以引用任何優先權申請案的方式併入 例如在與本申請案一起提交之本申請案資料頁或請求中鑑別外國或本國優先權主張之任何及全部申請案在37 CFR 1.57及法則4.18及20.6下以引用之方式併入本文中。 EGFR之抑制在癌症之治療中可具有治療性效果。已展示，EGFR可突變且變得被活化，從而驅使腫瘤生長。表皮生長因子受體(EGFR)具有胞外配位體結合域、跨膜部分以及胞內酪胺酸激酶及調節域。在結合特異性配位體後，EGFR經歷構形改變，且發生胞內域之磷酸化，從而導致調節細胞增殖之下游信號轉導。EGFR之組成性活化導致胞內路徑活性增加，此最終導致細胞增殖、血管生成、侵襲及/或癌轉移。 已在多種癌症中鑑別到EGFR基因之過度表現，該等癌症包括頭頸癌、腦癌、乳癌、結腸癌及肺癌。在非小細胞肺癌中，EGFR過度表現之頻率已經測定為40%至80%。除過度表現以外，已在一小類非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤(其代表所有NSCLC之10%至30%)中偵測到EGFR活化突變。突變發生在EGFR基因之酪胺酸激酶域之外顯子18、外顯子19、外顯子20及外顯子21中。外顯子21中之大部分突變為點突變，而外顯子19幾乎全由同框缺失組成。L858R點突變及外顯子19中之缺失(諸如缺失A740至A750)佔所有EGFR突變之高達86%。此外，EGFR外顯子20***物占大約所有EGFR突變肺腫瘤之4%至9.2% (Arcila等人, Mol Cancer Ther. (2013) 12(2):220-229；Mitsudomi等人, FEBS J. (2010) 277(2):301-308；及Oxnard等人, J Thorac Oncol. (2013) 8(2):179-184)。此等突變導致在不存在生長因子之情況下EGF受體之激酶活性增加。上文所提及之EGF受體之突變展示為回應於EGFR酪胺酸激酶抑制劑之療效的預測性生物標記。此等發現已變革EGFR抑制劑作為療法用於具有活化性EGFR突變之NSCLC患者的方式。EGFR抑制劑埃羅替尼(erlotinib)及吉非替尼(gefitinib) (視為第一代EGFR抑制劑)在美國首先被核准作為二線療法。然而，EGFR抑制劑(包括第一代EGFR抑制劑(吉非替尼)及第二代EGFR抑制劑(阿法替尼(afatinib)))之隨後臨床試驗證實在一線設置中顯著改良具有EGFR活化性突變之NSCLC患者中的整體反應率。 然而，對第一代及第二代EGFR抑制劑反應良好的大部分患者最終發展出對此等抑制劑的抗性。最常見的抗性機制(其在大約50%之患者中觀測到)係EGFR基因中之蘇胺酸至甲硫胺酸(T790M)的後天性守門突變。此突變增加受體對ATP之親和力且降低第一代EGFR抑制劑之效用。因此，第一代及第二代EGFR抑制劑難治之NSCLC患者需要可克服與T790M突變相關聯之後天性抗性的新療法。 本文提供可抑制EGFR之激酶活性的化合物。作為EGFR抑制劑，本文所描述之化合物可用於改善及/或治療多種癌症(包括具有後天性EGFR T790M突變、L858R處之突變、外顯子19中之缺失(諸如A740至A750)的彼等癌症，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)，諸如非小細胞肺癌、頭頸癌、腦癌、乳癌及結腸癌。
定義
除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常理解之相同含義。除非另外陳述，否則本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案均以全文引用之方式併入。除非另外陳述，否則在本文術語存在複數種定義之情況下，以此章節中之定義為準。 每當基團被描述為「視情況經取代」時，彼基團可未經取代或經所指示取代基中之一或多者取代。同樣，當基團被描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自所指示取代基中之一或多者。若未指示取代基，則其意謂所指示「視情況經取代」或「經取代」基團可經單獨地且獨立地選自以下各者之一或多個基團取代：D (氘)、鹵素、羥基、C
1 - 4
烷氧基、C
1 - 4
烷基、C
3 - 8
環烷基、芳基、雜芳基、C
1 - 6
鹵烷基、氰基、烯基、炔基、環烯基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、醯基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、C-硫代醯胺基、N-硫代醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷氧基、胺基、單取代胺基及二取代胺基。 如本文所用，「C
a
至C
b
」，其中「a」及「b」為整數，係指基團中之碳原子之數目。指示基團可含有「a」至「b」(包括性)個碳原子。因此，舉例而言，「C
1
至C
4
烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，亦即，CH
3
-、CH
3
CH
2
-、CH
3
CH
2
CH
2
-、(CH
3
)
2
CH-、CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
-、CH
3
CH
2
CH(CH
3
)-及(CH
3
)
3
C-。若未指定「a」及「b」，則將採用此等定義中所描述之最廣泛範圍。 若兩個「R」基團被描述為「結合在一起」，則R基團及與其連接之原子可形成環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環。舉例而言(但不限於)，若NR
a
R
b
基團之R
a
及R
b
被指示為「結合在一起」，則意謂其經由中間原子間接或彼此直接共價鍵合以形成環，例如：
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和脂族烴基。烷基部分可為分支鏈或直鏈。分支鏈烷基之實例包括(但不限於)異丙基、第二丁基、第三丁基及其類似基團。直鏈烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基及其類似基團。烷基可具有1至30個碳原子(每當其在本文中出現時，諸如「1至30」之數值範圍係指在給定範圍中之各整數；例如，「1至30個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等達至且包括30個碳原子組成，但本定義亦覆蓋未指定數值範圍之術語「烷基」的存在)。烷基亦可為具有1至12個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子的低碳烷基。烷基可經取代或未經取代。 本文所用之術語「烯基」係指含有一或多個碳雙鍵之單價直鏈或分支鏈基團。烯基可具有2至30個碳原子、2至12個碳原子或2至6個碳原子。烯基之實例包括(但不限於) 1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及其類似基團。烯基可未經取代或經取代。 本文所用之術語「炔基」係指含有一或多個碳參鍵之單價直鏈或分支鏈基團。炔基可具有2至30個碳原子、2至12個碳原子或2至6個碳原子。烯基之實例包括(但不限於) 1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及其類似基團。炔基可未經取代或經取代。 如本文所用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或參鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合、橋接或螺方式接合在一起。環烷基可在環中含有3至30個原子，在環中含有3至20個原子，在環中含有3至10個原子，在環中含有3至8個原子或在環中含有3至6個原子。環烷基可未經取代或經取代。 如本文所用，術語「稠合」係指在兩個環之間的連接性，其中共用至少一個鍵(飽和或不飽和的)之兩個鄰接原子係該等環共用的。舉例而言，在以下結構中，環A及環B經稠合
。稠環結構之實例包括(但不限於)十氫萘、1H-吲哚、喹諾酮、𠳭烷、雙環[2.1.0]戊烷及6,7,8,9-四氫-5
H
-苯并[7]輪烯。 如本文所用，術語「橋接」係指其中三個或更多個原子在兩個環之間共用的連接性。以下結構
及
為「橋接」環之實例，因為所指示原子在至少兩個環之間共用。橋接環結構之實例包括(但不限於)雙環[1.1.1]戊烷、2-氧雜雙環[1.1.1]戊烷、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、金剛烷及降冰片烷(norbornane)。 如本文所用，術語「螺」係指在其中兩個環僅具有一個共同原子之兩個環之間的連接性。舉例而言，在結構
中，環C及環D利用螺連接接合。螺連接環結構之實例包括(但不限於)螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、螺[4.5]癸烷及2,6-二氧雜螺[3.3]庚烷。 如本文所用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但若存在多於一個雙鍵，則雙鍵不能形成遍及所有環之完全非定域π電子系統(否則基團將為如本文中所定義之「芳基」)。環烯基可在環中含有3至30個原子，在環中含有3至20個原子，在環中含有3至10個原子，在環中含有3至8個原子或在環中含有3至6個原子。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合、橋接或螺方式連接在一起。環烯基可未經取代或經取代。 如本文所用，「環炔基」係指在至少一個環中含有一或多個參鍵之單環或多環烴環系統。若存在多於一個參鍵，則參鍵不能形成遍及所有環之完全非定域π電子系統。環炔基可在環中含有8至30個原子，在環中含有8至20個原子或在環中含有8至10個原子。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合、橋接或螺方式接合在一起。環炔基可未經取代或經取代。 如本文所用，「芳基」係指具有遍及所有環之完全非定域π電子系統之碳環(全部為碳)單環或多環芳族環系統(包括其中兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統)。芳基中之碳原子數目可變化。舉例而言，芳基可為C
6
-C
14
芳基、C
6
-C
10
芳基或C
6
芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁(azulene)。芳基可經取代或未經取代。 如本文所用，「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如，1、2、3、4或5個雜原子) (亦即，除碳以外之元素，其包括但不限於氮、氧及硫)的單環、雙環及三環芳環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)。雜芳基之環中之原子數目可變化。舉例而言，雜芳基可在環中含有4至14個原子，在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠環系統。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、㖕啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。 如本文所用，「雜環基」或「雜脂環基」係指三、四、五、六、七、八、九、十、達至18員單環、雙環及三環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵，然而該或該等鍵以使得不在整個所有環中出現完全非定域π電子系統的方式定位。雜原子為除碳以外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以便使該定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合、橋接或螺方式接合在一起。另外，雜脂環中之任何氮可經四級銨化。雜環基或雜脂環基可未經取代或經取代。此類「雜環基」或「雜脂環基」之實例包括(但不限於) 1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸(barbituric acid)、硫巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫代哌喃、硫代嗎啉、硫代嗎啉亞碸、硫代嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及/或3,4-亞甲基二氧基苯基)。橋接雜環化合物之實例包括(但不限於) 1,4-二氮二環[2.2.2]辛烷及1,4-二氮二環[3.1.1]庚烷。螺連接雜環化合物之實例包括(但不限於) 2-氮雜螺[3,3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷及2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚烷。 如本文所用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接的芳基。芳烷基之低碳伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基烷基、3-苯基烷基及萘基烷基。 如本文所用，「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接的雜芳基。雜芳烷基之低碳伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於) 2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基，及其苯并稠合類似物。 「雜脂環基(烷基)」及「雜環基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之雜環或雜脂環基團。(雜脂環基)烷基之低碳伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-硫代哌喃-4-基(甲基)及1,3-硫雜環己烷-4-基(甲基)。 「低碳伸烷基」為直鏈-CH
2
-繫鏈基團，形成經由其末端碳原子連接分子片段之鍵。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH
2
-)、伸乙基(-CH
2
CH
2
-)、伸丙基(-CH
2
CH
2
CH
2
-)及伸丁基(-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-)。低碳伸烷基可藉由置換低碳伸烷基之一或多個氫及/或藉由用環烷基取代同一碳上之兩個氫(例如
)來取代。 如本文所用，術語「羥基」係指-OH基團。 如本文所用，「烷氧基」係指式-OR，其中R為如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性清單係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苯甲醯氧基。烷氧基可經取代或未經取代。 如本文所用，「醯基」係指作為取代基經由羰基連接之氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)及雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。 「氰基」係指「-CN」基團。 如本文所用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7行之輻射穩定原子中的任一者，諸如氟、氯、溴及碘。 「硫羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基定義的相同。硫羰基可經取代或未經取代。 「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(R
A
R
B
)」基團，其中R
A
及R
B
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。 「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(R
A
)-」基團，其中R及R
A
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。 「O-硫代胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(R
A
R
B
)」基團，其中R
A
及R
B
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。 「N-硫代胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(R
A
)-」基團，其中R及R
A
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。 「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(R
A
R
B
)」基團，其中R
A
及R
B
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。 「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(R
A
)-」基團，其中R及R
A
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。 「C-硫代醯胺基」係指「-C(=S)N(R
A
R
B
)」基團，其中R
A
及R
B
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-硫代醯胺基可經取代或未經取代。 「N-硫代醯胺基」係指「RC(=S)N(R
A
)-」基團，其中R及R
A
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫代醯胺基可經取代或未經取代。 「S-磺醯胺基」係指「-SO
2
N(R
A
R
B
)」基團，其中R
A
及R
B
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。 「N-磺醯胺基」係指「RSO
2
N(R
A
)-」基團，其中R及R
A
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。 「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文所定義。O-羧基可經取代或未經取代。 術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基定義的相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。 「側氧基」係指「=O」基團。 「次磺醯基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。次磺醯基可經取代或未經取代。 「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於次磺醯基定義的相同。亞磺醯基可經取代或未經取代。 「磺醯基」係指「SO
2
R」基團，其中R可與關於次磺醯基定義的相同。磺醯基可經取代或未經取代。 如本文所用，「鹵烷基」係指一或多個氫原子經鹵素置換的烷基(例如，單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。此類基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。 如本文所用，「鹵烷氧基」係指一或多個氫原子經鹵素置換的烷氧基(例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此類基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。 如本文所用之術語「胺基」係指-NH
2
基團。 「單取代胺基」係指「-NHR」基團，其中R可為烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文所定義。單取代胺基可經取代或未經取代。單取代胺基之實例包括(但不限於) -NH(甲基)、-NH(苯基)及其類似基團。 「二取代胺基」係指「-NR
A
R
B
」基團，其中R
A
及R
B
可獨立地為烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文所定義。二取代胺基可經取代或未經取代。二取代胺基之實例包括(但不限於) -N(甲基)
2
、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)及其類似基團。 在取代基之數目未指定(例如，鹵烷基)之情況下，可存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵烷基」可包括一或多個相同或不同鹵素。作為另一實例，「C
1
-C
3
烷氧基苯基」可包括一或多個含有一、二或三個原子之相同或不同烷氧基。 如本文所用，基團指示具有單個未配對電子之物種，使得含有該基團之物種可與另一物種共價鍵合。因此，在此情形下，基團未必係自由基。確切而言，基團指示較大分子之特定部分。術語「基團(radical)」可與術語「基團(group)」互換地使用。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不對其所投與之有機體造成顯著刺激且不消除化合物之生物活性及特性的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應來獲得，該等無機酸諸如氫鹵酸(例如，氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸(諸如2,3-二羥丙基磷酸二氫鹽)。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應來獲得，該有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、柳酸、2-側氧基戊二酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應形成鹽來獲得，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；碳酸鹽；碳酸氫鹽；有機鹼鹽，該等鹼諸如二環己胺、N-甲基-D-還原葡糖胺，三(羥甲基)甲胺、C
1
-C
7
烷胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺；及與諸如精胺酸及離胺酸之胺基酸的鹽。對於式(I)化合物，熟習此項技術者應理解，當鹽藉由基於氮之基團(例如，NH
2
)之質子化形成時，基於氮之基團可與正電荷相締合(例如，NH
2
可變為NH
3 +
)，且正電荷可利用帶負電荷的相對離子(諸如Cl
-
)來平衡。 應理解，在具有一或多個對掌性中心之任何本文所描述之化合物中，若不明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R組態或S組態或其混合物。因此，本文所提供之化合物可為對映異構性純、對映異構性增濃、外消旋混合物、非對映異構性純、非對映異構性增濃或立體異構體混合物。另外，應理解，在具有產生幾何異構體(可被定義為E或Z)之一或多個雙鍵之本文所描述之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z或其混合物。 應理解，在任何所描述之化合物中，所有互變異構形式亦均意欲包括在內。舉例而言，以下為互變異構體：
及
。 應理解，當本文中所揭示之化合物具有未滿價數時，則價數將以氫或其同位素(例如氫-1 (氕)及氫-2 (氘))填充。 應理解，本文所描述之化合物可經同位素標記。用諸如氘之同位素取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，諸如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於化合物中。在可存在氫原子之化合物之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1 (氕)及氫-2 (氘)。因此，除非上下文另外明顯指示，否則本文中提及化合物涵蓋所有可能的同位素形式。 應理解，本文所描述之方法及組合包括結晶形式(亦稱為多晶型物，其包括化合物之相同元素組成之不同晶體堆積排列)、非晶相、鹽、溶劑合物及水合物。在一些實施例中，本文所描述之化合物以具有醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)之溶劑化形式存在。在其他實施例中，本文所描述之化合物以非溶劑化形式存在。溶劑合物含有化學計量抑或非化學計量之量的溶劑，且可在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)結晶之製程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。另外，本文提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。 當提供值之範圍時，應理解，範圍之上限及下限以及上限與下限之間的各中間值涵蓋於實施例內。 除非另外明確陳述，否則本申請案中所用、尤其所附申請專利範圍中之術語及片語及其變化形式應視為與限制性相對之開放性的。如前述之實例，術語『包括(including)』應理解為意謂『包括(但非限於) (including, without limitation)』、『包括(但不限於) (including but not limited to)』或其類似者；如本文所用之術語『包含』與『包括(including)』、『含有(containing)』或『特徵在於(characterized by)』同義，且為包括性或開放性的並且不排除額外、未敍述之要素或方法步驟；術語『具有(having)』應解釋為『至少具有(having at least)』；術語『包括(includes)』應解釋為『包括但不限於(includes but is not limited to)』；術語『實例(example)』用於提供『論述中之項目之例示性個例』，而非其窮盡性的或限制性清單；且如『較佳地(preferably)』、『較佳的(preferred)』、『所需的(desired)』或『合乎需要的(desirable)』之術語及類似含義之詞語之使用不應理解為意指某些特徵對於結構或功能係關鍵的、必需的或甚至重要的，但相反僅意欲突出在特定實施例中可或可不利用的替代或額外特徵。另外，術語「包含(comprising)」應解釋為與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義。當在化合物、組合物或裝置之上下文中使用時，術語「包含」意謂該化合物、組合物或裝置至少包括所敍述之特徵或組分，但亦可包括其他特徵或組分。同樣，除非上下文另外指示，否則與連接詞『及(and)』連接之一組項目不應理解為要求彼等項目中之每一者存在於分組中，而應理解為『及/或(and/or)』。類似地，除非上下文另外指示，否則與連接詞『或(or)』連接之一組項目不應理解為在彼群組中要求相互排他性，而應理解為『及/或(and/or)』。 關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可視對情形及/或應用適當而自複數轉變為單數及/或自單數轉變為複數。為清晰起見，本文中可明確闡述不同之單數/複數排列。不定冠詞「一(a或an)」不排除複數個。單一處理器或其他單元可滿足申請專利範圍中所敍述之若干項目之功能。在彼此不同之從屬申請專利範圍中敍述某些量測之純粹實情並非指示此等量測不可有利地組合使用。申請專利範圍中之任何參考符號不應理解為限制範疇。
化合物
本文所描述之一些實施例大體上關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)具有以下結構：
R
1
可選自氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C
1 - 4
烷氧基及視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷氧基；R
2
可為視情況經取代之6員至15員雜芳基或視情況經取代之6員至15員雜環基，其中雜芳基及雜環基可獨立地含有1至4個選自N、O及S之雜原子；R
3
可選自氫、鹵素、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
3 - 8
環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基，其中當經取代時，R
3
可由選自鹵素、氰基、未經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之芳基、-C(O)R
5A
、-SO
2
R
5B
、-NHC(O)R
5C
及-(CR
6A
R
6B
)
n
NR
7A
R
7B
之一或多個取代基取代；X
1
可為O (氧)、S (硫)或NR
4
；R
4
可選自氫、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基及視情況經取代之C
3 - 8
環烷基；R
5A
、R
5B
及R
5C
可獨立地選自氫、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C
3 - 8
環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基；R
6A
及R
6B
可獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基及視情況經取代之C
3 - 8
環烷基；R
7A
及R
7B
可獨立地選自氫、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基及視情況經取代之C
3 - 8
環烷基；A
1
可為N (氮)或CR
8
；R
8
可選自氫、鹵素、氰基、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基及視情況經取代之C
3 - 8
環烷基；m可為0或1；且n可為0、1、2或3。 在一些實施例中，R
2
可為視情況經取代之6員至15員雜芳基。在其他實施例中，R
2
可為視情況經取代之6員至15員雜環基。在視情況經取代之6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基之一或多個環中可存在各種雜原子。雜原子之數目亦可變化。在一些實施例中，在視情況經取代之6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基之一或多個環中可存在1個雜原子。在其他實施例中，在視情況經取代之6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基之一或多個環中可存在2個雜原子。在其他實施例中，在視情況經取代之6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基之一或多個環中可存在3個雜原子。在其他實施例中，在視情況經取代之6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基之一或多個環中可存在4個雜原子。在一些實施例中，雜原子可獨立地選自N (氮)、O (氧)及S (硫)。 6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基中之環數目可變化。在一些實施例中，6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基可為單環。在其他實施例中，6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基可為雙環。在一些實施例中，R
2
可為視情況經取代之5員或6員單環雜芳基。在其他實施例中，R
2
可為視情況經取代之9員或10員雙環雜芳基。在其他實施例中，R
2
可為視情況經取代之5員或6員單環雜環基。在其他實施例中，R
2
可為視情況經取代之9員或10員雙環雜環基。 在一些實施例中，R
2
可為視情況經取代之吲哚基。在其他實施例中，R
2
可為視情況經取代之吲唑基。在其他實施例中，R
2
可為視情況經取代之4,5,6,7-四氫吲唑基。在其他實施例中，R
2
可為視情況經取代之
。在一些實施例中，R
2
可為視情況經取代之
。視情況經取代之吲哚基、視情況經取代之吲唑基、視情況經取代之4,5,6,7-四氫吲唑基、視情況經取代之
及視情況經取代之
可在任何適合的位置處與式(I)之
連接。在一些實施例中，R
2
可經由碳原子與
連接。在一些實施例中，R
2
可為視情況經取代之
、視情況經取代之
、視情況經取代之
、視情況經取代之
或視情況經取代之
。在一些實施例中，R
2A
、R
2B
及R
2C
可獨立地為鹵素、氰基、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C
1 - 4
烷氧基、視情況經取代之C
3 - 8
環烷基、未經取代之單取代胺及未經取代之二取代胺。在一些實施例中，R
2A
、R
2B
及/或R
2C
可由視情況經取代之C
3 - 8
環烷基(例如，視情況經取代之雙環[1.1.1]戊基)取代。當R
2A
、R
2B
及/或R
2C
經取代時，可能的取代基包括(但不限於)鹵素(諸如氟及/或氯)、氰基及視情況經取代之C
1 - 4
烷基(例如，經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基或經取代或未經取代之第三丁基)。 當R
2
經取代時，可存在各種取代基，且取代基之數目亦可變化。在一些實施例中，當R
2
經取代時，R
2
可由選自以下各者之一或多個取代基取代：鹵素、氰基、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C
1 - 4
烷氧基、視情況經取代之C
3 - 8
環烷基、未經取代之單取代胺及未經取代之二取代胺。在一些實施例中，R
2
可由視情況經取代之C
3 - 8
環烷基取代。舉例而言，R
2
可為視情況經取代之雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，R
2
可為未經取代之雙環[1.1.1]戊基。在其他實施例中，R
2
可為經取代之雙環[1.1.1]戊基。經取代之雙環[1.1.1]戊基部分之實例包括經氟取代之雙環[1.1.1]戊基、經氯取代之雙環[1.1.1]戊基及經氰基取代之雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，R
2
可由視情況經取代之C
1 - 4
烷基取代。作為一實例，R
2
可由未經取代之C
1 - 4
烷基取代。C
1 - 4
烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。 在一些實施例中，m可為0，使得R
3
與展示於式(I)中之苯環直接鍵合。在其他實施例中，m可為1，且R
3
可經由X
1
與展示於式(I)中之苯環連接。在一些實施例中，X
1
可為O (氧)。在其他實施例中，X
1
可為S (硫)。在其他實施例中，X
1
可為-NH。在其他實施例中，X
1
可為-N(視情況經取代之C
1 - 4
烷基)。在一些實施例中，X
1
可為-N(未經取代之C
1 - 4
烷基)。作為一實例，X
1
可為-N(CH
3
)。在一些實施例中，X
1
可為-N(視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基)。在一些實施例中，X
1
可為-N(未經取代之C
1 - 4
鹵烷基)，諸如N(CF
3
)。在其他實施例中，X
1
可為-N(視情況經取代之C
3 - 8
環烷基)。在一些實施例中，X
1
可為-N(未經取代之C
3 - 8
環烷基)。 在一些實施例中，R
3
可為經取代之C
1 - 4
烷基。在其他實施例中，R
3
可為未經取代之C
1 - 4
烷基。本文描述適合的視情況經取代之C
1 - 4
烷基之實例。在一些實施例中，R
3
可為經取代之C
3 - 8
環烷基。在其他實施例中，R
3
可為未經取代之C
3 - 8
環烷基。作為一非限制性實例，R
3
可為視情況經取代之C
5
環烷基，諸如視情況經取代之雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，R
3
可為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。在其他實施例中，R
3
可為未經取代之芳基，例如未經取代之苯基。在一些實施例中，R
3
可為經取代之雜芳基。在其他實施例中，R
3
可為未經取代之雜芳基。在一些實施例中，R
3
可為經取代之雜環基。在其他實施例中，R
3
可為未經取代之雜環基。 當R
3
為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基時，該雜芳基及/或雜環基可為單環或雙環。舉例而言，視情況經取代之雜芳基及/或視情況經取代之雜環基可為視情況經取代之4員單環雜芳基、視情況經取代之4員單環雜環基、視情況經取代之5員單環雜芳基、視情況經取代之5員單環雜環基、視情況經取代之6員單環雜芳基、視情況經取代之6員單環雜環基、視情況經取代之9員雙環雜芳基、視情況經取代之9員雙環雜環基、視情況經取代之10員雙環雜芳基或視情況經取代之10員雙環雜環基。 如本文所描述，雜芳基及/或雜環基可在該雜芳基及/或該雜環基之環中包括一或多個雜原子。在一些實施例中，R
3
可為含有1個雜原子之視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，R
3
可為含有1個雜原子之視情況經取代之雜環基。在其他實施例中，R
3
可為含有2個雜原子之視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，R
3
可為含有2個雜原子之視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R
3
可為含有3個或更多個雜原子之視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，R
3
可為含有3個或更多個雜原子之視情況經取代之雜環基。在R
3
之視情況經取代之雜芳基及/或視情況經取代之雜環基中可存在各種雜原子。適合的雜原子之實例包括N (氮)、O (氧)及S (硫)。 在一些實施例中，R
3
可為視情況經取代之4員含氮雜環基。在其他實施例中，R
3
可為視情況經取代之5員含氮雜環基。在其他實施例中，R
3
可為視情況經取代之6員含氮雜環基。以下為適合的含氮單環雜環基之實例：視情況經取代之氮雜環丁基、視情況經取代之吡咯啶基及視情況經取代之哌嗪基。 視情況經取代之雜芳基及/或視情況經取代之雜環基可在任何適合的位置處與X
1
或所展示之式(I)之苯環連接。在一些實施例中，視情況經取代之雜芳基及/或視情況經取代之雜環基可經由碳與X
1
或所展示之式(I)之苯環連接。在其他實施例中，視情況經取代之雜芳基及/或視情況經取代之雜環基可經由氮與X
1
或所展示之式(I)之苯環連接。在一些實施例中，R
3
可為以下中之一者(其中所展示部分中之任一者可視情況經取代)：
、
及
。 當R
3
經取代時，可存在多個各種各樣的取代基。在一些實施例中，R
3
可經1個取代基取代。在其他實施例中，R
3
可經2個取代基取代。在其他實施例中，R
3
可經3個或更多個取代基取代。當超過1個取代基存在於R
3
上時，取代基可與另一取代基相同或不同於另一取代基。 在一些實施例中，R
3
可由鹵素(諸如氟及/或氯)取代。在一些實施例中，R
3
可由氰基取代。在一些實施例中，R
3
可由未經取代之C
1 - 4
烷基取代。未經取代之C
1 - 4
烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，R
3
可由視情況經取代之芳基(諸如視情況經取代之苯基及/或視情況經取代之萘基)取代。 在一些實施例中，R
3
可由視情況經取代之醯基取代。視情況經取代之醯基可具有式-C(O)R
5A
，其中R
5A
可為氫、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C
3 - 8
環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R
3
可由C(O)-(視情況經取代之C
1 - 4
烷基)取代。本文描述適合的視情況經取代之C
1 - 4
烷基。在一些實施例中，R
5A
可為未經取代之C
1 - 4
烷基。當R
5A
為未經取代之C
1 - 4
烷基時，可在R
3
上取代之醯基之實例為-C(O)CH
3
。在其他實施例中，R
5A
可為經取代之C
1 - 4
烷基。舉例而言，R
5A
可為由單烷基取代之胺及/或二烷基取代之胺取代的C
1 - 4
烷基。在一些實施例中，R
3
可由-C(O)CH
2
N(CH
3
)
2
取代。 在一些實施例中，R
3
可由視情況經取代之C
1 - 4
烷基取代，該視情況經取代之C
1 - 4
烷基可經單烷基經代之胺及/或二烷基取代之胺取代。可存在於單烷基取代之胺及/或二烷基取代之胺上的烷基包括未經取代之C
1 - 4
烷基。在一些實施例中，經二烷基取代之胺取代之視情況經取代之C
1 - 4
烷基可具有結構-(CH
2
)
2
N(CH
3
)
2
。 在一些實施例中，R
3
可由-SO
2
R
5B
取代，其中R
5B
可選自氫、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C
3 - 8
環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R
3
可由-NHC(O)R
5C
取代，其中R
5C
可選自氫、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C
3 - 8
環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基。 在一些實施例中，R
3
可由-(CR
6A
R
6B
)
n
NR
7A
R
7B
取代，其中R
6A
及R
6B
可獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基及視情況經取代之C
3 - 8
環烷基；R
7A
及R
7B
可獨立地選自氫、視情況經取代之C
1 - 4
烷基、視情況經取代之C
1 - 4
鹵烷基及視情況經取代之C
3 - 8
環烷基；且n可為0、1、2或3。在一些實施例中，n可為0。在其他實施例中，n可為1。在其他實施例中，n可為2。在其他實施例中，n可為3。在一些實施例中，各R
6A
及各R
6B
可獨立地為氫、鹵素或未經取代之C
1 - 4
烷基。在一些實施例中，各R
6A
及各R
6B
可獨立地為氫或未經取代之C
1 - 4
烷基。在一些實施例中，R
6A
及R
6B
中之至少一者可為氫。在一些實施例中，各R
6A
及各R
6B
可為氫。在一些實施例中，R
7A
及R
7B
可獨立地為氫或視情況經取代之C
1 - 4
烷基。在一些實施例中，R
7A
及R
7B
中之至少一者可為氫。在一些實施例中，R
7A
及R
7B
可各自為視情況經取代之C
1 - 4
烷基。在一些實施例中，R
7A
及R
7B
可各自為未經取代之C
1 - 4
烷基。當R
3
由-(CR
6A
R
6B
)
n
NR
7A
R
7B
取代時，-(CR
6A
R
6B
)
n
NR
7A
R
7B
可為-N(CH
3
)
2
、-(CH
2
)N(CH
3
)
2
或-(CH
2
)
2
N(CH
3
)
2
。在一些實施例中，R
3
可為低碳伸烷基-(經單取代之烷基胺)。在其他實施例中，R
3
可為低碳伸烷基-(經二取代之烷基胺)。 R
3
部分之實例包括(但不限於)以下：
、
、
、
、視情況經取代之
(例如，
)、視情況經取代之
(例如，
)及視情況經取代之
(例如，
、
及
)。 在一些實施例中，R
1
可為氫。在其他實施例中，R
1
可為鹵素。在其他實施例中，R
1
可為羥基。在其他實施例中，R
1
可為氰基。在一些實施例中，R
1
可為經取代之C
1 - 4
烷基。在其他實施例中，R
1
可為未經取代之C
1 - 4
烷基。在其他實施例中，R
1
可為經取代之C
1 - 4
鹵烷基。在其他實施例中，R
1
可為未經取代之C
1 - 4
鹵烷基。在一些實施例中，R
1
可為經取代之C
1 - 4
烷氧基。在其他實施例中，R
1
可為未經取代之C
1 - 4
烷氧基。在其他實施例中，R
1
可為經取代之C
1 - 4
鹵烷氧基。在其他實施例中，R
1
可為未經取代之C
1 - 4
鹵烷氧基。適合的R
1
部分之實例包括(但不限於)以下：氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-CF
3
、-CHF
2
、-CH
2
F、-CH
2
CF
3
、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、-OCF
3
、-OCHF
2
、-OCH
2
F及-OCH
2
CF
3
。 在一些實施例中，A
1
可為N (氮)，使得展示於式(I)中之環具有以下結構：
。在一些實施例中，A
1
可為CR
8
，使得展示於式(I)中之環具有以下結構：
。在一些實施例中，R
8
可為氫。在其他實施例中，R
8
可為鹵素。舉例而言，R
8
可為氯或氟。在其他實施例中，R
8
可為氰基。在其他實施例中，R
8
可為視情況經取代之C
1 - 4
烷基。在一些實施例中，R
8
可為未經取代之C
1 - 4
烷基。在一些實施例中，R
8
可為未經取代之C
1 - 4
鹵烷基或經取代之C
1 - 4
鹵烷基。適合的C
1 - 4
鹵烷基之實例為CF
3
。在一些實施例中，R
8
可為視情況經取代之C
3 - 8
環烷基。視情況經取代之C
3 - 8
環烷基之實例描述在本文中，且包括(但不限於)視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基、視情況經取代之雙環[1.1.1]戊基、視情況經取代之環己基、視情況經取代之環庚基及視情況經取代之環辛基。 式(I)化合物之實例包括以下：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，R
2
可經雙環[1.1.1]戊基取代。在一些實施例中，R
3
可為經取代之雙環[1.1.1]戊基。
合成
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及本文所描述之彼等可以多種方式來製備。一些式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可利用已知合成程序來獲得。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及用於合成式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之起始物質之一些實例的通用合成途徑在本文中展示及描述。以下在流程1中展示一個實例。本文中展示及描述之途徑僅為說明性，且無論如何不意欲(亦不應將其解釋為)以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將能夠基於本文揭示內容而認識到所揭示之合成之修改且設計替代途徑；所有此類修改及替代途徑均在申請專利範圍之範疇內。
流程 1 醫藥組合物
本文所描述之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其可包括有效量之一或多種本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。 術語「醫藥組合物」係指一或多種本文所揭示之化合物與其他化學組分(諸如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組合物有助於向生物體投與化合物。醫藥組合物亦可藉由使化合物與無機酸或有機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及柳酸)反應來獲得。醫藥組合物一般將適合於特定預期投與途徑。 術語「生理學上可接受」定義既不消除化合物之生物活性及特性亦不對預期遞送組合物之動物造成明顯傷害或損傷的載劑、稀釋劑或賦形劑。 如本文所用，「載劑」係指有助於將化合物併入至細胞或組織中的化合物。舉例而言(但不限於)，二甲亞碸(DMSO)為有助於多種有機化合物吸收至個體之細胞或組織中的常用載劑。 如本文所用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中之缺乏明顯的藥理學活性但可能在醫藥學上必需或合乎需要的成分。舉例而言，可使用稀釋劑以增加就製造及/或投與而言質量太小之有效藥物的體積。其亦可為用於使待藉由注射、攝入或吸入而投與之藥物溶解的液體。此項技術中之常見稀釋劑形式為緩衝水溶液，諸如(但不限於)模擬人類血液之pH及等張性之磷酸鹽緩衝生理食鹽水。 如本文所用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物以向組合物提供(但不限於)體積、稠度、穩定性、黏合能力、潤滑性、崩解能力等之基本上惰性物質。「稀釋劑」為賦形劑之一種類型。 本文所描述之醫藥組合物可本身或以其與其他活性成分(如於組合療法中)或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之醫藥組合物形式向人類患者投與。適當調配物視所選投與途徑而定。調配及投與本文所描述之化合物之技術為熟習此項技術者已知。 本文揭示之醫藥組合物可以自身已知的方式，例如藉助於習知混合、溶解、成粒、糖衣藥丸製備、水磨、乳化、囊封、包覆或製錠製程來製造。另外，活性成分以有效達成其預期目的之量包含在內。本文所揭示之醫藥組合中所用之許多化合物可以與醫藥學上相容之相對離子形成之鹽形式來提供。 此項技術中存在多種投與化合物之技術，其包括(但不限於)經口、直腸、經肺、局部、氣溶膠、注射及非經腸遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。 吾人亦可以局部而非全身性方式投與化合物，例如經由將化合物直接注射或植入至受侵襲區域中，常常以藥物儲槽或緩釋調配物形式注射或植入。此外，吾人可以靶向藥物遞送系統(例如，以塗覆有組織特異性抗體之脂質體)投與化合物。脂質體將靶向器官且由器官選擇性吸收。舉例而言，靶向呼吸道感染之鼻內或經肺遞送可為合乎需要的。 如本文所描述，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可利用各種方法來投與。在本文所描述之一些方法中，投與可藉由注射、輸注及/或靜脈內投與經1分鐘、5分鐘、10分鐘、30分鐘、1小時、2小時、6小時、12小時、24小時或更長或任何中間時間之過程實現。本文所描述之其他方法可包括向有需要之個體經口、靜脈內及/或腹膜內投與，例如，向個體投與以治療對EGFR抑制劑有反應之本文所描述之癌症。 必要時，組合物可於可含有一或多個含有活性成分之單位劑型的封裝或分配器裝置中提供。封裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼封裝。封裝或分配器裝置可附有投與說明書。封裝或分配器亦可附有與容器關聯之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫投與。此注意事項例如可為美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准的處方藥物標記或批准的產品插頁。亦可製備可包括在相容醫藥載劑中所調配之本文所描述之化合物的組合物，置放於適當容器中，且針對指示病狀之治療加以標記。
使用方法
本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善及/或治療本文所描述之癌症之方法，其可包括向患有本文所描述之癌症之個體投與有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物之用途，其用於製造用於改善及/或治療本文所描述之癌症之藥物。本文所描述之其他實施例係關於用於改善及/或治療本文所描述之癌症之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物的有效量。 本文所描述之一些實施例係關於一種用於抑制惡性生長或腫瘤複製之方法，其可包括使該生長或腫瘤與有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文所描述之癌症。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物之用途，其用於製造用於抑制惡性生長或腫瘤複製之藥物，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文所描述之癌症。本文所描述之其他實施例係關於用於抑制惡性生長或腫瘤複製之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物的有效量，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文所描述之癌症。 本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文所描述之癌症之方法，其可包括使患有本文所描述之癌症之個體的惡性生長或腫瘤與有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物之用途，其用於製造用於改善或治療癌症(可包括接觸惡性生長或腫瘤)的藥物，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文所描述之癌症。本文所描述之其他實施例係關於用於改善或治療癌症(可包括接觸惡性生長或腫瘤)之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物的有效量，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文所描述之癌症。 本文所描述之一些實施例係關於一種用於抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)的方法，該方法可包括向包括來自本文所描述之癌症之癌細胞之樣本提供有效量的本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物之用途，其用於製造用於抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)的藥物。本文所描述之其他實施例係關於用於抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物的有效量。本文所描述之一些實施例係關於一種用於抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)的方法，該方法可包括向來自本文所描述之癌症之癌細胞提供有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物。本文所描述之其他實施例係關於一種用於抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)之方法，該方法可包括使來自本文所描述之癌症之癌細胞與有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物接觸，且因此抑制EGFR之活性。 本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文所描述之癌症之方法，該方法可包括使用有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物之用途，其用於製造用於藉由抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)來改善或治療本文所描述之癌症的藥物。本文所描述之其他實施例係關於用於藉由抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)來改善或治療本文所描述之癌症之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物的有效量。本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文所描述之癌症之方法，該方法可包括使癌細胞與有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸，其中該化合物抑制EGFR之活性(例如，本文所描述之化合物可抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)。 本文揭示之一些實施例係關於一種用於抑制EGFR之活性之方法，該方法可包括向具有癌細胞之個體或樣本提供有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物，該癌細胞選自肺癌細胞、胰臟癌細胞、結腸癌細胞、乳癌細胞、***癌細胞、頭頸癌細胞、卵巢癌細胞、腦癌細胞及腎臟癌瘤細胞，且其中EGFR具有選自以下各者之一或多個：外顯子19中之缺失、外顯子20中之***、L858R處之突變及後天性EGFR T790M突變。本文揭示之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物之用途，其用於製造用於抑制EGFR之活性的藥物，其中EGFR可具有選自以下各者之一或多個：外顯子19中之缺失、外顯子20中之***、L858R處之突變及後天性EGFR T790M突變。本文揭示之其他實施例係關於一種用於抑制EGFR之活性之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物，其中EGFR可具有選自以下各者之一或多個：外顯子19中之缺失、外顯子20中之***、L858R處之突變及後天性EGFR T790M突變。 適合的癌症之實例包括(但不限於)：肺癌(例如，肺腺癌及非小細胞肺癌)、胰臟癌(例如，胰腺癌，諸如外分泌胰腺癌)、結腸癌(例如，結腸直腸癌瘤，諸如結腸腺癌及結腸腺瘤)、乳癌、***癌、頭頸癌(例如，頭頸鱗狀細胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經膠質瘤，諸如多形性神經膠瘤母細胞瘤)及腎臟癌瘤。 如本文所描述，癌症可變得對一或多種抗癌劑具有抗性。在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於治療及/或改善已變得對一或多種抗癌劑(諸如一或多種EGFR抑制劑)具有抗性的癌症。個體可已發展出抗性之抗癌劑之實例包括(但不限於)第一代EGFR抑制劑(諸如吉非替尼及埃羅替尼)及第二代EGFR抑制劑(例如阿法替尼)。在一些實施例中，已變得對一或多種抗癌劑具有抗性之癌症可為本文所描述之癌症。 若干已知EGFR抑制劑可造成所治療個體之一或多種不良副作用。此等副作用之兩個實例係高糖血症及皮疹。皮疹之特徵可在於輕度脫屑、丘疹、粗糙、繃緊感、瘙癢及/或灼燒。在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可降低與已知EGFR抑制劑相關聯之一或多種副作用之數目及/或嚴重程度。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可導致相比於接受已知EGFR抑制劑(諸如吉非替尼、埃羅替尼及/或阿法替尼)之個體經歷之副作用(諸如本文所描述之彼等中之一者)之嚴重程度低25%的相同副作用嚴重程度。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽導致相比於接受已知EGFR抑制劑(例如，吉非替尼、埃羅替尼及/或阿法替尼)之個體經歷之副作用數目低25%的副作用數目。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽導致相比於接受已知EGFR抑制劑(諸如吉非替尼、埃羅替尼及/或阿法替尼)之個體經歷之副作用(諸如本文所描述之彼等中之一者)之嚴重程度低約10%至約30%範圍的相同副作用嚴重程度。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽導致相比於接受已知EGFR抑制劑(例如，吉非替尼、埃羅替尼及/或阿法替尼)之個體經歷之副作用之數目低約10%至約30%範圍的副作用數目。 可用於治療、改善及/或抑制癌症生長(其中抑制EGFR之活性係有益的)的一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽提供於描述於題為「
化合物
」之標題下的實施例中的任一者中。 如本文所用，「個體」係指作為治療、觀測或實驗之對象之動物。「動物」包括變溫及恆溫脊椎動物及無脊椎動物，諸如魚類、貝類、爬行類且特定言之，哺乳動物。「哺乳動物」包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類(諸如猴、黑猩猩及猿)且特定言之，人類。在一些實施例中，個體可為人類。在一些實施例中，個體可為兒童及/或嬰兒，例如發熱之兒童或嬰兒。在其他實施例中，個體可為成人。 如本文所用，術語「治療(treat、treating、treatment、therapeutic」及「療法(therapy)」未必意謂疾病或病狀之總體治癒或消除。疾病或病狀之任何不當徵象或症狀在任何程度上之任何緩解均可視為治療及/或療法。此外，治療可包括可能使個體之整體幸福感或外表變差之作用，且可能積極地影響疾病之一或多個症狀或態樣同時對疾病之其他態樣或不相關系統具有可能視為不良的影響。 術語「治療有效量」及「有效量」用於指示引出所指示生物或醫藥反應之活性化合物或藥劑的量。舉例而言，化合物之治療有效量可為治療、緩解或改善疾病之一或多個症狀或病狀或延長所治療個體之存活所需要的量。此反應可發生在組織、系統、動物或人類中，且包括緩解所治療疾病之徵象或症狀。鑒於本文提供之揭示內容，有效量之確定完全在熟習此項技術者能力範圍內。 舉例而言，化合物或輻射之有效量為產生以下情況之量：(a)由癌症所導致之一或多種症狀減少、緩解或消散，(b)腫瘤大小減小，(c)腫瘤消除，及/或(d)腫瘤之長期疾病穩定化(生長遏制)。在肺癌(諸如非小細胞肺癌)之治療中，治療有效量為緩解或消除咳嗽、呼吸短促及/或疼痛之量。作為另一實例，EGFR抑制劑之有效量或治療有效量為導致EGFR活性及/或磷酸化降低的量。EGFR活性之降低為熟習此項技術者已知，且可利用EGFR內源激酶活性及下游受質磷酸化之分析來測定。 作為一劑量所需之本文中所揭示之化合物的治療有效量將視投與途徑、所治療動物(包括人類)類型及研究中之特定動物之身體特徵而定。劑量可配合達成所需效果，但將視諸如以下之因素而定：體重、膳食、併行藥物及熟習醫學技術者認可之其他因素。 熟習此項技術者已知測定用於治療癌症之方法的效用之多種指標。適合的指標實例包括(但不限於)一或多種由癌症所導致之症狀減少、緩解或消散、腫瘤尺寸縮小、腫瘤消除及/或腫瘤之長期疾病穩定化(生長遏制)。 如熟習此項技術者顯而易知，適用之活體內投與劑量及特定投與模式將視年齡、體重、病痛之嚴重程度及所治療哺乳動物物種、所用特定化合物及採用此等化合物之特定用途而變化。有效劑量(亦即，達成所需結果所必需之劑量)之確定可由熟習此項技術者使用常規方法(例如，人類臨床試驗及活體外研究)而實現。 劑量可大範圍變化，視所需效果及治療適應症而定。如熟習此項技術者所理解，可基於患者之體表面積計算其他替代劑量。雖然準確劑量將基於逐個藥物來決定，但在大多數情況下，可關於劑量作出一些歸納。成年人類患者之日劑量方案可例如為各活性成分之0.01 mg與3000 mg之間的經口劑量，較佳地在1 mg與700 mg之間，例如5 mg至200 mg。劑量可為單次劑量或在一或多日期間內給予的一系列兩次或更多次劑量，按個體需要。在一些實施例中，化合物將投與連續治療之時段，例如一週或超過一週，或數月或數年。 在針對至少一些病狀已確立化合物的人類劑量的情況下，可使用相同劑量或在所確立人類劑量之約0.1%與500%之間，更佳地在約25%與250%之間的劑量。當未確立人類劑量時，如新開發醫藥組合物之情況下，適合人類劑量可由衍生自活體外或活體內研究之ED
50
或ID
50
值或其他適當值推斷，如由動物中之毒性研究及功效研究所限定。 在投與醫藥學上可接受之鹽之情況下，劑量可以游離鹼形式計算。如熟習此項技術者應理解，在某些情形下，可能需要以超過或甚至遠超過上文所陳述之較佳劑量範圍之量投與本文中所揭示之化合物，以便有效且積極治療尤其侵襲性疾病或感染。 劑量及時間間隔可經個別地調整以提供足以維持調節作用或最小有效濃度(MEC)之活性部分之血漿水準。各化合物之MEC將變化，但可依據活體外資料來估計。達成MEC所需之劑量將視個體特徵及投與途徑而定。然而，可使用HPLC分析或生物分析來測定血漿濃度。劑量時間間隔亦可使用MEC值來確定。組合物應使用維持血漿水準高於MEC持續10%至90%、較佳30%至90%且最佳50%至90%的時間的方案投與。在局部投與或選擇性吸收之情況下，藥物之局部有效濃度可能與血漿濃度無關。 應注意，主治醫師應知曉如何且何時因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調整投藥。相反，主治醫師亦應知曉若臨床反應不充足(排除毒性)，則將治療調整至較高水準。處理所關注病症時的投與劑量之量值將隨待治療病狀之嚴重程度及投與途徑而變化。病狀之嚴重程度可例如部分地利用標準預後評估方法來評估。此外，劑量及可能給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。獸醫學中可使用與上文所論述類似之程式。 本文所揭示之化合物的功效及毒性可使用已知方法來評估。舉例而言，特定化合物或共用某些化學部分之一小類化合物之毒物學可藉由測定對細胞株(諸如哺乳動物且較佳人類細胞株)之活體外毒性來確定。此類研究之結果通常可預測動物(諸如哺乳動物，或更特定言之，人類)中之毒性。可替代地，動物模型(諸如小鼠、大鼠、兔或猴)中之特定化合物之毒性可使用已知方法來測定。特定化合物之功效可使用若干種公認方法(諸如活體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來確定。當選擇模型來測定功效時，熟習此項技術者可由目前先進技術指導來選擇適當模型、劑量、投與途徑及/或方案。 實例 其他實施例進一步詳細揭示於以下實例中，該等實例不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。
中間物 1 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 ) 吲哚啉 - 2 - 酮 步驟1：將在0℃下之2-(2-溴苯基)乙酸(22.0 g，102.32 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液用惠尼格氏鹼(Hünig's base) (53.47 mL，306.97 mmol)處理，隨後用N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(29.42 g，153.48 mmol)、HOBt (21.41 g，153.48 mmol)及雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(14.6 g，122.78 mmol)處理。將反應物升溫至室溫(RT)且攪拌隔夜。反應物在真空中濃縮，吸附至二氧化矽上且藉由管柱層析(SiO
2
，己烷/EtOAc)來純化，以提供呈白色固體狀之N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(2-溴苯基)乙醯胺(23.0 g，80%)。LC/MS (APCI)
m/z
280.0 [M+H]
+
。 步驟2：向具有攪拌棒之火焰乾燥小瓶添加化合物N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(2-溴苯基)乙醯胺(5.0 g，17.92 mmol)，隨後添加Pd(OAc)
2
(1.2 g，1.79 mmol)、四氟硼酸三第三丁基鏻(1.03 g，3.58 mmol)及Cs
2
CO
3
(8.75 g，26.88 mmol)。用Ar吹掃反應瓶且添加脫氣甲苯(180 mL)。在100℃下加熱混合物4 h。使反應物冷卻至RT，並真空濃縮以提供粗產物。藉由管柱層析(SiO
2
，己烷/EtOAc)純化粗產物得到呈黃色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)吲哚啉-2-酮(2.88 g，81%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (d,
J
= 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t,
J
= 7.6, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.46 (s, 6H); LC/MS (APCI)
m/z
200.1 [M+H]
+
。
中間物 2 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 ) 吲哚啉 步驟1：將火焰乾燥壓力管裝入1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷(15 g，50.5 mmol)及二丁醚(15 mL)。使反應物冷卻至-45℃，且經由注射器緩慢添加PhLi (53.2 mL，101 mmol，1.8M在二丁醚中)。在相同溫度下攪拌混合物5 min。將反應溫度升溫至0℃，且在冰浴中攪拌2 h，此時反應達到RT以得到粗[1.1.1]螺槳烷之溶液。 步驟2：在獨立燒瓶中，將吲哚啉(11.4 mL，101 mmol)於二丁醚(15 mL)中之溶液在RT下經由滴液漏斗用iPrMgCl•LiCl (92 mL，102 mmol，1.11M在THF中)處理。在RT下攪拌2 h之後，將該溶液逐份添加至前述粗[1.1.1]螺槳烷溶液。反應容器用Teflon™壓力蓋來加蓋。將反應物轉移至油浴，且在60℃下攪拌16 h。接著，將反應物自油浴移出，且在冰浴中冷卻並用飽和NH
4
Cl水溶液緩慢淬滅。接著，將反應物用EtOAc來稀釋，且轉移至分液漏斗中。分離各層，且將經合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在真空下移除殘餘溶劑，且藉由管柱層析(SiO
2
，己烷/EtOAc)來純化粗物質，得到呈黃色油狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)吲哚啉(2.20 g，23%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.13-6.89 (m, 2H), 6.76 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 6.67 (dt,
J
= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 3.36 (t,
J
= 8.4 Hz, 2H), 2.93 (t,
J
= 8.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.10 (s, 6H)。
中間物 3 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 方法 A .
使1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)吲哚啉-2-酮(3.6 g，18.09 mmol)之溶液冷卻至0℃，且用氫化二異丁基鋁(1 M在甲苯中，20.3 mL，32.6 mmol)逐滴處理。使反應物升溫至RT，且攪拌2 h。使混合物冷卻至0℃，且用MeOH (10 mL)淬滅。經由矽藻土墊與二氯甲烷過濾混合物，經Na
2
SO
4
乾燥並真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2
，己烷/EtOAc)純化殘餘物以獲得呈淺黃色油狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(1.98 g，60%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.62 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d,
J
= 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.07 (d,
J
= 3.2 Hz, 1H), 6.46 (d,
J
= 3.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.42 (s, 6H); LC/MS (APCI)
m/z
184.1 [M+H]
+
。
方法 B .
將化合物1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)吲哚啉(100 mg，0.54 mmol)於CH
2
Cl
2
(5 mL)中之溶液用MnO
2
處理，且在RT下攪拌。在20 h之後，反應物經矽藻土過濾，且矽藻土用CH
2
Cl
2
洗滌。經合併之濾液在真空下濃縮以獲得呈棕色油狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(79 mg，80%)。
實例 1 N -( 5 -(( 4 -( 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 -(( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧苯基 ) 丙烯醯胺 步驟1：向在RT下之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(580 mg，3.27 mmol)於DME (10 mL)中之攪拌溶液中添加2,4-二氯嘧啶(430 mg，3.27 mmol)及氯化鋁(654 mg，4.90 mmol)。將反應物加熱至80℃，且攪拌16 h。接著，將混合物傾入至冰冷的水(100 mL)中，且藉由過濾來採集沈澱物以獲得呈灰白色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(500 mg，1.69 mmol，53%)。LC/MS (ESI)
m/z
296.1 [M+H]
+
。 步驟2：向在RT下之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(525 mg，1.77 mmol)於2-戊醇(20 mL)中之攪拌溶液中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(331 mg，1.77 mmol)及對甲苯磺酸(33 mg，0.17 mmol)。將反應物加熱至80℃，且攪拌16 h。接著，將混合物傾入至冰冷的水(100 mL)中，且藉由過濾來採集沈澱物以獲得呈灰白色固體狀之4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(400 mg，0.89 mmol，80%)。LC/MS (ESI)
m/z
446.1 [M+H]
+
。 步驟3：向在RT下之4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(420 mg，0.943 mmol)於DMA (15 mL)中之攪拌溶液中添加N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.2 mL，1.42 mmol)及DIPEA (0.3 mL，1.22 mmol)。使混合物升溫至90℃。在5 h之後，使反應物冷卻至RT，用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得呈亮紅色固體狀之N1-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(350 mg，0.66 mmol，70%)。LC/MS (ESI)
m/z
528.1 [M+H]
+
。 步驟4：向N1-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(380 mg，0.72 mmol)於THF:EtOAc (1:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (150 mg)，且在RT下在氫氣(1 atm)下攪拌反應物2 h。使混合物經由矽藻土過濾且在真空中濃縮以獲得呈灰白色固體狀之N4-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲苯-1,2,4-三胺(350 mg，0.70 mmol，96%)。LC/MS (ESI)
m/z
498.4 [M+H]
+
。 步驟5：向在0℃下之N4-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲苯-1,2,4-三胺(200 mg，0.40 mmol)於THF及水(1:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，0.80 mmol)，隨後添加丙烯醯氯(0.05 mL，0.60 mmol)。在30 min之後，混合物用水(30 mL)來稀釋且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。經合併之有機層用水(20 ml)及鹽水(20 ml)來洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱使用含30%甲酸(0.1%)水溶液之乙腈純化所得殘餘物以獲得呈灰白色固體狀之N-(5-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(70 mg，0.12 mmol，35%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d6
) δ 10.1 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.32 - 8.16 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d,
J
= 5.4 Hz, 1H), 7.19 (dd,
J
= 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd,
J
= 7.2, 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.44 - 6.35 (m, 1H), 6.19 (dd,
J
= 1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.70 (dd,
J
= 1.8, 10.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (t,
J
= 5.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.32 (t,
J
= 5.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H); LC/MS (ESI)
m/z
552.5 [M+H]
+
。
中間物 4 3 -( 1H - 吲哚 - 1 - 基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊烷 - 1 - 甲腈 步驟1：向2-(2-溴苯基)乙酸(1.17 g，5.44 mmol)於DCM (18.14 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.369 mL，13.60 mmol)，隨後添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(1.267 g，8.16 mmol)及HOBt(單水合物) (1.250 g，8.16 mmol)。向此混合物中添加3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.966 g，5.44 mmol)。在RT下攪拌混合物隔夜。LCMS展示產物之形成。用乙酸乙酯及水稀釋反應物。分離有機層且用飽和氯化銨水溶液洗滌。使有機層經Na
2
SO
4
乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO
2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得3-(2-(2-溴苯基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1.51 g，4.46 mmol，82%)。LC/MS (ESI)
m/z
338.0 [M+H]
+
。 步驟2：向3-(2-(2-溴苯基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1.58 g，4.67 mmol)、99%四氟硼酸三第三丁基鏻(0.271 g，0.934 mmol)、乙酸鈀(II) (0.105 g，0.467 mmol)及碳酸銫(1.352 g，7.01 mmol)之混合物中添加甲苯(23.36 mL)。用N
2
沖洗混合物若干分鐘，且接著在100℃下加熱4 h。接著，混合物經由矽藻土墊過濾。濾過物經真空濃縮，吸附在矽藻土上且藉由管柱層析(SiO
2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得3-(2-側氧基吲哚啉-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(639 mg，2.484 mmol，53.2%)。LC/MS (ESI)
m/z
258.1 [M+H]
+
。 步驟3：在0℃下，向3-(2-側氧基吲哚啉-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1.28 g，4.98 mmol)於THF (24.88 mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁溶液(1 M在TH中，29.9 mL，29.9 mmol)。使反應物緩慢升溫至RT，且攪拌1 h。反應物用MeOH (6 mL)來淬滅，且接著用乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液稀釋。形成乳液，使其穿過矽藻土墊。採集濾過物，濃縮且藉由管柱層析(SiO
2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得(3-(1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇(720 mg，3.38 mmol，67%)。LC/MS (ESI)
m/z
214.1 [M+H]
+
。 步驟4：向(3-(1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇(100 mg，0.469 mmol)於乙腈(1407 µl)及水(156 µl)中之溶液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(7.33 mg，0.047 mmol)及乙酸銨(181 mg，2.344 mmol)。接著，添加1,1-二乙酸亞碘醯苯(332 mg，1.032 mmol)。混合物在室溫下攪拌2 h且接著真空濃縮。用乙酸乙酯及水稀釋粗產物。分離有機層，用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO
2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得3-(1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(21 mg，0.101 mmol，21%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.65-7.60 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.87 (s, 6H); LC/MS (ESI)
m/z
209.1 [M+H]
+
。
實例 2 N -( 5 -(( 4 -( 1 -( 3 - 氰基雙環 [1.1.1] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 -(( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧苯基 ) 丙烯醯胺 步驟1：向2,4-二氯嘧啶(172 mg，1.152 mmol)於DME (3201 µL)中之溶液中添加3-(1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(200 mg，0.960 mmol)及三氯化鋁(192 mg，1.441 mmol)。將混合物加熱至80℃，且攪拌10 h。混合物用乙酸乙酯及水來稀釋，且接著穿過矽藻土墊。自所採集濾過物分離有機層，經Na
2
SO
4
乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO
2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(168 mg，0.524 mmol，54%)。LC/MS (ESI)
m/z
321.1 [M+H]
+
。 步驟2：向3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(168 mg，0.524 mmol)於2-丙醇(5.23 mL)中之溶液中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(97 mg，0.524 mmol)，隨後添加4-甲基苯磺酸酸水合物(19.92 mg，0.105 mmol)。將混合物在80℃下加熱10 h。將額外4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(19.4 mg，0.104 mmol)及2-丙醇(2 mL)添加至反應物，且將混合物在80℃下加熱3 h。使反應物冷卻至RT並真空濃縮。用乙酸乙酯及水稀釋所得殘餘物。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。所得殘餘物用***濕磨以獲得3-(3-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(182 mg，0.387 mmol，73%)。LC/MS (ESI)
m/z
471.1 [M+H]
+
。 步驟3：向3-(3-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(180 mg，0.383 mmol)於DMA (3826 µL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(133 µL，0.765 mmol)，隨後添加N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(58.6 mg，0.574 mmol)。將混合物在70℃下加熱2 h。接著，將混合物傾入至冷水中，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO
2
，CH
2
Cl
2
/MeOH)來純化以獲得3-(3-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(120 mg，0.217 mmol，56%)。LC/MS (ESI)
m/z
553.3 [M+H]
+
。 步驟4：向3-(3-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(50 mg，0.090 mmol)於6 N HCl水溶液(1.81 mL)中之溶液中添加鐵(50.5 mg，0.905 mmol)。將混合物在60℃下加熱45 min。接著，使反應物冷卻至RT且過濾。蒸發溶劑，且用***濕磨殘餘物。過濾所形成之沈澱物且乾燥以獲得3-(3-(2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈鹽酸鹽(50 mg，0.089 mmol，99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI)
m/z
523.3 [M+H]
+
。 步驟5：在0℃下，向3-(3-(2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈鹽酸鹽(50 mg，0.089 mmol)於THF (1.72 mL)及DMF (0.52 mL)中之溶液中添加DIPEA (156 µl，0.894 mmol)。向此混合物中添加含丙烯醯氯(8.09 mg，0.089 mmol)之THF (0.2 mL)。在0℃下攪拌混合物10 min，且接著用乙酸乙酯及水來稀釋。分離有機層，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。粗產物藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO
2
H (水溶液):MeCN)純化以獲得N-(5-((4-(1-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(6 mg，10.40 µmol，11%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 10.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.40-8.30 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.55-6.47 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.02-3.01 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 2.60-2.28 (m, 9H); LC/MS (ESI)
m/z
577.3 [M+H]
+
。
實例 3 N -( 5 -(( 4 -( 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 - 3 - 基 )- 5 - 氰基嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 -(( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧苯基 ) 丙烯醯胺 步驟1：向2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(500 mg，2.87 mmol)於二甲氧基乙烷(14.4 mL)中之溶液中添加1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(527 mg，2.87 mmol，來自實例1步驟3)及三氯化鋁(575 mg，4.31 mmol)。將混合物在80℃下加熱2 h，冷卻至RT，且用乙酸乙酯/水稀釋。分離有機層，經Na
2
SO
4
乾燥，濃縮且藉由管柱層析使用0%至20%乙酸乙酯/己烷來純化以獲得不純產物(與二烷基化產物一起溶離)。不純化合物再次藉由矽膠層析(SiO
2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-氯嘧啶-5-甲腈(195 mg，0.608 mmol，21%)。LC/MS (ESI)
m/z
321.1 [M+H]
+
。 步驟2：向4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-氯嘧啶-5-甲腈(20 mg，0.062 mmol)於2-丙醇(0.623 mL)中之溶液中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(11.61 mg，0.062 mmol)，隨後添加4-甲基苯磺酸水合物(2.372 mg，0.012 mmol)。將混合物在80℃下加熱6 h。使反應物冷卻至RT。過濾所得沈澱物，用冷的2-丙醇洗滌且乾燥以獲得4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(21 mg，0.045 mmol，71%)，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS (ESI)
m/z
471.2 [M+H]
+
。 步驟3：向4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(100 mg，0.213 mmol)於DMA (3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.074 mL，0.425 mmol)，隨後添加含N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(21.72 mg，0.213 mmol)之DMA (0.2 mL)。將混合物在70℃下加熱1 h。接著，使混合物冷卻至RT，傾入至冷水中且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO
2
，CH
2
Cl
2
/MeOH)來純化以獲得4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(78 mg，0.141 mmol，66%)。LC/MS (ESI)
m/z
553.1 [M+H]
+
。 步驟4：向4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(50 mg，0.090 mmol)於HCl水溶液(2 mL，12.0 mmol)中之溶液中添加鐵(50 mg，0.895 mmol)。將混合物加熱至70℃。在30 min之後，使反應物冷卻至RT。真空濃縮反應物，且所得殘餘物用***來濕磨。採集沈澱物且乾燥以獲得2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈鹽酸鹽(50 mg，0.089 mmol，99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI)
m/z
523.1 [M+H]
+
。 步驟5：向2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(47 mg，0.090 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加在0℃下之N,N-二異丙基乙胺(0.078 mL，0.450 mmol)，隨後添加含丙烯醯氯(8.14 mg，0.090 mmol)之THF (0.2 mL)。在0℃下攪拌混合物10 min，此時在0℃下添加額外丙烯醯氯(1.62 mg，0.018 mmol)。在10 min之後，用乙酸乙酯及水稀釋反應物。有機層用水及鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，濃縮且藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO
2
H (水溶液): MeCN)純化以獲得N-(5-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(15 mg，0.026 mmol，28.9%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 10.08 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.38-8.35 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.74-5.71 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.93-2.92 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.21 (s, 6H); LC/MS (ESI)
m/z
577.3 [M+H]
+
。
中間物 5 3 -(( 二甲胺基 ) 甲基 )- N - 甲基雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 胺 步驟1：向在0℃下之3-(甲氧羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(5 g，29.4 mmol)之溶液中添加乙二醯氯(7.57 mL，88 mmol)及二甲基甲醯胺(0.023 mL，0.294 mmol)。在RT下攪拌混合物2 h。蒸發溶劑。將粗產物為再溶解於二氯甲烷(50 mL)中，且在0℃下添加二甲胺(2 M在MeOH中，29.4 mL，58.8 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物1 h，且接著分配於DCM/水之間。分離有機層，經Na
2
SO
4
乾燥，並真空濃縮以獲得呈灰白色固體狀之3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(5.67 g，28.7 mmol，98%)。LC/MS (APCI)
m/z
198.1 [M+H]
+
。 步驟2：在0℃下，向3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(5.67 g，28.7 mmol)於四氫呋喃(40.0 mL)及H
2
O (13.3 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.810 g，43.1 mmol)。將混合物升溫至RT且攪拌2天。在真空中移除有機溶劑，且用水稀釋反應物。向此混合物中添加Dowex® Marathon
TM
C氫形式(60 g)，且攪拌反應物1 h。過濾反應物，且濃縮濾過物以獲得呈白色固體狀之3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(5.1 g，27.8 mmol，97%)。LC/MS (APCI)
m/z
184.1 [M+H]
+
。 步驟3：向3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(331 mg，1.81 mmol)於
t
BuOH (9.0 mL)中之溶液中添加3Å分子篩(400 mg)，隨後添加三乙胺(0.504 mL，3.61 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.466 mL，2.17 mmol)。在30℃下攪拌混合物2 h，且接著加熱至85℃隔夜。真空濃縮反應物且藉由管柱層析(SiO
2
，DCM/MeOH)來純化以獲得呈無色油狀之(3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(160 mg，1.81 mmol，35%)。LC/MS (APCI)
m/z
155.1 [C
13
H
22
N
2
O
3
-C
5
H
9
O
2
+H ]
+
。 步驟4：使(3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(350 mg，1.38 mmol)於THF (6.9 mL)中之溶液冷卻至0℃，且用NaH (於礦物油中之60%分散液，83 mg，2.06 mmol)處理。在10 min之後，添加碘甲烷(258 µL，4.1 mmol)。在16 h之後，添加額外碘甲烷(258 µL，4.1 mmol)。在2 h之後，藉由添加水淬滅反應物。混合物用EtOAc及H
2
O來稀釋，且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥並真空濃縮以獲得粗產物，該粗產物藉由管柱層析(SiO
2
，DCM/MeOH)來純化以獲得呈無色油狀之(3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(209.4 mg，57%)。LC/MS (APCI)
m
/
z
169.1 [C
14
H
24
N
2
O
3
-C
5
H
9
O
2
+H]
+
。 步驟5：使(3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(209.0 mg，1.38 mmol)於THF (3.1 mL)中之溶液冷卻至0℃，且接著用BH
3
·THF (1 M在THF中，3.12 mL，3.12 mmol)處理。使反應物升溫至35℃並攪拌3 h，且接著在45℃下攪拌4天。在0℃下藉由添加MeOH淬滅反應物。真空濃縮混合物，用MeOH稀釋且再濃縮(3×)。粗產物藉由逆相HPLC使用20%至60%乙腈/水來純化以獲得呈無色油狀之(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(196 mg，99%)。LC/MS (APCI)
m/z
255.2 [M+H]
+
。 步驟6：使(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(198 mg，0.778 mmol)於EtOAc (3.89 mL)中之溶液冷卻至0℃，且用鹽酸(4 M在二噁烷中，1.95 mL，7.78 mmol)處理。在RT下攪拌混合物2 h。接著，濃縮反應物以得到呈灰白色固體狀之3-((二甲胺基)甲基)-N-甲基雙環[1.1.1]戊-1-胺二鹽酸鹽(170 mg，96%)。LC/MS (APCI)
m/z
155.2 [M+H]
+
。
實例 4 N -( 2 -(( 3 -(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧基 - 5 -(( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 步驟1：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚係藉由遵循如來自實例1之步驟1中所描述之相同程序藉由使1-甲基-1H-吲哚代替1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚反應來合成，獲得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(15%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
): δ 8.43 (d,
J
= 5.2 Hz, 1H,), 8.31 - 8.30 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (d,
J
= 5.2 Hz, 1H,), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 3.86 (s, 3H)。 步驟2：向3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(50 mg，0.205 mmol)及4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(40 mg，0.215 mmol)於異丙醇(10 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(45 mg，0.261 mmol)。在105℃下加熱所得混合物2.5 h。使混合物冷卻至RT。沈澱物藉由過濾來採集，用2-戊醇(50 mL)洗滌，且真空乾燥以獲得呈黃色固體狀之N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(51 mg，62%)。LC/MS (ESI)
m/z
394.1 [M+H]
+
。 步驟3：向N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(200 mg，0.508 mmol)及二異丙基乙胺(0.328 mg，2.54 mmol)於二甲亞碸(4 mL)中之溶液中添加3-((二甲胺基)甲基)-N-甲基雙環[1.1.1]戊-1-胺(117 mg，0.762mmol)。在100℃下加熱混合物24 h。使混合物冷卻至RT，且用二氯甲烷及水稀釋。分離有機層，經Na
2
SO
4
乾燥且真空濃縮。粗產物藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO
2
H (水溶液):MeCN)來純化以獲得N1-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(140 mg，52%)。LC/MS (ESI)
m/z
528.6 [M+H]
+
。 步驟4：向在氬氣下之N1-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(50 mg，0.095 mmol)於乙酸 (1 mL)中之溶液中添加鐵粉(27 mg，0.475 mmol)。在50℃下攪拌混合物1 h。接著，使混合物冷卻至RT且過濾以獲得呈於乙酸中之溶液形式的N1-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI)
m/z
498.7 [M+H]
+
。 步驟5：向在0℃下之N1-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺於乙酸中之溶液(自步驟4獲得)中添加含丙烯醯氯(8.59 mg，0.095 mmol)之DCM (0.2 mL)。在15 min之後，用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離有機層，經Na
2
SO
4
乾燥，濃縮且藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO
2
H (水溶液): MeCN)來純化以獲得N-(2-((3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(20 mg，42%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
): δ 9.38 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (d,
J
= 5.6 Hz, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.54 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.17 (t,
J
= 7.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 6.24 (dd,
J
= 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.73 (d,
J
= 10.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.29 (d,
J
= 4.8Hz, 2H), 2.73 (s, 9H), 1.87 (s, 6H); LC/MS (ESI)
m/z
552.6 [M+H]
+
。
實例 5 N -( 5 -(( 4 -( 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲唑 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 -(( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧苯基 ) 丙烯醯胺 步驟1：將氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，598 mg，14.94mmol)添加至4-氯-2-甲硫基嘧啶(1.45 mL，12.45 mmol)、2-氟-苯甲醛(1.57 mL，14.94 mmol)及1,3-二甲基咪唑鎓碘化物(4.15 mmol)之攪拌溶液。在回流下加熱所得混合物4 h。使混合物冷卻至RT，且接著分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且減壓蒸發。粗殘餘物藉由管柱層析(SiO
2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得呈淡黃色固體狀之(2-氟苯基)-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-甲酮(2 g，64%)。LC/MS (ESI)
m/z
249.2 [M+H]
+
。 步驟2：將(2-氟-苯基)-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-甲酮(50 mg，0.2 mmol)、雙環[1.1.1]戊-1-基肼(23.5 mg，0.24 mmol)及碳酸銫(282.25 mg，0.8 mmol)於二甲基乙醯胺(3 mL)中之混合物在150℃下加熱8 h。接著，混合物用二氯甲烷(50 mL)來稀釋，且用水(2 × 20 mL)來洗滌。分離有機層，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO
2
H (水溶液):MeCN)來純化以獲得呈紅色油狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(30 mg，0.097 mmol，48%)。LC/MS (ESI)
m/z
309.4 [M+H]
+
。 步驟3：向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(1.2 g，3.89 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加2-氯苯甲酸(1.21 g，7.78 mmol)。在RT下攪拌混合物隔夜。過濾所得懸浮液且用二氯甲烷來洗滌。濃縮濾過物以獲得呈淡黃色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(1.25 g，3.68 mmol，94%)，其直接用於下一步驟。LC/MS (ESI)
m/z
341.4 [M+H]
+
。 步驟4：向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(340 mg，1.0 mmol)及4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯胺(223.2 mg，1.2 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60 mg，1.5 mmol，於礦物油中之60%分散液)。在60℃下攪拌混合物隔夜。接著，混合物用水稀釋且用DCM萃取。有機層經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO
2
H (水溶液): MeCN)來純化以獲得4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(98 mg，0.22 mmol，22%)。LC/MS (ESI)
m/z
447.5 [M+H]
+
。 步驟5：向4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(100 mg，0.224 mmol)於二甲基乙醯胺(3 mL)中之溶液中添加N
1
,N
1
,N
2
-三甲基乙烷-1,2-二胺(45.7 mg，0.448 mmol)。混合物在100℃下攪拌2 h，且接著冷卻至RT。混合物用水稀釋且用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。經合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO
2
H (水溶液): MeCN)來純化以獲得N1-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(60 mg，0.114 mmol，50%)。LC/MS (ESI)
m/z
529.3 [M+H]
+
。 步驟6：向在Ar下之N1-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(60 mg，0.114 mmol)於乙酸(2 mL)中之溶液中添加鐵粉(31 mg，0.57 mmol)。在60℃下攪拌混合物1 h。接著，使混合物冷卻至RT且過濾。其直接以N4-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲苯-1,2,4-三胺於乙酸中之溶液形式使用。LC/MS (ESI)
m/z
499.7 [M+H]
+
。 步驟7：向在步驟6 (實例5)中獲得之N4-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲苯-1,2,4-三胺於乙酸中之溶液中添加含丙烯醯氯(12.32 mg，0.137 mmol)之二氯甲烷(0.2 mL)。在RT下攪拌混合物15 min。接著，過濾混合物，且濃縮濾過物。殘餘物藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO
2
H (水溶液):MeCN)來純化以獲得呈淡棕色固體狀之N-(5-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(經兩個步驟後20 mg，0.036 mmol，31%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
): δ 9.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 - 8.44 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 6.28 (d,
J
= 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d,
J
= 10.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 4H), 2.82-2.81 (m, 6H), 2.76 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.51 (s, 6H); LC/MS (ESI)
m/z
553.4 [M+H]
+
。
實例 6 N -( 2 -(( 3 -( 二甲胺基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧基 - 5 -(( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 步驟1：在10℃下，向2,4-二氯嘧啶(2.637 g，20.13 mmol)於二甲氧基乙烷(30 mL)中之攪拌懸浮液中添加三氯化鋁(2.67 g，20.134 mmol)。在10℃下攪拌混合物15 min。添加1-甲基-1H-吲哚(3.0 g，20.13 mmol)，且在回流下加熱混合物2 h。使混合物冷卻至RT，傾入至水(30 mL)中且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。經合併之有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以獲得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(3.0 g，12.34 mmol，61%)。LC/MS (ESI)
m/z
244.3 [M+H]
+
。 步驟2：向3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(4 g，16.46 mmol)於2-戊酮(40 mL)中之攪拌溶液中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3.06 g，16.46 mmol)及對甲苯磺酸(0.312 g，1.65 mmol)。使反應物加熱至80℃。在16 h之後，使混合物冷卻至RT，且用水(40 mL)稀釋。過濾所得固體且乾燥以獲得N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(4.0 g，10.18 mmol，62%)。LC/MS (ESI)
m/z
394.20 [M+H]
+
。 步驟3：向N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(1.0 g，2.54 mmol)於二甲亞碸(50 mL)中之攪拌溶液中添加N1,N1,N3-三甲基雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二胺鹽酸鹽(0.537 g，3.05 mmol，中間物1，步驟10)及碳酸鉀(0.701 g，5.08 mmol)。在65℃下加熱混合物16 h。接著，使混合物冷卻至RT，傾入至水(20 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。經合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以獲得N1-(5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-硝基苯基)-N1,N3,N3-三甲基雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二胺(0.420 g，0.818 mmol，32%)。LC/MS (ESI)
m/z
514.1 [M+H]
+
。 步驟4：向N1-(5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-硝基苯基)-N1,N3,N3-三甲基雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二胺(0.400 g，0.779 mmol)於乙酸乙酯:四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中添加10%潤濕Pd/C (100 mg)。在RT下在氫氣氛圍(60 psi)下攪拌反應物6 h。混合物經由矽藻土過濾，且濃縮有機部分以獲得N1-(3-(二甲胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(260 g，0.538 mmol，69%)。LC/MS (ESI)
m/z
484.1 [M+H]
+
。 步驟5：向N1-(3-(二甲胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(0.270 g，0.559 mmol)於四氫呋喃:水(25 mL)中之攪拌懸浮液中添加3-氯丙醯氯(7.10mg，0.559mmol)。在5℃下攪拌反應物15 min。向此混合物中添加氫氧化鈉(89.0 mg，2.236 mmol)，且在RT下攪拌混合物16 h。將混合物傾入至水(5 mL)中且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以獲得N-(2-((3-(二甲胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(0.110 g，0.204 mmol，37%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 9.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.38 (d,
J
= 5.6 Hz, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (d,
J
= 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.22 (d,
J
= 5.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.45-6.37 (m, 2H), 5.77 (dd,
J
= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.82 (s, 6H); LC/MS (ESI)
m/z
538.5 [M+H]
+
。
中間物 6 1 -( 3 - 氟雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 步驟1：向在0℃下之2-(2-溴苯基)乙酸(2.0 g，9.30 mmol)於CH
2
Cl
2
(40 mL)中之溶液中添加惠尼格氏鹼(4.8 mL，27.90 mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(2.67 g，13.95 mmol)及HOBt (2.1g，13.90 mmol)，隨後添加雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(1.52 g，11.16 mmol)。在RT下攪拌混合物16 h。在反應完成之後，減壓濃縮混合物以獲得殘餘物，該殘餘物藉由SiO
2
層析(100至200目，溶離劑：15%乙酸乙酯/石油醚)來純化以獲得呈白色固體狀之2-(2-溴苯基)-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1.2 g，43%)。MS (ESI)
m/z
298.11 [M+H]
+
。 步驟2：向具有攪拌棒之火焰乾燥小瓶中添加2-(2-溴苯基)-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(0.85 g，2.86 mmol)，隨後添加Pd(OAc)
2
(0.19 g，0.28 mmol)、四氟硼酸三第三丁基鏻(0.16 g，0.57 mmol)及Cs
2
CO
3
(1.39 g，4.29 mmol)。反應瓶用氬氣吹掃。添加脫氣甲苯(30 mL)，且在100℃下加熱混合物4 h。在反應完成(TLC)之後，混合物經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (30 mL)洗滌。減壓濃縮濾過物以獲得殘餘物，該殘餘物藉由SiO
2
層析(100至200目，溶離劑：5%乙酸乙酯/石油醚)來純化以獲得呈灰白色固體狀之1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)吲哚啉-2-酮(0.37 g，60%)。MS (ESI)
m/z
218.32 [M+H]
+
。 步驟3：向在-78℃下之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)吲哚啉-2-酮(0.5 g，2.48 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (1 M甲苯，6.2 mL，6.21 mmol)。在-78℃下攪拌混合物2 h。在反應完成(TLC)之後，使混合物冷卻至0℃，且用MeOH (10 mL)淬滅反應物。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (30 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥並且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由SiO
2
層析(100至200目，溶離劑：2%乙酸乙酯/石油醚)來純化以獲得呈淡黃色液體狀之1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(0.27 g，58%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.61 (d,
J
= 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d,
J
= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t,
J
= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t,
J
= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d,
J
= 3.6 Hz, 1H), 6.50 (d,
J
= 3.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H); MS (ESI)
m/z
202.1 [M+H]
+
。
實例 7 N -( 2 -(( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )- 5 -(( 4 -( 1 -( 3 - 氟雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧苯基 ) 丙烯醯胺 步驟1：向在RT下之1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(100 mg，0.49 mmol)於DME (1.6 mL)中之攪拌溶液中添加2,4-二氯嘧啶(74 mg，0.49 mmol)，隨後添加AlCl
3
(99 mg，0.74 mmol)。在80℃下攪拌混合物16 h。在反應完成(TLC)之後，混合物用二氯甲烷(5 mL)稀釋，用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由SiO
2
層析(100至200目，溶離劑：10%乙酸乙酯/石油醚)來純化以獲得呈黃色固體狀之3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(80 mg，51%)。MS (ESI)
m/z
313.92 [M+H]
+
。 步驟2：向在RT下之3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(180 mg，0.57 mmol)於2-戊醇(8 mL)中之攪拌溶液中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(107 mg，0.57 mmol)及PTSA (10 mg，0.05 mmol)。在80℃下攪拌混合物16 h。反應完成後，混合物用EtOAc (5 mL)稀釋，用H
2
O (2 × 5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由SiO
2
層析(100至200目，溶離劑：20%乙酸乙酯/石油)來純化以獲得呈深綠色固體狀之N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(160 mg，60%)。MS (ESI)
m/z
464.01 [M+H]
+
。 步驟3：向在RT下之N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(160 mg，0.34 mmol)於DMA (6 mL)中之攪拌溶液中添加N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.06 mL，0.51 mmol)，隨後添加DIPEA (0.08 mL，0.44 mmol)。在85℃下攪拌混合物5 h。反應完成後，混合物用EtOAc (10 mL)稀釋，用冰冷的H
2
O (10 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由SiO
2
層析(100至200目，溶離劑：5%甲醇/二氯甲烷)來純化以獲得160 mg (85%)之呈亮紅色固體狀之N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。MS (ESI)
m/z
546.09 [M+H]
+
。 步驟4：向N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(160 mg，0.294 mmol)於THF:EtOAc (1:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10% w/w，潤濕，80 mg)。在RT下在H
2
(1 atm)下攪拌混合物2 h。在反應完成之後，混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (50 mL)洗滌並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由SiO
2
層析(100至200目，溶離劑：15%甲醇/二氯甲烷)來純化以獲得呈淡棕色固體狀之N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲苯-1,2,4-三胺(140 mg，92%)。MS (ESI)
m/z
516.43 [M+H]
+
。 步驟5：向N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲苯-1,2,4-三胺(140 mg，0.26 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.14 mL，0.89 mmol)，隨後添加丙烯醯氯(0.02 mL，0.26 mmol)。在0℃下攪拌混合物10 min。在反應完成後，反應物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 20mL)萃取。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC使用乙腈(含有0.05%甲酸)/水(含有0.05%甲酸)來純化以獲得呈灰白色固體狀之N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(13 mg，8.4%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d6
) δ 10.14 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,
J
= 5.4 Hz, 1H), 7.24 (d,
J
= 7.5 Hz, 1H), 7.13 (t,
J
= 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.41 (dd,
J
= 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.19 (dd,
J
= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,
J
= 10.2, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.94-2.81 (m, 8H), 2.73 (s, 3H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.21 (s, 6H); MS (ESI) m/z 570.43 [M+H]
+
。
實例 8 N -( 5 -(( 4 -( 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧基 - 2 -( 甲基 ( 2 -( 甲胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 步驟1：在RT下，向4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1
H
-吲哚-3-基)-
N
-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(3.0 g，6.73 mmol)於DMA (100 mL)中之攪拌溶液中添加
N
1,
N
2-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.09 mL，10.09 mmol)及DIPEA (1.45 mL，8.75 mmol)。在85℃下攪拌5 h之後，混合物用EtOAc (300 mL)稀釋，用冰冷的H
2
O (100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由SiO
2
層析(100至200目，溶離劑：5%甲醇/CH
2
Cl
2
)來純化以獲得呈亮紅色固體狀之
N
1-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1
H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-
N
4-甲基-
N
4-(2-(甲胺基)乙基)-5-硝基苯-1,4-二胺(1.9 g，55%)。MS (ESI)
m/z
514.14 [M+H]
+
。 步驟2：向
N
1-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1
H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-
N
4-甲基-N4-(2-(甲胺基)乙基)-5-硝基苯-1,4-二胺(1.9 g，3.69 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加Et
3
N (1.56 mL，11.08 mmol)、(Boc)
2
O (0.85 mL，3.69 mmol)及DMAP (45 mg，0.36 mmol)。在70℃下攪拌8 h之後，混合物冷卻至RT，用EtOAc (100 mL)稀釋，用H
2
O (25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由SiO
2
層析(100至200目，溶離劑：5%甲醇/CH
2
Cl
2
)來純化以獲得呈淡黃色固體狀之(2-((4-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1
H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.4 g，61%)。MS (ESI)
m/z
614.10 [M+H]
+
。 步驟3：向(2-((4-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1
H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.4 g，2.28 mmol)於THF:EtOAc (1:1比率，40 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10% w/w，潤濕，400 mg)。在RT下在H
2
(1 atm)下攪拌8 h之後，混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (100 mL)洗滌並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由SiO
2
層析(100至200目，溶離劑：15%甲醇/二氯甲烷)來純化以獲得呈淡黃色固體狀之(2-((2-胺基-4-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1
H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，75%)。MS (ESI)
m/z
584.08 [M+H]
+
。 步驟4：向(2-((2-胺基-4-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg，0.68 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.36 mL，2.05 mmol)及丙烯醯氯(0.044 mL，0.54 mmol)。在0℃下攪拌10 min之後，反應物藉由水(50 mL)淬滅，且混合物用EtOAc萃取(5 × 20 mL)。經合併之有機層用水(30 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由層析(格雷斯(Grace)正相，溶離劑：10%甲醇/CH
2
Cl
2
)來純化以獲得呈灰白色固體狀之(2-((2-丙烯醯胺基-4-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1
H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(360 mg，82%)。MS (ESI) m/z 638.11 [M+H]
+
。 步驟5：在0℃下，向(2-((2-丙烯醯胺基-4-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1
H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(260 mg，0.407 mmol)於CH
2
Cl
2
(5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.3 mL，4.07 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，反應物藉由飽和NaHCO
3
水溶液(5 mL)淬滅，且混合物用CH
3
OH:CH
2
Cl
2
(10:1比率，3 × 10 mL)萃取。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC [移動相：(A)水含有0.1%甲酸；(B)乙腈含有0.1%甲酸；流量：19 mL/min；梯度-(T/%B)：0/10、0.1/25、11/25、11.1/98、13/98、13.1/10、15/10；可溶性：ACN+H
2
O+THF；所使用管柱：Symmetry C18 (300×19) mm 7u]來純化以獲得呈灰白色固體狀之
N
-(5-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1
H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯胺(51 mg，23%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d6
) δ 10.12 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4-8.2 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (d,
J
= 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d,
J
= 5.4 Hz, 1H), 7.21 (t,
J
= 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t,
J
= 7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.7-6.58 (m, 1H), 6.19 (d,
J
= 16.2 Hz, 1H), 5.71 (d,
J
= 12.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.8-2.72 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 2.42 (s, 3H). MS (ESI) m/z 538.17 [M+H]
+
。 在本文中描述用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之通用方法及條件。可使用本文所描述之方法中之一或多者來製備的額外式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括以下：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
實例 A EGFR 生物化學酶分析方案 ：
化合物針對EGFR (T790M/L858R)之抑制活性係用CisBio HTRF (均相時差式螢光) KinEASE TK (#62TKOPEC)來測定。酶反應物含有使HTRF酪胺酸激酶生物素標記之受質磷酸化的重組N端GST標記之人類EGFR (T790M/L858R)。 受質之序列係CisBio專有的。在自Echo 555 (Labcyte)被聲學分配至黑色Corning 1536孔分析板中之前，在100% (v/v) DMSO中連續稀釋測試化合物。以3微升/孔之總反應物體積進行激酶活性分析。1.5 μL酶反應物由1.6 nM EGFR (T970M、L858R)、1 mM DTT及10 mM MgCl
2
組成。1.5 μL受質混合物由1 μM TK受質、30 μM ATP、1 mM DTT及10 mM MgCl
2
組成。在50 min培育之後，添加3 μL之終止混合物，該終止混合物由稀釋於套組偵測緩衝液中之250 nM Strep-XL665及TK Ab-穴狀化合物組成。在Pherastar上使用標準HTRF設置讀取之前，將板培育1 h。自Millipore獲得N端GST標記之重組人類EGF受體，其中胺基酸696末端含有T790M突變及L858R突變。 在此分析中式(I)化合物有活性，如表1中所提供，其中A = IC
50
≤10 nM；B = IC
50
＞10 nM且＜100 nM；以及C = IC
50
≥100 nM。
表 1 實例 B p - EGFR ： 靶接合分析 ( 基於細胞之磷酸 - EGFR 分析 ) 西方墨點
所使用之細胞株如下：A431 (WT)、H1975 (L858R/T790M)、PC9 (E746至A750缺失)：細胞在12孔板中生長至90%匯合，且接著在低血清(0.1% FBS)培養基中培育16至18 h。接著，細胞用不同濃度之測試化合物(5 µM、1.25 µM、0.31 µM、0.078 µM、0.020 µM)或0.5% DMSO在低血清(0.1% FBS)培養基中處理1 h。接著，用50 ng/mL EGF刺激A431細胞15 min。處理後，細胞單層用冷PBS洗滌，且緊接著藉由刮擦至50 μL補充有完全蛋白酶抑制劑及磷酸酶抑制劑之冷細胞提取緩衝液中來溶胞。溶胞物蛋白質濃度係藉由BCA分析來測定，且大約50 μg之各溶胞物藉由4%至12%梯度SDS-PAGE來分離，轉移至硝化纖維素膜且用特異性抗體探測。磷蛋白信號藉由西方墨點偵測系統來觀測，或使用Odyssey紅外成像(Li-Cor Biosciences, Lincoln, NE)來定量。為分析磷酸信號傳導，墨點用磷酸及針對EGFR (Y1068)、AKT、pS6RP及Erk1/2之總抗體進行免疫墨點。磷酸信號被標準化為針對各生物標記之總蛋白質表現。結果指示為DMSO對照%。使用具有可變希爾斜率(Hill slope)之曲線分析程式(Graph Pad Prism版本5)擬合標準化資料以確定EC
50
值。 抗體：所有初級抗體均自Cell Signaling (Danvers, MA)獲得，且在1:1000下使用。二級抗體在1:20,000下使用。山羊抗小鼠IgG IRDye 800CW抗體係自LiCor Biosciences (Lincoln, NE)獲得，且山羊抗兔IgG Alexa Fluor 680係自Invitrogen (Carlsbad, CA)獲得。
實例 C EGFR 細胞增殖分析
細胞株：A431 (WT)、H1975 (L858R/T790M)、PC9 (E746至A750缺失)：A431細胞在補充有10% FBS (HyClone, South Logan, UT)及1%青黴素-鏈黴素(P/S, Lonza, Walkersville, MD)之DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA)中生長。H1975細胞在補充有10% FBS及1% P/S. Culture Collection (Manassas, VA)之RPMI 1640 (Invitrogen)中生長，且PC-9細胞係自日本獲得。所有細胞均以單層培養物形式在37℃下在潮濕5% CO
2
培育箱中維持並繁殖。所有細胞均根據建議來培養。 為了描述EGFR抑制劑在各種致瘤細胞株中之效果，在呈現不同EGFR突變情況之細胞增殖分析中測試細胞株。使用CellTiter-Glo®發光細胞生存力分析來量測細胞增殖。分析涉及將單個試劑(CellTiter-Glo®試劑)直接添加至在補充有血清之培養基中培養的細胞。分析使用一步添加以誘導細胞裂解且產生與ATP存在之量成比例的發光信號，該ATP存在之量與存在於培養物中之代謝活性細胞之數目直接成比例。 所評價之各化合物製備為DMSO儲備溶液(10 mM)。化合物於各板上以11點連續稀釋曲線(1:3稀釋度)一式兩份地進行測試。將化合物處理液(50 μL)自化合物稀釋板添加至細胞板中。在0.3%最終DMSO (#D-5879, Sigma, St Louis, MO)濃度下，最高化合物濃度為1 μM或10 μM (最終)。接著，各板在37℃、5% CO
2
下培育。在化合物處理3天至5天之後，以兩種方式中之一者製備CellTiter-Glo®試劑(#G7573, Promega, Madison, WI)。若將一冷凍等分試樣之CellTiter-Glo®試劑解凍，則等分試樣在使用之前經解凍且平衡至RT，同時保持其避光。可替代地，在使用之前將新瓶子之CellTiter-Glo®緩衝液及CellTiter-Glo®受質解凍且平衡至RT。將CellTiter-Glo®緩衝液(100 mL)轉移至含有CellTiter-Glo®受質之琥珀色瓶中以復原凍乾酶/受質混合物，從而形成CellTiter-Glo®試劑。復原的試劑藉由平緩地倒轉內含物來混合以獲得均勻的溶液，且在少於1 min內容易地進入溶液。任何未使用的復原的CellTiter-Glo®試劑緊接著進行等分且在-20℃下進行冷凍並避光。細胞板在RT下平衡大約30 min。向各孔中添加等體積量之CellTiter-Glo®試劑(100 μL)。板在定軌震盪器上混合2 min以誘導細胞裂解，且接著允許在RT下培育10 min以使發光信號穩定。使用用於發光偵測之端點讀取之PerkinElmer EnVision激發多標記讀取器(Waltham, MA)來記錄發光。在Microsoft Excel中使用四參數擬合來分析資料。 式(I)化合物在此分析中有活性，如表2中所提供，其中A = IC
50
≤50 nM；B = IC
50
＞50 nM且＜300 nM；以及C = IC
50
≥300 nM。
表 2 實例 D 小鼠、大鼠、狗及人類之肝細胞中之代謝物鑑別
將肝細胞懸浮在足夠培養基中以產生~1.5 × 10
6
個細胞/毫升。吸取199 μL之活肝細胞或煮沸肝細胞至96孔未塗覆板之各孔中。將板置放在定軌震盪器上之培育箱中以使肝細胞升溫10分鐘。吸取1 μL之2 mM測試化合物至96孔未塗覆板之各別孔中以在10 μM之最終濃度下開始反應。將板放回培育箱且置放於定軌震盪器上。在37℃、5% CO
2
及90%至95%相對濕度下在500 rpm振盪下在震盪器上培育240 min。在培育之後，將來自各孔之培養基轉移至含有400 μL冷甲醇之管，用200 μL冷甲醇洗滌孔，且接著將培養基轉移至對應管。管在16,000 g下離心10分鐘。將200 μL之上清液之等分試樣與200 μL之純水混合，且用於LC-MS/MS分析。使用Dionex UltiMate 3000 UHPLC系統(Thermo Fisher Scientific, USA)及裝備有HESI探針之Thermo Scientific Q Exactive (Thermo Fisher Scientific, USA)進行UHPLC-MS/MS分析。使用Xcaliur® v3.0軟體(Thermo Fisher Scientific)獲取資料，且使用Xcaliur® v3.0軟體(Thermo Fisher Scientific)及Metworks® v1.3軟體(Thermo Fisher Scientific)來進行加工，並且代謝物係藉由Mass Frontier® v7.0預測性片段化軟體(Thermo Fisher Scientific)來闡明。 如由表3中之結果所展示，實例1之化合物並不引起較低選擇性代謝物AZD5104在人類肝細胞中形成。
表 3 - 代謝物鑑別研究 ： 經由在吲哚環上之去烷化形成 AZ5104 .
已展示野生型EGFR (WT EGFR)之抑制引起諸如皮疹及腹瀉之副作用。在活體外及在活體內均觀測到AZ5104 (AZD9291之主要人類代謝物)。與AZD9291相比，AZ5104係WT EGFR之更強力抑制劑，如由表4中之資料所證實。咸信AZD9291與AZ5104之間的此效能差異引起及/或造成AZD9291治療所觀測到的腹瀉(42%)及皮疹(41%)的臨床副作用。由於未觀測到AZ5104作為實例1之化合物、式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽之代謝物，所以其具有更小副作用(例如，皮疹及/或腹瀉)且/或副作用之嚴重程度為更小程度。
表 4 - AZD9291 及其代謝物 AZD5104 之活體外及活體內資料 *
*資料來自Raymond等人, J. Med. Chem. (2014) 57(20):8249-8267及Cross等人, Cancer Discovery, (2014) 4(9):1046-1061 此外，儘管已出於清晰及理解之目的藉助於說明及實例相當詳細地描述前文，但熟習此項技術者應理解，可在不偏離本發明之精神之情況下進行眾多及各種修改。因此，應清楚地理解，本文所揭示之形式僅為說明性的且並不意欲限制本發明之範疇，而確切而言亦涵蓋屬於本發明真實範疇及精神內之所有修改及替代方案。
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和脂族烴基。烷基部分可為分支鏈或直鏈。分支鏈烷基之實例包括(但不限於)異丙基、第二丁基、第三丁基及其類似基團。直鏈烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基及其類似基團。烷基可具有1至30個碳原子(每當其在本文中出現時，諸如「1至30」之數值範圍係指在給定範圍中之各整數；例如，「1至30個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等達至且包括30個碳原子組成，但本定義亦覆蓋未指定數值範圍之術語「烷基」的存在)。烷基亦可為具有1至12個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子的低碳烷基。烷基可經取代或未經取代。 本文所用之術語「烯基」係指含有一或多個碳雙鍵之單價直鏈或分支鏈基團。烯基可具有2至30個碳原子、2至12個碳原子或2至6個碳原子。烯基之實例包括(但不限於) 1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及其類似基團。烯基可未經取代或經取代。 本文所用之術語「炔基」係指含有一或多個碳參鍵之單價直鏈或分支鏈基團。炔基可具有2至30個碳原子、2至12個碳原子或2至6個碳原子。烯基之實例包括(但不限於) 1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及其類似基團。炔基可未經取代或經取代。 如本文所用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或參鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合、橋接或螺方式接合在一起。環烷基可在環中含有3至30個原子，在環中含有3至20個原子，在環中含有3至10個原子，在環中含有3至8個原子或在環中含有3至6個原子。環烷基可未經取代或經取代。 如本文所用，術語「稠合」係指在兩個環之間的連接性，其中共用至少一個鍵(飽和或不飽和的)之兩個鄰接原子係該等環共用的。舉例而言，在以下結構中，環A及環B經稠合
。稠環結構之實例包括(但不限於)十氫萘、1H-吲哚、喹諾酮、𠳭烷、雙環[2.1.0]戊烷及6,7,8,9-四氫-5H
-苯并[7]輪烯。 如本文所用，術語「橋接」係指其中三個或更多個原子在兩個環之間共用的連接性。以下結構
及
為「橋接」環之實例，因為所指示原子在至少兩個環之間共用。橋接環結構之實例包括(但不限於)雙環[1.1.1]戊烷、2-氧雜雙環[1.1.1]戊烷、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、金剛烷及降冰片烷(norbornane)。 如本文所用，術語「螺」係指在其中兩個環僅具有一個共同原子之兩個環之間的連接性。舉例而言，在結構
中，環C及環D利用螺連接接合。螺連接環結構之實例包括(但不限於)螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、螺[4.5]癸烷及2,6-二氧雜螺[3.3]庚烷。 如本文所用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但若存在多於一個雙鍵，則雙鍵不能形成遍及所有環之完全非定域π電子系統(否則基團將為如本文中所定義之「芳基」)。環烯基可在環中含有3至30個原子，在環中含有3至20個原子，在環中含有3至10個原子，在環中含有3至8個原子或在環中含有3至6個原子。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合、橋接或螺方式連接在一起。環烯基可未經取代或經取代。 如本文所用，「環炔基」係指在至少一個環中含有一或多個參鍵之單環或多環烴環系統。若存在多於一個參鍵，則參鍵不能形成遍及所有環之完全非定域π電子系統。環炔基可在環中含有8至30個原子，在環中含有8至20個原子或在環中含有8至10個原子。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合、橋接或螺方式接合在一起。環炔基可未經取代或經取代。 如本文所用，「芳基」係指具有遍及所有環之完全非定域π電子系統之碳環(全部為碳)單環或多環芳族環系統(包括其中兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統)。芳基中之碳原子數目可變化。舉例而言，芳基可為C6
-C14
芳基、C6
-C10
芳基或C6
芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁(azulene)。芳基可經取代或未經取代。 如本文所用，「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如，1、2、3、4或5個雜原子) (亦即，除碳以外之元素，其包括但不限於氮、氧及硫)的單環、雙環及三環芳環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)。雜芳基之環中之原子數目可變化。舉例而言，雜芳基可在環中含有4至14個原子，在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠環系統。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、㖕啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。 如本文所用，「雜環基」或「雜脂環基」係指三、四、五、六、七、八、九、十、達至18員單環、雙環及三環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵，然而該或該等鍵以使得不在整個所有環中出現完全非定域π電子系統的方式定位。雜原子為除碳以外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以便使該定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合、橋接或螺方式接合在一起。另外，雜脂環中之任何氮可經四級銨化。雜環基或雜脂環基可未經取代或經取代。此類「雜環基」或「雜脂環基」之實例包括(但不限於) 1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸(barbituric acid)、硫巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫代哌喃、硫代嗎啉、硫代嗎啉亞碸、硫代嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及/或3,4-亞甲基二氧基苯基)。橋接雜環化合物之實例包括(但不限於) 1,4-二氮二環[2.2.2]辛烷及1,4-二氮二環[3.1.1]庚烷。螺連接雜環化合物之實例包括(但不限於) 2-氮雜螺[3,3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷及2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚烷。 如本文所用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接的芳基。芳烷基之低碳伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基烷基、3-苯基烷基及萘基烷基。 如本文所用，「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接的雜芳基。雜芳烷基之低碳伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於) 2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基，及其苯并稠合類似物。 「雜脂環基(烷基)」及「雜環基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之雜環或雜脂環基團。(雜脂環基)烷基之低碳伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-硫代哌喃-4-基(甲基)及1,3-硫雜環己烷-4-基(甲基)。 「低碳伸烷基」為直鏈-CH2
-繫鏈基團，形成經由其末端碳原子連接分子片段之鍵。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH2
-)、伸乙基(-CH2
CH2
-)、伸丙基(-CH2
CH2
CH2
-)及伸丁基(-CH2
CH2
CH2
CH2
-)。低碳伸烷基可藉由置換低碳伸烷基之一或多個氫及/或藉由用環烷基取代同一碳上之兩個氫(例如
)來取代。 如本文所用，術語「羥基」係指-OH基團。 如本文所用，「烷氧基」係指式-OR，其中R為如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性清單係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苯甲醯氧基。烷氧基可經取代或未經取代。 如本文所用，「醯基」係指作為取代基經由羰基連接之氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)及雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。 「氰基」係指「-CN」基團。 如本文所用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7行之輻射穩定原子中的任一者，諸如氟、氯、溴及碘。 「硫羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基定義的相同。硫羰基可經取代或未經取代。 「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(RA
RB
)」基團，其中RA
及RB
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。 「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(RA
)-」基團，其中R及RA
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。 「O-硫代胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(RA
RB
)」基團，其中RA
及RB
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。 「N-硫代胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(RA
)-」基團，其中R及RA
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。 「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(RA
RB
)」基團，其中RA
及RB
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。 「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(RA
)-」基團，其中R及RA
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。 「C-硫代醯胺基」係指「-C(=S)N(RA
RB
)」基團，其中RA
及RB
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-硫代醯胺基可經取代或未經取代。 「N-硫代醯胺基」係指「RC(=S)N(RA
)-」基團，其中R及RA
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫代醯胺基可經取代或未經取代。 「S-磺醯胺基」係指「-SO2
N(RA
RB
)」基團，其中RA
及RB
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。 「N-磺醯胺基」係指「RSO2
N(RA
)-」基團，其中R及RA
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。 「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文所定義。O-羧基可經取代或未經取代。 術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基定義的相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。 「側氧基」係指「=O」基團。 「次磺醯基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。次磺醯基可經取代或未經取代。 「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於次磺醯基定義的相同。亞磺醯基可經取代或未經取代。 「磺醯基」係指「SO2
R」基團，其中R可與關於次磺醯基定義的相同。磺醯基可經取代或未經取代。 如本文所用，「鹵烷基」係指一或多個氫原子經鹵素置換的烷基(例如，單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。此類基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。 如本文所用，「鹵烷氧基」係指一或多個氫原子經鹵素置換的烷氧基(例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此類基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。 如本文所用之術語「胺基」係指-NH2
基團。 「單取代胺基」係指「-NHR」基團，其中R可為烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文所定義。單取代胺基可經取代或未經取代。單取代胺基之實例包括(但不限於) -NH(甲基)、-NH(苯基)及其類似基團。 「二取代胺基」係指「-NRA
RB
」基團，其中RA
及RB
可獨立地為烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文所定義。二取代胺基可經取代或未經取代。二取代胺基之實例包括(但不限於) -N(甲基)2
、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)及其類似基團。 在取代基之數目未指定(例如，鹵烷基)之情況下，可存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵烷基」可包括一或多個相同或不同鹵素。作為另一實例，「C1
-C3
烷氧基苯基」可包括一或多個含有一、二或三個原子之相同或不同烷氧基。 如本文所用，基團指示具有單個未配對電子之物種，使得含有該基團之物種可與另一物種共價鍵合。因此，在此情形下，基團未必係自由基。確切而言，基團指示較大分子之特定部分。術語「基團(radical)」可與術語「基團(group)」互換地使用。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不對其所投與之有機體造成顯著刺激且不消除化合物之生物活性及特性的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應來獲得，該等無機酸諸如氫鹵酸(例如，氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸(諸如2,3-二羥丙基磷酸二氫鹽)。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應來獲得，該有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、柳酸、2-側氧基戊二酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應形成鹽來獲得，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；碳酸鹽；碳酸氫鹽；有機鹼鹽，該等鹼諸如二環己胺、N-甲基-D-還原葡糖胺，三(羥甲基)甲胺、C1
-C7
烷胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺；及與諸如精胺酸及離胺酸之胺基酸的鹽。對於式(I)化合物，熟習此項技術者應理解，當鹽藉由基於氮之基團(例如，NH2
)之質子化形成時，基於氮之基團可與正電荷相締合(例如，NH2
可變為NH3 +
)，且正電荷可利用帶負電荷的相對離子(諸如Cl-
)來平衡。 應理解，在具有一或多個對掌性中心之任何本文所描述之化合物中，若不明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R組態或S組態或其混合物。因此，本文所提供之化合物可為對映異構性純、對映異構性增濃、外消旋混合物、非對映異構性純、非對映異構性增濃或立體異構體混合物。另外，應理解，在具有產生幾何異構體(可被定義為E或Z)之一或多個雙鍵之本文所描述之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z或其混合物。 應理解，在任何所描述之化合物中，所有互變異構形式亦均意欲包括在內。舉例而言，以下為互變異構體：
及
R1
可選自氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C1 - 4
烷氧基及視情況經取代之C1 - 4
鹵烷氧基；R2
可為視情況經取代之6員至15員雜芳基或視情況經取代之6員至15員雜環基，其中雜芳基及雜環基可獨立地含有1至4個選自N、O及S之雜原子；R3
可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C3 - 8
環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基，其中當經取代時，R3
可由選自鹵素、氰基、未經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之芳基、-C(O)R5A
、-SO2
R5B
、-NHC(O)R5C
及-(CR6A
R6B
)n
NR7A
R7B
之一或多個取代基取代；X1
可為O (氧)、S (硫)或NR4
；R4
可選自氫、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基及視情況經取代之C3 - 8
環烷基；R5A
、R5B
及R5C
可獨立地選自氫、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C3 - 8
環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基；R6A
及R6B
可獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基及視情況經取代之C3 - 8
環烷基；R7A
及R7B
可獨立地選自氫、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基及視情況經取代之C3 - 8
環烷基；A1
可為N (氮)或CR8
；R8
可選自氫、鹵素、氰基、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基及視情況經取代之C3 - 8
環烷基；m可為0或1；且n可為0、1、2或3。 在一些實施例中，R2
可為視情況經取代之6員至15員雜芳基。在其他實施例中，R2
可為視情況經取代之6員至15員雜環基。在視情況經取代之6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基之一或多個環中可存在各種雜原子。雜原子之數目亦可變化。在一些實施例中，在視情況經取代之6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基之一或多個環中可存在1個雜原子。在其他實施例中，在視情況經取代之6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基之一或多個環中可存在2個雜原子。在其他實施例中，在視情況經取代之6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基之一或多個環中可存在3個雜原子。在其他實施例中，在視情況經取代之6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基之一或多個環中可存在4個雜原子。在一些實施例中，雜原子可獨立地選自N (氮)、O (氧)及S (硫)。 6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基中之環數目可變化。在一些實施例中，6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基可為單環。在其他實施例中，6員至15員雜芳基及/或視情況經取代之6員至15員雜環基可為雙環。在一些實施例中，R2
可為視情況經取代之5員或6員單環雜芳基。在其他實施例中，R2
可為視情況經取代之9員或10員雙環雜芳基。在其他實施例中，R2
可為視情況經取代之5員或6員單環雜環基。在其他實施例中，R2
可為視情況經取代之9員或10員雙環雜環基。 在一些實施例中，R2
可為視情況經取代之吲哚基。在其他實施例中，R2
可為視情況經取代之吲唑基。在其他實施例中，R2
可為視情況經取代之4,5,6,7-四氫吲唑基。在其他實施例中，R2
可為視情況經取代之
。在一些實施例中，R2
可為視情況經取代之
。視情況經取代之吲哚基、視情況經取代之吲唑基、視情況經取代之4,5,6,7-四氫吲唑基、視情況經取代之
及視情況經取代之
可在任何適合的位置處與式(I)之
連接。在一些實施例中，R2
可經由碳原子與
連接。在一些實施例中，R2
可為視情況經取代之
、視情況經取代之
、視情況經取代之
、視情況經取代之
或視情況經取代之
。在一些實施例中，R2A
、R2B
及R2C
可獨立地為鹵素、氰基、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C1 - 4
烷氧基、視情況經取代之C3 - 8
環烷基、未經取代之單取代胺及未經取代之二取代胺。在一些實施例中，R2A
、R2B
及/或R2C
可由視情況經取代之C3 - 8
環烷基(例如，視情況經取代之雙環[1.1.1]戊基)取代。當R2A
、R2B
及/或R2C
經取代時，可能的取代基包括(但不限於)鹵素(諸如氟及/或氯)、氰基及視情況經取代之C1 - 4
烷基(例如，經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基或經取代或未經取代之第三丁基)。 當R2
經取代時，可存在各種取代基，且取代基之數目亦可變化。在一些實施例中，當R2
經取代時，R2
可由選自以下各者之一或多個取代基取代：鹵素、氰基、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C1 - 4
烷氧基、視情況經取代之C3 - 8
環烷基、未經取代之單取代胺及未經取代之二取代胺。在一些實施例中，R2
可由視情況經取代之C3 - 8
環烷基取代。舉例而言，R2
可為視情況經取代之雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，R2
可為未經取代之雙環[1.1.1]戊基。在其他實施例中，R2
可為經取代之雙環[1.1.1]戊基。經取代之雙環[1.1.1]戊基部分之實例包括經氟取代之雙環[1.1.1]戊基、經氯取代之雙環[1.1.1]戊基及經氰基取代之雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，R2
可由視情況經取代之C1 - 4
烷基取代。作為一實例，R2
可由未經取代之C1 - 4
烷基取代。C1 - 4
烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。 在一些實施例中，m可為0，使得R3
與展示於式(I)中之苯環直接鍵合。在其他實施例中，m可為1，且R3
可經由X1
與展示於式(I)中之苯環連接。在一些實施例中，X1
可為O (氧)。在其他實施例中，X1
可為S (硫)。在其他實施例中，X1
可為-NH。在其他實施例中，X1
可為-N(視情況經取代之C1 - 4
烷基)。在一些實施例中，X1
可為-N(未經取代之C1 - 4
烷基)。作為一實例，X1
可為-N(CH3
)。在一些實施例中，X1
可為-N(視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基)。在一些實施例中，X1
可為-N(未經取代之C1 - 4
鹵烷基)，諸如N(CF3
)。在其他實施例中，X1
可為-N(視情況經取代之C3 - 8
環烷基)。在一些實施例中，X1
可為-N(未經取代之C3 - 8
環烷基)。 在一些實施例中，R3
可為經取代之C1 - 4
烷基。在其他實施例中，R3
可為未經取代之C1 - 4
烷基。本文描述適合的視情況經取代之C1 - 4
烷基之實例。在一些實施例中，R3
可為經取代之C3 - 8
環烷基。在其他實施例中，R3
可為未經取代之C3 - 8
環烷基。作為一非限制性實例，R3
可為視情況經取代之C5
環烷基，諸如視情況經取代之雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，R3
可為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。在其他實施例中，R3
可為未經取代之芳基，例如未經取代之苯基。在一些實施例中，R3
可為經取代之雜芳基。在其他實施例中，R3
可為未經取代之雜芳基。在一些實施例中，R3
可為經取代之雜環基。在其他實施例中，R3
可為未經取代之雜環基。 當R3
為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基時，該雜芳基及/或雜環基可為單環或雙環。舉例而言，視情況經取代之雜芳基及/或視情況經取代之雜環基可為視情況經取代之4員單環雜芳基、視情況經取代之4員單環雜環基、視情況經取代之5員單環雜芳基、視情況經取代之5員單環雜環基、視情況經取代之6員單環雜芳基、視情況經取代之6員單環雜環基、視情況經取代之9員雙環雜芳基、視情況經取代之9員雙環雜環基、視情況經取代之10員雙環雜芳基或視情況經取代之10員雙環雜環基。 如本文所描述，雜芳基及/或雜環基可在該雜芳基及/或該雜環基之環中包括一或多個雜原子。在一些實施例中，R3
可為含有1個雜原子之視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，R3
可為含有1個雜原子之視情況經取代之雜環基。在其他實施例中，R3
可為含有2個雜原子之視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，R3
可為含有2個雜原子之視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R3
可為含有3個或更多個雜原子之視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，R3
可為含有3個或更多個雜原子之視情況經取代之雜環基。在R3
之視情況經取代之雜芳基及/或視情況經取代之雜環基中可存在各種雜原子。適合的雜原子之實例包括N (氮)、O (氧)及S (硫)。 在一些實施例中，R3
可為視情況經取代之4員含氮雜環基。在其他實施例中，R3
可為視情況經取代之5員含氮雜環基。在其他實施例中，R3
可為視情況經取代之6員含氮雜環基。以下為適合的含氮單環雜環基之實例：視情況經取代之氮雜環丁基、視情況經取代之吡咯啶基及視情況經取代之哌嗪基。 視情況經取代之雜芳基及/或視情況經取代之雜環基可在任何適合的位置處與X1
或所展示之式(I)之苯環連接。在一些實施例中，視情況經取代之雜芳基及/或視情況經取代之雜環基可經由碳與X1
或所展示之式(I)之苯環連接。在其他實施例中，視情況經取代之雜芳基及/或視情況經取代之雜環基可經由氮與X1
或所展示之式(I)之苯環連接。在一些實施例中，R3
可為以下中之一者(其中所展示部分中之任一者可視情況經取代)：
、
及
。 當R3
經取代時，可存在多個各種各樣的取代基。在一些實施例中，R3
可經1個取代基取代。在其他實施例中，R3
可經2個取代基取代。在其他實施例中，R3
可經3個或更多個取代基取代。當超過1個取代基存在於R3
上時，取代基可與另一取代基相同或不同於另一取代基。 在一些實施例中，R3
可由鹵素(諸如氟及/或氯)取代。在一些實施例中，R3
可由氰基取代。在一些實施例中，R3
可由未經取代之C1 - 4
烷基取代。未經取代之C1 - 4
烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，R3
可由視情況經取代之芳基(諸如視情況經取代之苯基及/或視情況經取代之萘基)取代。 在一些實施例中，R3
可由視情況經取代之醯基取代。視情況經取代之醯基可具有式-C(O)R5A
，其中R5A
可為氫、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C3 - 8
環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R3
可由C(O)-(視情況經取代之C1 - 4
烷基)取代。本文描述適合的視情況經取代之C1 - 4
烷基。在一些實施例中，R5A
可為未經取代之C1 - 4
烷基。當R5A
為未經取代之C1 - 4
烷基時，可在R3
上取代之醯基之實例為-C(O)CH3
。在其他實施例中，R5A
可為經取代之C1 - 4
烷基。舉例而言，R5A
可為由單烷基取代之胺及/或二烷基取代之胺取代的C1 - 4
烷基。在一些實施例中，R3
可由-C(O)CH2
N(CH3
)2
取代。 在一些實施例中，R3
可由視情況經取代之C1 - 4
烷基取代，該視情況經取代之C1 - 4
烷基可經單烷基經代之胺及/或二烷基取代之胺取代。可存在於單烷基取代之胺及/或二烷基取代之胺上的烷基包括未經取代之C1 - 4
烷基。在一些實施例中，經二烷基取代之胺取代之視情況經取代之C1 - 4
烷基可具有結構-(CH2
)2
N(CH3
)2
。 在一些實施例中，R3
可由-SO2
R5B
取代，其中R5B
可選自氫、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C3 - 8
環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R3
可由-NHC(O)R5C
取代，其中R5C
可選自氫、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基、視情況經取代之C3 - 8
環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基。 在一些實施例中，R3
可由-(CR6A
R6B
)n
NR7A
R7B
取代，其中R6A
及R6B
可獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基及視情況經取代之C3 - 8
環烷基；R7A
及R7B
可獨立地選自氫、視情況經取代之C1 - 4
烷基、視情況經取代之C1 - 4
鹵烷基及視情況經取代之C3 - 8
環烷基；且n可為0、1、2或3。在一些實施例中，n可為0。在其他實施例中，n可為1。在其他實施例中，n可為2。在其他實施例中，n可為3。在一些實施例中，各R6A
及各R6B
可獨立地為氫、鹵素或未經取代之C1 - 4
烷基。在一些實施例中，各R6A
及各R6B
可獨立地為氫或未經取代之C1 - 4
烷基。在一些實施例中，R6A
及R6B
中之至少一者可為氫。在一些實施例中，各R6A
及各R6B
可為氫。在一些實施例中，R7A
及R7B
可獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 4
烷基。在一些實施例中，R7A
及R7B
中之至少一者可為氫。在一些實施例中，R7A
及R7B
可各自為視情況經取代之C1 - 4
烷基。在一些實施例中，R7A
及R7B
可各自為未經取代之C1 - 4
烷基。當R3
由-(CR6A
R6B
)n
NR7A
R7B
取代時，-(CR6A
R6B
)n
NR7A
R7B
可為-N(CH3
)2
、-(CH2
)N(CH3
)2
或-(CH2
)2
N(CH3
)2
。在一些實施例中，R3
可為低碳伸烷基-(經單取代之烷基胺)。在其他實施例中，R3
可為低碳伸烷基-(經二取代之烷基胺)。 R3
部分之實例包括(但不限於)以下：
、
、
、
、視情況經取代之
(例如，
)、視情況經取代之
(例如，
)及視情況經取代之
(例如，
、
及
)。 在一些實施例中，R1
可為氫。在其他實施例中，R1
可為鹵素。在其他實施例中，R1
可為羥基。在其他實施例中，R1
可為氰基。在一些實施例中，R1
可為經取代之C1 - 4
烷基。在其他實施例中，R1
可為未經取代之C1 - 4
烷基。在其他實施例中，R1
可為經取代之C1 - 4
鹵烷基。在其他實施例中，R1
可為未經取代之C1 - 4
鹵烷基。在一些實施例中，R1
可為經取代之C1 - 4
烷氧基。在其他實施例中，R1
可為未經取代之C1 - 4
烷氧基。在其他實施例中，R1
可為經取代之C1 - 4
鹵烷氧基。在其他實施例中，R1
可為未經取代之C1 - 4
鹵烷氧基。適合的R1
部分之實例包括(但不限於)以下：氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-CF3
、-CHF2
、-CH2
F、-CH2
CF3
、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、-OCF3
、-OCHF2
、-OCH2
F及-OCH2
CF3
。 在一些實施例中，A1
可為N (氮)，使得展示於式(I)中之環具有以下結構：
。在一些實施例中，A1
可為CR8
，使得展示於式(I)中之環具有以下結構：
。在一些實施例中，R8
可為氫。在其他實施例中，R8
可為鹵素。舉例而言，R8
可為氯或氟。在其他實施例中，R8
可為氰基。在其他實施例中，R8
可為視情況經取代之C1 - 4
烷基。在一些實施例中，R8
可為未經取代之C1 - 4
烷基。在一些實施例中，R8
可為未經取代之C1 - 4
鹵烷基或經取代之C1 - 4
鹵烷基。適合的C1 - 4
鹵烷基之實例為CF3
。在一些實施例中，R8
可為視情況經取代之C3 - 8
環烷基。視情況經取代之C3 - 8
環烷基之實例描述在本文中，且包括(但不限於)視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基、視情況經取代之雙環[1.1.1]戊基、視情況經取代之環己基、視情況經取代之環庚基及視情況經取代之環辛基。 式(I)化合物之實例包括以下：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
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及
，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，R2
可經雙環[1.1.1]戊基取代。在一些實施例中，R3
可為經取代之雙環[1.1.1]戊基。合成
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及本文所描述之彼等可以多種方式來製備。一些式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可利用已知合成程序來獲得。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及用於合成式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之起始物質之一些實例的通用合成途徑在本文中展示及描述。以下在流程1中展示一個實例。本文中展示及描述之途徑僅為說明性，且無論如何不意欲(亦不應將其解釋為)以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將能夠基於本文揭示內容而認識到所揭示之合成之修改且設計替代途徑；所有此類修改及替代途徑均在申請專利範圍之範疇內。流程 1 
醫藥組合物
本文所描述之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其可包括有效量之一或多種本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。 術語「醫藥組合物」係指一或多種本文所揭示之化合物與其他化學組分(諸如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組合物有助於向生物體投與化合物。醫藥組合物亦可藉由使化合物與無機酸或有機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及柳酸)反應來獲得。醫藥組合物一般將適合於特定預期投與途徑。 術語「生理學上可接受」定義既不消除化合物之生物活性及特性亦不對預期遞送組合物之動物造成明顯傷害或損傷的載劑、稀釋劑或賦形劑。 如本文所用，「載劑」係指有助於將化合物併入至細胞或組織中的化合物。舉例而言(但不限於)，二甲亞碸(DMSO)為有助於多種有機化合物吸收至個體之細胞或組織中的常用載劑。 如本文所用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中之缺乏明顯的藥理學活性但可能在醫藥學上必需或合乎需要的成分。舉例而言，可使用稀釋劑以增加就製造及/或投與而言質量太小之有效藥物的體積。其亦可為用於使待藉由注射、攝入或吸入而投與之藥物溶解的液體。此項技術中之常見稀釋劑形式為緩衝水溶液，諸如(但不限於)模擬人類血液之pH及等張性之磷酸鹽緩衝生理食鹽水。 如本文所用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物以向組合物提供(但不限於)體積、稠度、穩定性、黏合能力、潤滑性、崩解能力等之基本上惰性物質。「稀釋劑」為賦形劑之一種類型。 本文所描述之醫藥組合物可本身或以其與其他活性成分(如於組合療法中)或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之醫藥組合物形式向人類患者投與。適當調配物視所選投與途徑而定。調配及投與本文所描述之化合物之技術為熟習此項技術者已知。 本文揭示之醫藥組合物可以自身已知的方式，例如藉助於習知混合、溶解、成粒、糖衣藥丸製備、水磨、乳化、囊封、包覆或製錠製程來製造。另外，活性成分以有效達成其預期目的之量包含在內。本文所揭示之醫藥組合中所用之許多化合物可以與醫藥學上相容之相對離子形成之鹽形式來提供。 此項技術中存在多種投與化合物之技術，其包括(但不限於)經口、直腸、經肺、局部、氣溶膠、注射及非經腸遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。 吾人亦可以局部而非全身性方式投與化合物，例如經由將化合物直接注射或植入至受侵襲區域中，常常以藥物儲槽或緩釋調配物形式注射或植入。此外，吾人可以靶向藥物遞送系統(例如，以塗覆有組織特異性抗體之脂質體)投與化合物。脂質體將靶向器官且由器官選擇性吸收。舉例而言，靶向呼吸道感染之鼻內或經肺遞送可為合乎需要的。 如本文所描述，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可利用各種方法來投與。在本文所描述之一些方法中，投與可藉由注射、輸注及/或靜脈內投與經1分鐘、5分鐘、10分鐘、30分鐘、1小時、2小時、6小時、12小時、24小時或更長或任何中間時間之過程實現。本文所描述之其他方法可包括向有需要之個體經口、靜脈內及/或腹膜內投與，例如，向個體投與以治療對EGFR抑制劑有反應之本文所描述之癌症。 必要時，組合物可於可含有一或多個含有活性成分之單位劑型的封裝或分配器裝置中提供。封裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼封裝。封裝或分配器裝置可附有投與說明書。封裝或分配器亦可附有與容器關聯之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫投與。此注意事項例如可為美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准的處方藥物標記或批准的產品插頁。亦可製備可包括在相容醫藥載劑中所調配之本文所描述之化合物的組合物，置放於適當容器中，且針對指示病狀之治療加以標記。使用方法
本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善及/或治療本文所描述之癌症之方法，其可包括向患有本文所描述之癌症之個體投與有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物之用途，其用於製造用於改善及/或治療本文所描述之癌症之藥物。本文所描述之其他實施例係關於用於改善及/或治療本文所描述之癌症之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物的有效量。 本文所描述之一些實施例係關於一種用於抑制惡性生長或腫瘤複製之方法，其可包括使該生長或腫瘤與有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文所描述之癌症。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物之用途，其用於製造用於抑制惡性生長或腫瘤複製之藥物，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文所描述之癌症。本文所描述之其他實施例係關於用於抑制惡性生長或腫瘤複製之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物的有效量，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文所描述之癌症。 本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文所描述之癌症之方法，其可包括使患有本文所描述之癌症之個體的惡性生長或腫瘤與有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物之用途，其用於製造用於改善或治療癌症(可包括接觸惡性生長或腫瘤)的藥物，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文所描述之癌症。本文所描述之其他實施例係關於用於改善或治療癌症(可包括接觸惡性生長或腫瘤)之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物的有效量，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文所描述之癌症。 本文所描述之一些實施例係關於一種用於抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)的方法，該方法可包括向包括來自本文所描述之癌症之癌細胞之樣本提供有效量的本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物之用途，其用於製造用於抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)的藥物。本文所描述之其他實施例係關於用於抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物的有效量。本文所描述之一些實施例係關於一種用於抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)的方法，該方法可包括向來自本文所描述之癌症之癌細胞提供有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物。本文所描述之其他實施例係關於一種用於抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)之方法，該方法可包括使來自本文所描述之癌症之癌細胞與有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物接觸，且因此抑制EGFR之活性。 本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文所描述之癌症之方法，該方法可包括使用有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物之用途，其用於製造用於藉由抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)來改善或治療本文所描述之癌症的藥物。本文所描述之其他實施例係關於用於藉由抑制EGFR之活性(例如，抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)來改善或治療本文所描述之癌症之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物的有效量。本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文所描述之癌症之方法，該方法可包括使癌細胞與有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸，其中該化合物抑制EGFR之活性(例如，本文所描述之化合物可抑制具有後天性EGFR T790M突變之EGFR之活性，抑制在外顯子19中具有缺失(諸如A740至A750)之EGFR之活性，抑制在外顯子20中具有***之EGFR之活性，抑制在L858R處具有突變之EGFR之活性，抑制野生型EGFR及/或當EGFR過度表現或活化時之活性)。 本文揭示之一些實施例係關於一種用於抑制EGFR之活性之方法，該方法可包括向具有癌細胞之個體或樣本提供有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物，該癌細胞選自肺癌細胞、胰臟癌細胞、結腸癌細胞、乳癌細胞、***癌細胞、頭頸癌細胞、卵巢癌細胞、腦癌細胞及腎臟癌瘤細胞，且其中EGFR具有選自以下各者之一或多個：外顯子19中之缺失、外顯子20中之***、L858R處之突變及後天性EGFR T790M突變。本文揭示之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物之用途，其用於製造用於抑制EGFR之活性的藥物，其中EGFR可具有選自以下各者之一或多個：外顯子19中之缺失、外顯子20中之***、L858R處之突變及後天性EGFR T790M突變。本文揭示之其他實施例係關於一種用於抑制EGFR之活性之本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物，其中EGFR可具有選自以下各者之一或多個：外顯子19中之缺失、外顯子20中之***、L858R處之突變及後天性EGFR T790M突變。 適合的癌症之實例包括(但不限於)：肺癌(例如，肺腺癌及非小細胞肺癌)、胰臟癌(例如，胰腺癌，諸如外分泌胰腺癌)、結腸癌(例如，結腸直腸癌瘤，諸如結腸腺癌及結腸腺瘤)、乳癌、***癌、頭頸癌(例如，頭頸鱗狀細胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經膠質瘤，諸如多形性神經膠瘤母細胞瘤)及腎臟癌瘤。 如本文所描述，癌症可變得對一或多種抗癌劑具有抗性。在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於治療及/或改善已變得對一或多種抗癌劑(諸如一或多種EGFR抑制劑)具有抗性的癌症。個體可已發展出抗性之抗癌劑之實例包括(但不限於)第一代EGFR抑制劑(諸如吉非替尼及埃羅替尼)及第二代EGFR抑制劑(例如阿法替尼)。在一些實施例中，已變得對一或多種抗癌劑具有抗性之癌症可為本文所描述之癌症。 若干已知EGFR抑制劑可造成所治療個體之一或多種不良副作用。此等副作用之兩個實例係高糖血症及皮疹。皮疹之特徵可在於輕度脫屑、丘疹、粗糙、繃緊感、瘙癢及/或灼燒。在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可降低與已知EGFR抑制劑相關聯之一或多種副作用之數目及/或嚴重程度。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可導致相比於接受已知EGFR抑制劑(諸如吉非替尼、埃羅替尼及/或阿法替尼)之個體經歷之副作用(諸如本文所描述之彼等中之一者)之嚴重程度低25%的相同副作用嚴重程度。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽導致相比於接受已知EGFR抑制劑(例如，吉非替尼、埃羅替尼及/或阿法替尼)之個體經歷之副作用數目低25%的副作用數目。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽導致相比於接受已知EGFR抑制劑(諸如吉非替尼、埃羅替尼及/或阿法替尼)之個體經歷之副作用(諸如本文所描述之彼等中之一者)之嚴重程度低約10%至約30%範圍的相同副作用嚴重程度。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽導致相比於接受已知EGFR抑制劑(例如，吉非替尼、埃羅替尼及/或阿法替尼)之個體經歷之副作用之數目低約10%至約30%範圍的副作用數目。 可用於治療、改善及/或抑制癌症生長(其中抑制EGFR之活性係有益的)的一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽提供於描述於題為「化合物
」之標題下的實施例中的任一者中。 如本文所用，「個體」係指作為治療、觀測或實驗之對象之動物。「動物」包括變溫及恆溫脊椎動物及無脊椎動物，諸如魚類、貝類、爬行類且特定言之，哺乳動物。「哺乳動物」包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類(諸如猴、黑猩猩及猿)且特定言之，人類。在一些實施例中，個體可為人類。在一些實施例中，個體可為兒童及/或嬰兒，例如發熱之兒童或嬰兒。在其他實施例中，個體可為成人。 如本文所用，術語「治療(treat、treating、treatment、therapeutic」及「療法(therapy)」未必意謂疾病或病狀之總體治癒或消除。疾病或病狀之任何不當徵象或症狀在任何程度上之任何緩解均可視為治療及/或療法。此外，治療可包括可能使個體之整體幸福感或外表變差之作用，且可能積極地影響疾病之一或多個症狀或態樣同時對疾病之其他態樣或不相關系統具有可能視為不良的影響。 術語「治療有效量」及「有效量」用於指示引出所指示生物或醫藥反應之活性化合物或藥劑的量。舉例而言，化合物之治療有效量可為治療、緩解或改善疾病之一或多個症狀或病狀或延長所治療個體之存活所需要的量。此反應可發生在組織、系統、動物或人類中，且包括緩解所治療疾病之徵象或症狀。鑒於本文提供之揭示內容，有效量之確定完全在熟習此項技術者能力範圍內。 舉例而言，化合物或輻射之有效量為產生以下情況之量：(a)由癌症所導致之一或多種症狀減少、緩解或消散，(b)腫瘤大小減小，(c)腫瘤消除，及/或(d)腫瘤之長期疾病穩定化(生長遏制)。在肺癌(諸如非小細胞肺癌)之治療中，治療有效量為緩解或消除咳嗽、呼吸短促及/或疼痛之量。作為另一實例，EGFR抑制劑之有效量或治療有效量為導致EGFR活性及/或磷酸化降低的量。EGFR活性之降低為熟習此項技術者已知，且可利用EGFR內源激酶活性及下游受質磷酸化之分析來測定。 作為一劑量所需之本文中所揭示之化合物的治療有效量將視投與途徑、所治療動物(包括人類)類型及研究中之特定動物之身體特徵而定。劑量可配合達成所需效果，但將視諸如以下之因素而定：體重、膳食、併行藥物及熟習醫學技術者認可之其他因素。 熟習此項技術者已知測定用於治療癌症之方法的效用之多種指標。適合的指標實例包括(但不限於)一或多種由癌症所導致之症狀減少、緩解或消散、腫瘤尺寸縮小、腫瘤消除及/或腫瘤之長期疾病穩定化(生長遏制)。 如熟習此項技術者顯而易知，適用之活體內投與劑量及特定投與模式將視年齡、體重、病痛之嚴重程度及所治療哺乳動物物種、所用特定化合物及採用此等化合物之特定用途而變化。有效劑量(亦即，達成所需結果所必需之劑量)之確定可由熟習此項技術者使用常規方法(例如，人類臨床試驗及活體外研究)而實現。 劑量可大範圍變化，視所需效果及治療適應症而定。如熟習此項技術者所理解，可基於患者之體表面積計算其他替代劑量。雖然準確劑量將基於逐個藥物來決定，但在大多數情況下，可關於劑量作出一些歸納。成年人類患者之日劑量方案可例如為各活性成分之0.01 mg與3000 mg之間的經口劑量，較佳地在1 mg與700 mg之間，例如5 mg至200 mg。劑量可為單次劑量或在一或多日期間內給予的一系列兩次或更多次劑量，按個體需要。在一些實施例中，化合物將投與連續治療之時段，例如一週或超過一週，或數月或數年。 在針對至少一些病狀已確立化合物的人類劑量的情況下，可使用相同劑量或在所確立人類劑量之約0.1%與500%之間，更佳地在約25%與250%之間的劑量。當未確立人類劑量時，如新開發醫藥組合物之情況下，適合人類劑量可由衍生自活體外或活體內研究之ED50
或ID50
值或其他適當值推斷，如由動物中之毒性研究及功效研究所限定。 在投與醫藥學上可接受之鹽之情況下，劑量可以游離鹼形式計算。如熟習此項技術者應理解，在某些情形下，可能需要以超過或甚至遠超過上文所陳述之較佳劑量範圍之量投與本文中所揭示之化合物，以便有效且積極治療尤其侵襲性疾病或感染。 劑量及時間間隔可經個別地調整以提供足以維持調節作用或最小有效濃度(MEC)之活性部分之血漿水準。各化合物之MEC將變化，但可依據活體外資料來估計。達成MEC所需之劑量將視個體特徵及投與途徑而定。然而，可使用HPLC分析或生物分析來測定血漿濃度。劑量時間間隔亦可使用MEC值來確定。組合物應使用維持血漿水準高於MEC持續10%至90%、較佳30%至90%且最佳50%至90%的時間的方案投與。在局部投與或選擇性吸收之情況下，藥物之局部有效濃度可能與血漿濃度無關。 應注意，主治醫師應知曉如何且何時因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調整投藥。相反，主治醫師亦應知曉若臨床反應不充足(排除毒性)，則將治療調整至較高水準。處理所關注病症時的投與劑量之量值將隨待治療病狀之嚴重程度及投與途徑而變化。病狀之嚴重程度可例如部分地利用標準預後評估方法來評估。此外，劑量及可能給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。獸醫學中可使用與上文所論述類似之程式。 本文所揭示之化合物的功效及毒性可使用已知方法來評估。舉例而言，特定化合物或共用某些化學部分之一小類化合物之毒物學可藉由測定對細胞株(諸如哺乳動物且較佳人類細胞株)之活體外毒性來確定。此類研究之結果通常可預測動物(諸如哺乳動物，或更特定言之，人類)中之毒性。可替代地，動物模型(諸如小鼠、大鼠、兔或猴)中之特定化合物之毒性可使用已知方法來測定。特定化合物之功效可使用若干種公認方法(諸如活體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來確定。當選擇模型來測定功效時，熟習此項技術者可由目前先進技術指導來選擇適當模型、劑量、投與途徑及/或方案。 實例 其他實施例進一步詳細揭示於以下實例中，該等實例不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。中間物 1 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 ) 吲哚啉 - 2 - 酮 
步驟1：將在0℃下之2-(2-溴苯基)乙酸(22.0 g，102.32 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液用惠尼格氏鹼(Hünig's base) (53.47 mL，306.97 mmol)處理，隨後用N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(29.42 g，153.48 mmol)、HOBt (21.41 g，153.48 mmol)及雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(14.6 g，122.78 mmol)處理。將反應物升溫至室溫(RT)且攪拌隔夜。反應物在真空中濃縮，吸附至二氧化矽上且藉由管柱層析(SiO2
，己烷/EtOAc)來純化，以提供呈白色固體狀之N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(2-溴苯基)乙醯胺(23.0 g，80%)。LC/MS (APCI)m/z
280.0 [M+H]+
。 步驟2：向具有攪拌棒之火焰乾燥小瓶添加化合物N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(2-溴苯基)乙醯胺(5.0 g，17.92 mmol)，隨後添加Pd(OAc)2
(1.2 g，1.79 mmol)、四氟硼酸三第三丁基鏻(1.03 g，3.58 mmol)及Cs2
CO3
(8.75 g，26.88 mmol)。用Ar吹掃反應瓶且添加脫氣甲苯(180 mL)。在100℃下加熱混合物4 h。使反應物冷卻至RT，並真空濃縮以提供粗產物。藉由管柱層析(SiO2
，己烷/EtOAc)純化粗產物得到呈黃色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)吲哚啉-2-酮(2.88 g，81%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t,J
= 7.6, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.46 (s, 6H); LC/MS (APCI)m/z
200.1 [M+H]+
。中間物 2 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 ) 吲哚啉 
步驟1：將火焰乾燥壓力管裝入1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷(15 g，50.5 mmol)及二丁醚(15 mL)。使反應物冷卻至-45℃，且經由注射器緩慢添加PhLi (53.2 mL，101 mmol，1.8M在二丁醚中)。在相同溫度下攪拌混合物5 min。將反應溫度升溫至0℃，且在冰浴中攪拌2 h，此時反應達到RT以得到粗[1.1.1]螺槳烷之溶液。 步驟2：在獨立燒瓶中，將吲哚啉(11.4 mL，101 mmol)於二丁醚(15 mL)中之溶液在RT下經由滴液漏斗用iPrMgCl•LiCl (92 mL，102 mmol，1.11M在THF中)處理。在RT下攪拌2 h之後，將該溶液逐份添加至前述粗[1.1.1]螺槳烷溶液。反應容器用Teflon™壓力蓋來加蓋。將反應物轉移至油浴，且在60℃下攪拌16 h。接著，將反應物自油浴移出，且在冰浴中冷卻並用飽和NH4
Cl水溶液緩慢淬滅。接著，將反應物用EtOAc來稀釋，且轉移至分液漏斗中。分離各層，且將經合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在真空下移除殘餘溶劑，且藉由管柱層析(SiO2
，己烷/EtOAc)來純化粗物質，得到呈黃色油狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)吲哚啉(2.20 g，23%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.13-6.89 (m, 2H), 6.76 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 6.67 (dt,J
= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 3.36 (t,J
= 8.4 Hz, 2H), 2.93 (t,J
= 8.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.10 (s, 6H)。中間物 3 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 
方法 A .
使1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)吲哚啉-2-酮(3.6 g，18.09 mmol)之溶液冷卻至0℃，且用氫化二異丁基鋁(1 M在甲苯中，20.3 mL，32.6 mmol)逐滴處理。使反應物升溫至RT，且攪拌2 h。使混合物冷卻至0℃，且用MeOH (10 mL)淬滅。經由矽藻土墊與二氯甲烷過濾混合物，經Na2
SO4
乾燥並真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2
，己烷/EtOAc)純化殘餘物以獲得呈淺黃色油狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(1.98 g，60%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.62 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.07 (d,J
= 3.2 Hz, 1H), 6.46 (d,J
= 3.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.42 (s, 6H); LC/MS (APCI)m/z
184.1 [M+H]+
。方法 B .
將化合物1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)吲哚啉(100 mg，0.54 mmol)於CH2
Cl2
(5 mL)中之溶液用MnO2
處理，且在RT下攪拌。在20 h之後，反應物經矽藻土過濾，且矽藻土用CH2
Cl2
洗滌。經合併之濾液在真空下濃縮以獲得呈棕色油狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(79 mg，80%)。實例 1 N -( 5 -(( 4 -( 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 -(( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧苯基 ) 丙烯醯胺 
步驟1：向在RT下之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(580 mg，3.27 mmol)於DME (10 mL)中之攪拌溶液中添加2,4-二氯嘧啶(430 mg，3.27 mmol)及氯化鋁(654 mg，4.90 mmol)。將反應物加熱至80℃，且攪拌16 h。接著，將混合物傾入至冰冷的水(100 mL)中，且藉由過濾來採集沈澱物以獲得呈灰白色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(500 mg，1.69 mmol，53%)。LC/MS (ESI)m/z
296.1 [M+H]+
。 步驟2：向在RT下之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(525 mg，1.77 mmol)於2-戊醇(20 mL)中之攪拌溶液中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(331 mg，1.77 mmol)及對甲苯磺酸(33 mg，0.17 mmol)。將反應物加熱至80℃，且攪拌16 h。接著，將混合物傾入至冰冷的水(100 mL)中，且藉由過濾來採集沈澱物以獲得呈灰白色固體狀之4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(400 mg，0.89 mmol，80%)。LC/MS (ESI)m/z
446.1 [M+H]+
。 步驟3：向在RT下之4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(420 mg，0.943 mmol)於DMA (15 mL)中之攪拌溶液中添加N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.2 mL，1.42 mmol)及DIPEA (0.3 mL，1.22 mmol)。使混合物升溫至90℃。在5 h之後，使反應物冷卻至RT，用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得呈亮紅色固體狀之N1-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(350 mg，0.66 mmol，70%)。LC/MS (ESI)m/z
528.1 [M+H]+
。 步驟4：向N1-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(380 mg，0.72 mmol)於THF:EtOAc (1:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (150 mg)，且在RT下在氫氣(1 atm)下攪拌反應物2 h。使混合物經由矽藻土過濾且在真空中濃縮以獲得呈灰白色固體狀之N4-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲苯-1,2,4-三胺(350 mg，0.70 mmol，96%)。LC/MS (ESI)m/z
498.4 [M+H]+
。 步驟5：向在0℃下之N4-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲苯-1,2,4-三胺(200 mg，0.40 mmol)於THF及水(1:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，0.80 mmol)，隨後添加丙烯醯氯(0.05 mL，0.60 mmol)。在30 min之後，混合物用水(30 mL)來稀釋且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。經合併之有機層用水(20 ml)及鹽水(20 ml)來洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱使用含30%甲酸(0.1%)水溶液之乙腈純化所得殘餘物以獲得呈灰白色固體狀之N-(5-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(70 mg，0.12 mmol，35%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 10.1 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.32 - 8.16 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d,J
= 5.4 Hz, 1H), 7.19 (dd,J
= 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd,J
= 7.2, 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.44 - 6.35 (m, 1H), 6.19 (dd,J
= 1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.70 (dd,J
= 1.8, 10.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (t,J
= 5.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.32 (t,J
= 5.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H); LC/MS (ESI)m/z
552.5 [M+H]+
。中間物 4 3 -( 1H - 吲哚 - 1 - 基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊烷 - 1 - 甲腈 
步驟1：向2-(2-溴苯基)乙酸(1.17 g，5.44 mmol)於DCM (18.14 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.369 mL，13.60 mmol)，隨後添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(1.267 g，8.16 mmol)及HOBt(單水合物) (1.250 g，8.16 mmol)。向此混合物中添加3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.966 g，5.44 mmol)。在RT下攪拌混合物隔夜。LCMS展示產物之形成。用乙酸乙酯及水稀釋反應物。分離有機層且用飽和氯化銨水溶液洗滌。使有機層經Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得3-(2-(2-溴苯基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1.51 g，4.46 mmol，82%)。LC/MS (ESI)m/z
338.0 [M+H]+
。 步驟2：向3-(2-(2-溴苯基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1.58 g，4.67 mmol)、99%四氟硼酸三第三丁基鏻(0.271 g，0.934 mmol)、乙酸鈀(II) (0.105 g，0.467 mmol)及碳酸銫(1.352 g，7.01 mmol)之混合物中添加甲苯(23.36 mL)。用N2
沖洗混合物若干分鐘，且接著在100℃下加熱4 h。接著，混合物經由矽藻土墊過濾。濾過物經真空濃縮，吸附在矽藻土上且藉由管柱層析(SiO2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得3-(2-側氧基吲哚啉-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(639 mg，2.484 mmol，53.2%)。LC/MS (ESI)m/z
258.1 [M+H]+
。 步驟3：在0℃下，向3-(2-側氧基吲哚啉-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1.28 g，4.98 mmol)於THF (24.88 mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁溶液(1 M在TH中，29.9 mL，29.9 mmol)。使反應物緩慢升溫至RT，且攪拌1 h。反應物用MeOH (6 mL)來淬滅，且接著用乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液稀釋。形成乳液，使其穿過矽藻土墊。採集濾過物，濃縮且藉由管柱層析(SiO2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得(3-(1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇(720 mg，3.38 mmol，67%)。LC/MS (ESI)m/z
214.1 [M+H]+
。 步驟4：向(3-(1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇(100 mg，0.469 mmol)於乙腈(1407 µl)及水(156 µl)中之溶液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(7.33 mg，0.047 mmol)及乙酸銨(181 mg，2.344 mmol)。接著，添加1,1-二乙酸亞碘醯苯(332 mg，1.032 mmol)。混合物在室溫下攪拌2 h且接著真空濃縮。用乙酸乙酯及水稀釋粗產物。分離有機層，用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，經Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得3-(1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(21 mg，0.101 mmol，21%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.65-7.60 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.87 (s, 6H); LC/MS (ESI)m/z
209.1 [M+H]+
。實例 2 N -( 5 -(( 4 -( 1 -( 3 - 氰基雙環 [1.1.1] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 -(( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧苯基 ) 丙烯醯胺 
步驟1：向2,4-二氯嘧啶(172 mg，1.152 mmol)於DME (3201 µL)中之溶液中添加3-(1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(200 mg，0.960 mmol)及三氯化鋁(192 mg，1.441 mmol)。將混合物加熱至80℃，且攪拌10 h。混合物用乙酸乙酯及水來稀釋，且接著穿過矽藻土墊。自所採集濾過物分離有機層，經Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(168 mg，0.524 mmol，54%)。LC/MS (ESI)m/z
321.1 [M+H]+
。 步驟2：向3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(168 mg，0.524 mmol)於2-丙醇(5.23 mL)中之溶液中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(97 mg，0.524 mmol)，隨後添加4-甲基苯磺酸酸水合物(19.92 mg，0.105 mmol)。將混合物在80℃下加熱10 h。將額外4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(19.4 mg，0.104 mmol)及2-丙醇(2 mL)添加至反應物，且將混合物在80℃下加熱3 h。使反應物冷卻至RT並真空濃縮。用乙酸乙酯及水稀釋所得殘餘物。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。所得殘餘物用***濕磨以獲得3-(3-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(182 mg，0.387 mmol，73%)。LC/MS (ESI)m/z
471.1 [M+H]+
。 步驟3：向3-(3-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(180 mg，0.383 mmol)於DMA (3826 µL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(133 µL，0.765 mmol)，隨後添加N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(58.6 mg，0.574 mmol)。將混合物在70℃下加熱2 h。接著，將混合物傾入至冷水中，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2
，CH2
Cl2
/MeOH)來純化以獲得3-(3-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(120 mg，0.217 mmol，56%)。LC/MS (ESI)m/z
553.3 [M+H]+
。 步驟4：向3-(3-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(50 mg，0.090 mmol)於6 N HCl水溶液(1.81 mL)中之溶液中添加鐵(50.5 mg，0.905 mmol)。將混合物在60℃下加熱45 min。接著，使反應物冷卻至RT且過濾。蒸發溶劑，且用***濕磨殘餘物。過濾所形成之沈澱物且乾燥以獲得3-(3-(2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈鹽酸鹽(50 mg，0.089 mmol，99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI)m/z
523.3 [M+H]+
。 步驟5：在0℃下，向3-(3-(2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈鹽酸鹽(50 mg，0.089 mmol)於THF (1.72 mL)及DMF (0.52 mL)中之溶液中添加DIPEA (156 µl，0.894 mmol)。向此混合物中添加含丙烯醯氯(8.09 mg，0.089 mmol)之THF (0.2 mL)。在0℃下攪拌混合物10 min，且接著用乙酸乙酯及水來稀釋。分離有機層，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。粗產物藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO2
H (水溶液):MeCN)純化以獲得N-(5-((4-(1-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(6 mg，10.40 µmol，11%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.40-8.30 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.55-6.47 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.02-3.01 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 2.60-2.28 (m, 9H); LC/MS (ESI)m/z
577.3 [M+H]+
。實例 3 N -( 5 -(( 4 -( 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 - 3 - 基 )- 5 - 氰基嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 -(( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧苯基 ) 丙烯醯胺 
步驟1：向2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(500 mg，2.87 mmol)於二甲氧基乙烷(14.4 mL)中之溶液中添加1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(527 mg，2.87 mmol，來自實例1步驟3)及三氯化鋁(575 mg，4.31 mmol)。將混合物在80℃下加熱2 h，冷卻至RT，且用乙酸乙酯/水稀釋。分離有機層，經Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由管柱層析使用0%至20%乙酸乙酯/己烷來純化以獲得不純產物(與二烷基化產物一起溶離)。不純化合物再次藉由矽膠層析(SiO2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-氯嘧啶-5-甲腈(195 mg，0.608 mmol，21%)。LC/MS (ESI)m/z
321.1 [M+H]+
。 步驟2：向4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-氯嘧啶-5-甲腈(20 mg，0.062 mmol)於2-丙醇(0.623 mL)中之溶液中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(11.61 mg，0.062 mmol)，隨後添加4-甲基苯磺酸水合物(2.372 mg，0.012 mmol)。將混合物在80℃下加熱6 h。使反應物冷卻至RT。過濾所得沈澱物，用冷的2-丙醇洗滌且乾燥以獲得4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(21 mg，0.045 mmol，71%)，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS (ESI)m/z
471.2 [M+H]+
。 步驟3：向4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(100 mg，0.213 mmol)於DMA (3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.074 mL，0.425 mmol)，隨後添加含N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(21.72 mg，0.213 mmol)之DMA (0.2 mL)。將混合物在70℃下加熱1 h。接著，使混合物冷卻至RT，傾入至冷水中且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO2
，CH2
Cl2
/MeOH)來純化以獲得4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(78 mg，0.141 mmol，66%)。LC/MS (ESI)m/z
553.1 [M+H]+
。 步驟4：向4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(50 mg，0.090 mmol)於HCl水溶液(2 mL，12.0 mmol)中之溶液中添加鐵(50 mg，0.895 mmol)。將混合物加熱至70℃。在30 min之後，使反應物冷卻至RT。真空濃縮反應物，且所得殘餘物用***來濕磨。採集沈澱物且乾燥以獲得2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈鹽酸鹽(50 mg，0.089 mmol，99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI)m/z
523.1 [M+H]+
。 步驟5：向2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(47 mg，0.090 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加在0℃下之N,N-二異丙基乙胺(0.078 mL，0.450 mmol)，隨後添加含丙烯醯氯(8.14 mg，0.090 mmol)之THF (0.2 mL)。在0℃下攪拌混合物10 min，此時在0℃下添加額外丙烯醯氯(1.62 mg，0.018 mmol)。在10 min之後，用乙酸乙酯及水稀釋反應物。有機層用水及鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO2
H (水溶液): MeCN)純化以獲得N-(5-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(15 mg，0.026 mmol，28.9%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.08 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.38-8.35 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.74-5.71 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.93-2.92 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.21 (s, 6H); LC/MS (ESI)m/z
577.3 [M+H]+
。中間物 5 3 -(( 二甲胺基 ) 甲基 )- N - 甲基雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 胺 
步驟1：向在0℃下之3-(甲氧羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(5 g，29.4 mmol)之溶液中添加乙二醯氯(7.57 mL，88 mmol)及二甲基甲醯胺(0.023 mL，0.294 mmol)。在RT下攪拌混合物2 h。蒸發溶劑。將粗產物為再溶解於二氯甲烷(50 mL)中，且在0℃下添加二甲胺(2 M在MeOH中，29.4 mL，58.8 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物1 h，且接著分配於DCM/水之間。分離有機層，經Na2
SO4
乾燥，並真空濃縮以獲得呈灰白色固體狀之3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(5.67 g，28.7 mmol，98%)。LC/MS (APCI)m/z
198.1 [M+H]+
。 步驟2：在0℃下，向3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(5.67 g，28.7 mmol)於四氫呋喃(40.0 mL)及H2
O (13.3 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.810 g，43.1 mmol)。將混合物升溫至RT且攪拌2天。在真空中移除有機溶劑，且用水稀釋反應物。向此混合物中添加Dowex® MarathonTM
C氫形式(60 g)，且攪拌反應物1 h。過濾反應物，且濃縮濾過物以獲得呈白色固體狀之3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(5.1 g，27.8 mmol，97%)。LC/MS (APCI)m/z
184.1 [M+H]+
。 步驟3：向3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(331 mg，1.81 mmol)於t
BuOH (9.0 mL)中之溶液中添加3Å分子篩(400 mg)，隨後添加三乙胺(0.504 mL，3.61 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.466 mL，2.17 mmol)。在30℃下攪拌混合物2 h，且接著加熱至85℃隔夜。真空濃縮反應物且藉由管柱層析(SiO2
，DCM/MeOH)來純化以獲得呈無色油狀之(3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(160 mg，1.81 mmol，35%)。LC/MS (APCI)m/z
155.1 [C13
H22
N2
O3
-C5
H9
O2
+H ]+
。 步驟4：使(3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(350 mg，1.38 mmol)於THF (6.9 mL)中之溶液冷卻至0℃，且用NaH (於礦物油中之60%分散液，83 mg，2.06 mmol)處理。在10 min之後，添加碘甲烷(258 µL，4.1 mmol)。在16 h之後，添加額外碘甲烷(258 µL，4.1 mmol)。在2 h之後，藉由添加水淬滅反應物。混合物用EtOAc及H2
O來稀釋，且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na2
SO4
乾燥並真空濃縮以獲得粗產物，該粗產物藉由管柱層析(SiO2
，DCM/MeOH)來純化以獲得呈無色油狀之(3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(209.4 mg，57%)。LC/MS (APCI)m
/z
169.1 [C14
H24
N2
O3
-C5
H9
O2
+H]+
。 步驟5：使(3-(二甲基胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(209.0 mg，1.38 mmol)於THF (3.1 mL)中之溶液冷卻至0℃，且接著用BH3
·THF (1 M在THF中，3.12 mL，3.12 mmol)處理。使反應物升溫至35℃並攪拌3 h，且接著在45℃下攪拌4天。在0℃下藉由添加MeOH淬滅反應物。真空濃縮混合物，用MeOH稀釋且再濃縮(3×)。粗產物藉由逆相HPLC使用20%至60%乙腈/水來純化以獲得呈無色油狀之(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(196 mg，99%)。LC/MS (APCI)m/z
255.2 [M+H]+
。 步驟6：使(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(198 mg，0.778 mmol)於EtOAc (3.89 mL)中之溶液冷卻至0℃，且用鹽酸(4 M在二噁烷中，1.95 mL，7.78 mmol)處理。在RT下攪拌混合物2 h。接著，濃縮反應物以得到呈灰白色固體狀之3-((二甲胺基)甲基)-N-甲基雙環[1.1.1]戊-1-胺二鹽酸鹽(170 mg，96%)。LC/MS (APCI)m/z
155.2 [M+H]+
。實例 4 N -( 2 -(( 3 -(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧基 - 5 -(( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 
步驟1：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚係藉由遵循如來自實例1之步驟1中所描述之相同程序藉由使1-甲基-1H-吲哚代替1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚反應來合成，獲得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(15%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 8.43 (d,J
= 5.2 Hz, 1H,), 8.31 - 8.30 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (d,J
= 5.2 Hz, 1H,), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 3.86 (s, 3H)。 步驟2：向3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(50 mg，0.205 mmol)及4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(40 mg，0.215 mmol)於異丙醇(10 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(45 mg，0.261 mmol)。在105℃下加熱所得混合物2.5 h。使混合物冷卻至RT。沈澱物藉由過濾來採集，用2-戊醇(50 mL)洗滌，且真空乾燥以獲得呈黃色固體狀之N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(51 mg，62%)。LC/MS (ESI)m/z
394.1 [M+H]+
。 步驟3：向N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(200 mg，0.508 mmol)及二異丙基乙胺(0.328 mg，2.54 mmol)於二甲亞碸(4 mL)中之溶液中添加3-((二甲胺基)甲基)-N-甲基雙環[1.1.1]戊-1-胺(117 mg，0.762mmol)。在100℃下加熱混合物24 h。使混合物冷卻至RT，且用二氯甲烷及水稀釋。分離有機層，經Na2
SO4
乾燥且真空濃縮。粗產物藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO2
H (水溶液):MeCN)來純化以獲得N1-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(140 mg，52%)。LC/MS (ESI)m/z
528.6 [M+H]+
。 步驟4：向在氬氣下之N1-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(50 mg，0.095 mmol)於乙酸 (1 mL)中之溶液中添加鐵粉(27 mg，0.475 mmol)。在50℃下攪拌混合物1 h。接著，使混合物冷卻至RT且過濾以獲得呈於乙酸中之溶液形式的N1-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI)m/z
498.7 [M+H]+
。 步驟5：向在0℃下之N1-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺於乙酸中之溶液(自步驟4獲得)中添加含丙烯醯氯(8.59 mg，0.095 mmol)之DCM (0.2 mL)。在15 min之後，用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離有機層，經Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO2
H (水溶液): MeCN)來純化以獲得N-(2-((3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(20 mg，42%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 9.38 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (d,J
= 5.6 Hz, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.54 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.17 (t,J
= 7.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 6.24 (dd,J
= 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.73 (d,J
= 10.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.29 (d,J
= 4.8Hz, 2H), 2.73 (s, 9H), 1.87 (s, 6H); LC/MS (ESI)m/z
552.6 [M+H]+
。實例 5 N -( 5 -(( 4 -( 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲唑 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 -(( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧苯基 ) 丙烯醯胺 
步驟1：將氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，598 mg，14.94mmol)添加至4-氯-2-甲硫基嘧啶(1.45 mL，12.45 mmol)、2-氟-苯甲醛(1.57 mL，14.94 mmol)及1,3-二甲基咪唑鎓碘化物(4.15 mmol)之攪拌溶液。在回流下加熱所得混合物4 h。使混合物冷卻至RT，且接著分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，經Na2
SO4
乾燥，過濾且減壓蒸發。粗殘餘物藉由管柱層析(SiO2
，己烷/EtOAc)來純化以獲得呈淡黃色固體狀之(2-氟苯基)-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-甲酮(2 g，64%)。LC/MS (ESI)m/z
249.2 [M+H]+
。 步驟2：將(2-氟-苯基)-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-甲酮(50 mg，0.2 mmol)、雙環[1.1.1]戊-1-基肼(23.5 mg，0.24 mmol)及碳酸銫(282.25 mg，0.8 mmol)於二甲基乙醯胺(3 mL)中之混合物在150℃下加熱8 h。接著，混合物用二氯甲烷(50 mL)來稀釋，且用水(2 × 20 mL)來洗滌。分離有機層，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO2
H (水溶液):MeCN)來純化以獲得呈紅色油狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(30 mg，0.097 mmol，48%)。LC/MS (ESI)m/z
309.4 [M+H]+
。 步驟3：向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(1.2 g，3.89 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加2-氯苯甲酸(1.21 g，7.78 mmol)。在RT下攪拌混合物隔夜。過濾所得懸浮液且用二氯甲烷來洗滌。濃縮濾過物以獲得呈淡黃色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(1.25 g，3.68 mmol，94%)，其直接用於下一步驟。LC/MS (ESI)m/z
341.4 [M+H]+
。 步驟4：向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(340 mg，1.0 mmol)及4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯胺(223.2 mg，1.2 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60 mg，1.5 mmol，於礦物油中之60%分散液)。在60℃下攪拌混合物隔夜。接著，混合物用水稀釋且用DCM萃取。有機層經Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO2
H (水溶液): MeCN)來純化以獲得4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(98 mg，0.22 mmol，22%)。LC/MS (ESI)m/z
447.5 [M+H]+
。 步驟5：向4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(100 mg，0.224 mmol)於二甲基乙醯胺(3 mL)中之溶液中添加N1
,N1
,N2
-三甲基乙烷-1,2-二胺(45.7 mg，0.448 mmol)。混合物在100℃下攪拌2 h，且接著冷卻至RT。混合物用水稀釋且用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。經合併之有機層經Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO2
H (水溶液): MeCN)來純化以獲得N1-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(60 mg，0.114 mmol，50%)。LC/MS (ESI)m/z
529.3 [M+H]+
。 步驟6：向在Ar下之N1-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(60 mg，0.114 mmol)於乙酸(2 mL)中之溶液中添加鐵粉(31 mg，0.57 mmol)。在60℃下攪拌混合物1 h。接著，使混合物冷卻至RT且過濾。其直接以N4-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲苯-1,2,4-三胺於乙酸中之溶液形式使用。LC/MS (ESI)m/z
499.7 [M+H]+
。 步驟7：向在步驟6 (實例5)中獲得之N4-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲苯-1,2,4-三胺於乙酸中之溶液中添加含丙烯醯氯(12.32 mg，0.137 mmol)之二氯甲烷(0.2 mL)。在RT下攪拌混合物15 min。接著，過濾混合物，且濃縮濾過物。殘餘物藉由HPLC (10:90至80:20之0.1% HCO2
H (水溶液):MeCN)來純化以獲得呈淡棕色固體狀之N-(5-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(經兩個步驟後20 mg，0.036 mmol，31%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 9.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 - 8.44 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 6.28 (d,J
= 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d,J
= 10.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 4H), 2.82-2.81 (m, 6H), 2.76 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.51 (s, 6H); LC/MS (ESI)m/z
553.4 [M+H]+
。實例 6 N -( 2 -(( 3 -( 二甲胺基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧基 - 5 -(( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 
步驟1：在10℃下，向2,4-二氯嘧啶(2.637 g，20.13 mmol)於二甲氧基乙烷(30 mL)中之攪拌懸浮液中添加三氯化鋁(2.67 g，20.134 mmol)。在10℃下攪拌混合物15 min。添加1-甲基-1H-吲哚(3.0 g，20.13 mmol)，且在回流下加熱混合物2 h。使混合物冷卻至RT，傾入至水(30 mL)中且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。經合併之有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以獲得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(3.0 g，12.34 mmol，61%)。LC/MS (ESI)m/z
244.3 [M+H]+
。 步驟2：向3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(4 g，16.46 mmol)於2-戊酮(40 mL)中之攪拌溶液中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3.06 g，16.46 mmol)及對甲苯磺酸(0.312 g，1.65 mmol)。使反應物加熱至80℃。在16 h之後，使混合物冷卻至RT，且用水(40 mL)稀釋。過濾所得固體且乾燥以獲得N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(4.0 g，10.18 mmol，62%)。LC/MS (ESI)m/z
394.20 [M+H]+
。 步驟3：向N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(1.0 g，2.54 mmol)於二甲亞碸(50 mL)中之攪拌溶液中添加N1,N1,N3-三甲基雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二胺鹽酸鹽(0.537 g，3.05 mmol，中間物1，步驟10)及碳酸鉀(0.701 g，5.08 mmol)。在65℃下加熱混合物16 h。接著，使混合物冷卻至RT，傾入至水(20 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。經合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以獲得N1-(5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-硝基苯基)-N1,N3,N3-三甲基雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二胺(0.420 g，0.818 mmol，32%)。LC/MS (ESI)m/z
514.1 [M+H]+
。 步驟4：向N1-(5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-硝基苯基)-N1,N3,N3-三甲基雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二胺(0.400 g，0.779 mmol)於乙酸乙酯:四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中添加10%潤濕Pd/C (100 mg)。在RT下在氫氣氛圍(60 psi)下攪拌反應物6 h。混合物經由矽藻土過濾，且濃縮有機部分以獲得N1-(3-(二甲胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(260 g，0.538 mmol，69%)。LC/MS (ESI)m/z
484.1 [M+H]+
。 步驟5：向N1-(3-(二甲胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(0.270 g，0.559 mmol)於四氫呋喃:水(25 mL)中之攪拌懸浮液中添加3-氯丙醯氯(7.10mg，0.559mmol)。在5℃下攪拌反應物15 min。向此混合物中添加氫氧化鈉(89.0 mg，2.236 mmol)，且在RT下攪拌混合物16 h。將混合物傾入至水(5 mL)中且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以獲得N-(2-((3-(二甲胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(0.110 g，0.204 mmol，37%)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 9.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.38 (d,J
= 5.6 Hz, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.22 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.45-6.37 (m, 2H), 5.77 (dd,J
= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.82 (s, 6H); LC/MS (ESI)m/z
538.5 [M+H]+
。中間物 6 1 -( 3 - 氟雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 
步驟1：向在0℃下之2-(2-溴苯基)乙酸(2.0 g，9.30 mmol)於CH2
Cl2
(40 mL)中之溶液中添加惠尼格氏鹼(4.8 mL，27.90 mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(2.67 g，13.95 mmol)及HOBt (2.1g，13.90 mmol)，隨後添加雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(1.52 g，11.16 mmol)。在RT下攪拌混合物16 h。在反應完成之後，減壓濃縮混合物以獲得殘餘物，該殘餘物藉由SiO2
層析(100至200目，溶離劑：15%乙酸乙酯/石油醚)來純化以獲得呈白色固體狀之2-(2-溴苯基)-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1.2 g，43%)。MS (ESI)m/z
298.11 [M+H]+
。 步驟2：向具有攪拌棒之火焰乾燥小瓶中添加2-(2-溴苯基)-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(0.85 g，2.86 mmol)，隨後添加Pd(OAc)2
(0.19 g，0.28 mmol)、四氟硼酸三第三丁基鏻(0.16 g，0.57 mmol)及Cs2
CO3
(1.39 g，4.29 mmol)。反應瓶用氬氣吹掃。添加脫氣甲苯(30 mL)，且在100℃下加熱混合物4 h。在反應完成(TLC)之後，混合物經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (30 mL)洗滌。減壓濃縮濾過物以獲得殘餘物，該殘餘物藉由SiO2
層析(100至200目，溶離劑：5%乙酸乙酯/石油醚)來純化以獲得呈灰白色固體狀之1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)吲哚啉-2-酮(0.37 g，60%)。MS (ESI)m/z
218.32 [M+H]+
。 步驟3：向在-78℃下之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)吲哚啉-2-酮(0.5 g，2.48 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (1 M甲苯，6.2 mL，6.21 mmol)。在-78℃下攪拌混合物2 h。在反應完成(TLC)之後，使混合物冷卻至0℃，且用MeOH (10 mL)淬滅反應物。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (30 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥並且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由SiO2
層析(100至200目，溶離劑：2%乙酸乙酯/石油醚)來純化以獲得呈淡黃色液體狀之1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(0.27 g，58%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.61 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d,J
= 3.6 Hz, 1H), 6.50 (d,J
= 3.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H); MS (ESI)m/z
202.1 [M+H]+
。實例 7 N -( 2 -(( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )- 5 -(( 4 -( 1 -( 3 - 氟雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧苯基 ) 丙烯醯胺 
步驟1：向在RT下之1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(100 mg，0.49 mmol)於DME (1.6 mL)中之攪拌溶液中添加2,4-二氯嘧啶(74 mg，0.49 mmol)，隨後添加AlCl3
(99 mg，0.74 mmol)。在80℃下攪拌混合物16 h。在反應完成(TLC)之後，混合物用二氯甲烷(5 mL)稀釋，用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由SiO2
層析(100至200目，溶離劑：10%乙酸乙酯/石油醚)來純化以獲得呈黃色固體狀之3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(80 mg，51%)。MS (ESI)m/z
313.92 [M+H]+
。 步驟2：向在RT下之3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚(180 mg，0.57 mmol)於2-戊醇(8 mL)中之攪拌溶液中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(107 mg，0.57 mmol)及PTSA (10 mg，0.05 mmol)。在80℃下攪拌混合物16 h。反應完成後，混合物用EtOAc (5 mL)稀釋，用H2
O (2 × 5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由SiO2
層析(100至200目，溶離劑：20%乙酸乙酯/石油)來純化以獲得呈深綠色固體狀之N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(160 mg，60%)。MS (ESI)m/z
464.01 [M+H]+
。 步驟3：向在RT下之N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(160 mg，0.34 mmol)於DMA (6 mL)中之攪拌溶液中添加N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.06 mL，0.51 mmol)，隨後添加DIPEA (0.08 mL，0.44 mmol)。在85℃下攪拌混合物5 h。反應完成後，混合物用EtOAc (10 mL)稀釋，用冰冷的H2
O (10 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由SiO2
層析(100至200目，溶離劑：5%甲醇/二氯甲烷)來純化以獲得160 mg (85%)之呈亮紅色固體狀之N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。MS (ESI)m/z
546.09 [M+H]+
。 步驟4：向N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(160 mg，0.294 mmol)於THF:EtOAc (1:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10% w/w，潤濕，80 mg)。在RT下在H2
(1 atm)下攪拌混合物2 h。在反應完成之後，混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (50 mL)洗滌並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由SiO2
層析(100至200目，溶離劑：15%甲醇/二氯甲烷)來純化以獲得呈淡棕色固體狀之N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲苯-1,2,4-三胺(140 mg，92%)。MS (ESI)m/z
516.43 [M+H]+
。 步驟5：向N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲苯-1,2,4-三胺(140 mg，0.26 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.14 mL，0.89 mmol)，隨後添加丙烯醯氯(0.02 mL，0.26 mmol)。在0℃下攪拌混合物10 min。在反應完成後，反應物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 20mL)萃取。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC使用乙腈(含有0.05%甲酸)/水(含有0.05%甲酸)來純化以獲得呈灰白色固體狀之N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(13 mg，8.4%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 10.14 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 5.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 7.13 (t,J
= 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.41 (dd,J
= 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.19 (dd,J
= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J
= 10.2, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.94-2.81 (m, 8H), 2.73 (s, 3H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.21 (s, 6H); MS (ESI) m/z 570.43 [M+H]+
。實例 8 N -( 5 -(( 4 -( 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧基 - 2 -( 甲基 ( 2 -( 甲胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 
步驟1：在RT下，向4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H
-吲哚-3-基)-N
-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(3.0 g，6.73 mmol)於DMA (100 mL)中之攪拌溶液中添加N
1,N
2-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.09 mL，10.09 mmol)及DIPEA (1.45 mL，8.75 mmol)。在85℃下攪拌5 h之後，混合物用EtOAc (300 mL)稀釋，用冰冷的H2
O (100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由SiO2
層析(100至200目，溶離劑：5%甲醇/CH2
Cl2
)來純化以獲得呈亮紅色固體狀之N
1-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N
4-甲基-N
4-(2-(甲胺基)乙基)-5-硝基苯-1,4-二胺(1.9 g，55%)。MS (ESI)m/z
514.14 [M+H]+
。 步驟2：向N
1-(4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N
4-甲基-N4-(2-(甲胺基)乙基)-5-硝基苯-1,4-二胺(1.9 g，3.69 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加Et3
N (1.56 mL，11.08 mmol)、(Boc)2
O (0.85 mL，3.69 mmol)及DMAP (45 mg，0.36 mmol)。在70℃下攪拌8 h之後，混合物冷卻至RT，用EtOAc (100 mL)稀釋，用H2
O (25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由SiO2
層析(100至200目，溶離劑：5%甲醇/CH2
Cl2
)來純化以獲得呈淡黃色固體狀之(2-((4-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.4 g，61%)。MS (ESI)m/z
614.10 [M+H]+
。 步驟3：向(2-((4-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.4 g，2.28 mmol)於THF:EtOAc (1:1比率，40 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10% w/w，潤濕，400 mg)。在RT下在H2
(1 atm)下攪拌8 h之後，混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (100 mL)洗滌並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由SiO2
層析(100至200目，溶離劑：15%甲醇/二氯甲烷)來純化以獲得呈淡黃色固體狀之(2-((2-胺基-4-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，75%)。MS (ESI)m/z
584.08 [M+H]+
。 步驟4：向(2-((2-胺基-4-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg，0.68 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.36 mL，2.05 mmol)及丙烯醯氯(0.044 mL，0.54 mmol)。在0℃下攪拌10 min之後，反應物藉由水(50 mL)淬滅，且混合物用EtOAc萃取(5 × 20 mL)。經合併之有機層用水(30 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由層析(格雷斯(Grace)正相，溶離劑：10%甲醇/CH2
Cl2
)來純化以獲得呈灰白色固體狀之(2-((2-丙烯醯胺基-4-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(360 mg，82%)。MS (ESI) m/z 638.11 [M+H]+
。 步驟5：在0℃下，向(2-((2-丙烯醯胺基-4-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(260 mg，0.407 mmol)於CH2
Cl2
(5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.3 mL，4.07 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，反應物藉由飽和NaHCO3
水溶液(5 mL)淬滅，且混合物用CH3
OH:CH2
Cl2
(10:1比率，3 × 10 mL)萃取。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC [移動相：(A)水含有0.1%甲酸；(B)乙腈含有0.1%甲酸；流量：19 mL/min；梯度-(T/%B)：0/10、0.1/25、11/25、11.1/98、13/98、13.1/10、15/10；可溶性：ACN+H2
O+THF；所使用管柱：Symmetry C18 (300×19) mm 7u]來純化以獲得呈灰白色固體狀之N
-(5-((4-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H
-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯胺(51 mg，23%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 10.12 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4-8.2 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 5.4 Hz, 1H), 7.21 (t,J
= 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t,J
= 7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.7-6.58 (m, 1H), 6.19 (d,J
= 16.2 Hz, 1H), 5.71 (d,J
= 12.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.8-2.72 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 2.42 (s, 3H). MS (ESI) m/z 538.17 [M+H]+
。 在本文中描述用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之通用方法及條件。可使用本文所描述之方法中之一或多者來製備的額外式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括以下：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。實例 A EGFR 生物化學酶分析方案 ：
化合物針對EGFR (T790M/L858R)之抑制活性係用CisBio HTRF (均相時差式螢光) KinEASE TK (#62TKOPEC)來測定。酶反應物含有使HTRF酪胺酸激酶生物素標記之受質磷酸化的重組N端GST標記之人類EGFR (T790M/L858R)。 受質之序列係CisBio專有的。在自Echo 555 (Labcyte)被聲學分配至黑色Corning 1536孔分析板中之前，在100% (v/v) DMSO中連續稀釋測試化合物。以3微升/孔之總反應物體積進行激酶活性分析。1.5 μL酶反應物由1.6 nM EGFR (T970M、L858R)、1 mM DTT及10 mM MgCl2
組成。1.5 μL受質混合物由1 μM TK受質、30 μM ATP、1 mM DTT及10 mM MgCl2
組成。在50 min培育之後，添加3 μL之終止混合物，該終止混合物由稀釋於套組偵測緩衝液中之250 nM Strep-XL665及TK Ab-穴狀化合物組成。在Pherastar上使用標準HTRF設置讀取之前，將板培育1 h。自Millipore獲得N端GST標記之重組人類EGF受體，其中胺基酸696末端含有T790M突變及L858R突變。 在此分析中式(I)化合物有活性，如表1中所提供，其中A = IC50
≤10 nM；B = IC50
＞10 nM且＜100 nM；以及C = IC50
≥100 nM。表 1 
或
，其中R2A及R2B獨立地為經取代或未經取代之雙環[1.1.1]戊基，及當該雙環[1.1.1]戊基經取代，該雙環[1.1.1]戊基係經選自鹵素及氰基之一或多種取代基取代；R3係選自經-(CR6AR6B)nNR7AR7B取代之經取代C1-4烷基、視情況經取代之氮雜環丁基、視情況經取代之吡咯啶基及視情況經取代之哌嗪基，其中當該氮雜環丁基、吡咯啶基及哌嗪基經取代時，該氮雜環丁基、吡咯啶基及哌嗪基經選自以下各者之一或多個取代基取代：鹵素、氰基、未經取代之C1-4烷基、-C(O)R5A及-C(O)CH2N(CH3)2；X1為NR4；R4係選自氫、未經取代之C1-4烷基及未經取代之C1-4鹵烷基；R5A係選自氫及未經取代之C1-4烷基； R6A及R6B係獨立地選自氫、鹵素、未經取代之C1-4烷基及未經取代之C1-4鹵烷基；R7A及R7B係獨立地選自氫、未經取代之C1-4烷基及未經取代之C1-4鹵烷基；A1為CR8；R8係選自氫、鹵素、氰基、未經取代之C1-4烷基及未經取代之C1-4鹵烷基；m為0或1；且n為0、1、2或3。
及
，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。
、
、
及
，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。