TW200846330A - Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof - Google Patents
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Description
200846330 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於下列通式之雙環雜環化合物：
N
Rb (I)
其互變體、其立體異構物、其混合物及其鹽，尤其是該化 a物與無機或有機酸及鹼之醫藥可接受性鹽，其具有有價 值之酉藥性質，尤其是對經由酪胺酸激酶介導之訊號傳導 之抑制作用·，亦有關該等化合物在治療疾病之用途，尤其 疋治療腫瘤疾病及良性***肥大（BPH)、肺部疾病及呼 吸道疾病之用途；及有關其製備方法。 【發明内容】 前述通式（I)中，
Ra代表苯基、1-苯基乙基或茚滿_4_基，其中該苯基核在 各情況下係經基團R1至R3取代，其中 R1及R2可相同或不同’各代表氫、氟、氯、演咬 碘原子，
Ci-4燒基、羥基、Cw烷氧基、c2_3烯基或块 基， 2·3 、 芳基、芳基氧基、芳基甲基或芳基甲氧基， 雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基甲基或雜芳A ^ ^ 土甲氧 127808.doc 200846330 經1至3個氟原子取代之甲基或甲氧基，或 氣基、琐基或胺基，且 R3代表氫、氟、氯或溴原子，或 甲基或三氟曱基，
Rb代表吖丁啶-1-基、吡咯啶基、哌啶_1β基、均哌啶_ 1-基、嗎啉-4-基、均嗎啉-4-基、哌嗪_丨_基、4-(Ci4_烷基_ 羰基）-哌嗪-1-基、4-(CN4-烷基-磺醯基）_哌嗪_1β基、均哌 嗪-1-基、‘(q·4-烷基-羰基）_均哌嗪基或4_(Ci_4_烷基_ 磺醯基）-均哌嗪-1-基，各情況下中該等基團可經R4單_、 二-或三取代，而該等取代基可相同或不同，及 R4代表氟、氣、溴或碟原子， C〗_4-烧基、C2-4-稀基或C2-4-炔基， 經1至3個氟原子取代之甲基或曱氧基， 胺基、C^-烧基胺基、二_(Ci 4_烷基）胺基、Ci 4-烧基-幾基胺基、N-(Cw烷基）_cN4-烷基-羰基胺 基、C 1 y烧基-績酿基胺基或 烷基yc!-4·烷基-磺醯基胺基， 胺基烷基、CN4-烷基胺基_Cl4-烷基、二-(Cw烷基）胺基-Cw烷基、Cl 4•烷基-羰基胺基-C!，烧基、N-(Ci_4-烷基）-C1.4-烷基-羰基胺基-C1-4-烷基、Cl-4-烷基-石黃醯基胺基_Cly烷基或N(Cl_4_ 烧基VCh-燒基-績醯基胺基—Cn烧基， 羥基、Cpf烷基氧基或Ci-4-烷基-羰基氧基， 羥基-Cw烷基、Ck烷基氧基-Cl.4-烷基或Ci.4-烷 127808.doc 200846330 基-羰基氧基-C 1 _4-烧基’ C y烧基-緩基、氰基、C 1.4-烧基氧基幾基、叛 基，胺基羰基、烷基-胺基羰基、二-(C!·4-烷 基）胺基-羰基、吡咯啶-1-基-羰基、哌啶-卜基-羰 基、旅嗓-1 -基"魏基、4-Ci-4 -烧基-旅17秦--基-^基 或嗎啉-4-基-羰基，
Ci_4-烧基幾基-Ci-4*"烧基、氰基_Ci_4_烧基、Ci-4-烧 基氧基幾基-Ci-4-烧基、胺基魏基-Ci_4·烧基、Ci-4-烧基胺基幾基- Ci_4-烧基、二_(Ci-4 -燒基）胺基魏基-Ci_4-烧基、口比口各淀- I-基獄基-Ci_4-烧基、派。定-1-基-戴基- Ci-4 -烧基、旅唤基-幾基- Ci_4_烧基、4_ C 1.4 -烧基-旅唤-1-基-讓基- Ci-4-烧基或嗎琳-4 -基-碳 基-C 1.4_烧基，
Ck烷基硫烷基、Ci-4-烷基亞磺醯基、Ck烷基 石黃醯基、胺基績龜基、Cl _4-烧基_胺基續醯基或二-烷基）胺基-磺醯基，
Cl-4*·烧基硫烧基-Ci-4"*炫基、C1-4 -烧基亞續酿基_ Cl·4-烧基、C!_4-烧基績感基~C^4-烧基、胺基續酿 基-Ci·4-燒基、Ci·4-炫基-胺基續醯基-Cn燒基或 二烷基）胺基-磺醯基-Cw烷基， 且其中以前述Rb所述及之雜環可又經氧代基取 代，
Re代表氫原子， 复、氯、溴或碘原子， 127808.doc 200846330 C 1 -4·院基， 經R5基取代之Ch4-烷基，其中 R5代表經基、Cl-3 -烷基氧基、C3.6-環烧基氧基、 胺基、Cw-烷基胺基、二-(Cw-烷基）胺基、雙-(2-甲氧基乙基）-胺基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、均 派咬-1-基、嗎琳-4-基、均嗎琳-4-基、2-氧雜-5-氮 W 雜·雙環[2,2，1]庚-5-基、3_氧雜-8-氮雜-雙環[3·2·1] 0 辛-8-基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3·基、哌 嗪·1·基、4-Cn院基-旅嗓-1-基、均略唤-1-基或 c 1 - 3 -烧基-均旅唤-1 -基’或 曱醯基胺基、CL4-烷基羰基胺基、Ci-3-烷基氧基_ Cw烧基-幾基胺基、Cn烧基氧基據基胺基、胺 基羰基胺基、Cw烷基胺基羰基胺基、二烷 基）胺基羰基胺基、吡咯啶-1-基羰基胺基、哌啶-1-基緩基胺基、旅17秦-1-基Μ基胺基、4-Ci_3 -烧基-派 • 嘻-1-基魏基胺基、嗎琳-4-基魏基胺基或Ci ·4-烧基 磺醯基胺基， 羥基，
Cl-4*·烧基氧基， ^ 經1至3個氟原子取代之曱氧基或乙氧基， 經R5基取代之（：2_4-烷基氧基，其中R5係如前述定義， C3-7-^烧基氧基或C3-7-環烧基- 烧基氧基， 四氫°夫喃-3-基氧基、四氫吼喃-3-基氧基或四氫吼喃-4-基氧基， 127808.doc -10 - 200846330 四氫咬13南- Ci·4·烧基氧基或四氫σ比喃-Ci-4·院基氧基， 經在1位置經R基取代之吼洛唆基、旅咬基或均旅咬基 取代之Crc烷氧基，其中 R6代表氫原子或C:.3-烷基， 或經在4個位置處經R6基取代之嗎啉基取代iCl4_烧基， 其中R6係如前述定義，且其中前述Rc基定義中之吡咯啶 基、旅啶基、哌嗓基及嗎琳基各可經一或二個烷基取 代，且 其中前述基團定義中述及之芳基在各情況中意指經R7基 單-或二取代之苯基，其中該等取代基可相同或不同，且 R7代表氫原子、氟、氣、溴或礙原子或烷 基、每基、C1-3-嫁基氧基、二氟甲基、三氣甲 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基，且 如述基團定義中述及之雜芳基意指σ比啶基、嗒嗪基、。密 唆基或吨嗪基，其中前述雜芳基係經化7基單-或二取代， 瞻其中該等取代基可相同或不同，且R7係如前述定義，且 除非另有說明，前述烷基可為直鏈或分支。 車父佳之前述通式I化合物為其中：
Ra代表苯基、；u苯基乙基或茚滿_4_基，其中苯基核在各 - 情況下係經基團R1至R3取代，其中
Rl代表氫、氟、氣或溴原子， 甲基、三氟甲基或乙炔基， 本基氧基或本基甲氧基，其中前述基之苯基基團 可視情況經氟或氣原子取代，或 127808.doc -11- 200846330 比°疋基氧基或ϋ比啶基甲氧基，其中前述基之吼啶 基基團係視情況經甲基或三氟甲基取代， R代表氫、氟或氯原子或甲基，且 R3代表氩原子， R代表吖丁啶基、吡咯啶-1_基、哌啶-1-基、均哌啶_ 卜基、嗎琳冰基、均嗎啉-4-基、哌嗪小基、（(Cw烷基_ 羰基）-哌嗪-1-基、4-(Ci 3-烷基_磺醯基哌嗪d-基、均哌 嗓+基、4-(Cl-3-烷基-羰基）-均哌嗪-1-基或‘(Cy烷基-磺酿基）-均旅嗪4_基，各情況下該等基團可經R4單-或二 取代’其中該等取代基可相同或不同，而且 r4代表氟原子， C n烧基， 胺基、C^-烷基胺基、二-(Cw-烷基）胺基、C卜3-烧基-_厌基胺基、N-(Ci-3 -烧基）-Ci_3 -烧基-夢炭基胺 基、Gw烧基-績驢基胺基或 N-(Ci.3_烧基）-Ci_3 -烧基*"績隨基胺基， 胺基<1.3-烧基、（^1-3-烧基胺基-〇^1_3-烧基、二-(^1-3-烧基）胺基- Ci_3-烧基、Ci.3-烧基-魏基胺基-Ci.3-烧 基、1^-((111.3-烧基）-匚1_3-烧基-織基胺基-〇1.3-烧基、 Cy烧基-續酿基胺基-Ci_3 -燒基或N-(Ci_3_烧基）_ C 1 · 3 ·烧基-石黃酿基胺基C 1 · 3 -烧基， 羥基、Cb3-烷基氧基或Ci.3-烷基-羰基氧基， 經基-Ci_3·烧基、Ci-3-烧基氧基-Ci-3_烧基或Ci-3-烧 基羰基氧基烷基， 127808.doc -12- 200846330
Ci_3-烧基-獄基、氣基、Ci-4·烧基-氧基幾基、鲮 基，胺基羰基、Chr烷基-胺基羰基或二_(Cl3_烷 基）胺基-羰基，
Cw-烷基羰基烷基、氰基-Cw-烷基、Cw烷 • 基氧基羰基-Cw-烷基、胺基羰基-Cw烷基、Cn 烷基胺基羰基-Ci·”烷基或二烷基）胺基羰基-C 1-3-烧基， φ C1·4·烷基硫烷基、Ci-4-烷基亞磺醯基、Cw烷基 磺酿基、胺基磺醯基、烷基-胺基磺醯基或二-(Ci-3-烧基）胺基-續酿基，
Cw烷基硫烷基-Cw烷基、Cw烷基亞磺醯基-Cl — -烷基、C!_4-烷基磺醯基-Cbs-烷基、胺基磺醯 基-Cb3-烷基、烷基-胺基磺醯基-d-3-烷基或 (C1·3-烧基）胺基·確酿基- Ci_3-烧基， 且其中前述R6所述及之雜環可又經氧代基取代， ⑩ R代表氫原子， 羥基， c】·3-烷基氧基， 經一至三個氟原子取代之曱氧基， . 在2位置經R5基取代之乙氧基，其中 R代表經基、Ci-3-烷基氧基、胺基、Cl-3_烷基胺 基、二-(C〗·3·烷基）胺基、雙_(2_甲氧基乙基）_胺 基、ϋ比咯啶-1-基、哌啶小基、嗎啉-4-基、均嗎 琳I基、Π底嗪4·基或4_Ci3_烷基-旅嗪基， 127808.doc -13- 200846330 在3位置經&基取代之丙氧基，其中R5係如前述定 義，或 在4位置處經R5基取代之丁氧基，其中“如前^ 義，且 其中’除非另有說明’否則前述院基可為直鏈或分支， 其互變體、立體異構物、其混合物及其鹽。 最佳之前述通式I化合物為如下之化合物，其中 Ra代表1·苯基乙基、3·乙块基苯基、3|2|苯基、3_ 漠-4-1-苯基、3_氯_2-氟_苯基、3·氯_心氣-笨基、％氣_2-氟-苯基、2-氟·3_Ψ基·笨基、2_敗_5_甲基_苯基、％氣·^ 甲基-苯基、…·甲基-苯基、2，心二氟_3_甲基-苯基、 2,5U-甲基-苯基、3_氯_2_甲基_苯基或節滿·4_基， 3-氣-4-节基氧基·笨基、3_氯_4_[(3_氟_节基）氧基]•笨 基、4-(。比咬_3_基氧基）_苯基、4_[(6_甲基“比咬小基）氧 基]_苯基、3-曱基-4十比唆_3_基氧基）_笨基、3甲基-4七^ 甲基-Μ·3.基）氧基]苯基、3备4令七3_基氧基）苯基 或3-氣-4·[(6-甲基“比啶_3_基）氧基]_苯基，
Rb代表竹唆小基、料m m•基、嗎琳_4_ 基、旅唤小基、4_(Ci3•烧基_幾基）_派噪小基或4-心3·烧 基-磺醯基）-哌嗪-i-基，該等基在各情況下可經R4單-或二 取代’其中該等取代基可相同或不同，且 r4代表氟原子，
Ci·3·燒基， 胺基、Cw-烷基胺基、二-(Cl·3·烷基）胺基、Ci_3_ 127808.doc -14- 200846330 烷基-羰基胺基、烷基烷基·羰基胺 基、Cn烧基-確隨基胺基或 N-(Ci-3-烧基）-Ci-3_烧基-績酿基胺基’ 胺基<1.3-烧基、（111_3-烧基胺基-(1!1_3-烧基、二-((^1_3-烷基）胺基-C丨.3-烷基、Ci-3-烷基-羰基胺基-Ci-3-烷 基、N-(Ci.3·烧基）-Ci_3-烧基-幾基胺基-Ci_3_烧基、 Ch-烷基-磺醯基胺基-Cw-烷基或烷基）-Ci-3 -焼基-績酿基胺基烧基τ 經基、Ci.3_烧基氧基或Ci-3-烧基-幾基氧基， 經基-Cn烧基、Ci.3_烧基氧基- Ci-3_烧基或Ci-3_烧 基-羰基氧基烷基，
Ci_3-烧基-魏基、氰基、Ci_4_烧基-氧基幾基、叛 基，胺基獄基、Ci-3-烧基-胺基幾基或二-(Ci_3-烧 基）胺基-幾基’ C卜3·烧基羰基-Ci-3_燒基、氰基-Cn烧基、Ci-4·烧 基氧基羰基-CL3-烷基、胺基羰基-Cbr烷基、Ci-3-烧基胺基魏基- Ci-3-烧基或二- (Cl-3_烧基）胺基幾基-C 1.3 -烧基’
Ci.4-烷基硫烷基、Ci-4-烷基亞磺醯基、Ci-4-烷基 石黃酿基、胺基瑣酿基、Ci-3-烧基胺基績酿基或二-((^•3_烷基）胺基-磺醯基，
Cm-统基硫烧基-Cl-3-院基、Cl-4-烧基亞磺酸基-Ci.3_燒基、Ci-4-烧基續酿基-C卜3-烧基、胺基續酿 基-Ci _3-烧基、Ci-3_烧基-胺基績醯基-Ci _3_烧基或 127808.doc -15- 200846330 二-(Ι·3·烷基）胺基-磺醯基_Cl 3_烷基， 且其中前述R6所述及之雜環可又經氧代基取代， V代表氫原子， 甲氧基或乙氧基， 在2位置經R5基取代之乙氧基，其中
R5代表經基、甲氧基、乙氧基、胺基、二甲胺 基、二乙胺基、雙-(2-甲氧基乙基胺基、。比咯啶_ 1·基、哌啶-丨—基、嗎啉·4•基、均嗎啉_‘基、哌嗪_ 1基、4-甲基派嗓-1-基或4_乙基旅嗪基， 在3位置經R5基取代之丙氧基，其中R5係如前述定 義，或 在4位置經R5基取代之丁氧基，其中RS係如前述定 義，且 其中，除非另有說明，否則前述烷基可為直鏈或分支， 其互變體、立體異構物、其混合物及其鹽。 最佳之前述通式I化合物為如下之化合物，其中 Ra代表i苯基乙基、3_乙炔基苯基、3_氯_2.氟笨基、3 氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2_氟_3_甲基·苯基、2_氣 甲基-苯基、3-氟-5-甲基·苯基、4·氟_3_甲基-苯基、μ 二氟-3-甲基·苯基、2,5_二氣冬甲基_苯基、％氯·2·甲基 苯基或茚滿-4-基， & w代表竹咬小基、^各aim基、 基"底嗪小基、4-(Cl-3_燒基.羰基）“辰嗓小基或4_心·院 基-磺醯基）_哌嗪-丨-基，該等基在各情況下可經Μ單-或二 127808.doc -16 - 200846330 取代，其中該等取代基可相同或不同，且 r4代表氟原子，
Ci-3_烷基， 胺基、c1-2-烷基胺基、二-(Cw-烷基）胺基、Cn 烷基-羰基胺基、烷基烷基-羰基胺 基、ci-2-烷基-磺醯基胺基或N-(Ci-2-烷基hCw-烷 基-磺醯基胺基， 胺基-C1-2-燒基、Ch-烧基胺基-Ci-2-烧基、二-(Cl-2-烷基）胺基-Cb2-烷基、Ci-2-烷基-羰基胺基_Cl-2-烷 基、N^Cm-烷基hCw烷基-羰基胺基-Cw烷基、 匸1-2-燒基-確醯基胺基-〇1.2-烧基或1^-((1；1_2-烧基）-c 1 - 2 -烧基-續酿基胺基- Cl.2"*燒基’ 經基、Ci-2-烧基氧基或Ci_2-烧基-援基乳基， 癸生基- Ci_2_烧基、Ci-2-烧基氧基-〇1-2*"烧基或匸1_2-烧 基-幾基氧基-Ci_2_院基，
Ci-2 -烧基-幾基、氣基、Ci-2 -烧基-氧基幾基、叛 基’胺基幾基、Ci-2-烧基-胺基幾基或二-(Ci.2-烧 基）胺基-幾基，
Ci-2-烧基幾基-Cn烧基、氰基-Ci-2-烧基、Ci_2-烧 基氧基幾基-Cn烧基、胺基戴基-Cw烧基、Ci_2_ 烧基胺基幾基- 基或二- (Cn烧基）胺基魏基- C 1.2"·烧基’
Ci-2-烧基硫烧基、Cw烧基亞績醯基或c1-2-烧基 石黃醯基， 127808.doc -17- 200846330 烧基硫烷基-Cw烷基、Cl-2_烷基亞磺醯基· Cm-烷基或C〗·2-烷基磺醯基-Cw烷基， 且其中前述R6所述及之雜環可又經氧代基取代，
Re代表氫原子， 曱氧基、乙氧基或2-(甲氧基）·乙氧基， 2 (馬啉-4·基）乙氧基、3_(嗎啉基）丙氧基或4_(嗎啉_心 基）丁氧基，
其互變體、立體異構物、其混合物及其鹽。 最么之前述通式I化合物為如下之化合物，其中 〃代表1-苯基乙S、3-氯-2-氟-苯基、3H說-苯基、 5-氣：氟-苯基、2_氟_3_?基_苯基、2_氣_5·甲基-苯基、 3-氟.5·甲基苯基、4_氟_3_甲基_苯基' 2,4_二氟_3_甲基-笨 基、3_氯-2-甲基·苯基或節滿_4_基，
Rb代表0丫丁咬小基、心各咬-1·基、派心-基m 基或3-氧代-娘嗪]-基，該等基在各情況下可經仗4單-或二 取代，其中該等取代基可相同或不同，且 表甲基、羥基、氰基、胺美 基厌基、甲基胺基·羰基 或一甲胺基-羰基，且 Re代表甲氧基， 2互變體、立體異構物、其混合物及其鹽。 前述所示之通^之雙環雜環且為較佳: 及尤其佳之各情況下指定之 取特铨 情況下應為下述之化合物，其中 合
Ra代表3-氣n-苯基， 127808.doc -18- 200846330 —~ 2- 氟-3-甲基_苯基， 2·氟-5-甲基_苯基，或 3- 氯_2-甲基_苯基，
Rb代表3-氧代_哌嗪_丨_基，或 • 4_甲基氧代-哌嗪-1·基，且
Re代表甲氧基， 二中對R尤其可述及3_氯_2_氣-笨基，璧子Rb尤其可述及 鲁 3,氧代4嘻小基或4_甲基·3_氧代_旅嘻小基，且對^尤里 可述及曱氧基，且 /、各^况中較佳者為環己烷之1，4位置之取代基為反 式排列者。 特別值得提及者為下列通式I之最佳化合物： (a) 4 [(3-氯-2-氟-笨基）胺基][順式_4_(嗎啉_4_基）_環 己氧基]-7-甲氧基_喹唑啉， ()[(3氯_2_氟·苯基）胺基]-6-[反式-4-(嗎琳-4-基）-環 φ 己氧基]-7·甲氧基_喹唑啉， (c) M(3-氯-2-氟-苯基）胺基順式·4气％羥基-〇比 咯啶-1-基環己氧基]_7_甲氧基_喹唑啉， ⑷Μ(3-氯-2遣-苯基）胺基]_6_[⑻-反式_4_(3，基_,比 ’ 咯啶基 > 環己氧基]-7-甲氧基-喹唑啉， (e) 4_[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]_6·[⑻·順式_4_(3-羥基-吼 咯啶-1-基）_環己氧基]_7_甲氧基_喹唑啉， ⑴4_[(3_氯I氟-苯基）胺基]-6-[(S)-反式_4_(3_羥基-响 咯啶基）-環已氧基]_7_甲氧基_喹唑啉， 127808.doc -19- 200846330 (g) M(3-氯_2-氟-苯基）胺基]冬[順式_4_(3·氧代-略療-1-基 > 環已氧基]-7-甲氧基-喹唑啉， ⑻4·[(3-氯_2·氟-苯基）胺基]_6_[反式冬(3_氧代-派嗪小 基）環己氣基]-7 -甲氧基-喧嗤琳， ⑴ 4-[(3-氯-2-氟·苯基）胺基]-6-{(S)-順式-4-[2-(Ν，Ν-二 甲基胺基羰基）-ϋ比咯啶-1-基]-環己氧基}-7-甲氧基-喹唑 淋， ⑴ 4_[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-{(S)-反式 _4-[2-(N，N-二 甲基胺基羰基）_。比咯啶-1基ρ環己氧基卜甲氧基-喹嗅 琳， (k) 4_[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-{(S)-順式-4-[2-(胺基羰 基）比洛咬-i_基]-環己氧基卜7_甲氧基_喹唑啉， (0 ‘[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-{(S)-反式-4-[2-(胺基羰 基比P各唆基l·環己氧基}-7-甲氧基-喹唑啉， (m) 4_[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-[反式-4-(4-甲基-3-氧代-旅嗓-1-基）_環己氧基}-7·甲氧基-喹唑啉， (n) 4-[(2-氟甲基-苯基）胺基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪_ 1基）-環己氣基卜7 -曱氧基-喧。圭淋， (〇) 4-U2-氟曱基-苯基）胺基[反式_4_(3_氧代·哌嗪_ 1基）-環己氣基}-7·曱氧基-啥唆淋’ (Ρ) 4-[(2，‘二氟_%甲基_苯基）胺基]_6_[反式_4·(3·氧代 略嗔-1-基）_環己氧基}_7_甲氧基_喹唑啉，及 (q) 4-[(3_氯_2_甲基_苯基）胺基]·6_[反式_4_(3_氧代-哌嗪. 1-基）-環己氧基卜7_曱氧基-喹唑琳， 127808.doc -20- 200846330 及其鹽。 【實施方式】 通式I之化合物可以例如下列夕古 r W之方法製備 a)使下列通式之化合物··
其中
，（II)
Ra及Re如前述定義，與下列通式之化合物反應： ，（III) 其中
Rb如前述定義且Ζι代表離去基如Μ原子，例如氯或演 原子、續醯基氧基如甲科醯基氧基或對·甲苯續酿基氣
基或經基。 與其中ζ1代表鹵素原子或續醯基氧基之通式（m)化合物 之反應較適當係在溶劑如乙醇、異丙醇、乙腈、甲苯、四 氫呋喃、二噁烷、二甲基曱醯胺、二甲基亞砜或…甲基吡 咯啶酮中’較好在驗如碳酸鉀、第三丁氧化钟、氯化納或 Ν-乙基-二異丙基胺存在下，於2〇至16〇它之溫度下，例如 在8(TC至14Gt：之溫度下進行與其中2!代表經基之通式 ΠΙ化合物之反應係在脫水劑存在下，較好在膦及偶氮二甲 酸衍生物例如三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯存在下，較好 127808.doc -21 · 200846330 在溶劑如二氣甲烷、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、甲苯或乙 二醇二***中，在_50至l5〇°C間之溫度下，但較好在-2〇至 8〇°c間之溫度下進行。 b)使下列通式之化合物：
RSrH
，（IV) 其中
Ra及Re如前述定義，且z2代表離去基如鹵素原子例如氣 或演原子或磺酿基氧基如甲烷磺醯基氧基或對-曱苯磺醯 基氧基，與下列通式之化合物反應： H_Rb ，（V) 其中
Rb如前述定義。 該反應較好在有機或無機鹼如碳酸鉀或N-乙基-二異丙 基胺存在下，例如在溶劑如乙醇、異丙醇、乙腈、甲苯、 四氫吱喃、二噁烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞砜或1甲基 17比咯啶酮中，在〇°C至150。〇之溫度下進行。 0使下列通式之化合物：
N
5 (VI) 127808.doc -22- 200846330 其中
Ra及Re如前述定義，與下列通式之化合物 牡免原劑存在 下反應： H-Rb (VII) 其中
Rb如前述定義 该遷原性胺化係在溶劑如二氯甲烧、1，2 -二氯乙炉> 甲
醇、乙醇、四氫呋喃或二噁烷中，在還原劑如三乙醯氧基 硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下，視情況在乙酸存在下， 在0°C至80°c間之溫度下進行。該還原性胺化亦可在觸媒 如鈀/活性碳或氧化鉑存在下與氫氣進行。另一可能性為 自通式VI之酮及通式VII之胺以例如異丙氧化鈦（IV)使脫除 水後形成烯胺，且接著以例如硼氫化鈉或氫/鈀/活性碳使 之還原。 d)使下列通式（VIII)之化合物：
其中Rb& Re如前述定義，與鹵化劑例如醯鹵如亞磺酸氯、 亞績S&溴、三氣化碟、五氣化麟或填醯氣反應’獲得通式 (IX)之中間化合物， Z3
(IX) 127808.doc 23· 200846330 其中Rb&Re如前述定義且Z3代表鹵素原子如氯或溴原子， 且接著與通式（X)之化合物反應，
Ra-NH2 (X)，其中Ra如前述定義，或其鹽。 與鹵化劑之反應係視情況在溶劑如二氯甲烧、氯仿、乙 腈或甲苯中，且視情況在鹼如N，N-二乙基苯胺、三乙胺或 N-乙基-二異丙基胺存在下，於2(rcsi6(rc，較好⑽它至 120°C之溫度下進行。然而，該反應較好以亞磺醯醯氯及 催化量之二甲基甲醯胺，在反應混合物之沸騰溫度下進行 或與磷醯氯在三乙胺存在下，於反應混合物之沸騰溫度下 進行。 通式（IX)化合物與通式（X)化合物或其鹽之反應較好在溶 劑如乙醇、異丙醇、乙腈、二噁烷或二甲基甲醯胺中，視 情況在鹼如碳酸鉀、三乙胺或N_乙基-二異丙基胺存在 下，在20°c至160°c，較好在60°c至120。(：之溫度下進行。 然而，該反應較好在異丙醇中，於反應混合物之沸騰溫度 下進行。 通式（VIII)化合物反應形成通式⑴之化合物亦可如單槽 反應般，例如於乙腈中在三乙胺存在下進行。 e)為了製備其中Re代表如前述之視情況經烷氧基取代 之一之通式I化合物： 使下列通式之化合物： 127808.doc -24 - 200846330
RVH
(XI) 其中Ra&Rb如前述定義，與下列通式之化合物反應： Η Z4-Rc， (XII) • 其中R代表Ci-4_烷基、經1至3個氟原子取代之曱基或乙 基、C3·7·環烧基或C3 7_環烷基烷基、四氫呋喃·％ 籲 基、四氫吨味基或四氫吼喃-4-基、四氫吱.南基燒 基或四氫吡喃基-Cl_4_烷基、經R7取代之hi烷基（其中R7 如刖述定義）、經在i位置經R8取代之吡咯啶基、哌啶基或 均哌啶基取代之Ck烷基、或經在4位置經R8(其中各情況 中之係如前述定義）取代之嗎啉基取代之Ci4_烷基，且 z4代表離去基如_素原子、烷基磺醯基氧基、芳基磺醯 基氧基或經基。 • "右離去基為鹵素原子如氯、漠或峨原子、或烧基續醯基 氧基或芳基石黃醯基氧基如甲烧續醯基氧基或對_甲苯續酿 基氧基，則該反應較好在有機或無機驗如碳酸钟、氯化納 * 終乙基·二異丙基胺存在下進行。若離去基為經基，則 . &應係在脫水劑存在下進行，較好在膦及偶氮二㈣衍生 物例如三苯基膦/偶氮二甲酸二乙醋存在下進行。 f)為了製備通其代表經視情況取代之胺基、院基 胺基或-院基胺基或經由亞胺基氮原子鍵結之視情況取代 之雜環基取狀前錢基氧基之_之通式以化合物： 127808.doc *25- 200846330 使下列通式之化合物：
Ra、，H
其中Ra及Rb如前述定義且z5代表離去基如鹵素原子，例如 氯或溴原子或磺醯基氡基如甲烷磺醯基氧基或對-甲苯磺 酿基氧基，與
氨、對應之視情況取代之烷基胺、二烷基胺或亞胺基化 合物或其適宜之鹽或衍生物例如嗎啉反應。 g)為了製備其中Rb含有一或多個羥基之通式I化合物： 使保護基自下列通式之化合物斷鍵··
(XIV) 其中Ra&RC如前述定義，且Rb，含一或多個可轉化成羥基之 基’例如視情況取代之节基氧基、矽烷基氧基、乙醯基氧 基、苯甲醯基氧基、曱氡基、乙氧基、第三丁氧基或三苯 甲基氡基。 保覆基在水性溶劑中，例如於水、異丙醇/水、乙酸/ 水、四氫呋喃/水或二噁烷/水中，在酸如三氟乙酸、鹽酸 或存在下，或在鹼金屬驗如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在 下經水解斷鍵，或例如在碘三曱基矽烷存在下，於0至12〇 C之溫度下，較好在10至1〇〇〇c之温度下經非質子性斷 127808.doc -26- 200846330 鍵。 苄基或甲氧基苄基係在觸媒如把/碳存在下，在適宜溶 劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，視情況添加酸如 鹽酸，在0至100°C之溫度下，但較好在20至60。(：間之周圍 溫度下’且在1至7巴，但較好在3至5巴之氫氣壓下以氫氣 氫解性斷鍵。然而，2,4-二甲氧基苄基較好在苯曱醚存在 • 下於三氟乙酸中斷鍵。 _ 第三丁基或苄基係以例如酸如三氟乙酸、鹽酸或氫溴酸 處理，或以碘三曱基矽烷處理，視情況使用溶劑如二氯曱 烷、二噁烷、甲醇或***斷鍵。 矽烷氧基例如第三丁基·二甲基矽烷基係經例如以氟化 物如第三丁基氟化銨處理，視情況使用溶劑如四氫呋喃或 二惡烧斷鍵。 h)為了製備其中1^含-NH·基之通式I化合物： 使保護基自下列通式之化合物斷鍵：
• RVH
Rb (XV) 其中Ra及Re如前述定義，且Rb"具有前述Rb定義之意，先決 條件為Rb含有經保護之氮原子。 胺基、烷基胺基或亞胺基之習知保護基包含例如甲醯 基、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰 基、苄基氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2,4_二甲氧基苄 127808.doc •27· 200846330 基，但對於胺基而言亦可使用酞基。 保護基係藉由例如在水性溶劑中，例如在水、異丙醇/ 水、乙酸/水、四氫吱喃/水或二喔烧/水中，在酸如三氟乙 酸、鹽酸或硫酸存在下，或在鹼金屬鹼如氫氧化鈉或氫氧 化鉀存在下水解斷鍵，或例如在硬三甲基矽烧存在下，在 0至120C之溫度下，較好在1〇至1〇〇 之溫度下非質子性 斷鍵。
然而，苄基、甲氧基苄基或苄基氧基羰基係經由例如在 觸媒如鈀/碳存在下，於適宜溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙 酯或冰醋酸中，視情況添加酸如鹽酸，在〇至1〇〇。(：之溫度 下，但較好在20至60艺間之周圍溫度下，且在工至7巴，較 好3至5巴之氫氣壓下氳解斷鍵。 然而，2,4-二曱氧基苄基較好在三氟乙酸中，於苯甲醚 存在下斷鍵。 第三丁基或第三丁氧基羰基較好係經由以酸如三氟乙酸 或鹽酸處理’或以碘三甲基矽烷處理，視情況使用溶劑如 二氯甲烷、二噁烷、甲醇或***斷鍵。 三氟乙醯基較好視情況在溶劑如乙酸存在下，在5〇至 12〇°C之溫度下’以酸例如鹽酸處理而進行，或視情況在 溶劑如四氫Μ存在下，在〇至赃之溫度下，以氣氧化 鈉溶液處理而進行。 酞基較好在聯胺或-級胺如甲胺、乙胺、正丁胺或乙醇 胺存在下，在溶劑如甲 ^ 4如Τ私、乙.、異丙醇、甲苯/水 心烷中，在20至5〇〇c之溫度下斷鍵。 〆 127808.doc -28- 200846330 若依據本發明’係獲得含有胺基、烧基胺基或亞胺基之 通式I之化合物’則可糟由蕴化作用或石黃酿化作用將該化 合物轉化成通式I之對應醯基或磺醯基化合物，其中所用 之醯化劑可為例如竣醢_化物、緩酸酐及叛酸與活化劑如 N，N’-羰基二咪唑、n，N’-二環己基碳二醯亞胺或0-(苯并三 唑-1-基）-N，N，N’，N’·四曱基脲鑌四氟硼酸鹽，且所用之碏 化作用可為石黃酿鹵化物，及/或 若獲得含胺基、烷基胺基或亞胺基之通式I化合物，則 可經由烷化或還原性烷化作用將該化合物轉化成通式 對應烷基化合物，及/或 若獲得含烷氧基羰基之通式I化合物，則可經由斷鍵 將該化合物轉化成羧酸，及/或 若獲得含烷氧基羰基之通式I化合物，則可藉由與胺反 應使該化合物轉化成魏酸醯胺衍生物，及/或 若獲得含羧基之通式I化合物，則可藉由與胺反應將該 化合物轉化成羧酸醯胺衍生物。 如文所述反應中’存在之任何反應基如經基、胺基、燒^ 基胺基或亞胺基在反應期間均可藉由可在反應後再度斷鍵 之習知保護基保護。 例如羥基之保護基可為三甲基矽烷基、乙醯基、三苯甲 基、苄基或四氫吼喃基。 胺基、烷基胺基或亞胺基之保護基可為例如甲醯基、乙 醯基、三氟乙醯基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、节基 氧基羰基、苄基、曱氧基苄基或2,4-二甲氧基节基。 127808.doc -29- 200846330 使用之任何保護基可接著視情況藉由例如在水性溶劑， 例如水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水 中，在酸如二氟乙酸、鹽酸或硫酸存在下，或在鹼金屬鹼 如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下水解斷鍵，或例如在碘三甲 • 基夕烧存在下，在〇至12〇 c之溫度下，較好在至1〇〇。〇 之溫度下非質子性斷鍵。 ;、、；而苄基、甲氧基苄基或苄基氧基羰基係經由例如在 Φ 觸媒如鈀/碳存在下，於適宜溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙 酯或冰醋酸中，視情況添加酸如鹽酸，在〇至i 〇〇°C之溫度 下，但較好在20至6(TC間之周圍溫度下，且在1至7巴，但 較好3至5巴之氫氣壓下以氫氣氫解斷鍵。然而，-二甲 氧基苄基較好在三氟乙酸中，於苯甲醚存在下斷鍵。 第一丁基或第二丁氧基羰基較好係經由以酸如三氟乙酸 或鹽酸處理，或以蛾三甲基石夕院處理，視情況使用溶劑如 二氯曱烷、二噁烷、曱醇或***而斷鍵。 • 三氟乙醯基較好視情況在溶劑如乙酸存在下，在5〇至 12〇°C之溫度下以酸如鹽酸處理斷鍵，或在溶劑如四氲呋 喃存在下，在0至5(TC之溫度下以氫氧化鈉溶液處理而斷 ' 鍵。 ★ 其他適宜之保護基及使之導入或斷鍵之可能方法敘述於 例如 Theodora W· Greene and Peter G· M Wms之”有機合成 之保護基（Protective Groups in 〇rganic 以秦仏）”， Wiley-VCH 中。 再者，所得之通式〗化合物可解析成其對映異構物及/或 127808.doc -30- 200846330 非對映異構物，如前文所述。因此，例如順式/反式混合 物可解析成其順式及反式異構物，且可將具有至少一個光 學活性之碳原子之化合物分離成其對映異構物。 因此，例如所得之順式/沒4、、曰 、Λ反式化合物可精由層析解析成 其順式及反式異構物，所得之以消旋體出現之通式！化合 物可經由先前已知之方法（參考鑛吻以l _編1£ L. In -Topics in Stereochemistry-, V〇l. 6, Wiley Interscience, 洲）分離成其光學對映體’且具有至少⑽不對稱碳原子 之通式1化合物可使用先前已知之方法，例如層析及/或分 段結晶，以其物理-化學差異為準解析成其非對映異構 物，且若獲得之此等化合物為消旋形式，則可接著解析成 如前述之對映異構物。 對映異構物較好以基於對掌相之管柱分離或自光學活性 溶劑再結晶，或藉由與消旋化合物形成鹽或衍生物例如醋 或醯胺、尤其是酸及活化之衍生物或其醇之光學活性物質 反應’且例如基於其溶解度差異而分離因此獲得之趟或^ 生物之非對映異構混合物’同時可藉由適宜藥劑之作用 自純的非對映異構鹽或衍生物釋出游離對映體。常用之光 學活性酸為例如式之酒石酸或：苯甲酿基酒石 酸、二-鄰-甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦綠酸、 麩胺酸、門冬胺酸或奎寧酸。光學活性醇可為例 ㈠-薄荷腦且酿胺巾光學活性醯基可為例如（+)_或㈠： 基氧基羰基。 /何 此外’所得之式他合物可與無機或有機酸或鹼轉化成 127808.doc -31 - 200846330 其鹽’尤其是針對醫藥用途轉化成生理上可接受性鹽。可 就該目地使用之酸包含例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、曱烷碏 酸、乙烧續酸、笨續酸、對·甲苯績酸、鱗酸、富馬酸:、 琥㈣、苯甲酸、水揚酸、扁桃酸、乳酸、丙二酸、擰檬 酸、L-蘋果酸、l_酒石酸或馬來酸。就該目地適宜之驗包 含例如氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氫氧化鈣、二乙醇 胺或N-甲基葡糖胺。
名詞’’Cm-烷基”（包含其為其他基團之成分時）意指分支 及未分支之具有1至4個碳原子之烧基。實例包含：甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第 二丁基。針對前述基亦可視情況使用簡寫Me、Et、心Pr、 z-Pr、n-Bu、z-Bu、ί-Bu、等。除非另有說明，否則定義之 丙基及丁基包含該等基之所有可能異構型式。因此例如丙 基包含正丙基及異丙基，丁基包含異丁基、第二丁基及第 三丁基。 名詞nC2·3-烯基”（包含為其他基團之成分時）意指具有2至 3個奴原子之分支及未分支烯基，條件為其具有至少一個 雙鍵。實例包含：乙烯基或烯丙基。 名詞nC2·3-炔基”（包含為其他基團之成分時）意指具有2至 3個碳原子之快基，條件為具有至少一個三鍵。實例包 含：乙炔基或炔丙基。 名詞"Cm-環烷基”（包含為其他基團之成分時）意指具有3 至7個碳原子之環狀烷基。實例包含：環丙基、環戊基或 環己基。除非另有說明，環狀烧基可經一或多個選自甲 127808.doc -32· 200846330 基、乙基、異丙基、第三丁基、經基、氟、氯、溴及蛾之 基取代。 名詞"芳基"（包含為其他基團之成分時）意指具有6、10或 14個碳原子之芳族環系統。實例包含：苯基或萘基，較佳 之芳基為苯基。除非另有說明，該芳基可經一或多個選自 曱基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘 之基取代。
作為起始物質之通式II至XV之化合物可自文獻獲知至某 種程度，或可經由文獻已知之方法製備（參考實例I至 XVIII)，視情況額外導入保護基。 製備起始物質之標準方法敘述於例如"March’s Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith 及 Jerry March，
Wiley-VCH or in ’’Science of Synthesis/Houben-Weyl’’ published by Thieme 中 o 例如通式（IX)之化合物可如下列般製備：
反應程序1 127808.doc -33- 200846330 自通式（XVI)之化合物起始，其中PG代表保護基如苄 土 甲氧基苄基或2,4-一甲氧基苄基，例如，該反應係 如丽文所述之製程a)般與通式（III)之化合物進行，獲得通 式（XVII)之化合物。通式（XVI)之化合物為文獻已知（參閱 WO 2004/108664或WO 2007/003486)或可經由文獻中已知 之方法製備。 使保屢基自通式（χνπ)之化合物斷鍵，獲得通式（VIII) 之化ά物，若pg代表苄基，則在觸媒如把/碳存在下與氫 氣進行（例如，類似實例IV)。若pG代表4_曱氧基苄基或 2,4_二甲氧基苄基則保護基之斷鍵亦可氧化性地進行（例 如，與铯（IV)-硝酸銨或與2,3_二氯_5,6_二氰基苯醌）或 與酸（例如，在苯甲醚存在下與三氟乙酸)進行。 通式（VIII)之化合物可接著轉化成通式（Ιχ)之化合物， 如先前製程d)中所述。反應程序1之化合物中Rb、RC、ζ! 及Ζ3之意係如前文所述。 如前文已經提及，本發明之通式⑴化合物及其生理上可 接又性鹽具有有價值之醫藥性質，尤其是對因表皮生長因 子受體（EGF-R)介導之訊號傳導之抑制效果，而且該作用 可藉由例如抑制配位體結合、受體二聚化作用或酪胺酸激 酶本身而達成。亦可阻斷訊號傳送至位在更下游之成分。 新穎化合物之生物性質研究如下： 抑制EGF-R-介導之訊號傳送可藉由可表現人類EGF_R且 其存活及增生係倚賴EGF或TGF-α刺激之細胞加以證明。 對舊鼠類造血組織細胞株經基因改質因而表現功能性人類 127808.doc •34- 200846330 EGF-R。因此，此細胞株之增生可藉EGF刺激。 此試驗如下般進行： 於RPMI/1640培養基中培育細胞。以20 ng/ml人類 EGF(Promega)刺激增生。爲了研究本發明化合物之抑制活 性，使該等化合物溶於100%二甲基亞砜中並以各種稀釋 度添加至該培養物中，最大DMSO濃度為1%。該培養物在 ' 37°C培育48小時。 為了測定本發明化合物之抑制活性，使用Cell Titer B 96TM水性非放射活性細胞增生分析（八(^116〇1131^〇11-
Radioactive Cell Proliferation Assay，Promega)以 O.D.單位 測量相對細胞數。該相對細胞數計算為與對照組之百分比 並由此百分比演算出可抑制細胞50%增生之活性物質濃度 (IC50) 〇 依據本發明化合物展現出例如IC50<10 mM，較好<1 μΜ 〇 赢獲得例如下列之結果： 化合物(實例編號） EGFR-相關增生之抑制 IC5〇 [nM] 1 (反式化合物） 1 1(1)(反式化合物） 1 1(3)(反式化合物） 1 1(5)(反式化合物） 1 (36) 1 (44) 1 因此本發明通式I之化合物可抑制經酪胺酸激酶之訊號 傳導，如以人類EGF受體之實例所證明，且因此可用於治 127808.doc -35- 200846330 療因絡胺酸激酶之功能充進造成之生理病理過程。有例如 良性或惡性腫瘤，尤其是上皮及神經上皮源之_，血管 内皮細胞之轉移及不正常增生（新血管增生）。 本發明化合物亦可用於預防及治療因刺激路胺酸激酶造 ‘ 絲膜產生增加或改變而伴隨之呼吸道及肺部疾病，例如 、 _吸道之發炎疾病如慢性支氣管炎、慢性窘迫性支氣管炎 (、OPD)氣而、支氣管擴張症、過敏性或非過敏性鼻炎 φ 或鼻竇炎、囊狀纖維化、α1_抗胰蛋白酵素缺乏症或咳 嗽、肺氣腫、肺部纖維化及呼吸道過度反應。 Α專化a物亦適用於治療因酪胺酸激酶之活性瓦解造成 之腸胃道及膽管與膽囊之發炎性疾病，該等疾病可見於例 如慢性發炎性改變如膽囊炎、克隆氏症（Crohn，s disea叫、 潰瘍性結腸炎'腸胃道潰瘍或息肉，或該等疾病可能出現 於因分泌增加造成之腸胃道疾病中，如疾病、 分泌腺瘤及蛋白質流失徵候群。 φ 此外，通式I之化合物及其生理上可接受性鹽可用於治 療因酪胺酸激酶之功能不正常造成之其他疾病，如表皮過 度增生（牛皮癖）、良性攝護腺肥大（BPH)、發炎過程、免 . 疫系統之疾病、造血細胞之過度增生、鼻息肉之、、Λ σ Ν • 等。 由於其生物性質之理由，本發明之化合物可以本身使用 或與其他藥理活性化合物配合使用於例如腫瘤之治療，以 單一療法或搭配其他抗腫瘤治療劑使用，例如與括撲異構 酶抑制劑（例如妥普苷（etoposide))、有絲***抑制劑（例 127808.doc -36 - 200846330 如，長春花鹼（vinblastine))、與核酸相互作用之化合物（例 如，順氯胺鉑（Cis-platin)、環磷醯胺、阿黴素（adriamydn))、 何爾蒙拮抗劑（例如，坦莫西芬（tam〇xifen))、代謝過程之 抑制劑（例如，5-FU等）、細胞激素（例如，干擾素）、抗體 • 等就呼吸道疾病之治療而言，此等化合物可以本身使用 • 或配合呼吸道用之其他治療劑使用，如具有黏痰溶解劑 (例如，安伯希醇（ambr〇x〇1)、N_乙醯基半胱胺酸卜支氣 φ 管清除劑（br〇ncholytic)(例如，噻托銨（tiotropium)或異丙 托（ipratr〇pium)或吩諾妥醇（fenoterol)、沙美妥醇 (salmeterol)、沙布塔莫（saibutam〇1))及/或消炎活性劑（例 如，茶鹼或糖皮質激素）之物質。就治療腸胃道區域之疾 病而言，此等化合物亦可以本身投藥或配合具有能動性或 分泌作用之物質而投藥。此等結合物可同時或依序投藥。 此等化合物可以本身或配合其他活性物質，經由靜脈 内、皮下、肌肉内、腹膜内或鼻内路徑投藥，經吸入或經 0 皮或口服投藥，而氣溶膠調配物對於吸入而言最適當。 就醫藥用途而言，本發明之化合物通常以〇〇ι_ι〇〇毫克/ 公斤體重，較好以0.^5毫克/公斤之劑量用於溫血脊椎動 物尤其疋人類。就投藥而言，其係與一或多種習知之惰 • 性載劑及/或稀釋劑調配，例如與玉米殿粉、乳糖、葡萄 糖、微結晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、檸檬 酉欠酒石i文水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/ 聚乙二醇、丙二醇、硬脂基醇、叛基甲基纖維素或脂肪物 質如硬質脂肪或其適宜之混合物調配，以獲得習知之醫藥 127808.doc -37- 200846330 製劑如未包衣或包衣錠、膠囊 漿或栓劑。 粉劑、懸浮液、
但並不用以限制本發 下列實例將更詳細的說明本發明 明：
起始化合物之製備： 實例I
4-[(3·氯-2-氟-苯基）胺基氧代 基-喹峻琳 -環己基氧基）曱 氧
將25毫升之4 Μ硫酸添加於含9 〇克4_[(3_氯_2_氟_苯基） 胺基]冬（1，4_二氧雜-螺[4·5]癸·8_基氧基）_7_甲氧基^坐 啉之Π0毫升四氫呋喃中，且使混合物在周圍溫度下攪拌 18小時。以4 Μ氫氧化鈉溶液使混合物成為鹼性，且以乙 酸乙酯萃取數次。合併之有機相經脫水、蒸發且與二*** 攪拌。抽氣過濾固體並乾燥。 產量：7·4克（理論之90%) 質譜（ESI+): m/z=416, 418 [Μ+Η] + 下列化合物係如實例I般製備： (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(4-氧代-環己基氧基） 甲氧基-喧嗤琳 127808.doc -38· 200846330
質譜（ESI+): m/z=416, 418 [M+H] + (2) 3-苄基-3,4-二氫-4-氧代-6-(4-氧代·環己基氧基）_7_曱 氧基-啥嗤琳
質譜（ESI+): m/z=379 [M+H] +
實例II 4-[(3-氯-2_氟-苯基）胺基]-6-(1，4-二氧雜_螺[4.5]癸_8-基- 氧基）-7-甲氧基-喹唑啉
在50 °C下將12.5克碳酸鉀及16克8 -甲烧績醯基氧基_1，4_ 二氧雜-螺[4,5]癸烧（參閱例如Journal of Medicinal Chemistry (1992)，35(12)，2243-7)添加於 18·1 克 4_[(3-氯-2- 氟-笨基）胺基]-6-經基-7-曱氧基·啥唾琳（參閱例如 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(20〇6) 16(18) 4908-4912)之125毫升二甲基甲醯胺中，且使混合物在8〇1： 下攪拌18小時。添加另一份4.7克之碳酸鉀及4.〇克8_甲院 127808.doc -39- 200846330 磺醯基氧基-1，4-二氡雜-螺[4,5]癸烷，且使混合物在8(rc 下再攪拌7小時。使反應混合物冷卻，以水及乙酸乙酯稀 釋且抽氣過濾所形成之沉澱物並乾燥。 產量：12.2克（理論之47%) 質譜（ESI+): m/z=460, 462 [M+H] + 下列化合物係如實例II般製備： 4-[(3-氯-4-氤-苯基）胺基]-6-(1，4-二氧雜_螺[45]癸-8_基 氧基）甲氧基-喹唑啉
質譜（ESI+): m/z=460, 462 [M+H] +
實例III ‘[(2-氟-5-甲基-苯基）胺基]-6-(4-氧代_環己基氧基）_7_曱 氧基-喹唆琳
將6毫升磷醯氯滴加於含12.1克3,4_二氫氧代_6-(1，各 二氧雜-螺[4,5]癸_8-基-氧基）-7-甲氧基-喹唑啉之12〇毫升 乙腈中，且使混合物加熱至内溫為4〇〇c。接著滴加9·3毫 升一乙胺’且使反應混合物回流3小時。使混合物冷卻至 周圍溫度，且於靜置隔夜後，將一半之中間產物溶液（4_ 127808.doc -40 - 200846330 氯冬（1，4-二氧雜-螺[4,5]癸I基氧基）-7·甲氧基_喧峻琳， 參閱實例IX)與2·7毫升2备5-甲基苯胺於5毫升乙腈中逐 滴、、且口使反應混合物加熱至40°C歷時3小時，再經冷卻 且蒸發。使殘留物與水混合並經攪拌。抽氣過濾所形成之 沉殿物且分溶W M氫氧化納溶液及二氯甲燒中。分離有 機相，經脫水、蒸發且與二異丙醚攪拌。抽氣過濾固體並 乾燥。 質譜（ESI+): m/z=396 [Μ+Η] + 下列化合物係如實例m般製備： (1) 4-[(2,4-二氟-3-甲基-苯基）胺基]_6_(‘氧代-環己基氧 基）-7-甲氧基-喧峻琳
就2,4-二氟-3-甲基-苯胺之合成，參閱Ep 28698。 為使縮齡全數斷鍵，亦使粗製產物與鹽酸水溶液檀拌。 質譜（ESI+): m/z=414 [M+H] + (2) 4-[(2-氟-3-曱基-苯基）胺基]-6-(4-氧代-環己基氧基）_ 7-曱氧基-啥峻琳
127808.doc -41 · 200846330 為使縮酸全數斷鍵’亦使粗製產物與鹽酸水溶液擾掉。 質譜（ESI+): m/z=396 [M+H] + (3) 4-[(3-氯-2-甲基-苯基）胺基]-6-(4-氧代-環己基氧基）_ 7 -甲氧基-喹嗤琳
為使縮醛全數斷鍵，亦使粗製產物與鹽酸水溶液攪拌。 質譜（ESI+): m/zMI]，414 [M+H] + (4) 4-[(5-氣-2-氟-苯基）胺基]-6_(4_氧代_環己基氧基 甲氧基-啥峻琳
為使縮醛全數斷鍵，亦使粗製產物與鹽酸水溶液攪拌。 質譜（ESI+): m/z=416，418 [M+H] + (5) 4_[(4去3·曱基-苯基）胺基]_6_(4·氧代-環己基氧基）_ 7 -甲氧基-啥嗅琳
127808.doc -42- 200846330 為使縮盤全數斷鍵’亦使粗製產物與鹽酸水溶液擾掉。 質譜（ESI+): m/z=396 [M+H] + (6) 4-[(3-氟-5-甲基-苯基）胺基]-6-(‘氧代-環己基氧基 7-甲氧基-喧唾琳
為使縮醛全數斷鍵，亦使粗製產物與鹽酸水溶液攪拌。 質譜（ESI+): m/z=396 [M+H] + (7)(R)-4_[(1-苯基乙基）胺基卜6_(4_氧代·環己基氧基）·7_ 曱氧基-喧峻琳 ? 、、人 ΝΗ
為使縮醛全數斷鍵，亦使粗製產物與鹽酸水溶液攪拌。 質譜（ESI+): m/z=392 [Μ+Η] + (8) 4-[(4-茚滿基）胺基]_6_(4_氧代-環己基氧基甲氧 基-嗟峻琳
127808.doc -43· 200846330 為使縮醛全數斷鍵，亦使粗製產物與鹽酸水溶液攪拌。 質譜（ESI+): m/z=404 [M+H] + (9) 4·[(3-氯_2-氣-苯基）胺基]-6-(4-氧代_環己基氧基）_7 甲氧基-喹唑啉
質譜（ESI+): m/z=416, 418 [M+H] +
實例IV 3,4-二氫-4_氧代-6_(1，4_二氧雜_螺[4,5]癸-8_基_氧基^· 甲氧基_喹唑啉
使含16·0克3_节基·3,4-二氫I氧代-MM-二氧雜·蟬 [4,5]癸-8·基氧基）·7·甲氧基·啥㈣之毫升冰醋酸在 U克鈀/碳（10% Pd)存在下，於6吖及50 psi之氫氣壓力下 氫化。濾除觸媒且蒸發濾液’與甲苯合併且再度蒗發 殘留物與水混合且以飽和碳酸氫鈉溶液使之呈弱鹼二抽 氣過濾、沉殿物並經乾燥。 質譜（ESI+): m/z=333 [M+H] + 下列化合物可如實例IV般製備： 127808.doc -44- 200846330 氧(二二::4::6·[順式’反式_4佩
在周圍溫度下進行 質譜（ESI+): m/z=36〇 [m+h] +
(?，4-二氫_4_氧代_6•[反式_導甲基」·氧代♦桊 基己基氧基]-夂甲氧基_喹唑啉
實例V 3-节基-3,4-二氫|氧代-6_(M_二氧雜-螺[4 氧基）-7-甲氧基_喹唑啉 、
在50 c下將16·0克碳酸鉀及2〇〇克8_甲烷磺醯基氧基_ 1，扣二氧雜-螺[4,5]癸烷添加於含2〇〇克3_苄基_3，心二氫_4_ 氧代-6-羥基_7_甲氧基-喹唑啉之15〇毫升ν，ν_二甲基甲醯 胺中，且使混合物在8(rc下劇烈攪拌18小時。為使反應完 全’各再添加三次之碳酸鉀及8_曱烷磺醯基氧基二氧 雜螺[4,5]癸烷，且各情況下均使混合物在80°C下攪拌數 127808.doc • 45- 200846330 小時。使反應混合物冷卻，且與總計500毫升之水缓慢合 併。抽氣過濾沉澱物，以水洗滌並乾燥。 質譜（ESI+): m/z=423 [M+H] +
實例VI
3 -节基-3，4 -二氫-4-氧代-6-乙醯基氧基-7-甲氧基-喧峻嘛 使169克3,4-二氫-4-氧代-6-乙醯基氧基-7-甲氧基-喹唑 琳、118.8毫升苄基溴及138.2克碳酸鉀在16〇〇毫升丙酮中 加熱至3 5 - 4 0 C歷時8小時。使混合物在周圍溫度下攪拌15 小時’且再與2000毫升水合併。使懸浮液冷卻至〇，抽 氣過濾沉澱物，以400毫升水及400毫升第三丁基甲基鱗洗 滌，且在50°C下乾燥。使固體溶於4000毫升二氣甲烷中， 經過濾且蒸發。使殘留物懸浮於第三丁基甲基醚中，經抽 氣過濾且在50°C下乾燥。產量203克（理論之86%)。
Rf值.0.80(碎膠，二氯甲烧/乙醇=9:1) 質譜（ESI+): m/z=325 [M+H] +
實例VII 〇
OH ο
I 3-苄基-3,4-二氫-4-氧代-6-羥基-7·曱氧基-喹唑啉 方法A : 127808.doc -46- 200846330 將168.5克6-羥基-7-甲氧基·苯并[d][1.3]噁嗪_4_酮溶於 1200毫升甲苯中且添加74.7毫升苄基胺。使混合物回流15 小時且接著冷卻至周圍溫度。過濾沉澱物且以第三丁基甲 基鱗洗條。 產量124克（理論之72%) 方法B : 使200克3-午基-3,4 -一氫-4 -氧代-6-乙酿基氧基甲氧 基嗜。坐琳懸浮於200¾升水及1000毫升乙醇中。在周圍溫 度下添加300毫升10 N氫氧化鈉溶液，且使混合物加熱至 30°C歷時1小時。添加172毫升乙酸及2〇〇〇毫升水後，使混 合物在周圍溫度下攪拌20小時。抽氣過濾沉殿物，以水及 丙酮洗滌且在60°C下乾燥。 產量172.2克（理論之98%)
Rf值·· 0.25(石夕膠，二氯曱烧/乙醇= 19:1) 質譜（ESI+): m/z=283 [M+H] +
實例VIII
6-經基-7-甲氧基-苯并[d][l，3]^n秦-使1克2-胺基-5-說基-4-曱氧基-苯甲酸（使2-硝基_4,5-二 甲氧基-苯甲酸甲酯與氫氧化鉀溶液反應，獲得2-硝基 羥基-4-曱氧基-苯甲酸之鉀鹽，且接著在鈀/活性碳存在下 經催化性氫化製備）及20毫升原甲酸三乙酯加熱至i〇〇〇c歷 127808.doc -47- 200846330 時2.5小時。冷卻至周圍溫度後，抽氣過濾沉澱物且以二 乙鍵洗務。 產量·· 0.97克（理論之93%)
Rf值：0.86(矽膠，二氯甲烷/曱醇/乙酸=90:10:1) 質譜（ESI+): m/z=194 [M+H] +
實例IX 4-氣-6-(l，4-二氧雜-螺[4,5]癸_8-基-氧基）-7-曱氧基_喹唑 琳
將6毫升磷醯氣滴加於含12」克3，仁二氫氧代 一氧雜-螺[4,5]癸-8-基-氧基）_7_甲氧基_喹唑啉之12〇毫升 乙腈中，且使混合物加熱至内溫為机。接著滴加Μ毫 升三乙胺，且使反應混合物回流3小時。使混合物冷卻^
周圍溫度，且使之籍番眩丄 ^攸。使產物之溶液未經任何純化 進一步反應（參閱實例III)。 下列化合物可如實例IV般製備·· (1) 4-氯-6-[順式/反式_4 # (馬啉-4-基己基氧基]_7_曱 氧基-喹唾琳
(2) 4-氯-6-[反式-4_(4 甲基· 3 -氧代-派嘻 •1-基）-環己基氧 127808.doc •48- 200846330 基]-7 -曱氧基-喧哇琳
實例X 基-3-氧代-旅嗓、基） (順式）-1-甲烷磺醯基氧基曱 環己烷
在0 C下將0.24¾升甲燒續酸氯滴加於含；⑼毫克（顺式 1’基-4-(4-曱基-3-乳代_哌嗪」-基環己烷及〇52亳升 N，N-二異丙基·乙基胺之1〇毫升二氯曱烷中，且在周圍溫
度下攪拌1 ·5小時。使產物經管柱層析純化。 質譜（ESI+): m/z=291 [M+H] +
實例XI (順式）-1-羥基-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基）-環己烷
OH 127808.doc -49- 200846330 在-78C下將17毫升1 μ L-Selctride溶液（於四氫呋喃中） 滴加於含3.3克4-(4-甲基-3 —氧代_哌嗪-卜基）—環己烷酮之 1〇〇毫升無水四氫呋喃中。5.5小時後，添加2〇毫升甲醇且 蒸發/谷液。使殘留物經管柱層析純化。以製備性HpLc分 離順式·及反式-化合物之混合物。 質譜（ESI+): m/z=213 [M+H] +
實例XII 4-(4-曱基-3·氧代-哌嗪4·基 >環己烷·
在-60°C下及2分鐘内，將含0.55毫升二甲基亞颯之2毫升 二氣甲烷滴加於含0.46毫升草醯氣之1〇毫升二氯曱烷中。 5分鐘後’於5分鐘内添加含ι·〇克（反式）小羥基冰（4•甲基_ 3-氧代-哌嗪-1_基）_環己烷之8毫升二氣甲烷。2〇分鐘後， 添加3·3毫升三乙胺，且使混合物在周圍溫度下攪拌几分 鐘。添加15毫升之水，且以二氯曱烷萃取混合物。蒸發溶 劑後獲得含產物之殘留物。 質譜（ESI+): m/z=211 [Μ+Η] +
實例XIII 4-(4-甲基_3-氧代-旅嗪小基）_環己烷小酮 127808.doc -50- 200846330
使2·3克8-(4_甲基-3-氧代-哌嗪-1-基）-l，4-二氧雜-螺[4,5] 癸垸在20毫升4 M HC1中，於周圍溫度下攪拌48小時，在 50°C下攪拌7小時且在70°C下攪拌2小時。以4 Μ氫氧化鈉 溶液使混合物成為鹼性，且以40毫升二氣甲烷萃取五次。 蒸發有機相且以管柱層析純化產物。 質譜（ESr): m/z=211 [Μ+Η] +
實例XIV (反式）-1-經基- 4-(4 -甲基-3-氧代-旅嗓-1-基）-環己烧
使10.0克（反式）-1-羥基-4-{[N-(2,2-二甲氧基-乙基）-义甲 基-胺基]-羰基曱基胺基卜環己烷，在50°C下，於含60毫升 水、140毫升甲醇及1〇· 5克甲烷磺酸之溶液中以3.25克鈀/ 碳（5% Pt)氫化24小時。以50%氫氧化鈉溶液使溶液成為鹼 性並經蒸發。以二氣甲燒萃取殘留物。有機相以硫酸鎮脫 水並蒸發。 質譜（ESI+): m/z=213 [M+H] + 127808.doc -51 - 200846330 下列化合物可如實例XIV般製備： (順式）-1 -羥基_4_(4_曱基_3_氧代-哌嗪_丨_基環己烷
OH
實例XV • (反式）+經基Ι{[Ν-(2,2-二甲氧基-乙基）_N•甲基_胺 基]-羰基甲基胺基卜環己烷
OH 使含15.0克2-氯-N_(2,2_二甲氧基-乙基）_N_甲基_乙酿胺 之80毫升乙腈在一小時内滴加於已升溫至85〇c之含ι〇·6克 (反式）-4-胺基環己醇、16·25克碳酸鈉及〇64克碘化鉀之 220毫升乙腈懸浮液中。使混合物在85 下攪拌一小時， 且在周圍溫度下攪拌1 6.5小時。經過濾且蒸發濾液。使殘 留物經層析，且接著自甲基-第三丁基醚及環己烷再結 晶。 質譜（ESI+): m/z=275 [M+H] + 下列化合物可如實例XV般製備： (順式）-1-羥基-4-{[N-(2,2-二甲氧基·乙基）-N-甲基-胺 127808.doc -52- 200846330 基]-羰基曱基胺基}-環己烧
OH 實例XVI 8-(4·甲基-3-氧代-哌嗪-1-基）-1，4_二氧雜_螺 5]癸烷
在5。(：下將26.18克三乙醯氧基硼氫化鈉添加於含1〇〇克 4-甲基-3-氧代-哌嗪、13.51克l，4_二氧雜_螺[4,5]癸烷_8_ 酮、5,65毫升乙酸及200毫升二氯甲烷之溶液中。在周圍 溫度下攪拌23小時後，添加100毫升二氣甲烷及1〇〇毫升4 N氫氧化鈉溶液。使相分離且蒸發有機相。使殘留物經層
析純化。 質譜（ESI+): m/z=255 [M+H] 實例XVII 3-苄基-3二氫-4-氡代-6-[反式-4-(4-甲基-3-氧代-旅嗓 1-基）-環己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 127808.doc -53- 200846330
在12(TC下及2小時内，將含65〇毫克（順式）小甲烧續酿 基氧基-4-(4-甲基氧代“底唤小基）環己烷之3毫升&甲 基-2-吡咯啶酮滴加於含632毫克3_苄基_3,4_二氫-心氧代·6· 羥基-7-甲氧基-喹唑啉及1〇9克碳酸鉋之4毫升甲美2吡 洛咬酮中。使產物經製備性HPLC單離。
質譜（ESI+): m/z=477 [Μ+Η] +
實例XVIII 成 3-节基-3,4·二氫 環己基氧基]-7 -甲氧基-喧唾琳
〇 故如實例i般使3-节基-3,4-二氫_4_氧代_6_(4_氧代-環己基 氧基）-7-曱氧基-喹唑啉與嗎琳反應而製備。 質譜（ESI+): m/z=450 [M+H] + 終產物之製備： 實例1 4-[(3-氣冬氟-苯基）胺基]_6-[順d(嗎琳I基）_環己基 氧基M-甲氧基-啥㈣及4H2•氣_苯基）胺基]6_[反 式-4-(嗎淋_4_基）_環己基氧基]_7_甲氧基_啥峻琳 127808.doc -54- 200846330
將175微升嗎啉、600毫克三乙醯氧基硼氫化鈉及115微 ， 升冰醋酸添加於含800毫克4-[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-(4- . 氧代-環己基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉之25毫升1，2-二氯乙烷 中，且使混合物在周圍溫度下於氬氣中攪拌1 8小時。添加 • 更多的三乙醯氧基硼氫化鈉，且再持續攪拌3小時。使反 應混合物與1 Μ氫氧化鈉溶液合併且簡單攪拌，接著以二 氯甲烷萃取數次。合併之有機相以硫酸鎂脫水並經蒸發。 經矽膠管柱以二氯曱烷/甲醇（99:1至80:20)純化，獲得二種 標題化合物之混合物。以製備性HPLC(Messrs，Waters之 xBridgeTM C18，乙腈，水，氨水）分離順式/反式混合物。 異構物以1H-NMR光譜儀確認。 4-[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-[順式-4-(嗎啉-4-基）-環己基 ® 氧基]-7-曱氧基-啥唑啉： 產量：250毫克（理論之25%) ^ 質譜（ESI+): m/z=487, 489 [Μ+Η] + 4-[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-[反式-4-(嗎啉-4-基）-環己基 售 氧基]-7-曱氧基_喹唑啉： 產量：320毫克（理論之33%) 質譜（ESI+): m/z=487, 489 [M+H] + 下列化合物係如實例1般製備： 127808.doc -55- 200846330 .『3-0基-口比 (1) 4-[(3·氯-2-氟-苯基）胺基]_6-[(R)-順式 17各唆-1-基環己基氧基]_7_甲氧基-喧嗤琳及4_[(3_氣，2 -亂· 苯基）胺基]-6-[(R)-反式-4-(3-經基-吼洛咬-1-基）_環己基氧 基]-7-甲氧基-啥嗤琳
該反應係在四氫呋喃中進行。 4-[(3 -氣-2-敗-苯基）胺基]_6-[(R) -順式-4_(3-經基_ u比略 啶-1-基）-環己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=487, 489 [M+H] + 4·[(3-氣-2-氟-苯基）胺基]-6-[(R)-反式-4-(3-羥基比略 啶-1-基）-環己基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=487, 489 [Μ+Η] +
(2) 4-[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-[(S)-順式-4-(3-羥基-吼 咯啶-1-基）-環己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3·氣氣_ 苯基）胺基]-6-[(S)-反式-4-(3-經基-各唆-1-基）_環己基氧 基]-7-甲氧基_喹唑啉
127808.doc -56- 200846330 該反應係在四氫呋喃中進行。 4-[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]_6_[(外順式-4_(3_經基“比咯 啶-1-基）-環己基氧基>7-甲氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=487，489 [M+H] + 4-[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]冬[(8)_反式_4_(3_羥基。比咯 啶-1-基）-環己基氧基]-7-甲氧基-喹唑琳 質譜（ESI+): m/z=487, 489 [M+H] + (3) 4-[(3-氯-2-氟-笨基）胺基]_6_[順式-4-(3_氧代_!1辰嗓_1_ 基）-¾己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及4_[(3-氣_2-氟_苯基）胺 基>6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪4 _基環己基氧基]_7_曱氧基_ 喧嗤琳
4-[(3 -氣·2 -氟-本基）胺基]-6-[順式-4-(3 -氧代-旅唤-1-基）· 環己基氧基]·7 -甲氧基-喧峻琳 質譜（ESI+): m/z=500, 502 [Μ+Η] + 4-[(3-氣-2-氟-苯基）胺基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-:^基）. 環己基氧基]-7 -甲氧基-啥坐琳 質譜（ESI+): m/z=500, 502 [M+H] + (4) 4-[(3-氯-2-氟·苯基）胺基]-6-{(S)-順式-4-[2·(Ν，Ν·二 甲基胺基羰基）-吼咯啶-1-基]-環己基氧基}-7-甲氧基-喹唑 127808.doc -57- 200846330 啉及4-[〇氯-2-氟-苯基）胺基]-6-{(S)-反式-4-[2-(N，N-二甲 基胺基羰基）-吡咯啶-1-基]-環己基氧基卜7_甲氧基-喹唑啉
4·[(3-氣-2-氟-苯基)胺基]·6·{(8)_順式-4-[2-(N,N-二甲基 胺基羰基比咯啶-1-基]-環己基氧基卜7-甲氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=542, 544 [M+H] + 4-[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-{(S)·反式-4-[2-(N，N-二甲基 胺基羰基）-吼咯啶-1-基]-環己基氧基}_7-曱氧基-喹唑啉 質譜（ESI + ): m/z=542, 544 [M+H] + (5) 4-[(3-氯-2-氟·苯基）胺基]-6-{(S)-順式-4-[2-(胺基羰 基）-吼咯啶-1-基]-環己基氧基}_7_曱氧基-喹唑啉及4-[(3-氣-2-氟-苯基）胺基]-6-{(S)-反式-4_[2-(胺基羰基）-吼咯啶-1-基l·環己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
該反應係在四氫吱喃中進行。 4-[(3-氣-2-氟-苯基）胺基]-6-{(S)_順式-4-[2-(胺基羰基）-吼咯啶-1-基]-環己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 127808.doc -58 - 200846330 質譜（ESI+): m/z=514, 516 [M+H] + 4-[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-{(S)-反式胺基羰基）_ 各咬-1-基]-環己基氧基}-7 -甲氧基-哇。坐琳 質譜（ESI+): m/z=514, 516 [Μ+Η] +
(6) 4-[(2-氟-5-甲基-苯基）胺基]-6-[順式冰(3-氧代-旅嗓_ 1-基）-環己基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉及4_[(2-氟-5-曱基_苯 基）胺基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基）-環己基氧基卜7_曱 氧基-喹唑琳
4_[(2_氟-5-甲基-苯基）胺基]-6-[順式-4-(3-氧代_哌嗪_1_ 基）·環己基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=480 [M+H] + 4-[(2-氟-5-甲基-苯基）胺基]·6-[反式-4-(3备a w、虱代-旅嗪-1- 基）-環己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=480 [M+H] + (7) 4-[(2,4-二氟-3-曱基-苯基）胺基]_6七嗅气4(3〆戈 旅唤-1-基）-環己基氧基}-7-甲氧基-哇π坐琳及^ 3-甲基-苯基）胺基]-6-[反式-4-(3-氧代-π辰味 禾、1-基）-環己基 氧基卜7-甲氧基-喹唑啉 127808.doc •59- 200846330
一4-(3_ 4-[(2,4- 一氟-3-甲基-苯基）胺基]-6-[顺式 嗪-1-基）_環己基氧基}_7_甲氧基-喹唑琳 質譜（ESI+): m/z=498 [M+H] +
4-[(2,4-二氟_3_甲基·苯基）胺基]_6_[反式_ 、 、""氧代_旅 嗪-1-基:l·環己基氧基卜7_甲氧基_喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=498 [M+H] + (8) 4-[(2-氟-3-甲基-苯基）胺基]-6-[順式·4_(3_氧代_哌嗪 1-基）-環己基氧基]-7-甲氧基-喹唑淋及‘[(2_氟·3·甲美苯 基）胺基]-6-[反式-4-(3-氧代-旅嗪小基）_環己基氧基]-7•甲 氧基-喧峻琳
4-[(2-氟-3-甲基-苯基）胺基]_6_[順式_4_(s_氧代-旅嘻」 基）-¾己基氧基]-7 -曱氧基-啥嗤琳 質譜（ESI+): m/z=480 [M+H] + 4-[(2-氣-3·甲基-苯基）胺基]·6_[反式_M3•氧代-娘噪] 127808.doc -60 - 200846330 基）-環己基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=480 [M+H] + w 4·[(3-氣_2_甲基-苯基）胺基]·6,員式氧代·派嗪 1-基）-環己基氧基}-7-曱氧基-喧嗤琳及4_[(3·氯_2_甲基-苯 基）胺基]-6-[反式-4-(3-氧代“辰噪+基）-環己基氧基卜7_甲 氧基-啥峻琳
4-[(3-氯-2-甲基-苯基）胺基]-6-[順式_4_(3_氧代_哌嗪 基）-環己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=496, 498 [M+H] +
4-[(3-氯-2-曱基-苯基）胺基]-6-[反式_4_(3_氧代_哌嗪 基）-環己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=496, 498 [M+H] + (10) 4-[(3 -鼠苯基）胺基]-6-[順式-4-(3-氧代·τι辰嗪. 1·基）-環己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及4·[(3-氯-4-氟·苯基） 胺基]-6-[反式-4-(3 -氧代-旅唤-1-基）_環己基氧基卜7-甲氧 基-嗤。坐琳
200846330 該反應係在四氫呋喃中進行。 4-[(3-氯-4-氟* -苯基）胺基]-6-[順式^ * U-虱代-哌嗪-1-基）- 環己基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=500, 502 [M+H]. 4-[(3·氯-4_氟-苯基）胺基]-6-[反式气a . . Λ ^ 代-哌嗪-1-基）- 環己基氡基}-7-甲氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=500, 502 [Μ+Η] +
(11) 4-[(5-氯-2-敗-苯基）胺基>6-[壙式_4_(3_氧代-哌嗪_ 1-基）-環己基氧基]-7-甲氧基-喧唾啉及4_[(5-氯-2_氟_苯基） 胺基]_6_[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1_基）_環己基氧基卜7_甲氧 基-喧TT坐琳
“辰嗪基) 4-[(5-氣-2-氟-苯基）胺基]-6-[順式-4-(3-氧代 玉哀己基氧基]-7 -甲氧基-喧嗤琳 質譜（ESI+): m/z=500, 502 [M+H] + 心[(5-氣-2-氟-苯基）胺基]-6·[反式冬（3_釐 乳代-哌嗪 環己基氧基}-7 -曱氧基-喧唾琳 土）· 質譜（ESI+): m/z=500, 502 [Μ+Η] + (12) 4-[(4-氟-3-甲基-苯基）胺基]_6•[順式4 嗪-1-基）-環己基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉及4 (氧代、哌 甲基、 127808.doc -62 - 200846330 苯基）胺基>6-[反式-4-(3氧代-旅嗓環己基氧基}_7 甲氧基-喧嗤琳
4-[(4备3_甲基.苯基）胺基]·6相式，3·氧代“底哮-卜 基）-環己基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=480 [Μ+Η] + 4 一 (3_氧代-哌嗪-1- 4_[(4_氟-3-曱基-苯基）胺基][反式 基）-環己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=480 [Μ+Η] + (13) 4·[(3-氟-5-甲基-苯基）胺基] s ^ ^ 、式·4_(3-氧代-口辰 嗪-1-基）-¾己基氧基]-7-甲氧基-噎唾吸 冗及4、[(3-氟-5-曱基- 苯基）胺基]_6_[反式-4_(3·氧代-旅嗪^ ^ ^ ^ ^ 暴）·環己基氧基}-7- 曱氧基·喹唑啉
該反應係在四氮咬喃中進行。 4-[(3·氟-5-甲基-苯基）胺基]-6-[順式 n(3-氧代-哌嗪-1- 127808.doc -63 - 200846330 基）-環己基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=480 [Μ+Η] + 4-[(3-氟-5-甲基-苯基）胺基]-6-[反式 基）-環己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 (14)(R)-4_[(1·苯基乙基）胺基]-6-[順 1-基）-環己基氧基}_7 -曱氧基·啥峻琳及（反)_心[(丨-苯基乙基） 胺基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基）-環己基氧基甲氧 基·嗟。坐|
4-(3·氧代·。辰嘻-1 _ 式-4_(3_氧代-n辰嗪_
該反應係在四氫呋喃中進行。 (R)-4- [(1 -苯基乙基）胺基]·6-[順式·4·(3 -氧代-派嗓-1 · 基l·環己基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z=476 [M+H] + (R)-4-[( 1-苯基乙基）胺基]-6-[反式-4-(3 -氧代-旅嗓-1-基）-環己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 質譜（ESI+)·· m/z=476 [M+H] + 實例2 4_[(3·氯-2-氟·苯基）胺基]-6-[反式_4_(4-甲基-3-氧代-旅 唤_1_基）-環己基氧基]-7 -曱氧基-噎峻淋 127808.doc -64 - 200846330
基]_6_經基-7-甲氧基-喹唑琳與（順式）-1-甲燒石黃酿基氧基_ 4-(4-甲基氧代—哌嗪·；!·基環己烷在]^_甲基_2•吡咯咬網 中反應而製備。
下列化合物亦可如前述實例般及文獻已知之其他方法製 備 實例編號 結構 (1) C1/^XNH F ύαχχ^ (2) C^Y^NH F ta;ay、 (3) Cj^^XNH F Nia；ay、 依據實例1在四氫呋喃中進行 質譜（ESI+)·· m/z=528, 530 [M+H] + (4) CI^^XNH F w； 依據實例1在四氫咬喃中進行 質譜（ESI+): m/z=528, 530 [M+H] + 127808.doc -65 - 200846330
實例編號 結構 (5) F fccjXXj' (6) F 0a;.ay’、 (7) ΙΧλ. 0a；aj' (8) ia;.ajN/\ (9) $nh (10) 9nh ιία：·α^ (11) F n^v^v°v^ °vnh2 1 Q OH (12) c·來 F ύα;Ί2 OH 127808.doc -66- 200846330
實例編號 結構 (13) CI^^^NH OH (14) OH (15) F όοςα^’、 OH (16) CI^^NH F ta：'a°r 1 Q OH (17) F ύοςαγ OH (18) Cl來 F n人广VO U^X OH (19) CI^^NH F OH (20) Fta:ay OH 127808.doc -67- 200846330
實例編號 結構 (21) F ta OH (22) F όα°；α^ OH (23) F ύοςα^ OH 依據實例1在四氫呋喃中進行 質譜（ESI+): m/z=503, 505 [M+H] + (3R，4R)-3,4-二羥基吡咯啶，參閱例 如 Tetrahedron，63(5)，1243-1253; 2006 (24) 來 F ta〇〇''0^-OH OH 依據實例1在四氫呋喃中進行 質譜（ESI+): m/z=503, 505 [M+H] + (3尺，4尺)-3,4-二羥基吡咯啶：參閱例 如 Tetrahedron，63(5)，1243-1253; 2006 127808.doc 68- 200846330
實例編號 結構 (25) CI^Y^NH Ftara.0H 1 >·*"ΟΗ OH 依據實例1在四氫呋喃中進行 質譜（ESI+): m/z=503，505 [M+H] + (3S，4S)-3,4-二羥基吡咯啶：參閱例 如 Helvetica Chimica Acta，87(12)， 3167-3181; 2004 (26) Ά.α^Η OH 依據實例1在四氫呋喃中進行 質譜（ESI+): m/z=503, 505 [M+H] + (3S，4S)-3,4-二羥基吡咯啶：參閱例 如 Helvetica Chimica Acta，87(12)， 3167-3181; 2004 (27) OH (28) CI^^NH Fta:a^0H OH (29) CI^Y^NH Ftoxx0 (30) C^Y^NH 127808.doc -69- 200846330
實例編號 結構 (31) (32) F ? O^y。、 (33) (34) C^^NH (35) cK^Xh F Ν&ςασ。 依據實例1在四氫呋喃或1，2-二氯乙 烧中進行 質譜（ESI+): m/z=514, 516 [M+H] + (36) F ύα;αΝ〇Γ。 依據實例1在四氫呋喃或1，2-二氯乙 烧中進行 質譜（ESI+): m/z=514, 516 [M+H] + (37) 爲 、ίοςαΝ〇ν 0 127808.doc -70- 200846330 實例編號 結構 (38) F όα:.α， 1 °r 0 (39) CI^Y^NH F tajxx〇” 0 (40) CI^Y^NH f 0 (41) F tora〇 (42) Ci^Y^NH (43) Ci^Y^NH F NiXCX。 1 °x 依據實例1在四氫呋喃中進行 質譜（ESI+): m/z=510, 512 [M+H] + (44) F Μ^ν^ν0Ά 依據實例1在四氫呋喃中進行 質譜（ESI+): m/z=510, 512 [M+H] + 127808.doc •71 - 200846330
實例編號 結構 (45) F 1 Cl〇H 依據實例1在四氫呋喃中進行 質譜（ESI+): m/z=501，503 [M+H] + (46) F ίοςα) 依據實例1在四氫呋喃中進行 質譜（ESI+): m/z=501，503 [M+H] + (47) CI^^^NH F NtoXxN〇Lr〇 nh2 (48) 〇α? aN〇^ nh2 (49) a^^NH 0 (50) 〇Ah 如? °ό^η 0 127808.doc -72- 200846330
實例編號 結構 (51) CI^Y^NH 0 (52) 於? acv、 0 (53) CI^^NH F wraa〇H (54) 來 以0^οη (55) CI^Y^NH F Νόα^〇,Η (56) CI^Xh F N^V"V〇O (57) CI^^^NH νΧί^Λ〇ΛΗ2 (58) Cr^^^NH F Nia；uN〇iNH2 127808.doc -73- 200846330
實例編號 結構 (59) (60) F όα:α〇χΝΗ2 (61) F όα^αΝ〇ι^ (62) (63) F v (64) CI^^NH F Νόα：α〇ν (65) 來 (66) F ίοζχΧο^γ (67) (Τ^Χη 127808.doc -74- 200846330
實例編號 結構 (68) 恭 (69) CI^^^NH (70) 來 (71) F °^nh2 (72) 來 F N0a;agH2 (73) cK^Xh F ύοςα:5、 (74) F taraj (75) c,來 H (76) a^Y^NH H F ta;ag、 127808.doc -75- 200846330
實例編號 結構 (77) F taxxy (78) ΟΙ^Υ^ΝΗ ι (79) ι (80) 來 , F όα;α:5、 (81) (82) Cl^Y^NH (83) ρύοοαα 依據實例1在四氫呋喃中進行 質譜（ESI+): m/z=473, 475 [Μ+Η] + 127808.doc •76- 200846330
實例編號 結構 (84) F ίχχχ 1 依據實例1在四氫呋喃中進行 質譜（ESI+): m/z=473, 475 [Μ+Η] + (85) 恭 F0〇caa 0 (86) 1 ν^χ.ΝΗ2 0 (87) ν 0 (88) C〇c? 0 (89) ΡΝόαΓα., 1 0 (90) 來 加;.^ν 0 127808.doc -77- 200846330
實例編號 結構 (91) 來 F N0〇C» (92) (93) F (94) (95) 恭 F ιίαχ^^ (96) CI^^NH Fta;.〇^\ (97) ρύοςα^Λ (98) CI^^^NH F ta»' (99) ο,Λ 127808.doc -78- 200846330
實例編號 結構 (100) CI^^^NH (101) FtaX\^< (102) CI^Y^NH (103) 未 F rA^/〇O (104) 束 F να:αα〇 (105) (SV ; 、人λ? 、 依據實例1在四氫呋喃中進行 質譜（ESI+): m/z=488 [M+Hf (106) XX, ύα;ασ: 依據實例1在二氯甲烷中進行 質譜（ESI+): m/z=502 [Μ+Η] + 127808.doc -79- 200846330
實例編號 結構 (107) Λ ύα;αα〇 依據實例1在二氣甲烷中進行 質譜（ESI+): m/z=494 [Μ+Η] + (108) F ία°〇'αα〇 (109) F to0?''aa〇 依據實例1在1，2-二氯乙烷中進行 質譜（ESI+): m/z=494 [M+H] + (110) 〇,χχΝΗ 依據實例1在二氯甲烷中進行 質譜（ESI+): m/z=510, 512 [Μ+Η] + (HI) XX ΝΛ^γ〇Ό A? (112) A, taro^。 1 kjH 依據實例1在四氫呋喃中進行 質譜（ESI+): m/z=488 [M+H] + 127808.doc -80- 200846330 實例編號 結構 ~ (113) F ίοςασ。 依據實例1在1，2-二氣乙烷中進行 質譜（ESI+): m/z=494 [Μ+ΗΓ (114) XC — Νόα；Ό.α〇 依據實例1在二氯曱烷中進行 質譜（ESI+): m/z=494 [Μ+ΗΓ (115) XX. ύα;χχα。 依據實例1在二氯甲烷中進行 質譜（ESI+): m/z=502 [Μ+ΗΓ (116) Νόοςασ。 依據實例1在二氯甲烷中進行 質譜（ESI+): m/z=510，512 [Μ+Η1 + 實例2 含75毫克活性物質之包衣錠 1錠蕊包含： 活性物質 75_0毫克 磷酸鈣 93.0毫克 127808.doc -81 200846330 玉米澱粉 35.5毫克 聚乙稀基吡咯啶酮 10.0毫克 羥基丙基甲基纖維素 15.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 230.0毫克 製備：
使活性物質與磷酸鈣、玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、 羥基丙基甲基纖維素及一半之該特定量之硬脂酸鎂混合。 在製錠機中製造直徑Π mm之素錠（blanks)，接著使用適宜 之機器使該等通過以1 · 5 mm網目尺寸之篩網，且與其餘硬 脂酸鎂混合。於製錠機中壓製該等細顆粒，形成所需形狀 之録:劑。 蕊重量：230毫克 粒錠：9 mm，凸圓 因此製得之錠劑蕊以基本上由羥基丙基曱基纖維素組成 之薄膜包衣。最終經薄膜包衣之錠劑以蜜蠟拋光。 包衣錠重量·· 245毫克 實例3 含100毫克活性物質之錠劑 組成： 每一錠含有： 活性物質 1 〇〇·0毫克 乳糖 80.0毫克 玉米澱粉 34.0毫克 127808.doc -82 200846330 聚乙稀基σ比略咬酮 4 · 〇毫克 硬脂酸鎂 22〇·〇毫克 製法： 將活性物質、乳糖及澱粉混合在〆起，且以聚乙烯基吡 咯啶酮之水容易均勻潤濕。濕潤之組合物經過篩(2’〇 mm 網目尺寸）且在50°c下於棚架型乾燥機中乾燥後’再經過 筛（1.5 mm網目尺寸）且添加潤滑劑。使最終之/tD a物左縮 形成錠劑。 錠劑重量：220毫克 直徑：10 mm，雙平面，兩面經雕刻且面上有， 實例4 含150毫克活性物質之錠劑 組成： 每一錠含有： 活性物質 50.0毫克 粉末狀乳糖 89.0毫克 玉米澱粉 40.0毫克 膠體氧化矽 10.0毫克 聚乙烯基吡咯啶酮 10.0毫克 硬脂酸鎂 1.0亳克 300.0毫克 製法： 以20%聚乙烯基吡咯啶酮水溶液使與乳糖、玉米殿粉及 127808.doc -83 - 200846330 氧化石夕混合之活性物質潤濕， 使之通過網目尺寸1.5 mm 之師網。再度使已在45 t下乾 岛之細顆粒通過相同之篩 、、 且與该特定量之硬脂酸鎮混八 吴此3。自混合物壓製錠劑。 錠劑重量：300毫克 粒錠：1 0 mm，平板狀 實例5
含15〇毫克活性物質之硬質明膠膠囊 每一膠囊含有： 活性物質 5〇·〇毫克 玉米澱粉（乾燥） 約 80.0毫克 乳糖（粉末狀） 約 87·〇毫克 硬脂酸鎂 3.0亳克 約 420.0毫克 製法：
使活性物質與賦形劑混合，通過網目尺寸〇·75廳之筛 網’且使用適宜裝置均勻混合。將最終混合物充填於"虎 硬質明膠膠囊中。 膠囊充填：約320毫克 膠囊殼：1號硬質明膠膠囊 實例6 含150毫克活性物質之栓劑 每一栓劑含有： 150.0毫克 活性物質 127808.doc -84- 200846330 聚乙二醇1500 550.0毫克 聚乙二醇600 460.0毫克 聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸酯 840,0亳免 2,000.0 毫克 製法：. 使栓劑塊體融化後，使活性物質均勻的分布於其中，且 熔融倒入冷卻之模具中。 實例7
含5 〇毫克活性物質之懸浮液 每100毫升懸浮液含有： 活性物質 1.00 克 羧基甲基纖維素-Na-鹽 0.10 克 對-經基苯曱酸甲酉旨 0.05 克 對-羥基苯甲酸丙酯 0.01 克 葡萄糖 10.00 克 甘油 70%山梨糖醇溶液 5.00 克 20.00 克 調味劍 0·30 克 添加至 100毫升 製法： 瘵邊水加熱至7(rc。攪拌下使對·羥基苯甲酸甲唣 經基笨甲酸丙酿與甘油及㈣甲基纖維素之納 1其t 〇使溶液冷卻至周圍溫度，且添加活性物質同日士 以攪拌使之均勻分 ^ 刀政於其中。添加糖後，添加並溶解山梨 127808.doc •85- 200846330 以驅除空氣。 糖醇溶液及調味劑，以攪拌使懸浮液抽真空 5毫升懸浮液含有50毫克活性物質。 實例8 含10毫克活性物質之安瓶 組成： 10.0毫克 2·0毫升 活性物質 • 〇·〇ΐ N鹽酸，適量 雙次蒸餾水 添加至 ® 製法： 以普通鹽使之 將活性物質溶於必要量之0·01 N HC丨中， 等張，經過濾殺菌且移到2毫升安親中。 實例9 含50毫克活性物質之安瓶 組成： 活性物質 50·0毫克 I 0.01 Ν鹽酸，適量 雙次蒸餾水 添加至 10·0毫升 製法： 以普通鹽使之 * 將活性物質溶於必要量之0·01 N HC1中， ， 等張，經過濾殺菌且移到1 0毫升安瓶中。 實例10 含5毫克活性物質之粉劑吸入用膠囊 每一膠囊含有： 活性物質 5·0毫克 127808.doc -86- 200846330 吸入用乳糖 5.0毫克 20.0毫克 製法： 使活性物質與吸入用乳糖混合。以膠囊製造機將混合物 充填於膠囊中（空膠囊重量約50毫克） 膠囊重量： 70.0毫克 膠囊尺寸 =3 實例11 含2·5毫克活性物質之手持式霧化器用之吸入溶液 每次噴霧含有： 活性物質 2·500毫克 氯化苯二甲羥銨 0.001毫克 1 Ν鹽酸，適量 乙醇/水（50/50) 添加至15.000毫克 製法： 將活性物質及氣化苯二曱羥銨溶於乙醇/水（50/50)中。 以1 Ν鹽酸調整溶液之ρΗ。過濾所得溶液且移到手持式噴 霧器之適宜容器（匣）中。 容器内容物：4.5克 127808.doc -87 ·
Claims (1)
- 200846330 十、申請專利範圍： κ 一種通式1之雙環雜環化合物Ra代表笨基、丨_苯基乙基或茚滿_4_基，其中該苯基核 在各情況下係經基團R1至R3取代，其中 R1及R2可相同或不同’各代表氫、氟、氯、溴或 硬原子， Cw烷基、羥基、Cl_4烷氧基、C2·3烯基或Cw炔 基， 芳基、芳基氧基、芳基甲基或芳基甲氧基， 雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基曱基或雜芳基甲氧 基， 經1至3個氟原子取代之甲基或甲氧基，或 氰基、硝基或胺基，且 r3代表氫、氟、氯或溴原子，或 甲基或三氟甲基， R代表吖丁啶-1 -基、吡咯啶· i •基、旅啶-i、 丞、均哌 啶-1-基 '嗎啉-4-基、均嗎啉·4·基、哌嗪_；[•基、4 ν^ Κ4- 烷基-羰基）-哌嗪_1_基、‘（Ck烷基-磺醯基）·哌嗪夏 基、均哌嗪—I基、4_(Ci4_烷基_羰基）_均哌嗪基或4 127808.doc 200846330 (Ci.4-烷基磺醯基）-均哌嗪-1-基，各情況下中該等基團 可經R4單-、二-或三取代，而該等取代基可相同或不 同，及 R4代表氟、氯、溴或碘原子， Ci_4-烧基、C2-4-烯基或C 2-4- 炔基， 經1至3個氟原子取代之甲基或甲氧基， 胺基、C 1 _4-烧基胺基、·一 -(C 1 ·4-烧基）胺基、C 1-4-烷基-羰基胺基、烷基）-6-4-烷基-羰基胺 基、Ci-4-烷基-磺醯基胺基或 烷基4-烷基-磺醯基胺基， 胺基-Ci-4-烧基、Cw烧基胺基-Ci_4-烧基、二-(Ci-zp 烷基）胺基-Ci-4-烷基、C 1-4 -烧基-獄基胺基-Cy-烷基、isKCw烷基:)_C 1-4- 烧基-幾基胺基- Cl _4*烧 基、Ci-4-烷基-磺醯基胺基-Ci-4-烷基或烷 基hCK烷基-磺醯基胺基-Chr烷基， 羥基、C!-4-烷基氧基或Cbf烷基-羰基氧基， 經基-Ci-4-烧基、Cl-4_烧基氧基-Cl_4·"烧基或Cl·4-烧基-戴基氧基-Cl-4-烧基’ 烷基-羰基、氰基、Ci-4-烷基-氧基羰基、羧 基’胺基魏基、烧基-胺基援基 '二烧 基）胺基-羰基、吡咯啶-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰 基、派17秦-1-基-幾基、4-C卜4-烧基-旅17秦-1-基-戴 基或嗎琳-4-基-魏基’ Ci-4-烷基羰基-Ck烷基、氰基-CN4-烷基、Cw 127808.doc -2- 200846330 烷基氧基羰基-Ci-4-烷基、胺基羰基-Ci-4-烷基、 Ci-4-烷基胺基羰基-Cw-烷基、二-(Cw-烷基）胺 基羰基-Chr烷基、吡咯啶-1-基羰基-Ci-4·烷基、 旅咬· 1 -基-戴基-C 1 - 4 -炫1基、旅嗓" 1 -基-^厌基-C 1 _ 4 · 烧基、烧基-娘嗓.I-基-戴基-Cl-4-烧基或嗎 琳-4 -基_被基- Ci_4 -烧基’ C 1 - 4_烧基硫燒基、C 1 - 4_燒基亞石頁酿基、C 1 - 4-燒基 石黃醯基、胺基續驢基、C^4_烧基-胺基續醯基或 一 - (Ci_4 -烧基）胺基-續酿基’ C 1 · 4 -烧基硫烧基-C 1 · 4 -炫*基、C 1 - 4 -烧基亞石頁酿基· Cl-4-烧基、Ci_4-烧基續醯基-Cl-4-烧基、胺基續醯 基- Ci_4_烧基、Ci-4-院基-胺基續醢基-Cl-4-烧基或 一 ""（Ciy烧基）胺基-增&&基-C 1 · 4 -烧基’ 且其中以前述Rb所述及之雜環可又經氧代基取 代， Re代表氫原子， 氟、氯、溴或埃原子， Ci +烷基， 經R5基取代之Cl 4•烷基，其中 R5代表羥基、烷基氧基、C3-6-環烷基氧基、 胺基、Ci-3-烷基胺基、二-(<^.3-烷基）胺基、雙-(2-甲氧基乙基）-胺基、吡咯啶-1 -基、旅啶-1 -基、均哌啶-1_基、嗎啉-4-基、均嗎啉-4-基、2-氣雜-5·氮雜-雙環[2,2,1]庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜- 127808.doc 200846330 雙環[3.2.1]辛-8-基、8-氧雜-3-氮雜·雙環[3.2.1] 辛-3-基、旅唤-1-基、4-Cn院基-旅唤-1-基、均 痕唤-1-基或Cn烧基-均旅嘻-1·基，或 甲醯基胺基、Ci-4-烷基羰基胺基、Chr烷基氧基-Ci-3~烧基-幾基胺基、烧基氧基戴基胺基、胺 基羰基胺基、ChF烷基胺基羰基胺基、二-(Cn 烷基）胺基羰基胺基、吡咯啶-1-基羰基胺基、哌 啶-1-基羰基胺基、哌嗪-1-基羰基胺基、烷 基-哌嗪-1-基羰基胺基、嗎啉-4-基羰基胺基或 烷基磺醯基胺基， 經基， C 1 -4-院基氧基， 經1至3個氟原子取代之甲氧基或乙氧基， 經R5基取代之C2-4_烷基氧基，其中R5係如前述定義， C3·7·%烧基氧基或C3-7-環烧基- Ci-4_烧基氧基， 四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-3-基氧基或四氫吡喃― 4 -基氧基， 四氫呋喃-C〗·4·烷基氧基或四氫吡喃烷基氧基， 經在1位置經R6基取代之吡咯啶基、哌啶基或均哌啶 基取代之(^_4-烷氧基，其中 R6代表氫原子或Ci.3-烷基， 或經在4個位置處經R6基取代之嗎啉基取代之（^_4-烷 基，其中R6係如前述定義，且其中前述Rc基定義中之〇比 咯啶基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基各可經一或二個 127808.doc -4- 200846330 烷基取代，且 其中前述基團定義中述及之芳基在各情況中意指辨K7 基單-或二取代之苯基，其中該等取代基可相同或不 同，且R7代表氫原子、氟、氯、溴或硬原子或c 1 3浐 基、羥基、烷基氧基、二氟甲基、三貌甲 基、二氟曱氧基、三氟甲氧基或氰基，且 前述基團定義中述及之雜芳基意指吡啶基、塔嗓基、 嘧啶基或吼嗪基，其中前述雜芳基係經R7基單_或二取 代，其中該等取代基可相同或不同，且R7係如前述定 義，且 除非另有說明，前述烷基可為直鏈或分支； 其互變體、立體異構物、混合物及其鹽。 2·如請求項1之通式I之雙環雜環化合物，其中 R代表苯基、1-苯基乙基或茚滿_4_基，其中苯基核在 各情況下係經基團R1至R3取代，其中 R1代表氫、氟、氯或溴原子， 曱基、三氟曱基或乙炔基， 苯基氧基或苯基甲氧基，其中前述基之苯基基團 可視情況經氟或氣原子取代，或 。比σ定基氧基或吼啶基甲氧基，其中前述基之σ比啶 基基團係視情況經甲基或三氟甲基取代， R2代表氫、氟或氯原子或曱基，且 r3代表氫原子， 127808.doc 200846330 Rb代表吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、均哌 咬-l-基、嗎琳-4-基、均嗎琳-4-基、旅嗓-1-基、‘(Cn 烧基-幾基）-σ辰嗪-1 _基、4-(Ci _3_烧基-項醯基旅唤-1 -基、均σ辰嘻-1-基、4-(Ci-3_烧基·幾基）-均旅嗓-1-基或4-(Cu-烧基-績醯基）_均旅嗓-1-基，各情況下該等基團可 經R4單-或二取代，其中該等取代基可相同或不同，且 R4代表氟原子， c 1 -3 -烧基， 胺基、Cw烷基胺基、二-(Ch-烷基）胺基、Cw 烷基-羰基胺基、烷基烷基-羰基胺 基、6-3-烷基-磺醯基胺基或 N-(C〗_3_烷基烷基-磺醯基胺基， 胺基-Cw-烷基、匕^烷基胺基-Ci3_烷基、二-(Cn烧基）胺基_Cl3_烷基、Ci3-烷基-羰基胺基_ <^·3_烧基、Ν_(<^·3-烷基）-6-3-烷基·羰基胺基-Cn烧基、Cw烷基-磺醯基胺基-Ci3-烷基或N-(Cl_3-烷基）-Cw烷基-磺醯基胺基-Cw-烷基， 經基、Cl_3_院基氧基或Cw-烷基-羰基氧基， 搜基_Cl·3·烧基、Cw烷基氧基-Cw烷基或Cu-院基·羰基氧基-CK3_烷基， Cl-3-烧基4炭基、氰基、Cm-烷基-氧基羰基、羧 基’胺基幾基、Ci.3-烷基-胺基羰基或二_(Cl_3_烷 基）胺基-幾基， Cl·3-烷基羰基-Cw烷基、氰基-Cl-3_烷基、Cl_4- 127808.doc -6 · 200846330 烷基氧基羰基-Ci-3-烷基、胺基羰基-C^s-烷基、 (^1.3-烧基胺基魏基/1.3-烧基或二-(61-3-烧基）胺 基羰基烷基， Ci.4-烧基硫烧基、Ci_4_烧基亞磺醯基、Ci_4-烧基 石黃醢基、胺基績醯基、Ci.3_烧基-胺基績醢基或 二烧基）胺基-確酿基， C 1 · 4 -烧基硫烧基-Ci_3-烧基、Ci-4 -烧基亞崎酿基_ Ci-3-烷基、CN4-烷基磺醯基-Ci.3-烷基、胺基磺醯 基-Cw-烷基、（^-3-烷基-胺基磺醯基-Cw-烷基或 一 - (Ci-3·烧基）胺基-石黃醢基-C !·3-烧基， 且其中前述R6所述及之雜環可又經氧代基取代， Re代表氫原子， 經基， C 1-3-烧基氧基， 經一至三個氟原子取代之甲氧基， 在2位置經R5基取代之乙氧基，其中 R5代表經基、Cl_3-烷基氧基、胺基、Cl-3_烷基胺 基、二_(<^·3_烷基）胺基、雙_(2-曱氧基乙基）·胺 基、吡咯啶·1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、均嗎 琳4基、派嗪_ι_基或4_c13_烧基底嗪_1_基， 在3位置經R5基取代之丙氧基，其中R5係如前述定 義，或 在4位置處經R5基取代之丁氧基，其中R5係如前述定 義，且 127808.doc 200846330 其中’除非另有說明，否則前述烷基可為直鏈或分 支， 其互變體、立體異構物、混合物及其鹽。 3 ·如请求項1之通式丨之雙環雜環化合物’其中 R代表1-苯基乙基、3 -乙炔基苯基、3-溴-2-氟-苯基、 3_溴_4·氟·笨基、>氣j氟-苯基、3_氯_4_氟-苯基、％ 氯-2-氟-苯基、2_氟冬甲基_苯基、2-氣-5-曱基·苯基、3_ 氟-5-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、2,4-二氟·3-曱基-苯 基、2,5_—氟-3_甲基-苯基、3-氣-2 -甲基-苯基或茚滿 基， 3 -氣-4-卞基氧基-苯基、3 -氯-4-[(3_氣·节基）氧基]-苯 基、4-(吼啶-3-基氧基）-苯基、4-[(6-甲基-吼啶基）氧 基]-本基、3 -甲基-4-( °比°定-3-基氧基）-苯基、3 -甲基_4_ [(6-甲基·吼σ定-3-基）氧基]-苯基、3-氯-4-(吼。定_3_基氧 基）-苯基或3-氯-4-[(6-曱基-吼啶-3-基）氧基卜苯基， R代表ϋ丫丁咬-1 ·基、υ比洛咬-1 -基、旅σ定· 1 _基、嗎琳一 4-基、哌嗪-1-基、4-(Cw烷基-羰基）_哌嗪-^基或4_ (C 1 ·3 -烧基-〜li&基）-旅唤-1 -基’該等基在各情況下可經 R4單-或二取代’其中該等取代基可相同或不同，且 R4代表氟原子， C!.3-烷基， 胺基、Cw烷基胺基、二_(Cl 3-烷基）胺基、Cw_ 烧基-羰基胺基、烧基）-Cw燒基-羰基胺 基、C1·3-烧基-續酸基胺基或 127808.doc 200846330 N-fw烷基hCw烷基-磺醯基胺基， 胺基-Ci-3·烧基、C〗_3 -烧基胺基eCi_3 -烧基、二_ (Cu-烷基）胺基-Cl-3-烷基、烷基-羰基胺基-(31.3-烷基、仏（(：1.3-烷基）-(：1-3-烷基_羰基胺基-Cn烧基、C!-3 -烧基"·石黃酿基胺基- Ci-3_烧基或N-(Ci-3-烧基）-Cn烧基-績蕴基胺基- Ci-3-烧基， 羥基、G-3-烷基氧基或(^-3-烷基-羰基氧基， 經基-Ci-3-烧基、Ci-3-烧基氧基-Ci-3-烧基或Ci-3_ 烷基-羰基氧基-Ci-3-烷基， Ci-3-烷基-羰基、氰基、Q-4-烷基-氧基羰基、羧 基’胺基魏基、Cy烧基-胺基幾基或二-(C!.3_烧 基）胺基-魏基’ Ci-3-烧基魏基-Cu-烧基、氰基-Cu-烧基、Ci_4-烷基氧基羰基-Ci-3-烷基、胺基羰基-Ci-3-烷基、 C 1-3-烧基胺基幾基-C〗-3-烧基或二-(Q _3-烧基）胺 基幾基烧基’ Ck烷基硫烷基、CL4-烷基亞磺醯基、Ci-4-烷基 績醯基、胺基磺酿基、Ci-3-烷基-胺基磺醯基或 一 -3-烧基）胺基-續醯基， Cw烷基硫烷基-Cw烷基、Cl4_烷基亞磺醯基_ 烷基、C〗·4·烷基磺醯基-Ci 3-烷基、胺基磺醯 基-Cn烧基、Cn燒基-胺基續醯基_Ci3-烧基或 一-(Cw烷基）胺基-續醯基_Ci3_烧基， 且其中前述R6所述及之雜環可又經氧代基取代， 127808.doc -9- 200846330 Re代表氫原子， 甲氧基或乙氧基， 在2位置經R5基取代之乙氧基，其中 R5代表羥基、甲氧基、乙氧基、胺基、二甲胺 基、一乙胺基、雙-(2-甲氧基乙基）-胺基、吼略 啶_1-基、哌啶基、嗎啉基、均嗎啉_4_基、 旅嗪-1 -基、4-甲基哌嗪-1 -基或4-乙基哌嗪-1 -基， 在3位置經R5基取代之丙氧基，其中R5係如前述定 義，或 在4位置經R5基取代之丁氧基，其中R5係如前述定 義，且 其中，除非另有說明，否則前述烷基可為直鏈或分 支， 其互變體、立體異構物、混合物及其鹽。 4.如請求之通式〗之雙環雜環化合物，其中 Ra代表1-苯基乙基、3_乙炔基苯基、3_氣_2_氟_苯基、 3·氣·‘氣.苯基、5-氯-2-氟·苯基、2-氟-3-甲基_苯基、2-氟甲基-苯基、3 -氟-5-曱基-苯基、4-氟-3 -甲基-苯 基、2,4_二氟-3 -曱基-苯基、2,5-二氟_3_甲基_苯基、3-氯-2-甲基_苯基或茚滿基， R代表吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶_丨·基、嗎淋_ 4-基、哌嗪小基、4_(Ci_3_烷基幾基）_哌嗪小基或4_ 烷基-續醯基）_哌嗪+基，該等基在各情況下可經 127808.doc -10- 200846330 R4單-或二取代，其中該等取代基可相同或不同，且 R4代表氟原子， 烧基， 胺基、Cu-烧基胺基、一 -(Cu-燒基）胺基、（^·2-烷基-羰基胺基、N^C!.2-烷基）_cK2-烧基-羰基胺 基、Ci-2_烧基-確酸基胺基或 " N-(C】-2-烧基）-Ci-2_烧基-績醯基胺基， 胺基-C〗-2·烷基、C〗-2·烷基胺基·€1-2-烷基、二-® (Cn烧基）胺基-Cn烧基、cK2-烧基-幾基胺基_ C!-2_烧基、N-(Cn燒基烷基-羰基胺基-Cl2-烷基、C1·2-烷基-磺醯基胺基-c1_2-烷基或N· (Cn烧基）_Ci·2-烧基-績醯基胺基-Cn烧基， 經基、C!-2-烧基氧基或C!.2-燒基-幾基氧基， 羥基-C丨-2_烷基、C〗-2-烷基氧基-Ci-2·烷基或C〗-2-烧基-魏基氧基- Ci_2 -烧基， Ci-2 -烧基-基、氣基、Ci-2_烧基氧基魏基、緩 基’胺基氣基、Ci_2-烧基-胺基據基或二- (Ci_2-烧 基）胺基-羰基， v C 1-2-烧基讓基-C 1 ·2-烧基、氛基-C 1 _2_烧基、C 1 _2_ . 競》基氧基碳基-Ci-2-烧基、胺基幾基-Cl _2-烧基、 CV2-烷基胺基羰基-Cw-烷基或二-(Cn烷基）胺 基魏基-Cn烧基’ C^-2-烷基硫烷基、（^_2-烷基亞磺醯基或（^-2_烷基 石黃酿基， 127808.doc -11· 200846330 Cwi基硫燒基^^-燒基、烧基亞石黃醯基-1 2烧基或(：1.2-燒基石黃隨基_匸1厂烧基， 且其中則述R6所述及之雜環可又經氧代基取代， Re代表氫原子， . 曱氧基、乙氧基或2'(甲氧基l·乙氧基， 2 (馬啉I基)乙氧基、Η嗎啉-4-基)丙氧基或4-(嗎啉-， 4-基）丁氧基， 其互變體、立體異構物、混合物及其鹽。 5·如請求項1之通式1之雙環雜環化合物，其中 代表1苯基乙基、3一氯士氧-笨基、3-氣-4-氟苯 土氣2氣，笨基、2_氟·3_甲基_苯基、2·氟_5_甲基-苯 基3Ί5-甲基-苯基、心氣，3_甲基-苯基、2，心二氣冬 甲基/苯基、％氯_2·甲基-苯基或茚滿-4-基， R代表竹咬-；l-基、基n 一或氧代-哌嗪-1-基，該等基在各情況下可經化4單_ • 3戈二4取代，#中該等取代基可相同或不同，且 代表甲基、搜基、氰基、胺基羰基、曱基胺基-羰基 或二曱胺基-羰基，且 ’ R°代表曱氧基， 、 其互變體、立體異構物、混合物及其鹽。 6·如凊求項1之通式1之雙環雜環化合物，係下列之化合 物： ⑷4·[(3·氯·2_氟-苯基）胺基]-6-[順式-4-(嗎啉_4_基） 環己氧基]_7_甲氧基_喹唑啉， 127808.doc -12- 200846330 (b) 4-[(3-氣-2_氟-苯基）胺基]_6_[反式气嗎啉基）_ ί哀己氧基]_7 -曱氧基-喧嗤琳， (c) 4-[(3-氯-2·氟-苯基）胺基]_6_[(ίι)-順式 _4·(3•羥基· 吼咯啶-1-基）-環己氧基]_7_曱氧基·喹唑啉， (d) 4·[(3·氯-2_氟-苯基）胺基]_6-[(κ)_反式_4_(3_羥基· 吡咯啶-1-基）_環己氧基曱氧基_喹唑啉， ⑷4-[(3-氯-2遣-苯基）胺基卜6-[(8)_順式·4_(3•經基“比 咯啶-1-基）-環己氧基]·7二甲氧基·喹唑啉， ⑴4-[(3-氯-2遍·苯基）胺基]冬[⑻反式_4_(3_經基」比 咯啶-1-基）-環己氧基;]_7_甲氧基_喹唑啉， (g) 4-[(3-氣_2遠-苯基）胺基；|_6_[順式·4_(3_氧代辰嗪_ 1-基）_環己氧基]-7-甲氧基-喹tr坐琳， (h) 4 [(3氣-2-鼠·本基）胺基][反式-氧代-0辰嘻· 1-基）-環己氧基]-7-甲氧基-喹唑啉， ⑴ 4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-6-{(s)-順式-4_[2-(N，N-二 甲基胺基羰基）-吡咯啶基]-環己氧基卜7_曱氧基_喹唑 琳， (j) 4-[(3-氯 _2_氟-苯基）胺基]-6-{(S)·反式-4-[2-(N，N-二 甲基胺基基）-11比洛咬-1 -基]-壤己乳基卜7 -甲氧基-啥σ圭 琳， (k) 4-[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-{(S)-順式-4-[2-(胺基 羰基）_"比咯啶-1-基]-環己氧基卜7-甲氧基-喹唑啉， (l) 4·[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6_{(S)_反式-4_[2_(胺基羰 基比咯啶基]-環己氧基卜7-甲氧基·喹唑啉， 127808.doc -13- 200846330 (m) 4-[(3·氯-2-氟-苯基）胺基]-6-[反式-4-(4-甲基-3-氧 代_哌嗪-1-基）-環己氧基甲氧基-喹唑啉， (η) 4-[(2-氟-3-甲基·苯基）胺基]·6·[反式_4_(3-氧代-哌 嗪-1-基）-環己氧基}-7·曱氧基-喹唑啉， (ο) 4-[(2-氟-5-曱基-苯基）胺基][反式_4_(3-氧代-哌 嗪-1-基）-環己氧基卜7-甲氧基-喹唑啉，(Ρ) 4-[(2，4 -一 1-3 -曱基·苯基）胺基]-6-[反式-4-(3 -氧 代-旅嗪-1-基）-環己氧基}_7_甲氧基_喹唑啉，及 (q) 4-[(3_氯-2-曱基-苯基）胺基μ6_[反式_4_(3_氧代-旅 嗪-1-基）-環己氧基卜7-甲氧基-喹唑啉， 及其鹽。 7· 一種如請求項1至6中至少一項之化合物與無機或有機酸 或鹼之生理上可接受性鹽。 8. 一種醫藥組合物，包括如請求項1至6中至少一項之化合 物或如請求項7之生理上可接受性鹽以及視情況之一或 多種惰性載劑及/或稀釋劑。 9·:種如請求項!至7中至少一項之化合物之用途，係用於 製備適於下列之醫藥組合物：治療良性或惡性腫瘤、用 於預防及力療呼吸道及肺部疾病、以及用於治療胃腸道 及膽管及膽囊之疾病。 1〇· —種製備如請求項8之醫率 甫呆、且口物之方法，其特徵為使 、月項1至7中至少一項之化合物藉非化學方法併入一 或多種惰性載劑及/或稀釋劑中。 11 · 一種製備如請求項1至 唄1至6之通式I化合物之方法，其特徵 127808.doc -14 - 0. 200846330 為： a)使下列通式之化合物 其中Rc (Π) Ra及Re如前述定義；與下列通式之化合物反 應 (III) 其中 Rb如前述定義且zi代表離去基如_素原子 b)使下列通式之化合物：Ra、 ;或 NZ2 其中 (IV) Ra及心前述定義’且Z2代表離去基；與下列通式 化合物反應： H»Rb 其中 Rb如前述定義；或 c)使下列通式之化合物： 之 127808.doc -15- (V) 200846330其中 Ra&Ile如前述定義；與下列通式之化合物反應： H-Rb (VII) 其中 Rb如前述定義；或d)使下列通式（VIII)之化合物··(VIII) 其中1^及如前述定義，與鹵化劑反應，獲得通式（ΪΧ) 之中間化合物：Z3其中Rb&Rc如前述定義且Z3代表鹵素原子；且接著與通 式（X)之化合物反應： Ra-NH2 (X) 其中Ra如前述定義； 烷氧基取代 e)為了製備其中1^代表如前述之視情況經 之一之通式I化合物： 使下列通式之化合物： 127808.doc -16· 200846330其中Ra&Rb如前述定義；與下列通式之化合物反應·· z4_Rc· (ΧΠ) 其中Re如前述定義且z4代表離去基；或f)為了製備通其中Re代表經視情況取代之胺基、烷基 胺基或二烷基胺基或經由亞胺基氮原子鍵結之視情況取 代之雜環基取代之前述烷基氧基之一之通式〗之化合物： 使下列通式之化合物： Ra\/H(III) 其中Ra&Rb如前述定義且Z5代表離去基；與氨、對應之 Rb Zs 視情況取代之烧基胺、二统基胺或亞胺基化合物或其適 宜之鹽或衍生物反應；或 g)為了製備其中R含有一或多個羥基之通式I化合 物： 使保護基自下列通式之化合物斷鍵： R\Rb， (xiv) 127808.doc 17- 200846330 其中Ra及Re如前述定義且Rbt含一或多個可轉化成羥基之 基；或 h)為了製備其中基之通式I化合物： 使保護基自下列通式之化合物斷鍵：決條件為Rb"含有經保護之氮原子；且 若需要，因而所獲得之含有胺基、烷基胺基或亞胺基 之通式I之化合物，係藉由醯化作用或磺醯化作用轉化成 通式I之對應醯基或磺醯基化合物，及/或 使含胺基、烷基胺基或亞胺基之通式I化合物，經由烷 化或還原性烧化作用轉化成通式I之對應院基化合物，及/ 或 使含烧氧基羰基之通式I化合物，經由酯斷鍵轉化成緩 酸，及/或 使含烧氧基幾基之通式I化合物，藉由與胺反應轉化成 羧酸醯胺衍生物，及/或 使含羧基之通式I化合物，藉由與胺反應轉化成羧酸醯 胺衍生物，及/或 右品要’使上述反應期間使用之任何保護基再度斷 鍵，及/或 127808.doc -18- 200846330 ‘ 若需要，使因而獲得之通式i化合物解析成其立體異構 物，及/或 使因而獲得之通式I化合物轉化成其鹽，尤其是就醫藥 用途而鹽，轉化成其生理學上可接受性鹽。p127808,doc -19- 200846330 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：127808.doc
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