11、-OCH2(CH2)nOR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、C1-C6烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基和C2-C6烯基，其中C1-C6烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基和C2-C6烯基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-C(O)R10、-C(O)OR10、-(CR10R11)nC(O)OR10、-C(O)NR10R11、-(CR10R11)nC(O)NR10R11、-(CH2)nNR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-(CH2)nNR10C(O)NR10R11、-(CH2)nNR10C(O)OR11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-(CH2)n(5-7元杂芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在另一实施方案中，R1为任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代的5-7元杂芳基：Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-C(O)R10、-C(O)OR10、-(CR10R11)nC(O)OR10、-C(O)NR10R11、-(CR10R11)nC(O)NR10R11、-(CH2)nNR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-(CH2)nNR10C(O)NR10R11、-(CH2)nNR10C(O)OR11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-(CH2)n(5-7元杂芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在另一实施方案中，R7与R8组合形成环，该环选自饱和C4-C8环烷基、不饱和C5-C8环烷基、3-8元杂脂环基、5-7元杂芳基和C6-C10芳基，其中该环任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂脂环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在另一实施方案中，R9为H。在另一实施方案中，R1和R2中至少一个不为氢。在另一实施方案中，R2为H。在另一实施方案中，R4为H。在另一实施方案中，R4为C1-C6烷基。在另一实施方案中，R4为甲基。在另一实施方案中，R5和R6为H。
在另一实施方案中，R3选自：
Figure A200780017085D00162
及
Figure A200780017085D00163
在另一实施方案中，R3选自：
及
Figure A200780017085D00165
在另一实施方案中，R3为
Figure A200780017085D00166
在另一实施方案中，R3为
在另一实施方案中，R3为
Figure A200780017085D00168
在另一实施方案中，本发明涉及一种化合物，其选自：6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉、N-(哌啶-4-基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺、N-(2-氨基乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺、6-((6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉、N-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺、6-((6-(3-甲氧基苯基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉、6-((6-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉、6-((6-(1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉、(R)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-胺、(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲醇、(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲胺、6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]-喹啉、2-[4-(3-(喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基))-乙醇、6-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]-喹啉和6-[6-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]-喹啉；或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种化合物，其选自：[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙酸、6-[(S)-1-(6-溴-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)-乙基]-喹啉、6-[(R)-1-(6-溴-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)-乙基]-喹啉、6-{1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基]-乙基}-喹啉、6-{(S)-1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基]-乙基}-喹啉、6-{(R)-1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基]-乙基}-喹啉、2-{4-[3-(1-喹啉-6-基-乙基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇、2-{4-[3-((S)-1-喹啉-6-基-乙基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇、2-{4-[3-((R)-1-喹啉-6-基-乙基)-3H-[1，2，3]-***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇、2-[4-(3-喹唑啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇及6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]-喹唑啉。
在另一实施方案中，本发明涉及一种化合物，其选自表3、4及5中所例示的任何10种化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及表3、4及5中所例示的任一种化合物。
在另一实施方案中，本发明提供2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇游离碱的晶型。在特定的实施方案中，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇游离碱的晶型是无水的。在另一实施方案中，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇游离碱的晶型为水合物。
在另一方面，所述晶型为2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇游离碱的多晶型1。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含5.8±0.1的衍射角(2θ)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含5.8±0.1及15.5±0.1的衍射角(2θ)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含5.8±0.1、15.5±0.1及16.2±0.1的衍射角(2θ)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含5.8±0.1、13.6±0.1、15.5±0.1及16.2±0.1的衍射角(2θ)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含5.8±0.1、11.6±0.1、13.6±0.1、15.5±0.1及16.2±0.1的衍射角(2θ)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含5.8±0.1、11.6±0.1、13.6±0.1、15.5±0.1、16.2±0.1及23.4±0.1的衍射角(2θ)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含5.8±0.1、11.6±0.1、13.6±0.1、15.5±0.1、16.2±0.1、23.4±0.1及27.6±0.1的衍射角(2θ)下的峰。
在另一实施方案中，本发明提供2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的甲磺酸盐的晶型。在特定的实施方案中，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的甲磺酸盐的晶型是无水的。在另一实施方案中，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的甲磺酸盐的晶型为水合物。
在另一方面，所述晶型为2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的甲磺酸盐的多晶型1。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的甲磺酸盐的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含18.3±0.1的衍射角(2θ)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的甲磺酸盐的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含18.3±0.1及19.3±0.1的衍射角(2θ)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的甲磺酸盐的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含12.3±0.1、18.3±0.1及19.3±0.1的衍射角(2θ)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的甲磺酸盐的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含12.3±0.1、14.8±0.1、18.3±0.1及19.3±0.1的衍射角(2θ)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的甲磺酸盐的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含12.3±0.1、14.8±0.1、18.3±0.1、19.3±0.1及23.1±0.1的衍射角(2θ)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的甲磺酸盐的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含12.3±0.1、14.8±0.1、18.3±0.1、19.3±0.1、23.1±0.1及24.9±0.1的衍射角(2θ)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的甲磺酸盐的晶型具有粉末X射线衍射图案，该图案包含12.3±0.1、14.8±0.1、17.7±0.1、18.3±0.1、19.3±0.1、23.1±0.1及24.9±0.1的衍射角(2θ)下的峰。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造用于治疗哺乳动物的c-Met相关障碍的药物。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造用于治疗哺乳动物的癌症的药物。
在另一方面，本发明涉及所述用途，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、***癌、胰腺癌、神经胶质瘤、肝癌、胃癌、头癌、颈癌、黑色素瘤、肾癌、白血病、骨髓瘤及肉瘤。
在另一方面，本发明涉及一种治疗患有c-Met相关障碍的哺乳动物的方法，该方法包含将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予所述哺乳动物。
在另一方面，本发明涉及一种治疗患有癌症的哺乳动物的方法，该方法包含将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予所述哺乳动物。
在另一方面，本发明涉及一种治疗癌症的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、***癌、胰腺癌、神经胶质瘤、肝癌、胃癌、头癌、颈癌、黑色素瘤、肾癌、白血病、骨髓瘤及肉瘤。在另一实施方案中，所述哺乳动物为人类。在另一实施方案中，所述哺乳动物为犬。
定义
“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：
酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者
当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
“药学上可接受的赋形剂”或“赋形剂”是指添加至药物组合物中以进一步促进化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖及各类型淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂及类似药剂。
“药物组合物”是指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
“生理学上可接受的载体”当用于本文中时是指对生物不产生明显刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体或稀释剂。
术语“方法”是指用于完成指定任务的方式、手段、技术及程序，其包括但不限于化学、药学、生物、生物化学及医学的从业者已知的那些方式、手段、技术及程序，或易由该从业者从已知的方式、手段、技术及程序开发的那些方式、手段、技术及程序。
术语“调节”当用于本文中时是指改变c-Met的催化活性。具体而言，调节是指激活c-Met的催化活性，优选为激活或抑制c-Met的催化活性(取决于c-Met所暴露的化合物或盐的浓度)，或更优选为抑制c-Met的催化活性。
术语“接触”当用于本文中时是指以一种方式将本发明的化合物与c-Met聚集在一起，该方式使得该化合物可直接(亦即，与c-Met本身相互作用)或间接(亦即，与c-Met的催化活性所依赖的另一分子相互作用)影响c-Met的催化活性。该“接触”可在体外(亦即，在试管、皮式培养皿或类似物中完成。在试管中，接触可仅涉及化合物与c-Met，或其可涉及全细胞。亦可将细胞维持或生长于细胞培养皿中且在所述环境中与化合物接触。在本上下文中，特定化合物影响c-Met相关障碍的能力(亦即，下文定义的化合物的IC50)可用更复杂的活生物活体内尝试使用化合物之前测定。对于在生物体外的细胞来说，存在多种为本领域的技术人员所熟知的使c-Met与化合物接触的方法，包括但不限于直接细胞微量注射及多种跨膜载体技术。
“活体外”是指在人造环境(诸如但不限于在试管或培养基中)所执行的程序。本领域的技术人员将了解，例如，分离的c-Met可在活体外环境中与调节剂接触。或者，可使分离细胞在活体外环境中与调节剂接触。
“活体内”当用于本文中时是指在活生物体内执行的程序，活生物诸如但不限于小鼠、大鼠、兔、有蹄类动物、牛、马、猪、犬、猫、灵长类动物或人类。
“c-Met相关障碍”当用于本文中时是指以c-Met催化活性不适当(亦即，c-Met催化活性不足或更通常为催化活性过度)为特征的病况。“c-Met相关障碍”亦指一种病况，其中产生c-Met的基因中可能存在突变，进而产生具有经增强或减弱的c-Met催化活性的c-Met。
不适当的催化活性可起因于：(1)在通常不表达c-Met的细胞中表达c-Met；(2)c-Met表达增强，引起不需要的细胞增殖、分化和/或生长；或(3)c-Met表达减弱，导致细胞增殖、分化和/或生长不需要的减少。c-Met的过度活性是指编码c-Met的基因的扩增或产生可与与细胞增殖、分化和/或生长障碍相关的c-Met活性水平(亦即，随着c-Met的活性水平增加，细胞障碍的一种或多种症状的严重程度增加)。当然，活性不足则情况相反，其中随着c-Met活性水平降低，细胞障碍的一种或多种症状的严重程度增加。
术语“治疗”当用于本文中时是指减缓或消除c-Met介导的细胞障碍和/或其伴随症状的方法。具体就癌症而言，该术语仅意指患有癌症的个体的预期寿命将得到延长，或意指该疾病的一种或多种症状将得到缓解。
术语“生物”是指包含至少一个细胞的任何活的实体。活生物可简单至如单个真核细胞或如复杂至哺乳动物。在优选的方面，生物为哺乳动物。在特别优选方面，哺乳动物为人。
术语“治疗有效量”当用于本文中时是指可将所治疗的障碍的一种或多种症状减轻至某种程度的所给予的化合物的量。就治疗癌症而言，治疗有效量是指具有如下效果的量：(1)减小肿瘤尺寸；(2)抑制(亦即，减缓至某种程度，优选为终止)肿瘤转移；(3)将肿瘤生长抑制至某种程度(亦即，减缓至某种程度，优选为终止)；(4)将与癌症相关的一种或多种症状减缓至某种程度(或优选为消除)。
“监测”意指观测或检测化合物与表达c-Met的细胞接触的效果。观测或检测结果可为细胞表达型的变化、c-Met的催化活性的变化或c-Met与天然结合伴侣的相互作用的变化。观测或检测该结果的技术在本领域中是熟知的。举例而言，c-Met的催化活性可通过测定靶分子的磷酸化的速率或磷酸化的量来观测。
“细胞表型”是指细胞或组织的外观，或细胞或组织的生物功能。细胞表型的实例为(不限于)细胞大小、细胞生长、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、细胞凋亡及养分吸收及使用。该表型特征可由本领域中熟知的技术测量。
“天然结合伴侣”是指在细胞中结合c-Met的多肽。天然结合伴侣可在c-Met介导的信号转导过程中起着传播信号的作用。天然结合伴侣与c-Met的相互作用的变化本身可显现为c-Met/天然结合伴侣复合物的浓度增加或减少，且因此显现为c-Met介导信号转导的能力的可观测的变化。
“给药”当用于本文中时是指为预防或治疗c-Met相关障碍而将本发明的化合物或盐或含有本发明的化合物或盐的药物组合物传递至生物中。
术语“异常细胞生长”及“过度增生性障碍”在本申请案中可互换使用。
“异常细胞生长”当用于本文中时是指不受正常调控机制支配(例如，接触抑制的丧失)的细胞生长，包括正常细胞的异常生长及异常细胞的生长。此术语包括但不限于以下细胞的异常生长：(1)表达经激活的Ras致癌基因的良性与恶性肿瘤细胞(肿瘤)；(2)良性与恶性肿瘤细胞，其中Ras蛋白质因另一基因中的致癌突变而被激活；(3)其它增生性疾病的良性与恶性细胞，其中存在异常Ras激活。该良性增生性疾病的实例为牛皮癣、良性***肥大、人类***状瘤病毒(HPV)及再狭窄。“异常细胞生长”亦指且包括由法呢基蛋白质转移酶的活性所导致的良性与恶性细胞的异常生长。
“烷基”是指饱和脂族烃，包括直链或支链饱和脂族烃。优选地，烷基具有1至20个碳原子(每当本文中叙述数值范围(例如“1-20”)时，在烷基的状况下其意指此基团可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子)。更优选地，其为具有1至10个碳原子的中等尺寸烷基。最优选地，其为具有1至6个碳原子的低级烷基。烷基可经取代或未经取代。若被取代，则各取代基优选为一或多个独立地选自以下基团的基团：卤素、-羟基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO2、-CF3-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2OR′、-SO2NRR′、硫羰基、-RNSO2R′、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、杂脂环基、杂芳基及芳基。R和R′可独立地为H、烷基或芳基，其中烷基或芳基可进一步被以下基团取代：卤素、(CH2)nN(R＂)2、(CH2)nCO2R＂、(CH2)nOR＂、(CH2)nOC(O)R＂、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、杂脂环基环、芳基、烷氧基、-OCF3、芳氧基、C(O)NH2或杂芳基。R＂可为H、烷基或芳基。n为0-3。
“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链、支链或环脂族烃基团。优选地，烯基具有2至20个碳原子(每当本文中叙述数值范围(例如“2-20”)时，在烯基的状况下其意指此基团可含有2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子)。更优选地，其为具有2至10个碳原子的中等尺寸烯基。最优选地，其为具有2至6个碳原子的低级烯基。烯基实例包括但不限于1-丙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基等。烯基可经取代或未经取代。若被取代，则各取代基优选为一或多个独立地选自以下基团的基团：卤素、-羟基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO2、-CF3、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2OR′、-SO2NRR′、硫羰基、-RNSO2R′、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、杂脂环基、杂芳基及芳基。其中R和R′如本文中所定义。
“炔基”是指具有至少一个碳-碳参键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳参键的直链、支链或环脂族烃基团。优选地，炔基具有2至20个碳原子(每当本文中叙述数值范围(例如“2-20”)时，在炔基的状况下其意指此基团可含有2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子)。更优选地，其为具有2至10个碳原子的中等尺寸炔基。最优选地，其为具有2至6个碳原子的低级炔基。炔基实例包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基及2-丁炔基等。炔基可经取代或未经取代。若取代，则各取代基优选为一或多个独立地选自以下基团的基团：卤素、-羟基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO2、-CF3、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2OR′、-SO2NRR′、硫羰基、-RNSO2R′、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、杂脂环基、杂芳基及芳基。其中R和R′如本文中所定义。
“环烷基”或“脂环基”是指全碳单环或稠环(亦即，共享相邻碳原子对的环)基团，其中一或多个环不具有完全共轭的π电子***。优选地，环烷基在环中具有3-8个碳原子。环烷基实例为(但不限于)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷及环庚三烯。环烷基可经取代或未经取代。若被取代，则各取代基优选为一或多个独立地选自以下基团的基团：卤素、-羟基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO2、-CF3、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2OR′、-SO2NRR′、硫羰基、-RNSO2R′、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、杂脂环基、杂芳基及芳基。其中R和R′如本文中所定义。
“芳基”是指具有完全共轭的π电子***的全碳单环或稠环多环(亦即，共享相邻碳原子对的环)基团。优选地，芳基在环中具有6到12个碳原子。芳基实例为(不限于)苯基、萘基及蒽基。芳基可经取代或未经取代。当被取代时，则各取代基优选为一或多个选自以下基团的基团：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO2、-CF3、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2OR′、-SO2NRR′、硫羰基、-RNSO2R′、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、杂脂环基、杂芳基及芳基。其中R和R′如本文中所定义。
“杂芳基”当用于本文中时是指在环中具有一或多个选自由氮、氧及硫组成的组的原子的单环基团，然而本发明不涵盖含有极不稳定的杂原子排列(诸如O-O、O-O-O及其类似排列)的杂芳基。本领域的普通技术人员会识别不涵盖于本发明中的不稳定基团。此外，杂芳基具有完全共轭的π电子***。优选地，杂芳基具有5至7个环原子。典型的单环杂芳基实例包括但不限于：
Figure A200780017085D00271
　　　　　　　
Figure A200780017085D00273
　　　　
Figure A200780017085D00274
　　　　
Figure A200780017085D00275
吡咯   　　 呋喃   　　 噻吩  　　  吡唑   　　 咪唑
(吡咯基)  (呋喃基)    (噻吩基)    (吡唑基)    (咪唑基)
Figure A200780017085D00276
　　　　
Figure A200780017085D00277
　　　　　　　
Figure A200780017085D00279
　　　　
Figure A200780017085D002710
异噁唑 　　　噁唑  　　 异噻唑 　　 噻唑基  　　 1,2,3-***
(异噁唑基) (噁唑基)    (异噻唑基)  (噻唑基)    (1,2,3-***基)
                
Figure A200780017085D002712
                
Figure A200780017085D002713
                
Figure A200780017085D002714
1,3,4-***    　　1-氧杂-2,3-二唑 　　 1-氧杂-2,4-二唑 　   1-氧杂-2,5-二唑
(1,3,4-***基)  (1-氧杂-2,3-二唑基)  (1-氧杂-2,4-二唑基)  (1-氧杂-2,5-二唑基)
Figure A200780017085D002715
                    
Figure A200780017085D002716
               
Figure A200780017085D002717
              
Figure A200780017085D002718
1-氧杂-3,4-二唑      1-硫杂-2,3-二唑       1-硫杂-2,4-二唑      1-硫杂-2,5-二唑
(1-氧杂-3,4-二唑基)  (1-硫杂-2,3-二唑基) (1-硫杂-2,4-二唑基)  (1-硫杂-2,5-二唑基)
                      
Figure A200780017085D002721
        
Figure A200780017085D002723
1-硫杂-3,4-二唑      四唑      吡啶     哒嗪      嘧啶
(1-硫杂-3,4-二唑基) (四唑基) (吡啶基) (哒嗪基)  (嘧啶基)
当被取代时，则各取代基优选为一或多个选自自以下基团的基团：卤素、羟基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO2、-CF3、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2OR′、-SO2NRR′、硫羰基、-RNSO2R′、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、杂脂环基、杂芳基及芳基。其中R和R′如本文中所定义。
“杂脂环”或“杂环”基团是指在环中具有一个或多个选自由氮、氧及硫组成的组的原子的单环基团。该环可为饱和的且亦可具有一个或多个双键(亦即，为部分不饱和的)。然而，该环可不具有完全共轭的π电子***。优选地，杂脂环含有3至8个环原子。适当的饱和杂脂环基实例包括但不限于：
Figure A200780017085D00281
                          
Figure A200780017085D00283
            
Figure A200780017085D00284
             
Figure A200780017085D00285
           
Figure A200780017085D00286
          
Figure A200780017085D00287
环氧乙烷       环硫乙烷    氮杂环丙烷      氧杂环丁烷      硫杂环丁烷     氮杂环丁烷     四氢呋喃
(环氧乙烷基) (环硫乙烷基) (氮杂环丙烷基)  (氧杂环丁烷基)  (硫杂环丁烷基) (氮杂环丁烷基) (四氢呋喃基)
                    
Figure A200780017085D002810
         
Figure A200780017085D002811
四氢噻吩        吡咯烷     四氢吡喃      四氢噻喃
(四氢噻吩基)  (吡咯烷基) (四氢吡喃基)  (四氢噻喃基)
Figure A200780017085D002812
          
Figure A200780017085D002813
              
Figure A200780017085D002814
          
Figure A200780017085D002815
          
Figure A200780017085D002816
哌啶       1，4-二噁烷     1，4-氧硫杂环己烷     吗啉     1，4-二硫杂环己烷
(哌啶基) (1，4-二噁烷基) (1，4-氧硫杂环己烷基) (吗啉基) (1，4-二硫杂环己烷基)
Figure A200780017085D002817
            
Figure A200780017085D002818
                      
Figure A200780017085D002820
           
Figure A200780017085D002821
哌嗪       1，4-氮硫杂环己烷     氧杂环庚烷      硫杂环庚烷      氮杂环庚烷
(哌嗪基) (1，4-氮硫杂环己烷基)  (氧杂环庚烷基)  (硫杂环庚烷基) (氮杂环庚烷基)
Figure A200780017085D002822
                      
Figure A200780017085D002823
               
Figure A200780017085D002824
               
Figure A200780017085D002825
1，4-二氧杂环庚烷       1，4-氧硫杂环庚烷     1，4-氧氮杂环庚烷     1，4-二硫杂环庚烷
(1，4-二氧杂环庚烷基) (1，4-氧硫杂环庚烷基) (1，4-氧氮杂环庚烷基) (1，4-二硫杂环庚烷基)
Figure A200780017085D002826
                        
1，4-硫氮杂环庚烷        1，4-二氮杂环庚烷
(1，4-硫氮杂环庚烷基)  (1，4-二氮杂环庚烷基)
适当的部分不饱和杂脂环基实例包括但不限于：
Figure A200780017085D00291
                     
Figure A200780017085D00292
                 
Figure A200780017085D00293
3，4-二氢-2H-吡喃       5，6-二氢-2H-吡喃        2H-吡喃
(3，4-二氢-2H-吡喃基)  (5，6-二氢-2H-吡喃基)    (2H-吡喃基)
Figure A200780017085D00294
                               
1，2，3，4-四氢吡啶             1，2，5，6-四氢吡啶
(1，2，3，4-四氢吡啶基)       (1，2，5，6-四氢吡啶基)
自以上所列举的化合物衍生的上述基团可经C连接或经N连接(当该连接是可性时)。举例而言，由吡咯衍生的基团可为吡咯-1-基(经N连接)或吡咯-3-基(经C-连接)。杂脂环可经取代或未经取代。杂脂环可含有一个或多个氧代基。当被取代时，则取代基优选为一个或多个选自以下基团的基团：卤素、羟基、-COR′、-COOR′、OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO2、-CZ3、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2OR′、-SO2NRR′、硫羰基、-RNSO2R′、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、杂脂环基、杂芳基及芳基。其中R和R′如本文中所定义。
“3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)”基团是指具有两个3-8元杂脂环基的基团，该两个3-8元杂脂环基通过各杂脂环基中的单个环原子彼此共价键结。3-8元杂脂环基环可为如上文所定义的任何杂脂环基环。此外，杂脂环基环如上文所定义可经取代或未经取代。
“杂二环基”是指在环中具有一个或多个选自由氮、氧及硫组成的组的原子且另外具有完全共轭π电子***(亦即，芳族杂二环基)或一个或多个不产生完全共轭π电子***的双键的稠环(亦即，共享相邻原子对的环)基，然而本发明不涵盖含有极不稳定的杂原子排列(诸如O-O、O-O-O及其类似排列)的杂二环基。本领域的普通技术人员会识别不涵盖于本发明中的不稳定基团。优选地，杂二环基含有8至10个环原子。杂二环基环可经取代或未经取代。杂二环基环可含有一个或多个氧代基。适当的稠环芳族杂二环基实例包括但不限于：
Figure A200780017085D00301
     
Figure A200780017085D00302
  
Figure A200780017085D00303
 
Figure A200780017085D00304
  
Figure A200780017085D00305
苯并呋喃      苯并噻吩      吲哚    苯并咪唑     吲唑
(苯并呋喃基) (苯并噻吩基) (吲哚基) (苯并咪唑基) (吲唑基)
Figure A200780017085D00306
         
Figure A200780017085D00307
             
Figure A200780017085D00308
            
Figure A200780017085D00309
苯并***       吡咯并[2，3-b]吡啶     吡咯并[2，3-c]吡啶     吡咯并[3，2-c]吡啶
(苯并***基) (吡咯并[2，3-b]吡啶基) (吡咯并[2，3-c]吡啶基) (吡咯并[3，2-c]吡啶基)
Figure A200780017085D003010
                      
Figure A200780017085D003011
             
Figure A200780017085D003012
              
Figure A200780017085D003013
吡咯并[3，2-b]吡啶       咪唑并[4，5-b]吡啶      咪唑并[4，5-c]吡啶    吡唑并[4，3-d]吡啶
(吡咯并[3，2-b]吡啶基) (咪唑并[4，5-b]吡啶基) (咪唑并[4，5-c]吡啶基) (吡唑并[4，3-d]吡啶基)
Figure A200780017085D003014
                                
Figure A200780017085D003016
           
吡唑并[4，3-c]吡啶       吡唑并[3，4-c]吡啶     吡唑并[3，4-b]吡啶      异吲哚
(吡唑并[4，3-c]吡啶基) (吡唑并[3，4-c]吡啶基) (吡唑并[3，4-b]吡啶基)  (异吲哚基)
Figure A200780017085D003018
          
Figure A200780017085D003020
    
Figure A200780017085D003021
    
Figure A200780017085D003022
喹啉             异喹啉             喹唑啉          喹喔啉             酞嗪
(喹啉基)         (异喹啉基)      (喹唑啉基)        (喹喔啉基)        (酞嗪基)
Figure A200780017085D00311
   
Figure A200780017085D00312
    
Figure A200780017085D00313
        
Figure A200780017085D00314
              
Figure A200780017085D00315
吲唑          嘌呤         吲嗪      咪唑并[1，2-a]吡啶      咪唑并[1，5-a]吡啶
(吲唑基)    (嘌呤基)      (吲嗪基) (咪唑并[1，2-a]吡啶基)  (咪唑并[1，5-a]吡啶基)
                     
Figure A200780017085D00317
               
Figure A200780017085D00318
吡唑并[1，5-a]吡啶       吡咯并[1，2-b]哒嗪      咪唑并[1，2-c]嘧啶
(吡唑并[1，5-a]吡啶基) (吡咯并[1，2-b]哒嗪基)  (咪唑并[1，2-c]嘧啶基)
适当的稠环杂二环基实例包括但不限于：
Figure A200780017085D00319
     
Figure A200780017085D003110
       
Figure A200780017085D003111
3H-吲哚       二氢吲哚       异二氢吲哚
(3H-吲哚基)  (二氢吲哚基)  (异二氢吲哚基)
                 
Figure A200780017085D003113
          
Figure A200780017085D003114
2，3-二氢苯并呋喃       1，3-二氢异苯并呋喃      1H-异吲哚
(2，3-二氢苯并呋喃基) (1，3-二氢异苯并呋喃基)  (1H-异吲哚基)
Figure A200780017085D003115
                
Figure A200780017085D003116
          
Figure A200780017085D003117
1，2，3，4-四氢喹喔啉       1，2-二氢喹喔啉      1，2-二氢喹唑啉
(1，2，3，4-四氢喹喔啉基) (1，2-二氢喹喔啉基)  (1，2-二氢喹唑啉基)
             
Figure A200780017085D003119
                           
Figure A200780017085D003120
3，4-二氢喹唑啉       2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英         4H-苯并[d][1，3]二噁英
(3，4-二氢喹唑啉基) (2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英基)     (4H-苯并[d][1，3]二噁英基)
Figure A200780017085D003121
             
Figure A200780017085D003122
           
Figure A200780017085D003123
3，4-二氢-2H-色烯           2H-色烯              4H-色烯
(3，4-二氢-2H-色烯基)     (2H-色烯基)          (4H-色烯基)
当被取代时，则取代基优选为一个或多个选自以下基团的基团：卤素、羟基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO2、-CZ3、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2OR′、-SO2NRR′、硫羰基、-RNSO2R′、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、杂脂环基、杂芳基及芳基。其中R和R′如本文中所定义。
当用于本文中时，在不同原子上具有两个或两个以上R基团的取代基(诸如-(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13或-NR10C(O)NR10R11)上的R基团可相同或不同。具体而言，在例示性取代基-NR10C(O)NR10R11中，该两个R10基团彼此间可相同或不同；同样，该两个R10基团相对于R11基团可相同或不同。举例而言，在-(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13中，该两个R12基团彼此间可相同或不同，且该两个R13基团彼此间可相同或不同。同样，该两个R12基团相对于该两个R13基团可相同或不同。此外，若单个原子经一个以上基团取代，则彼原子上的该基团可相同或不同。因此，在-NR10C(O)NR10R11中，同一氮上的R10与R11可彼此相同或不同。
“氧代基”是指羰基部分，因此被氧代基取代的烷基是指酮基。
“羟基”是指-OH基团。
“烷氧基”是指-O烷基与-O环烷基，烷基及环烷基如本文中所定义。
“烷氧羰基”是指-C(O)OR。
“氨基羰基”是指-C(O)NRR′。
“芳氧羰基”是指-C(O)O芳基。
“芳氧基”是指-O芳基与-O杂芳基，芳基及杂芳基如本文中所定义。
“芳基烷基”是指-烷基芳基，其中烷基与芳基如本文中所定义。
“芳基磺酰基”是指-SO2芳基。
“烷基磺酰基”是指-SO2烷基。
“杂芳氧基”是指杂芳基-O基团，杂芳基如本文中所定义。
“杂脂环基氧基”是指杂脂环基-O基团，杂脂环基如本文中所定义。
“羰基”是指-C(＝O)R。
“醛”基是指其中R为氢的羰基。
“硫羰基”是指-C(＝S)-R基团。
“三卤甲烷羰基”是指Z3CC(O)基团，其中Z为卤素。
“C-羧基”是指-C(O)OR基团。
“O-羧基”是指RC(O)O基团。
“羧酸”基团是指其中R为氢的C-羧基。
“卤基”或“卤素”基团是指氟、氯、溴或碘。
“三卤甲基”是指-CZ3基团。
“三卤甲烷磺酰基”是指Z3CS(O)2基团。
“三卤甲烷磺酰氨基”是指Z3CS(O)2NR-基团。
“亚磺酰基”是指-S(O)R基团。
“磺酰基”是指-S(O)2R基团。
“S-磺酰氨基”是指-S(O)2NR-基团。
“N-磺酰氨基”是指-NR-S(O)2R基团。
“O-氨甲酰基”是指-OC(O)NRR′基团。
“N-氨甲酰基”是指ROC(O)NR-基团。
“O-硫代氨甲酰基”是指-OC(S)NRR′基团。
“N-硫代氨甲酰基”是指ROC(S)NR′基团。
“氨基”是指-NH2或-NRR′基团。
“C-酰氨基”是指-C(O)NRR′基团。
“N-酰氨基”是指R′C(O)NR基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硅烷基”是指-Si(R)3基团。
“磷酰基”是指-P(＝O)(OR)2基团。
“氨基烷基”是指-烷基NRR′基团。
“烷基氨基烷基”是指-烷基-NR-烷基。
“二烷基氨基烷基”是指-烷基N-(烷基)2基团。
“全氟烷基”是指其中所有氢原子已经氟原子置换的烷基。
具有相同分子式、但性质或其原子键合的顺序不同或其原子在空间中排列不同的化合物称为“异构体”。其原子在空间中排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体称为“非对映异构体”且彼此非重迭镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其与四个不同基团键合时，可能存在一对对映异构体。对映异构体特征在于其不对称中心的绝对构型且通过Cahn及Prelog的R-顺序规则及S-顺序规则描述，或通过其中分子绕偏振光平面旋转的方式描述且指定为右旋性的或左旋性的(亦即，分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以个别对映异构体形式存在或以其混合物形式存在。含有等比例的对映异构体的混合物称“外消旋混合物”。本文中所述的化学式可呈现互变异构现象及结构异构现象。本发明涵盖具有调节c-Met活性的能力的任何互变异构形式或结构异构形式及其混合物且不限于任一种互变异构形式或结构异构形式。本发明涵盖具有调节c-Met活性的能力的任何互变异构形式或结构异构形式及其混合物且不限于任一种互变异构形式或结构异构形式。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本说明书及权利要求中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见＂Advanced Organic Chemistry＂的第4章中的论述，第4版，J.March，John Wiley及Sons，New York，1992)。因此，本发明亦涵盖具有调节c-Met活性的能力的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
式(I)化合物可呈现互变异构现象及结构异构现象。举例而言，本文中所述的化合物可采用关于双键的E构型或Z构型或其可为E与Z的混合物。本发明涵盖具有调节c-Met活性的能力的任何互变异构形式或结构异构形式及其混合物且不限于任一种互变异构形式或结构异构形式。
显然，式(I)化合物在生物(诸如人类)体内将由酶代谢而产生可调节c-Met活性的代谢物。该代谢物属于本发明的范围。
性质上为酸性的那些式I化合物能够与药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。该盐实例包括碱金属盐或碱土金属盐，且尤其为钠盐及钾盐。
本发明的化合物具有不对称中心且因此以不同的对映异构形式及非对映异构形式存在。本发明涉及本发明的化合物的所有旋光异构体及立体异构体及其混合物的用途及所有药物组合物及使用其或含有其的治疗方法。式I化合物亦可以互变异构体形式存在。本发明涉及所有该互变异构体及其混合物的用途。
本发明亦涵盖含有式I化合物的前药的药物组合物及通过给予式I化合物的前药治疗增生性障碍或异常细胞生长的方法。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式I化合物可转化成前药。前药包括氨基酸残基或两个或两个以上(例如，两、三或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与式I化合物的游离氨基、羟基或羧基共价连接的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种通常由三个字母符号命名的天然存在氨基酸且亦包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸及甲硫氨酸砜。亦涵盖其它类型的前药。举例而言，游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。使用包括但不限于半丁二酸酯基、磷酸酯基、二甲氨基乙酸酯基及磷酰氧基甲氧基羰基的基团可将游离羟基衍生化，如Advanced Drug DeliveryReviews，1996，19，115中所述。亦包括羟基及氨基的氨基甲酸酯前药，同样包括羟基的碳酸酯前药、磺酸酯及硫酸酯前药。亦包括羟基衍生为(酰氧基)甲基醚及(酰氧基)乙基醚，其中酰基可为任选经包括但不限于醚、胺及羧酸官能基的基团取代的烷基酯，或其中酰基为如上所述的氨基酸酯。此类型前药描述于J.Med.Chem.1996，39，10中。游离胺亦可衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。该所有前药部分可并有包括但不限于醚、胺及羧酸官能基的基团。
本发明的详细描述
本文中所提供的化合物为例示性的且不应视作限制本发明的范围。
本发明化合物的一般合成路线显示于方案1中。本领域的技术人员将了解此一般方案可经修改且仍可制备本发明的化合物。方案1中所示的基团Ra、Rb、Rc、Rd和Re包括但不限于与本发明有关的本文中所述的那些取代基。制备本发明化合物的其它例示性方法描述于下文非限制性实施例中。
方案1
Figure A200780017085D00361
一方面，本发明涉及药物组合物，其包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
已获得2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇游离碱的独特物理形态。游离碱多晶型1的粉末X射线衍射(PXRD)图案的列表数据显示于下文表1中。参见下文方法42。
表1：2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇游离碱的形式1的PXRD数据列表。
 
2θ(°) D值 峰强度(计数) 峰强度(％)
5.8 15.1648 2244 100
11.6 7.6345 641 28.5
13.6 6.4963 1153 51.4
15.5 5.7308 2058 91.7
16.2 5.4736 1600 71.3
23.4 3.7947 527 23.5
27.6 3.235 519 23.1
已获得2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲磺酸盐的独特物理形态。甲磺酸盐多晶型1的粉末X射线衍射(PXRD)图案的列表数据显示于下文表2中。参见下文方法42。
表2：2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的甲磺酸盐的多晶型1的PXRD数据列表。
 
2θ(°) D值 峰强度(计数) 峰强度(％)
12.3 7.1688 579 60.1
14.8 5.9761 577 59.9
17.7 4.9997 498 51.6
18.3 4.8401 964 100
19.3 4.5913 715 74.1
23.1 3.851 570 59.1
24.9 3.5698 503 52.2
本发明的又一方面为，本文中所述的化合物或其盐可与治疗上述疾病及障碍的其它化学治疗剂组合。举例而言，本发明的化合物或盐可与单独烷化剂(诸如氟尿嘧啶(5-FU))组合或可与进一步组合有甲酰四氢叶酸(Ieukovorin)的烷化剂组合；或与其它烷化剂组合，诸如但不限于：其它嘧啶类似物，诸如UFT、卡培他滨、吉西他滨及阿糖胞苷；磺酸烷酯类，例如，白消安(用于治疗慢性粒细胞白血病)、英丙舒凡及哌泊舒凡；吖丙啶类，例如，苯佐替派、卡波醌、美妥替哌及乌瑞替派；亚乙基亚胺类(ethyleneimines)及甲密胺(methylmelamines)类，例如，六甲密胺、曲他胺、三乙烯磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙烯硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)及三羟甲密胺；以及氮芥类，例如，苯丁酸氮芥(用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血病及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma))、环磷酰胺(用于治疗霍奇金氏病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、威姆氏(Wilm)肿瘤及横纹肌肉瘤)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺、劳温利嗪(novembrichin)、泼尼莫司汀(prednimustine)及尿嘧啶氮芥(uracil mustard)(用于治疗原发性血小板增多、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏病及卵巢癌)；以及三嗪类，例如，达卡巴嗪(dacarbazine)(用于治疗软组织肉瘤)。
同样，预期本发明的化合物或盐与其它抗代谢物化学治疗剂组合可具有有益的效果，所述其它抗代谢物化学治疗剂诸如但不限于：叶酸类似物，例如，甲氨蝶呤(用于治疗急性淋巴细胞性白血病、绒膜癌、蕈状肉芽肿(mycosis fungiodes)乳腺癌、头及颈癌以及骨原性肉瘤)及蝶罗呤；以及嘌呤类似物，诸如巯嘌呤及硫鸟嘌呤，其用于治疗急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病。
还预期本发明的化合物或盐与基于天然产物的化学治疗剂组合可证实有效性，该基于天然产物的化学治疗剂诸如但不限于：长春花生物碱类，例如，长春碱(vinblastin)(用于治疗乳腺癌及睾丸癌)、长春新碱(vincristine)及长春地辛(vindesine)；表鬼臼毒素(epipodophylotoxins)类，例如，依托泊苷(etoposide)与替尼泊苷(teniposide)(两者均可用于治疗睾丸癌及卡波济氏肉瘤(Kaposi′ssarcoma))；抗生素化学治疗剂类，例如，柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、丝裂霉素(mitomycin)(用于治疗胃癌、子***、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌及胰腺癌)、放线菌素(dactinomycin)、替莫唑胺(temozolomide)、普卡霉素(plicamycin)、博莱霉素(bleomycin)(用于治疗皮肤癌、食道癌及泌尿生殖道癌)；以及酶性化学治疗剂，诸如L-天冬酰胺酶。
除以上所述外，预期本发明的化合物或盐与以下物质组合使用可具有有益效果：铂配位络合物(顺铂，等)；经取代的脲类，诸如羟基脲；甲基肼衍生物，例如，丙卡巴肼(procarbazine)；肾上腺皮质抑制剂，例如，米托坦、氨鲁米特；以及激素及激素拮抗剂，诸如肾上腺皮质类固醇(例如，***)、孕酮类(例如，己酸羟孕酮)；***类(例如，己烯雌酚)；抗***类，诸如他莫昔芬；雄激素类，例如，丙酸睾酮；以及芳香酶抑制剂(诸如阿那曲唑)。
最后，预期本发明化合物的组合与米托蒽醌或紫杉醇组合用于治疗实体肿瘤癌或白血病(诸如但不限于急性髓性(非淋巴细胞性)白血病)特别有效。
以上方法可与选自由以下药剂组成的组的化学治疗剂组合执行：有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、细胞周期抑制剂、酶类、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、抗血管生成剂(诸如MMP-2、MMP-9及COX-2抑制剂)及抗雄激素。
有效COX-II抑制剂的实例包括Vioxx.TM.、CELEBREX.TM.(alecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、paracoxib、罗非考昔(rofecoxib)及Cox189。有效的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO 96/33172(1996年10月24日公布)、WO 96/27583(1996年3月7日公布)、欧洲专利申请第97304971.1号(1997年7月8日申请)、欧洲专利申请第99308617.2号(1999年10月29日申请)、WO 98/07697(1998年2月26日公布)、WO 98/03516(1998年1月29日公布)、WO 98/34918(1998年8月13日公布)、WO 98/34915(1998年8月13日公布)、WO 98/33768(1998年8月6日公布)、WO 98/30566(1998年7月16日公布)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公布)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公布)、WO 90/05719(1990年5月31日公布)、WO 99/52910(1999年10月21日公布)、WO 99/52889(1999年10月21日公布)、WO 99/29667(1999年6月17日公布)、PCT国际申请第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日申请)、欧洲专利申请第99302232.1号(1999年3月25日申请)、英国专利申请第9912961.1号(1999年6月3日申请)、美国临时申请第60/148,464号(1999年8月12日申请)、美国专利第5,863,949号(1999年1月26日发布)、美国专利第5,861,510号(1999年1月19日发布)及欧洲专利公开780,386(1997年6月25日公布)，上述所有文献以引用方式全文并入本申请中。
优选的MMP-2及MMP-9抑制剂为具有很小或无抑制MMP-1的活性的那些抑制剂。更优选的抑制剂为相对于其它基质金属蛋白酶(亦即，MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)选择性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些抑制剂。适用于本发明中的MMP抑制剂的某些具体实例为AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830及下文列举的化合物：
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-环戊基)-氨基]丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]四氢吡喃-4-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基-氨甲酰基环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]四氢吡喃-4-甲酸羟基酰胺；(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基-氨基]-四氢吡喃-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氯-2-甲基苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；3-[[(4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-1-甲基乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨甲酰基)-四氢吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基-酰胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；以及(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟基酰胺；以及上述化合物的药学上可接受的盐及溶剂合物。
包括其它COX-II抑制剂及其它MMP抑制剂在内的其它抗血管生成剂亦可用于本发明。
式(I)化合物亦可与信号转导抑制剂一起使用，其中信号转导抑制剂诸如可抑制EGFR(表皮生长因子受体)反应的药剂，诸如EGFR抗体、EGF抗体及为EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；以及erbB2受体抑制剂，诸如结合erbB2受体的有机分子或抗体，例如，HERCEPTINTM(Genentech，Inc.，South San Francisco，Calif.，USA)。EGFR抑制剂描述于例如WO 95/19970(1995年7月27日公布)、WO 98/14451(1998年4月9日公布)、WO 98/02434(1998年1月22日公布)及美国专利第5,747,498号(1998年5月5日发布)中，且这类物质可如本文中所述用于本发明。
EGFR抑制剂包括但不限于单克隆抗体C225及抗-EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated，New York，N.Y.，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc.，Annandale，N.J.，USA)及OLX-103(Merck& Co.，Whitehouse Station，N.J.，USA)、VRCTC-310(VentechResearch)及EGF融合毒素(Seragen Inc.，Hopkinton，Mass.)。
这些EGFR抑制剂及其它EGFR抑制剂可用于本发明。
VEGF抑制剂亦可与式(I)化合物组合。VEGF抑制剂描述于例如WO 99/24440(1999年5月20日公布)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日申请)、WO 95/21613(1995年8月17日公布)、WO99/61422(1999年12月2日公布)、美国专利第5,834,504号(1998年11月10日发布)、WO 01/60814、WO 98/50356(1998年11月12日发布)、美国专利第5,883,113号(1999年3月16日发布)、美国专利第5,886,020号(1999年3月23日发布)、美国专利第5,792,783号(1998年8月11日发布)、WO 99/10349(1999年3月4日公布)、WO 97/32856(1997年9月12日公布)、WO 97/22596(1997年6月26日公布)、WO98/54093(1998年12月3日公布)、WO 98/02438(1998年1月22日公布)、WO 99/16755(1999年4月8日公布)及WO 98/02437(1998年1月22日公布)，所有该文献以引用方式全文并入本文中。适用于本发明的某些具体VEGF抑制剂的其它实例为IM862(Cytran Inc.，Kirkland，Wash.，USA)；抗-VEGF单克隆抗体(Genentech，Inc.，South San Francisco，Calif.)；以及合成性核糖酶angiozyme，购自Ribozyme(Boulder，Colo.)及Chiron(Emeryville，Calif.)。这些VEGF抑制剂及其它VEGF抑制剂可如本文中所述用于本发明。
此外，诸如GW-282974(Glaxo Wellcome pic)的ErbB2受体抑制剂以及单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.，TheWoodlands，Tex.，USA)及2B-1(Chiron)可与式(I)化合物组合，例如，以下专利文献中所指明的那些物质组合：WO 98/02434(1998年1月22公布)、WO 99/35146(1999年7月15日公布)、WO 99/35132(1999年7月15日公布)、WO 98/02437(1998年1月22日公布)、WO 97/13760(1997年4月17日公布)、WO 95/19970(1995年7月27日公布)、美国专利第5,587,458号(1996年12月24日发布)及美国专利第5,877,305号(1999年3月2日发布)，上述专利文献皆以引用方式全文并入本文中。适用于本发明的ErbB2受体抑制剂亦描述于美国临时申请第60/117,341号(1999年1月27日)及美国临时申请第60/117,346号(1999年1月27日)中，该两个申请均以引用方式全文并入本文中。上述PCT申请、美国专利及美国临时申请中所述的erbB2受体抑制剂化合物及物质以及其它抑制erbB2受体的化合物及物质可与本发明的式(I)化合物一起使用。
式(I)化合物亦可与其它适用于治疗癌症的药剂一起使用，该药剂包括但不限于：能够增强抗癌免疫反应的药剂，诸如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体及其它能够阻滞CTLA4的药剂；以及抗增生性药剂，诸如其它法呢基蛋白质转移酶抑制剂，例如，美国专利第6,258,824 B1号的“发明背景”部分中所引用参考文献中所述的法呢基蛋白质转移酶抑制剂。可用于本发明的特定CTLA4抗体包括美国临时申请第60/113,647号(1998年12月23日申请)中所述的那些抗体，该申请以引用方式全文并入本文中，然而其它CTLA4抗体可用于本发明。
以上方法亦可与放射治疗组合执行，其中与放射治疗组合的式(I)化合物的量为治疗以上疾病的有效量。当与本发明优选实施方案的化合物组合给予时，所给予的放射治疗的水平可减少至次功效(sub-efficacy)剂量。
给予放射治疗的技术在本领域中是已知的，且这些技术可用于本文中所述的组合治疗中。在此组合治疗中给予本发明的化合物可如本文中所述加以确定。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物适用于治疗由异常Met激酶活性所介导的疾病。
适应症
为了实施本发明，不需要确切了解本发明的化合物，尤其本发明的化合物在活体内所产生的化合物抑制c-Met的机制。然而，尽管在此不受任何特定机制或理论束缚，但据信，所述化合物在c-Met的催化区与氨基酸相互作用。因此本文中所述的化合物可用于c-Met的体外测定以及通过与c-Met的相互作用呈现体内治疗效果。
另一方面，本发明涉及通过将治疗有效剂量的本发明化合物或其盐给予生物来治疗或预防c-Met相关障碍的方法。
本发明的又一方面为，为预防或治疗c-Met相关障碍起见，将含有本发明化合物或其盐的药物组合物给予生物。
因此本发明涉及通过影响c-Met的酶促活性、从而干预c-Met所转导的信号来调节PK信号转导的化合物。更具体而言，本发明涉及以调节c-Met介导的信号转导途径作为一种治疗方法来治疗本文中所述的多种癌症的化合物。
调节c-Met的催化活性的化合物的鉴别方法为本发明的另一方面。此方法包括使表达c-Met的细胞与本发明化合物(或其盐)接触且对细胞监测该化合物对其的任何作用。或者，该方法可包括使c-Met蛋白质本身(亦即，不在细胞中)与本发明的优选实施方案的化合物接触且对该蛋白质监测该化合物对其的任何作用。所述作用可凭肉眼或通过使用设备来观测。所述作用例如可为细胞表型的变化或不变。所监测的细胞表型的变化或不变可为(不限于)例如细胞中c-Met的催化活性的变化或不变，或者c-Met与天然结合伴侣的相互作用的变化或不变。
药物组合物及用途
本发明的化合物或其生理学上可接受的盐本身可给予人类患者或可以上述物质与适当载体或赋形剂混合的药物组合物形式给药。药物配制及给予技术可见于＂Remington′s PharmacologicalSciences，＂Mack Publishing Co.，Easton，Pa.最新版。
给药途径
适当的给药途径可包括但不限于：经口、口内、经直肠、透粘膜或经肠给药或肌肉内、表皮、肠胃外、皮下、透皮、髓内、鞘内、直接心室内、静脉内、玻璃体内、腹膜内、鼻内、肌肉内、硬膜内、呼吸道内、经鼻吸入或眼内注射。优选的给药途径为经口及肠胃外。
或者，可以以局部方式而非全身性方式，例如，通过将所述化合物直接注入实体瘤中，通常在贮库式制剂或持续释放型制剂中给予所述化合物。
此外，可以在靶向药物传递***(例如，于包被有肿瘤特异性抗体的脂质体中)中给予所述药物。脂质体可靶向肿瘤且被肿瘤选择性吸收。
组合物/配制
本发明的药物组合物可通过本领域中熟知的方法，例如，通过常规的混合、溶解、造粒、糖衣丸制备、粉碎、乳化、囊封、捕集、冻干方法或喷雾干燥来制造。
用于本发明的方法中的药物组合物不仅可通过任何药剂方法所制备，而且所有方法均包括使活性成分与形成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。具体而言，可使用一种或多种生理学上可接受的载体、以常规方式配制用于本发明的药物组合物，所述载体包含有助于将活性化合物加工成药学上可使用的制剂的赋形剂及助剂。适当的配制视所选给药途径而定。
剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、胶囊剂、贴片、糖浆、酏剂、凝胶剂、粉剂、糊剂、糖锭剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、药膏、洗剂、圆盘剂、栓剂、经鼻或经口喷雾剂、气雾剂及类似剂型。
对于注射，可将本发明的化合物配制于水溶液中，优选配制于生理性兼容缓冲液中(该缓冲液具有或不具有低浓度的界面活性剂或共溶剂)或生理盐水缓冲液中。对于透粘膜给药，可在制剂中使用适于透过屏障的穿透剂。该穿透剂通常在本领域中是已知的。
对于经口给药，可通过将活性化合物与本领域中熟知的药学上可接受的载体组合来配制所述化合物。该载体使得本发明化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖锭剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆、浆液、悬浮液及类似剂型，以便患者经口摄服。经口使用的药物制剂可如下制备：使用固体赋形剂，若需要则添加其它适当助剂后，任选研磨所得混合物及加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸核心。适用的赋形剂尤其为填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇、纤维素制备物(诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉及马铃薯淀粉)及其它物质，诸如明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要，则可添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸。亦可使用诸如褐藻酸钠等盐。
为糖衣丸核心提供适当包衣。为此，可使用任选含有***胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及适当有机溶剂或溶剂混合物的经浓缩的糖溶液。可将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣中以便鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可经口使用的药物组合物包括由明胶制成的推合式胶囊以及由明胶与增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。推合式胶囊可含有与填料(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解于或悬浮于适当液体中，诸如脂肪油、液体石蜡、液体聚乙二醇、十六醇聚氧乙烯醚(cremophor)、甘油单辛酸酯(capmul)、中链或长链单酸甘油酯、二酸甘油酯或三酸甘油酯。亦可将稳定剂添加在这些制剂中。
对于通过吸入给药，用于本发明的化合物可方便地利用加压的包装或喷雾器及适当推进剂(例如，但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳)以气雾剂喷雾形式来传递。在经加压的气雾剂的情况下，单位剂量可通过提供阀来控制以传递经计量的量。可将用于吸入器或吹入器的(例如)明胶胶囊及药筒配制成含有化合物与适当粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
所述化合物亦可配制成适于肠胃外给药，例如，一次性快速(bolus)注射或连续输注。用于注射的制剂通过添加防腐剂可以单位剂型提供，例如，以安瓿或以多剂量容器提供。该组合物可采取诸如油性或水性介质中的悬浮液、溶液或乳液形式，且可含有制剂物质，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
适于肠胃外给药的药物组合物包括活性化合物的水溶性形式(诸如(不限于)活性化合物的盐)的水溶液。此外，可制备活性化合物于亲脂性介质中的悬浮液。适当亲脂性介质包括脂肪油，诸如芝麻油、合成的脂肪酸酯(诸如油酸乙酯及三酸甘油酯)或诸如脂质体等物质。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液的黏度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。视情况，悬浮液亦可含有适当的稳定剂和/或增加化合物的溶解性以可制备高浓度溶液的物质。
或者，活性成分可为粉末形式以便在使用前与适当介质(例如，无菌无热原水)构成。
亦可使用例如常规的栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)将所述化合物配制成直肠用组合物(诸如栓剂或滞留灌肠剂)。
除上述制剂外，所述化合物亦可配制成贮库式制剂。该长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来给予。对于此给药途径，可将本发明的化合物与适当的聚合物或疏水性物质(例如，于具有药理学上可接受的油的乳液中)一起、与离子交换树脂一起配制或配制为微溶性衍生物(诸如但不限于微溶性盐)。
适于本发明的疏水性化合物的药物载体的非限制实例为包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶有机聚合物及水相的共溶剂***，诸如VPD共溶剂***。VPD为3％ w/v苯甲醇、8％ w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80及65％ w/v聚乙二醇300于无水乙醇中补足体积的溶液。VPD共溶剂***(VPD:D5W)由经5％右旋糖水溶液1:1所稀释的VPD组成。此共溶剂***可充分溶解疏水性化合物，且全身性给药后其本身产生低毒性。当然，该共溶剂***的比例可显著修改而无损于其溶解性及毒性特征。此外，共溶剂成分本身可修改，例如，可使用其它低毒性非极性表面活性剂替代聚山梨酯80；可改变聚乙二醇的部分大小；可将聚乙二醇置换成其它生物兼容性聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)，以及可用其它糖或多糖取代右旋糖。
或者，可使用适于疏水性药物化合物的其它传递***。脂质体及乳液为用于疏水性药物的传递介质或载体的熟知实例。此外，亦可使用某些有机溶剂，诸如二甲基亚砜，但通常以更大毒性为代价。
此外，所述化合物可使用持续释放***(诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质)传递。各种持续释放物质已形成且为本领域的技术人员所熟知。持续释放胶囊视其化学性质而定可释放化合物历时数周直至超过100天。视治疗试剂的化学性质及生物稳定性而定，可使用适于蛋白质稳定的其它策略。
本文中的药物组合物亦可包含适当固体或凝胶相载体或赋形剂。该载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶及聚合物(诸如聚乙二醇)。
本发明的多种PK调节性化合物可以生理学上可接受的盐形式提供，其中所主张的化合物可形成带负电荷或带正电荷的物质。化合物形成带正电荷部分的盐的实例包括但不限于季铵(本文中其它处所定义)；盐，诸如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、洒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乙酸盐及甲磺酸盐(CH3SO3)，其中季铵基团中的氮原子为本发明的所选化合物中的已与适当酸反应的氮。本发明化合物形成带负电荷的物质的盐包括但不限于由化合物中的羧酸基与适当碱(例如，氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)等)反应所形成的钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。
给药
适用于本发明的药物组合物包括其中所含活性成分的量足以达到预定目的(亦即，调节PK活性或治疗或预防PK相关障碍)的组合物。
更具体而言，治疗有效量意指有效预防、减缓或改善疾障碍状或延长所治疗的受试者的存活期的化合物的量。
测定治疗上有效的量在本领域技术人员的能力范围内，尤其根据本文中所提供的详细公开内容。
对于用于本发明方法中的任何化合物，治疗有效量或治疗有效剂量最初可根据细胞培养测定法估算。接着，可配制用于动物模型的剂量以便获得循环浓度范围，其包括如在细胞培养中所测定的IC50(亦即，测试化合物达到c-Met活性最大抑制的二分之一的浓度)。接着可利用该信息更准确确定适用于人类的剂量。
本文中所述的化合物的毒性及治疗功效可于细胞培养或实验动物中、通过标准药物程序测定，例如，通过测定本发明化合物的IC50与LD50(两者在本文中的其它处均有论述)。可利用获自这些细胞培养测定法及动物研究的数据配制适用于人类的剂量范围。此剂量可视所用剂型及所利用的给药途径而变。适当的配方、给药途径及剂量可由个别医师考量患者病况后加以选择。(参见，例如，Fingl等人，1975，于“The Pharmacological Basis of Therapeutics”第1章第1页)。
给药量及间隔时间可经个体化调整以提供足以维持激酶调节效应的活性物质的血浆水平。这些血浆水平称为最低有效浓度(MEC)。各种化合物的MEC大小不等，但可根据体外数据估算，例如，可利用本文中所述的测定法确定达到激酶的50-90％抑制所必需的浓度。达到MEC所必需的剂量视个体特征及给药途径而定。可利用HPLC测定法或生物测定法测定血浆浓度。
给药间隔时间亦可利用MEC值确定。应使用可使血浆水平维持比MEC高10％-90％倍、优选30％倍至90％倍之间且最优选50％倍至90％倍之间的方案给予化合物。目前，式I化合物的治疗有效量的范围可为约每天10mg/m2至1000mg/m2，更优选为每天25mg/m2至500mg/m2。
在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关，且可利用本领域中已知的其它程序确定正确的给药量及间隔时间。
当然，给予的组合物的量视所治疗的受试者、病痛的严重程度、给药方式、处方医师的判断等而定。
包装
若需要，所述组合物可提供于药包或分配装置(诸如获FDA批准的药剂盒)中，该药包或分配装置可含有一个或多个含有活性成分的单位剂型。药包例如可包含金属箔或塑料箔，诸如泡眼包装。药包或分配装置可随附给药说明书。药包或分配器亦可以管理药品制造、使用或销售的政府机构所规定的形式随附与容器相连的须知单，此须知单应反映用于人类或兽医学给药的组合物形式已获该机构批准。该须知单例如可为获美国食品与药物管理局(U.S.Food and DrugAdministration)批准的处方药物标签或获批准的药品说明书。包含配制于相容药物载体中的本发明化合物的组合物亦可制备、置于适当容器中且标明治疗所适应的病状。标签上所显示的适用病状包括***、抑制血管生成、治疗纤维化、糖尿病等。
具体实施方式
可根据下述一般方法1-39制备本发明的化合物。本领域的技术人员应了解本发明不受以下以便方法限制。可对确切的溶剂、条件及试剂及量作出修改而无不利效果。将本发明的具体实施方案总结于下文表1及表2中。实施例174及175以及实施例176及177为单一对映异构体。然而，未测定确切的立体化学构型。
粉末X射线衍射法(PXRD)：根据以下方案收集图1中所示的PXRD数据。将样品(2mg)置于显微镜载玻片上。接着将该样品置于装配有GADDS检测器的Discover D8(Bruker AXS Instruments)中。该***使用维持在40kV及40mA的铜X射线源以提供1.5406埃(angstrom)的CUα1发射。利用双帧获取，以60.1秒/帧收集4至40°2θ的数据。衍射峰通常以±0.1度(2θ)的误差测量。
缩略语：
DCM：二氯甲烷(亦称氯化亚甲基)
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
HPLC：高效液相色谱法(亦称高压液相色谱法)
AcOH：乙酸
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓(uronium)六氟磷酸盐
DME：二甲醚
EtOAc：乙酸乙酯
n-BuOH：正丁醇
ACN：乙腈
MeOH：甲醇
DMSO：二甲亚砜
TEA：三乙胺
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
THF：四氢呋喃
DMAC：二甲基乙酰胺
CDMT：2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪
TFA：三氟乙酸
DIPEA：二异丙基乙胺
方法1：
Figure A200780017085D00511
将NaH(95％，0.007g，0.26mmol)在氮气氛下添加至6-((6-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基)甲基)喹啉(0.05g，0.15mmol)于DMF(2ml)中的经搅拌的溶液中，将溶液搅拌30分钟，接着添加3-(甲基磺酰基氧基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(0.047g，0.18mmol)，将混合物搅拌24小时，通过制备型HPLC纯化，冻干后得到一种固体，将此固体溶于DCM(2ml)中，在室温下添加4N HCl(2ml)，搅拌6小时，除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到固体6-((6-(1-(吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(25mg)，收率34％。
方法2：
Figure A200780017085D00512
将6-((6-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基)甲基)喹啉(0.05g，0.15mmol)及4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.052g，0.18mmol)于DMF(2ml)中搅拌，添加Cs2CO3(0.101g，0.3mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时，LCMS检查反应完成，除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC纯化，冻干后得到一种固体，将此固体溶于DCM(2ml)中，在室温下添加4N HCl(1ml)，搅拌6小时，除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到固体6-((6-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(45mg)，收率56.2％。
方法3：
6-溴-N2-(喹啉-6-基甲基)吡嗪-2，3-二胺：喹啉-6-基甲胺(13g，82mmol)、3，5-二溴吡嗪-2-胺(21g，82mmol)与二-异丙基乙基胺(16mL，89mmol)的混合物加热至130℃历时五小时。将反应物用二氯甲烷：乙醇(9:1)稀释且将所得悬浮液过滤。将沉淀物依序用水及醚洗涤且风干以形成6-溴-N2-(喹啉-6-基甲基)吡嗪-2，3-二胺(13g，49％)。
方法4：
Figure A200780017085D00522
6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉：经15分钟将H2O(12mL)中的NaNO2(4.0g，58mmol)逐滴添加至6-溴-N2-(喹啉-6-基甲基)吡嗪-2，3-二胺(16g，48mmol)、AcOH(97mL)与H2O(97mL)的6℃混合物。1.5小时后，逐滴添加浓硫酸与水(6mL)的1:1混合物。1.5小时后，添加H2O(2mL)中的NaNO2(0.5g，7mmol)及浓硫酸与水(5mL)的1:1混合物。将反应物温至室温过夜。将反应物再冷却于冰浴中且在1.5小时期间内，添加浓硫酸与水(30mL)的1:1混合物及H2O(5mL)中的NaNO2(1.5g，22mmol)。逐滴添加3.75M NaOH水溶液(210mL)且将所得悬浮液过滤。将沉淀物依序用水及醚洗涤，接着悬浮于二氯甲烷:乙醇(1:1)中且过滤。将滤液依序用1M Na2CO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且通过旋转蒸发法浓缩以得到6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(9.6g，58％)。
方法5：
Figure A200780017085D00531
N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺：将HATU(82mg，0.22mmol)添加至4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸(75mg，0.20mmol)、N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(22mg，0.22mmol)与三乙胺(0.060mL，0.43mmol)于DMF(2.0mL)中的混合物。搅拌18小时后，将反应物分配于二氯甲烷:乙醇(9:1)与水之间。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤且通过旋转蒸发法浓缩以形成108mg粗物质。将此物质通过制备型HPLC纯化以得到N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺(54mg，收率48％)。
方法6：
Figure A200780017085D00532
6-((6-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉：通过在氩气中鼓泡10分钟来将DME(3.0mL)与1M Na2CO3水溶液(0.88mL)的混合物除气。将混合物通过注射器转移至含有6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(100mg，0.29mmol)，2-氟苯基硼酸(45mg，0.32mmol)及Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(6.2mg，0.01mmol)的小瓶中。将小瓶盖紧且加热至80℃历时3.5小时。将粗反应混合物用二氯甲烷稀释，接着用水洗涤。将二氯甲烷经Na2SO4干燥，过滤且通过旋转蒸发法来浓缩。使用乙酸乙酯及二氯甲烷进行梯度洗脱、通过柱色谱法纯化残余物，以形成6-((6-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(77mg，74％)。
方法7：
Figure A200780017085D00541
6-((6-(1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉：通过在氩气中鼓泡10分钟来将DME(3.0mL)与1M CsF水溶液(0.88mL)的混合物除气。将混合物通过注射器转移至含有6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(100mg，0.29mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.32mmol)及Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(6.1mg，0.01mmol)的小瓶中。将小瓶盖上且加热至80℃历时16小时。将水(5mL)添加至粗反应混合物中且将所得悬浮液过滤。将沉淀物用水洗涤且风干。使用甲醇及二氯甲烷进行梯度洗脱、通过柱色谱法纯化沉淀物，以形成6-((6-(1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(60mg，62％)。
方法8：
Figure A200780017085D00551
N-(哌啶-4-基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺：将三氟乙酸(0.33mL，4.2mmol)添加至4-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(72mg，0.13mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中。96小时后，将反应物通过旋转蒸发法浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到N-(哌啶-4-基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺(7mg，收率25％)。
方法9：
Figure A200780017085D00552
6-((6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉：将6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(50mg，0.15mmol)、4-甲基-1H-咪唑(36mg，0.44mmol)与CsF(25mg，0.16mmol)于乙腈(1.45mL)中的混合物在微波中加热至160℃历时20分钟。将反应物用水(5mL)稀释且将所得悬浮液过滤。将沉淀物用水洗涤且接着使用甲醇及二氯甲烷进行梯度洗脱、通过柱色谱法纯化，以形成6-((6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(28mg，收率56％)。
方法10：
Figure A200780017085D00561
步骤1：
将6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(200mg，0.5862mmol)、碳酸钾(243mg，1.76mmol)及(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(218mg，1.17mmol)于2-丙醇(6mL)中的混合物在微波中、在80℃加热20分钟。将混合物冷却且通过过滤收集固体，接着使用氯仿/乙酸乙酯(25-75％)洗脱、通过急骤色谱法纯化，以形成所要产物A(239mg，91％)。
步骤2：
将盐酸(4N于二噁烷中，560μL，2.24mmol)添加至(1R)-3-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯A(100mg，0.224mmol)于二氯甲烷(2.2mL)中的溶液中。在室温下搅拌6小时后，将反应用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠(约5mL)猝灭。将有机层分离且浓缩以形成所要产物B(65mg，84％)。
方法11：
Figure A200780017085D00562
将6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(50mg，0.15mmol)、碳酸钾(81mg，0.59mmol)及(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(50mg，0.44mmol)于2-丙醇(1.5mL)中的混合物在微波中、在60℃加热10分钟。将混合物过滤且将滤液浓缩。将残余物用氯仿/甲醇中的7N氨(0.1-3.5％)洗脱、通过急骤色谱法纯化，继之用氯仿/甲醇(1-7％)洗脱、通过第二柱色谱法纯化，以形成所要产物(21mg，36％)。
方法12：
Figure A200780017085D00571
交替使用真空与氮气将6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(50mg，0.15mmol)、(4-氨基甲基苯基)硼酸盐酸盐(30mg，0.16mmol)、1M碳酸钠(601μL)于二甲氧基甲烷(1.5mL)中的溶液除气(3次)，接着添加Pd(PPh3)2Cl2且将混合物加热至80℃历时1.5小时。将反应物冷却至室温且添加水并搅拌。滤出固体，接着溶于含有约5滴TFA的二氯甲烷(20mL)中。将溶液浓缩，且用氯仿/甲醇中的7N氨(0.5-7％)洗脱、通过急骤色谱法纯化残余物，以形成所要产物(26mg，48％)。
方法13：
Figure A200780017085D00572
将3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(2.0g，7.9mmol)、C-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲胺盐酸盐(2.36g，12.7mmol)、三乙胺(2.22mL，15.8mmol)及n-BuOH(6mL)添加至微波容器中。将反应悬浮液在170℃照射3小时。真空移除nBuOH。将EtOAc(20mL)添加至粗混合物中且用水(20mL)洗涤。再萃取水层(3×20mL)。将有机物经Na2SO4干燥，浓缩且通过EtOAc:己烷(1:1)、通过硅胶色谱法纯化，以得到6-溴-N2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-吡嗪-2，3-二胺(2.11克，84％收率)。
方法14：
Figure A200780017085D00581
将NaNO2(2.12g，31.2mmol)于水(5mL)中的溶液添加至6-溴-N2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-吡嗪-2，3-二胺(1.0g，3.12mmol)于AcOH:H2O(8mL:8mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时且接着在65℃加热16小时。除去溶剂且接着添加EtOAc(20mL)及水(20mL)。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，浓缩且通过EtOAc:己烷、通过硅胶色谱法纯化，以产生6-溴-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪(543mg，52％收率)。
方法15：
Figure A200780017085D00582
将NaH(7mg，0.18mmol，油中的60％)添加至(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(37mg，0.165mmoL)于无水DMF(2mL)中的溶液中。将溶液在23℃搅拌15分钟。添加6-溴-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪(50mg，0.15mmol)且将反应溶液在100℃微波辐射30分钟。添加水(10mL)且用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，且浓缩，以产生{(R)-1-[3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(67mg，99％收率)。
方法16：
将4M HCl/二噁烷(2mL)逐滴添加至{(R)-1-[3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(67mg，0.15mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。将有机层倾析，且将粗固体用具有0.1％乙酸的乙腈-水洗脱、通过反相制备型HPLC纯化，以产生61mg为乙酸盐的(R)-1-[3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-吡咯烷-3-基胺(99％收率)。
方法17：
Figure A200780017085D00592
将Pd(PPh3)2Cl2(5mg，0.008mmol)添加至6-溴-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪(50mg，0.15mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(34mg，0.165mmol)及碳酸钠(48mg，0.45mmol)于DME/水(4mL/1mL)中的溶液中，该溶液已经N2除气。将反应溶液再用N2除气且在80℃搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，且用具有0.1％乙酸的乙腈-水洗脱、通过反相制备型HPLC纯化，以得到1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪(12mg，24％收率)。
方法18：
Figure A200780017085D00601
将2，2-二甲基-环氧乙烷添加至6-[6-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]-喹啉(50mg，0.15mmol)及Cs2CO3(50mg，0.15mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液中。将反应物在80℃搅拌16小时。接着将反应物用具有0.1％乙酸的乙腈-水洗脱、通过反相制备型HPLC纯化，以产生2-甲基-1-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇(13mg，22％收率)。
方法19：
Figure A200780017085D00602
将6-(6-溴-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基)-喹啉(200mg，0.586mmol)于MeOH(10mL):AcOH(1mL):EtOAc(1mL)中的溶液用氮气除气3次。将Pd/C(20mg)添加至此溶液中。通过注射器添加含有氢气的气球且将反应物在室温下搅拌18小时。反应不完全，且再添加Pd/C(20mg)，且在室温下搅拌18小时。当LCMS显示1:1的比率(产物:原料)时，中止反应。将反应物经硅藻土过滤且用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液浓缩且通过EtOAc:己烷、通过Biotage硅胶柱色谱法加以纯化，以得到30mg产物6-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基-喹啉(20％收率)。
方法20：
将Pd(PPh3)2Cl2(205mg，0.293mmol)、CuI(167mg，0.879mmol)及丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(5.9mL，17.59mmol)添加至6-(6-溴-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基)-喹啉(2g，5.86mmol)于ACN(47mL)中的溶液(用氮气除气3次)中。将反应物回流4小时直至LC-MS显示完全产物为止。将反应物经硅藻土垫过滤且用***(100mL)洗涤。将溶液用水(1×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。将粗产物通过EtOAc:己烷、通过硅胶柱色谱法加以纯化，以得到1.05g产物6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基-喹啉(55％收率)。
方法21：
Figure A200780017085D00612
将2N HCl逐滴添加至6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]-喹啉(1.0g，3.00mmol)于ACN(50mL)中的溶液中。将反应物回流1小时且接着用NaHCO3中和。将溶液用EtOAc(3×100mL)萃取以得到产物1-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-乙酮(950mg，99％收率)。
方法22：
Figure A200780017085D00621
将MeMgBr(0.260mL，0.362mmol，1.4M于甲苯/THF中)在0℃添加至1-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-乙酮(100mg，0.33mmol)于THF中的溶液中。将反应物在室温下搅拌16小时。LC-MS显示1:1比率(酮:醇)，因此可添加另一当量的MeMgBr且将反应物再搅拌16小时。将粗反应物浓缩且用具有0.1％乙酸的ACN-H2O洗脱、通过反相C-18制备型HPLC纯化，以得到2-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-丙-2-醇(4mg，4％收率)。
方法23：
将乙酸铵(76mg，0.987mmol)添加至1-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-乙酮(150mg，0.493mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。添加氰基硼氢化钠(62mg，0.987mmol)且将反应物加热至70℃历时16小时。LC-MS显示醇与胺的约1:1比率。将反应物浓缩且用具有0.1％乙酸的ACN-H2O洗脱、通过反相C-18制备型HPLC纯化，以得到1-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-乙醇(70mg)及1-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-乙胺(20mg)。
方法24：
将2-甲基-2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-丙酸甲酯(50mg，0.116mmol)于氢氧化铵(2mL)中的悬浮液在100℃、在微波中照射30分钟以得到伯酰胺及羧酸(1:1 比率)。将反应物浓缩且通过Dioxnex HPLC纯化以得到2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-异丁酰胺(20mg)及2-甲基-2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-丙酸(25mg)。
方法25：
Figure A200780017085D00632
将外消旋的1-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪用50％ MeOH以2.5μL/min的流速洗脱、通过手性柱(Chiralpak IA 4.6 x 250mm5u柱)纯化，以得到在二氯甲烷(5.6mg/mL)中具有0.146°旋光度的1-[(S)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪及在二氯甲烷(9.32mg/mL)中具有0.26°旋光度的1-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪。
方法26：
Figure A200780017085D00641
在手套箱中，将以下物质添加至2.0mL Personal ChemistryMicrowave反应管中：一个三角形搅棒，适当异质卤化物(heterohalide)于NMP中的溶液(320μL，80μmol，1.0当量，0.25M)，于NMP中的适当胺(640μL，160μmol，2.0当量，0.25M)及TEA于NMP中的溶液(240μL，120μmol，1.5当量，0.5M)。将微波管用隔膜帽密封，且在手套箱外部，将仲胺的反应混合物于PersonalChemistry微波合成器中、在80℃加热15分钟且将伯胺的反应混合物于Personal Chemistry微波合成器中、在80℃加热45分钟。将反应混合物移入10×75mm试管中。将微波管用DMF(0.5mL)洗涤且将DMF洗液与最初所转移的物质组合。除去溶剂且将残余物于DMSO中重构。
方法27：
合成N-2-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]甘氨酰胺
将6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(100，0.293)、三乙胺(123μL，0.879mmol)、氨基乙酰胺盐酸盐(49mg，0.44mmol)于2-丙醇(3.0mL)中的混合物在微波中、在100℃加热10分钟，接着在120℃加热10分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释且过滤。使用Horizon纯化***，将沉淀物用氯仿/甲醇中的7N氨(0.1-10％)洗脱、通过12M柱急骤色谱法加以纯化，以形成标题化合物(20mg，20％)。
合成(3R)-N-甲基-1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-胺。
步骤1：
Figure A200780017085D00652
将6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(200mg，0.586mmol)、碳酸钾(243mg，1.76mmol)及(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(218mg，1.17mmol)于2-丙醇(6.0mL)中的混合物在微波中、在80℃加热20分钟。将混合物冷却，且通过过滤收集固体，接着用氯仿/乙酸乙酯(25-75％)洗脱、使用Horizon纯化***通过急骤色谱法纯化，以形成(R)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(239mg，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.38(s，9H)1.88-1.99(m，1H)2.10-2.22(m，1H)3.44(dd，J＝11.49，4.42Hz，1H)3.61-3.73(m，3H)4.12-4.23(m，1H)5.91(s，2H)7.27(d，J＝5.56Hz，1H)7.53(dd，J＝8.34，4.29Hz，1H)7.76(dd，J＝8.72，1.89Hz，1H)7.93(d，J＝1.26Hz，1H)8.00(d，J＝8.84Hz，1H)8.21(s，1H)8.33-8.38(m，1H)8.89(dd，J＝4.29，1.77Hz，1H)。
步骤2：
Figure A200780017085D00661
将氢化钠(于矿物油中的60％分散体，15mg，0.37mmol)添加至(R)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.249mmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的***液(0℃)中。在0℃30分钟后，经15分钟逐滴添加甲基碘(23μL，0.37mmol)于四氢呋喃(0.5mL)中的溶液。当冰浴融化时，将反应混合物温至室温，搅拌过夜，接着通过添加水(1.0mL)猝灭。真空移除四氢呋喃且将剩余水溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机溶液用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。将粗产物用氯仿/丙酮(2-20％)洗脱、使用Horizon纯化***通过25S柱急骤色谱法加以纯化，以形成甲基{(3R)-1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(104mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50(s，9H)2.14-2.23(m，1H)2.23-2.32(m，1H)2.85(s，3H)3.49(m，1H)3.54-3.64(m，1H)3.80-3.90(m，2H)4.95(brm，1H)5.89(s，2H)7.44(dd，J＝8.08，4.29Hz，1H)7.82(d，J＝1.77Hz，1H)7.85(s，1H)8.06(s，1H)8.13(d，J＝8.84Hz，1H)8.17(d，J＝8.59Hz，1H)8.92(dd，J＝4.17，1.39Hz，1H)。
步骤3：
Figure A200780017085D00671
将盐酸(4N于二噁烷中，1.10mL，4.39mmol)添加至甲基{(3R)-1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(101mg，0.219mmol)于二氯甲烷(2.2mL)中的***液(0℃)中。当冰浴融化时，将反应混合物温至室温，搅拌3小时，接着用二氯甲烷(20mL)稀释。将有机溶液用饱和碳酸氢钠(5mL)洗涤且分离。将水溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取且将有机物组合且浓缩。将粗产物用氯仿/甲醇中的7N氨(0.1-3.5％)洗脱、使用Horizon纯化***通过12M柱急骤色谱法加以纯化，以形成为游离碱的标题化合物，将其转化为二盐酸盐(56mg，63％)。
方法28：
合成N，N-二甲基-2-{[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]氧基}乙胺。
Figure A200780017085D00672
将6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(100，0.293)、三乙胺(123μL，0.879mmol)、N，N-二甲基乙醇胺(959μL，0.586mmol)于正丁醇(3.0mL)中的混合物在微波中、在120℃加热20分钟，接着浓缩。使用Horizon纯化***，将粗产物用氯仿/甲醇中的7N氨(0.1-5％)洗脱、通过25S柱急骤色谱法加以纯化，以形成标题化合物(75mg，74％)。
方法29：
合成1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-甲酰胺
Figure A200780017085D00681
步骤1：
将6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(350mg，1.03mmol)、碳酸钾(436mg，3.16mmol)及3-吡咯烷甲酸(236mg，2.05mmol)于正丁醇(10.0mL)中的混合物在微波中、在120℃加热60分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯冲洗，且将滤液浓缩。将粗产物用含有0.1％乙酸/甲醇(0.5-7％)的氯仿洗脱、使用Horizon纯化***通过25S柱急骤色谱法加以纯化，以形成1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-甲酸(152mg，39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.72-2.81(m，1H)2.81-2.91(m，1H)3.77-3.87(m，1H)4.12-4.31(m，2H)4.32-4.44(m，2H)6.51(s，2H)8.12(dd，J＝8.34，4.29Hz，1H)8.35(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)8.53(d，J＝1.52Hz，1H)8.59(d，J＝8.59Hz，1H)8.83(s，1H)8.95(dd，J＝8.34，1.01Hz，1H)9.48(dd，J＝4.17，1.64Hz，1H)12.97(s，1H)。
步骤2：
Figure A200780017085D00691
相继将N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(132mg，0.690mmol)、N-甲基吗啉(159μL，1.31mmol)添加至1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-甲酸(143mg，0.328mmol)及1-羟基苯并***水合物(93mg，0.69mmol)于DMF(4.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌4小时，接着添加氨(7N于甲醇中，234μL，1.64mmol)且将反应物搅拌过夜。再向反应物中添加1-羟基苯并***水合物、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-甲基吗啉，且将溶液在室温下搅拌1小时，接着添加氨(0.5N于二噁烷中)。6小时后，将溶液用甲基叔丁基醚(100mL)稀释且将有机溶液用饱和碳酸氢钠(2×20mL)及盐水(20mL)洗涤。将经组合的水层组合且冻干。将所得固体于1:1甲醇:氯仿中制成浆液，过滤且浓缩滤液。使用Horizon纯化***，将粗产物用氯仿/7N甲醇氨(0.1-6％)洗脱、通过40S柱急骤色谱法加以纯化，以形成为外消旋混合物的标题化合物(86mg，70％)。将混合物通过SCF色谱法加以分离以形成100％ee的纯对映异构体(峰1：37％；峰2：42％)。
方法30：
合成4，4-二甲基-1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]咪唑烷-2-酮。
Figure A200780017085D00701
将碳酰氯(20％于甲苯中，110μL，0.21mmol)添加至2-甲基-N-1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]丙烷-1，2-二胺(80mg，0.19mmol)于THF(2.0mL)及二甲基乙酰胺(1.0mL)中的冷(0℃)溶液中。1小时后，将反应混合物浓缩，且使用Horizon纯化***，将粗产物用氯仿/乙酸乙酯(35-95％)洗脱、通过25S柱急骤色谱法加以纯化，以形成标题化合物(37mg，52％)。
方法31：
合成6-{[6-(3，3-二氟-1，3′-联吡咯烷-1′-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基]甲基}喹啉。
Figure A200780017085D00702
步骤1：
Figure A200780017085D00703
将6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(5.00g，14.7mmol)、吡咯烷-3-醇(2.55g，29.3mmol)及三乙胺(4.09mL，29.3mmol)于2-丙醇(32mL)中的混合物于两个小瓶中、在微波中、在70℃加热30分钟。将反应混合物组合且浓缩。使用Horizon纯化***，将粗产物用氯仿/甲醇(0.1-8％)洗脱、分三批(2×40M柱及1×40S柱)通过急骤色谱法加以纯化。将所得固体溶于含有0.1％甲醇的氯仿(810mL)中且用水及1:1 水:盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩以形成1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-醇(5.08g，99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ .ppm 1.93-1.99(m，1H)2.02-2.07(m，1H)3.49-3.57(m，1H)3.61-3.73(m，3H)4.39-4.50(m，1H)5.04-5.15(m，1H)5.90(s，2H)7.53(dd，J＝8.34，4.29Hz，1H)7.76(dd，J＝8.72，1.89Hz，1H)7.93(s，1H)8.00(d，J＝8.59Hz，1H)8.22(s，1H)8.36(d，J＝8.34Hz，1H)8.89(dd，J＝4.17，1.64Hz，1H)。
步骤2：
Figure A200780017085D00711
将二甲基亚砜(2.45mL，34.5mmol)逐滴添加至草酰氯(1.5mL，17mmol)于二氯甲烷(15mL)中的冷(-78℃)溶液中，保持T<-70℃。30分钟后，添加1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-醇(1.00g，2.88mmol)于二氯甲烷(35mL)中的悬浮液，保持T<-70℃。1小时15分钟后，缓慢添加三乙胺(3.61mL，25.9mmol)，移除干冰浴，且将反应物搅拌2小时。将反应用水(50mL)猝灭，用二氯甲烷(150ml)稀释且分离。将水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取且将有机物组合且浓缩。使用Horizon纯化***，将粗产物用氯仿/甲醇(0.5-8％)洗脱、通过40M柱急骤色谱法加以纯化，以形成1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-酮(401mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017085D00712
 2.75(t，J＝7.71Hz，2H)4.00(t，J＝7.58Hz，2H)4.07(s，2H)5.95(s，2H)7.53(dd，J＝8.21，4.17Hz，1H)7.78(dd，J＝8.72，1.89Hz，1H)7.97(s，1H)8.01(d，J＝8.59Hz，1H)8.32(s，1H)8.37(d，J＝8.34Hz，1H)8.89(dd，J＝4.17，1.64Hz，1H)。
步骤3：
Figure A200780017085D00721
将1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-酮(50mg，0.15mmol)及3，3-二氟吡咯烷(42mg，0.29mmol)于四氢呋喃/甲醇/二甲基乙酰胺(各为1.0mL)中的悬浮液加热至80℃历时2小时，接着添加NaBCNH3(18mg，0.29mmol)。2小时后，将溶液冷却至室温且浓缩。使用Horizon纯化***，将粗产物用氯仿/丙酮(5-50％)洗脱、通过25S柱急骤色谱法加以纯化，继之用氯仿/乙酸乙酯(25-100％)洗脱、通过12M筒第二柱色谱法加以纯化，以形成标题化合物(25mg，40％)。
方法32：
合成7-氟-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基]甲基}-喹啉。
Figure A200780017085D00722
交替使用真空与氮气将6-[(6-氯[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]-7-氟喹啉(200mg，0.557mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼)-1H-吡唑(139mg，0.668mmol)及碳酸钠(177mg，1.67mmol)于二甲氧基乙烷(4.8mL)及水(1.2mL)中的混合物除气(5次)。添加双(三苯基膦)-氯化钯(II)(20mg，0.028mmol)且再将混合物除气(3次)。将所得混合物回流3小时，冷却至室温且过滤。将沉淀物于1:1甲醇/氯仿中制成浆液，过滤且浓缩滤液。将残余物溶于具有三氟乙酸的甲醇/氯仿中，且使用Horizon纯化***，用氯仿/甲醇中的7N氨(0.1-10％)洗脱、通过25M柱急骤色谱法加以纯化。将所得固体溶于甲醇/氯仿中且通过硅藻土过滤以形成标题化合物(161mg，80％)。
合成6-[(6-氯[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]-7-氟喹啉：
步骤1：
Figure A200780017085D00732
将化合物A(90g，0.60mol)、甘油(1800g，1.9mol)、硫酸亚铁(27g，0.0954mol)、硝基苯(99mL，0.95mol)及浓硫酸(261mL，4.77mol)的混合物在130℃加热14小时。将反应混合物冷却至室温且通过28％NH3溶液碱化为约pH8。将所得混合物用CH2Cl2(1000mL×3)萃取。将经组合的有机相蒸发且将残余物在真空中干燥以形成粗化合物B，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/石油醚＝1:10)纯化以产生黄色固体状的化合物B(56g，51.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.929(dd，1H)，8.072(m，2H)，7.813(d，1H)，7.397(dd，1H)。
步骤2：
Figure A200780017085D00741
将化合物B(25g，0.11mol)及CuCN(12g，0.14mol)于DMF(400mL)中的悬浮液通过N2来除气，接着添加Pd(PPh3)4(6.5g，0.0056mol)。将反应混合物加热至120℃历时12小时。将混合物冷却至室温且将DMF在真空中蒸发。将残余物倾注入水(100mL)中且用CH2Cl2(1000mL×2)萃取。将经组合的有机相蒸发且将残余物在真空中干燥以形成粗化合物C，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/石油醚＝1:15)纯化以产生黄色固体状的化合物C(9g，47.6％)。
1H NMR(400MHz，MeOH)：δ 9.014(dd，1H)，8.664(d，1H)，8.495(d，1H)，7.981(d，1H)，7.626(dd，1H)。
步骤3：
Figure A200780017085D00742
将化合物C(18g，0.105mol)及阮内镍(40g)于饱和NH3-EtOH(2L)中的混合物在室温下、在1atm的H2下搅拌16小时。将反应混合物过滤且将滤液在真空中浓缩以形成黄色固体状的粗化合物D(17g，92.4％)，其可用于下一步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，MeOH)：δ 8.726(s，1H)，8.373(d，1H)，7.867(d，1H)，7.506(d，1H)，7.386(dd，1H)，3.966(s，2H)。
步骤4：
Figure A200780017085D00751
将化合物D(17g，0.0966mol)、化合物G(129g，0.116mol)及DIPEA(18.6mL，0.106mol)于DMF(320mL)中的混合物在130℃加热14小时。接着将反应混合物冷却至室温且将DMF在真空中蒸发。将残余物倾注入冰-水中且用EtOAc萃取(200mL×3)。将经组合的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空中浓缩以得到粗化合物E，将其通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/石油醚＝1:5)纯化以产生黄色固体状的化合物E(10g，29.8％)。
1H NMR(400MHz，MeOH)：δ 9.091(dd，1H)，8.920(d，1H)，8.339(d，1H)，7.908(dd，1H)，7.221(s，1H)，4.916(d，2H)。
步骤5：
Figure A200780017085D00752
将NaNO2(3g，0.0433mol)于水(5mL)中的溶液在0℃逐滴添加至化合物E(10g，0.0288mol)于AcOH(200mL)及水(200mL)中的悬浮液中。添加后，将所得混合物在0℃搅拌4小时。接着将混合物在真空中浓缩且将HBr(12mL)添加至混合物中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过添加水(300mL)猝灭且用CH2Cl2(200mL×3)萃取。将经组合的有机层用饱和Na2CO3水溶液(200mL)及盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空中浓缩以形成粗化合物F。将粗化合物F通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/石油醚＝1:5)预先纯化，且将产物用MeOH(20mL)洗涤且干燥以产生黄色固体状的F(3.1g，30.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.901(dd，1H)，8.761(s，1H)，8.101(d，1H)，7.776(s，1H)，7.752(d，1H)，7.393(dd，1H)，6.107(s，2H)。
步骤6：
Figure A200780017085D00761
交替使用真空与氮气将6-[(6-氯[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]-7-氟喹啉(6)(200mg，0.557mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼)-1H-吡唑(139mg，0.668mmol)及碳酸钠(177mg，1.67mmol)于二甲氧基乙烷(4.8mL)及水(1.2mL)中的混合物除气(5次)。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(20mg，0.028mmol)且再将混合物除气(3次)。将所得混合物回流3小时，冷却至室温且过滤。将沉淀物于1:1甲醇/氯仿中制成浆液，过滤且浓缩滤液。将残余物溶于具有三氟乙酸的甲醇/氯仿中，且使用Horizon纯化***，用氯仿/甲醇中的7N氨(0.1-10％)洗脱、通过25M柱急骤色谱法加以纯化。将所得固体溶于甲醇/氯仿中且通过硅藻土过滤以形成标题化合物(7)(161mg，80％)。
方法33：
合成1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-腈
将氰化锌(413mg，3.52mmol)添加至6-[(6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基]喹啉(1.0g，2.93mmol)于DMAC(70ml)中的悬浮液中。将反应混合物除气，接着在室温下相继添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(240mg，0.29mmol)、三乙胺(0.828ml)。再将反应混合物除气。在85℃加热后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤且用5.0ml的CH2Cl2洗涤。将溶剂在减压下浓缩。将所得残余物用MeOH:CH2Cl2中的1-3％ 7N NH3洗脱、通过急骤柱色谱法加以纯化，以得到所要产物(740mg，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ ppm6.28(s，2H)7.55(dd，J＝8.34，4.29Hz，1H)7.81(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)7.99-8.04(m，2H)8.33-8.37(m，1H)8.91(dd，J＝4.04，1.77Hz，1H)9.41(s，1H)APCI(Mz+1)288.2。
方法34：
合成1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯
Figure A200780017085D00772
在室温下用HCl(g)使1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-腈(280mg，0.975mmol)于MeOH(17ml)、H2O(1.0ml)、DMSO(0.1ml)中的悬浮液饱和。回流2.5小时后，中止反应混合物且在减压下除去溶剂以得到灰白色固体，接着于CH2Cl2(100ml)中稀释且用饱和NaHCO3(7ml×3)洗涤。将水层用CH2Cl2(4×30ml)萃取。将有机层组合且用K2CO3干燥，过滤且浓缩。将所得残余物用MeOH:CH2Cl2中的0-3％7N NH3洗脱、通过急骤柱色谱法加以纯化以得到所要产物(200mg，64％)。
方法35：
合成1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-甲酸
Figure A200780017085D00781
将三甲基硅烷酸钾(80.1mg，0.62mmol)添加至1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(200mg，0.624mmol)于THF(40ml)中的悬浮液中，该悬浮液已经冰浴冷却至5℃。在5℃搅拌20分钟后，将反应混合物浓缩。将所得残余物溶于7ml的DMAC中且用5-75％ 0.1％ TFA H2O及0.1％ TFA ACN洗脱、通过反相柱纯化以形成所要产物(100mg，66％)。
方法36：
合成N-甲基-1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺
Figure A200780017085D00782
将CDMT(40.4mg，0.23mmol)在室温下添加至1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-甲酸(47mg，0.154mmol)于DMAC(2ml)及N-甲基吗啉(0.202ml，1.84mmol)中的溶液中。在室温搅拌45分钟后，将甲胺于THF中的2M溶液(0.153ml，0.31mmol)添加至反应混合物中。在室温下搅拌16后，将HATU(58mg，0.15mmol)添加至反应混合物中。在室温下搅拌30分钟后，向反应混合物中添加另外0.2ml的甲胺于THF中的2M溶液。在室温下搅拌1.2小时后，使反应混合物终止反应，且用5-75％ ACN中的0.1％TFA:H2O中的0.1％ TFA洗脱、通过反相柱色谱法加以纯化以得到所要产物(10mg，20％)。
方法37：
合成3-[(甲氨基)甲基]-1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-醇
Figure A200780017085D00791
将甲胺(24.7mg，0.80mmol)及碘化钾(300.4mg，1.81mmol)在室温下添加至6-{[6-(1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基]甲基}喹啉(130mg，0.36mmol)于2:1 MeOH:DMSO(3ml)中的溶液中。在80℃加热3.5小时后，将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩。将所得残余物用MeOH:CH2Cl2中的0-5％ 7N NH3洗脱、通过急骤柱色谱法加以纯化以得到所要产物(35mg，25％)。
制备6-{[6-(1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基]甲基}喹啉：
Figure A200780017085D00792
将95％NaH(69mg，2.69mmol)及无水DMSO(5.0ml)添加至装有一温度计及冷凝器的经火焰干燥的3N圆底烧瓶中。在室温下搅拌2分钟且在70℃搅拌45分钟后，将反应混合物冷却至3℃且添加碘化三甲基锍(504.1mg，2.47mmol)于DMSO(3.6ml)中的溶液。在3℃搅拌30分钟后，将1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-酮(200mg，0.58mmol)于1:1 THF:DMSO(16ml)中的悬浮液逐滴添加至反应混合物中。在0℃搅拌3小时后，将反应混合物倾注入冰冷水(15ml)中且用CH2Cl2(4×60ml)萃取。将有机层用盐水洗涤且用MgSO4干燥且在减压下浓缩。将所得残余物用10％MeOH:CH2Cl2洗脱、通过急骤柱色谱法加以纯化以得到所要产物(130mg 63％)。
方法38：
合成2-({(3R)-1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-基}氨基)乙醇
Figure A200780017085D00801
将95％NaH(25.4mg，1.01mmol)添加至{(3R)-1-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.672mmol)于无水DMF(2.0ml)中的溶液中。在室温下搅拌10分钟后，将碘乙醇(288.9mg，1.68mmol)添加至反应混合物中。在70℃搅拌16小时后，将碘乙醇(288.9mg，1.68mmol)添加至反应混合物中。在90℃搅拌7小时、在105℃搅拌32小时后，将反应混合物用水猝灭且过滤。将洗脱剂用2:1 EtOAc:甲苯(2×30ml)萃取。将有机层用K2CO3干燥，过滤且浓缩。将所得残余物溶于CH2Cl2(10ml)中且添加TFA(0.5ml)及MeOH(吸移管1滴)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩。将所得残余物通过用0.1％ TFA CAN:水所洗脱的反相柱加以纯化以得到所要产物(1.6mg)。
方法39：
合成2-(4-{1-[(7-氟喹啉-6-基)甲基]-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure A200780017085D00811
将7-氟-6-{[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基]甲基}喹啉(95mg，0.274mmol)、2-碘乙醇(378mg，2.198mmol)、K2CO3(75.8mg，0.548mmol)、DMAC(95ml)组合且在微波中、在120℃加热4小时。将反应混合物浓缩且将所得残余物通过用0-5％MeOH:CH2Cl2洗脱的急骤柱色谱法加以纯化以得到固体状的所要产物(33.9mg，31％)。
制备7-氟-6-{[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基]甲基}-喹啉
将CsF(317mg，2.09mmol)及水(1.05ml)在室温下添加至6-[(6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基]-7-氟喹啉(250mg，0.696mmol)及4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(225mg，0.766mmol)于二甲氧基乙烷(8.0ml)中的悬浮液中。除气数次后，将1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)与CH2Cl2(25.5mg，0.04mmol)的1:1复合物添加至悬浮液中且再将反应混合物除气。在85℃搅拌16小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释且过滤。将水层用CH2Cl2(2×50ml)EtOAc(1×10ml)萃取。将经组合的有机层用K2CO3干燥，过滤且与起初所过滤的固体组合，且在减压下浓缩。将所得残余物用0-7％ CH2Cl2:MeOH洗脱、通过急骤柱色谱法加以纯化以得到所要产物(220mg 91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.18(s，2H)7.53(dd，J＝8.21，4.17Hz，2H)7.84(d，J＝11.37Hz，1H)8.17(d，J＝8.59Hz，1H)8.29(s，1H)8.41-8.46(m，1H)8.70(s，1H)8.92(dd，J＝4.29，1.77Hz，1H)9.25(s，1H)。
方法40
将外消旋的1-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪用50％ MeOH以2.5μl/min的流速洗脱、通过手性柱(Chiralpak IA 4.6 x 250mm 5u柱)纯化，以得到在二氯甲烷(5.6mg/mL)中具有0.146°旋光度的1-[(S)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪及在二氯甲烷(9.32mg/mL)中具有0.26°旋光度的1-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪。
方法41
Figure A200780017085D00822
将4，4-二氟-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]哌啶(61.2mg，0.32mmol)及K2CO3(202.5mg，1.46mmol)添加至6-[(6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基]喹啉(100mg，0.29mmol)于无水DMF(2.0ml)中的溶液中。在100℃搅拌16小时后，将反应混合物过滤且将所得残余物用水中的乙腈及三氟乙酸洗脱、使用反相柱加以纯化。制得固体状的标题化合物(80.4mg)。
方法42
Figure A200780017085D00831
步骤1：
Figure A200780017085D00832
将4-碘吡唑(10.22g，52.70mmol)、Cs2CO3(20.6g，63.2mmol)及无水DMF(100mL)添加入圆底烧瓶。将悬浮液在23℃搅拌5分钟。添加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H吡喃(9.95mL，63.2mmol)且将反应物在70℃搅拌16小时。冷却后，将EtOAc(100mL)及水(100mL)添加至反应物中。收集有机层，且将水层用EtOAc(3×100mL)萃取。将经组合的有机层用水(3×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩以形成暗褐色油。将粗产物用乙酸乙酯及己烷洗脱、经硅胶柱加以纯化以产生黄色油状的4-碘-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑(14.78g，87％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.89(s，1H)7.52(s，1H)4.47-4.56(m，1H)4.25-4.35(m，2H)3.81-3.96(m，1H)3.66-3.75(m，1H)3.45-3.57(m，J＝2.83Hz，1H)3.32-3.40(m，1H)1.34-1.71(m，6H)。
步骤2：
Figure A200780017085D00841
将iPrMgCl(2M于THF中，3.10mL，6.21mmol)在0℃、在氮气氛下逐滴添加至4-碘-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑(1.0g，3.1mmol)于无水THF(8mL)中的溶液中。将反应物在0℃、在氮气氛下搅拌1小时。将2-甲氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼(0.736g，4.66mmoL)在0℃添加至溶液中且将所得黄色溶液在环境温度下、在氮气氛下搅拌1小时。将反应用NH4Cl饱和水溶液(10mL)猝灭。添加EtOAc(50mL)及NH4Cl饱和水溶液(10mL)。将有机层分离，且将水层用EtOAc(3×50mL)萃取，经Na2SO4干燥，且浓缩以得到黄色油状的粗产物。将此油用EtOAc及己烷洗脱、经硅胶柱纯化，以产生透明油状的1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(800mg，80％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ 7.91(s，1H)4.48-4.54(m，1H)4.26-4.33(m，2H)3.86-3.90(m，1H)3.66-3.76(m，1H)3.45-3.57(m，1H)3.33-3.39(m，1H)1.33-1.70(m，6H)1.24(s，12H)。
步骤3：
Figure A200780017085D00851
将H2O(4mL)中的1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(800mg，2.48mmol)及Cs2CO3(2.42g，7.43mmol)添加至6-(6-溴-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基)-喹啉(845mg，2.48mmol)于DME(16mL)中的溶液中。将反应混合物除气且冲入氮气三次。添加钯催化剂Pd(dppf).CH2Cl2(101mg，0.124mmol)，且将反应混合物除气并冲入氮气三次，且在80℃、在氮气氛下搅拌16小时。接着将反应混合物通过硅藻土垫过滤，且用EtOAc(50mL)及水(25mL)洗涤。将滤液用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机物通过Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage硅胶柱色谱法(40+S，0-50％ EtOAc/己烷：5CV(柱体积)，50-100％EtOAc/己烷：10CV，100％ EtOAc：10CV)加以纯化，以产生固体状的6-(6-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基)-喹啉(910mg，81％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ 9.23(s，1H)8.82-8.95(m，1H)8.67(s，1H)8.28-8.45(m，2H)7.92-8.08(m，2H)7.77-7.90(m，1H)7.53(dd，J＝8.29，4.14Hz，1H)6.15(s，2H)4.49-4.62(m，2H)4.30-4.47(m，2H)3.91-4.00(m，1H)3.67-3.87(m，J＝5.46Hz，1H)3.47-3.60(m，1H)3.35-3.42(m，1H)1.48-1.66(m，2H)1.32-1.45(m，3H)。
步骤4：
Figure A200780017085D00861
将无水HCl二噁烷溶液逐滴(4N，1.07mL，4.27mmol)添加至6-(6-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基)-喹啉(780mg，1.71mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中。有白色固体沉淀析出。将反应混合物搅拌1小时，且LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩，且将残余物溶于蒸馏水(15mL)中。用Na2CO3将溶液pH值调整至7。将灰白色固体粉碎，过滤，用水洗涤，且在高真空干燥1小时。使固体自EtOH(50mL)中再结晶以产生具有222℃的熔点、白色结晶固体状的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇(400，63％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 9.22(s，1H)8.89(dd，J＝4.14，1.70Hz，1H)8.63(s，1H)8.37(dd，J＝8.38，1.04Hz，1H)8.32(s，1H)7.98-8.04(m，2H)7.82(dd，J＝8.67，2.07Hz，1H)7.53(dd，J＝8.29，4.14Hz，1H)6.15(s，2H)4.96(t，J＝5.27Hz，1H)4.24(t，J＝5.46Hz，2H)3.78(q，J＝5.46Hz，2H)。
步骤5：
Figure A200780017085D00862
将EtOH(180mL)添加至含有2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇(3.76mmol，1.469g)的Erlenmyer烧瓶(500mL)中。加热溶液直至其开始沸腾(并非所有固体都溶解)，且添加刚制备的甲烷磺酸的乙醇溶液(1.28M，3.09mL，3.95mmol)。添加酸后，得到透明溶液。接着将溶液加热至沸腾，且在搅拌下自然冷却至环境温度过夜。冷却约5分钟后，开始形成小晶体。在环境温度下搅拌过夜后，将结晶固体过滤，用少量乙醇洗涤且在高真空下干燥3小时。获得白色结晶固体(1.623g，92％收率)；熔点：202-203℃。元素分析：计算值：C-51.28％，H 4.30％，N 23.92％；实验值：C-51.27％，H-4.32％，N 24.04％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)9.12(d，J＝4.71Hz，1H)8.79(d，J＝8.48Hz，1H)8.64(s，1H)8.33(s，1H)8.10-8.22(m，2H)7.98-8.09(m，1H)7.83(dd，J＝8.48，4.71Hz，1H)6.22(s，2H)4.24(t，J＝5.27Hz，2H)3.79(t，J＝5.37Hz，2H)，2.32(s，3H)。
方法43
Figure A200780017085D00871
将刚制备的LiOH(72mg，3.02mmol)于水(1mL)中的溶液添加至[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙酸甲酯(242mg，0.60mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中。将反应物在环境温度下搅拌16小时。接着用1N HCl将白色悬浮液的pH值中和至7，且有白色固体沉淀析出。将固体过滤，用水洗涤，且在高真空下干燥16小时，以形成[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙酸(131mg，56％收率)。
方法44
Figure A200780017085D00881
步骤1：
将羰基二咪唑(10.3g，62.5mmol)在氮气氛下添加至喹啉-6-甲酸(10g，57.75mmol)于DMF(200mL)中的溶液中。将反应物搅拌1小时。将N，O-二甲基羟基胺(5.6g，57.75mmol)添加至溶液中且将反应物在环境温度下搅拌16小时。将反应物用EtOAc(150mL)及水(150mL)稀释。将有机层分离，且将水层用EtOAc(5×100mL)萃取。将有机物组合且用水(3 x 100mL)、盐水(2×100mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤且浓缩，以得到喹啉-6-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(11.97g，97％收率)。
将MeMgBr(1.5M于THF中，55mL，83mmol)在0℃、在氮气氛下添加至喹啉-6-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(11.97g，55.35mmol)于无水THF(200mL)中的溶液中。经16个小时将反应物温至环境温度。添加饱和NH4Cl(20mL)以猝灭反应。接着将反应溶液用EtOAc(3×50mL)萃取。将经组合的有机物通过Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到1-喹啉-6-基-乙酮(9.2g，97％收率)。
步骤2：
Figure A200780017085D00891
将NaOH(2.4g，59.7mmol)于EtOH(25mL)中的悬浮液添加至盐酸羟胺于EtOH(150mL)中的悬浮液中。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。将所沉淀的氯化钠(sodium hydrochloride)滤出。添加1-喹啉-6-基-乙酮(9.3g，54.25mmol)于EtOH(150mL)中的溶液。将反应溶液在环境温度下搅拌16小时。将EtOH在真空中移除以得到1-喹啉-6-基-乙酮肟(10.1g，>99％收率)。
步骤3：
Figure A200780017085D00892
将NH3的甲醇溶液(7N，12mL，80mmol)添加至1-喹啉-6-基-乙酮肟(4.54g，24.4mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中。添加约2g的阮内镍浆液(用EtOH洗涤3次)，继之添加充氢气的气球。将反应物在环境温度下、在充氢气的气球下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤且将母液浓缩以得到定量的1-喹啉-6-基-乙胺(4.1g)。
步骤4：
Figure A200780017085D00893
将DIPEA(10.5mL，60mmol)添加至2-氨基-二溴吡(5.1g，20mmol)及1-喹啉-6-基-乙胺(3.43g，20mmol)于n-BuOH(5mL)中的溶液中。将反应物在225℃、在微波中照射1小时。将反应混合物浓缩且通过柱色谱法Biotage 40+M 0-50％ EtOAc:己烷(7个柱体积)、50-100％(10个柱体积)及具有10％甲醇的EtOAc加以纯化，以得到5-溴-N＊3＊-(1-喹啉-6-基-乙基)-吡嗪-2，3-二胺(2.1g，66％)。
步骤5：
将异戊腈(0.98mL，1.2mmol)在0℃添加至5-溴-N＊3＊-(1-喹啉-6-基-乙基)-吡嗪-2，3-二胺于无水DMF(25mL)中的溶液中。将反应物在0℃搅拌5分钟，接着移除冰浴且在环境温度下搅拌5分钟。接着将反应物在70℃加热1小时，冷却且用Na2SO3饱和水溶液(10mL)猝灭。添加水(50mL)及EtOAc(50mL)。将有机层分离，且将水层用EtOAc(4×100mL)萃取。将经组合的有机物用NaHCO3(50mL)及水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到6-[1-(6-溴-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)-乙基]-喹啉(1.56g，72％收率)。
步骤6：
Figure A200780017085D00902
使用MeOH及液体CO2作为洗脱***、通过手性SFC柱纯化外消旋的6-[1-(6-溴-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)-乙基]-喹啉，以产生具有+204.94°的[α]D的6-[(R)-1-(6-溴-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)-乙基]-喹啉及具有-212.73°的[α]D的6-[(S)-1-(6-溴-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)-乙基]-喹啉。
方法45
Figure A200780017085D00911
步骤1：
将二异丙基乙胺(7.0mL，40mmol)在室温下添加至C-喹唑啉-6-基-甲胺(1.2g，7.916mmol)及2.06克3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(2.06g，7.916mmol)于n-BuOH(18mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气氛下加热直至120℃历时两天。将反应物冷却，将n-BuOH通过旋转蒸发器直接蒸发，继之通过硅胶柱纯化，以得到5-溴-N＊3＊-喹唑啉-6-基甲基-吡嗪-2，3-二胺(1.02g，收率42％)。
步骤2：
将异戊腈(0.5mL，1.2当量)在0℃逐滴添加至5-溴-N＊3＊-喹唑啉-6-基甲基-吡嗪-2，3-二胺(1.02g)于无水DMF(12mL)中的溶液中。移除冰浴，且将混合物在室温下搅拌5分钟，接着在70℃搅拌3小时。将反应物冷却至环境温度且通过3ml饱和Na2SO3猝灭。有沉淀物形成，且将其过滤。将母液用乙酸乙酯(2×200ml)萃取两次，且将合并的萃取物通过饱和NaHCO3(2×100ml)洗涤两次，通过Na2SO4干燥且浓缩以得到粗产物，将其溶于MeOH(10ml)中，且有沉淀物形成。过滤固体以得到6-(6-溴-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基)-喹唑啉(0.112g，收率13％)。
方法46
Figure A200780017085D00921
将刚制备的Cs2CO3(306.9mg，0.96mmol)于水(0.45mL)中的溶液及催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(13mg，0.15mmol)添加至6-(6-溴-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基)-喹唑啉(100mg，0.32mmol)及1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(130mg，0.6mmol)于5ml DME中的溶液中。将混合物除气且冲入氮气三次，接着在85℃加热过夜。将溶剂直接蒸发，且将粗产物悬浮于CH2Cl2(5mL)中且过滤。浓缩母液且添加MeOH(2mL)。将悬浮液过滤，且接着将固体通过***(2×10ml)洗涤以得到产物(37mg，收率37％)。
表3
Figure A200780017085D00931
Figure A200780017085D00941
Figure A200780017085D00961
Figure A200780017085D00971
Figure A200780017085D00981
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Figure A200780017085D01011
Figure A200780017085D01021
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Figure A200780017085D01101
Figure A200780017085D01111
表4
Figure A200780017085D01112
Figure A200780017085D01121
Figure A200780017085D01131
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表5
Figure A200780017085D01561
Figure A200780017085D01571
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生物测定法
概述
可将体外测定法用于测定本发明的不同化合物对一种或多种PK的活性和效应的水平。可使用本领域中熟知的技术，依照相同品系设计针对任何PK的类似测定法。参见，例如，Technikova-Dobrova Z，Sardanelli AM，Papa S FEBS Lett.1991年11月4日；292：69-72。
一般程序如下：将化合物及激酶测定试剂导入测试孔中。通过添加激酶使测定法开始。酶抑制剂降低所测量的酶活性。
稍后，使用连续偶合分光光度测定法测定本发明的不同化合物对Met-2底物肽上HGFR的酪氨酸激酶活性的活性和效应的水平。在连续偶合分光光度测定法中，通过测量在340nm处的吸光度的降低，分析NADH的消耗速率，来测定激酶时间依赖性地产生的ADP。当PK产生ADP时，将其通过与磷酸烯醇丙酮酸及丙酮酸激酶反应而再转化为ATP。在此反应中亦产生丙酮酸。随后将丙酮酸通过与乳酸脱氢酶反应而转化为乳酸，同时使NADH转化为NAD。NADH在340nm具有可测量的吸光度，而NAD则没有。
以下提供目前优选的对特定PK进行连续偶合分光光度实验的方案。然而，为了测定化合物对其它RTK以及CTK及STK的活性而对此方案进行的修改完全属于本领域的技术人员的知识范围内。
HGFR连续偶合分光光度测定法
此测定法用于分析Met-2底物肽(由HGFR的活化环所衍生的肽)上HGFR的酪氨酸激酶活性。Ki值(μM)形式的测定结果总结于表6中。
材料及试剂：
1. 获自Upstate的HGFR酶(Met，活性)，产品目录号#14-526
2. Met-2肽(HGFR活化环)Ac-ARDMYDKEYYSVHNK(MW＝1960)。溶解于200mM HEPES中，pH7.5，10mM储备液
3. 1M PEP(丙酮酸磷酸烯醇)于200mM HEPES中，pH7.5
4. 100mM NADH(B-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原形式)于200mM HEPES中，pH7.5
5. 4M MgCl2(氯化镁)于二次蒸馏水(ddH2O)中
6. 1M DTT(二硫苏糖醇)于200mM HEPES中，pH7.5
7. 15单位/毫升LDH(乳酸脱氢酶)
8. 15单位/毫升PK(丙酮酸激酶)
9. 5M NaCl，溶于二次蒸馏水中
10. 吐温-20(蛋白质等级)10％溶液
11. 1M HEPES缓冲液：(N-[2-羟乙基]哌嗪-N-[2-乙烷磺酸])钠盐。溶于二次蒸馏水中，pH值调整至7.5，使体积为1L。在0.1μm过滤。
12. HPLC等级水；Burdick及Jackson # 365-4，1×4升(或等效物)
13. 100％ DMSO(SIGMA)
14. Costar # 3880-黑色透明平底半面积板用于测定Ki及％抑制
15. Costar # 3359-96孔聚丙烯板，圆底用于连续稀释
16. Costar # 3635-UV板透明平底板用于％抑制
17. Beckman DU-650w/微型细胞架
18. Beckman 4-位微型细胞比色杯
程序：
制备酶的稀释缓冲液(DB)(制备30mL)
1. DB最终浓度为2mM DTT、25mM NaCl2、5mM MgCl2、0.01％吐温-20及50mM HEPES缓冲液，pH7.5。
2. 通过将1.5mL 1M HEPES添加至28.1mL的二次蒸馏水中配制50mM HEPES。添加其余试剂。在50mL锥形小瓶中添加60μL的1M DTT、150μL5M NaCl2、150μL1M MgCl2及30μL的10％吐温-20以得到30mL的总体积。
3. 涡旋5-10秒。
4. 以1毫升/管等分DB且将试管标记为＂DB HGFR＂。
5. 注意：此可提前制备且储存。
6. 在-20℃冰箱中冷冻微离心管中的未使用的等分试样。
制备化合物
1. 对于化合物稀释板，将4μL的10mM储备液添加至平板的第1行中且用100％DMSO使体积为100μL。
2. 建立Precision 2000稀释法。最终浓度为200μM化合物于50％ DMSO中，100mM HEPES(1:2 连续稀释)。
制备偶合酶缓冲液：
1. 测定中的最终浓度：
试剂(储备浓度)                       测定中的最终浓度
a.PEP(1M)                            1mM
b.NADH(100mM)                        300μM
c.MgCl2(4M)                          20mM
d.DTT(1M)                            2mM
e.ATP(500mM)                         300μM
f.HEPES 200mM(pH7.5)                 100mM
g.丙酮酸激酶(PK)                     15单位/mL
h.乳酸脱氢酶(LDH)                    15单位/mL
i.Met-2肽(10mM)                      0.500mM
j.HGFR                               50nM
2.对于10mL反应缓冲液，将10μL的1M PEP、33μL的100mM NADH、50μL4M MgCl2、20μL的1M DTT、6μL的500mMATP及500μL的10mM Met-2肽添加至100mM HEPES缓冲液(pH7.5)中且涡旋/混合。
3.将偶合酶、LDH及PK添加至反应混合物中。通过轻缓倒置加以混合。
运行样品
1.分光光度计设置：
i.吸光度波长(λ)：340纳米
ii.孵育时间：10分钟
iii.运行时间：10分钟
iv.温度：37℃
2. 将85μL的CE反应混合物添加入测定板的各孔中。
3. 将5μL经稀释的化合物添加至测定板的孔中。
4. 将5μL的50％DMSO作为阴性对照物添加至测定板的最后一行中。
5. 用多通道移液器或定转振荡器混合。
6. 在37℃预孵育10分钟。
7. 将10μL的500nM HGFR添加至测定板的各孔中；以100μL的最终总体积计，最终HGFR浓度为50nM。
8. 在λ＝340nm及37℃下测量活性历时10分钟。
表6
 
实施例 Ki 实施例 Ki 实施例 Ki 实施例 Ki
1 0.008 56 0.037 111 0.027 166 0.004
2 0.011 57 0.011 112 0.029 167 0.013
3 0.064 58 0.005 113 0.008 168 0.004
4 0.069 59 0.011 114 0.04 169 0.026
5 0.02 60 0.03 115 0.012 170 0.021
6 0.011 61 0.01 116 0.01 171 0.01
7 0.002 62 0.013 117 0.011 172 0.004
8 0.006 63 0.022 118 0.041 173 0.004
9 0.009 64 0.004 119 0.030 174 0.007
10 0.004 65 0.047 120 0.041 175 0.008
11 0.004 66 0.018 121 0.022 176 0.023
12 0.038 67 0.041 122 0.025 177 0.029
13 0.003 68 0.027 123 0.008 178 0.333
14 0.04 69 0.003 124 0.035 179 0.148
15 0.016 70 0.021 125 0.015 180 0.412
16 0.003 71 0.023 126 0.016 181 0.177
17 0.046 72 0.031 127 0.040 182 0.857
18 0.005 73 0.037 128 0.028 183 0.837
19 0.003 74 0.033 129 0.013 184 0.231
20 0.003 75 0.023 130 0.007 185 0.098
21 0.004 76 0.065 131 0.054 186 0.564
 
22 0.012 77 0.019 132 0.008 187 0.106
23 0.006 78 0.037 133 0.051 188 0.103
24 0.001 79 0.011 134 0.007 189 0.187
25 0.005 80 0.021 135 0.035 190 0.647
26 0.019 81 0.043 136 0.03 191 0.142
27 0.045 82 0.015 137 0.027 192 0.140
28 0.015 83 0.034 138 0.009 193 0.108
29 0.024 84 0.026 139 0.021 194 0.811
30 0.008 85 0.012 140 0.047 195 0.117
31 0.059 86 0.021 141 0.006 196 0.174
32 0.069 87 0.054 142 0.049 197 0.004
33 0.01 88 0.05 143 0.009 198 0.031
34 0.033 89 0.041 144 0.003 199 0.138
35 0.004 90 0.039 145 0.005 200 0.162
36 0.002 91 0.025 146 0.007 201 0.182
37 0.004 92 0.016 147 0.034 202 0.620
38 0.003 93 0.029 148 0.030 203 0.570
39 0.021 94 0.036 149 0.015 204 0.037
40 0.012 95 0.02 150 0.001 205 0.022
41 0.036 96 0.017 151 0.02 206 0.022
42 0.08 97 0.02 152 0.001 207 0.023
43 0.045 98 0.013 153 0.015 208 0.156
44 0.046 99 0.021 154 0.039 209 0.005
45 0.019 100 0.037 155 0.043 210 0.006
46 0.043 101 0.023 156 0.032 211 0.006
47 0.046 102 0.024 157 0.018 212 0.042
48 0.062 103 0.039 158 0.031 213 0.003
49 0.033 104 0.049 159 0.013 214 0.001
50 0.024 105 0.029 160 0.013 215 0.027
 
51 0.015 106 0.009 161 0.014 216 0.004
52 0.088 107 0.047 162 0.017 217 0.003
53 0.068 108 0.026 163 0.025 218 0.035
54 0.042 109 0.022 164 0.014 219 0.061
55 0.005 110 0.023 165 0.026 220 0.044

Claims (17)

1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure A200780017085C00021
式中：
R1和R2独立地选自氢、Br、Cl、F、-O(CH2)nCH3、-NR10C(O)OR12、-(CR12R13)nNR10R11、-O(CH2)nOR10、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)2R11、-N(CH2)n(C3-C8环烷基)、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂脂环基、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-(CR10R11)nC(O)OR10、-C(O)NR10R11、-(CR10R11)nC(O)NR10R11、-(CH2)nNR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-(CH2)nNR10C(O)NR10R11、-(CH2)nNR10C(O)OR11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-(CH2)n(5-7元杂芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R3为下式的部分：
Figure A200780017085C00031
式中R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10SO2R11、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂脂环基、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂脂环基、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂脂环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
其限制条件为R7与R8或R8与R9组合形成环，该环选自饱和C4-C8环烷基、不饱和C5-C8环烷基、3-8元杂脂环基、5-7元杂芳基和C6-C10芳基，其中该环任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂脂环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R10和R11独立地选自H、-(CH2)nOR12、-(CH2)nC(CH3)2OR12、-CHR12(CH2)nOR13、-C(O)OR12、-(CH2)nCHR12OR13、-C(CH3)2(CH2)nOR12、-CH2CF2H、-(CH2)nC(CH3)2NR12R13、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nCHOR12(CH2)nOR13、-(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13、-(CH2)nS(O)2R12、-(CH2)nC(O)NR12R13、-NR12(CH2)n(5-7元杂芳基)、-NR12(CH2)n(3-8元杂环基)、-(CH2)n(8-10元杂二环基)、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C6烯基、3-8元杂脂环基和C2-C6炔基，其中该5-7元杂芳基及8-10元杂二环基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：-(CH2)nOR12、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C6烯基、3-8元杂脂环基和C2-C6炔基；或者，当R10和R11连接至同一原子时，R10和R11任选组合形成3-8元杂脂环基环；
R12和R13独立地选自H、C1-C6烷基、-C(O)CH3、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C6烯基、5-7元杂芳基和C2-C6炔基，其中该5-7元杂芳基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；或者，当R12和R13连接至同一原子时，R12和R13任选组合形成3-8元杂脂环基环；
R4选自由氢、F、C1-C6烷基及芳基组成的组；且
各n独立地为0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物，式中R1和R2独立地选自氢、Br、-OR10、-O(CH2)nCH3、-NR10C(O)OR12、-(CR12R13)nNR10R11、-OCH2(CH2)nOR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、C1-C6烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基和C2-C6烯基，其中C1-C6烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基和C2-C6烯基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-C(O)R10、-C(O)OR10、-(CR10R11)nC(O)OR10、-C(O)NR10R11、-(CR10R11)nC(O)NR10R11、-(CH2)nNR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-(CH2)nNR10C(O)NR10R11、-(CH2)nNR10C(O)OR11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-(CH2)n(5-7元杂芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
3.权利要求1的化合物，式中R1和R2独立地选自-OR10、-O(CH2)nCH3、-NR10C(O)OR12、-(CR12R13)nNR10R11、-OCH2(CH2)nOR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、C1-C6烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基和C2-C6烯基，其中C1-C6烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基和C2-C6烯基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-C(O)R10、-C(O)OR10、-(CR10R11)nC(O)OR10、-C(O)NR10R11、-(CR10R11)nC(O)NR10R11、-(CH2)nNR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-(CH2)nNR10C(O)NR10R11、-(CH2)nNR10C(O)OR11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-(CH2)n(5-7元杂芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
4.权利要求1的化合物，式中R1选自Br、-OR10、-O(CH2)nCH3、-NR10C(O)OR12、-(CR12R13)nNR10R11、-OCH2(CH2)nOR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、C1-C6烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基和C2-C6烯基，其中C1-C6烷基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂二环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基和C2-C6烯基任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-C(O)R10、-C(O)OR10、-(CR10R11)nC(O)OR10、-C(O)NR10R11、-(CR10R11)nC(O)NR10R11、-(CH2)nNR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-(CH2)nNR10C(O)NR10R11、-(CH2)nNR10C(O)OR11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)n(3-8元杂脂环基)、-(CH2)n(5-7元杂芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，式中R7和R8组合形成环，该环选自饱和C4-C8环烷基、不饱和C5-C8环烷基、3-8元杂脂环基、5-7元杂芳基和C6-C10芳基，其中该环任选被一个或多个选自由以下基团组成的组的部分取代：Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂脂环基、5-7元杂芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，式中R9为H。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，式中R2为H。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，式中R4为H。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，式中R4为C1-C6烷基。
10.权利要求1-7中任一项的化合物，式中R4为甲基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，式中R5和R6为H。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，式中R3选自：
Figure A200780017085C00061
Figure A200780017085C00062
及
Figure A200780017085C00063
13.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉；
N-(哌啶-4-基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-((6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉；
N-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-((6-(3-甲氧基苯基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉；
6-((6-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉；
6-((6-(1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉；
(R)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-胺；
(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲醇；
(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲胺；
6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]-喹啉；
2-[4-(3-(喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇；
6-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]-喹啉；以及
6-[6-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]-喹啉；或者
其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
15.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗哺乳动物的c-Met相关障碍的药物。
16.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗哺乳动物的癌症的药物。
17.权利要求16的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、***癌、胰腺癌、神经胶质瘤、肝癌、胃癌、头癌、颈癌、黑色素瘤、肾癌、白血病、骨髓瘤及肉瘤。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011079804A1 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Hutchison Medipharma Limited Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor
CN102503959A (zh) * 2011-10-25 2012-06-20 南方医科大学 一种稠三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
CN102516263A (zh) * 2011-10-25 2012-06-27 南方医科大学 一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
CN103068824A (zh) * 2010-05-17 2013-04-24 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3，5-二取代-3h-咪唑并[4，5-b]吡啶和3，5-二取代-3h-[1，2，3]***并[4，5-b]吡啶化合物
TWI423974B (zh) * 2010-02-11 2014-01-21 Hutchison Medipharma Ltd 三氮唑並吡啶和三氮唑並吡嗪化合物及其組合物和應用
CN104109166A (zh) * 2013-04-17 2014-10-22 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
CN104703988A (zh) * 2013-09-30 2015-06-10 韩国化学研究院 新的***并吡嗪衍生物及其用途
CN108276418A (zh) * 2018-03-20 2018-07-13 北京凯恩梅格医药科技有限公司 化合物、含有该化合物的药用组合物及其用途
CN108570053A (zh) * 2017-03-13 2018-09-25 中国科学院上海药物研究所 五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用
CN109369657A (zh) * 2015-12-31 2019-02-22 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物柠檬酸盐的晶型、制备方法、组合物与应用
CN113412112A (zh) * 2018-12-14 2021-09-17 贝达医药公司 作为c-MET抑制剂的有机磷取代化合物及其治疗用途

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8198448B2 (en) * 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US20110039856A1 (en) * 2007-11-29 2011-02-17 Pfizer Inc. Polymorphs of a c-met/hgfr inhibitor
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2009107391A1 (ja) * 2008-02-27 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 ６員芳香環含有化合物
EA201001365A1 (ru) * 2008-02-28 2011-04-29 Новартис Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНА, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДУЕМОГО C-МЕТ ТИРОЗИНКИНАЗОЙ
KR20100126467A (ko) * 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
JPWO2009157196A1 (ja) * 2008-06-25 2011-12-08 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
DE102008037790A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
EP2356116A1 (en) 2008-11-20 2011-08-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines
WO2010068292A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Azaindole derivatives as kinase inhibitors
EP2361250B1 (en) 2008-12-22 2013-08-07 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of 6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2h-pyridazin-3-one dihydrogenphosphate and processes of manufacturing thereof
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2010138665A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazole triazolothiadiazole inhibitors of c-met protien kinase
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
IN2012DN01453A (zh) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
DE102009056886A1 (de) 2009-12-03 2011-06-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft cMet-Inhibitoren zur Behandlung der Endometriose
EP2569315A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
WO2012003338A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
CN102532141A (zh) 2010-12-08 2012-07-04 中国科学院上海药物研究所 [1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途
WO2012158658A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
CN103204844A (zh) 2012-01-17 2013-07-17 上海艾力斯医药科技有限公司 氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用
JP6192708B2 (ja) 2012-03-30 2017-09-06 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー Ｃ−ｍｅｔプロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
EP2833917A1 (en) 2012-04-03 2015-02-11 Novartis AG Tyrosine kinase inhibitor combinations and their use
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
EP3229836B1 (en) 2014-12-09 2019-11-13 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Human monoclonal antibodies against axl
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
JP2018123059A (ja) * 2015-06-10 2018-08-09 石原産業株式会社 １−シクロプロピルエチルアミン又はその塩の製造方法
CA2993018A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
WO2017049711A1 (zh) 2015-09-24 2017-03-30 上海海聚生物科技有限公司 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
MX2018011102A (es) 2016-03-15 2019-01-10 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina (lsd1) para uso en el tratamiento de tumores solidos.
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
KR20180092096A (ko) 2017-02-08 2018-08-17 에이비온 주식회사 트리아졸로 피라진 유도체의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법
EP4267573A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
EP1997894B1 (en) 1992-02-06 2011-03-30 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
PL331154A1 (en) 1996-07-13 1999-06-21 Glaxo Group Ltd Bicyclic heteroaromatic compounds as inhibitors of proteinous tyrosine kinase
US6391874B1 (en) 1996-07-13 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
SK3812002A3 (en) * 1999-09-17 2003-09-11 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
WO2005004607A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Sugen, Inc. Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors
CA2537916A1 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
US9881309B2 (en) 2012-03-13 2018-01-30 American Express Travel Related Services Company, Inc. Systems and methods for tailoring marketing
US10884952B2 (en) 2016-09-30 2021-01-05 Intel Corporation Enforcing memory operand types using protection keys

Cited By (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102906092B (zh) * 2009-12-31 2016-08-03 和记黄埔医药（上海）有限公司 某些***并吡啶化合物和***并吡嗪化合物、其组合物和其使用方法
CN106432225A (zh) * 2009-12-31 2017-02-22 和记黄埔医药（上海）有限公司 某些***并吡啶化合物和***并吡嗪化合物、其组合物和其使用方法
EA025466B1 (ru) * 2009-12-31 2016-12-30 Хатчисон Медифарма Лимитед Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения
CN102906092A (zh) * 2009-12-31 2013-01-30 和记黄埔医药（上海）有限公司 某些***并吡啶化合物和***并吡嗪化合物、其组合物和其使用方法
CN106117248A (zh) * 2009-12-31 2016-11-16 和记黄埔医药（上海）有限公司 某些***并吡啶化合物和***并吡嗪化合物、其组合物和其使用方法
JP2013516393A (ja) * 2009-12-31 2013-05-13 ハッチソン・メディファーマ・リミテッド 特定のトリアゾロピリジンおよびトリアゾロピラジン、それらの組成物並びにそれらの使用方法
CN106432225B (zh) * 2009-12-31 2019-02-19 和记黄埔医药（上海）有限公司 某些***并吡啶化合物和***并吡嗪化合物、其组合物和其使用方法
CN106117248B (zh) * 2009-12-31 2019-01-22 和记黄埔医药（上海）有限公司 某些***并吡啶化合物和***并吡嗪化合物、其组合物和其使用方法
WO2011079804A1 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Hutchison Medipharma Limited Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor
EA030141B1 (ru) * 2009-12-31 2018-06-29 Хатчисон Медифарма Лимитед Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения
TWI423974B (zh) * 2010-02-11 2014-01-21 Hutchison Medipharma Ltd 三氮唑並吡啶和三氮唑並吡嗪化合物及其組合物和應用
CN103068824A (zh) * 2010-05-17 2013-04-24 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3，5-二取代-3h-咪唑并[4，5-b]吡啶和3，5-二取代-3h-[1，2，3]***并[4，5-b]吡啶化合物
CN107674073A (zh) * 2010-05-17 2018-02-09 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的3,5‑二取代‑3h‑咪唑(或[1,2,3]***)并[4,5‑b]吡啶化合物
CN103068824B (zh) * 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]***并[4,5‑b]吡啶化合物
US10590129B2 (en) 2010-05-17 2020-03-17 Rhizen Pharmaceuticals Sa 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of protein kinases
CN107674073B (zh) * 2010-05-17 2021-09-10 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的3,5-二取代-3h-咪唑(或[1,2,3]***)并[4,5-b] 吡啶化合物
CN102516263B (zh) * 2011-10-25 2015-04-08 南方医科大学 一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
CN102516263A (zh) * 2011-10-25 2012-06-27 南方医科大学 一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
CN102503959A (zh) * 2011-10-25 2012-06-20 南方医科大学 一种稠三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
CN102503959B (zh) * 2011-10-25 2015-04-08 南方医科大学 一种稠三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
CN107312009A (zh) * 2013-04-17 2017-11-03 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
CN105968115A (zh) * 2013-04-17 2016-09-28 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
CN107312009B (zh) * 2013-04-17 2022-09-20 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
CN105968115B (zh) * 2013-04-17 2018-11-09 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
CN104109166A (zh) * 2013-04-17 2014-10-22 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
CN104109166B (zh) * 2013-04-17 2017-06-20 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
CN104703988B (zh) * 2013-09-30 2017-04-12 韩国化学研究院 新的***并吡嗪衍生物及其用途
CN104703988A (zh) * 2013-09-30 2015-06-10 韩国化学研究院 新的***并吡嗪衍生物及其用途
CN109369657B (zh) * 2015-12-31 2021-05-07 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物柠檬酸盐的晶型、制备方法、组合物与应用
CN109400613A (zh) * 2015-12-31 2019-03-01 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物富马酸盐的晶型、制备方法、组合物与应用
CN109369656A (zh) * 2015-12-31 2019-02-22 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物硫酸盐的晶型、制备方法、组合物与应用
CN109369656B (zh) * 2015-12-31 2021-05-07 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物硫酸盐的晶型、制备方法、组合物与应用
CN109369657A (zh) * 2015-12-31 2019-02-22 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物柠檬酸盐的晶型、制备方法、组合物与应用
CN109400613B (zh) * 2015-12-31 2021-05-07 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物富马酸盐的晶型、制备方法、组合物与应用
CN108570053A (zh) * 2017-03-13 2018-09-25 中国科学院上海药物研究所 五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用
CN108276418A (zh) * 2018-03-20 2018-07-13 北京凯恩梅格医药科技有限公司 化合物、含有该化合物的药用组合物及其用途
CN113412112A (zh) * 2018-12-14 2021-09-17 贝达医药公司 作为c-MET抑制剂的有机磷取代化合物及其治疗用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009536636A (ja) 2009-10-15
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TNSN08445A1 (fr) 2010-04-14
NZ572361A (en) 2012-02-24
EA200870423A1 (ru) 2009-04-28
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EA016204B1 (ru) 2012-03-30
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KR101099161B1 (ko) 2011-12-27
WO2007132308A1 (en) 2007-11-22
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ATE532785T1 (de) 2011-11-15
GT200700039A (es) 2008-06-02
PE20080067A1 (es) 2008-03-10
JP4377962B2 (ja) 2009-12-02
KR20090006187A (ko) 2009-01-14
CA2651363C (en) 2011-07-12
RS20080533A (en) 2009-09-08

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