TW201706272A - 雙環化合物 - Google Patents

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凱文 杜安 班納
桑妮 亞伯拉罕
查德 丹尼爾 霍普金斯
喬瑟夫 羅伯特 平奇曼
琴華 黃
黛布拉 海倫 斯利
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凱立拉製藥公司
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Abstract

本文揭示含氮雙環化合物，以及醫藥組合物及用一或多種本文所描述之化合物改善及/或治療本文所描述之癌症的方法。

Description

雙環化合物 以引用任何優先權申請案的方式併入
在與本申請案一起提交的例如申請案資料頁或請求中標識外國或本國優先權之任何及全部申請案依據37 CFR 1.57及法則4.18及20.6以引用之方式併入本文中。
本申請案係關於化學、生物化學及醫學領域。更特定言之，本文揭示EGFR抑制劑化合物以及醫藥組合物及其合成方法。本文亦揭示用一或多種本文所描述之化合物改善及/或治療癌症之方法。
已在包括頭頸癌、腦癌、乳癌、結腸癌及肺癌在內之多種癌症中鑑別出EGFR基因之過表現。除過表現外，亦在一小組非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤中偵測到EGFR活化突變。對第一代及第二代EGFR抑制劑反應良好的大部分患者最終對此等抑制劑產生抗性。最常見的抗性機制係EGFR基因中蘇胺酸突變成甲硫胺酸(T790M)之獲得性守門基因突變。在人類癌症中觀察到EGFR過表現或活化及獲得性EGFR T790M突變且其與較高的癌細胞增殖速率及抗藥性相關聯。
本文所揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所描述之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其可包括有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善及/或治療本文所描述之癌症的方法，其可包括向患有本文所描述之癌症之個體投與有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物。本文所描述之其他實施例係關於有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物在製造用於改善及/或治療本文所描述之癌症之藥劑中的用途。本文所描述之又其他實施例係關於一種有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物，其係用於改善及/或治療本文所描述之癌症。
本文所描述之一些實施例係關於一種用於抑制惡性生長或腫瘤之複製的方法，其可包括使該生長或腫瘤與有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸，其中該惡性生長或腫瘤係由本文所描述之癌症引起。本文所描述之其他實施例係關於有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物在製造用於抑制惡性生長或腫瘤之複製之藥劑中的用途，其中該惡性生長或腫瘤係由本文所描述之癌症引起。本文所描述之又其他實施例係關於一種有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥 組合物，其用於抑制惡性生長或腫瘤之複製，其中該惡性生長或腫瘤係由本文所描述之癌症引起。
本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善及/或治療本文所描述之癌症的方法，其可包括使患有本文所描述之癌症之個體的惡性生長或腫瘤與有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物在製造用於改善或治療本文所描述之癌症之藥劑中的用途，該改善或治療可包括接觸惡性生長或腫瘤，其中該惡性生長或腫瘤係由本文所描述之癌症引起。本文所描述之又其他實施例係關於有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於改善或治療本文所描述之癌症，該改善或治療可包括接觸惡性生長或腫瘤，其中該惡性生長或腫瘤係由本文所描述之癌症引起。
本文所描述之一些實施例係關於一種用於抑制EGFR活性(例如，抑制具有獲得性EGFR T790M突變之EGFR，或EGFR過表現或活化之野生型EGFR之活性)的方法，其可包括將有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)之醫藥組合物提供至來自本文所描述之癌症的包括癌細胞之樣品中。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)之醫藥組合物在製造用於抑制EGFR活性(例如， 抑制具有獲得性EGFR T790M突變之EGFR或EGFR過表現或活化之野生型EGFR之活性)之藥劑中的用途。本文所描述之又其他實施例係關於一種有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)之醫藥組合物，其用於抑制EGFR活性(例如，抑制具有獲得性EGFR T790M突變之EGFR或EGFR過表現或活化之野生型EGFR之活性)。
本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文所描述之癌症的方法，其可包括使用有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)之醫藥組合物抑制EGFR活性(例如，抑制具有獲得性EGFR T790M突變之EGFR或EGFR過表現或活化之野生型EGFR之活性)。本文所描述之其他實施例係關於有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)之醫藥組合物在製造藉由抑制EGFR活性(例如，抑制具有獲得性EGFR T790M突變之EGFR或EGFR過表現或活化之野生型EGFR之活性)來改善或治療本文所描述之癌症之藥劑中的用途。本文所描述之又其他實施例係關於有效量的本文所描述之化合物例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)之醫藥組合物，其係藉由抑制EGFR活性(例如，抑制具有獲得性EGFR T790M突變之EGFR或EGFR過表現或活化之野生型EGFR之活性)來改善或治療本文所描述之癌症。
抑制EGFR可在治療癌症方面具有治療作用。經顯示，EGFR可突變且變得活化，從而驅使腫瘤生長。表皮生長因子受體(EGFR)具有細胞外配位體結合結構域、跨膜部分，以及細胞內酪胺酸激酶及調控結構域。在結合特異性配位體後，EGFR經歷構形變化且細胞內結構域發生磷酸化，引起調控細胞增殖之下游信號轉導。EGFR之組成性活化導致細胞內路徑活性增加，由此最終導致細胞增殖、血管生成、侵襲及/或轉移。
已在包括頭頸癌、腦癌、乳癌、結腸癌及肺癌在內之多種癌症中鑑別出EGFR基因之過表現。就非小細胞肺癌而言，已確定EGFR過表現之頻率為40%至80%。除過表現外，亦在一小組非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤中偵測到EGFR活化突變，此佔所有NSCLC之10%至30%。突變在EGFR基因酪胺酸激酶結構域之外顯子18、19及21中發生。外顯子21中之大部分突變為點突變，而外顯子19由幾乎完全框內缺失組成。L858R點突變及外顯子19之缺失佔所有EGFR突變高達86%。此等突變使得在無生長因子存在下EGF受體之激酶活性增加。經顯示，以上提及的EGF受體之突變為響應於EGFR酪胺酸激酶抑制劑之功效的預測性生物標記物。此等發現引起使用EGFR抑制劑作為帶有活化EGFR突變之NSCLC患者之療法之方式的變革。EGFR抑制劑埃羅替尼(erlotinib)及吉非替尼(gefitinib)(視為第一代EGFR抑制劑)最初在美國被批准作為第二線療法。然而，EGFR抑制劑(包括第一代EGFR抑制劑(吉非替尼)及第二代EGFR抑制劑阿法替尼(afatinib))之後續臨床試驗展示在一線環境中具有EGFR活化突變之NSCLC患者之總體反應率的顯著改善。
對第一代及第二代EGFR抑制劑反應良好的大部分患者最終對此等抑制劑產生抗性。在大約50%患者中所觀察到的最常見抗性機制為EGFR基因中蘇胺酸突變成甲硫胺酸(T790M)之獲得性守門基因突 變。此突變使受體對ATP之親和力增加並降低第一代抑制劑之有效性。因此，第一代及第二代EGFR抑制劑難治之NSCLC患者需要能解決與T790M突變有關之獲得性抗性的新療法。
本文中提供可抑制EGFR激酶活性之化合物。作為EGFR抑制劑，本文所描述之化合物可用於改善及/或治療多種癌症(包括具有獲得性EGFR T790M突變，或EGFR過表現或活化之野生型EGFR之該等癌症)，諸如非小細胞肺癌、頭頸癌、腦癌、乳癌及結腸癌。
定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常瞭解相同之含義。除非另外說明，否則本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他出版物均以全文引用的方式併入。除非上下文另外指示，否則在本文中之術語存在複數個定義的情況下，以此節中之定義為準。
如本文所使用，任何「R」基團，諸如(但不限於)R1、R2、R3、R4、R1A、R1B、R2A及R2B表示可附接至指定原子之取代基。R基團可經取代或未經取代。若兩個「R」基團描述為「連在一起」，則R基團及其所附接之原子可形成環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環。舉例而言(但不限於)，若NRaRb基團之Ra及Rb指示為「連在一起」，則意謂其彼此共價鍵結形成環：
此外，作為替代方案，若兩個「R」基團描述為與其所附接之原子「連在一起」形成環，則R基團不限於先前定義之變數或取代基。
每當一個基團被描述為「視情況經取代」時，該基團可未經取代或經一或多個指定取代基取代。同樣，當一個基團被描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自一或多個指定取代 基。若未指定取代基，則意謂指定的「視情況經取代」或「經取代」之基團可經一或多個單獨地且獨立地選自以下之基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、醯基烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、胺基酸、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、羥烷基、醯基、氰基、鹵素、硫代羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基、疊氮基、硝基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經雙取代之胺基。
如本文所使用，「Ca至Cb」(其中「a」及「b」為整數)係指烷基、烯基或炔基中之碳原子數目；或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜脂環基之環中之碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜脂環基之環可含有「a」至「b」個碳原子，包括「a」個及「b」個碳原子在內。因此，舉例而言，「C1至C4烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，亦即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及(CH3)3C-。若關於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜脂環基未指定「a」及「b」，則應採用此等定義中所描述之最廣泛範圍。
如本文所使用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或參鍵)烴基之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當在本文中出現時，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍中之每一整數；例如「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至且包括20個碳原子組成，不過本發明定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之出現)。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中型烷 基。烷基亦可為具有1至6個碳原子的低碳數烷基。化合物中之烷基可命名為「C1-C4烷基」或類似名稱。僅作為實例，「C1-C4烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即，烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之實例包括聯烯基、乙烯基甲基及乙烯基。烯基可未經取代或經取代。
如本文中所使用，「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個參鍵之烷基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代或經取代。
如本文中所使用，「環烷基」係指完全飽和(無雙或參鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或兩個以上環構成時，該等環可以稠合或橋連方式連接在一起。環烷基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.1.1]庚烷、金剛烷基及降基。
如本文所使用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但若存在一個以上雙鍵，則該等雙鍵不能形成遍及所有環之完全非定域π電子系統(否則該基團將為如本文中所定義之「芳基」)。環烯基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。當由兩個或兩個以上環構成時，該等環可以稠合或橋連方式連接在一起。環烯基可未經取代或經取代。
如本文所使用，術語「稠合」係指兩個環之間之連接，其中在該等環之間共用兩個相鄰原子及一個鍵(飽和或不飽和鍵)。舉例而 言，在以下結構中，環A及B為稠合的。稠環結構之實例包括(但不限於)十氫萘、1H-吲哚、喹諾酮、烷、雙環[2.1.0]戊烷及6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯。
如本文所使用，術語「橋連」係指兩個環之間共用三個或更多個原子之連接。以下結構及為「橋連」環之實例，因為至少兩個環之間共用指定原子。橋連環結構之實例包括(但不限於)雙環[1.1.1]戊烷、2-氧雜雙環[1.1.1]戊烷、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、金剛烷及降烷。
如本文所使用，「芳基」係指具有遍及所有環之完全非定域π電子系統之碳環(全部為碳)單環或多環芳族環系統(包括兩個碳環共用一個化學鍵之稠合環系統)。芳基中之碳原子數目可變化。舉例而言，芳基可為C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁(azulene)。芳基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「雜芳基」係指含有一個、兩個、三個或更多個雜原子(例如，1、2、3、4或5個雜原子)，亦即，除碳以外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫的單環、雙環及三環芳族環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)。雜芳基環中之原子數目可變化。舉例而言，雜芳基可在環中含有4至14個原子、在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。另外，術語「雜芳基」包括稠合環系統。雜芳基環之實例包括(但不限於)本文所述之雜芳基環及以下：呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、 咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，「雜環基」或「雜脂環基」係指三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員、十員至18員單環、雙環及三環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵，不過該一或多個鍵以使得在整個環中不出現完全非定域π電子系統的方式定位。雜原子為除碳以外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫代羰基官能基，由此使該定義包括側氧基系統及硫代系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫代醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或兩個以上環構成時，該等環可以稠合方式連接在一起。另外，雜環基中之任何氮均可經四級銨化。雜環基或雜脂環基團可未經取代或經取代。此類「雜環基」或「雜脂環基」之實例包括(但不限於)本文所述之彼等基團及以下：1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫、1,4-噁噻、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫、四氫-1,4-噻嗪、1,3-噻嗪烷、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸(barbituric acid)、硫代巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫代哌喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如苯并咪唑啶 酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二氧基苯基)。橋連雜環化合物之實例包括(但不限於)1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷及1,4-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷。
如本文中所使用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之芳基。芳烷基之低碳數伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基烷基、3-苯基烷基及萘基烷基。
如本文中所使用，「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接的雜芳基。雜芳烷基之低碳數伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基、咪唑基烷基及其苯并稠合類似物。
「雜脂環基(烷基)」及「雜環基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜環基團或雜脂環基。雜脂環基(烷基)之低碳數伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-硫代哌喃-4-基(甲基)及1,3-硫雜環己烷-4-基(甲基)。
「低碳數伸烷基」為直鏈-CH2-繫栓基團，其形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)及伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低碳數伸烷基可藉由用「經取代」之定義下所列之取代基置換低碳數伸烷基之一或多個氫來進行取代。
如本文所使用，「烷氧基」係指式-OR，其中R為如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性清單為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苯甲氧 基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「醯基」係指氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)作為取代基經由羰基連接。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「醯基烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之醯基。實例包括芳基-C(=O)-(CH2)n-及雜芳基-C(=O)-(CH2)n-，其中n為在1至6範圍內之整數。
如本文中所使用，「烷氧基烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之烷氧基。實例包括C1-4烷基-O-(CH2)n-，其中n為在1至6範圍內之整數。
如本文所用，「胺基烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接的視情況經取代之胺基。實例包括H2N(CH2)n-，其中n為在1至6範圍內之整數。
如本文所使用，「羥烷基」係指一或多個氫原子經羥基置換之烷基。例示性羥烷基包括(但不限於)2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基及2,2-二羥乙基。羥烷基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「鹵烷基」係指一或多個氫原子經鹵素置換之烷基(例如，單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。此類基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯-氟烷基、氯-二氟烷基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「鹵烷氧基」係指一或多個氫原子經鹵素置換之烷氧基(例如單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此類基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯-氟烷基、氯-二氟烷氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取 代。
「次磺醯基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。次磺醯基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義相同。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」係指「SO2R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義相同。磺醯基可經取代或未經取代。
「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)(如本文所定義)。O-羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。
「硫代羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義相同。硫代羰基可經取代或未經取代。
「三鹵甲烷磺醯基」係指「X3CSO2-」基團，其中每個X為鹵素。
「三鹵甲烷磺醯胺基」係指「X3CS(O)2N(RA)-」基團，其中每個X為鹵素，且RA為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。
如本文所使用，術語「胺基」係指-NH2基團。
如本文所使用，術語「羥基」係指-OH基團。
「氰基」係指「-CN」基團。
如本文所使用，術語「疊氮基」係指-N3基團。
「異氰酸酯基」係指「-NCO」基團。
「硫氰基」係指「-CNS」基團。
「異硫氰基」係指「-NCS」基團。
「羰基」係指C=O基團。
「S-磺醯胺基」係指「-SO2N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N-磺醯胺基」係指「RSO2N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O-硫代胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-硫代胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(RA)-」基團，其中R及RA 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。
「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7行之放射穩定性原子中的任一者，諸如氟、氯、溴及碘。
熟習此項技術者應瞭解，本文所使用的「經活化烯基」係指經至少一個拉電子基團取代之烯基。適合拉電子基團之實例為視情況經取代之醯基、視情況經取代之C-羧基、視情況經取代之C-醯胺基、視情況經取代之N-醯胺基、視情況經取代之磷酸酯、視情況經取代之亞磺醯基及視情況經取代之磺醯基、氰基及硝基。經活化烯基之實例為邁克爾受體(Michael acceptor)。
除非另外說明，否則如本文所使用，「」指示單鍵或雙鍵。
在未指定取代基數目(例如鹵烷基)的情況下，可存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵烷基」可包括一或多個相同或不同的鹵素。作為另一實例，「C1-C3烷氧基苯基」可包括一或多個含有一個、二個或三個原子之相同或不同烷氧基。
如本文所使用，除非另外指明，否則關於任何保護基、胺基酸 及其他化合物之縮寫均依據其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(參見Biochem.11：942-944(1972))。
如本文所使用，術語「保護基」係指添加至分子中以防止分子中之現有基團經歷不合需要之化學反應的任何原子或原子團。保護基部分之實例描述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版John Wiley & Sons,1999，及J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973中，兩個出版物均以引用之方式併入本文中用於揭示適合保護基之有限目的。保護基部分之選擇方式應使得其對某些反應條件穩定且容易在適宜階段使用此項技術已知之方法移除。保護基之非限制性清單包括苯甲基；經取代之苯甲基；烷基羰基及烷氧基羰基(例如第三丁氧羰基(BOC)、乙醯基或異丁醯基)；芳基烷基羰基及芳基烷氧基羰基(例如苯甲氧羰基)；經取代之甲基醚(例如甲氧基甲基醚)；經取代之***；經取代之苯甲基醚；四氫哌喃基醚；矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷氧基甲基、[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基或第三丁基二苯基矽烷基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非環狀縮酮(例如二甲基縮醛)；環狀縮酮(例如1,3-二噁烷、1,3-二氧雜環戊烷及本文中所述之環狀縮酮)；非環狀縮醛；環狀縮醛(例如本文中所述之環狀縮醛)；非環狀半縮醛；環狀半縮醛；環狀二硫縮酮(例如1,3-二噻烷或1,3-二硫雜環戊烷)；原酸酯(例如本文中所述之原酸酯)；及三芳基甲基(例如三苯甲基；單甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；及本文中所述之三芳基甲基)。
如本文中所使用，「離去基團」係指在化學反應中能夠經另一原子或部分置換之任何原子或部分。更特定言之，在一些實施例中， 「離去基團」係指在親核取代反應中經置換之原子或部分。在一些實施例中，「離去基團」為作為強酸之共軛鹼之任何原子或部分。適合離去基團之實例包括(但不限於)甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟乙酸酯及鹵素(例如I、Br及Cl)。離去基團之非限制性特徵及實例可見於例如Organic Chemistry，第2版，Francis Carey(1992)，第328-331頁；Introduction to Organic Chemistry，第2版，Andrew Streitwieser及Clayton Heathcock(1981)，第169-171頁；及Organic Chemistry，第5版，John McMurry(2000)，第398頁及第408頁；其全部以引用之方式併入本文中用於揭示離去基團之特徵及實例之有限目的。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指這樣一種化合物鹽，其不會對投與其之生物體產生顯著刺激且不會消除化合物之生物活性及特性。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應獲得，無機酸為諸如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣或鎂鹽；有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)之鹽。
除非另外明確規定，否則本申請案中，尤其所附申請專利範圍中使用之術語及短語，及其變化形式應視為開放性的，與限制性相對。關於上文之實例，術語『包括』應理解為意謂『包括(但不限於)(including,without limitation/including but not limited to)』或類似術語；如本文所使用，術語『包含』與『包括』、『含有』或『其特徵 為』同義且為包容性的或開放性的且不排除其他未列出之要素或方法步驟；術語『具有』應解釋為『至少具有』；術語『包括』應解釋為『包括(但不限於)』；術語『實例』用於提供所論述項目之例示性情形，並非其窮盡性或限制性清單；且使用如『較佳地』、『較佳的』、『所需的』或『合乎需要的』之術語及具有類似含義之詞語不應理解為意味著某些特徵對結構或功能為關鍵的、必需的或甚至重要的，而僅僅旨在強調在一個特定實施例中可以採用或可以不採用之替代性或其他特徵。此外，術語「包含」應解釋為與短語「至少具有」或「至少包括」同義。當用於製程之情形中時，術語「包含」意謂該製程至少包括所述步驟，但可包括其他步驟。當用於化合物、組合物或裝置之情形中時，術語「包含」意謂該化合物、組合物或裝置至少包括所述特徵或組分，但亦可包括其他特徵或組分。同樣，除非上下文另外指示，否則以連接詞『及』相連之一組項目不應理解為需要該等項目中之每一者均存在於群組中，而應理解為『及/或』。類似地，除非上下文另外指示，否則以連接詞『或』相連的一組項目不應理解為需要在該群組間相互排斥，而應理解為『及/或』。
關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可在上下文及/或應用適當時將複數轉變為單數及/或單數轉變為複數。為清晰起見，本文中可明確闡述各種單數/複數列舉。不定冠詞「一個(種)(a/an)」不排除複數個(種)。單一處理器或其他單元可履行申請專利範圍中所述之若干項目之功能。在彼此不同之附屬請求項中闡述某些措施之事實並非表明不能有利地使用此等措施之組合。申請專利範圍中之任何參考符號不應視為限制範疇。
應理解，在具有一或多個對掌性中心之任何本文所述化合物中，若未明確指明絕對立體化學，則每一中心可獨立地具有R組態或S組態或其混合物。因此，本文提供之化合物可為對映異構性純、對 映異構性增濃、外消旋混合物、非對映異構性純、非對映異構性增濃或立體異構體混合物。此外，應理解，在產生可定義為E或Z之幾何異構體的具有一或多個雙鍵之任何本文所描述之化合物中，每一雙鍵可獨立地為E或Z或其混合物。
同樣，應理解，在所描述之任何化合物中亦意欲包括所有互變異構形式。
應理解，當本文中所揭示之化合物具有未滿價態時，則該等價態將以氫或其同位素，例如氫-1(氕)及氫-2(氘)填滿。
應理解，本文所描述之化合物可經同位素標記。用諸如氘之同位素取代可由於更高代謝穩定性而提供某些治療優勢，諸如增加之活體內半衰期或降低之劑量要求。化合物結構中表示之每一化學元素均可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示於或理解為存在於化合物中。在化合物可能存在氫原子之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文另外清楚指示，否則本文中提及之化合物涵蓋所有可能的同位素形式。
應理解，本文所描述之方法及組合包括結晶形式(亦稱為多晶型物，其包括化合物之具有相同元素組成的不同晶體填充配置)、非晶相、鹽、溶劑合物及水合物。在一些實施例中，本文所描述之化合物以具有醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)之溶劑化形式存在。在其他實施例中，本文所描述之化合物以未溶劑化形式存在。溶劑合物含有化學計量抑或非化學計量之量的溶劑，且可在用醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)結晶之製程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。此外，本文提供之化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於未溶劑 化形式。
當提供值之範圍時，應理解，該範圍之上限及下限以及上限與下限之間的每一中間值涵蓋在實施例內。
化合物 式(I)
本文揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
其中：環Z可選自：及；每一可獨立地為單鍵或雙鍵；Y1可為C(碳)或N(氮)；其中Y2為N(氮)，Y1與Y2之間的可為單鍵，Y1可為C(碳)，鍵結至Y4之-----鍵可為雙鍵且Y4可為O(氧)；或其中Y2為C(碳)，Y1與Y2之間的可為雙鍵，Y1可為N(氮)，-----鍵可不存在且Y4可不存在；或其中Y2為C(碳)，Y1與Y2之間的可為雙鍵，Y1可為C(碳)，鍵結至Y4之-----鍵可為單鍵且Y4可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺；Y3為CR1A或N(氮)；Y5為C(碳)或N(氮)；其中Y6為N(氮)，Y5與Y6之間的可為單鍵，Y5可為C(碳)，鍵結至Y8之-----鍵可為雙鍵且Y8可為O(氧)；或其中Y6為C，Y5與Y6之間的可為雙鍵，Y5可為N(氮)，-----鍵可不存在且Y8可不存在；或其中Y6為C(碳)，Y5與Y6之間的可為雙鍵，Y5可 為C(碳)，鍵結至Y8之-----鍵可為單鍵且Y8可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺；Y7可為CR1B或N(氮)；R1可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R2可選自經取代之C4-C10環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基及經取代之雜環基，且其中R2可經活化之烯基取代；R3及R4可獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C3-C10環烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代的經單取代之次磺醯基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺；R1A及R1B可獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺；Z1可為O(氧)、S(硫)或NH；Z2可為(CR2AR2B)n；R2A及R2B可獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基及視情況經取代之C1-4鹵烷基；m可為0或1；且n可為0、1、2或3。(段落A)
環Z可為含有若干氮原子之多種雙環系統。在一些實施例中，環 Z可為。在其他實施例中，環Z可為。當 環Z為時，在一些實施例中，Y2可為N(氮)，Y1與Y2之間的可為單鍵，Y1可為C(碳)，鍵結至Y4之-----鍵可為雙鍵且Y4可為O(氧)。在其他實施例中，Y2可為C(碳)，Y1與Y2之間的可 為雙鍵，Y1可為N(氮)，-----鍵可不存在且Y4可不存在。在又其他實施例中，Y2可為C(碳)，Y1與Y2之間的可為雙鍵，Y1可為C(碳)，鍵結至Y4之-----鍵可為單鍵且Y4可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺。在一些實施例中，Y3可為CR1A。在其他實施例中，Y3可為N(氮)。
具有結構之環Z之實例包括以下：
在包括先前段落之該等實施例在內的一些實施例中，R1A可為氫。在包括先前段落之該等實施例在內的其他實施例中，R1A可為鹵素。在包括先前段落之該等實施例在內的另其他實施例中，R1A可為視情況經取代之C1-4烷基，諸如本文所描述之該等烷基。在一些實施例中，R1A可為未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R1A可為經取代之C1-4烷基。在包括先前段落之該等實施例在內的一些實施例中，R1A可為視情況經取代之環烷基，諸如視情況經取代之單環C3-8環烷基或視情況經取代之雙環C3-8環烷基。在包括先前段落之該等實施例在 內的其他實施例中R1A可為視情況經取代之烷氧基，例如視情況經取代之C1-4烷氧基。在包括先前段落之該等實施例在內的另其他實施例中，R1A可為視情況經取代的經單取代之胺。在包括先前段落之該等實施例在內的其他實施例中，R1A可為視情況經取代的經雙取代之胺。
多種取代基可附接至環Z。在一些實施例中，R3可為氫。在其他實施例中，R3可為鹵素。在又其他實施例中，R3可為視情況經取代之C1-4烷基。C1-4烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，R3可為未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R3可為經取代之C1-4烷基。
在一些實施例中，R3可為未經取代之C3-C10環烷基。在其他實施例中，R3可為經取代之C3-C10環烷基。C3-C10環烷基可為單環C3-C10環烷基或雙環C3-C10環烷基，諸如稠合C3-C10環烷基。C3-C10環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[1.1.1]戊基及雙環[2.1.1]庚基。在一些實施例中，C3-C10環烷基可為雙環[1.1.1]戊基部分。
在一些實施例中，R3可為未經取代之烷氧基。在其他實施例中，R3可為經取代之烷氧基。在一些實施例中，R3可為視情況經取代之C1-4烷氧基。作為一個實例，R3可為未經取代之甲氧基。在一些實施例中，R3可為視情況經取代的經單取代之次磺醯基。在其他實施例中，R3可為視情況經取代的經單取代之胺。舉例而言，R3可為-NHR"，其中R"可為視情況經取代之C1-4烷基。在另其他實施例中，R3可為視情況經取代的經雙取代之胺。
如本文中所提供，環Z可具有結構。在一些實施例中，Y6可為N(氮)，Y5與Y6之間的可為單鍵，Y5可為C(碳)，鍵結至Y8之-----鍵可為雙鍵且Y8可為O(氧)。在其他實施例中，Y6可為C(碳)，Y5與Y6之間的可為雙鍵，Y5可為N(氮)，-----鍵可不存在且Y8可不存在。在另其他實施例中，Y6可為C(碳)，Y5與Y6之間的可為雙鍵，Y5可為C(碳)，鍵結至Y8之-----鍵可為單鍵且Y8可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺。在一些實施例中，Y7可為CR1B。在其他實施例中， Y7可為N(氮)。具有結構之環Z之實例包括以下：
在包括先前段落之該等實施例在內的一些實施例中，R1B可為氫。在包括先前段落之該等實施例在內的其他實施例中，R1B可為鹵 素。在包括先前段落之該等實施例在內的另其他實施例中，R1B可為視情況經取代之C1-4烷基，諸如本文所描述之該等烷基。在一些實施例中，R1B可為未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R1B可為經取代之C1-4烷基。在包括先前段落之該等實施例在內的一些實施例中，R1B可為視情況經取代之環烷基，諸如視情況經取代之單環C3-8環烷基或視情況經取代之雙環C3-8環烷基。在包括先前段落之該等實施例在內的其他實施例中，R1B可為視情況經取代之烷氧基，例如視情況經取代之C1-4烷氧基。在包括先前段落之該等實施例在內的另其他實施例中，R1B可為視情況經取代的經單取代之胺。在包括先前段落之該等實施例在內的其他實施例中，R1B可為視情況經取代的經雙取代之胺。
在一些實施例中，R4可為氫。在其他實施例中，R4可為鹵素。在另其他實施例中，R4可為視情況經取代之C1-4烷基。C1-4烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，R4可為未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R4可為經取代之C1-4烷基。
在一些實施例中，R4可為未經取代之C3-C10環烷基。在其他實施例中，R4可為經取代之C3-C10環烷基。C3-C10環烷基可為單環C3-C10環烷基或雙環C3-C10環烷基，諸如稠合C3-C10環烷基。C3-C10環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[1.1.1]戊基及雙環[2.1.1]庚基。在一些實施例中，C3-C10環烷基可為雙環[1.1.1]戊基部分。
在一些實施例中，R4可為未經取代之烷氧基。在其他實施例中，R4可為經取代之烷氧基。在一些實施例中，R4可為視情況經取代之C1-4烷氧基。舉例而言，R4可為未經取代之甲氧基。在一些實施例中，R3可為視情況經取代的經單取代之次磺醯基。在其他實施例中， R4可為視情況經取代的經單取代之胺。作為一個實例，R4可為-NHR"，其中R"可為視情況經取代之C1-4烷基。在另其他實施例中，R4可為視情況經取代的經雙取代之胺。
在一些實施例中，R1可為視情況經取代之芳基。舉例而言，R1可為視情況經取代之苯基。芳環可經多種取代基取代1次或多次。舉例而言，芳環可經2個、3個或3個以上取代基取代。取代基可彼此相同或不同。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之雜芳基。視情況經取代之雜芳基可為視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之雙環雜芳基。各種視情況經取代之雜芳基包括(但不限於)視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之咪唑、視情況經取代之噻唑、視情況經取代之異噁唑、視情況經取代之噁唑及視情況經取代之***。雜芳基可經單取代、經雙取代或經3個或3個以上取代基取代。當R1經取代時，可存在以下取代基中之一或多個：鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之單環雜環基、視情況經取代之C1-4烷氧基、視情況經取代之C1-4鹵烷基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺，其中當前述任一者經取代時，可存在以下取代基中之一或多個：鹵素、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C1-4鹵烷基及經一至兩個未經取代之C1-4烷基取代的胺。當R1經視情況經取代之單環雜環基取代時，視情況經取代之單環雜環基可為諸如視情況經取代之含氮單環雜環基，及視情況經取代之吡咯啶基及視情況經取代之哌啶基。
在一些實施例中，R2可為經取代之C4-C10環烷基。經取代之C4-C10環烷基可為例如經取代之單環C4-6環烷基或經取代之雙環C5-10環烷基。雙環C5-10環烷基可為稠合C5-10環烷基，諸如雙環[1.1.1]戊基或雙環[2.1.1]庚基。
在一些實施例中，R2可為經取代之芳基。舉例而言，R2可為經取代之苯基。在一些實施例中，R2可為在鄰位、間位或對位經取代的經單取代之苯基。在其他實施例中，R2可為經2個、3個或3個以上取代基取代之芳基。當存在2個或2個以上取代基時，該等取代基可彼此相同或不同。在一些實施例中，R2可為經取代之雜芳基。經取代雜芳基之實例包括經取代之單環雜芳基及經取代之雙環雜芳基。在另其他實施例中，R2可為經取代之雜環基。經取代之雜環基可為經取代之單環雜環基或經取代之雙環雜環基。在一些實施例中，R2可選自經取代之吡咯啶基、經取代之哌啶及3-氮雜雙環[3.1.0]己基。
附接至R2之經活化烯基可具有多種結構。在一些實施例中，經活化烯基可為C2-6烯基，其可包括選自視情況經取代之醯基、視情況經取代之C-羧基、視情況經取代之C-醯胺基、氰基及硝基之部分。在一些實施例中，經活化烯基可為視情況經取代之-C(=O)-C2-4烯基。在其他實施例中，經活化烯基可為視情況經取代之-NR5-C(=O)-C2-4烯基，其中R5可為氫或視情況經取代之C1-4烷基。適合經活化烯基之實例包 括(但不限於)、及。在一些實施例中，R2可為視情況經取代之部分，其選自：
除R2上存在的經活化烯基外，R2上可存在以下取代基中之一或多個：-鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基、視情況經取代之C1-4鹵烷基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺。
在一些實施例中，Z1可為O(氧)。在其他實施例中，Z1可為S (硫)。在另其他實施例中，Z1可為NH。在一些實施例中，m可為0。在其他實施例中，m可為1。
在一些實施例中，Z2可為(CR2AR2B)n，且R2A及R2B可獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基及視情況經取代之C1-4鹵烷基。在一些實施例中，R2A及R2B之一可為氫。在其他實施例中，R2A及R2B均可為氫，因此Z2可為(CH2)n。在一些實施例中，n可為0。在其他實施例中，n可為1。在又其他實施例中，n可為2。在又其他實施例中，n可為3。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)： 、及，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽之其他實例包括以下： 或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，環Z不可為。在其他實施例中， 環Z不可為。在一些實施例中，當環Z為時，則R4不為未經取代之C1-4烷基、經羥基取代之C1-4烷基、未經取代之C3-C4環烷基或經未經取代之C1-4烷基取代的C3-C4環烷基。在一 些實施例中，環Z不可為。在一些實施例中，R3不可為氫。在一些實施例中，R3不可為鹵素。在又其他實施例中，R3不可為視情況經取代之C1-4烷基。在一些實施例中，R3不可為未經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及/或第三丁基。在一些實施例中，R4不可為氫。在一些實施例中，R4不可為鹵素。在又其他實施例中，R4不可為視情況經取代之C1-4烷基。在一些實施例中，R4不可為未經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及/或第三丁基。在一些實施例中，R2不可為視情況經取代之5員雜環基。舉例而言，R2不可為經取代或未經取代之吡咯啶基。在一些實施例中，R2不可為視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R2不可經一或多個鹵素(例如氟)及視情況經取代的N連接之醯胺基取代。在一些實施例中，R2不可經-NHC(=O)乙烯 基取代。在一些實施例中，R2不可為、、 及/或。在一些實施例中，環Z不可為，其中R4為未經取代或經取代之C1-4烷基。在一些實施例中，環Z不可 為，其中R4為未經取代或經取代之C3-10環烷基。在一些實施例中，R1不可為視情況經取代之雜芳基。作為一個實例，R1不可為視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，R1不可為吡唑基。在一些實施例中，R1不可為經選自烷氧基(例如甲氧基)、視情況經取代之C1-4烷基及視情況經取代之C1-4炔基之取代基取代的經取代之雜芳基。在一些實施例中，m不可為0。在一些實施例中，當n為0時，m不可為0。在一些實施例中，當m及n各自為0時，環Z不可為 。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽不可為PCT公開案第WO 2015/075598號中提供之化合物。在一些實施例中，式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽不能選自： 。(段落B)
合成
式(I)化合物及本文所描述之彼等化合物可以各種方式製備。一些式(I)化合物可在商業上獲得及/或利用已知合成程序製備。本文中顯示且描述式(I)化合物之通用合成途徑及用以合成式(I)化合物之起始物質的一些實例。本文中顯示及描述之途徑僅為說明性的且不意欲、亦不應解釋為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將能夠基於本文揭示內容而認識到所揭示之合成方法之修改且設計替代途徑；所有此類修改及替代途徑均在申請專利範圍之範疇內。
如方案1中所示，可使用化合物(B)及一或多種熟習此項技術者已知之方法將化合物(A)烷基化。在方案1中，LG1可為適合離去基團，R1、Z1、Z2及m可與本文所描述相同；環Za1可與如本文中所描述之環Z相同，不過化合物(B)附接之氮為-NH或受保護之氮；且R2a1可與本 文中所描述相同或包括受保護之氮。具有受保護之氮的環Za1及R2a1之實例示於方案1中。化合物(A)與化合物(B)可經由親核取代反應或Pd催化之偶合反應(諸如布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)及/或環鈀偶合催化劑)偶合在一起。若在R2a1之氮上存在保護基，則該保護基可使用熟習此項技術者已知之方法移除。可形成醯胺以提供式(I)化合物或或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，方案1中所示的BOC基團可使用酸(諸如HCl)移除且醯基鹵化物(例如丙烯醯氯)可與胺組合以形成醯胺。
亦可如方案2中所示獲得式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在方案2中，LG2可為適合離去基團，R1、Z1、Z2、環Z及m可與本文所描述相同；且R2a2可與本文中所描述相同或包括受保護之氮。化合物(C)之更詳細實例亦提供於方案2中。化合物(D)與化合物(C)可經由親核取代反應或Pd催化之交聯偶合反應(例如布赫瓦爾德-哈特維希反應)偶合在一起。若R2a2之氮上存在保護基，則該保護基可使用熟習此項技術者已知之方法移除，且可形成醯胺以提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如先前所描述，可使用酸移除BOC基團且醯基鹵化 物可與胺組合以形成醯胺。關於途徑及材料之另外的細節提供於本文中，諸如方案A-F中。
適合離去基團及保護基之實例為熟習此項技術者已知的且描述於本文中。在一些實施例中，LG1可為鹵化物，諸如氯化物。在一些實施例中，LG2可為鹵化物，諸如氯化物；或烷基-SO2。
醫藥組合物
本文所描述之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其可包括有效量之一或多種本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
術語「醫藥組合物」係指一或多種本文所揭示之化合物與其他化學組分(諸如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組合物有利於將化合物投與生物體。醫藥組合物亦可藉由使化合物與無機或有機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸)反應而獲得。醫藥組合物一般將針對具體的預定投與途徑定製。
術語「生理學上可接受」定義載劑、稀釋劑或賦形劑不會消除化合物之生物活性及特性，亦不會對意欲遞送組合物之動物造成明顯損害或損傷。
如本文中所使用，「載劑」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。舉例而言(但不限於)，二甲亞碸(DMSO)為促進個體之細胞或組織中多種有機化合物之吸收的常用載劑。
如本文所使用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中缺乏明顯的藥理學活性但可能為醫藥學上必需或所需要的成分。舉例而言，可使用稀釋劑以增加質量就製造及/或投與而言太小之有效藥物的體積。其亦可為用於使欲藉由注射、攝入或吸入投與之藥物溶解的液體。此項技術中之常見稀釋劑形式為緩衝水溶液，諸如(但不限於)模擬人類血液之 pH及等張性之磷酸鹽緩衝生理食鹽水。
如本文所使用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以使組合物具有(但非限制)體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等的基本上呈惰性之物質。「稀釋劑」為賦形劑之一種類型。
本文所描述之醫藥組合物可本身或以其與其他活性成分(如於組合療法中)或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之醫藥組合物形式投與人類患者。適當調配物取決於所選投與途徑。調配及投與本文所述化合物之技術係熟習此項技術者所知的。
本文中所揭示之醫藥組合物可以自身已知之方式，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、製糖衣藥丸、水磨、乳化、封入膠囊、包覆或製錠製程製造。另外，包含的活性成分之量應有效達成其預期目的。本文所揭示之醫藥組合中所使用的許多化合物可以與醫藥學上相容之相對離子形成之鹽形式提供。
此項技術中存在多種投與化合物之技術，包括(但不限於)經口、直腸、肺、表面、氣霧劑、注射及非經腸遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。
亦可以局部而非全身方式投與化合物，例如經由將化合物通常以藥物儲槽或持續釋放調配物形式直接注射或植入受影響區域中。另外，可用靶向藥物遞送系統(例如包覆有組織特異性抗體之脂質體)投與化合物。脂質體將靶向器官且經器官選擇性吸收。舉例而言，經鼻內或經肺遞送以靶向呼吸道感染可為合乎需要的。
如本文中所描述，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由多種方法投與。在本文所描述之一些方法中，投與可藉由經1分鐘、5分鐘、10分鐘、30分鐘、1小時、2小時、6小時、12小時、24小時或更長時間，或任何中間時間之過程注射、輸注及/或靜脈內投與實現。本文所描述之其他方法可包括經口、靜脈內及/或腹膜內投與有 需要之個體，例如投與個體以響應於EGFR抑制劑治療本文所描述之癌症。
必要時，組合物可存在於可含有一或多個含活性成分之單位劑型之包裝或分配器裝置中。包裝可例如包含金屬箔或塑膠箔，諸如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可附有投與說明書。包裝或分配器亦可附有與容器相連的呈管理醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構所指定之形式的說明，該說明反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫投與。此類說明例如可為美國食品及藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration)所批准之處方藥物標籤或經批准之產品插頁。亦可製備可包括在相容醫藥載劑中調配之本文所描述之化合物的組合物，將其置放於適當容器中，且針對適用病狀之療法貼標籤。
使用方法
本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善及/或治療本文所描述之癌症的方法，其可包括向患有本文所描述之癌症之個體投與有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物。本文所描述之其他實施例係關於有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物在製造用於改善及/或治療本文所描述之癌症之藥劑中的用途。本文所描述之又其他實施例係關於一種有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物，其係用於改善及/或治療本文所描述之癌症。
本文所描述之一些實施例係關於一種用於抑制惡性生長或腫瘤之複製的方法，其可包括使該生長或腫瘤與有效量的本文所描述之化 合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸，其中該惡性生長或腫瘤係由本文所描述之癌症引起。本文所描述之其他實施例係關於有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物在製造用於抑制惡性生長或腫瘤之複製之藥劑中的用途，其中該惡性生長或腫瘤係由本文所描述之癌症引起。本文所描述之又其他實施例係關於一種有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於抑制惡性生長或腫瘤之複製，其中該惡性生長或腫瘤係由本文所描述之癌症引起。
本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善及/或治療本文所描述之癌症的方法，其可包括使患有本文所描述之癌症之個體的惡性生長或腫瘤與有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物在製造用於改善或治療癌症之藥劑中的用途，該改善或治療可包括接觸惡性生長或腫瘤，其中該惡性生長或腫瘤係由本文所描述之癌症引起。本文所描述之其他實施例係關於有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於改善或治療癌症，該改善或治療可包括接觸惡性生長或腫瘤，其中該惡性生長或腫瘤係由本文所描述之癌症 引起。
本文所描述之一些實施例係關於一種用於抑制EGFR活性(例如，抑制具有獲得性EGFR T790M突變之EGFR，或EGFR過表現或活化之野生型EGFR之活性)的方法，其可包括將有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)之醫藥組合物提供至來自本文所描述之癌症的包括癌細胞之樣品中。本文所描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)之醫藥組合物在製造用於抑制EGFR活性(例如，抑制具有獲得性EGFR T790M突變之EGFR或EGFR過表現或活化之野生型EGFR之活性)之藥劑中的用途。本文所描述之又其他實施例係關於一種有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)之醫藥組合物，其用於抑制EGFR活性(例如，抑制具有獲得性EGFR T790M突變之EGFR或EGFR過表現或活化之野生型EGFR之活性)。
本文所描述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文所描述之癌症的方法，其可包括使用有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)之醫藥組合物抑制EGFR活性(例如，抑制具有獲得性EGFR T790M突變之EGFR或EGFR過表現或活化之野生型EGFR之活性)。本文所描述之其他實施例係關於有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)之醫藥組合物在製造藉由抑制EGFR活性(例如，抑制具有獲得性EGFR T790M突變之EGFR或EGFR過表現或活化之野生型EGFR之活性)來改善或治療本文所描述之癌症之藥劑中的用途。本文所描述之又其他實施例係關於有效量的本文所描述之化合物例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽)之醫藥組合物，其係藉由抑制EGFR活性(例如，抑制具有獲得性EGFR T790M突變之EGFR或EGFR過表現或活化之野生型EGFR之活性)來改善或治療本文所描述之癌症。
適合癌症之實例包括(但不限於)：肺癌(例如，肺腺癌及非小細胞肺癌)、胰臟癌(例如，胰臟癌，諸如外分泌胰臟癌)、結腸癌(例如，結腸直腸癌，諸如結腸腺癌及結腸腺瘤)、乳癌、***癌、頭頸癌(例如，頭頸部鱗狀細胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經膠質瘤，諸如多形性神經膠質瘤母細胞瘤)及腎癌。
如本文所描述，癌症可對一或多種抗癌劑產生抗性。在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於治療及/或改善對一或多種抗癌劑(諸如一或多種EGFR抑制劑)產生抗性之癌症。個體可能產生抗性之抗癌劑的實例可包括(但不限於)第一代抑制劑(諸如吉非替尼及埃羅替尼)及第二代EGFR抑制劑(例如阿法替尼)。在一些實施例中，對一或多種抗癌劑產生抗性之癌症可為本文所描述之癌症。
若干已知之EGFR抑制劑可在所治療之個體中引起一或多種不合需要的副作用。此等副作用之兩個實例為高血糖症及皮疹。皮疹可以輕度脫屑、丘疹、粗糙、緊繃感、瘙癢及灼熱為特徵。在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可降低與已知EGFR抑制劑有關之一或多種副作用的數量及/或嚴重程度。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽使得一種 副作用(諸如本文所描述之該等副作用之一)之嚴重程度相較於接受已知EGFR抑制劑之個體所經歷之同種副作用之嚴重程度降低25%。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽使得副作用數量相較於接受已知EGFR抑制劑之個體所經歷之副作用之數量減少25%。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽使得一種副作用(諸如本文所描述之該等副作用之一)之嚴重程度相較於接受已知EGFR抑制劑之個體所經歷之同種副作用之嚴重程度減輕在約10%至約30%範圍內。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽使得副作用數量相較於接受已知EGFR抑制劑之個體所經歷的副作用之數量減少在約10%至約30%範圍內。
可使用之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為段落A-B中所描述之實施例中之任一者。
如本文所使用，「個體」係指作為治療、觀察或實驗之對象的動物。「動物」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，諸如魚、貝類、爬行動物，且尤其是哺乳動物。「哺乳動物」包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、犬、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物(諸如猴、黑猩猩及猿，且尤其是人類)。在一些實施例中，個體可為人類。在一些實施例中，個體可為兒童及/或嬰兒，例如發熱之兒童或嬰兒。在其他實施例中，個體可為成人。
如本文所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」、「治療性」及「療法」不一定意謂完全治癒或消除疾病或病狀。疾病或病狀之任何不合需要之病徵或症狀在任何程度上之任何減輕均可視為治療及/或療法。另外，治療可包括可能使個體之整體幸福感或外表變差之操作，及可能積極地影響疾病之一或多種症狀或態樣，同時影響疾病之其他態樣或影響可能視為不合需要之不相關系統的操作。
術語「治療有效量」及「有效量」用以指示活性化合物或醫藥 劑引起指定之生物或醫學反應之量。舉例而言，化合物之治療有效量可為治療、緩解或改善疾病之一或多種症狀或病狀，或延長所治療個體之存活期所需之量。此反應可以在組織、系統、動物或人類中發生且包括所治療之疾病的病徵或症狀之緩解。根據本文提供之揭示內容，有效量之確定完全在熟習此項技術者之能力範圍內。
舉例而言，化合物或放射之有效量係產生以下情況之量：(a)減輕、緩解或消除由癌症所引起之一或多種症狀，(b)減小腫瘤大小，(c)消除腫瘤，及/或(d)腫瘤之長期疾病穩定(生長停滯)。在肺癌(諸如非小細胞肺癌)之治療中，治療有效量為緩解或消除咳嗽、呼吸短促及/或疼痛之量。作為另一實例，抑制劑之有效量或治療有效量為使EGFR活性降低及/或磷酸化減少的量。EGFR活性之降低為熟習此項技術者所知且可藉由分析EGFR固有激酶活性及下游受質磷酸化來確定。
一次劑量所需的本文中所揭示之化合物之治療有效量將取決於投與途徑、所治療之動物之類型(包括人類)及所考慮之特定動物之身體特徵。劑量可經定製以達成所需效果，但將取決於諸如以下因素：體重、飲食、同時進行之藥物治療及熟習醫學技術者認可之其他因素。
熟習此項技術者已知測定治療癌症之方法之有效性的多種指標。適合指標之實例包括(但不限於)降低、緩解或消除由癌症所引起之一或多種症狀；減小腫瘤大小；消除腫瘤；及/或腫瘤之長期疾病穩定(生長停滯)。
熟習此項技術者將顯而易知，欲投與之有用活體內劑量及特定投與模式將取決於年齡、體重、病痛之嚴重程度及所治療之哺乳動物物種、所用特定化合物及採用此等化合物之特定應用。有效劑量水準(亦即，達成所需結果所需之劑量水準)之測定可由熟習此項技術者使 用常規方法(例如人類臨床試驗及活體外研究)來實現。
劑量取決於所需效果及治療適應症而可能具有較寬範圍。或者，熟習此項技術者應理解，劑量可基於患者之體表面積且計算。雖然確切劑量將基於藥物來確定，但在大多數情況下，可作出一些關於劑量的歸納。用於成年人類患者之日劑量方案可為例如每一活性成分介於0.01mg與3000mg之間，較佳介於1mg與700mg之間，例如為5至200mg的口服劑量。視個體需要，劑量可為單一劑量或在一或多天之療程中給與之一系列兩次或兩次以上劑量。在一些實施例中，化合物將投與連續療法之時段，例如一週或超過一週，或數月或數年。
在確定針對至少某種病狀之化合物之人類劑量的情況下，可使用該等劑量或介於所確定之人類劑量之約0.1%與500%之間，更佳介於約25%與250%之間的劑量。當不確定人類劑量時，如在新發現之醫藥組合物之情況下，適合人類劑量可自藉由在動物中進行之毒性研究及功效研究所限定的ED50或ID50值，或衍生自活體外或活體內研究之其他適當值推斷。
在投與醫藥學上可接受之鹽之情況下，劑量可以游離鹼形式計算。熟習此項技術者應理解，在某些情形下，可能需要投與超過或甚至遠超過上文所述之較佳劑量範圍之量的本文中所揭示之化合物以便有效且積極治療尤其侵襲性疾病或感染。
劑量及時間間隔可個別地調整以提供足以維持調節作用或最低有效濃度(MEC)之活性部分之血漿水準。MEC將因每一化合物而異，但可依據活體外資料估算。達成MEC所需之劑量將取決於個體特徵及投藥途徑。然而，可使用HPLC分析或生物分析來測定血漿濃度。劑量時間間隔亦可使用MEC值來測定。組合物應使用維持血漿含量高於MEC達10-90%、較佳在30-90%之間且最佳在50-90%之間之時間的方案投與。在局部投與或選擇性吸收之情況下，藥物之有效局部濃度可 能與血漿濃度無關。
應注意，主治醫師將知曉如何且何時因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調整投藥。相反，主治醫師亦知曉若臨床反應不充足(排除毒性)，則將治療調至較高水準。管理所關注病症時所投與之劑量的量值將隨欲治療病狀之嚴重程度及投藥途徑而變。病狀之嚴重程度可例如部分地依據標準預後評價方法來評價。另外，劑量及可能的給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。獸醫學中可使用與以上論述之程式類似之程式。
本文所揭示之化合物的功效及毒性可使用已知方法來評價。舉例而言，特定化合物或共有某些化學部分之一小類化合物之毒物學可藉由在活體外測定對細胞株(諸如哺乳動物且較佳人類細胞株)之毒性來確定。此類研究之結果通常可預測在動物(諸如哺乳動物，或更特定言之，人類)中之毒性。或者，特定化合物在動物模型(諸如小鼠、大鼠、兔或猴)中之毒性可使用已知方法來測定。特定化合物之功效可使用若干公認方法(諸如活體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來測定。當選擇模型來測定功效時，熟習此項技術者可根據目前先進技術指導來選擇適當模型、劑量、投藥途徑及/或方案。
實例
以下實例中將進一步詳細揭示其他實施例，該等實例不打算以任何方式限制申請專利範圍之範疇。
實例1 N-((3R,4R)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺
步驟1：向1H-咪唑-2-甲酸乙酯(5.0g，35.6mmol)於NMP(100mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(1M之THF溶液，39.3mL，39.3mmol)並攪拌混合物15分鐘。逐滴添加於NMP(50mL)中之O-(4-硝基苯甲醯基)羥胺(7.14g，39.3mmol)。在室溫(RT)下攪拌混合物2小時。在室溫下向混合物中添加2M HCl之***溶液(7mL)。10 分鐘後，用***(100mL)稀釋混合物，且接著在室溫下攪拌30分鐘。過濾沈澱之固體且用***(50mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之1-胺基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯二鹽酸鹽(8.12g，35.61mmol，99%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.80(s,1H),7.60(s,1H),6.56(br s,2H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 156.02[M+H]+。
步驟2：在室溫下，向1-胺基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯二鹽酸鹽(8.1g，35.61mmol)於THF(100mL)及水(100mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(21.37g，254.4mmol)及氯甲酸乙酯(13.84g，127.5mmol)並攪拌混合物2小時。混合物用乙酸乙酯(2×100mL)稀釋。分離有機層，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(100-200目，二氧化矽管柱)，使用1%於二氯甲烷中之甲醇進行純化，得到呈黃色漿液狀之1-(雙(乙氧羰基)胺基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(7.8g，26.08mmol，74%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.21(d,J=1.6Hz,1H),7.11(d,J=0.8Hz,1H),4.40-4.27(m,6H),1.39(t,J=6.8Hz,3H),1.27(t,J=7.2Hz,6H)；MS(ESI)m/z 300.85[M+H]+。
步驟3：向1-(雙(乙氧羰基)胺基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(7.9g，26.42mmol)於IPA(50mL)中之經攪拌溶液中添加NH4OH溶液(25%，150mL)。混合物在鋼製反應釜中加熱至120℃，保持16小時。濃縮混合物並用甲醇及***(1：10，100mL)濕磨，得到呈灰白色固體狀之咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(3.1g，13.15mmol，77%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.20(s,1H),7.05(s,1H),5.40(brs,2H)；MS(ESI)m/z 153.2[M+H]+。
步驟4：在0℃下，向咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(5.2g，34.2mmol)於水(235mL)中之經攪拌溶液中添加NBS(4.26g， 23.94mmol)，並在室溫下攪拌混合物1小時。過濾混合物以移除不溶物質，且用DCM(100mL)洗滌水層。接著濃縮水層並與甲苯(100mL)一起蒸餾(共沸)。所得固體用甲醇(15mL)濕磨，得到呈灰白色固體狀之7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(5.0g，21.74mmol，64%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.01(s,1H),5.4(s,2H).1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O交換)δ 7.18(s,1H)。
步驟5：在室溫下，向7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(7.5g，32.60mmol)於POCl3(125mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺鹽酸鹽(8.9g，65.206mmol)，且接著在密封管中將混合物加熱至120℃，保持16小時。濃縮混合物並與甲苯(2×50mL)一起蒸餾(共沸)。殘餘物用乙酸乙酯(2×250mL)稀釋並傾入NaHCO3水溶液(600mL)中。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(100-200目，二氧化矽管柱)，使用5%於己烷中之乙酸乙酯進行純化，得到呈淺黃色固體狀之7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(3g，11.27mmol，34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(s,1H)。
步驟6：向7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(3.4g，12.73mmol)及3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(2.75g，21.64mmol)於THF(170mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(7.75mL，43.29mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物並添加水(100mL)。過濾所得固體並乾燥，得到呈灰白色固體狀之7-溴-2-氯-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2.8g，7.84mmol，62%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 10.50(br s,1H),7.80(s,1H),7.79(s,1H),3.81(s,3H),3.73(s,3H)；MS(ESI)m/z 357.86[M+H]+(對於79Br)且MS(ESI)m/z 359.81[M+H]+(對於81Br)。
步驟7：向7-溴-2-氯-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(900mg，2.52mmol)於DMF(70mL)中之經攪拌且脫氣之溶液中添加碳酸銫(4.09g，12.6mmol)，且使混合物脫氣10分鐘。向此混合物中添加三甲基硼氧雜環己烷(1.4mL，10.08mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(230mg，0.252mmol)，隨後添加三環己基膦(71mg，0,252mmol)。混合物再脫氣10分鐘且接著在110℃下加熱48小時。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。向濾液中添加冷水，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。合併之有機層用水(2×50mL)及鹽水(1×100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由Reveleris C-18逆相管柱，使用55%於甲酸水溶液(0.1%)中之乙腈進行純化，得到2-氯-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，1.023mmol，41%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 10.18(br s,1H),7.74(s,1H),7.49(s,1H),3.80(s,3H),3.72(s,3H),2.40(s,3H)；MS(ESI)m/z 294.18[M+H]+。
步驟8：向2-氯-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(400mg，1.365mmol)於NMP(2mL)中之經攪拌溶液中添加3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲酸第三丁酯(417mg，2.047mmol)，且在140℃下攪拌混合物3小時。向混合物中添加水(25mL)。過濾所得固體並乾燥，得到呈灰白色固體狀之((3R,4R)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(370mg，0.802mmol，59%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.00(br s,1H),7.84(s,1H),7.36(br s,1H),7.22(s,1H),5.08(d,J=51.6Hz,1H),4.13(br d,J=5.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.79-3.64(m,6H),3.51(br d,J=12.1Hz,1H),2.33(s,3H),1.39(s,9H)；MS(ESI)m/z 462.00[M+H]+。
步驟9：向((3R,4R)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三 丁酯(220mg，0.477mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(5mL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，用水(25mL)溶解並用乙酸乙酯(25mL)萃取。水層用NaHCO3水溶液鹼化並用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物用戊烷(5mL)濕磨，得到呈灰白色固體狀之2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(120mg，0.332mmol，70%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.85(s,1H),7.21(s,1H),4.94(d,J=53.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.72-3.56(m,7H),3.40(br d,J=10.3Hz,1H),2.33(s,3H)；MS(ESI)m/z 362.25[M+H]+。
步驟10：向2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.12g，0.332mmol)於THF：H2O(1：1，20mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(0.115mL，0.664mmol)，隨後在0℃下添加丙烯醯氯(0.021mL，0.394mmol)於THF(1mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物1小時。混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物藉由Reveleris C-18逆相管柱，使用55%於甲酸水溶液(0.1%)中之乙腈進行純化，得到呈灰白色固體狀之N-((3R,4R)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺(55mg，0.022mmol，40%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.04(br s,1H),8.45(br d,J=6.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.23(s,1H),6.35-6.04(m,2H),5.63(dd,J=2.9,9.2Hz,1H),5.13(d,J=53.4Hz,1H),4.58-4.40(m,1H),3.88-3.55(m,10H),2.34(s,3H)；MS(ESI)m/z 416.32[M+H]+。
實例2 N-((3R,4R)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺
步驟1：(S)-7-溴-2-氯-N-(3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺係藉由與實例1中所述相同之程序，且在步驟6中使用(S)-3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺合成，得到(S)-7-溴-2-氯-N-(3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(50%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 10.45(br s,1H),7.90(s,1H),7.80(s,1H),4.68-4.65(m,1H),3.81(s,3H),2.80-2.71(m,3H),2.43-2.41(m,1H),2.35-2.32(m,4H),2.11-2.01(m,1H)；MS(ESI)m/z 427.11[M+H]+(對於79Br)。
步驟2：向(S)-7-溴-2-氯-N-(3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(100mg，0.234mmol)、在二氧化矽上含乙酸鈀(II)之離子液體(5.25mg，0.023mmol)於二噁烷(2338μl)(脫氣)中之混合物中添加含三甲基硼氧雜環己烷(176mg，1.403mmol)之脫氣之二噁烷(0.2mL)，隨後添加用氬氣脫氣之碳酸銫水溶液(234μl，0.351mmol，1.5M)，且接著添加1,1'-雙(二異丙基膦基)二茂鐵(19.56mg，0.047mmol)。密封小瓶且用氬氣脫氣3-4次。在90℃下加熱混合物16小時。混合物經矽藻土墊過濾且矽藻土墊用甲醇洗滌。收集濾液，濃縮且藉由逆相HPLC，使用10-80%於水(含有0.1%甲酸)中之乙腈(含有0.1%甲酸)進行純化，凍乾後得到(S)-2-氯-N-(3- 甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(32mg，0.088mmol，37%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(br s,1H),8.15(s,1H),7.35(s,1H),4.93-4.91(m,1H),3.98(s,3H),3.86-3.82(m,1H),3.46-3.41(m,1H),3.25-3.18(m,2H),2.79(s,3H),2.56-2.53(m,1H),2.49(s,3H),2.32-2.30(m,1H)；MS(ESI)m/z 363.10[M+H]+。
步驟3：向(S)-2-氯-N-(3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(50mg，0.138mmol)於NMP(689μl)中之溶液中添加((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(84mg，0.413mmol)。在密封管中在140℃下加熱混合物3小時。混合物冷卻至室溫且藉由逆相HPLC，使用10-80%於水(含有0.1%甲酸)中之乙腈(含有0.1%甲酸)進行純化，得到((3S,4S)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(27mg，0.051mmol，36.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.01(s,1H),8.13(s,1H),7.38(s,1H),7.20(s,1H),5.17-5.04(d,1H),4.73-4.72(m,1H),4.16-4.14(m,1H),3.84(s,3H),3.80-3.51(m,4H),2.83-2.76(m,2H),2.66-2.62(m,1H),2.38-2.36(m,5H),2.33(s,3H),1.98-1.95(m,1H),1.37(s,9H)；MS(ESI)m/z 531.30[M+H]+。
步驟4：在室溫下，將((3S,4S)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(24mg，0.045mmol)於4M HCl之二噁烷溶液(1.5mL，6.00mmol)中之溶液攪拌1小時。蒸發溶劑，且殘餘物在***存在下進行音波處理。過濾混合物，並收集沈澱，得到呈鹽酸鹽形式之2-((3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-N-(3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三 嗪-4-胺(16mg，0.037mmol，76%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 431.20[M+H]+。
步驟5：在N2氛圍下，在0℃下向2-((3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-N-(3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(32mg，0.074mmol)於THF(2.47mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(78μl，0.446mmol)。向此混合物中添加於THF(0.2mL THF)中之丙烯醯氯(6.73mg，0.074mmol)。在0℃下攪拌混合物10分鐘。混合物用二氯甲烷：水稀釋。分離有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由逆相HPLC，使用10-80%於水(含有0.1%甲酸)中之乙腈(含有0.1%甲酸)進行純化，得到N-((3S,4S)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺(10mg，0.021mmol，28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.07(s,1H),8.47-8.45(m,1H),8.13(s,1H),7.23(s,1H),6.21-6.15(m,2H),5.64-5.61(m,1H),5.21(d,1H),4.70(brs,1H),4.50-4.40(m,1H),3.84(s,3H),3.81-3.61(m,4H),2.82-2.75(m,2H),2.65-2.64(m,1H),2.36-2.26(m,8H),1.98-1.95(m,1H)；MS(ESI)m/z 485.30[M+H]+。
中間物1 7-甲基-2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪
向3,5-雙(甲硫基)-1,2,4-三嗪-6-胺(10.0g，53.19mmol)及2-溴-1,1-二甲氧基丙烷(19.6g，319.14mmol，添加2次)於CH3CN(120mL)中之經攪拌溶液中添加(+/-)-樟腦-10-磺酸(3.70gm,15.95mmol)及MS-4Å(2g)且混合物在85℃下加熱40小時。混合物冷卻至室溫並減 壓濃縮以將體積減小到30mL。過濾所得固體且用CH3CN(10mL)洗滌。將固體溶解於含20% MeOH之CH2Cl2中並過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈淺褐色固體狀之7-甲基-2,4-雙(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(7g，58%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.59(br s,1H),2.63(s,3H),2.60(s,3H),2.48(s,3H)；MS(ESI)m/z 227.12[M+H]+。
實例3 N-((3R,4R)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺
步驟1：在0℃下向DIAD(25.42g，125.8mmol)於THF(200mL)中之經攪拌溶液中逐份添加PPh3(33g，125.8mmol)，且在0℃下攪拌混合物5分鐘。在0℃下，向此混合物中逐份添加溶於THF(300mL)中之3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑(10g，69.93mmol)，隨後在0℃下添加(R)-1-甲基吡咯啶-3-醇(7.78g，76.92mmol)於THF(100mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。減壓濃縮混合物，且殘餘物藉由管柱層析法，在SiO2上(5-10% MeOH於CH2Cl2中)進行純化，得到呈淺黃色固體狀之(S)-3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-硝基-1H-吡唑(13g，82%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.72(s,1H),4.82-4.72(m,1H),3.94(s,3H),2.89-2.70(m,3H),2.45-2.25(m,5H),2.18-2.05(m,1H)；MS(ESI)m/z 227.03[M+H]+。
步驟2：向(S)-3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-硝基-1H-吡唑(5g，22.12mmol)於MeOH(150mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(10% 濕，2.5g)，且在氫氣球下(1atm)，在室溫下攪拌混合物3小時。混合物經矽藻土墊過濾，且蒸發濾液，得到呈黏性淺褐色固體狀之(S)-3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(3.46g，80%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 6.99(s,1H),4.55-4.48(m,1H),3.74(s,3H),3.65-3.45(bs,2H),2.73-2.50(m,3H),2.47-2.35(m,1H),2.25-2.13(m,4H),1.93-1.85(m,1H)。
步驟3：將7-甲基-2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(3.0g，13.27mmol，中間物1)及(S)-3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(3.33g，17.25mmol)之混合物加熱至100℃，保持20小時。混合物藉由管柱層析法，在SiO2上(10-15%甲醇於DCM中)進行純化，得到呈淺黃色固體狀之(S)-N-(3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2.0g，40%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.18(s,1H),7.31(s,1H),5.19-5.08(m,1H),4.02(s,3H),3.80-3.66(m,3H),3.50-3.34(m,1H),3.01(s,3H),2.69-2.59(m,1H),2.57(s,3H),2.46(s,3H),2.45-2.33(m,1H)；MS(ESI)m/z 375.19[M+H]+。
步驟4：向(S)-N-(3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2.0g，5.34mmol)於丙酮：水(2：1，75mL)中之經攪拌溶液中添加過硫酸氫鉀(oxone)(3.6g，5.874mmol)，且在0℃下攪拌混合物1小時。減壓移除丙酮。用NaHCO3水溶液(50mL)淬滅反應並用EtOAc(2×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析法，在SiO2上(12-16% MeOH於DCM中)進行純化，得到呈灰白色固體狀之N-(3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-(甲基亞磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(700mg，34%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.33(s,1H),7.48 (s,1H),4.93-4.90(m,1H),4.01(s,3H),3.51-3.45(m,1H),3.24-3.20(m,1H),3.10-3.02(m,4H),2.88-2.82(m,1H),2.54-2.41(m,7H),2.32-2.22(m,1H)；MS(ESI)m/z 391.33[M+H]+。
步驟5：在密封管中，向N-(3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-(甲基亞磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(700mg，1.79mmol)於NMP(1mL)中之經攪拌溶液中添加(3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(548mg，2.68mmol)，且在140℃下攪拌混合物3小時。向混合物中添加H2O(25mL)，且接著用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物藉由層析法，在SiO2上(8-12% MeOH於DCM中)進行純化，得到呈淺褐色固體狀之((3R,4R)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(250mg，26%)。MS(ESI)m/z 531.37[M+H]+。
步驟6：在0℃下，向((3R,4R)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(250mg，0.471mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(10mL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，用水(25mL)溶解且用EtOAc(15mL)洗滌。水層用NaHCO3水溶液鹼化並用EtOAc(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物用戊烷(3mL)濕磨，得到呈灰白色固體狀之2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-N-(3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(130mg，64%)。MS(ESI)m/z 431.37[M+H]+。
步驟7：在0℃下，向2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-N-(3- 甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.13g，0.302mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(0.158mL，0.906mmol)，隨後添加丙烯醯氯(24.5mg，0.272mmol)於THF(1mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物5分鐘。將H2O(30mL)添加至混合物中且接著用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物藉由用CH3CN(0.5mL)濕磨進行純化，得到呈灰白色固體狀之N-((3R,4R)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺(30mg，21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.08(br s,1H),8.46(d,J=6.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.24(s,1H),6.25-6.10(m,2H),5.63(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),5.14(d,J=50.8Hz,1H),4.79-4.71(m,1H),4.52-4.44(m,1H),3.85(s,3H),3.80-3.60(m,4H),2.90-2.80(m,3H),2.35-2.31(m,8H),2.01-1.92(m,1H)；MS(ESI)m/z 484.85[M+H]+。
實例4 N-((3R,4R)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺
步驟1：在0℃下，向DIAD(35.3g，174.8mmol)於THF(200mL)中之經攪拌溶液中逐份添加PPh3(46g，174.8mmol)且在0℃下攪拌5分鐘。在0℃下，向此混合物中逐滴添加溶於THF(300mL)中之3-甲 氧基-4-硝基-1H-吡唑(10g，69.93mmol)，隨後在0℃下添加1-甲基吡咯啶-3-醇(12.1g，104.9mmol)於THF(100mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。減壓濃縮混合物，且所得殘餘物藉由管柱層析法，在SiO2上(5-10% MeOH於CH2Cl2中)進行純化，得到呈淺黃色固體狀之4-(3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶(7g,41%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.73(s,1H),4.10-3.98(m,1H),3.94(s,3H),2.90-2.80(m,2H),2.19(s,3H),2.07-1.87(m,6H)；MS(ESI)m/z 241.2[M+H]+。
步驟2：向4-(3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶(5g，20.83mmol)於MeOH(150mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(10%，2.5g)且在氫氣下(1atm)，在室溫下攪拌混合物3小時。混合物經矽藻土墊過濾，且蒸發所得濾液，得到呈淺褐色黏性液體狀之3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(3.5g，80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 6.98(s,1H),3.78-3.67(m,4H),3.60-3.30(br s,2H),2.87-2.77(m,2H),2.20(s,3H),2.07-1.74(m,6H)；MS(ESI)m/z 211.26[M+H]+。
步驟3：將3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(2.8g，13.33mmol)及7-甲基-2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(2.5g，17.25mmol，中間物1)之混合物加熱至100℃，保持20小時。混合物藉由管柱層析法，在SiO2上(10-15% MeOH於CH2Cl2中)進行純化，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.5g，31%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.18(s,1H),7.31(s,1H),4.12-4.03(m,1H),3.97(s,3H),3.14-3.06(m,2H),2.57(s,3H),2.48-2.36(m,8H),2.18-2.08(m,4H)；MS(ESI)m/z 389.38[M+H]+。
步驟4：在0℃下，向N-(3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑- 4-基)-7-甲基-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.4g，3.60mmol)於丙酮：水(2：1,120mL)中之經攪拌溶液中添加過硫酸氫鉀(2.43g，3.96mmol)，且在0℃下攪拌混合物1小時。減壓蒸餾掉丙酮。用NaHCO3水溶液(50mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析法，在SiO2上(12-16% MeOH於CH2Cl2中)進行純化，得到呈灰白色固體狀之N-(3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-(甲基亞磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(400mg，27%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.30(s,1H),7.48(s,1H),4.20-4.07(m,1H),3.98(s,3H),3.21-3.10(m,2H),3.02(s,3H),2.58-2.42(m,8H),2.23-2.10(m,4H)；MS(ESI)m/z 405.32[M+H]+。
步驟5：在密封管中，向N-(3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-(甲基亞磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(400mg，1.79mmol)於NMP(0.2mL)中之經攪拌溶液中添加(3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(303mg，2.68mmol)，且在140℃下攪拌混合物3小時。向混合物中添加水(25mL)，且接著用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析法，在SiO2上(8-12% MeOH於CH2Cl2中)進行純化，得到呈淺褐色固體狀之((3R,4R)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，28%)。MS(ESI)m/z 545.44[M+H]+。
步驟6：在0℃下，向((3R,4R)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.275mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(5mL)，且在室 溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，將其溶解於H2O(15mL)中且用EtOAc(15mL)洗滌。水層用NaHCO3水溶液鹼化，用EtOAc(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物用戊烷(2mL)濕磨，得到呈灰白色固體狀之2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-N-(3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(70mg，57%)。MS(ESI)m/z 445.40[M+H]+。
步驟7：在0℃下，向2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-N-(3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.13g，0.321mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(0.285mL，1.605mmol)，隨後添加丙烯醯氯(26.06mg，0.288mmol)於THF(1mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物5分鐘。混合物用H2O(30mL)稀釋並用EtOAc(2×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物藉由用CH3CN(0.5mL)濕磨進行純化，得到呈灰白色固體狀之N-((3R,4R)-4-氟-1-(4-((3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺(56mg，35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.06(br s,1H),8.44(d,J=6.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.23(s,1H),6.26-6.10(m,2H),5.63(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),5.15(d,J=52Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),4.05-3.92(m,1H),3.84(s,3H),3.82-3.55(m,4H),2.89-2.80(m,2H),2.35(s,3H),2.19(s,3H),2.08-1.84(m,6H)；MS(ESI)m/z 499.05[M+H]+。
實例5 N-((3R,4R)-1-(4-((1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯啶-3-基)丙烯醯胺
步驟1：在室溫下，向3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑(10g，69.93mmol)於DMF(100mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(29g，210mmol)，隨後逐份添加2-氯-N,N-二甲基乙胺.HCl(12.1g，83.9mmol)，且在70℃下攪拌混合物16小時。向此混合物中添加H2O(25mL)，且接著用EtOAc(2×250mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析法，在SiO2上(50% EtOAc於己烷中)進行純化，得到呈淺黃色固體狀之2-(3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(9.1g，61%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.45(s,1H),4.10(t,J=6.3Hz,2H),3.93(s,3H),2.63(t,J=6.3Hz,2H),2.16(s,6H)。MS(ESI)m/z 215.03[M+H]+。
步驟2：向2-(3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(4g，18.69mmol)於MeOH(120mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(10%，2.0g)，且在H2(1atm)下，在室溫下攪拌混合物3小時。混合物經矽藻土墊過濾，且蒸發所得濾液，得到呈淺褐色黏性液體狀之1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺(2.6g，75%)。MS(ESI)m/z 185.15[M+H]+。
步驟3：將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺(2.6g，11.5mmol)及7-甲基-2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(2.75g，14.95mmol)之混合物加熱至100℃，保持16小時。混合物藉由管柱層析法，在SiO2上(5% MeOH於CH2Cl2中)進行純化，得到呈淺黃色固體狀之N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基- 2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.5g，36%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(s,1H),7.30(s,1H),4.18(t,J=6.4Hz,2H),3.98(s,3H),2.91(t,J=6.4Hz,2H),2.57(s,3H),2.46(s,3H),2.39(s,6H)；MS(ESI)m/z 363.34[M+H]+。
步驟4：在0℃下，向N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.45g，4mmol)於丙酮：水(2：1,70mL)中之經攪拌溶液中添加過硫酸氫鉀(2.7g，4.4mmol)，且在0℃下攪拌混合物1小時。減壓移除丙酮。用NaHCO3水溶液(50mL)淬滅反應，且過濾所得固體。將固體溶解於冷1N NaOH溶液中並用10% MeOH之DCM溶液(2×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-(甲基亞磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(500mg，28%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(s,1H),7.47(s,1H),4.16(t,J=6.8Hz,2H),3.99(s,3H),3.03(s,3H),2.80(t,J=6.8Hz,2H),2.53(s,3H),2.30(s,6H)；MS(ESI)m/z 379.28[M+H]+。
步驟5：向N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-(甲基亞磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(500mg，1.32mmol)於NMP(0.25mL)中之經攪拌溶液中添加(3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(408mg，1.98mmol)，且在140℃下攪拌混合物4小時。向混合物中添加H2O(25mL)，且接著用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析法，在SiO2上(8-12% MeOH於CH2Cl2中)進行純化，得到呈淺黃色固體狀之((3R,4R)-1-(4-((1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(230mg，34%)。MS (ESI)m/z 519.41[M+H]+。
步驟6：在0℃下，向((3R,4R)-1-(4-((1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(230mg，0.44mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(10mL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。所得固體過濾且用Et2O(5mL)洗滌。將所得固體溶解於H2O(25mL)中。混合物用NaHCO3水溶液鹼化且用EtOAc(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物用戊烷(3mL)濕磨，得到呈灰白色固體狀之2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(95mg，51%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(s,1H),7.17(s,1H),5.01(d,J=52.8Hz,1H),4.15(t,J=6.4Hz,2H),4.13-3.93(m,4H),3.90-3.78(m,2H),3.72-3.52(m,2H),2.80(t,J=6.4Hz,2H),2.40(s,3H),2.30(s,6H)；MS(ESI)m/z 419.31[M+H]+。
步驟7：在0℃下，向2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(95mg，0.227mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(0.12mL，0.681mmol)，隨後添加丙烯醯氯(0.019g，0.204mmol)於THF(1mL)，中之溶液，且在0℃下攪拌混合物5分鐘。混合物用H2O(30mL)稀釋且用EtOAc(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物藉由用CH3CN(0.5mL)濕磨進行純化，得到呈白色固體狀之N-((3R,4R)-1-(4-((1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯啶-3-基)丙烯醯胺(35mg，32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.03(br s,1H),8.46 (d,J=6.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.23(s,1H),6.26-6.10(m,2H),5.63(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),5.13(d,J=50.4Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.06(d,J=6.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.83-3.70(m,3H),3.60(d,J=11.2Hz,1H),2.60(br s,2H),2.35(s,3H),2.17(s,6H)；MS(ESI)m/z 472.96[M+H]+。
實例6 N-((3R,4R)-1-(9-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯啶-3-基)丙烯醯胺
步驟1：在-78℃下，向2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(2.0g，8.810mmol)於異丙醇(60mL)中之經攪拌溶液中添加雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(1.04g，8.810mmol)於異丙醇中之溶液，且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。使混合物加溫至室溫，接著在室溫下添加N,N-二異丙基乙胺(2.27g,17.62mmol)。再攪拌混合物30分鐘。反應完成後，減壓移除溶劑並乾燥，得到呈黏性固體狀之N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-胺(2.0g，7.29mmol，84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.96(S,1H),2.60(S,1H),2.25(S,6H)。
步驟2：向N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-胺(2.0g，7.29mmol)於乙酸(15mL)中之經攪拌溶液中添加鐵粉(2.03g，36.45mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。混合物經矽藻土(Celite)過濾，且濃縮有機部分。所得殘餘物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之N4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,6-二 氯嘧啶-4,5-二胺(1.64g，6.72mmol，92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.47(s,1H),3.22(s,2H),2.54(s,1H),2.20(s,6H)。
步驟3：向溶於原甲酸三乙酯(40mL)中之N4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺(1.6g，6.55mmol)中添加12N鹽酸水溶液(5mL)，且在室溫下攪拌混合物24小時。用冰冷的水淬滅反應且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，乾燥且濃縮，得到固體，再用***(10mL)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之9-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,6-二氯-9H-嘌呤(1.5g，5.90mmol，91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(s,1H),2.79(s,1H),2.52(s,6H)；MS(ESI)m/z 255.03[M+H]+(對於35Cl)。
步驟4：在微波小瓶中，向9-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,6-二氯-9H-嘌呤(1.6g，6.29mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(40mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(1.62g，12.58mmol)及3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(800mg，6.29mmol)。在微波照射下於190℃下保持混合物30分鐘。用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析法，使用0-50%於己烷中之乙酸乙酯作為溶離劑進行純化，得到呈灰白色固體狀之9-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-氯-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.8g，5.21mmol，83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.0(s,1H),7.69(s,1H),7.25(s,1H),3.97(s,3 H),3.78(s,3H),2.72(s,1H),2.46(s,6H)；MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+(對於35Cl)。
步驟5：在密封管中，在140℃下向9-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-氯-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.8g，5.21mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(30mL)中之經攪拌溶液中添加4-氟吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(反式，外消旋，1.06g，5.21mmol)，保持3小 時。用飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合併之有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之(1-(9-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g(粗品)，3.89mmol，75%)。MS(ESI)m/z 514.07[M+H]+。
步驟6：向(1-(9-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，3.89mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(15mL)，且在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮混合物並用***(10mL)濕磨，得到2-(3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-9-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺鹽酸鹽。所得殘餘物用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)鹼化並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合併之有機層用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-(3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-9-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(800mg，1.93mmol，50%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.75(s,1H),5.05-4.79(m,1H),3.84-3.76(m,5H),3.75-3.67(m,4H),3.66-3.56(s,3H),3,42(br d,J=11.4Hz,1H),2.69(s,1H),2.38(s,6H)；MS(ESI)m/z 414.34[M+H]+。
步驟7：在0℃下，向2-(3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-9-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(800mg，1.93mmol)於四氫呋喃：水之混合物(1：1，30mL)中之經攪拌溶液中添加丙烯醯氯(1.5mL，1.544mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物1小時。接著用水(30mL)稀釋混合物並用乙酸乙酯(3× 30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物藉由Reveleris C-18逆相管柱，使用55%於甲酸水溶液(0.1%)中之乙腈進行純化，得到呈灰白色固體狀之外消旋N-(1-(9-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯啶-3-基)丙烯醯胺(310mg，0.663mmol，34%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.82(s,1H),7.41(s,1H),7.12(s,1H),6.36(d,J=16.8Hz,1H),6.15-6.06(m,2H),5.69(d,J=10.2Hz,1H),5.23(d,J=51.6Hz,1H),4.73(s,1H),3.96(s,3H),3.95-3.82(m,4H),3.75(s,3H),2.67(s,1H),2.41(s,6H)；MS(ESI)m/z 468.31[M+H]+。以上外消旋化合物藉由對掌性SFC(Chiralpak-AD-H(250X4.6)mm：5微米，100%乙醇)進行純化，得到呈灰白色固體狀之N-((3R,4R)-1-(9-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯啶-3-基)丙烯醯胺(92mg)。MS(ESI)m/z 468.31[M+H]+。
實例7 N-((3R,4R)-1-(7-乙基-4-((3-甲氧基-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯啶-3-基)丙烯醯胺
步驟1：在75℃下，向丁醛(100g，1.39mol)及MS 4Å(44g)於MeOH(800mL)中之溶液中添加Br2(72mL，1.39mol)，且攪拌混合物5小時，隨後在室溫下攪拌16小時。向混合物中添加K2CO3(96g， 694.4mmol)且在室溫下將其攪拌3小時。過濾混合物，且用鹽水溶液(500mL)稀釋濾液並用戊烷(3×300mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。所得殘餘物經歷分餾，得到呈無色液體狀之2-溴-1,1-二甲氧基丁烷(40g，15%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.39(d,J=5.7Hz,1H),3.95-3.89(m,1H),3.43(s,6H),2.05-1.96(m,1H),1.81-1.71(m,1H)1.06(t,J=7.5Hz,3H)。
步驟2：向3,5-雙(甲硫基)-1,2,4-三嗪-6-胺(5.1g，27.12mmol，參見合成中間物1中之步驟4)及2-溴-1,1-二甲氧基丁烷(16.0g，81.38mmol)於CH3CN(50mL)中之經攪拌溶液中添加(+/-)-樟腦-10-磺酸(0.630g，2.71mmol)及H2O(48mL，2.71mmol)。在85℃下加熱混合物16小時。將混合物冷卻至室溫並減壓濃縮，得到粗殘餘物。用EtOAc稀釋殘餘物且用H2O(2×15mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，減壓濃縮且所得殘餘物藉由管柱層析法，在SiO2上(40% EtOAc於己烷中)進行純化，得到呈淺褐色固體狀之7-乙基-2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(2.9g，44%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.42(s,1H),2.94(q,J=7.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.60(s,3H),1.36(t,J=7.8Hz,3H),MS(ESI)m/z 241.52[M+H]+。
步驟3：在100℃下將7-乙基-2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(2.9g，12.08mmol)及(R)-3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(5.32g，27.0mmol，遵循實例3中所描述之程序合成)之混合物加熱20小時。混合物藉由管柱層析法，在SiO2上(10-15% MeOH於DCM中)進行純化，得到呈淺黃色固體狀之(R)-7-乙基-N-(3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.25g，27%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.78(s,1H),7.91(s,1H),7.39(s,1H),4.95-4.80(m,1H),4.08(q,J=5.1Hz 1H),3.83(s,3H),3.16(d,J=5.1Hz,2H),3.20-2.95(m,2H),2.84(q,J= 7.2Hz,2H),2.49(s,3H),2.48(s,3H),2.20-2.11(m,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 389.45[M+H]+。
步驟4：向(R)-7-乙基-N-(3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.25g，3.22mmol)於丙酮：水(2：1,50mL)中之經攪拌溶液中添加過硫酸氫鉀(1.58g，2.58mmol)，且在0℃下攪拌混合物1小時。減壓移除丙酮。用NaHCO3水溶液(15mL)淬滅反應並用EtOAc(2×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之7-乙基-N-(3-甲氧基-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基亞磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(700mg，54%粗品)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=3.0Hz,1H),8.10(br s,1H),7.41(s,1H),4.74-4.69(m,1H),3.98(s,3H),3.03-2.95(m,2H),3.00(s,3H),2.91-2.78(m,3H),2.62-2.52(m,1H),2.50-2.22(m,1H),2.40(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.38(t,J=7.5Hz,3H)；MS(ESI)m/z 405.61[M+H]+。
步驟5：在密封管中，向7-乙基-N-(3-甲氧基-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基亞磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(450mg，1.113mmol)於NMP(1mL)中之經攪拌溶液中添加((3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(568mg，2.784mmol)，且在140℃下攪拌混合物4小時。向混合物中添加H2O(15mL)。用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析法，在SiO2上(5-10% MeOH於DCM中)進行純化，得到呈淺褐色固體狀之((3R,4R)-1-(7-乙基-4-((3-甲氧基-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(250mg，41%)。MS(ESI)m/z 545.58[M+H]+。
步驟6：在0℃下，向((3R,4R)-1-(7-乙基-4-((3-甲氧基-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.520g，0.955mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(5mL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，將其溶解於H2O(2.5mL)中並用EtOAc(15mL)洗滌。水層用NaHCO3水溶液鹼化並用EtOAc(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析法，在SiO2上(3-5% MeOH於DCM中)進行純化，得到呈灰白色固體狀之2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-7-乙基-N-(3-甲氧基-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(250mg，59%)。MS(ESI)m/z 445.14[M+H]+。
步驟7：在0℃下，向2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)-7-乙基-N-(3-甲氧基-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.250g，0.563mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(0.58mL，3.378mmol)，隨後添加丙烯醯氯溶液(0.0352mL，0.422mmol)。在0℃下攪拌混合物5分鐘。添加H2O(10mL)，且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮.所得殘餘物藉由管柱層析法，在SiO2上(5-10% MeOH於DCM中)進行純化並用含EtOAc(0.1mL)之戊烷(5.0mL)濕磨，得到呈綠色固體狀之N-((3R,4R)-1-(7-乙基-4-((3-甲氧基-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯啶.-3-基)丙烯醯胺(30mg，11%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.10(s,1H),8.47(d,J=6.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.25(s,1H),6.27-6.10(m,2H),5.63(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),5.15(d,J=51.9Hz,1H),4.62-4.39(m,1H),4.55-4.40(m,1H), 3.86(s,3H),3.80-3.55(m,4H),2.82-2.65(m,5H),2.60-2.20(m,5H),2.10-1.90(m,1H),1.40-1.28(t,3H)；MS(ESI)m/z 499.40[M+H]+。
用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之通用方法及條件示於本文方案A-F中。可使用方案A-F中所示的一或多種方法製備的化合物包括以下：
實例A EGFR生物化學酶分析方案：
用CisBio HTRF(均相時差式螢光)KinEASE TK(#62TKOPEC)測定針對EGFR(T790M/L858R)之化合物的抑制活性。酶反應含有N末端GST標記之重組人類EGFR(T790M/L858R)，其使HTRF酪胺酸激酶生物素化之受質磷酸化。
受質序列為CisBio專有的。在100%(v/v)DMSO中連續稀釋測試化合物，隨後以聲學方式將其自Echo 555(Labcyte)施配至黑色Corning 1536孔分析盤中。以3微升/孔之總反應體積進行激酶活性分析。1.5μL酶反應物由1.6nM EGFR(T970M，L858R)、1mM DTT及10mM MgCl2組成。1.5μL受質混合物由1μM TK受質、30μM ATP、 1mM DTT及10mM MgCl2組成。在培育50分鐘之後，添加3μL終止混合物，該混合物由在套組偵測緩衝液中稀釋之250nM Strep-XL665及TK Ab-穴狀化合物組成。培育該等盤1小時，隨後使用標準HTRF設置在Pherastar上讀取。自Millipore獲得N末端GST標記之重組人類EGF受體，其中胺基酸696-末端含有T790M及L858R突變。
在此分析中式(I)化合物之活性提供於表1中，其中A=IC50 10nM；B=IC50>10nM且<100nM；且C=IC50 100nM。
實例B P-EGFR：標靶接合分析(基於細胞之磷酸化EGFR分析)西方墨點法
所用細胞株如下：A431(WT)、H1975(L858R/T790M)、PC9(E746-A750缺失)：使細胞在12孔盤中生長至90%匯合，且接著在低血清(0.1% FBS)培養基中培育16至18小時。接著用在低血清(0.1% FBS)培養基中不同濃度之測試化合物(5μM、1.25μM、0.31μM、0.078μM、0.020μM)或0.5% DMSO處理細胞1小時。接著用50ng/mL EGF刺激A431細胞15分鐘。處理後，用冷PBS洗滌細胞單層且立即藉由刮擦至50μL補充有Complete蛋白酶抑制劑及磷酸酶抑制劑之冷細胞提取緩衝液中進行溶解。藉由BCA分析測定溶解產物蛋白質濃度且藉由4至12%梯度之SDS-PAGE分離出約50μg各種溶解產物，轉印至硝基纖維素膜上並用特異性抗體探測。藉由西方墨點偵測系統觀測磷蛋白信號或使用Odyssey紅外光成像(Li-Cor Biosciences,Lincoln,NE) 定量。為了評估磷酸化信號傳導，用磷酸基及針對EGFR(Y1068)、AKT、pS6RP及Erk1/2之總抗體對墨點進行免疫印跡。針對每一生物標記物之總蛋白質表現將磷酸化信號標準化。結果以% DMSO對照物指示。使用S形曲線分析程式(第5版Graph Pad Prism)及可變希爾斜率(Hill slope)擬合標準化資料以測定EC50值。
抗體：所有初級抗體均自Cell Signaling(Danvers,MA)獲得且以1：1000使用。二級抗體係以1：20,000使用。山羊抗小鼠IgG IRDye 800CW抗體係自LiCor Biosciences(Lincoln,NE)獲得且山羊抗兔IgG Alexa Fluor 680係自Invitrogen(Carlsbad,CA)獲得。
實例C EGFR細胞增殖分析
細胞株：A431(WT)、H1975(L858R/T790M)、PC9(E746-A750缺失)：使A431細胞在補充有10% FBS(HyClone,South Logan,UT)及1%青黴素-鏈黴素(P/S,Lonza,Walkersville,MD)之DMEM(Invitrogen,Carlsbad,CA)中生長。H1975細胞在補充有10% FBS及1% P/S之RPMI 1640(Invitrogen)中生長。培養物保藏(Manassas,VA)，且PC-9細胞係自日本獲得。所有細胞維持在37℃含5% CO2之潮濕恆溫箱中且以單層培養物繁殖。所有細胞均根據建議進行培養。
為了表徵EGFR抑制劑在各種致瘤細胞株中之作用，在細胞增殖分析中測試展現不同EGFR突變狀態之細胞株。使用CellTiter-Glo®發光細胞活力分析量測細胞增殖情況。該分析涉及將單一試劑(CellTiter-Glo®試劑)直接添加至在補充血清之培養基中培養的細胞中。該分析使用一步添加以誘導細胞溶解並產生與存在之ATP的量成比例的發光信號，該ATP之量與培養物中存在之代謝活性細胞之數量成正比。
將所評價之每一化合物製備為DMSO儲備溶液(10mM)。在每個 盤上以11點連續稀釋曲線(1：3稀釋度)一式兩份測試化合物。將化合物處理液(50μL)自化合物稀釋盤添加至細胞盤中。最高化合物濃度為1μM或10μM(最終)，具有0.3%最終DMSO(#D-5879,Sigma,St Louis,MO)濃度。接著在37℃、5% CO2下培育盤。化合物處理3至5天之後，以兩種方式之一製備CellTiter-Glo®試劑(#G7573,Promega,Madison,WI)。若將冷凍之CellTiter-Glo®試劑等分試樣解凍，則在使用之前解凍該等分試樣並平衡至室溫，同時使其避光。或者，在使用之前將數瓶新的CellTiter-Glo®緩衝液及CellTiter-Glo®受質解凍且平衡至室溫。將CellTiter-Glo®緩衝液(100mL)轉移至含有CellTiter-Glo®受質之琥珀色瓶中以復原凍乾之酶/受質混合物，形成CellTiter-Glo®試劑。藉由輕輕地倒轉內含物來混合復原之試劑，獲得均質溶液，且在不到1分鐘裏容易地成為溶液。將任何未使用的復原之CellTiter-Glo®試劑直接地等分且在-20℃下冷凍，並避光。在室溫下，將細胞盤平衡約30分鐘。將等體積量之CellTiter-Glo®試劑(100μL)添加至每個孔中。在定軌振盪器上混合盤2分鐘以誘導細胞溶解，且接著使其在室溫下培育10分鐘以使發光信號穩定。使用用於發光偵測之終點讀取的PerkinElmer EnVision Excite多標記讀取器(Waltham,MA)記錄發光。在Microsoft Excel中，使用四參數擬合法分析資料。
在此分析中式(I)化合物之活性提供於表2中，其中A=IC50 50nM；B=IC50>50nM且<300nM；且C=IC50 300nM。
另外，雖然已出於清晰及理解之目的藉助於說明及實例相當詳細地描述前文，但熟習此項技術者應理解，可在不偏離本發明之精神之情況下進行眾多及各種修改。因此，應清楚地理解，本文中所揭示之形式僅為說明性且不意欲限制本發明之範疇，而且亦涵蓋屬於本發明之真實範疇及精神內的所有修改及替代方案。

Claims (74)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：環Z係選自由以下組成之群： 每個獨立地為單鍵或雙鍵；Y1為C或N；其中Y2為N，Y1與Y2之間之為單鍵，Y1為C，鍵結至Y4之-----鍵為雙鍵且Y4為O；或其中Y2為C，Y1與Y2之間之為雙鍵，Y1為N，-----鍵不存在且Y4不存在；或其中Y2為C，Y1與Y2之間之為雙鍵，Y1為C，鍵結至Y4之-----鍵為單鍵且Y4係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺；Y3為CR1A或N；Y5為C或N；其中Y6為N，Y5與Y6之間之為單鍵，Y5為C，鍵結至 Y8之-----鍵為雙鍵且Y8為O；或其中Y6為C，Y5與Y6之間之為雙鍵，Y5為N，-----鍵不存在且Y8不存在；或其中Y6為C，Y5與Y6之間之為雙鍵，Y5為C，鍵結至Y8之-----鍵為單鍵且Y8係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺；Y7為CR1B或N；R1為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R2係選自由以下組成之群：經取代之C4-C10環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基及經取代之雜環基，且其中R2經活化之烯基取代；R3及R4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C3-C10環烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代的經單取代之次磺醯基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺；R1A及R1B獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺；Z1為O、S或NH；Z2為(CR2AR2B)n；R2A及R2B獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基及視情況經取代之C1-4鹵烷基； m為0或1；且n為0、1、2或3； 其限制條件為，當環Z為時，則R4不可為未經取代之C1-4烷基、經羥基取代之C1-4烷基、未經取代之C3-C4環烷基或經未經取代之C1-4烷基取代的C3-C4環烷基；且其限制條件為，式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽不可選自由以下組成之群：
  2. 如請求項1之化合物，其中環Z為。
  3. 如請求項2之化合物，其中Y2為N，Y1與Y2之間之為單鍵，Y1為C，鍵結至Y4之-----鍵為雙鍵且Y4為O。
  4. 如請求項2之化合物，其中Y2為C，Y1與Y2之間之為雙鍵，Y1為N，-----鍵不存在且Y4不存在。
  5. 如請求項2之化合物，其中Y2為C，Y1與Y2之間之為雙鍵，Y1為C，鍵結至Y4之-----鍵為單鍵且Y4係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺。
  6. 如請求項2至5中任一項之化合物，其中Y3為CR1A。
  7. 如請求項2至5中任一項之化合物，其中Y3為N。
  8. 如請求項2至7中任一項之化合物，其中R3為氫。
  9. 如請求項2至7中任一項之化合物，其中R3為鹵素。
  10. 如請求項2至7中任一項之化合物，其中R3為視情況經取代之C1-4烷基。
  11. 如請求項2至7中任一項之化合物，其中R3為視情況經取代之C3-C10環烷基。
  12. 如請求項11之化合物，其中R3為視情況經取代之單環C3-C6環烷基。
  13. 如請求項11之化合物，其中R3為視情況經取代之雙環C5-C10環烷基。
  14. 如請求項2至7中任一項之化合物，其中R3為視情況經取代之烷氧基。
  15. 如請求項2至7中任一項之化合物，其中R3為視情況經取代的經單取代之次磺醯基。
  16. 如請求項2至7中任一項之化合物，其中R3為視情況經取代的經單 取代之胺。
  17. 如請求項2至7中任一項之化合物，其中R3為視情況經取代的經雙取代之胺。
  18. 如請求項1之化合物，其中環Z為。
  19. 如請求項18之化合物，其中Y6為N，Y5與Y6之間之為單鍵，Y5為C，鍵結至Y8之-----鍵為雙鍵且Y8為O。
  20. 如請求項18之化合物，其中Y6為C，Y5與Y6之間之為雙鍵，Y5為N，-----鍵不存在且Y8不存在。
  21. 如請求項18之化合物，其中Y6為C，Y5與Y6之間之為雙鍵，Y5為C，鍵結至Y8之-----鍵為單鍵且Y8係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺。
  22. 如請求項18至21中任一項之化合物，其中Y7為CR1B。
  23. 如請求項18至21中任一項之化合物，其中Y7為N。
  24. 如請求項18至23中任一項之化合物，其中R4為氫。
  25. 如請求項18至23中任一項之化合物，其中R4為鹵素。
  26. 如請求項18至23中任一項之化合物，其中R4為視情況經取代之C1-4烷基。
  27. 如請求項18至23中任一項之化合物，其中R4為視情況經取代之C3-C10環烷基。
  28. 如請求項27之化合物，其中R4為視情況經取代之單環C3-C6環烷 基。
  29. 如請求項27之化合物，其中R4為視情況經取代之雙環C5-C10環烷基。
  30. 如請求項18至23中任一項之化合物，其中R4為視情況經取代之烷氧基。
  31. 如請求項18至23中任一項之化合物，其中R4為視情況經取代的經單取代之次磺醯基。
  32. 如請求項18至23中任一項之化合物，其中R4為視情況經取代的經單取代之胺。
  33. 如請求項18至23中任一項之化合物，其中R4為視情況經取代的經雙取代之胺。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R1為視情況經取代之芳基。
  35. 如請求項34之化合物，其中該視情況經取代之芳基為視情況經取代之苯基。
  36. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R1為視情況經取代之雜芳基。
  37. 如請求項36之化合物，其中該視情況經取代之雜芳基係選自由以下組成之群：視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之咪唑、視情況經取代之噻唑、視情況經取代之異噁唑、視情況經取代之噁唑及視情況經取代之***。
  38. 如請求項34至37中任一項之化合物，其中該R1取代基經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之單環雜環基、視情況經取代之C1-4烷氧基、視情況經取代之C1-4鹵烷基、 視情況經取代的經單取代之胺及視情況經取代的經雙取代之胺。
  39. 如請求項38之化合物，其中該視情況經取代之C1-4烷基、鹵素、該視情況經取代之C3-8環烷基、該視情況經取代之單環雜環基、該視情況經取代之C1-4烷氧基、該視情況經取代之C1-4鹵烷基、該視情況經取代的經單取代之胺及/或該視情況經取代的經雙取代之胺視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C1-4鹵烷基及經一至兩個未經取代之C1-4烷基取代之胺。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R2為經取代之C4-C10環烷基。
  41. 如請求項40之化合物，其中該經取代之C4-C10環烷基為經取代之單環C4-6環烷基。
  42. 如請求項40之化合物，其中該經取代之C4-C10環烷基為經取代之雙環C5-10環烷基。
  43. 如請求項42之化合物，其中該經取代之雙環C5-10環烷基為經取代之雙環[1.1.1]戊基。
  44. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R2為經取代之芳基。
  45. 如請求項44之化合物，其中R2為經取代之苯基。
  46. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R2為經取代之雜芳基。
  47. 如請求項46之化合物，其中R2為經取代之單環雜芳基。
  48. 如請求項46之化合物，其中R2為經取代之雙環雜芳基。
  49. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R2為經取代之雜環基。
  50. 如請求項49之化合物，其中R2為經取代之單環雜環基。
  51. 如請求項49之化合物，其中R2為經取代之雙環雜環基。
  52. 如請求項49之化合物，其中R2係選自由以下組成之群：經取代之 吡咯啶基、經取代之哌啶及3-氮雜雙環[3.1.0]己基。
  53. 如請求項40至52中任一項之化合物，其中該經活化之烯基為包含選自由以下組成之群之部分的C2-6烯基：視情況經取代之醯基、視情況經取代之C-羧基、視情況經取代之N-醯胺基、氰基及硝基。
  54. 如請求項40至52中任一項之化合物，其中該經活化之烯基為視情況經取代之-C(=O)-C2-4烯基或視情況經取代之-NR5-C(=O)-C2-4烯基，其中R5為氫或視情況經取代之C1-4烷基。
  55. 如請求項54之化合物，其中該經活化之烯基係選自由以下組成 之群：、及。
  56. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R2為選自由以下組成之群的視情況經取代之部分：
  57. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中m為0。
  58. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中m為1。
  59. 如請求項58之化合物，其中Z1為O。
  60. 如請求項58之化合物，其中Z1為S。
  61. 如請求項58之化合物，其中Z1為NH。
  62. 如請求項1至61中任一項之化合物，其中Z2為(CH2)n。
  63. 如請求項62之化合物，其中n為0。
  64. 如請求項62之化合物，其中n為1。
  65. 如請求項62之化合物，其中n為2。
  66. 如請求項62之化合物，其中n為3。
  67. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： ，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  68. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 及，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  69. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
  70. 一種用於抑制EGFR活性之方法，其包含將有效量的如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項69之醫藥組合物提供至包含癌細胞之樣品，其中該癌細胞係選自由以下組成之群：肺癌細胞、胰臟癌細胞、結腸癌細胞、乳癌細胞、***癌細胞、頭頸癌細胞、卵巢癌細胞、腦癌細胞及腎癌細胞。
  71. 一種有效量的如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項69之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以改善或治療癌症之藥劑，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、胰臟癌、結腸癌、乳癌、***癌、頭頸癌、卵巢癌、腦癌及腎癌。
  72. 一種有效量的如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項69之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以抑制惡性生長或腫瘤之複製的藥劑，其中該惡性生長或腫瘤係由選自由以下組成之群之癌症引起：肺癌、胰臟癌、結腸癌、乳癌、***癌、頭頸癌、卵巢癌、腦癌及腎癌。
  73. 一種有效量的如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽，或如請求項69之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以改善或治療癌症之藥劑，其中該惡性生長或腫瘤係由選自由以下組成之群之癌症引起：肺癌、胰臟癌、結腸癌、乳癌、***癌、頭頸癌、卵巢癌、腦癌及腎癌。
  74. 一種有效量的如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項69之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以抑制EGFR活性之藥劑，其中該EGFR具有獲得性EGFR T790M突變。
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