JP7030066B2 - Egfr阻害剤化合物 - Google Patents
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Description
外国又は国内優先権の主張が確認される任意の及び全ての出願が、例えば、本出願と共に出願される出願データシート又は請願書において、37CFR1.57並びに規約4.18及び20.6に基づき、参考として本明細書に組み込まれる。
る。本明細書に記載されたその他の実施形態は、悪性腫瘍又は悪性腫の複製を阻害するための薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)、又は本明細書に記載された化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物の使用に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。本明細書に記載された依然としてその他の実施形態は、悪性腫瘍又は悪性腫の複製を阻害するための、本明細書に記載された有効量の化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)、又は本明細書に記載された化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物の使用に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。
EGFRの活性を阻害すること、L858Rにおける突然変異を伴うEGFRの活性を阻害すること、野生型EGFRの活性を阻害すること、及び/又はEGFRが過剰発現する又は活性化するのを阻害する)ための、本明細書に記載された有効量の化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)、又は本明細書に記載された化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物に関する。
ブセットにおいて検出されてきた。本突然変異は、EGFR遺伝子のチロシンキナーゼ領域のエクソン18、19、20及び21において生じる。エキソン21中の突然変異の大部分が点突然変異であるのに対して、エクソン19は、ほとんど完全にインフレーム欠損から構成される。このL858R点突然変異及びエクソン19における欠損(A740~A750など)は、86%までのEGFR突然変異の原因となる。また、EGFRエクソン20の挿入は、全てのEGFR突然変異型肺癌の約4~9.2%を含む(ArcilaらのMol Cancer Ther,(2013年),12(2):220~229、MitsudomiらのFEBS J,(2010),277(2):301~308、及びOxnardらのJ Thorac Oncol(2013)8(2):179~184)。これらの変異は、成長因子の不存在化下で、EGF受容体のキナーゼ活性の増大をもたらす。EGF受容体中の前述の変異は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤に反応して、効能の予測バイオマーカーであることが示された。これらの発見は、EGFR突然変異活性化を伴うNSCLC患者のための治療法として、EGFR阻害剤が使用される方法に、革命をもたらしてきた。EGFR阻害剤、エルロチニブ及びゲフィチニブ(第1世代EGFR阻害剤とみなす)は、第2次治療法として、アメリカ合衆国で最初に認可された。しかし、第1世代EGFR阻害剤(ゲフィチニブ)及び第2世代EGFR阻害剤(アファチニブ)を含むEGFR阻害剤の後続の臨床試験は、EGFR活性突然変異を伴うNSCLC患者の、第一線の設定値での全体の反応率における著しい向上を実証した。
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に指示しない限り、それら全体が、本明細書に参考として組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に指示しない限り、この節にある定義が優先される。
シクリル(アルキル)、アシル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、C-チオアミド、N-チオアミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ基、及びジ置換アミノ基から個々に、かつ独立して選択された1つ以上の基(複数可)で置換されてもよいことを意味する。
キニル基は、非置換又は置換であってもよい。
、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない(そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である)。シクロアルケニル基は、環(複数可)中に3~30個の原子、環(複数可)中に3~20個の原子、環(複数可)中に3~10個の原子、環(複数可)中に3~8個の原子、又は環(複数可)中に3~6個の原子を含有することができる。2つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。
はスピロ様式で一緒に結合されてよい。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素は、四級化されてよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換又は非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,2-ジオキソラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキソラン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,3-オキサチオラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンN-オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、4-ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、2-オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H-ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び/又は3,4-メチレンジオキシフェニル)が挙げられるが、これらに限定されない。架橋複素環式化合物の例としては、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び1,4-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ結合複素環式化合物の例としては、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、及び2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル)であってよい。O-チオカルバミルは、置換又は非置換であってもよい。
、水素又はその同位体、例えば、水素-1(プロチウム)及び水素-2(重水素)で満たされることを理解すべきである。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、一般に、式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩に関し、式(I)は次の構造を有する。
4アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R3は、-C(O)CH2N(CH3)2により置換され得る。
は、非置換されたC1~4ハロアルコキシであり得る。好適なR1の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。クロロ、フルオロ、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、及び-OCH2CF3。
式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、及び本明細書に記載されたようなものを、種々の方法にて調製してよい。式(I)のいくつかの化合物類、又は薬剤とし
て許容されるその塩は、既知の合成方法を利用して得ることができる。式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩に対する一般的な合成ルート、及び式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を合成するために使用される出発材料のいくつかの例を示し、かつ本明細書に記載する。スキーム1にて、一例を以下に示す。示されかつ本明細書に記載されたルートは例示目的のみであり、かついかなる任意の方法においても、本請求項の範囲を限定することを意図するものではなく、また本請求項の範囲を限定してそれらを解釈することを意図するものでもない。当業者は、本開示の合成の変更を認識することが可能であり、かつ本明細書の開示に基づいて代替的なルートを案出することが可能であり、このような変更ルート及び代替ルートの全てが、本請求項の範囲内である。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の1つ以上の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬剤的に許容される塩)と、薬剤的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、医薬組成物に関する。
は承認された製品添付文書であってよい。適合する薬学的担体中で製剤化される本明細書に記載された化合物を含むことができる組成物はまた、指示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてよい。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、本明細書に記載された有効量の化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)、又は本明細書に記載された化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物を投与することを含み得る、本明細書に記載された癌の緩和及び/又は治療のための方法に関する。本明細書に記載されたその他の実施形態は、本明細書に記載された癌の緩和及び/又は治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)、又は本明細書に記載された化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載された依然としてその他の実施形態は、本明細書に記載された癌の緩和及び/又は治療のための、本明細書に記載された有効量の化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)、又は本明細書に記載された化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物に関する。
以上を有し得る、薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)、又は本明細書に記載された化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物の使用に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。本明細書にて開示された依然としてその他の実施形態は、EGFRの活性を阻害することであって、EGFRが、エクソン19における欠損、エクソン20における挿入、L858Rにおける突然変異、及び獲得性のEGFR T790M突然変異から選択される1つ以上を有し得る、本明細書に記載された化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)、又は本明細書に記載された化合物(例えば、式(I)の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。
方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、及びインビトロ研究を使用して、当業者により達成され得る。
定することにより確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して決定されてよい。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び/又は養生法を選択するための最先端の技術によって導かれ得る。
1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)インドリン-2-オン
1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)インドリン
1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インドール
1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)インドリン-2-オン(3.6g、18.09mmol)を、0℃まで冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中で1M、20.3mL、32.6mmol)を滴下して処理した。本反応を室温まで温めて、2時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却して、MeOH(10mL)で急冷した。混合物を、ジクロロメタンを用いてセライトパッドに通して濾過し、Na2SO4にわたって乾燥させて、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製(SiO2、ヘキサン/EtOAc)して、1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インドール(1.98g、60%)を淡黄色の油として提供した。1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.62(d、J=7.8Hz、1H)、7.56(d、J=8.2Hz、1H)、7.22~7.18(m、1H)、7.13~7.08(m、1H)、7.07(d、J=3.2Hz、1H)、6.46(d、J=3.2Hz
、1H)、2.67(s、1H)、2.42(s、6H)、LC/MS(APCI)m/z184.1[M+H]+。
CH2Cl2(5mL)中の化合物1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)インドリン(100mg、0.54mmol)の溶液を、MnO2で処理して、室温にて攪拌した。20時間後、セライトにわたって反応を濾過し、かつCH2Cl2を用いてセライトを洗浄した。混ぜ合わせた濾液を、減圧下にて濃縮して、1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インドール(79mg、80%)を茶色の油として得た。
N-(5-((4-(1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
本混合物を90℃まで温めた。5時間後、本反応を室温まで冷却し、水(40mL)で希釈して、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合一させた有機層を水(20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、N1-(4-(1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(350mg、0.66mmol、70%)を明るい赤色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z528.1[M+H]+。
3-(1H-インドール-1-イル)二環式[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリル
縮した。本粗生成物を、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離して、チオ硫酸ナトリウムのsat水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して(SiO2、ヘキサン/EtOAc)、3-(1H-インドール-1-イル)二環式[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリル(21mg、0.101mmol、21%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.65~7.60(m、1H)、7.42~7.40(m、1H)、7.26~7.25(m、1H)、7.16~7.14(m、1H)、6.97(s、1H)、6.50(s、1H)、2.87(s、6H)、LC/MS(ESI)m/z209.1[M+H]+。
N-(5-((4-(1-(3-シアノ二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
N-(5-((4-(1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメ
チルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
3-((ジメチルアミノ)メチル)-N-メチル二環式[1.1.1]ペンタン-1-アミン
上で乾燥させて減圧下で濃縮し、メチル3-(ジメチルカルバモイル)二環式[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート(5.67g、28.7mmol、98%)をオフホワイトの固体として得た。LC/MS(APCI)m/z198.1[M+H]+。
N-(2-((3-((ジメチルアミノ)メチル)二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
.1.1]ペンタン-1-イル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(140mg、52%)を得た。LC/MS(ESI)m/z528.6[M+H]+。
N-(5-((4-(1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
一させた有機層を、Na2SO4上で乾燥させて濃縮させた。HPLC(10:90~80:20 0.1%のHCO2H(水溶液):MeCN)により残留物を精製して、N1-(4-(1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(60mg、0.114mmol、50%)を得た。LC/MS(ESI)m/z529.3[M+H]+。
N-(2-((3-((ジメチルアミノ))二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
シ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(260g、0.538mmol、69%)を得た。LC/MS(ESI)m/z484.1[M+H]+。
1-(3-フルオロ二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インドール
.57mmol)、及びCs2CO3(1.39g、4.29mmol)を添加した。反応バイアルを、アルゴンでパージした。脱気させたトルエン(30mL)を加え、100℃で4時間加熱した。反応終了後に(TLC)、セライトのパッドに通して本混合物を濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮して、SiO2(100~200メッシュ、溶出液:石油エーテル中の5%の酢酸エチル)にてクロマトグラフィーにより精製された残留物を得て、1-(3-フルオロ二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)インドリン-2-オンを、オフホワイト色の固体(0.37g、60%)として得た。MS(ESI)m/z218.32[M+H]+。
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(3-フルオロ二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
05%のギ酸を含有する)を使用して、残留物をHPLCにより精製して、N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(3-フルオロ二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドを、オフホワイト色の固体(13mg、8.4%)として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ10.14(s、1H)、8.87(s、1H)、8.39~8.30(m、2H)、8.27(s、1H)、8.04(s、1H)、7.66(d、J=7.8Hz、1H)、7.28(d、J=5.4Hz、1H)、7.24(d、J=7.5Hz、1H)、7.13(t、J=7.5Hz、1H)、7.03(s、1H)、6.41(dd、J=16.8、10.2Hz、1H)、6.19(dd、J=16.8、2.0Hz、1H)、5.74(dd、J=10.2、2.0Hz、1H)、3.82(s、3H)、2.94~2.81(m、8H)、2.73(s、3H)、2.36~2.26(m、2H)、2.21(s、6H)、MS(ESI)m/z570.43[M+H]+。
N-(5-((4-(1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
び食塩水(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残留物を、SiO2(100~200メッシュ、溶出液:CH2Cl2中の5%のメタノール)にてクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(2-((4-((4-(1-(二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(1.4g、61%)を、淡黄色の固体として得た。MS(ESI)m/z614.10[M+H]+。
mmetry C18(300×19)mm 7u]により残留物を精製して、N-(5-((4-(1-二環式[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(51mg、23%)を、オフホワイト色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ10.12(s、1H)、8.8(s、1H)、8.4~8.2(m、4H)、8.02(s、1H)、7.68(d、J=8.1Hz、1H)、7.28(d、J=5.4Hz、1H)、7.21(t、J=7.2Hz、1H)、7.11(t、J=7.2Hz、1H)、6.96(s、1H)、6.7~6.58(m、1H)、6.19(d、J=16.2Hz、1H)、5.71(d、J=12.0Hz、1H)、3.83(s、3H)、3.02~2.94(m、2H)、2.8~2.72(m、2H)、2.71(s、1H)、2.67(s、3H)、2.45(s、6H)、2.42(s、3H)。MS(ESI)m/z538.17[M+H]+。
EGFRの生化学的酵素アッセイプロトコル:
EGFR(T790M/L858R)に対する化合物の阻害活性を、CisBio HTRF(相同時間分解蛍光)KinEASE TK(#62TKOPEC)を用いて同定した。酵素反応は、組換え型N-末端GST-標的ヒトEGFR(T790M/L858R)を含有し、HTRFチロシンキナーゼビオチン化基質を加燐酸反応させた。
p-EGFR:標的関与アッセイ(細胞系ホスホ-EGFRアッセイ)ウェスタンブロット
使用される細胞株は以下の通りである:A431(WT)、H1975(L858R/T790M)、PC9(E746~A750欠損):12-ウェルプレート内で細胞を90%のコンフルエントまで増殖させて、次に低血清(0.1%のFBS)培地中で16~18時間培養した。細胞を、次に試験化合物の濃度を変化させる(5、1.25、0.31、0.078、0.020μM)ことにより処理する、又は0.5%のDMSOを用いて低血清(0.1%のFBS)培地中で1時間にて処理した。A431細胞に、次に50ng/mLのEGFを用いて15分間刺激を与えた。処理後、冷却したPBSを用いて細胞の単一層を洗浄して、完全な蛋白質分解酵素抑制剤及び脱リン酸化酵素阻害薬を追加した50μLの冷却した細胞抽出緩衝液へと擦過させることにより、直ちに溶解した。ライ
セートタンパク質の濃度はBCAアッセイにより決定され、またニトロセルロース膜へ転写されかつ特定の抗体によりプローブされた、4~12%の勾配(溶出)SDS-PAGEにより、約50μgの各ライセートを分離した。リンタンパク質シグナルは、ウェスタンブロット検出システムにより目視可能となる、又はオデッセイ赤外線イメージング(Li-Cor Biosciences,Lindoln,NE)を使用して定量化される。リン酸シグナル伝達を評価するために、リン酸並びにEGFRのための総抗体(Y1068)、AKT、pS6RP、及びErk1/2により、ブロットが免疫ブロットされる。各バイオメーカーに関して、リン酸シグナルを総タンパク質発現へと正規化する。結果は、DMSO制御%として示される。正規化されたデータは、変更可能なHill勾配を伴うS字状曲線分析プログラム(グラフパッドプリズムバージョン5)を使用して適合され、EC50値を決定する。
Alexa Fluor 680は、Invitrogen(Carlsbad,カリフォルニア州)から入手できる。
EGFR細胞増殖アッセイ
細胞株:A431(WT)、H1975(L858R/T790M)、PC9(E746~A750欠損):A431細胞株は、10%のFBS(HyClone,South
Logan,UT)及び1%のペニシリン-ストレプトマイシン(P/S,Lonza,Walkersville,MD)を追加した、DMEM(Invitrogen,Carlsbad,カリフォルニア州)中で増殖した。H1975細胞は、10%のFBS及び1%のP/Sを追加した、RPMI 1640(Invitrogen)中で増殖した。Culture Collection(Manassas,VA)、及びPC-9は日本から入手した。加湿した5%のCO2培養器内で37℃にて、全細胞が維持され、かつ単一層培養物として伝搬された。推奨基準に従って、全ての細胞を培養した。
て室温へと平衡化させた。CellTiter-Glo(登録商標)緩衝液(100mL)を、CellTiter-Glo(登録商標)基質を含有する褐色瓶内へと移動させて、凍結乾燥した酵素/基質混合物を復元させて、CellTiter-Glo(登録商標)試薬を形成した。内容物を緩やかに反転させることにより復元した試薬を混合して均一溶液を得て、1分未満で容易に溶液を作成した。あらゆる未使用の復元したCellTiter-Glo(登録商標)試薬を直ちにアリコートして、-20℃にて冷凍させ、かつ光から保護した。室温にて、約30分間、細胞プレートを平衡させた。等しい容積量のCellTiter-Glo(登録商標)緩衝液(100mL)を、各ウェルに添加した。オービタルシェーカーにてプレートを2分間混合して、細胞リーシスを生じさせ、また次に、室温にて、10分間培養させて、発光シグナルを安定させた。発光検出のための終点読み取りに使用される、パーキンエルマーEnVision Excite Multilabel Reader(マサチューセッツ州ウォルサム)を使用して、発光を記録した。Microsoftエクセルの4つのパラメータ適合を使用して、データを分析した。
マウスラット、イヌ及びヒトの肝細胞における代謝産物同定
十分な培養培地中で肝細胞を懸濁して、~1.5×106の細胞/mLを得た。生存可能な肝細胞又は煮沸した肝細胞199μLを、96ウェル非被覆プレートの各ウェル内へと、ピペットで移した。プレートを、オービタルシェーカー上の培養器内に定置させて、肝細胞を10分間暖めることを可能にした。2mMの試験化合物1μLを、96ウェル非被覆プレートの各ウェル内へとピペットで移して、最終濃度10μLにて反応を開始させた。プレートを培養器へと戻して、オービタルシェーカー上に定置させた。振盪機上における500rpmでの振盪により、37℃にて、5%のCO2及び90~95%の相対湿度にて240分間、培養した。培養後、各ウェルから400μLの冷却メタノールを含むチューブへと培地を移動させて、200μLの冷却メタノールを用いてウェルを洗浄し、次に培地を対応するチューブへと移動させた。16,000gにて、チューブを10分間遠心分離にかけた。200μLのアリコートの上澄みを、200μLの純水と混合させて、LC-MS/MS分析のために使用した。プローブを取り付けたDionex UltiMate 3000 UHPLCシステム(Thermo Fisher Scientific、USA)、及びThermo Scientific Q Exactive(Thermo Fisher Scientific、USA)を使用して、UHP
LC-MS/MS分析を実施した。Xcaliur(登録商標)v3.0ソフトウエア(Thermo Fisher Scientific)を使用してデータを取得して、Xcaliur(登録商標)v3.0ソフトウエア(Thermo Fisher Scientific)及びMetworks(登録商標)v1.3ソフトウエア(Thermo Fisher Scientific)を使用して処理し、かつMass Frontier(登録商標)v7.0予測フラグメンテーションソフトウエア(Thermo Fisher Scientific)により代謝産物を明らかにした。
Claims (34)
- 式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、
R2が、
R3が、-(CR 6A R 6B ) n NR 7A R 7B により置換された、置換されたC1~4アルキルであり、
X1が、NR4であり、
R4が、水素及び非置換されたC1~4アルキルから選択され、
R 6A及びR6Bが、それぞれ水素であり、
R7A及びR7Bが、水素及び非置換されたC1~4アルキルから独立して選択され、
A 1が、CR8であり、
R8が、水素、ハロゲン及びシアノから選択され、
mが0又は1であり、かつ
nが0、1又は2である、構造を有する式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。 - mが0である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- mが1である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R4が水素である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R4が、非置換されたC1~4アルキルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R4が、メチルである、請求項9に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- nが0である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- nが1である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- nが2である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R7A が水素であり、及びR7Bが非置換されたC1~4アルキルである、請求項11~13のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R7A及びR7Bが、それぞれ非置換されたC1~4アルキルである、請求項11~13のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- 前記非置換されたC1~4アルキルが、メチルである、請求項15に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- 前記R 1 が、非置換されたC1~4アルコキシである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- 前記非置換されたC1~4アルコキシがメトキシである、請求項17に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R1がヒドロキシである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R8が水素である、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R8が、ハロゲンである、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- 前記ハロゲンが、フルオロ又はクロロである、請求項21に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R8が、シアノである、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- 癌の緩和又は治療するための、請求項1~30のいずれか一項に記載の有効量の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物であって、前記癌が、肺癌、膵臓癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳腫瘍及び腎臓癌から選択される、医薬組成物。
- 悪性腫瘍又は腫瘍を緩和又は治療するための、請求項1~30のいずれか一項に記載の有効量の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物であって、前記悪性腫瘍又は腫瘍の原因が、肺癌、膵臓癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳腫瘍及び腎臓癌から選択される癌である、医薬組成物。
- EGFRの活性を阻害するための、請求項1~30のいずれか一項に記載の有効量の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物であって、前記EGFRが、エ
クソン19における欠損、エクソン20における挿入、L858Rにおける突然変異、及び獲得性のEGFR T790M突然変異から選択される1つ以上を有する、医薬組成物。
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