DE19911510A1 - Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE19911510A1
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Elke Langkopf
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶, R¶b¶, X und Y wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero­ cyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe­ sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal­ transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul­ fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Koh­ lenstoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CE-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
X und Y zusammen eine
-N=C(-A-B)-CH=CH-,
-CH=N-C(-A-B)=CH-,
-CH=C(-A-B)-N=CH-,
-CH=CH-C(-A-B)=N-,
-N=C(-A-B)-N=CH- oder
-CH=N-C(-A-B)=N-Brücke darstellt,
wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidin­ ringes verknüpft ist und
A eine -O-C1-8-Alkylen-, -O-C4-7-Cycloalkylen-, -O-C1-3-al­ kylen-C3-7-cycloalkylen-, -O-C4-7-Cycloalkylen-C1-3-alkylen- oder -O-C1-3-alkylen-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylengruppe, wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppe jeweils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist,
eine -NR4-C1-8-alkylen-, -NR4-C3-7-cycloalkylen-, -NR4-C1-3-al­ kylen-C3-7-cycloalkylen-, -NR4-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylen- oder -NR4-C1-3-alkylen-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylengruppe, wobei der -NR4-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen je­ weils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist, und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe dar­ stellt,
ein Sauerstoffatom, wobei dieses mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist,
eine NR4-Gruppe, wobei diese mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist und R4 wie vorstehend erwähnt defi­ niert ist,
eine Azetidinylen-, Pyrrolidinylen-, Piperidinylen- oder Hexahydroazepinylengruppe, wobei jeweils das Ringstick­ stoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bicycli­ schen Heteroaromaten verknüpft ist,
eine Azetidinylen-C1-3-alkylen-, Pyrrolidinylen-C1-3-al­ kylen-, Piperidinylen-C1-3-alkylen- oder Hexahydroazepiny­ len-C1-3-alkylen-Gruppe, wobei jeweils das Ringstickstoff­ atom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist,
eine 1,4-Piperazinylen- oder 1,4-Homopiperazinylengruppe, wobei diese Gruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft sind,
eine 1,4-Piperazinylen-C1-3-alkylen- oder 1,4-Homopiperazi­ nylen-C1-3-alkylen-Gruppe, wobei jeweils das Ringstickstoff­ atom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist,
eine -NR4-Azetidinylen-, -NR4-Pyrrolidinylen-, -NR4-Piperi­ dinylen- oder -NR4-Hexahydroazepinylengruppe, wobei jeweils der -NR4-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bi­ cyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und jeweils das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist,
eine -NR4-Azetidinylen-C1-3-alkylen-, -NR4-Pyrrolidinylen- C1-3-alkylen-, -NR4-Piperidinylen-C1-3-alkylen- oder -NR4-Hexahydroazepinylen-C1-3-alkylengruppe, wobei jeweils der -NR4-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bi­ cyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und jeweils das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem Alkylenteil verknüpft ist,
eine -NR4-C3-7-Cycloalkylencarbonylgruppe, wobei der -NR4-Teil mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und die Carbonylgruppe mit einem Stickstoffatom der Gruppe B verknüpft ist,
eine -NR4-C3-7-Cycloalkylencarbonylaminogruppe, wobei der -NR4-Teil mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und das Stickstoffatom des Carbonylaminoteils, welches zusätzlich durch eine C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann, mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist,
eine -NR4-C3-7-Cycloalkylencarbonylamino-C1-3-alkylengruppe, wobei der -NR4-Teil mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und das Stickstoffatom des Carbonylaminoteils zusätzlich durch eine C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Azetidinylencarbonyl-, Pyrrolidinylencarbonyl-, Pipe­ ridinylencarbonyl- oder Hexahydroazepinylencarbonylgruppe, wobei jeweils das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähn­ ten Gruppen mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und die Carbonylgruppe jeweils mit einem Stickstoffatom der Gruppe B verknüpft ist,
eine Azetidinylencarbonylamino-, Pyrrolidinylencarbonyl­ amino-, Piperidinylencarbonylamino- oder Hexahydroaze­ pinylencarbonylaminogruppe, wobei jeweils das Ringstick­ stoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bicyc­ lischen Heteroaromaten verknüpft ist und das Stickstoffatom des Carbonylaminoteils, welches zusätzlich durch eine C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann, mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist,
eine Azetidinylencarbonylamino-C1-3-alkylen-, Pyrrolidi­ nylencarbonylamino-C1-3-alkylen-, Piperidinylencarbonyl­ amino-C1-3-alkylen- oder Hexahydroazepinylencarbonylamino- C1-3-alkylengruppe, wobei jeweils das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bicyclischen Hetero­ aromaten verknüpft ist und das Stickstoffatom des Carbonyl­ aminoteils zusätzlich durch eine C1-4-Alkylgruppe substitu­ iert sein kann, und
B eine R6O-CO-alkylen-NR5-, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5- oder (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5-Gruppe, in denen jeweils der Alky­ lenteil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoff­ atome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C1-2-Alkyl­ gruppen oder durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei
R5 ein Wasserstoffatom,
eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy- Carboxy-, R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, Amino-, C1-4-Al­ kylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alky­ leniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfi­ nyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe,
R6, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils ein Wasserstoffatom,
eine C1-8-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkyl amino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-glied­ rigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino­ gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substitu­ ierte C4-7-Cycloalkylgruppe,
eine C3-5-Alkenyl- oder C3-5-Alkinylgruppe, wobei der unge­ sättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl- oder ReCO-O-(RcCRd)-Gruppe, wobei
Rc und Rd, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe und
Re eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
und R9 eine C1-4-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-4-alkylgruppe dar­ stellen,
eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis- (R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO- R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stel­ lung durch den Rest R10 und zusätzlich an einem Ringkohlen­ stoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)- C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R10 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, Formyl-, C1-4-Al­ kylcarbonyl- oder C1-4-Alkylsulfonylgruppe darstellt,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)- C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-al­ kylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorste­ hend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch den Rest R10 substituierte Pyrro­ lidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringe jeweils zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)- C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-al­ kylgruppe substituiert sind, in denen R6 bis R10 wie vorste­ hend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis- (R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgrup­ pen substituiert sein kann, eine 2-Oxo-morpholinylgruppe, die in 4-Stellung durch ein Wasserstoffatom, durch eine C1-4-Alkyl-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind und die vorstehend erwähnten 2-Oxo-morpho­ linylgruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe A verknüpft sind,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-, C1-4-Al­ kylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe und durch eine R6O-CO-Gruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine R6O-CO-C1-4-alkylenimino-, [Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkylen]- imino-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkylenimino- oder (R7O-PO-R9)- C1-4-alkyleniminogruppe ersetzt ist und wobei jeweils zwei Wasserstoffatome im Cycloalkylteil durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen be­ finden, oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, wobei R6 bis R9 wie vor­ stehend erwähnt definiert sind,
oder A zusammen mit B eine 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine ge­ radkettige C4-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C4-6-Alkylenbrücke durch eine R6O-CO-C1-4-alkylenimino-, [Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkylen]imino-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkylenimino- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylen­ iminogruppe ersetzt ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept- 1-yl-Gruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Me­ thylengruppe durch eine geradkettige C3-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C3-6-Alkylenbrücke durch eine R6O-CO-C1-4-alkylenimino-, [Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkylen]imino-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkylen­ imino- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkyleniminogruppe ersetzt ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, die jeweils durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminogruppe und durch eine R6O-CO-Gruppe substituiert sind, wobei R6 wie vorstehend erwähnt defi­ niert ist,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stel­ lung durch den Rest R10 und zusätzlich an einem Ringkohlen­ stoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)- C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R10 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)- C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)- C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgrup­ pen substituiert sein kann, darstellen.
Unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die jeweils durch R11 monosubstituiert, durch R12 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R11 monosubstituiert und zusätzlich durch R12 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können und
R11 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo­ nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl­ carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl­ amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin­ yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, und
R12 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R12, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei­ spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind,
    X' und Y' zusammen eine
    -N=CZ1-CH=CH-,
    -CH=N-CZ1=CH-,
    -CH=CZ1-N=CH-,
    -CH=CH-CZ1=N-,
    -N=CZ1-N=CH- oder
    -CH=N-CZ1=N-Brücke darstellt, in der
    Z1 eine austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine sub­ stituierte Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Phenyl­ sulfinyl-, Benzylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H-A-B (III)
    in der
    A und B wie eingangs erwähnt definiert sind.
    Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Te­ trahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßi­ gerweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Gegen­ wart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Na­ triumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßiger­ weise bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, durchgeführt.
  • b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R6 bis Re ein Wasserstoffatom darstellen:
    Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind,
    X" und Y" zusammen eine
    -N=C(-A-B')-CH=CH-,
    -CH=N-C(-A-B')=CH-,
    -CH=C(-A-B')-N =CH-,
    -CH=CH-C(-A-B')=N-,
    -N=C(-A-B')-N=CH- oder
    -CH=N-C(-A-B')=N-Brücke darstellt, in der
    A wie eingangs definiert ist und
    B' die für B eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß B eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)- oder (R7O-PO-R9)- Gruppe enthält, in der R9 wie eingangs erwähnt definiert ist und mindestens einer der Reste R6 bis R8 kein Wasserstoffatom darstellt, mittels Hydrolyse, Behandeln mit Säuren, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R6 bis R5 ein Wasserstoff­ atom darstellen.
Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxylgruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Ami­ dine oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, mit­ tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb­ oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro­ genolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Hydroylse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigester, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemische oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Was­ ser/Isopropanol, Methanol, Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede­ temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge­ gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder N-Acyliminogruppen wie eine N-Trifluoracetyliminogruppe in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden. Außerdem können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen bei der Behandlung mit einer organischen Säure wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt werden.
Enthält B' in einer Verbindung der Formel IV eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxylgruppe übergeführt werden.
Enthält B' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert. Butyl­ gruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluor­ essigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloro­ form, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Di­ oxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylen­ chlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Di­ oxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphor­ säure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetempe­ ratur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können gegebenenfalls vorhan­ dene N-tert.Butyloxycarbonylamino- oder N-tert.Butyloxycar­ bonyliminogruppen in die entsprechenden Amino- oder Iminogrup­ pen übergeführt werden.
Enthält B' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolyisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Metha­ nol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. Raumtemperatur, und einem Wasser­ stoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydro­ genolyse können gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitro­ gruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hy­ droxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Benzyl­ oxycarbonylamino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent­ hält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allge­ meinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydro­ furan, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vor­ teilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlor­ silan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcar­ bodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweck­ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Esterbildung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erfolgen.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebe­ nenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorben­ zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegen­ wart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasser­ entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure­ isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel­ säure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri­ chlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hy­ droxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera­ turen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö­ sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di­ methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit­ tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl­ chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären orga­ nischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweck­ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer ent­ sprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhy­ drid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtem­ peratur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylie­ rung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktions­ mittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Amidbildung wird durch Umsetzung eines ent­ sprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra­ hydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleich­ zeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Ge­ genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Car­ bonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo­ rid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpent­ oxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi­ imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino­ pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te­ trachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Bu­ tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran­ ylgruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phe­ nyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Meth­ oxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Amino­ gruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycar­ bonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behand­ lung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera­ turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron­ lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te­ trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Spaltung nur eines Alkylrestes von einer O,O'-Dialkyl­ phosphonogruppe erfolgt beispielsweise mit Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ethyl-methylketon, Acetonitril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C.
Die Abspaltung beider Alkylreste von einer O,O'-Dialkyl-phos­ phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan, Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsilan/Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Methylchlorid, Chloroform oder Aceto­ nitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome­ ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei­ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso­ mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge­ mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch­ chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi­ scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit. einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu­ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin­ säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei­ spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.
Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxy-, Hydroxyphosphoryl-, Sulfo- oder 5-Tetrazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom­ men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri­ ethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis X).
Beispielsweise erhält man eine Ausgangsverbindung der allge­ meinen Formeln II und IV durch sukzessiven Austausch von austauschbaren Resten in einer entsprechenden Verbindung, welche ihrerseits nach bekannten Methoden erhalten wird, beispielsweise durch Halogeneinführung in eine entsprechende Hydroxyverbindung.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch reduktive Alkylierung eines entsprechenden Ketons, durch Alkylierung eines entsprechenden Amins oder Addierung eines Amins an eine entsprechende Alkenylverbindung und gegebenenfalls anschlie­ ßende Abspaltung von verwendeten Schutzresten.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden­ bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen hu­ manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell­ linie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver­ wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683- 3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re­ kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti­ viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er­ findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver­ tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent­ weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs­ gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera­ tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wur­ den folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer­ den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta­ sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel­ zellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vor­ beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro­ duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht­ allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An­ titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib­ rose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er­ krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän­ derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernie­ rende Adenome und Proteinverlustsyndrome.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyper­ proliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkran­ kungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an­ deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer­ den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels­ weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto­ poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein­ säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo­ phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre­ tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk­ samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti­ litäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation ins­ besondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge­ mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu­ lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/­ Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal­ kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen­ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel I 4-Amino-1-[(ethoxycarbonyl)methyl]-piperidin-dihydrochlorid
Durch eine Lösung aus 2.36 g 4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]- 1-[(ethoxycarbonyl)methyl]-piperidin in Ethanol wird für ca. 10 Minuten Chlorwasserstoff-Gas geleitet. Die Lösung erwärmt sich dabei deutlich und nach kurzer Zeit fällt ein dicker Nie­ derschlag aus. Die Suspension wird noch eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt, wobei der Niederschlag wieder in Lci­ sung geht. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Toluol aufgenommen und nochmals eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrührt, abgesaugt und mit Aceton und Diethylether gewaschen. Das nahezu farblose, kristalline Produkt wird im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 2.15 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 156°C (Zersetzung)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 187 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-Amino-1-[(methoxycarbonyl)methyl]-piperidin × 4.4 Tri­ fluoressigsäure (Durchführung mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.7-2.0 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 3.0-3.4 (m, 3H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 8.25 (br s, 3H)
Berechnet: C 29.94; H 3.05; N 4.16;
Gefunden: C 31.09; H 3.65; N 4.14.
(2) 4-Amino-1-[(propyloxycarbonyl)methyl]-piperidin-dihydro­ chlorid
Schmelzpunkt: 148-154°C (Zersetzung)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+
(3) 4-Amino-1-[(isopropyloxycarbonyl)methyl]-piperidin-dihy­ drochlorid
Schmelzpunkt; 159-168°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+
(4) 4-Amino-1-[(cyclohexyloxycarbonyl)methyl]-piperidin × 2 Trifluoressigsäure (Durchführung mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid)
Schmelzpunkt: 133-138°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 241 [M+H]+
(5) 4-Amino-1-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-piperidin-dihydro­ chlorid
Schmelzpunkt: 213-215°C (Zersetzung)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 187 [M+H]+
(6) 4-Amino-1-[3-(methoxycarbonyl)propyl]-piperidin-dihydro­ chlorid
Schmelzpunkt: 170-172°C
Massenspektrum (EI): m/z = 200 [M]+
(7) trans-4-Amino-1-{N-[(methoxycarbonyl)methyl]-N-methyl­ amino}-cyclohexan-dihydrochlorid
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+
(8) trans-4-Amino-1-{N-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-N-methyl­ amino}-cyclohexan-dihydrochlorid
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
(9) trans-4-Amino-1-{N-[3-(methoxycarbonyl)propyl]-N-methyl­ amino}-cyclohexan-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 170-190°C (Zersetzung)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 229 [M+H]+
(10) 1-{1-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-piperidin-4-yl}-piperazin × 3 Trifluoressigsäure (Durchführung mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid)
Schmelzpunkt: 183-186°C (Zersetzung)
Berechnet: C 39.29; H 4.95; N 6.87;
Gefunden: C 39.01; H 4.97: N 7.03.
Beispiel II 1-[(Ethoxycarbonyl)methyl]-4-(2-aminoethyl)-piperidin-dihydro­ chlorid
1.0 g 1-[(Ethoxycarbonyl)methyl]-4-(cyanomethyl)-piperidin­ hydrochlorid wird in 15 ml Ethanol und 1.0 ml ethanolischer Salzäure gelöst und in Gegenwart von 0.15 g Palladium (10%ig auf Aktivkohle) als Katalysator bei 50°C und einem Wasser­ stoffdruck von 50 psi in einer Parr-Apparatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Der Kataly­ sator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rück­ stand wird mit Aceton aufgenommen und tropfenweise mit ethano­ lischer Salzsäure versetzt, bis das Dihydrochlorid ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton und Diethylether gewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 760 mg (66% der Theorie),
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 20 : 50 : 20 : 2).
Beispiel III 3-{4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]-piperdin-1-yl}-pyrrolidin-di- hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 4.4 g N-Benzyl-3-pyrrolidinon in 45 ml Methanol werden 5.3 g 4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]-piperidin und 2.07 g Natriumacetat gegeben. Anschließend werden 1.61 g Natriumcyanoborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit gesät­ tigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung verrührt. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewa­ schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Roh­ produkt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit. Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 5.60 g (67% der Theorie) N-Benzyl-3-{4-[2-(methoxy­ carbonyl)ethyl]-piperdin-1-yl}-pyrrolidin als gelbliches Öl,
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).
Zur Abspaltung der Benzylschutzgruppe werden 5.4 g des erhal­ tenen Produktes in 100 ml Methanol gelöst, mit 1 N Salzsäure angesäuert und in Gegenwart von 1.5 g Palladium (10%ig auf Aktivkohle) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi in einer Parr-Apparatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und das bräunliche, kri­ stalline Produkt im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 5.10 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.56 (Reversed Phase Dünnschicht-Fertigplatte RP-8 (E. Merck), Methanol/5%ige wäßrige Natriumchlorid-Lösung = 6 : 4).
Beispiel IV 4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin
Zu 2.00 g 4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-piperidin in 15 ml Acetonitril werden bei Raumtemperatur 1.36 ml Bromessigsäure­ ethylester und 2.77 ml Triethylamin gegeben. Das Reaktionsge­ misch wird ca. zwei Stunden bei 65°C gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser verrührt und mit wenig Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Der dabei aus­ gefallene Niederschlag wird abgesaugt und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit dem abfiltrierten Niederschlag vereinigt, mit Wasser nach­ gewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 2.40 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 76-79°C
Massenspektrum (ESI+): 309 [M+Na]+
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin
Schmelzpunkt: 96-98°C
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
(2) 4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-1-[(propyloxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin
Schmelzpunkt: 97-99°C
Massenspektrum (ESI+): 323 [M+Na]+
(3) 4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-1-[(isopropyloxycarbo­ nyl)methyl]-piperidin
Schmelzpunkt: 94-96°C
Massenspektrum (ESI+): 323 [M+Na]+
(4) 4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-1-[(cyclohexyloxycarbo­ nyl)methyl]-piperidin
Schmelzpunkt: 102-104°C
Massenspektrum (ESI+): 363 [M+Na]+
(5) 4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-1-[3-(methoxycarbonyl)- propyl]-piperidin
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): 301 [M+H]+
(6) trans-4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-1-{N-[(methoxycar­ bonyl)methyl]-N-methylamino}-cyclohexan
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): 301 [M+H]+
(7) trans-4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-1-{N-[3-(methoxy­ carbonyl)propyl]-N-methylamino}-cyclohexan
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): 329 [M+H]+
(8) 1-[(Ethoxycarbonyl)methyl]-4-(cyanomethyl)-piperidin-hy­ drochlorid (nach Umsetzung des erhaltenen Rohproduktes zum Hydrochlorid)
Schmelzpunkt: 131-136°C
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 95 : 5 : 1)
Beispiel V 4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino-1-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]- piperidin
Zu 5.00 g 4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-piperidin in 20 ml Methanol werden 6.45 g Acrylsäuremethylester gegeben. Das Re­ aktionsgemisch wird 7.5 Stunden bei 70°C gerührt. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird das Reaktionsgemisch eingeengt, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt.
Ausbeute: 7.09 g (99%der Theorie),
Schmelzpunkt: 91-93°C
Massenspektrum (ESI+): 287 [M+H]+
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) trans-4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-1-{N-[2-(methoxy­ carbonyl)ethyl]-N-methylamino}-cyclohexan
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): 315 [M+H]+
(2) 1-{1-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-piperidin-4-yl}-4-(tert­ butyloxycarbonyl)-piperazin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 95 : 5 : 1)
Beispiel VI trans-4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino-1-(methylamino)-cyclo­ hexan
Eine Suspension aus 26.30 g trans-4-[(tert-Butyloxycarbonyl)- amino]-1-[N-(trifluormethylcarbonyl)-N-methylamino]-cyclohexan in 250 ml Methanol wird unter Rühren einige Minuten auf 50°C erhitzt, bis eine klare Lösung entsteht. Dann werden unter Rühren 50 ml 2N Natronlauge zugegeben. Es entsteht eine leicht trübe Lösung, die noch 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand mit 2N Zitronensäurelösung aufgenommen und mit Methylenchlorid/Me­ thanol (9 : 1) extrahiert. Anschließend wird mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und nochmals mit Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magne­ siumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 16.00 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: 120-122°C
Massenspektrum (ESI+): 229 [M+H]+
Beispiel VII trans-4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-1-[N-(trifluormethyl­ carbonnyl)-N-methylamino]-cyclohexan
Zu einer Suspension aus 27.10 g trans-4-[(tert-Butyloxycarbo­ nyl)amino]-1-[(trifluormethylcarbonyl)amino]-cyclohexan in 220 ml Dimethylformamid werden 4.54 g Natriumhydrid portions­ weise unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Die leicht trübe Reaktionslösung wird noch ca. 20 Minuten bei Raumtem­ peratur gerührt, danach werden 6.47 ml Methyliodid unter Eis­ bad-Kühlung zugetropft, wobei langsam ein farbloser Nieder­ schlag ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Aufarbeitung auf 750 ml Eiswasser gegossen und mit Zitronensäure neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser ge­ waschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 26.40 g (93% der Theorie),
Schmelzpunkt: 158-166°C
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Beispiel VIII trans-4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-1-[(trifluormethylcar­ honyl)amino]-cyclohexan
Zu 22.10 g 1-Amino-4-[(tert-Butyloxycarbonyl)amino]-cyclohexan in 110 ml Methanol werden unter Eisbad-Kühlung rasch 10.56 ml Trifluoressigsäuremethylester getropft, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Anschließend wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch noch 3.5 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 ml eiskaltem Methanol und wenig Diethylether nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 27.26 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 245-246° (Zersetzung)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Beispiel IX N-(3-Aminopropyl)-sarcosinethylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 6.10 g N-[3-(tert-Butyloxycarbonylamino)- propyl]-sarcosinethylester in 40 ml Methylenchlorid werden unter Eisbad-Kühlung 20 ml Trifluoressigsäure getropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend noch etwa drei Stunden bei 0°C gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Zur Aufarbei­ tung wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer im Vakuum weitestgehend abdestilliert. Der Rückstand wird in etherischer Salzsäurelösung aufgenommen und erneut bis zur Trockne einge­ engt.
Ausbeute: 4.72 g (86% der Theorie)
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Acetonitril/Wasser/Trifluoessigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 174 [M]+
Beispiel X N-[3-(tert-Butyloxycarbonylamino)propyl]-sarcosinethylester
Zu einer Mischung aus 11.55 g Sarcosinethylesterhydrochlorid und 28.8 ml Hünig-Base in 200 ml Acetonitril wird unter Eis­ bad-Kühlung innerhalb von 30 Minuten eine Lösung aus 17.90 g 3-(tert-Butyloxycarbonylamino)propylbromid in 50 ml Acetoni­ tril getropft. Man läßt das Reaktionsgemisch im Eisbad über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wird das Lö­ sungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rück­ stand in tert-Butyl-methylether aufgenommen und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat ge­ trocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kiesel­ gelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak-Lösung (100 : 2; 0.1) chromatographiert.
Ausbeute: 20.62 g (30% der Theorie),
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te wäßrige Ammoniak-Lösung = 20 : 1 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 275 [M+H]+
Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[1-(carboxymethyl)-pipe­ ridin-4-yl]amino}-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Zu einer Suspension aus 400 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)- amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl}methyl]-piperidin-4-yl}amino)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin in 5.0 ml Tetrahydrofuran werden 2.0 ml 1 N Natronlauge gegeben. Die entstandene klare Lösung wird noch etwa drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. An­ schließend wird die Reaktionslösung mit 1 N Salzsäure neutra­ lisiert und am Rotationsverdampfer soweit eingeengt, bis das Produkt auszukristallisieren beginnt. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 365 mg (96% der Theorie),
Schmelzpunkt: 155°C (Zersetzung)
Massenspektrum (EI): m/z = 431, 433 [M]+
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[1-(2-carboxyethyl)- piperidin-4-yl]amino}-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 217-225°C
Massenspektrum (EI): m/z = 445, 447 [M]+
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[1-(3-carboxypro­ pyl)-piperidin-4-yl]amino}-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 145-165°C
Massenspektrum (EI): m/z = 459, 461 [M]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({trans-4-[N-(carb­ oxymethyl)-N-methylamino]-cyclohex-1-yl}amino)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 220-228°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({trans-4-[N-(2-carb­ oxyethyl)-N-methylamino]-cyclohex-1-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
Schmelzpunkt: 202-205°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({trans-4-[N-(3-carb­ oxypropyl)-N-methylamino]-cyclohex-1-yl}amino)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 217-221°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(carboxymethyl)- piperazin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 240°C (Zersetzung)
Massenspektrum (EI): m/z = 417, 419 [M]+
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(2-carboxyethyl)- piperazin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 111-145°C
Massenspektrum (EI): m/z = 431, 433 [M]+
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{4-[1-(2-carboxy­ ethyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimido[5,4-d]pyrimi­ din
Schmelzpunkt: 213°C (Zersetzung)
Massenspektrum (EI): m/z = 514, 516 [M]+
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[1- (carboxymethyl)-piperidin-4-yl]ethylamino}-pyrimido[5,4- d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 246-249°C (Zersetzung)
Massenspektrum (EI): m/z = 459, 461 [M]+
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(4-carboxy-piperi­ din-1-yl)ethylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 190°C (Zersetzung)
Massenspektrum (EI): m/z = 445, 447 [M]+
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-[N-(2-carboxy­ ethyl)-N-methylamino]-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 139-165°C (Zersetzung)
Massenspektrum (EI): m/z = 459, 461 (M]+
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{3-[4-(2-carboxy­ ethyl)-piperdin-1-yl]-pyrrolidin-1-yl}-pyrimido[5,4-d]pyrimi­ din
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Triethylamin = 2 : 1 : 0.1)
Massenspektrum (EI): m/z = 499, 501 [M]+
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(carboxyme­ thyl)-piperazin-1-yl]ethylamino}-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 240-242°C (Zersetzung)
Massenspektrum: (ESI-): m/z = 459, 461 [M-H]-
Beispiel 2 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Zu 676 mg eines Gemisches aus 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)ami­ no]-6-methylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-methylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimi­ din in 14 ml Dioxan und 2 ml Ethanol werden 778 mg 4-Amino- 1-[(ethoxycarbonyl)methyl]-piperidin-dihydrochlorid gegeben. Dann werden 0.55 ml Triethylamin und 829 mg Kaliumcarbonat zu­ gegeben und das Reaktionsgemisch wird etwa sieben Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit Eiswasser verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das gelblich-braune Roh­ produkt wir über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Etha­ nol (95 : 5) chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 526 mg (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: 136-38°C
Massenspektrum (EI): m/z = 459, 461 [M]+
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbo­ nyl)methyl)-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-djpyrimidin Schmelzpunkt: 162-164°C
Massenspektrum (EI): m/z = 445, 447 [M]+
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({1-[(propyloxycarbo­ nyl)methyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 135-137°C
Massenspektrum (EI): m/z = 473, 475 [M]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({1-[(isopropyloxy­ carbonyl)methyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimi­ din
Schmelzpunkt: 175-177°C
Massenspektrum (EI): m/z = 473, 475 [M]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({1-[(cyclohexyloxy­ carbonyl)methyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimi­ din
Schmelzpunkt: 184-186°C
Massenspektrum (EI): m/z = 513, 515 [M]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({1-[2-(methoxycarbo­ nyl)ethyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 136-137°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-({1-[3-(methoxycar­ bonyl)propyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 135-137°C
Massenspektrum (EI): m/z = 473, 475 [M]+
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(trans-4-{N-[(meth­ oxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}-cyclohex-1-yl)amino]-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 131-134°C
Massenspektrum (EI): m/z = 473, 475 [M]+
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(trans-4-{N-[2- (methoxycarbonyl)ethyl]-N-methylamino}-cyclohex-1-yl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 126-128°C
Massenspektrum (EI): m/z = 487, 489 [M]+
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(trans-4-{N-[3- (methoxycarbonyl)propyl]-N-methylamino}-cyclohex-1-yl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 99-102°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 502, 504 [M+H]+
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 179-182°C
Massenspektrum (EI): m/z = 445,447 [M]+
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-[2-(methoxycarbo­ nyl)ethyl]-piperazin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 140-142°C
Massenspektrum (EI): m/z = 445,447 [M]+
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(4-{1-[2-(ethoxycar­ bonyl)ethyl]-piperidin-4-yl}-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 542, 544 [M]+
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-{1-[(ethoxycarbo­ nyl)methyl]-piperidin-4-yl}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimi­ din
Schmelzpunkt: 128-130°C
Massenspektrum (EI): m/z = 487, 489 [M]+
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(ethoxycarbo­ nyl)-piperidin-1-yl]ethylamino}-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 137-139°C
Massenspektrum (EI): m/z = 473, 475 [M]+
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(4-{N-[2-(methoxycar­ bonyl)ethyl]-N-methylamino}-piperidin-1-yl)-pyrimido[5,4-dlpy­ rimidin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 5 : 5 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 473, 475 [M]+
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(3-{4-[2-(methoxycar­ bonyl)ethyl]-piperdin-1-yl}-pyrrolidin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
Schmelzpunkt: 166-168°C
Massenspektrum (EI): m/z = 513, 515 [M]+
(17) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 144°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+
(18) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{N-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}propylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol = 5 : 4 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+
Beispiel 3 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-{4-((ethoxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-yl}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Zu 2.01 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(piperazin- 1-yl)ethylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin in 50 ml Pyridin werden 2.08 ml Triethylamin und 0.61 ml Bromessigsäureethyl­ ester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magne­ siumsulfat getrocknet und eingeengt. Das gelbe Rohprodukt wird chromatographisch über eine Aloxsäule (Aktivität III) mit Me­ thylenchlorid/Ethanol (99 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.97 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 128-129°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+
Beispiel 4 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-{4-[(diethoxyphospho­ ryl)methyl]-piperazin-1-yl}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimi­ din
Eine Suspension aus 500 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-[2-(piperazin-1-yl)ethylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin in 15 ml Dioxan wird unter Rühren auf 95-100°C erwärmt, bis der Feststoff weitestgehend gelöst ist. Anschließend werden in der Hitze zunächst 100 µl 37%ige Formaldehydlösung und 190 µl Di­ ethylphosphit zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird ca. 4 Stun­ den bei 100°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsge­ misch eingeengt, der Rückstand wird mit wenig Eiswasser ver­ rührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten or­ ganischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und ein­ geengt. Das gelbbraune Rohprodukt wird chromatographisch über eine Aloxsäule (Aktivität III) mit Methylenchlorid/Methanol (98.5 : 1.5) gereinigt.
Ausbeute: 250 mg (36% 22902 00070 552 001000280000000200012000285912279100040 0002019911510 00004 22783 der Theorie),
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 9 : 1 : 0.01)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 551, 553 [M-H]-
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbe­ kannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen er­ halten werden:
(1) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(2) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)methyl)- piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(3) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(4) 4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbo­ nyl)methyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(6) 4-[(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbo­ nyl)methyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(7) 4-[(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)amino]-6-({1-[(methoxycar­ bonyl)methyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(8) 4-[(Indol-5-yl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)methyl]-pi­ peridin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(9) 4 -[(3-Bromphenyl)amino]-6-(N-{1-[(methoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}-N-methylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(10) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl) ethyl]- piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(11) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)ethyl]- piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbo­ nyl)ethyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(13) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)ethyl]- piperidin-4-yl)amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(14) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)- ethyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(15) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-({1-[1,2-bis(methoxycarbonyl)- ethyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(16) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[(1-{1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-2-(methoxycarbonyl)-ethyl}-piperidin-4-yl)amino]-pyrimi­ do[5,4-d]pyrimidin
(17) 4-[(3-Chlorphenyl)amine]-6-[(1-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-2-(ethoxycarbonyl)-ethyl}-piperidin-4-yl)amino]-pyrimi­ do[5,4-d]pyrimidin
(18) 4-[(3-Chlorphenyl)amine]-6-({1-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)- ethyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(19) 4-[(3-Chlorphenyl)amino)-6-({1-[(diethoxyphosphoryl)- methyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(20) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-({1-[(dimethoxyphosphoryl)- methyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(21) 4-[(3-Chlorphenyl)amine]-6-[(1-{[(methoxy)(methyl)phos­ phoryl]methyl}-piperidin-4-yl)amine]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(22) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[(1-{[(ethoxy)(methyl)phospho­ ryl]methyl}-piperidin-4-yl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(23) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[1-({[1-(ethylcarbonyloxy)- ethoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]amino}-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin
(24) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[1-({[(isopropylcarbonyloxy)- methoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]amino}-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin
(25) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[1-({[(tert-butylcarbonyl­ oxy)methoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]amino}- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(26) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[1-({[1-(ethylcarbonyloxy)- 2-methyl-propyloxy](methyl)phosphoryl}methyl)-piperidin- 4-yl]amino}-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(27) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[1-({bis[(tert-butylcarbonyl­ oxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]amino}-pyrimt­ do[5,4-d]pyrimidin
(28) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[1-({bis[(isopropylcarbonyl­ oxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]amino}-pyrimi­ do[5,4-d]pyrimidin
(29) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[1-({bis[(ethylcarbonyloxy)- methoxy]phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]amino}-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
(30) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[1-({[(ethylcarbonyloxy)meth­ oxy](methyl)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]amino}-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
(31) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-({1-[(hexyloxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(32) 4-[(3-Chlorphenyl)aminol-6-{[1-({[(tert-butylcarbonyl­ oxy)methoxy]carbonyl}methyl)-piperidin-4-yl]amino}-pyrimido- (5,4-d]pyrimidin
(33) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[1-({[1-(ethoxycarbonyloxy)- ethoxy]carbonyl}methyl)-piperidin-4-yl]amino}-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
(34) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[1-({[1-(cyclohexyloxycarbo­ nyloxy)ethoxy]carbonyl}methyl)-piperidin-4-yl]amino}-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
(35) 4-[(3-Chlorphenyl)aminol-6-(2-{N-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(36) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(3-{N-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}propylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(37) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(4-{N-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}butylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(38) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(3-{N,N-bis[(methoxycarbonyl)- methyl]amino}propylamino)-pyrimido(5,4-d]pyrimidin
(39) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)methyl]- piperidin-3-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(40) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)methyl]- piperidin-3-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(41) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-({1-((methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-3-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(42) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-3-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(43) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)methyl]- azepan-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(44) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)methyi]- azepan-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(45) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-azepan-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(46) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-azepan-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(47) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(4-{N-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}-piperidin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(48) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(4-{N-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}-piperidin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(49) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(4-[(methoxycarbonyl)methyl]- amino-piperidin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(50) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(4-{N,N-bis[(methoxycarbonyl)- methyl]amino}-piperidin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(51) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(4-{N-[(dimethoxyphosphoryl)- methyl]-N-methylamino}-piperidin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimi­ din
(52) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[4-(N-{[(ethoxy)(methyl)phos­ phoryl]methyl}-N-methylamino)-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
(53) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[4-({N-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}methyl)-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
(54) 4-((3-Bromphenyl)amino]-6 -[4-({N-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}methyl)-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
(55) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-[4-({N-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}methyl)-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
(56) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-[4-({N-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}methyl)-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]py­ rimidin
(57) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[4-({N-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}methyl)-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
(58) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[4-({[(ethoxycarbonyl)methyl]- amino}methyl)-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(59) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[4-({N,N-bis[(ethoxycarbonyl)- methyl] amino}methyl)-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(60) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[4-({N-[(dimethoxyphosphoryl)- methyl]-N-methylamino}methyl)-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
(61) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[4-({N-[(diethoxyphosphoryl)- methyl]-N-methylamino}methyl)-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
(62) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[4-(N-{[(ethoxy)(methyl)phos­ phoryl]methyl}-N-methylamino)methyl]-piperidin-1-yl]-pyrimi­ do[5,4-d]pyrimidin
(63) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(2-{1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(64) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(65) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-(2-{1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(66) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-(2-{1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(67) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(2-{4-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(68) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(69) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-(2-{4-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(70) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-(2-{4-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(71) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(2-{4-[(dimethoxyphosphoryl)- methyl]-piperazin-1-yl}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(72) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(2-{1-[(dimethoxyphosphoryl)- methyl]-piperidin-4-yl}ethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(73) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[2-(4-{[(ethoxy)(methyl)phos­ phoryl]methyl}-piperazin-1-yl)ethylamino]-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin
(74) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[2-(1-{[(ethoxy)(methyl)phos­ phoryl]methyl}-piperidin-4-yl)ethylamino]-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin
(75) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(3-{1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}propylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(76) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(3-{4-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}propylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(77) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}propylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(78) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-(3-{4-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}propylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(79) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-(3-{4-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}propylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(80) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(3-{4-[(methoxycarbo­ nyl)methyl]-piperazin-1-yl}propylamino)-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin
(81) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(82) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(83) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(84) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}methylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(85) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[4-({N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}methyl)-cyclohex-1-yl]methylamino}- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(86) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}-cyclohex-1-yl)methylamino]-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
(87) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[(4-{[(ethoxycarbonyl)methyl]- amino}-cyclohex-1-yl)aminol-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(88) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{[(ethoxycarbo­ nyl)methyl)amino}-cyclohex-1-yl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin
(89) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-[(4-{[(ethoxycarbonyl)me­ thyl] amino}-cyclohex-1-yl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(90) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]amino}-cyclohex-1-yl)aminol-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(91) 4-[3-(Ethinylphenyl)amino]-6-[(4-{[(ethoxycarbonyl)- methyl]amino}-cyclohex-1-yl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(92) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[4-({N-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}methyl)-cyclohex-1-yl]amino}-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
(93) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-({4-[(3-{N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}propyl)aminocarbonyl]-cyclohex-1-yl}- amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(94) 4-((3-Chlorphenyl)amino]-6-{[4-({1-[(methoxycarbonyl)- methyl]-piperidin-4-yl}aminocarbonyl)-cyclohex-1-yl]amino}- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(95) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[4-({4-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}carbonyl)-cyclohex-1-yl] amino}-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
(96) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(4-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}ethyl)-piperazin-1-yl]-pyrimido(5,4-d]py­ rimidin
(97) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(4-{1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}-piperidin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(98) 4-[(3-Chlorphenyl)amino)-6-{7-[(methoxycarbonyl)methyl]- 2,7-diaza-spiro[4.4]non-2-yl}-pyrimido[5,4-d)pyrimidin
(99) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[(1-{1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}-piperidin-4-yl)amino]-pyrimido[S. 4-d]- pyrimidin
(100) 4-[(3-Chlorphenyl)aminol -6-({1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrido[3, 4-d]pyrimidin
(101) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}amino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin
(102) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin
(103) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl)-piperidin-4-yl}amino)-pyrido[3, 4-d]pyrimidin
(104) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbo­ nyl)methyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin
(105) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin
(106) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}amino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin
(107) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin
(108) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin
(109) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7-({1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrido[4,3-d]pyrimidin
(110) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7-({1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[4,5-d]pyrimidin
(111) 4-[(3-Chlorphenyl)aminol-7-({1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin
(112) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[4-amino-4-(methoxycarbonyl)- piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(113) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[4-amino-4-(methoxycarbonyl)- piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(114) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-[4-amino-4-(methoxycarbo­ nyl)-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(115) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-[4-amino-4-(methoxycarbo­ nyl)-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(116) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-amino-4-(methoxy­ carbonyl)-piperidin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(117) 4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)- methyl]-piperidin-4-yl}amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(118) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- cyclohex-1-yl]amino}-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(119) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{4-[(2-oxo-morpholin-4-yl)me­ thyl]-piperidin-1-yl}-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(120) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-{[2-(2-oxo-morpholin-4-yl)- ethyl]amino}-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Beispiel 5 Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
230,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvin­ ylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablet­ tiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge­ wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film übar­ zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge­ glänzt.
Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 6 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
AL=L<Zusammensetzung:
AL=L CB=3<1 Tablette enthält:@ Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuch­ tet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 7 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
AL=L<Zusammensetzung:
AL=L CB=3<1 Tablette enthält:@ Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk­ substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon­ lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 8 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
ca. 420,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab­ gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 9 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2 000,0 mg
Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Farmen gegossen.
Beispiel 10 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
AL=L<100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zuge­ geben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 11 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
AL=L<Zusammensetzung:
Wirkstoff 10,0 mg
AL=L<0,01 n Salzsäure s. q.
Aqua bidest ad 2,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n Hcl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 12 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
AL=L<Zusammensetzung:
Wirkstoff 50,0 mg
AL=L<0,01 n Salzsäure s. q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 13 Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15,0 mg
20,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg)abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße: 3
Beispiel 14 Inhalationslösung für Handvernebler mit 2,5 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Hub enthält:
Wirksubstanz 2,500 mg
Benzalkoniumchlorid 0,001 mg
AL=L<1N-Salzsäure q. s.
Ethanol/Wasser (50/50) ad 15,000 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Etha­ nol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N- Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g

Claims (7)

1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4 -Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul­ fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Koh­ lenstoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4 -Alkoxygruppe darstellen,
X und Y zusammen eine
-N=C(-A-B)-CH=CH-,
-CH=N-C(-A-B)=CH-,
-CH=C(-A-B)-N=CH-,
-CH=CH-C(-A-B)=N-,
-N=C(-A-B)-N=CH- oder
-CH=N-C(-A-B)=N-Brücke darstellt,
wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidin­ ringes verknüpft ist und
A eine -O-C1-8-Alkylen-, -O-C4-7-Cycloalkylen-, -O-C1-3-al­ kylen-C3-7-cycloalkylen-, -O-C4-7-Cycloalkylen-C1-3-alkylen- oder -O-C1-3-alkylen-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylengruppe,
wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppe jeweils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist,
eine -NR4-C1-8-alkylen-, -NR4-C3-7-cycloalkylen-, -NR4-C1-3-al­ kylen-C3-7-cycloalkylen-, -NR4-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylen- oder -NR4-C1-3-alkylen-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylengruppe, wobei der -NR4-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen je­ weils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist, und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe dar­ stellt,
ein Sauerstoffatom, wobei dieses mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist,
eine NR4-Gruppe, wobei diese mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist und R4 wie vorstehend erwähnt defi­ niert ist,
eine Azetidinylen-, Pyrrolidinylen-, Piperidinylen- oder Hexahydroazepinylengruppe, wobei jeweils das Ringstick­ stoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bicycli­ schen Heteroaromaten verknüpft ist,
eine Azetidinylen-C1-3-alkylen-, Pyrrolidinylen-C1-3-al­ kylen-, Piperidinylen-C1-3-alkylen- oder Hexahydroazepiny­ len-C1-3-alkylen-Gruppe, wobei jeweils das Ringstickstoff­ atom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist,
eine 1,4-Piperazinylen- oder 1,4-Homopiperazinylengruppe, wobei diese Gruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft sind,
eine 1,4-Piperazinylen-C1-3-alkylen- oder 1,4-Homopiperazi­ nylen-C1-3-alkylen-Gruppe, wobei jeweils das Ringstickstoff­ atom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist,
eine -NR4-Azetidinylen-, -NR4-Pyrrolidinylen-, -NR4-Piperi­ dinylen- oder -NR4-Hexahydroazepinylengruppe, wobei jeweils der -NR4-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bi­ cyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und jeweils das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist,
eine -NR4-Azetidinylen-C1-3-alkylen-, -NR4-Pyrrolidinylen- C1-3-alkylen-, -NR4-Piperidinylen-C1-3-alkylen- oder -NR4-Hexahydroazepinylen-C1-3-alkylengruppe, wobei jeweils der -NR4-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bi­ cyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und jeweils das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit, dem Alkylenteil verknüpft ist,
eine -NR4-C3-7-Cycloalkylencarbonylgruppe, wobei der -NR4-Teil mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und die Carbonylgruppe mit einem Stickstoffatom der Gruppe B verknüpft ist,
eine -NR4-C3-7-Cycloalkylencarbonylaminogruppe, wobei der -NR4-Teil mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und das Stickstoffatom des Carbonylaminoteils, welche zusätzlich durch eine C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann, mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist,
eine -NR4-C3-7-Cycloalkylencarbonylamino-C1-3-alkylengruppe, wobei der -NR4-Teil mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und das Stickstoffatom des Carbonylaminoteils zusätzlich durch eine C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Azetidinylencarbonyl-, Pyrrolidinylencarbonyl-, Pipe­ ridinylencarbonyl- oder Hexahydroazepinylencarbonylgruppe,
wobei jeweils das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähn­ ten Gruppen mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und die Carbonylgruppe jeweils mit einem Stickstoffatom der Gruppe B verknüpft ist,
eine Azetidinylencarbonylamino-, Pyrrolidinylencarbonyi­ amino-, Piperidinylencarbonylamino- oder Hexahydroaze­ pinylencarbonylaminogruppe, wobei jeweils das Ringstick­ stoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bicyc­ lischen Heteroaromaten verknüpft ist und das Stickstoffatom des Carbonylaminoteils, welches zusätzlich durch eine C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann, mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist,
eine Azetidinylencarbonylamino-C1-3-alkylen-, Pyrrolidi­ nylencarbonylamino-C1-3-alkylen-, Piperidinylencarbonyl­ amino-C1-3-alkylen- oder Hexahydroazepinylencarbonylamino- C1-3-alkylengruppe, wobei jeweils das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem bicyclischen Hetero­ aromaten verknüpft ist und das Stickstoffatom des Carbonyl­ aminoteils zusätzlich durch eine C1-4-Alkylgruppe substitu­ iert sein kann, und
B eine R6O-CO-alkylen-NR5-, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5- oder (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5-Gruppe, in denen jeweils der Alky­ lenteil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoff­ atome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C1-2-Alkyl­ gruppen oder durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei
R5 ein Wasserstoffatom,
eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Carboxy-, R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, Amino-, C1-4-Al­ kylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alky­ leniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfi­ nyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe,
R6, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils ein Wasserstoffatom,
eine C1-8-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-glied­ rigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino­ gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substitu­ ierte C4-7-Cycloalkylgruppe,
eine C3-5-Alkenyl- oder C3-5-Alkinylgruppe, wobei der unge­ sättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl- oder ReCO-O-(RcCRd)-Gruppe, wobei
Rc und Ra, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils ein Wasserstoffatom oder eine C1-4 -Alkylgruppe und
Re eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
und R9 eine C1-4-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-4-alkylgruppe dar­ stellen, eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis- (R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO- R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stel­ lung durch den Rest R10 und zusätzlich an einem Ringkohlen­ stoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)- C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis 1% wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R10 ein Wasserstoffatom, eine C1-4 -Alkyl-, Formyl-, C1-4-Al­ kylcarbonyl- oder C1-4-Alkylsulfonylgruppe darstellt,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)- C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-al­ kylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorste­ hend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch den Rest R10 substituierte Pyrro­ lidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringe jeweils zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)- C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-al­ kylgruppe substituiert sind, in denen R6 bis R10 wie vorste­ hend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis- (R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgrup­ pen substituiert sein kann,
eine 2-Oxo-morpholinylgruppe, die in 4-Stellung durch ein Wasserstoffatom, durch eine C1-4-Alkyl-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind und die vorstehend erwähnten 2-Oxo-morpho­ linylgruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe A verknüpft sind,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-, C1-4-Al­ kylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe und durch eine R6O-CO-Gruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine R6O-CO-C1-4-alkylenimino-, [Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkylen)- imino-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkylenimino- oder (R7O-PO-R9)- C1-4-alkyleniminogruppe ersetzt ist und wobei jeweils zwei Wasserstoffatome im Cycloalkylteil durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen be­ finden, oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, wobei R6 bis R9 wie vor­ stehend erwähnt definiert sind,
oder A zusammen mit B eine 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine ge­ radkettige C4-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C4-6-Alkylenbrücke durch eine R6O-CO-C1-4-alkylenimino-, [Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkylen]imino-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkylenimino- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylen­ iminogruppe ersetzt ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept- 1-yl-Gruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Me­ thylengruppe durch eine geradkettige C3-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C3-6-Alkylenbrücke durch eine R6O-CO-C1-4-alkylenimino-, [Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkylen]imino-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkylen­ imino- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkyleniminogruppe ersetzt ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, die jeweils durch eine Amino-, C1-4-Alkyl amino- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminogruppe und durch eine R6O-CO-Gruppe substituiert sind, wobei R6 wie vorstehend erwähnt defi­ niert ist,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stel­ lung durch den Rest R10 und zusätzlich an einem Ringkohlen­ stoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)- C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R10 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)- C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)- C1-4 -alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgrup­ pen substituiert sein kann, darstellen,
bedeuten, wobei unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu ver­ stehen ist, die jeweils durch R11 monosubstituiert, durch R12 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R11 monosubstituiert und zusätzlich durch R12 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R11 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4 -Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo­ nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4 -Alkyl amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4 -Alkyl­ carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl­ amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin­ yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, und
R12 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4 -Alkoxygruppe oder
zwei Reste R12, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 2 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
4. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.
5. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 2 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rb wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
X' und Y' zusammen eine
-N=CZ1-CH=CH-,
-CH=N-CZ1=CH-,
-CH=CZ1-N=CH-,
-CH=CH-CZ1=N-,
-N=CZ1-N=CH- oder
-CH=N-CZ1=N-Brücke darstellt, in der
Z1 eine austauschbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-A-B (III)
in der
A und B wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind, umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R6 bis R8 ein Wasserstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rb wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
X" und Y" zusammen eine
-N=C(-A-B')-CH=CH-,
-CH=N-C(-A-B')=CH-,
-CH=C(-A-B')-N=CH-,
-CH=CH-C(-A-B')=N-,
-N=C(-A-B')-N=CH- oder
-CH=N-C(-A-B')=N-Brücke darstellt, in der
A wie im Anspruch 1 definiert ist und
B' die für B im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen mit der Maß­ gabe besitzt, daß B' eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)- oder (R7O-PO-R9)-Gruppe enthält, in der R9 wie im Anspruch 1 erwähnt definiert ist und mindestens einer der Reste R6 bis R8 kein Wasserstoffatom darstellt, mittels Hydrolyse, Behandeln mit Säuren, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R6 bis R8 ein Wasserstoffatom darstellen, übergeführt wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent­ hält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entspre­ chende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset­ zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel T in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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