KR20170139071A - Egfr 돌연변이에 대해 양성인 비소세포 폐암의 조합 치료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 EGFR 돌연변이 양성 종양을 가진 것으로 확인된 대상체에서 항-PD-L1 항체 및 티로신 키나아제 저해제를 사용하여, 폐암(예컨대, NSCLC)을 치료하는 방법을 특징으로 한다.

Description

EGFR 돌연변이에 대해 양성인 비소세포 폐암의 조합 치료

서열 목록

본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본 명세서에서 그 전체가 참조로서 포함된다. 상기 ASCII 사본은 2016년 4월 20일에 생성된 것으로서, 그 파일명은 B7IR-200WO1_SL.txt이며, 크기는 28,134 바이트이다.

폐암은 가장 흔한 유형의 암 중 하나이며, 남성과 여성에서 암 사망의 주요 원인이다. 결장암, 유방암, 전립선암을 합친 것보다 더 많은 사람들이 매년 폐암으로 사망한다. 비소세포 폐암(NSCLC)은 가장 흔한 유형의 폐암이다.

폐암이 발생할 위험은 흡연 경력이 있는 환자에서 더 높지만, 폐암은 또한 비흡연자에게서도 발병한다. 의학적 치료법이 개선되었음에도 불구하고, 폐암 환자의 생존율을 개선하는 것은 여전히 어려운 일이다. 대부분의 폐암은 치료 선택권이 제한되는 진행 단계에서만 발견된다. 폐암 및 기타 악성 종양이 다양한 병원성 메커니즘으로부터 유발된다는 인식이 점차 확대되고 있다.

이러한 악성 종양의 분자 수준 특성화 방법은 환자를 계층화하여, 환자들에게 효과적인 치료법을 신속하게 제시하는데 유용할 수 있다. NSCLC를 비롯한 폐암 대상체의 반응성을 예측하기 위한 개선된 방법이 시급히 요구된다.

하기에 기재되는 바와 같이, 본 발명은, EGFR 돌연변이-양성 종양(예를 들어, EGFR 유전자의 19번 엑손에서의 결실)을 가진 것으로 확인된 대상체에서 항-PD-L1 항체 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나아제 저해제(예를 들어, 제피티닙(gefitinib))를 사용하여, 비소세포 폐암을 치료하는 방법을 특징으로 한다.

일 양태에서, 본 발명은, 인간 환자에서 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는 방법으로서, 환자에게 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 투여량으로 2주 마다 투여하고, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나아제 저해제를 약 250 mg/일로 투여함으로써, 환자의 NSCLC를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 특징으로 한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, 인간 환자에서 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는 방법으로서, 환자에게 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 약 3 mg/kg 또는 약 10 mg/kg의 투여량으로 2주 마다 투여하고, EGFR 티로신 키나아제 저해제를 약 250 mg/일로 투여함으로써, 환자의 NSCLC를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 특징으로 한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, EGFR 활성화 돌연변이에 대해 양성인 비소세포 폐암을 가진 것으로 확인된 환자에 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg으로 2주 마다 투여하고, EGFR 티로신 키나아제 저해제를 약 250 mg/일로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, EGFR 활성화 돌연변이에 대해 양성인 비소세포 폐암을 가진 것으로 확인된 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편을 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg으로 2주 마다 투여하고, 제피티닙을 250 mg/일로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.

본 명세서에 기술되는 임의의 양태의 다양한 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 아미노산 서열 GFTFSRYWMS(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 중쇄 CDR1; 아미노산 서열 NIKQDGSEKYYVDSVKG(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 중쇄 CDR2; 아미노산 서열 EGGWFGELAFDY(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 중쇄 CDR3; 아미노산 서열 RASQRVSSSYLA(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 경쇄 CDR1; 아미노산 서열 DASSRAT(SEQ ID NO: 7)를 포함하는 경쇄 CDR2; 및 아미노산 서열 QQYGSLPWT(SEQ ID NO: 8)를 포함하는 경쇄 CDR3 중 하나 이상을 가진다. 특정 구현예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아미노산 서열:

을 포함하는 중쇄 및 아미노산 서열:

을 포함하는 경쇄 중 하나 이상을 가진다.

구체적인 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736이다. 다양한 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 MEDI4736, 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 정맥내 주입에 의한다.

본 명세서에 기술된 임의의 양태의 다양한 구현예에서, EGFR 티로신 키나아제 저해제는 제피티닙, 엘로티닙(erlotinib), 이코티닙(icotinib), 아파티닙(afatinib), 다코미티닙(dacomitinib), 네라티닙(neratinib), 로실레티닙(rociletinib) 및 AZD9291 중 하나 이상이다. 다양한 구현예에서, EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙의 투여는 경구 투여에 의한다.

본 명세서에 기술된 임의의 양태의 다양한 구현예에서, 항-PD-L1 항체, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편은 제피티닙의 투여 전, 투여 도중 또는 투여 후에 투여된다. 본 명세서에 기술된 임의의 양태의 다양한 구현예에서, 항-PD-L1 항체, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편은 제피티닙과 동시에 투여된다.

본 명세서에 기술된 임의의 양태의 다양한 구현예에서, 비소세포 폐암은 편평세포암종, 선암종, 대세포암종, 선편평상피암종 및 육종암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 명세서에 기술된 임의의 양태의 다양한 구현예에서, MEDI4736은 2주 마다 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg(예를 들어, 2주 마다 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg)으로 투여된다. 다양한 구현예에서, MEDI4736 및 제피티닙은 8, 10, 12, 16, 20, 24주 이상 동안 투여된다.

본 명세서에 기술된 임의의 양태의 다양한 구현예에서, 상기 치료는 종양 직경, 종양 체적, 종양 질량 및 종양 부하량 중 하나 이상을 안정화 또는 감소시킨다.

본 명세서에 기술된 임의의 양태의 다양한 구현예에서, EGFR 활성화 돌연변이는 EGFR 키나아제 도메인에서의 돌연변이 또는 결실이다. 특정 구현예에서, 상기 결실은 EGFR 폴리펩티드의 746 내지 750 위치에서의 아미노산들(ELREA)(SEQ ID NO: 13)을 포함한다. 구체적인 구현예에서, 상기 결실은 EGFR 핵산 분자의 19번 엑손에 의해 인코딩되는 영역에 존재한다. 추가의 구현예에서, EGFR 폴리펩티드는 790 위치의 메티오닌을 포함한다.

본 명세서에 기술된 임의의 양태의 다양한 구현예에서, 상기 환자는 EGFR 티로신 키나아제 저해제에 의한 치료에 반응성인 것으로 확인된다. 본 명세서에 기술된 임의의 양태의 다양한 구현예에서, 상기 환자는 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙으로 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다. 본 명세서에 기술된 임의의 양태의 다양한 구현예에서, 상기 치료는 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙 중 어느 하나의 단독 투여와 비교하여 전체 생존율을 증가시킨다.

본 발명의 다른 특징과 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가진다. 하기의 참고 문헌은 당업자에게 본 발명에 사용된 많은 용어의 일반적인 정의를 제공한다: 문헌[Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)]. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어는 달리 명시되지 않는 한, 하기에서 그에 부여된 의미를 가진다.

"프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 폴리펩티드"는 NCBI 수탁 번호 NP_001254635와 적어도 약 85%의 아미노산 동일성을 가지며, PD-1 및 CD80 결합 활성을 가진 폴리펩티드 또는 그 단편을 의미한다. 예시적인 PD-L1 아미노산 서열이 하기에 제공되어 있다.

"PD-L1 핵산 분자"는 PD-L1 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 예시적인 PD-L1 핵산 분자 서열이 NCBI 수탁 번호 NM_001267706에 제공되어 있다.

"항-PD-L1 항체"는 PD-L1 폴리펩티드에 선택적으로 결합하는 항체를 의미한다. 예시적인 항-PD-L1 항체는, 예를 들어 그 개시 내용이 본 명세서에서 전체적으로 참조로서 포함되는 미국 특허 제 8,779,108호/미국 공개공보 제 20130034559호에 기재되어 있다. 특정 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 하기의 CDR 그리고, 중쇄 및 경쇄 서열을 가진 MEDI4736이다:

"표피 성장 인자 수용체(EGFR) 폴리펩티드"는 NCBI 수탁 번호 NP_005219와 적어도 약 85%의 아미노산 동일성을 가지며, 티로신 키나아제 활성을 가진 폴리펩티드 또는 그 단편을 의미한다. 예시적인 EGFR 아미노산 서열이 하기에 제공되어 있다.

다양한 구현예에서, EGFR은 활성화 돌연변이를 함유한다. 일부 구현예에서, 돌연변이를 함유하는 EGFR은 야생형 EGFR과 비교하여 티로신 키나아제 저해제에 더욱 민감하다. 특정 구현예에서, EGFR은 746 내지 750 위치에서의 아미노산들(ELREA)(SEQ ID NO: 13)을 포함하는 결실을 함유한다.

"EGFR 핵산 분자"는 EGFR 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 예시적인 EGFR 핵산 분자 서열이 NCBI 수탁 번호 NM_005228에 제공되어 있으며, 이는 하기에 재현되어 있다:

다양한 구현예에서, EGFR 핵산 분자는, EGFR 키나아제 도메인의 일부를 인코딩하는 19번 엑손에서 인프레임 결실을 함유한다.

"티로신 키나아제 저해제(TKI) 분자"는 수용체 티로신 키나아제(예를 들어, EGFR)의 티로신 키나아제 도메인의 저해제를 의미한다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 저해제는 특이적 수용체 티로신 키나아제 도메인에 특이적으로 결합하고/하거나, 이의 키나아제 활성을 저해한다. 따라서, TKI는, 서열 동일성에 의해 밀접하게 관련되어 있는 단백질 티로신 키나아제들을 구별할 수 있다.

"EGFR 티로신 키나아제 저해제(TKI) 분자"는, 키나아제 도메인에 특이적으로 결합하고/하거나, EGFR 폴리펩티드의 키나아제 활성을 저해하는 화합물을 의미한다. 다양한 구현예에서, EGFR 티로신 키나아제 저해제는 제피티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 및 AZD9291을 포함한다. 특정 구현예에서, EGFR 돌연변이 양성 비소세포 폐암을 가진 것으로 확인된 대상체가 EGFR 티로신 키나아제 저해제 및 항-PD-L1 항체에 의한 치료를 위해 선택된다.

"제피티닙"은 하기 화학식을 가진 화합물을 의미한다:

.

제피티닙(CAS 번호 184475-35-2)은 또한 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시)]퀴나졸린-4-아민 및 상표명 IRESSA®(AstraZeneca)로 알려져 있다. 제피티닙은, 예를 들어 그 개시 내용이 본 명세서에서 전체적으로 참조로 포함되는 미국 특허 제 5,770,599호에 기재되어 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 면역 글로불린 또는 그의 단편 또는 유도체를 지칭하며, 시험관내 또는 생체내에서 생성되는지 여부에 상관없이, 항원 결합 부위를 포함하는 임의의 폴리펩티드를 포함한다. 상기 용어에는, 다클론, 단일클론, 단일특이적, 다특이적, 비특이적, 인간화, 단일 사슬, 키메라, 합성, 재조합, 잡종, 돌연변이 및 이식 항체가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 본 개시의 목적상, "온전한 항체(intact antibody)"에서와 같이 "온전한"이라는 용어에 의해 달리 변형되지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 Fab, F(ab')₂, Fv, scFv, Fd, dAb와 같은 항체 단편 및 항원 결합 기능, 즉 PD-L1에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 다른 항체 단편을 포함한다. 전형적으로, 이러한 단편은 항원 결합 도메인을 포함할 것이다.

용어 "항원 결합 도메인", "항원 결합 단편" 및 "결합 단편"은 항체와 항원 사이의 특이적 결합에 관여하는 아미노산을 포함하는 항체 분자의 일부를 지칭한다. 예로서, 항원이 큰 것인 경우, 항원 결합 도메인은 상기 항원의 일부에만 결합할 수 있다. 항원 결합 도메인과의 특이적 상호 작용에 관여하는 항원 분자의 일부분은 "에피토프" 또는 "항원 결정기"로 지칭된다. 항원 결합 도메인은 전형적으로 항체 경쇄 가변 영역(V_L) 및 항체 중쇄 가변 영역(V_H)을 포함하나, 반드시 둘 모두를 포함할 필요는 없다. 예를 들어, 소위 Fd 항체 단편은 V_H 도메인만으로 이루어지나, 온전한 항체의 일부 항원 결합 기능은 여전히 보유한다.

항체의 결합 단편은 재조합 DNA 기법에 의해, 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성된다. 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 및 단일 사슬 항체를 포함한다. "이중특이적" 또는 "이중기능" 항체 이외의 항체는 각각 동일한 결합 부위를 가진 것으로 이해된다. 효소 파파인으로 항체를 분해하는 경우, "Fab" 단편으로도 알려진 2개의 동일한 항원 결합 단편과 항원 결합 활성을 갖지는 않으나, 결정화 능력을 가진 "Fc" 단편이 생성된다. 효소 펩신으로 항체를 분해하는 경우, 항체 분자의 두 팔이 연결된 채로 남아 있고, 2개의 항원 결합 부위를 포함하는 F(ab')2 단편이 생성된다. F(ab')2 단편은 항원을 교차 결합시키는 능력을 가진다. 본 명세서에서 사용되는 "Fv"는 항원 인식 부위와 항원 결합 부위 둘 모두를 모두 보유하는 항체의 최소 단편을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 "Fab"는 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 CHI 도메인을 포함하는 항체 단편을 지칭한다.

용어 "mAb"는 단일 클론 항체를 지칭한다. 본 발명의 항체는 제한 없이, 전체 고유 항체, 이중특이적 항체; 키메라 항체; Fab, Fab', 단일 사슬 V 영역 단편(scFv), 융합 폴리펩티드 및 비 전형 항체를 포함한다.

본 개시 내용에서, "~를 포함하다", "~를 포함하는", "~를 함유하는" 및 "~를 가진" 등은 미국 특허법에서 그에 부여된 의미를 가질 수 있으며, "~를 포괄하다", "~를 포괄하는" 등을 의미할 수 있고; "~로 본질적으로 이루어진" 또는 "~로 본질적으로 이루어져 있다"는 마찬가지로 미국 특허법에서 부여된 의미를 가지며, 상기 용어는 개방형으로서, 열거된 것 이상의 존재에 의해, 열거된 것이 변경되지 않으나, 종래 기술의 구현예가 배제되는 것인 기본적이거나 신규한 특성인 한, 열거된 것 이상의 존재가 허용된다.

"참조"는 비교 기준을 의미한다.

치료의 맥락에서 "반응적"이란, 치료될 가능성이 있음을 의미한다.

"특이적으로 결합한다"는 것은, 하나의 분자(예를 들어, 폴리펩티드)를 인식하여 결합하나, 샘플, 예를 들어 생물학적 샘플 중의 다른 분자는 실질적으로 인식하여 결합하지 않는 화합물(예를 들어, 항체)을 의미한다. 예를 들어, 특이적으로 결합하는 2개의 분자는 생리적 조건하에서 비교적 안정한 복합체를 형성한다. 특이적 결합은 높은 친화도와 낮은 수준 내지 중간 수준의 수용력(capacity)을 특징으로 하며, 이는 통상적으로 낮은 친화도와 중간 수준 내지 높은 수준의 수용력을 가지는 비특이적 결합과 구별된다. 전형적으로, 친화도 상수 K_A가 10⁶ M^-1보다 높거나, 또는 더욱 바람직하게는 10⁸ M^-1보다 높은 경우, 결합이 특이적인 것으로 간주된다. 필요한 경우, 특이적 결합에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서, 결합 조건을 변화시킴으로써, 비특이적 결합을 감소시킬 수 있다. 항체의 농도, 용액의 이온 강도, 온도, 결합이 허용되는 시간, 차단제(예를 들어, 혈청 알부민, 우유 카제인)의 농도 등과 같은 적절한 결합 조건은 당업자에 의해 일상적인 기법을 사용하여 최적화될 수 있다.

"대상체"는, 소, 말, 개, 양, 또는 고양이과 같은 인간 또는 비인간 포유동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물을 의미한다. 특정 구현예에서, 대상체는 비소세포 폐암(NSCLC)을 가진 인간 환자이다. NSCLC에는 편평세포암종, 선암종, 및 대세포(미분화) 암종의 세 가지 주요 아형이 있다. 기타 아형으로는 선편평상피암종 및 육종암종이 포함된다.

본 명세서에서 제공되는 범위는 상기 범위 내의 모든 값에 대한 축약형으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위에는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 이루어진 그룹의 임의의 수, 수들의 조합 또는 하위 범위가 포함되는 것으로 이해된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 장애 및/또는 그 연관 증상을 감소시키거나 완화시키는 것을 지칭한다. 장애 또는 질환을 치료한다는 것은, 배제하는 것은 아닐지라도, 상기 장애, 질환 또는 그 연관 증상이 완전히 제거될 것을 요구하는 것은 아니라는 것이 이해될 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 구체적으로 언급되거나 맥락상 명백한 경우가 아니라면, 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 구체적으로 언급되거나 맥락상 명백한 경우가 아니라면, 단수형의 용어("a", "an", 및 "the")는 단수형 또는 복수형으로 이해된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 구체적으로 언급되거나 맥락상 명백한 경우가 아니라면, 용어 "약"은 당 업계의 통상의 허용 범위 내, 예를 들어 평균의 2 표준 편차 내로 이해된다. "약"은 언급된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 내로서 이해될 수 있다. 맥락상 달리 분명하지 않는 한, 본 명세서에서 제공되는 모든 수치값은 용어 "약"에 의해 수식된다.

본 명세서에서 하나의 변수에 대한 임의의 정의에서 화학 그룹 목록의 인용에는 임의의 단일 그룹 또는 나열된 그룹의 조합으로서의 상기 변수의 정의가 포함된다. 본 명세서에서 하나의 변수 또는 양태에 대한 구현예의 열거에는 임의의 단일 구현예로서, 또는 임의의 다른 구현예 또는 그 일부분과 조합된 구현예가 포함된다.

본 명세서에서 제공되는 임의의 조성물 또는 방법은 본 명세서에서 제공되는 임의의 다른 조성물 및 방법 중 하나 이상과 조합될 수 있다.

하기에서 기재되는 바와 같이, 본 발명은 대상체(예를 들어, EGFR 활성화 돌연변이에 대해 양성인 비소세포 폐암 종양을 가진 것으로 확인된 대상체)에서 항-PD-L1 항체 및 EGFR 티로신 키나아제 저해제(예를 들어, 제피티닙)를 사용하여, 비소세포 폐암을 치료하는 방법을 특징으로 한다.

프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1)

종양 제어에서 면역계의 역할, 특히 T 세포 매개 세포독성이 잘 인식되어 있다. 암 환자의 T 세포에 의한 종양 성장 및 생존율의 제어가 질병 초기 및 후기 단계에서 밝혀진 바 있으나, 암 환자에서 종양 특이적 T 세포 반응을 증가시키고, 유지시키는 것은 어렵다.

지금까지 상당한 관심을 받고 있는 하나의 T 세포 조절 경로는 프로그래밍된 사멸 리간드 1(PD-L1, 또한 B7H-1 또는 CD274라고도 함)을 통해 신호를 전달한다. PD-L1은 또한 T 세포 활성화의 제어에 관여하는 수용체와 리간드의 복합 시스템의 일부이다. 정상 조직에서, PD-L1은 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, 중간엽 줄기세포, 골수 유래 비만 세포뿐만 아니라, 다양한 비조혈 세포에서 발현된다. 그의 정상적인 기능은 프로그래밍된 사멸 1(또한, PD-1 또는 CD279라고도 함) 및 CD80(또한, B7-1 또는 B7.1이라고도 함)의 두 수용체와의 상호 작용을 통해 T 세포 활성화와 내성 사이의 균형을 조절하는 것이다. PD-L1은 또한 종양에 의해 발현되어, 다수 부위에서, 종양이 숙주 면역계에 의한 검출 및 제거를 피할 수 있도록 하는 작용을 한다. PD-L1은 광범위한 암에서 높은 빈도로 발현된다. 일부 암에서는 PD-L1의 발현이 감소된 생존율 및 좋지 않은 예후와 관련되어 왔다. PD-L1과 그 수용체 사이의 상호 작용을 차단하는 항체는, PD-L1 의존 면역 억제 효과를 완화시키고, 시험관내에서 항 종양 T 세포의 세포독성 활성을 증대시킬 수 있다.

항-PD-L1 항체

PD-L1에 특이적으로 결합하고 이의 활성을 저해하는(예를 들어, PD-1 및/또는 CD80에 대한 결합) 항체는 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암)의 치료에 유용하다. 사실상 당 업계에 공지된 임의의 항-PD-L1 항체가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 적합한 항-PD-L1 항체에는, 예를 들어 공지된 항-PD-L1 항체, 시판중인 항-PD-L1 항체 또는 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 생성된 항-PD-L1 항체가 포함된다. 항-PD-L1 항체에는, 제한 없이, MEDI4736, MPDL3280A(Genentech/Roche), BMS-936559(Bristol Myers Squibb), 및 MSB0010718C(Merck Serono)가 포함된다.

MEDI4736은, PD-L1에 대해 선택적이고, PD-1 및 CD80 수용체에 대한 PD-L1의 결합을 차단하는 예시적인 항 PD-L1 항체이다. MEDI4736은 시험관내에서 인간 T 세포 활성화의 PD-L1 매개 억제를 완화할 수 있고, T 세포 의존 메커니즘을 통해 이종 이식 모델에서 종양 성장을 저해한다.

본 명세서에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 MEDI4736(또는, 그의 단편)에 관한 정보는, 본 명세서에서 그 개시 내용이 전체적으로 참조로서 포함되는 US 8,779,108/US 2013/0034559에서 찾아 볼 수 있다. MEDI4736의 단편 결정성(Fc) 도메인은 IgG1 중쇄의 불변 도메인에 3중 돌연변이를 함유하여, 항체 의존 세포 매개 세포독성(ADCC)의 매개에 관여하는 보체 성분 C1q 및 Fcγ 수용체와의 결합이 감소된다.

본 명세서에서 제공되는 방법에 사용하기 위한 MEDI4736 및 그의 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄, 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 구체적인 양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용하기 위한 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 구체적인 양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:3 내지 5의 Kabat 정의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:6 내지 8의 Kabat 정의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함한다. 당업자라면 Chothia 정의, Abm 정의 또는 당업자에게 알려진 다른 CDR 정의를 쉽게 확인할 수 있을 것이다. 구체적인 양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편은, 본 명세서에서 그 개시 내용이 전체적으로 참조로서 포함되는 US 8,779,108/US 2013/0034559에 개시된 바와 같은 2.14H9OPT 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.

표피 성장 인자 수용체( EGFR )

표피 성장 인자 수용체(EGFR, ErbB1 또는 HER1)는, c-erbB1 원발암유전자에 의해 인코딩되는 170 kDa의 막 관통 당 단백질이다. EGFR은, HER2(ErbB2), HER3(ErbB3) 및 HER4(ErbB4)를 포함하는 수용체 티로신 키나아제(RTK)의 인간 표피 성장 인자 수용체(HER) 계열의 멤버이다.

수용체 티로신 키나아제는, 세포 복제를 개시하는 생화학적 신호 전달에 중요하다. 이들은, 세포막을 가로지르며, 표피 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자에 대한 세포외 결합 도메인 및 단백질의 티로신 아미노산을 인산화시켜, 이에 따라 세포 증식에 영향을 미치는 키나아제로서 기능하는 세포내 부분을 가진 거대 효소이다. 상이한 수용체 티로신 키나아제에 결합하는 성장 인자 계열을 기반으로 하는 다양한 종류의 수용체 티로신 키나아제가 알려져 있다(Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73). 상기 분류에는 EGF, TGFα, NEU, erbB, Xmrk, HER 및 let23 수용체와 같은 수용체 티로신 키나아제의 EGF 계열을 포함하는 클래스 I 수용체 티로신 키나아제, 인슐린, IGFI 및 인슐린-연관 수용체(IRR)와 같은 수용체 티로신 키나아제의 인슐린 계열을 포함하는 클래스 II 수용체 티로신 키나아제 및 PDGFα, PDGFβ 및 콜로니-자극 인자 1(CSF1) 수용체와 같은 수용체 티로신 키나아제의 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 계열을 포함하는 클래스 III 수용체 티로신 키나아제를 포함한다. 수용체 티로신 키나아제의 EGF 계열과 같은 클래스 I 키나아제는 보편적인 인간 암, 예를 들어 유방암(Sainsbury et. al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21 and Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), 폐의 선암종(Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; and Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379) 및 폐의 편평세포암(Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347)을 포함한 비소세포 폐암(NSCLC), 방광암(Neal et. al., Lancet, 1985, 366), 식도암(Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), 결장암, 직장암 또는 위암과 같은 위장 암(Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149), 전립선암(Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481), 백혈병(Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035) 및 난소암, 기관지암 또는 췌장암(European Patent Specification No. 0400586)에 흔히 존재한다고 알려져 있다. 또한, EGF 형 티로신 키나아제 활성은 정상 세포에서는 거의 검출되지 않으나, 악성 세포에서는 더욱 흔히 검출될 수 있는 것으로 알려져 있다(Hunter, Cell, 1987, 50, 823). 더욱 최근에는 티로신 키나아제 활성을 가진 EGF 수용체가 뇌, 폐 편평 세포, 방광, 위, 유방, 두경부, 식도, 부인과 및 갑상선 종양과 같은 다수의 인간 암에서 과발현됨이 알려졌다(W. J. Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87).

EGFR 신호 전달은 리간드 결합에 의해 개시되고, 이어서, 구조적 변화의 유도, 다른 ErbB 계열 멤버와 상기 수용체의 동종 이량체화 또는 이종 이량체화, 및 상기 수용체의 트랜스 자가인산화(trans-autophosphorylation)(Ferguson et al., Annu Rev Biophys, 37: 353-73, 2008)가 이루어지며, 세포 증식 및 생존율을 포함한 매우 다양한 세포 기능에 궁극적인 영향을 미치는 신호 전달 캐스케이드가 개시된다. EGFR의 발현 또는 키나아제 활성의 증가는 인간 암의 범위와 연관되며, 이로써, EGFR가 치료적 개입을 위한 매력적인 표적이 된다(Mendelsohn et al., Oncogene 19: 6550-6565, 2000; Gruenwald et al., J Natl Cancer Inst 95: 851-67, 2003; Mendelsohn et al., Semin Oncol 33: 369-85, 2006). EGFR 유전자의 카피 수와 단백질 발현 둘 모두의 증가는 비소세포 폐암에서 EGFR 티로신 키나아제 저해제인 IRESSA®(제피티닙)에 대한 유리한 반응과 연관된 바 있다(Hirsch et al., Ann Oncol 18:752-60, 2007).

EGFR 티로신 키나아제 저해제( TKI )

표피 성장 인자 수용체(EGFR)에서 티로신 키나아제 효소의 저해제는, 종양의 성장 및 전이를 유도하는 EGFR로부터의 신호를 차단함으로써 작용한다. 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이를 특징으로 하는 비소세포 폐암(NSCLC)은 야생형 EGFR을 가진 환자와 비교하여 TKI에 의한 치료에 민감한 것으로 나타났다. 다양한 구현예에서, EGFR 돌연변이는 (예를 들어, 키나아제 활성을 통해) EGFR 신호 전달을 활성화시키고/시키거나, EGFR 키나아제 도메인에서 발생된다. 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이의 활성화는 EGFR 유전자의 4개의 엑손인 18번 엑손 내지 21번 엑손에서 발견되며, 모든 돌연변이의 약 90%는 19번 엑손의 결실 또는 21번 엑손의 L858R 점 돌연변이의 결과이다(예를 들어, 본 명세서에서 각 기술 내용이 전체적으로 참조로서 포함되는 문헌[Gazdar et al., Trends Mol Med 2004; 10: 481-486; Yoshida et al. J Thorac Oncol 2007; 2: 22-28; Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008; Chapter 10: Unit 10.11; Mok et al. N Engl J Med 2009; 361: 947-957; Wu et al. Clin Cancer Res 2011; 17: 3812-3821; Kim et al. Lung Cancer 2011; 71: 65-69; Kosaka et al. Clin Cancer Res 2006; 12: 5764-5769; Masago et al. Jpn J Clin Oncol 2010; 40: 1105-1109; Mitsudomi et al. Lancet Oncology 2010; 11: 121-128; Sharma et al. Nature Rev Cancer 2007; 7: 169-181] 참조). 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 돌연변이 EGFR에서, 티로신 키나아제 저해제는 EGFR 티로신 키나아제 도메인과 높은 특이성 및 친화도로 결합하여, 비정상적인 신호 전달 경로에 대한 매우 강력한 저해를 야기한다. 일부 구현예에서, 이는 EGFR 돌연변이 양성 종양을 가진 대다수의 환자에서 유의한 종양 수축을 유도한다.

EGFR의 1세대 가역적 티로신 키나아제 저해제(TKI)에는, 예를 들어 제피티닙(IRESSA®; AstraZeneca), 엘로티닙(Tarceva®; Genentech), 및 이코티닙(BPI-2009H; Beta Pharma)이 포함된다. 본 명세서에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 제피티닙 관련 정보는, 본 명세서에서 그 개시 내용이 전체적으로 참조로서 포함되는 US 5,770,599에서 찾아 볼 수 있다. 제피티닙(IRESSA®로도 알려짐)에 의한 치료는 일부 환자에서 종양 퇴행을 야기하는 것으로 나타났다. 그러나, 1세대 가역적 티로신 키나아제 저해제에 대한 저항성은 연장된 임상 사용 후에 변함없이 발생한다. 특정 구현예에서, 위치 790에서의 트레오닌에서 메티오닌으로의 치환(T790M)을 가진 EGFR은 가역적 티로신 키나아제 저해제에 대해 저항성이다.

후기 단계 임상 개발에서의 2세대 비가역적 EGFR TKI는 가역적 티로신 키나아제 저해제에 대한 EGFR 저항성을 극복할 잠재력을 가진다. 2세대 비가역적 EGFR TKI에는, 예를 들어 아파티닙(Gilotrif®; BIBW 2992; Boehringer Ingelheim), 다코미티닙(PF-00299804; Pfizer), 및 네라티닙(HKI-272; Puma Biotechnology)이 포함된다. 2세대 비가역적 저해제는 또한 다른 ERBB 계열 멤버에 대한 활성을 가진다.

3세대 비가역적 EGFR TKI는 돌연변이 선택적이며, 야생형 EGFR보다 돌연변이 EGFR을 표적으로 하도록 설계되었다. 반대로, 1세대 및 2세대 EGFR 저해제는 본래 야생형 EGFR을 표적으로 하도록 설계되었다. 3세대 비가역적 EGFR TKI에는, 예를 들어 로실레티닙(CO-1686; Clovis Oncology) 및 AZD9291(AstraZeneca)이 포함된다. AZD9291은 하기 화학식을 가진다:

AZD9291(CAS no. 184475-35-2)은 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 및 2-프로펜아미드, N-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]-4-메톡시-5-[[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-피리미디닐]아미노]페닐]-)로도 알려져 있다. AZD9291 및 그의 용도는, 예를 들어, 본 명세서에서 그 개시 내용이 전체적으로 참조로서 포함되는 US 2013/0053409에 기재되어 있다. 전임상 모델에서, AZD9291은 EGFR-TKI 민감성 및 저항성 T790M 돌연변이 둘 모두에 대해 효과적이었다(Janne et al., J Clin Oncol 32:5s, 2014 suppl; abstr 8009).

항-PD-L1 및 EGFR TKI 치료의 선택

폐암(예를 들어, 비소세포 폐암)을 앓고 있는 대상체는 치료 방법을 선택하는 과정에서 EGFR 돌연변이에 대해 시험할 수 있다. 예를 들어, EGFR RGQ PCR 키트(Thermoscreen-QIAGEN), EGFR29 돌연변이 검출(Amoy) PNAClamp EGFR 돌연변이 검출 키트(Panagene), cobas® EGFR 돌연변이 시험(Roche) 및 EGFR Pyro 키트(QIAGEN)를 포함한 EGFR 돌연변이 검출용 시판용 시험이 입수 가능하다. 예를 들어, 하기 기법을 포함한 EGFR 돌연변이 검출용 실험실 시험이 또한 개발된 바 있다: PNA-LNA Clamp(Nagai et al. Cancer Res. 2005; 65: 7276-7282), Cycleave(Yatabe et al., J. Mol. Diagn. 2006; 8: 335-341), Invader(Naoki et al., Int. J. Clin. Oncol. 2011; 16: 335-344), 결실 및 삽입 검출용 단편 분석(Molina-Vila et al., J. Thoracic. Oncol. 2008; 3: 1224-1235), 및 파이로시퀀싱(pyrosequencing)(Dufort et al., J. Exp. Clin. Cancer Res. 2011; 30: 57). EGFR 활성화 돌연변이(예를 들어, 키나아제 도메인의 돌연변이 및 결실)에 양성인 종양을 가진 것으로 확인된 환자는 항-PD-L1 항체 및 EGFR 티로신 키나아제 저해제의 조합 치료에 반응성인 것으로 확인된다. 이러한 환자에게 MEDI4736과 같은 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제피티닙과 같은 EGFR 티로신 키나아제 저해제와 조합 투여한다.

특정 양태에서, 고형 종양으로 밝혀진 NSCLC 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편 및 EGFR 티로신 키나아제 저해제, 예를 들어 제피티닙을 투여한다. 특정 양태에서, 상기 고형 종양은 편평세포암종, 선암종, 대세포암종, 선편평상피암종 및 육종암종 중 하나 이상인 비소세포 폐암(NSCLC)이다.

MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편의 투여량 사이의 간격은 약 2주 마다일 수 있다. EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙은 매일 투여된다. 특정 양태에서, 환자에게 약 250 mg/일의 투여량으로 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙의 1회 이상의 투여량이 투여된다. 특정 양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙의 투여는 경장(enteral) 또는 장관(enteric) 투여를 통해 이루어진다. 특정 양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙의 투여는 경구 투여를 통해 이루어진다. 예를 들어, EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙은 경구 투여용 조성물(예를 들어, 알약 또는 정제)로 제형화된다.

특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편의 투여량이 2회 이상 투여되고, 이때 투여량은 약 3 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편의 투여량이 2회 이상 투여되고, 이때 투여량은 약 10 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 상기 적어도 2회의 투여량은 약 2주 간격으로 투여된다.

특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 3회 투여량으로 투여되고, 이때 투여량은 약 3 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 3회 투여량으로 투여되며, 이때 투여량은 약 4 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 3회 투여량으로 투여되고, 이때 투여량은 약 5 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 3회 투여량으로 투여되고, 이때 투여량은 약 6 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 3회 투여량으로 투여되고, 이때 투여량은 약 7 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 3회 투여량으로 투여되고, 이때 투여량은 약 8 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 3회 투여량으로 투여되고, 이때 투여량은 약 9 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 3회 투여량으로 투여되고, 이때 투여량은 약 10 mg/kg이다.

특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편의 적어도 4회 투여량이 투여되고, 이때 투여량은 약 3 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편의 적어도 4회 투여량이 투여되며, 이때 투여량은 약 4 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 4회 투여량으로 투여되고, 이때 투여량은 약 5 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 4회 투여량으로 투여되고, 이때 투여량은 약 6 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 4회 투여량으로 투여되고, 이때 투여량은 약 7 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 4회 투여량으로 투여되고, 이때 투여량은 약 8 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 4회 투여량으로 투여되고, 이때 투여량은 약 9 mg/kg이다. 특정 양태에서, 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 4회 투여량으로 투여되고, 이때 투여량은 약 10 mg/kg이다.

특정 양태에서, 약 3 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여된다. 특정 양태에서, 약 4 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여된다. 특정 양태에서, 약 5 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여된다. 특정 양태에서, 약 6 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여된다. 특정 양태에서, 약 7 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여된다. 특정 양태에서, 약 8 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여된다. 특정 양태에서, 약 9 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여된다. 특정 양태에서, 약 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여된다.

특정 양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 비경구 투여를 통해 이루어진다. 예를 들어, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편은 정맥내 주입 또는 피하 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 투여는 정맥내 주입에 의한다. 특정 양태에서, 본 명세서에 제공되는 방법에 따른 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 비경구 투여를 통해 이루어진다. 예를 들어, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편은 정맥내 주입 또는 피하 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 투여는 정맥내 주입에 의한다.

특정 양태에서, 약 3 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여되고, 약 250 mg의 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙이 동일한 기간에 걸쳐 매일 투여된다. 특정 양태에서, 약 4 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여되고, 약 250 mg의 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙이 동일한 기간에 걸쳐 매일 투여된다. 특정 양태에서, 약 5 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여되고, 약 250 mg의 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙이 동일한 기간에 걸쳐 매일 투여된다. 특정 양태에서, 약 6 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여되고, 약 250 mg의 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙이 동일한 기간에 걸쳐 매일 투여된다. 특정 양태에서, 약 7 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여되고, 약 250 mg의 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙이 동일한 기간에 걸쳐 매일 투여된다. 특정 양태에서, 약 8 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여되고, 약 250 mg의 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙이 동일한 기간에 걸쳐 매일 투여된다. 특정 양태에서, 약 9 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여되고, 약 250 mg의 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙이 동일한 기간에 걸쳐 매일 투여된다. 특정 양태에서, 약 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 환자에게 약 2주 마다 투여되고, 약 250 mg의 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙이 동일한 기간에 걸쳐 매일 투여된다.

일부 구현예에서, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편의 적어도 2회 투여량 및 EGFR 티로신 키나아제 저해제, 예를 들어 제피티닙의 적어도 약 13회 투여량이 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 적어도 3회 투여량, 적어도 4회 투여량, 적어도 5회 투여량, 적어도 6회 투여량, 적어도 7회 투여량, 적어도 8회 투여량, 적어도 9회 투여량, 적어도 10회 투여량, 또는 적어도 15회 이상의 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 2주의 치료 기간에 걸쳐, 4주의 치료 기간에 걸쳐, 6주의 치료 기간에 걸쳐, 8주의 치료 기간에 걸쳐, 12주의 치료 기간에 걸쳐, 24주의 치료 기간에 걸쳐, 또는 1년 이상의 치료 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 티로신 키나아제 저해제(예를 들어, 제피티닙)가 4주의 치료 기간에 걸쳐, 8주의 치료 기간에 걸쳐, 12주의 치료 기간에 걸쳐, 16주의 치료 기간에 걸쳐, 20주의 치료 기간에 걸쳐, 24주의 치료 기간에 걸쳐, 36주의 치료 기간에 걸쳐, 48주의 치료 기간에 걸쳐, 또는 1년 이상의 치료 기간에 걸쳐 매일 투여된다.

환자에게 투여되는 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편의 양 및 EGFR 티로신 키나아제 저해제(예를 들어, 제피티닙)의 양은 다양한 파라미터, 예를 들어 환자의 연령, 체중, 임상 평가, 종양 부하량 및/또는 주치의의 판단을 포함한 기타 인자에 따라 다를 것이다. 추가의 양태에서, 환자에게 추가적인 후속 투여량이 투여된다. 후속 투여량은 환자의 연령, 체중, 임상 평가, 종양 부하량 및/또는 주치의의 판단을 포함하는 기타 인자에 따라 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다.

본 명세서에서 제공되는 방법은 종양 성장을 감소시키거나 지연시킬 수 있다. 일부 양태에서, 상기 감소 또는 지연은 통계적으로 유의한 것일 수 있다. 종양 성장의 감소는 예측 종양 성장, 대규모 환자 집단에 기초한 예측 종양 성장, 또는 대조군 집단의 종양 성장에 대해 기준선에서의 환자 종양의 성장을 비교함으로써, 측정할 수 있다.

특정 양태에서, 종양 반응은 면역 관련 반응 기준(Immune-related Response Criteria)(irRc)을 사용하여 측정된다. 특정 양태에서, 종양 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST)을 사용하여 측정된다.

특정 양태에서, 종양 반응은 8일째에 검출 가능하다. 특정 양태에서, 종양 반응은 MEDI4736, 또는 그의 항원 결합 단편의 약 3 또는 4회 투여량 및 제피티닙의 약 28회 투여량의 투여 후 검출 가능하다.

특정 양태에서, 환자는 질환 제어(DC)를 획득한다. 질환 제어는 완전 반응(CR), 부분 반응(PR) 또는 질환 안정(SD)일 수 있다.

"완전 반응(complete response)"(CR)은 모든 병변이 사라지고, 측정 가능 여부와 상관없이, 새로운 병변이 존재하지 않는 것을 지칭한다. 첫 번째 기록 날짜로부터 4주 이상의 반복적인 연속 평가를 사용하여 확인을 얻을 수 있다. 새로운 측정 불가능한 병변의 경우 CR에서 배제된다.

"부분 반응(partial response)"(PR)은 기준선에 대하여 종양 부하량이 30% 이상 감소한 것을 지칭한다. 첫 번째 기록 날짜로부터 적어도 4주의 연속적 반복 평가를 사용하여 확인을 얻을 수 있다.

"질병 안정(stable disease)"(SD)은 기준선에 대하여 종양 부하량의 30% 감소가 획득될 수 없으며, 최저선에 비해 20% 증가가 획득될 수 없음을 나타낸다.

특정 양태에서, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편 및 EGFR 티로신 키나아제 저해제(예를 들어, 제피티닙)의 투여는 무 진행 생존율(progression-free survival; PFS)을 증가시킬 수 있다.

특정 양태에서, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편 및 EGFR 티로신 키나아제 저해제(예를 들어, 제피티닙)의 투여는 전체 생존율(overall survival)(OS)을 증가시킬 수 있다.

일부 구현예에서, 환자는 이전에 적어도 하나의 화학 요법제로 치료를 받은 적이 있다. 화학 요법제는, 예를 들어, 제한 없이, 제피티닙, 베무라페닙(Vemurafenib), 엘로티닙, 아파티닙, 세툭시맙(Cetuximab), 카보플라틴(Carboplatin), 베바시주맙(Bevacizumab), 엘로티닙 및/또는 페메트렉세드(Pemetrexed) 중 하나 이상일 수 있다.

일부 구현예에서, 종양은 적어도 하나의 화학 요법제에 대해 불응성(refractory) 또는 저항성(resistant)이다. 종양은, 예를 들어, 제한 없이, 제피티닙, 베무라페닙, 엘로티닙, 아파티닙, 세툭시맙, 카보플라틴, 베바시주맙, 엘로티닙 및/또는 페메트렉세드 중 하나 이상에 대해 불응성이거나 저항성일 수 있다.

본 명세서에 제공되는 바와 같이, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편 및 EGFR 티로신 키나아제 저해제, 예를 들어 제피티닙(즉, 병용 치료), 둘 모두를 사용한 고형 폐암 종양 환자의 치료는 부가적 및/또는 상승 작용성 효과를 야기할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상승 작용성(synergistic)"이라는 용어는, 단일 치료의 부가적 효과보다 효과적인 치료의 조합(예를 들어, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편 및 제피티닙과 같은 EGFR 티로신 키나아제 저해제의 조합)을 지칭한다.

치료의 조합(예를 들어, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편 및 제피티닙과 같은 EGFR 티로신 키나아제 저해제의 조합)의 상승 작용성 효과는 고형 폐암 종양 환자에 하나 이상의 치료제를 더 적은 투여량으로 사용하고/하거나, 상기 치료제를 더 적은 횟수로 투여하는 것을 허용할 수 있다. 치료제를 더 적은 투여량으로 사용하고/하거나, 상기 치료제를 더 적은 횟수로 투여할 수 있음으로써, 고형 폐암 종양의 치료 시에, 치료 효능이 감소되는 일 없이, 대상체에 상기 치료가 투여되는 것과 연관된 독성이 감소한다. 또한, 상승 작용성 효과는 고형 폐암 종양의 관리, 치료 또는 완화 시에 치료제 효능의 개선을 야기할 수 있다. 치료제의 조합의 상승 작용성 효과는 단일 치료의 사용과 연관된 역효과 또는 원치 않는 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있다.

병용 치료에서, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편은 제피티닙과 같은 EGFR 티로신 키나아제 저해제와 동일한 약제학적 조성물에 선택적으로 포함될 수 있거나, 또는 별도의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 후자의 경우, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물은 제피티닙과 같은 EGFR 티로신 키나아제 저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여하기에 적합하다. 특정 예에서, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편은 제피티닙과 같은 EGFR 티로신 키나아제 저해제와 겹치는 시간에 별도의 조성물로 투여된다.

키트

본 발명은 항-PD-L1 항체, 예컨대 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편 및 제피티닙과 같은 EGFR 티로신 키나아제 저해제를 포함하는 비소세포 폐암 치료용 키트를 제공한다. 다양한 구현예에서, 상기 키트는 약 3m/kg 내지 약 10 mg/kg의 단위 투여량의 MEDI4736 및/또는 250 mg의 단위 투여량의 제피티닙을 포함하는 치료학적 조성물을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 키트는 치료학적 및/또는 진단적 조성물을 함유하는 멸균 용기를 포함하고; 이러한 용기는 상자, 앰플, 병, 바이알, 튜브, 백, 파우치, 블리스터-팩 또는 당 업계에 공지된 다른 적합한 용기 형태일 수 있다. 이러한 용기는 플라스틱, 유리, 접합가공지(laminated paper), 금속 호일 또는 약제를 수용하기에 적합한 기타 재료로 제조될 수 있다.

바람직한 경우, 상기 키트는 비소세포 폐암을 가진 대상체에의 항-PD-L1 항체 및 제피티닙의 투여를 위한 지침서를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 지침서는 하기의 것 중 적어도 하나를 포함한다: 치료제의 설명; 비소세포 폐암 또는 그 증상의 치료 또는 예방을 위한 투여 일정 및 투여; 예비 사항; 경고 사항; 적응증 표시; 사용 금지 사유; 과투여량 정보; 부작용; 동물 약리학; 임상 연구; 및/또는 참고 사항. 지침서는 용기(존재하는 경우)에 직접 인쇄되거나, 용기에 붙어 있는 라벨 또는 용기 내에 또는 용기와 함께 제공되는 별도의 시트, 팜플렛, 카드 또는 폴더에 인쇄될 수 있다.

본 발명의 실시는 달리 명시되지 않는 한, 당업자의 이해 범위 내에 있는 분자 생물학(재조합 기법 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학, 면역조직화학 및 면역학의 통상적인 기법을 사용한다. 이러한 기법은 문헌["Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook, 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (Gait, 1984); "Animal Cell Culture" (Freshney, 1987); "Methods in Enzymology" "Handbook of Experimental Immunology" (Weir, 1996); "Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells" (Miller and Calos, 1987); "Current Protocols in Molecular Biology" (Ausubel, 1987); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis, 1994); "Current Protocols in Immunology" (Coligan, 1991)]에 상세히 설명되어 있다. 이들 기법은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 생산에 적용 가능하며, 이와 같이, 본 발명의 제조 및 실시에 고려될 수 있다. 특정 실시예에 특히 유용한 기법이 하기 부분에서 논의될 것이다.

하기 실시예는 당업자에게 본 발명의 분석, 스크리닝 및 치료 방법의 수행 및 사용 방법에 관한 완전한 기술 및 설명을 제공하기 위해 제시되는 것이며, 본 발명자들이 본 발명으로 간주하는 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예

실시예 1: EGFR 돌연변이를 가진 NSCLC 환자는 MEDI4736 및 제피티닙의 치료 에 반응하였다.

비소세포 폐암(NSCLC) 환자에서 EGFR 티로신 키나아제 저해제(TKI) 제피티닙과 조합한 MEDI4736 치료의 안전성, 내성 및 효능을 평가하기 위해, 1 상 개방 표지 다기관 연구(NCT02088112)를 수행하였다.

본 연구의 확대 단계에서, 임의의 라인의 표준 치료법에 따라 반응하지 않거나 재발한 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 가진 자로서, 표준 치료를 용인하지 못하거나, 또는 표준 치료를 받을 수 없는 환자를 선택하였다(미국, 일본 및 한국의 5곳의 기관; 18세 이상의 연령). 상기 조합에서 최대 내약량(maximum tolerated dose; MTD)을 획득하기 위해, 확대 단계 환자에 1년 이상 동안 2주 마다 MEDI4736(3 mg/kg의 투여량으로 개시함)을 제공하고, 하루에 한 번 250 mg의 제피티닙을 제공하였다. 확대 단계에서, EGFR TKI- 나이브/민감성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC로 확인된 환자에 4주 동안의 제피티닙에 의한 사전 치료의 존재 또는 부재 하에, 2주 마다(MTD) MEDI4736 및 제피티닙을 제공하였다. 본 연구의 1차 평가 변수에는 MEDI4736 및 제피티닙(MTD 포함)의 조합의 안전성과 내성이 포함되었다. 본 연구의 2차 평가 변수에는 RECIST 1.1 반응을 포함하여, 상기 조합의 항종양 활성이 포함되었다.

제피티닙과 조합 투여된 MEDI4736은 일반적으로 NSCLC 환자에서 잘 용인되었다(MEDI4736 3 mg/kg: n=3; 10 mg/kg: n=7).

EGFR 돌연변이 양성 질병 환자는 MEDI4736(3 mg/kg) 및 제피티닙의 조합 치료에 반응하는 환자들 사이에 있었다(표 1). MEDI4736(3 mg/kg) 및 제피티닙(Pt 1)이 제공된, EGFR 19번 엑손 결실에 양성인 한 명의 NSCLC 환자는 8주 후에 병변 직경에서 -13.04%의 변화를 나타내었다. MEDI4736(10 mg/kg) 및 제피티닙(Pt 9)이 제공된, EGFR 19번 엑손 결실에 양성인 또 다른 NSCLC 환자는 8주 후에 병변 직경이 -26.09% 변화하였고, 24주 후에는 직경이 -13.04% 변화한 것으로 나타났다.

따라서, MEDI4736 및 제피티닙 치료는 NSLCLC 환자에서 일반적으로 잘 용인되었다. 추가로, EGFR 돌연변이 양성 NSCLC 환자에서 질병 제어가 달성되었다.

기타 구현예

본 발명을 다양한 용도 및 조건에 채용하기 위해, 본 명세서에 기재된 본 발명에 변형 및 수정이 이루어질 수 있음이 전술한 설명으로부터 명백할 것이다. 이러한 구현예는 또한 하기 청구범위의 범위 내에 있다.

본 명세서에서 하나의 변수에 대한 임의의 정의에서 요소 목록의 열거에는 임의의 단일 요소 또는 나열된 요소들의 조합(또는, 하위 조합)으로서의 상기 변수의 정의가 포함된다. 본 명세서에서 하나의 구현예의 열거에는 임의의 단일 구현예로서 또는 임의의 다른 구현예 또는 그 일부분과 조합된 구현예가 포함된다.

본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공보물은, 각각의 독립적인 특허 및 공보물이 참조로서 포함됨이 구체적이고 개별적으로 제시된 것과 같은 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> MEDIMMUNE LIMITED <120> COMBINATION THERAPY FOR NON-SMALL CELL LUNG CANCER POSITIVE FOR EGFR MUTATION <130> B7IR-200WO1 <140> <141> <150> 62/151,739 <151> 2015-04-23 <160> 13 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: 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His Gln Ser Asp 885 890 895 Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser 900 905 910 Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu 915 920 925 Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr 930 935 940 Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys 945 950 955 960 Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln 965 970 975 Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro 980 985 990 Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp 995 1000 1005 Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Phe 1010 1015 1020 Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu 1025 1030 1035 Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn 1040 1045 1050 Gly Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg 1055 1060 1065 Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp 1070 1075 1080 Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro 1085 1090 1095 Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln 1100 1105 1110 Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro 1115 1120 1125 His Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln 1130 1135 1140 Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala 1145 1150 1155 Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln 1160 1165 1170 Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe Lys 1175 1180 1185 Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln 1190 1195 1200 Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala 1205 1210 <210> 12 <211> 5616 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 ccccggcgca gcgcggccgc agcagcctcc gccccccgca cggtgtgagc gcccgacgcg 60 gccgaggcgg ccggagtccc gagctagccc cggcggccgc cgccgcccag accggacgac 120 aggccacctc gtcggcgtcc gcccgagtcc ccgcctcgcc gccaacgcca caaccaccgc 180 gcacggcccc ctgactccgt ccagtattga tcgggagagc cggagcgagc tcttcgggga 240 gcagcgatgc gaccctccgg gacggccggg gcagcgctcc tggcgctgct ggctgcgctc 300 tgcccggcga gtcgggctct ggaggaaaag aaagtttgcc aaggcacgag taacaagctc 360 acgcagttgg gcacttttga agatcatttt ctcagcctcc agaggatgtt caataactgt 420 gaggtggtcc ttgggaattt ggaaattacc tatgtgcaga ggaattatga tctttccttc 480 ttaaagacca tccaggaggt ggctggttat gtcctcattg ccctcaacac agtggagcga 540 attcctttgg aaaacctgca gatcatcaga ggaaatatgt actacgaaaa ttcctatgcc 600 ttagcagtct tatctaacta tgatgcaaat aaaaccggac tgaaggagct gcccatgaga 660 aatttacagg aaatcctgca tggcgccgtg cggttcagca acaaccctgc cctgtgcaac 720 gtggagagca tccagtggcg ggacatagtc agcagtgact ttctcagcaa catgtcgatg 780 gacttccaga accacctggg cagctgccaa aagtgtgatc caagctgtcc caatgggagc 840 tgctggggtg caggagagga gaactgccag aaactgacca aaatcatctg tgcccagcag 900 tgctccgggc gctgccgtgg caagtccccc agtgactgct gccacaacca gtgtgctgca 960 ggctgcacag gcccccggga gagcgactgc ctggtctgcc gcaaattccg agacgaagcc 1020 acgtgcaagg acacctgccc cccactcatg ctctacaacc ccaccacgta ccagatggat 1080 gtgaaccccg agggcaaata cagctttggt gccacctgcg tgaagaagtg tccccgtaat 1140 tatgtggtga cagatcacgg ctcgtgcgtc cgagcctgtg gggccgacag ctatgagatg 1200 gaggaagacg gcgtccgcaa gtgtaagaag tgcgaagggc cttgccgcaa agtgtgtaac 1260 ggaataggta ttggtgaatt taaagactca ctctccataa atgctacgaa tattaaacac 1320 ttcaaaaact gcacctccat cagtggcgat ctccacatcc tgccggtggc atttaggggt 1380 gactccttca cacatactcc tcctctggat ccacaggaac tggatattct gaaaaccgta 1440 aaggaaatca cagggttttt gctgattcag gcttggcctg aaaacaggac ggacctccat 1500 gcctttgaga acctagaaat catacgcggc aggaccaagc aacatggtca gttttctctt 1560 gcagtcgtca gcctgaacat aacatccttg ggattacgct ccctcaagga gataagtgat 1620 ggagatgtga taatttcagg aaacaaaaat ttgtgctatg caaatacaat aaactggaaa 1680 aaactgtttg ggacctccgg tcagaaaacc aaaattataa gcaacagagg tgaaaacagc 1740 tgcaaggcca caggccaggt ctgccatgcc ttgtgctccc ccgagggctg ctggggcccg 1800 gagcccaggg actgcgtctc ttgccggaat gtcagccgag gcagggaatg cgtggacaag 1860 tgcaaccttc tggagggtga gccaagggag tttgtggaga actctgagtg catacagtgc 1920 cacccagagt gcctgcctca ggccatgaac atcacctgca caggacgggg accagacaac 1980 tgtatccagt gtgcccacta cattgacggc ccccactgcg tcaagacctg cccggcagga 2040 gtcatgggag aaaacaacac cctggtctgg aagtacgcag acgccggcca tgtgtgccac 2100 ctgtgccatc caaactgcac ctacggatgc actgggccag gtcttgaagg ctgtccaacg 2160 aatgggccta agatcccgtc catcgccact gggatggtgg gggccctcct cttgctgctg 2220 gtggtggccc tggggatcgg cctcttcatg cgaaggcgcc acatcgttcg gaagcgcacg 2280 ctgcggaggc tgctgcagga gagggagctt gtggagcctc ttacacccag tggagaagct 2340 cccaaccaag ctctcttgag gatcttgaag gaaactgaat tcaaaaagat caaagtgctg 2400 ggctccggtg cgttcggcac ggtgtataag ggactctgga tcccagaagg tgagaaagtt 2460 aaaattcccg tcgctatcaa ggaattaaga gaagcaacat ctccgaaagc caacaaggaa 2520 atcctcgatg aagcctacgt gatggccagc gtggacaacc cccacgtgtg ccgcctgctg 2580 ggcatctgcc tcacctccac cgtgcagctc atcacgcagc tcatgccctt cggctgcctc 2640 ctggactatg tccgggaaca caaagacaat attggctccc agtacctgct caactggtgt 2700 gtgcagatcg caaagggcat gaactacttg gaggaccgtc gcttggtgca ccgcgacctg 2760 gcagccagga acgtactggt gaaaacaccg cagcatgtca agatcacaga ttttgggctg 2820 gccaaactgc tgggtgcgga agagaaagaa taccatgcag aaggaggcaa agtgcctatc 2880 aagtggatgg cattggaatc aattttacac agaatctata cccaccagag tgatgtctgg 2940 agctacgggg tgaccgtttg ggagttgatg acctttggat ccaagccata tgacggaatc 3000 cctgccagcg agatctcctc catcctggag aaaggagaac gcctccctca gccacccata 3060 tgtaccatcg atgtctacat gatcatggtc aagtgctgga tgatagacgc agatagtcgc 3120 ccaaagttcc gtgagttgat catcgaattc tccaaaatgg cccgagaccc ccagcgctac 3180 cttgtcattc agggggatga aagaatgcat ttgccaagtc ctacagactc caacttctac 3240 cgtgccctga tggatgaaga agacatggac gacgtggtgg atgccgacga gtacctcatc 3300 ccacagcagg gcttcttcag cagcccctcc acgtcacgga ctcccctcct gagctctctg 3360 agtgcaacca gcaacaattc caccgtggct tgcattgata gaaatgggct gcaaagctgt 3420 cccatcaagg aagacagctt cttgcagcga tacagctcag accccacagg cgccttgact 3480 gaggacagca tagacgacac cttcctccca gtgcctgaat acataaacca gtccgttccc 3540 aaaaggcccg ctggctctgt gcagaatcct gtctatcaca atcagcctct gaaccccgcg 3600 cccagcagag acccacacta ccaggacccc cacagcactg cagtgggcaa ccccgagtat 3660 ctcaacactg tccagcccac ctgtgtcaac agcacattcg acagccctgc ccactgggcc 3720 cagaaaggca gccaccaaat tagcctggac aaccctgact accagcagga cttctttccc 3780 aaggaagcca agccaaatgg catctttaag ggctccacag ctgaaaatgc agaataccta 3840 agggtcgcgc cacaaagcag tgaatttatt ggagcatgac cacggaggat agtatgagcc 3900 ctaaaaatcc agactctttc gatacccagg accaagccac agcaggtcct ccatcccaac 3960 agccatgccc gcattagctc ttagacccac agactggttt tgcaacgttt acaccgacta 4020 gccaggaagt acttccacct cgggcacatt ttgggaagtt gcattccttt gtcttcaaac 4080 tgtgaagcat ttacagaaac gcatccagca agaatattgt ccctttgagc agaaatttat 4140 ctttcaaaga ggtatatttg aaaaaaaaaa aaagtatatg tgaggatttt tattgattgg 4200 ggatcttgga gtttttcatt gtcgctattg atttttactt caatgggctc ttccaacaag 4260 gaagaagctt gctggtagca cttgctaccc tgagttcatc caggcccaac tgtgagcaag 4320 gagcacaagc cacaagtctt ccagaggatg cttgattcca gtggttctgc ttcaaggctt 4380 ccactgcaaa acactaaaga tccaagaagg ccttcatggc cccagcaggc cggatcggta 4440 ctgtatcaag tcatggcagg tacagtagga taagccactc tgtcccttcc tgggcaaaga 4500 agaaacggag gggatggaat tcttccttag acttactttt gtaaaaatgt ccccacggta 4560 cttactcccc actgatggac cagtggtttc cagtcatgag cgttagactg acttgtttgt 4620 cttccattcc attgttttga aactcagtat gctgcccctg tcttgctgtc atgaaatcag 4680 caagagagga tgacacatca aataataact cggattccag cccacattgg attcatcagc 4740 atttggacca atagcccaca gctgagaatg tggaatacct aaggatagca ccgcttttgt 4800 tctcgcaaaa acgtatctcc taatttgagg ctcagatgaa atgcatcagg tcctttgggg 4860 catagatcag aagactacaa aaatgaagct gctctgaaat ctcctttagc catcacccca 4920 accccccaaa attagtttgt gttacttatg gaagatagtt ttctcctttt acttcacttc 4980 aaaagctttt tactcaaaga gtatatgttc cctccaggtc agctgccccc aaaccccctc 5040 cttacgcttt gtcacacaaa aagtgtctct gccttgagtc atctattcaa gcacttacag 5100 ctctggccac aacagggcat tttacaggtg cgaatgacag tagcattatg agtagtgtgg 5160 aattcaggta gtaaatatga aactagggtt tgaaattgat aatgctttca caacatttgc 5220 agatgtttta gaaggaaaaa agttccttcc taaaataatt tctctacaat tggaagattg 5280 gaagattcag ctagttagga gcccaccttt tttcctaatc tgtgtgtgcc ctgtaacctg 5340 actggttaac agcagtcctt tgtaaacagt gttttaaact ctcctagtca atatccaccc 5400 catccaattt atcaaggaag aaatggttca gaaaatattt tcagcctaca gttatgttca 5460 gtcacacaca catacaaaat gttccttttg cttttaaagt aatttttgac tcccagatca 5520 gtcagagccc ctacagcatt gttaagaaag tatttgattt ttgtctcaat gaaaataaaa 5580 ctatattcat ttccactcta aaaaaaaaaa aaaaaa 5616 <210> 13 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Glu Leu Arg Glu Ala 1 5

Claims (26)

1. 인간 환자에서 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는 방법으로서, 환자에게 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 투여량으로 2주 마다 투여하고, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나아제 저해제를 약 250 mg/일로 투여함으로써, 환자의 NSCLC를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
2. 인간환자에서 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는 방법으로서, 환자에게 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 약 3 mg/kg 또는 약 10 mg/kg의 투여량으로 2주 마다 투여하고, EGFR 티로신 키나아제 저해제를 약 250 mg/일로 투여함으로써, 환자의 NSCLC를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
3. 인간 환자에서 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는 방법으로서, 환자에게 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 투여량으로 2주 마다 투여하고, EGFR 티로신 키나아제 저해제를 약 250 mg/일로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 EGFR 활성화 돌연변이에 대해 양성인 비소세포 폐암을 가진 것으로 확인된, 방법.
4. 인간 환자에서 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는 방법으로서, 환자에게 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 약 3 mg/kg 또는 약 10 mg/kg의 투여량으로 2주 마다 투여하고, EGFR 티로신 키나아제 저해제를 약 250 mg/일로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 EGFR 활성화 돌연변이에 대해 양성인 비소세포 폐암을 가진 것으로 확인된, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체가 아미노산 서열 GFTFSRYWMS(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 중쇄 CDR1; 아미노산 서열 NIKQDGSEKYYVDSVKG(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 중쇄 CDR2; 아미노산 서열 EGGWFGELAFDY(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 중쇄 CDR3; 아미노산 서열 RASQRVSSSYLA(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 경쇄 CDR1; 아미노산 서열 DASSRAT(SEQ ID NO: 7)를 포함하는 경쇄 CDR2; 및 아미노산 서열 QQYGSLPWT(SEQ ID NO: 8)를 포함하는 경쇄 CDR3 중 하나 이상을 가지는 방법.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체가 아미노산 서열:
   

   

   
   을 포함하는 경쇄 및 아미노산 서열:
   

   

   
   을 포함하는 중쇄 중 하나 이상을 가진 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체가 MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, 및 MSB0010718C로부터 선택되는 방법.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 티로신 키나아제 저해제가 제피티닙, 엘로티닙, 이코티닙, 아파티닙, 다코미티닙, 네라티닙, 로실레티닙, 및 AZD9291 중 하나 이상인 방법.
9. 인간 환자에서 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는 방법으로서, EGFR 활성화 돌연변이에 대해 양성인 비소세포 폐암을 가진 것으로 확인된 환자에게 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편을 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg으로 2주 마다 투여하고, 제피티닙을 약 250 mg/일로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비소세포 폐암이 편평세포암종, 선암종, 대세포암종, 선편평상피암종 및 육종암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체 또는 MEDI4736이 2주 마다 3 mg/kg으로 투여되는 방법.
12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체 또는 MEDI4736이 2주 마다 10 ㎎/㎏으로 투여되는 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체 또는 MEDI4736 및 제피티닙이 8주, 12주, 16주, 20주 이상 동안 투여되는 방법.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 종양 직경, 종양 체적, 종양 질량 및 종양 부하량 중 하나 이상을 안정화 또는 감소시키는 방법.
15. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 활성화 돌연변이가 EGFR 키나아제 도메인에 존재하는 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 활성화 돌연변이가 EGFR 키나아제 도메인 내의 결실인 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 결실이 EGFR 폴리펩티드의 746 내지 750 위치에서의 아미노산들(ELREA)(SEQ ID NO: 13)을 포함하는 방법.
18. 제16항에 있어서, 상기 결실이 EGFR 핵산 분자의 19번 엑손에 의해 인코딩되는 영역에 존재하는 방법.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체 또는 MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편의 투여가 정맥내 주입에 의한 것인 방법.
20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙의 투여가 경구 투여에 의한 것인 방법.
21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 EGFR 티로신 키나아제 저해제에 의한 치료에 반응성인 것으로 확인되는 방법.
22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙으로 치료를 받고 있거나 받은 적이 있는, 방법.
23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 폴리펩티드가 790 위치에 메티오닌을 포함하는, 방법.
24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 EGFR 티로신 키나아제 저해제 또는 제피티닙 중 어느 하나의 단독 투여와 비교하여 전체 생존율을 증가시키는, 방법.
25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 제피티닙의 투여 전, 투여 도중 또는 투여 후에 투여되는, 방법.
26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체, MEDI4736 또는 그의 항원 결합 단편이 제피티닙과 동시에 투여되는, 방법.