TWI358407B

TWI358407B - Crystalline base of escitalopram and orodispersibl

Info

Publication number: TWI358407B
Application number: TW100102601A
Authority: TW
Inventors: Robert Dancer; Hans Petersen; Ole Nielsen; Michael Harold Rock; Helle Eliasen; Ken Liljegren
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2005-06-22
Filing date: 2006-06-15
Publication date: 2012-02-21
Also published as: CZ301286B6; WO2006136169A2; SI1896439T2; TR200708792T1; TW200740785A; GB2442160B; BG66086B1; DK1896439T4; KR20110033310A; HRP20110093T1; CZ300686B6; AR055062A1; FI20077133A; WO2006136169A3; KR20100133023A; RS51575B2; ES2319073B1; LT5550B; CN101928269A; ES2356838T3

Description

1358407 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明於第一方面中係關於一種熟知的抗抑鬱藥物依地普倫（escitalopram)【S-l-[3-(二甲胺基）丙基]4-(4-氟苯基）-1，3-二氫-5-異苯并呋读腈】的結晶鹼；該鹼的調配物；一種使用該依地普倫結晶鹼或氫溴化物製備經純化的依地普倫游離鹼或其鹽類之方法；經由該方法所得之鹽類和含有此等鹽類的調配物。於第二方面中，本發明係關於一種口内朋散型錠劑，其包含經吸附在水溶性填充劑上之活性醫藥成分，其中該活性醫藥成分具有在4〇 _ 1〇〇〇c範圍内的炫點H種製造此等口内崩散型錠劑之方法。无則技術

其為一種選擇性，中基色胺酸；5.HT)再攝取f用性血清素⑼⑻一）A 性。劑’因此之故也具有抗抑鬱依地普倫係在US 4 9钧< 出的依地普倫係以草酸鹽/9G之中首次被揭露。所製備狀物形式的依地普倫驗。^式分離出。此外’得到呈油又地普倫係以草酸鹽形式銷隹。 1358407 * 依地普倫可，與其他一起者，根據WO 2003006449和 WO 2 003〇51861中所揭示的方法予以製備。 * 結晶狀依地普倫氫溴化物係揭示於WO 2004056791之 . 中。口内崩散型錠劑在過去數年内已經受到顯著的注意。口内崩散型錠劑會在口内崩解且，於隨後，被吞服。此點對於呑服傳統錠劑調配物有困難的患者係有利者且，因此 φ 之故，口内崩散型錠劑不僅增加患者的方便性，而且也增加患者的順應性。經摻加在快速崩解性錠劑中的活性醫藥成分可能部份地或完全地溶解在口中，藉此促成在口腔中發生的吸收。於文獻中，有數種術語用於口内崩散型錠劑。於彼等術δ吾之中有快速溶解性錠劑、快速崩敢性錠劑、快速崩解性錠劑、熔融錠劑、快速溶解錠劑、快速熔融錠劑、口溶解性錠劑、迅速崩解性錠劑。 φ 已經有多種方法用來製造快速崩解性錠劑。該等方法中有許多種係利用非習用的設備與複雜的處理技術，諸如冷束乾燥和發泡技術。此等方法中有許多種會導致具有不良鍵劑強度和低脆碎性之快速崩解性錠劑。此點可能會妨礙習用包裝材料和習用包裝程序之使用。 W02005/01 8617揭示使用習用的熔融造粒法從在37〇c 或低於37°C會熔化或軟化的低熔點化合物，和水溶性賦形劑製造顆粒。隨後將該等顆粒與活性醫藥成分於其他的賦形劑混合且接著予以壓縮而得到具有低硬度，2·2 kp或更低 1358407 者之快速溶解性錠劑。所以’有需要以習用設備和技術為基礎且可導致具有足夠強度的快速崩解性錠劑之製造方法。頃發現可以得到非常純的結晶產物形式之依地普倫驗’其可以容易地處置立方便地調配成為錠劑及其他的醫藥形式。此外，業經發現在依地普倫（例如草酸鹽）的製造中，經由將驗結晶化’其後視需要從該鹼形成鹽，可以獲得依地普倫的有效純化。同樣地發現，在依地普倫（例如游離鹼或草酸鹽）的製造中，經由將氫溴化物結晶化，其後視需要從該鹼形成鹼或不是氫溴化物的鹽，可以獲得依地普倫的非常有效純化。此等純化方法特別可用於移除在結構上密切關聯於依地普倫的中間體，特別是與依地普倫的差別只在於在異苯并呋喃環上位置5處的取代基及/或缺乏一或兩個曱基之化合物，以及具有接近依地普倫所具者之物理/化學性質之中間體，例如在異苯并呋喃環上位置5處具有函素（特別是溴化物或氯化物）、醯胺或酯的(二甲胺基）丙基卜丨-。氟苯基）-1,3-二氫-異苯并呋喃，或式ΙΠ化合物。此外，業經開發出具有高強度和低脆碎性的新賴類型之口内朋散型錠齊卜此等新穎口内崩散型錠劑可以在使用習用的熔融附聚設備或熔融擠出設備之熔㈣寸聚程序、熔融塗覆程序或炼融擠出程序中製造出。於該程序中，係將 ’舌性醫藥成分加熱到高於、大約等於或稍微低於熔點以熔融附聚或㈣塗覆填充劑粒子。隨後，將附聚物或經塗覆 1358407 的填充劑粒子與適當的賦形劑混合且壓縮成為鍵劑。依地普倫鹼業經發現適合用來調配成為此等口内崩散型錠劑。【發明内容】本發明提供具有式（I)的依地普倫結晶鹼：

於一第二方面中，本發明提供一種製造依地普倫游離驗或其鹽（較佳者草酸鹽）之方法，其中係將依地普倫氫漠化物以結晶形式從溶劑中沉澱出且從溶劑中分離出來，視需要再結晶一或多次’然後轉變成為依地普倫游離鹼或其在藥學上可接受的鹽，其前提在於所製造出的依地普倫鹽不是氮溴化物。於第三方面中，本發明係關於由上述本發明方法所製造出的純結晶依地普倫游離鹼或依地普倫草酸鹽。於第四方面中’本發明提供一種製造依地普倫鹽（較佳者草酸鹽）之方法’其中係將依地普倫游離鹼以固體形式從浴劑中沉殿出且從溶劑中分離出來，視需要再結晶一或多次’然後轉變成為藥學上可接受的依地普倫鹽。於第五方面中’本發明係關於由上述本發明方法所製造出的純結晶依地普偷草酸鹽。 1358407 於第六方面中，本發明係關於一種減少依地普倫游離鹼或其鹽中所含依地普倫，N_氧化物（（Shu%(二甲胺基）丙基）-1-(4-氟苯基）_ι，3-二氫-異苯并呋喃_5_腈，N_氧化物）的量之方法’其包括將依地普倫游離鹼溶解在二***中且移除掉固體物質形式的依地普倫，N-氧化物。於第七方面中，本發明係關於一種具有至少22 N的硬度和少於120秒鐘的口内崩解時間之口内崩散型錠劑，其包含經吸附在水溶性填充劑上之活性醫藥成分，一或多種崩解劑和選用的其他水溶性填充劑，其中該活性醫藥成分具有在40 - 1〇〇。(：範圍内的熔點。於第八方面中’本發明係關於一種製造上面所述口内崩散型錠劑之方法，其包括： a) 將水溶性填充劑和活性醫藥成分在高於、大約等於或稍微低於該活性醫藥成份的熔點之溫度下混合’藉此使該活性醫藥成份吸附在該水溶性填充劑之上； b) 接著冷卻到低於40°C之溫度； c) 將該含該活性醫藥成份和該水溶性填充劑的混合物與一或多種崩解劑和選用的其他賦形劑混合； d) 將該混合物壓製成為具有至少22 N的硬度之鍵劑。於第九方面中，本發明係關於包含固體形式的依地普倫鹼之醫藥調配物。 1358407 【實施方式】發明詳細說明於一具體態樣中’本發明係關於呈固體形式的依地普倫游離鹼，特別者包含結晶依地普倫游離鹼的固體形式，且更特別者有至少90°/〇結晶，甚至更佳者至少95%結晶且最佳者至少9 8 %結晶之固體形式。特定言之，本發明係有關結晶依地普倫游離驗。於一特別具體態樣中’本發明係關於包含依地普倫游離鹼之口内崩散型錠劑，而於一同等特別具體態樣中，本發明係關於包含上述呈固體形式的依地普倫游離鹼之醫藥 ’’且成物。特別者’該醫藥組成物係供經口投予所用者。本發明醫藥組成物可以經由將依地普倫與習用的賦形劑之混合物質接壓縮而製備成。或者，可以使用依地普倫的濕粒狀物或熔融粒狀物，視需要與習用賦形劑的摻合物，來壓縮錠劑。於又另一具體態樣中，本發明係關於一種製造依地普倫游離驗或其鹽之方法，其特徵在於將依地普倫氫漠化物以結晶形式從溶劑中沉澱出且從溶劑中分離出來，視需要再、.·。或多次’然後轉變成為依地普倫游離驗或其鹽，其前提在於所製造出的依地普倫鹽不是氫溴化物。於—特別具體態樣中’本發明係關於此等方法，其中 5玄依地普倫氫溴化物係從粗製依地普倫沉澱出者。於另—特別具體態樣中，本發明係關於此等方法，其中經由該方法從依地普倫移除或減少一或多種式（11)或（111) 丄358407 雜質之量：

其中z為鹵素、氰基或-CONH2，R1和R2獨立地各為氫或曱基，但是其限制條件為若R1和R2兩者都是曱基，則 z不能為氰基；且式（in)中畫成鋸齒狀線條的鍵表示繞著該又鍵的構型可為£_或z“更特別者，本發明係關於此等方去八中s玄等雜質為具有式（II)，其中Z為溴或氣，且Ri 和R2兩者都是甲基，Z為-CONH2，且r、r2兩者都是甲基’或者Z為氰基且Ri為氫且甲基；或其中該等雜質為具有式（ΙΠ)，其中繞著該雙鍵的構型為z。。於本說明書和中請專利範圍從頭到尾該式（⑴化合物了具有S·構型、R·構型、為外消旋形式或彼等的任何混合於本說明書和申請專利範圍從〜靶固從頊到尾，術語“依地普倫卓酸鹽”和“依地普倫半草 .A 1兩者都疋指稱相同的在依地普倫與草酸之間的1:1鹽。丄乃8407 於另一特別具體態樣中，本發明係關於此等方法，其中係在將依地普倫氫溴化物以結晶形式沉澱出來之前對該粗製依地普倫施以初始純化。於又另一特別具體態樣中，本發明係關於此等方法，其中係將依地普倫氫溴化物轉變成為依地普倫游離鹼或依地普倫草酸鹽。於另具體態樣中，本發明係關於經由上面所述方法 _ 製備成的依地普倫游離鹼或依地普倫草酸鹽；特別者，.含有乂於0.2/〇R-西跃普蘭（尺心山㈣以）以外的雜質，更特别者/於0.1 %之此等驗或草酸鹽。特別者本發明係有關上面所揭示的結晶驗或草酸鹽，其包含少於Ο.··西敌普蘭以外的任何特別雜質。於另一具體態樣中，本發明係關於依地普倫游離驗，或依地普倫草酸鹽，其特徵在於其含有少於G.2%R·西欧普蘭以外的雜質，特別者少於〇 . 1% ^於一特別具體態樣中，

本發明係有關上面所揭示的結晶鹼或草酸鹽，其包含少於 0.1%R-西酞普蘭以外的任何特別雜質。於本說明書和申請專利範圍從頭到尾，雜質含量都是以HPLC所測定出的面積％給出。於又另—具體態樣中，本發明係關於一種製造依地普倫鹽之方法’其特徵在於將依地普倫游離鹼以固體形式從溶劑中沉殿出且從溶劑中分離出纟，視需要再結晶一或多次，然後轉變成為依地普倫鹽。於特別具體態樣中，本發明係關於此等方法，其中 1358407 孫將依地普倫游離驗從粗製依地普伶沉殿出。於另一特別具體態棒中，本發明係關於此等方法其中經由該方法從依地普倫移除或減少—或多種式（II)雜質之

其中Z為鹵素或-c〇NH2。於另一特別具體態樣中，本發明係關於此等方法，其中係在將依地普倫游離鹼以固體形式沉澱出來之前對該粗製依地普倫施以初始純化。於又另一特別具體態樣中，本發明係關於此等方法其申係將依地普倫游離鹼轉變成為依地普倫草酸鹽。

於另一具體癌、樣中，本發明係關於一種具有至少22 的硬度和少於12〇秒鐘的口内崩解時間之口内崩散型劑夕其包含經吸附在水澪性填充劑上之活性醫藥成分， ^種崩解劑及選用的水溶性填充劑，其中該活性醫藥、有在4〇 1〇〇〇C範圍内，特別者在40 - 90oC範圍内更特別者4G ~ 8G°C ’且更特別者45 — 7Q(>C範圍内的溶點於另特別具體態樣中，本發明係關於此等口内崩型鍵劑，立φ访t 〜/性醫藥成分係選自下列所組成的群組依地普倫、7 & ' ^胺（eth〇suximide)、三曱氧。坐雙 ethadi〇ne)、笨 T 酸 “（Ch1〇rambucil)、戒酒

S 12 1358407 (d—m)、非諾貝特（fenofibme)、古芬辛（quaifenesin)、壞己亞石肖腺—ustine)、異丙安寧（caris〇pr〇d〇i)和备乃靜 (PerphenaZine)，且更特別者該活性醫藥成分為依地普倫。於另一特別具體態樣中，本發明係關於此等口内崩散侧，其中該水溶性填充劑係選自下列所組成的群組：早聽類冑酿類、糖醇類和多聽類；且更特別者其中該水溶性填充劑係選自下列所組成的群組：甘露酵、山梨醇、葡萄糖、甘露糖和乳糖。於另—特別具體態樣中，本發明係關於此等口内崩散型㈣/包含抗氧化劑諸如沒食子酸Ci6_烧基醋，例如沒艮子&丙基酉旨，作為顆粒内或顆粒外賦形劑。於另-特別具體態樣中，本發明係關於此等口内型錠劑，其具有至少2 7 Μ Λ+ ’特別者至少25 Ν ’更特別者至少30Ν，甚至更特別者至者至度。適當者，該鍵劑且有在”最者至少6〇Ν的硬紅劑具有在22 一 U5N，特別者25·125ν，更特別者30-125Ν，装尽

甚至更特別者40 - 1 25 Ν，且最特別 60-125Ν範圍内的硬取符另J ^丨〗樣適當者，該錠劑具有在22〜 ’別者30-1()〇N，更特別者4()⑽n，甚至別者25 _ ό〇 N，且畏胜％丨土 1 ' 最特別者30 _ 60 N範圍内的硬度。 …於另-特別具體態樣中，本發明係關於此等口型知劑，其具有少和^ Μ勒l 〇矜釦，特別者少於40秒鐘，且f 特別者少於30秒鐘的口内崩解時間。且更 =另甘特別具體態樣中，本發明係關於此等口内崩散型錠劑，其具有不招榀】〇/ ^ 門朋政。，特別者不超過0 · 8❶/。之脆碎度。 13 1358407 適合用在上述口内崩散型錠劑的崩解劑係選自下列所組成的群組：微晶纖維素（纖維素），澱粉乙醇酸鈉（羧基甲基澱粉鈉）’交聯羧基曱基纖維素鈉（纖維素，羧基曱基醚，鋼鹽’父聯）’父聯聚乙稀0比洛烧嗣（Cr〇Sp〇vid〇ne)(聚乙稀聚"比咯烷酮【p〇lyVinylpolypyrr〇lid〇ne】），聚乙烯基吡咯烷酮（povidone)(聚乙烯基吡咯烷酮），天然澱粉諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉，預膠化澱粉，壓縮澱粉、藻酸、藻酸鈉及波拉克林卸（polacrilin potassium) (2·甲基-2-丙烯酸聚合物與二乙烯基苯’鉀鹽）；且特別者為選自下列所組成的群組.微晶纖維素、澱粉乙醇酸鈉、交聯缓基甲基纖維素納、父聯聚乙稀基"比嘻院酮和聚乙烯基D比略烧酮。最特別者，s亥朋解劑為交聯敌基甲基纖維素鋼，其可提供較其他崩解劑更為穩定的產品。於又另一具體態樣t，本發明係關於一種製造上面所述口内崩散型錠劑之方法，其中該方法包括： a) 將水溶性填充劑和活性醫藥成分在高於、大約等於或務微低於該活性醫藥成分的熔點之溫度下昆合，藉此使該活性醫藥成分吸附在該水溶性填充劑之上； b) 接著冷卻到低於40°C ’特別者低於35〇(：且更別者低於30°C之溫度； c) 將該含該活性醫藥成分和該水溶性填充劑的混合物與一或多種崩解劑和選用的其他賦形劑混合； d) 將該混合物壓製成為具有至少22 N的硬度之錠 1358407 劑。於本說明書和_請專利範圍從頭到尾，術語“冷卻” 主動和被動冷卻。使用有包含氮化鉻的表面之打錠機於製鍵程序中在错“ 了為有利者。此等打錠機可以用可 = TeehnGiGgiesLL(^ 離子束予以製備。艰主復於一特別具體態樣中，上 ^ ^ v 上述步驟a)中的混合係在高於活性成分所具熔點的溫度實施。二點較佳者係在從44 —衝，最佳者45 — 48。圍内（DSC ;起始溫度）。乾粗製依地普倫”、“粗製鹽，，和“粗製混合物，，係指稱 I述事實：該鹽和該混合物分別包含必須移除或宜於移除的雜質’特別是式（II)雜質。 ” 該粗製鹽可為已經從反應混合物直接分離出者，或可 :該粗製反應混合物施以某種初始純化，例如一次再結 =曰，及/或使用活性碳及/或石夕膠處理，且隨後以酸使用技蔽中已知的方法處理所形成的鹽。該鹽可以經由沉殿予以離 Γ出或其可以存在於溶劑内，例如在直接從該鹽的合成所侍到的混合物之内。類似地’該包含依地普倫的粗製混合物可以從根據上面所提及的方法中任一者的化合物合成直接獲得，或里可為接受過某種初始或同時純化過者，例如一次再結晶，及/ 或使用活性碳及/或矽膠處理。 15 1358407 依地普偷鹼可以經由將粗製鹽溶解在水和有機溶劑的混合物中，然後添加減鹼到pH 7或更高者而從該粗製鹽釋放出來。該有機溶劑可為甲笨'乙酸乙酯、***、甲基第三丁基醚、二異丙基醚、己烷、庚完、環己烷甲基環己烷或任何適當的溶劑以及彼等的混合物，且該鹼可為任何方便的鹼，較佳者為Na0H4 ΝΑ。同樣地，於需要時，也可以從含有依地普倫的粗製混合物經由用鹼處理而釋放出依地普輪驗。可以在該鹼以結晶形式沉澱出前’對含有依地普倫的粗製混合物施以進-步的純化與萃取後。依地普倫驗的離析可以包括將有機相從水相分離出，蒸發掉溶劑以得到最可能呈油狀形式的驗，然後從溶劑，諸如烧類，包括正庚烧、己烧、異枝、環己院、和？基環己H甲基四氫吱喃；卜戊醇；高彿點與低沸點石油喊或彼等的混合物；以及 -或多種上面所提溶劑與更極性的溶劑諸如乙酸乙醋、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙腈、 ^ . 風呋喃、和醇類例如2- 丁醇或2-丙醇，之混合物中結且從该溶劑分離出該依地普倫鹼。結晶依地普倫鹼可两醱了從相同的溶劑再結晶。結晶可以經由使用結晶依地普倫草以種晶而起始。次結晶依地普倫游離驗予藥學上可接受的依地普， « . P ^ 现诸如卓酸鹽，可以用技藝中已知的方法予以製備。孜如可以用驗與化學計算量的酸在水可混溶性溶劑，諸 1升里邊如丙調或乙醇之内經由濃縮和冷卻離析出該鹽； μ 4者經由與過量的酸在水不 1358407 ' 可/tc*'谷性溶劑，諸如***、乙酸丁酯或二氣甲烷之内反應，該鹽隨即自然離析出。以本發明方法所得依地普倫游離鹼或依地普倫草酸鹽具有非常高的純度且含有少於〇，特 • 別者少於〇.1 0°/〇，R_西酞普蘭以外的雜質。特別者，以本發明方法所得依地普倫游離鹼或依地普倫草酸鹽含有少於 0.10% R-西酞普蘭以外的任何特別雜質。其他的依地普倫鹽類也可以經由此方法得到非常純的形式。 _ 式（11)化合物可以按照DE 2,657,013 ; WO 001 1926和 WO 0013648、WO 98195 13、WO 9819512 和 WO 9900548 中所敘述者予以製備。於本说明書和申請專利範圍從頭到尾，術語“固體形式” 係指稱任何固體形式，其例子包括結晶形式、非晶態固體形式、玻璃狀形式、發泡體以及彼等的混合物。 • 於本說明書和申請專利範圍從頭到尾，熔點都是使用差示掃描熱量測定法（DSC)測量。所用設備為 _ TA-InstrumentsDSC-Ql〇〇〇,其係經在5。〇/分之下校準而給出呈起始值形式之熔點。使用約2毫克的樣品放置在疏鬆密閉的盤子内於氮氣流下以5〇C/分的速率加熱。於本說明書和申請專利範圍從頭到尾，鹵素意指氯基、溴基或蛾基。於本說明書和申請專利範圍從頭到尾，術語“口内崩散型錠劑’’係指預備置於口内之未經塗覆的錠劑，其中在其被吞下前快速地分散。當以在歐洲藥典（ΕιΐΓ〇ρ'_

Pharmacopoeia) 5.1’ 5th edition 2005 第 2.9.1 段中所述之鍵 17 1358407 wJ與膠囊之朋解試驗檢測時，口内崩散型錠劑在3分鐘内崩解。於本說明書和申請專利範圍從頭到尾，術語《硬度，，係指 “錠劑的抗粉碎性”，如在歐洲藥典（European Pharmac〇p〇eia) 5.1，5th edition 2005第2.9.8段t所定義者。硬度可以，與其他一起者，用單位牛頓或仟磅（kp)為單位測量，1 kp = 9.807 N ° 於本說明書和申請專利範圍從頭到尾，術語“脆碎度，，具有在歐洲藥典5.1’ 5th edition 2〇〇1第2.9.7段中所定義之 Φ 意義β 於本說明書和申請專利範圍從頭到尾，術語“水溶性” 係私物質可溶解，可自由地溶解或非常可溶解於水中，如在I州藥典5.1，5th edition 2005中所定義者。亦即，“水溶性”指的是1克可溶解於少於3〇毫升水中之物質。特別者，係心稱可自由地溶解或非常可溶解於水中的此等物質。亦即，1克可溶解於少於丨〇毫升水中之物質。 /於本說明書和申請專利範圍從頭到尾，術語“崩解劑” # 係札為了促使壓縮錠劑在放置於水性環境中之時裂解開（崩解）的目的而添加到錠劑造粒中之藥劑。於特別具體態樣中，本發明係有關包含依地普倫游 :鹼的口内崩散型錠劑，而於另一同等特別具體態樣中，浐發月醫藥組成物可用任何適當的方式及任何適當的形式例如以錠劑、膠囊、粉末或糖漿的形式經口投服，或以當Μ 4 的…、菌注射溶液之形式非經腸地投服。較佳者， 18 1 1358407 ，本發明醫藥組成物係經口投服。於-特別具體態樣中，本發明係有關包含依地普偷游 •離驗的口内崩散型錠劑，而於另—同等特別具體態樣中， •本發明包含依地普倫游離驗的醫藥調配物可以經由技蓺中習用的方法予以製備。例如，可以經由將活性成分與習用賦形劑混合且隨後在慣用的製鍵機中壓縮該混合物而製備出錠劑。賦形劑的例子包括：微晶纖維素、鱗酸氣妈、甘籲露醇、玉米激粉、馬鈐薯澱粉、滑石、硬脂酸錤、明膠、乳糖、樹膠、和類似者。也可以使用任何其他的賦形劑諸如著色劑、芳香劑、防腐劑等，其前提在於彼等不會減低鍵劑的貯存期限。較佳的賦形劑不會不利地影響活性成分在調配物中的穩定性。於-特別具體態樣中，本發明係有關包含依地普偷游離驗的口内崩散型銳劑，而於另一同等特別具體態樣中，本發明調配物可以經由將依地普倫與慣用賦形劑的穆合物籲ΐ接壓縮予以製備。或者’可以使用依地普儉，視需要盘慣用賦形劑的摻合物之濕顆粒或熔融顆粒進行錠劑的壓縮0 注射用溶液可以經由將活形成份和可能的添加劑溶解在一部份注射用溶劑，較佳者無菌水之内，將該溶液調整到所欲體冑，將該溶液滅菌以及填充到適當的針藥瓶或管瓶中而製備成。技藝中慣用的任何適當添加劑都可以使用，諸如張性劑、防腐齊卜抗氧化劑、溶解度増進劑等。根據本發明，依地普倫驗#經發現可結晶為穩定的白 1358407 色晶體且經發現該鹼可以容易地結晶化成為非常純的形式。如此，例如，經由從至少95%純度的依地普倫氫溴化物結晶而不必進一步純化可以得到含有少於〇 2%，特別者少於0.1%不同於R-西酞普蘭的雜質之純依地普倫鹼。於一特別具體態樣中，可得到含有少於〇 1%任何特別雜質之純依地普倫鹼。據此，本發明製備依地普偷鹼鹽的方法業經發現可以得到呈具有藥學上可接受的品質的非常純產物之

形式之鹽類。據此，可以在依地普倫的製造巾地改進產率。 λθ- :。熔融黏合劑會在室溫下固體化。一種此等黏合劑經為可炫融黏合劑。於融附聚程序中，該程序時常係增溫下執行。程序溫度可以類似於黏合劑熔化的溫度:、. 過其也可以高於或甚至低於該溫度…旦程序溫度達到引起黏合劑熔化或軟化之水平之時，，該黏

力聚::形成和成長。於附聚程序中，可能會因為局：摩, 力導致局部摩擦加熱而使混合物内的溫度不均句。此… :致伤黏合劑為固體而其他部份可能為熔融者或軟+ 者。該附聚程序可以經由分的組合而進行。山 π/又機制或兩種機弟在形成具有所欲尺寸的附聚物之時，將& 附聚物冷卻到低於40 ^ f將〜劑凍凝。隨德" '皿又，藉此使熔融或軟化的黏名為鍵劑。’可以將該附聚物與賦形劑混合，再麼縮成該程序也可以進行成使得附聚不會發生。於此情況

S 20 1358407 中，該程序可以稱為一種熔融塗覆程序。該程序係類似於對熔融附聚所說明過者。唯一的差別在於塗覆材料，亦即可溶融黏合劑’會分布在填充劑粒子上面導致或多或少均勻的塗覆層。為了避免附聚，必須控制處理條件或塗覆材料的里，亦即可熔融黏合劑相對於填充劑粒子的量。經塗覆的填充劑粒子可於隨後與賦形劑混合之後再壓縮成為錠熔融附聚中所使用的可熔融黏合劑常為聚乙二醇、脂㈣類、脂肪醇類或甘油酸g旨類。頃發現具有適當炼點的藥子活I·生物質可以用在熔融附聚程序中作為可熔融黏合劑。適當的熔點係在40_ 1〇〇〇c之範圍内。於一具體態樣令，係經由將活性醫藥成分熔化且將熔融體喷漢或傾倒在填充劑上而製備附聚物或塗覆填充劑粒子。該噴灑或傾倒步驟可以根據已知程序來實施。於另一具體態樣t，係將附聚物或塗覆填充劑粒子的 :有組成分都添加到高剪力混合器内，視需要裝設加熱套官。經由操作該高剪力混合器，摩擦熱及/或由該加熱套管斤供σ的熱可以炼化沉積在該填充劑上的該活性醫藥成分。此種方法對於熔融附聚為一種非常有吸引性的方法，因為該方法既快速且容易實施之故。熔融擠壓為一種方法，其劑在通常為一擠壓機的一部份然後將軟化的物質給到擠壓室小孔將其形成為細棒或柱體。中係將低熔點化合物與填充之混合器之内混合和加熱。内且將彼等強迫通過小洞或另外，該溶融擠壓程序可以 21 1358407 經由將低熔點化合物與填充劑在未加熱的混合器内混合而進行。隨後’將此忍合物轉移到有加熱的擠壓機内。於該經加熱的擠壓機内’低溶點化合物會溶化且促使在該擠壓機室内形成軟化物質團。將軟化的物質團強迫通過小洞或小孔使其形成為細棒或柱體。在擠壓出的材料康凝之後，可以使用標準設備將其研磨或球體化。根據本發明的附聚物、塗覆填充劑粒子擠出物可以經由使用技藝中用於熔融附聚的程序和裝置予以製備。可以使用的裝置之例子為低剪力混合器、高剪力混合物、流體床' 流體床造粒機、旋轉流化床和鼓式造粒機。在k劑裝造之則’需要用到啟動前操作以建立壓縮具有所欲硬度、脆碎性等的錠劑所需的壓縮力。熟諳此技藝者都知道如何調整該壓縮力以得到所欲硬度及/或脆碎性。不過，如熟練者在此技藝中所知者，調配物的可壓縮性決定何種錠劑硬度可由一所給壓縮力達到。至此要經由下面的實施例進一步闡述本發明。 HPLC 分析係在 Luna Cu，（2) 25 0 X 4.6 毫米，ID 5 微米管柱上實施’使用移動相A (25 mM磷酸鹽水性緩衝液pH 3.0/乙腈（90:10))和移動相B (25 mM磷酸鹽水性緩衝液 3.0/乙腈（35:65))之梯度溶析，及在224奈米的^偵測。使用45。(：的管柱溫度，且注射體積為2〇微升。使用下面的梯度分布的運行時間為65分鐘：時間相A 相B 流速 (分鐘） (%) (毫升/分）

將結果表為面積％。標準品僅用來鑑定所提及的化合物0 • ^ 施例1從依地普倫草酸鹽釋放出依地普倫游離鹼。將704克的依地普倫草酸鹽放置於一個裝有機械攪拌器和壓力·均衡漏斗的6·升三頸燒瓶中。加人3升的水接著加入600毫升的二乙鍵。經由添加27%重量/重量（w/w)氨水冷液將pH调整到9 _ 9 5且攪拌該混合物1/2小時。分開液相且使帛300 ¾升的i乙驗再萃取水相一二欠。將合併有機相用300毫升的水萃洗兩次後’以MgSc^乾燥，過遽且在 φ 4〇。(：真空下蒸發而得淡棕色油狀物。產量 542.5 克（98.4% ) 實施例2依地普倫氫溴化物之沉殿，游離驗之釋放及該鹼之結晶依地普倫氤溴化物之π搬將溶解在12仟克2-丙醇中的3仟克淡棕色油狀物依地普倫游離鹼（HPLC純度：99.16% (面積置入一個裝有機械攪拌器，回流冷凝器，洗滌器，氣體輸入口和溫度計的 20-升經恆溫控制的反應器中。將該溶液加熱到4〇。〇且將 23 1358407 HBr泡通經過該溶液直到？11在3與4之間為止◊此反應為放熱性且將反應器内的溫度保持在4〇與43〇c之間。加入少量的晶種（依地普倫氫溴化物，1〇〇 _ 2〇〇毫克）且於^0分鐘内起始結晶。然後於5小時期間將該混合物慢慢地冷卻到10°C且再保持在此溫度12小時《過濾出晶體，在濾器上使用3 X 1公升的2-丙醇予以清洗且在6〇〇c真空下乾燥到固定重量。產量：3.49仟克（93¼) 1^1^測出的產物純度：99.86%(面積％) 游離鹼之釋放將650克的依地普倫氫溴化物（HPLC純度（氫溴化物鹽）：99.86%面積％)放置於一個裝有機械攪拌器和壓力-均衡漏斗的4-升三頸燒瓶中。加入2升的水接著加入1升的二 ***。經由添加27%重量/重量（w/w)氨水溶液將pH調整到 9 - 9.5且攪拌該混合物1/2小時。分開液相且使用500毫升的二***再萃取水相一次。將合併有機相用300毫升的水萃洗兩次後，以MgS04乾燥，過濾且在40°C真空下蒸發而得淡標色油狀物。產量：520 克（100%) 游離鹼之钴黑將依地普倫游離鹼轉移到到一個裝有機械攪拌器，回流冷凝器，N2輸入/輸出口和溫度計的2-升經恆溫控制的反應器中。加入50毫升的乙酸乙酯接著加入1.3公升的庚烷。將該混合物加熱到40。(：以形成一均勻溶液。其後，開始在 1358407 12小時期間慢慢地冷卻到-5〇c且當溫度為約2〇〇c之時，使用少量的依地普倫草酸鹽（10 — 20毫克）種晶於該混合物中。於約1/2小時後起始游離鹼的結晶。然後在-5〇c下攪掉該混合物5小時，過濾出晶體，在濾器上使用2 X 150毫升的庚垸予以清洗且在25 〇C真空下乾燥到固定重量。產量：432克（83%) HPLC測出的產物純度：99.95%(面積％)

熔點（DSC，起始）：46.60C 實施例3 依地普倫游離鹼之結晶將520毫克淡標色油狀物依地普倫游離驗（HpLc純度：99.25%)放置於一個裝有機械攪拌器，回流冷凝器，a 輸入/輸出口和溫度計的2-升經恆溫控制的反應器中。加入 50毫升的乙酸乙酯且將該混合物加熱到35〇c，此時加入h3 么升的庚烧。當該溶液均勻之時，開始在12小時期間慢慢地冷卻到-5°C。當溫度為2〇〇C之時，加入少量（1〇 _ 2〇毫克）的種晶（依地普倫鹼卜於約1〇〇C起始結晶。然後在_5〇c 下再攪拌該混合物5 - 7小時，其後過濾取出晶體。在濾器上使用2 X 150毫升的庚烧清洗該晶體且在25t>c真空下乾燥到固定重量》產量：485 克（93.3%) 1^乙0：測出的產物純度：99.58%(面積〇/〇)

嫁點（DSC，起始）：45.80C 實施例4 經由依地普倫游離鹼或氫溴化物之沉澱純化依地普偷 25 1358407 使用依地普倫（游離鹼，油狀物）在乙醇中的儲液。於減壓下移除乙醇’量取400克所得油狀物於一燒瓶内，其後接著加入：2克的依地普倫5-醯胺類似物（（R，S)-1- (3-(二甲胺基-丙基）-1-(4-氟苯基)_1，3_二氫-異苯并呋喃-5_羧酸醯胺）’ 2克的依地普倫5_溴基類似物（(R，S)_{3_ [5溴_1(4_氣苯基）-1，3-二氫-異笨并呋喃_ι_基]丙基二甲胺）與2克的依地普倫去甲基類似物— 氟笨基）4-(3曱胺基丙基）-1，3_二氫_異笨并呋喃-5-腈）。將所得混合物（s〇)溶解在乙酸乙酯中到1〇〇〇毫升，且分成四等份，將每一等份分別蒸發而產生油狀物。將該四等份根據下面的實驗流程和程序依序結晶： so

5.11.1 鹼 i 5.11.2 鹼 SI111 HBr S.IV.l 草酸鹽 5.1.1 鹼 i 5.1.2 HBr i 5.1.3 鹼 i S.1.4草酸鹽 I 5.11.3 鹼 i S.II.4草酸鹽 5.111.2 HBr i 5.111.3 驗 i S.III.4草酸鹽 4 S-IV.2草酸鹽 I S.IV.3 鹼 i S*IV·4草酸鹽鹼之沉澱乙酸乙酯將loo克的游離鹼在4〇〇c下溶解於1〇毫升丄^8407 和240毫升庚烷中。使混合物冷卻到室溫然後使用結晶依地普倫游離驗將混合物種晶。然後將該混合物冷卻== 〇°c且搜拌約2小時，過遽出晶體，在過遽ϋ上用庚院清洗且在25〇C真空下乾燥到固定重量。採用游離鹼的沉澱相同的程序進行游離鹼的再結晶。依地普倫氤演化物鹽之沉.挪：將100克的游離鹼溶解於250毫升2_丙醇中。加入溴 _ 化氫（無水）/2-丙醇直到獲得3.5-4的pH值為止且使用2_ 丙醇將體積調整到400毫升《在1〇分鐘内起始結晶。然後使該混合物冷卻到室溫且攪拌約2小時，過濾出晶體，在過濾器上用2-丙醇清洗且在6〇。(：真空下乾燥到固定重量。依地普倫氫溴化物鹽之爯钴晶：將100克的依地普倫氫溴化物在7〇。(^下溶解於500毫升2-丙醇中。使該混合物冷卻到室溫，過濾出晶體，在過慮器上用2-丙醇清洗且在60。(：真空下乾燥到固定重量。 _ 依地普倫箪酸鹽之沉澱：將100克的游離驗溶解於250毫升2 -丙醇中。將1當量的草酸二水合物溶解於250毫升溫的2-丙醇中且在40oC 下加到該依地普倫驗的溶液内。於40°C下撥拌1 〇分鐘後起始結晶。然後使該混合物冷卻到室溫且擾拌約· 2小時，過遽出晶體’在過濾、器上用2-丙醇清洗且在6〇°c真空下乾燥到固定重量。依地普倫箪酸鹽之爯結晶：將100克的依地普倫草酸鹽回流溶解於1250毫升乙醇 27 1358407 中。使該混合物冷卻到室溫’過濾出晶體’在過濾器上用乙醇清洗且在60°C真空下乾燥到固定重量。游錐鹼之釋放：將100克的依地普偷氫溴化物或草酸鹽溶解或懸浮於水中且接著加入乙酸乙酯。經由添加27%重量/重量氨水溶液將pH調整到9 - 9.5且攪拌該混合物1/2小時。分開液相且使用乙酸乙酯再萃取水相一次。將合併有機相用水萃洗後，以MgS〇4乾燥，過濾且在4〇〇c真空下蒸發而得淡棕色油狀物》於每-次沉殺或結晶後都採取樣品分析整體純度與依去^類胺類似物、依地#倫5·漠基類似物和依地普倫以物之含量'结果以％為單位给於的產物都是結晶者，除非另有不同的敘述。所有 1358407

表1 樣品形式純度 5-醯胺類似物 5-溴基類似物去甲基類似物 S.0 鹼（油） 97.63 0.52 0.50 0.47 S.I.1 驗 98.5 1 0.48 0.44 0.13 S.I.2 HBr 99.50 0.07 0.21 0.06 S.I.3 驗 99.65 0.06 0.20 0.03 S.I.4 草酸鹽 99.60 0.05 0.17 0.03 S.0 鹼（油） 97.63 0.52 0.50 0.47 S.II.1 驗 98.55 0.42 0.42 0.14 S.II.2 驗 98.71 0.43 0.42 0.07 S.II.3 驗 98.78 0.45 0.4 0 0.04 S.II.4 草酸鹽 98.87 0.41 0.37 0.04 S.0 驗（油） 97.63 0.52 0.50 0.47 S.III.1 HBr 99.34 0.10 0.23 0.16 S.III.2 HBr 99.65 0.02 0.15 0.06 S.III.3 驗 99.71 0.017 0.16 0.03 S.III.4 草酸鹽 99.70 0.015 0.10 0.03 S.0 驗（油） 97.63 0.52 0.50 0.47 S.IV. 1 草酸鹽 98.06 0.45 0.42 0.48 S.IV.2 草酸鹽 98.81 0.20 0.21 0.47 S.IV.3 驗 99.42 0.16 0.165 0.13 S.IV.4 草酸鹽 99.34 0.15 0.15 0.13 29 1358407 實施例5 經由依地普倫游離鹼或氫溴化物之沉澱純化依地普倫 5-瞌胺基去甲基 5-氣 5-溴依地普倫樣品# 類型 Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 LC-MS (純度（％) 對映體 (S) (S) (S) (S) T.0 粗製 0.73 0.753 0.165 0.291 97.59 T.I 半草酸鹽 0.253 0.274 0.167 0.289 98.89 T.II 再結晶草酸鹽 0.13 0.114 0.164 0.276 99.27 T.III.1 鹼 0.118 0.115 0.091 0.166 99.5 1 T.IV.1 半草酸鹽 0.078 0.059 0.069 0.133 99.66 5-醯®基去甲基 5-氯 5-溴依地普倫樣品# 類型 Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 LC-MS 純度（％) 對映體 (S) (S) (S) (S) T.0 粗製 0.73 0.753 0.165 0.291 97.59 T.I 半草酸鹽 0.253 0.274 0.167 0.289 98.89 T.II 再結晶草酸鹽 0.13 0.1 14 0.164 0.276 99.27 T.III.2 HBr鹽 0.022 0.064 0.078 0.137 99.67 T.IV.2 半草酸鹽 0.014 0.037 0.073 0.126 99.76 £ 將如上面流程中所述含有四種雜質：依地普倫5-醯胺類似物（（S)-l-(3-(二甲胺基-丙基）-1-(4 -氟苯基）-1，3-二氣-異苯并呋喃-5-羧酸醯胺）（0.73%);依地普倫的去曱基類似 30 1358407 物（（S)_l-(4-氟苯基）4-(3-甲胺基-丙基）_13_二氫-異苯并呋喃-5-腈）（0.753%);依地普倫5-氯基類似物（（S)-{3-[5-氣 -1-(4-氟苯基卜丨，、二氫-異苯并呋喃-丨_基]丙基丨_二曱胺） (0.165%);依地普倫5-漠基類似物（（s)-{3-[5-漠-1-(4-氟苯基）-1’3-二氫-異苯并呋喃-卜基]丙基卜二曱胺）（〇 291〇/〇)之粗製依地普倫鹼（油狀物，20.7克）（T.0)(純度：97.59%， LC-MS相對於標準樣測得值）以不同的方式予以純化。從IP A (2-丙醇，150毫升）和草酸，2H20 (8.0克）沉澱出依地普倫半草酸鹽（T.I，26.0克），從IPA (250毫升）將該半草酸鹽（T.I，26.0克）再結晶化（T.II，24.3克）從（T.II，20克）釋放出依地普倫鹼且離析出為油狀物 (15.4克）’將約一半量的此鹼（78克）從（正庚烷/乙酸乙酯 (95:5)，8_5毫升）沉澱成為結晶鹼（t.hu，7.0克）。將另一半（7.6克）溶解在IPA (60毫升）中且添加HBr (HBr在IPA 中：0.12克HBr/毫升；16.6毫升），沉澱且離析出結晶形式的依地普倫氫溴化物（T.III.2，8.53克）。將（T.III.1，6.91克）溶解在IPA (70毫升）中且加入草酸 2 H20 (2.82克）。.沉澱出依地普倫半草酸鹽（T.IV.1，8.67 克）。同樣地’在從（1\111.2)釋放和離析出鹼（6.78克）之後，從IP A (70毫升）和草酸2 H20 (2.77克）沉澱出依地普倫半草酸鹽（T.IV.2，8.35 克）》實施例6 依地普倫中的依地普倫N-氧化物含量之減低將含有依地普倫N-氧化物（0.45%，HPLC-面積％)的依 31 1358407 地普倫鹼（51·3克，純度98.60°/。（HPLC-面積％))在室溫下溶解於二***（250毫升）中。幾乎在粗製依地普倫溶解之後就立即開始形成沉殿物。在2〇°C下授拌該懸浮液3小時。過濾出沉澱物（0.77克）且以LC-MS鑑定為依地普倫鹼和依地普倫N-氧化物以約2/1比例的混合物。該濾液包含依地普倫鹼（50.5克，純度99.0〇/〇 (HPLC-面積％))。於渡液中的依地普倫N-氧化物之量經測量為相對於依地普倫驗的〇〇7%(HPLC-面積。/〇)。調配物實施例（口内崩散型錠劑）實施例7 表2 組成毫克/錠 I依地普倫鹼 4.98 II 甘露醇（Pearlitol SD 100) 99.57 ΠΙ 甘露醇（pearlit〇l SD 100) 73.80 IV微晶纖維素（Avicel PH 101) 63.96 V硬脂酸鎂 3.69 將⑴依地普倫驗和（II)甘露醇（pearlit〇l SD 100)在一高剪力混合器内熔融附聚《加熱罩的溫.度係保持在5〇〇c且施用500 rpm的混合器速度。將所得混合物與（ΠΙ)甘露醇（顆粒外填充劑）、（IV)微晶纖維素（Avicel ΡΗ 101)(顆粒外填充劑）和（V)硬脂酸鎂（潤滑劑）混合。將該混合物分為三部份。每一部份在造錠程序中使用不同的壓縮壓力壓縮成錠劑。 £ 32 1358407 表3顯示出錠劑硬度、錠劑脆碎性和崩解時間。表3 壓縮壓力錠劑硬度錠劑脆碎性崩解時間水平 (N) (%) (分：秒、 1 67 0.19 一___j_____ 00:20 2 93 0.09 ~~~^L___________ 00:50 3 103 0.08 -- 01:9ft 實施例8 表4 組成毫克/錠 I依地普倫鹼 4.98 II 甘露醇（Pearlitol SD 100) 99.57 III 甘露醇（Pearlitol SD 100) 61.5 IV微晶纖维素（AvicelPHlOl) ' ~ ：--------- 51.66_____ v交聯羧甲基纖維素鈉（Ac-Di_S〇n 24.6 VI硬脂酸鎂 3.69 將⑴依地普倫鹼和（π)甘露醇（Pearlit〇1 SD 1〇〇)在〜高剪力混合器内熔融附聚。加熱罩的溫度係保持在5〇〇c且浐用500 rpm的混合器速度。將所得混合物與（m)甘露醇粒外填充劑）、（IV)微晶纖維素（Avicel ΡΗ 1〇1)(顆粒外填充劑）、（V) Ac-Di-Sol (崩解劑）和（VI)硬脂酸鎂（潤滑劑）混合。 33 1358407 將該混合物分為三部份。每一部份在造錠程序中使用不同的壓縮壓力壓縮成鍵劑β表5顯示出錠劑硬度、鍵劑脆碎性和崩解時間》表5 壓縮壓力錠劑硬度錠劑脆碎性崩解時間水平 (N) (%) (分：秒） 1 56 不能測得 00:30 2 78 不能測得 00:46 3 107 不能測得 00:56 實施例9 表6 組成毫克/鍵 I依地普倫驗 5.0 II 甘露醇（PearlitolSDIOO) 100.04 III 甘露醇（pearlitolSD100) 73.80 IV微晶纖維素（AvjceipHi〇i) 51.17 v交聯聚乙烯基吡咯烷酮（K〇Uid〇n CL) 12.3 VI硬脂酸鎂 3.69 將（I)依地普倫鹼和（II)甘露醇（Pearlit〇l SD 100)在一高剪力混合器内熔融附聚。加熱罩的溫度係保持在5〇{>c；且施用500 rpm的混合器速度。將所得混合物與（ΙΠ)甘露醇（顆

S 34 1358407 粒外填充劑）、（IV)微晶纖维素（Avicel pH i〇丨）（顆粒外填充劑）、（v)交聯聚乙烯基吡咯烷酮（〖〇111(1〇11 CL)(崩解劑）和 (乂〗）硬脂酸鎂（潤滑劑）混合。將該混合物分為三部份。每二部份在造錠程序中使用不同的壓縮壓力壓縮成錠劑。表^ 顯示出錠劑硬度、錠劑脆碎性和崩解時間。表7 壓縮壓力水平錠劑硬度 (N) 錠劑脆碎性 (°/〇) 崩解時間 (分：秒） 1 70 0.11 00:14 2 90 0.04 00:21 3 121 0.007 00:35 實施例10 表8 組成毫克/錠 I依地普偷驗 5.0 II 甘露醇（Pearlitol SD 100) 100.04 III 甘露醇（Pearlitol SD 100) 73.80 IV微晶纖維素（AvicelPHlOl) 51.17 V Primojet 12.3 VI硬‘脂酸鎂 3.69 將⑴依地普倫鹼和（Π)甘露醇（peariit〇i SD 100)在一高剪力混合器内熔融附聚。加熱罩的溫度係保持在50°C且施 35 1358407 用500 rpm的混合器速度。將所得混合物與（πΐ)甘露醇（顆粒外填充劑）、（IV)微晶纖維素（Avicel PH 1 0 1)(顆粒外填充劑）、（V) Primojet (崩解劑）和（VI)硬脂酸鎂（潤滑劑）混合。將該混合物分為三部份。每一部份在造錠程序中使用不同的壓縮壓力壓縮成鍵劑。表9顯示出錠劑硬度、錠劑脆碎性和崩解時間。表9 壓縮壓力錠劑硬度錠劑脆碎性崩解時間水平 (N) (%) (分：秒） 1 64 0.2 6 00:20 2 85 0.19 00:27 3 103 0.13 00:40 實施例11 表10 組成毫克/錠 I依地普倫鹼 5.0 π 甘露醇（Peariitoi SD 100) 100.04 III 甘露醇（Pearlitol SD 100) 73.80 IV微晶纖維素（Avicel PH 101) 51.17 V交聯羧曱基纖維素鈉（Ac_Di-Sol) 12.3 VI硬脂酸鎂 3.69 將（I)依地普偷驗和（II)甘露醇（Pearlitol SD 1〇〇)在—^ 1358407 剪力混合器内溶融附聚。加熱罩的溫度係保持在5〇〇c且施用500 rpm的混合器速度。將所得混合物與⑽甘露醇（顆粒外填充劑）、（Iv)微晶纖維素（Avicel PH i 〇丨）（顆粒外填充劑）、（v) Ac-Di-So丨（崩解劑）和（VI)硬脂酸鎂（潤滑劑）混合。將該混合物分為三部份。每一部份在造錠程序中使用不同的壓縮壓力壓縮成錠劑。表U顯示岐劑硬度、㈣⑽碎性和崩解時間。表11 壓縮壓力錠劑硬度錠劑脆碎性崩解時間水平 (N) (%) (分：秒） 1 64 0.16 00:22 2 87 0.15 — 00:31 3 94 0.11 ------ 00:32 實施例12 表12 組成毫克/鍵 I依地普倫驗 5.01 II 甘露醇（pearlit〇lSD100) 47.52 ΙΠ 甘露醇（Pearlitol SD 100) 36.90 IV微晶纖維素（AvicelPHlOl) — 25.58 V 交聯聚乙烯基η比！7各烧酮（Kollidon 6.15 CL) VI硬脂酸鎮 -------- 1.85 37 1358407 將⑴依地普倫鹼和（II)甘露醇（pearlit〇l SD 100)在一高剪力混合器内熔融附聚。加熱罩的溫度傣保持在5〇〇c且施用500 rpm的混合器速度。將所得混合物與（ΙΠ)甘露醇（顆粒外填充劑）、（IV)微晶纖維素（Avice丨ΡΗ 101)(顆粒外填充劑）、（V)交聯聚乙烯基》比咯烷酮（K〇llid〇n cl)(崩解劑）和 (VI)硬脂酸鎂（潤滑劑）混合。將該混合物分為三部份。每— 部份在造錠程序中使用不同的壓縮壓力壓縮成錠劑。表^ 顯示出錠劑硬度、錠劑脆碎性和崩解時間。表13 壓縮壓力水平錠劑硬度 (N) 凌劑脆碎性 (%) 崩解時間 (分：秒） 1 35 0.6 00:14 2 58 0.6 00:30 3 86 0.62 01:22 實施例13 表14 組成毫克/錠 I依地普倫鹼 — 5.02 π 結晶甘露醇（Maltisorb P 90)_ 100.46 III 甘露醇（Pearlitol SD 100) 36.00 IV微晶纖維素（AvicelPH102) — 25.02 V交聯羧甲基纖維素鈉（Ac-Di-Sol) " --- 9.00 VI硬脂酸鎂 "------- 4.5 ' -----_ 1358407 將⑴依地普倫驗和（π)結晶甘露醇（Maltis〇rb p 9〇) 在一高剪力混合器内熔融附聚❶加熱罩的溫度係保持在 80°C且施用800 rpm的混合器速度。將所得混合物與（ΙΠ) 甘露醇（顆粒外填充劑）、（iv)微晶纖維素（Avicel ΡΗ 1〇2)(顆粒外填充劑）、（V) Ac-Di-Sol (崩解劑）和（VI)硬脂酸鎂（潤滑劑）混合。將該混合物壓縮成錠劑。表i 5顯示出錠劑硬度、鍵劑脆碎性和崩解時間。表15 壓縮壓力水平錠劑硬度 (N) 錠劑脆碎性 _ 崩解時間 (分：秒） 1 24.6 沒有測量 01:09 實施例14 表16 組成 ~ ' ----—---- I依地普倫鹼 5.02 II結晶右旋糖單水合物SF 100.46 III 甘露醇（pearlit〇l SD 100) --- 36.00 IV微晶纖維素（AvicelPH102) 25.02 V_—交耳！^基纖維素鈉（Ac-Di-Sol) 9.00 VI硬脂酸短 4.5 將（I)依地普倫鹼和（II)結晶右旋糖單水合物SF (粒 39 1358407 子尺寸約50微米）在一高剪力混合器内熔融附聚。加熱罩的溫度係保持在80。(：且施用8〇〇 rpm的混合器速度。將所得混合物與（III)甘露醇（顆粒外填充劑）、（IV)微晶纖維素 (Avicel PH 102)(顆粒外填充劑）、（v) Ac_Di:s〇1 (崩解劑）和（VI)硬脂酸鎂（潤滑劑）混合。將該混合物壓縮成錠劑。表 1 7顯示出錠劑硬度、錠劑脆碎性和崩解時間。表17 壓縮壓力錠劑硬度錠劑脆碎性崩解時間水平 (N) (%) (分：秒） 1 30.5 0.6 01:11 實施例15 表18 組成毫克/錠 I依地普倫鹼 5.02 π結晶乳糖 100.46 III 甘露醇（Pearlitol Sd 1 〇〇) 36.00 IV微晶纖維素（AvicelPH 102) 25.02 V交聯羧甲基纖維素鈉（Ac_Di-Sol) 9.00 VI硬脂酸鎂 4.5 將⑴依地普儉驗和（II)結晶乳糖（Pharmat〇se U5M。粒子尺寸約55微米）在一高剪力混合器内熔融附聚。加熱罩的溫度係保持在80。(：且施用800 rpm的混合器速度。將所得混合物與（III)甘露醇（顆粒外填充劑）、（IV)微晶纖維素 1358407 (Avicel PH 102)(顆粒外填充劑）、（V).Ac-t)i-s〇l (崩解劑）和（VI)硬脂酸鎮（潤滑劑）混合。將該混合物分為二部份。每一部份在造錠程序中使用不同的壓縮壓力壓縮成錠劑。表 19顯示出錠劑硬度、錠劑脆碎性和崩解時間。表19 壓縮壓力水平錠剖硬度 (N) 錠劑脆碎性 (%) 崩解時間 (分：秒） 1 33.5 0.5 00:37 2 41.7 0.5 00:34 實施例16 表20 組.成毫克/錠 I .取地普偷驗 5.02 II結晶乳糖 100.46 III 甘露醇（pearlit〇lSD100) 36.00 IV微晶纖維素（Avicel PH 102) 25.02 V交聯羧曱基纖維素鈉（Ac_Di_s〇l) 9.00 VI硬脂酸鎂 4.5 將（I)依地普倫驗和（II)結晶乳糖（Pharmatose 110Μ。粒子尺寸約10 5微米）在一高剪力混合器内熔融附聚。加熱罩的溫度係保持在80oC且施用800 rpm的混合器速度。將所得混合物與（III)甘露醇（顆粒外填充劑）、（IV)微晶纖維素 (Avicel PH 102)(顆粒外填充劑）、（V) Ac-Di-Sol (崩解劑） 41 1358407 和⑽硬脂酸鎂(潤滑劑)混合。將該混合物分為三部份。每一部份在造鍵程序中使用不同的壓縮壓力壓縮成錠劑。表 2 1顯示出錠劑硬度、錠劑脆碎性和崩解時間。表21 壓縮壓力· 錠劑硬度錠劑脆碎性崩解時間水平 (N) (%) (分：秒） 1 33.3 0.5 00:38 2 36.3 0.6 01:03 3 40.4 0.6 01:2 0 實施例17 表22 組成毫克/錠 I依地普倫驗 5.02 π結晶乳糖 100.46 III 甘露醇（pearlit〇1 SD 1〇〇) 36.00 IV微晶纖維素（Avi6eipH102) 25.02 v交聯羧曱基纖維素鈉（Ac_Di_s〇1) 9.00 VI硬脂酸鎂 4.5 將⑴依地普倫鹼和（II)結晶乳糖（pharmat〇se 90M。粒子尺寸約13 5微米）在一高剪力混合器内熔融附聚。加熱罩的溫度係保持在80oC且施用800 rpm的混合器速度。將所得混合物與（III)甘露醇（顆粒外填充劑）、（IV)微晶纖維素 1358407

(Avicel PH 102)(顆粒外填充劑）、（v) Ac D 1 (朋解画丨、和（VI)硬脂酸鎂（潤滑劑）混合。將該混合物壓縮成錠劑） 23顯示出錠劑硬度、錠劑脆碎性和崩解時間。表表23 壓縮壓力錠劑硬度錠劑脆碎性崩解時間水平 (Ν) (%) (分：秒） 1 30.6 0.8 00:5 3

實施例18

表24

III 甘露醇（pearlit〇i SD 100) 36.00 IV微晶纖維素（Avicel PH 102) V交聯羧曱基纖維素鈉（Ac_Di-Sol·) VI硬脂酸鎂 25.02 9.00 4.5 將⑴依地普儉驗和（II)喷霧乾燥乳糖（pharmat〇se dCl 1 1。粒子尺寸約1 1 0微米）在一高剪力混合器内熔融附聚。加熱罩的溫度係保持在8〇〇C且施用8〇〇 rpm的混合器速度。將所得混合物與（III)甘露醇（顆粒外填充劑）、（IV)微晶纖維素（Avicel PH 102)(顆粒外填充劑）、（v) AC-Di-Sol (崩解劑）和（VI)硬脂酸鎂（潤滑劑）混合ό將該混合物壓縮成錠 43 1358407 劑。表25顯示出錠劑硬度、錠劑脆碎性和崩解時間。表25 壓縮壓力水平錠劑硬度 (N) 錠劑脆碎性 (%) 崩解時間 (分：秒） 1 25.1 0.9 00:49 實施例19 表26

組成毫克/錄： I依地普倫驗 5.02 II噴霧乾燥乳糖 100.46 III 甘露醇（Pearlitol SD 1 00) 36.00 IV微晶纖維素（Avicei PH 102) 25.02 V交聯羧曱基纖維素鈉（Ac_Di_s〇l) 9.00 VI硬脂酸鎂 4.5

將⑴依地普偷驗和（Π)喷霧乾燥乳糖（pharmatose DCL Μ °粒子尺寸約丨10微米）在一高剪力混合器内熔融附聚。加熱罩的溫度係保持在80。(：且施用800 rpm的混合器速度。將所得混合物與（ΙΠ)甘露醇（顆粒外填充劑）、（IV)微晶纖維素（Avicel PH 1〇2)(顆粒外填充劑）、（V) Ac-Di-Sol (崩解劑）和（VI)硬脂酸鎂（潤滑劑）混合。將該混合物壓縮成錠劑。表27顯示出錠劑硬度、錠劑脆碎性和崩解時間。 S： 44 13*58407 表27 壓縮壓力水平錠劑硬度 (NJ_ 錠劑脆碎性 (%) 崩解時間 (分：秒） 1 24.3 0.8 01:01 實施例20

表28 組成毫克/鍵 I 非諾貝特（fenofibrate) 5.02 Π 甘露醇（Pearlitol SD 100) 100.46 HI 甘露醇（Pearlitol SD 100) 36.00 IV 微晶纖·維素（Avicel PH 102) 25.02 將⑴非諾貝特和（II)甘露醇（pearlit〇l SD 100)在一高剪力混合器内熔融附聚。加熱罩的溫度係保持在8〇〇c。將所得混合物與（ΠΙ)甘露醇（顆粒外填充劑）、（IV)微晶纖維素 (AV1Cel ΡΗ 102)(顆粒外填充劑）、（V) Ac-Di-Sol (崩解劑）和（VI)硬脂酸鎂（潤滑劑）混合。將該混合物分為二部份。每一部份在造錠程序中使用不同的壓縮壓力壓縮成錠劑。表 29顯不出錠劑硬度、錠劑脆碎性和崩解時間。 45 1358407 表29 壓縮壓力錠劑硬度錠劑脆碎性崩解時間水平 (N) (%) (分：秒） 1 33.2 0.6 00:28 2 56.3 0.7 00:30 實施例21 表30 組成毫克/鍵 I依地普倫鹼 4.99 II 甘露醇（Pearlitol 160C) 99.84 III 甘露醇（Pearlitol 160C) 36.40 iV微晶纖維素（AvicelPH102) 25.30 V交聯聚乙浠基》»比洛烧酮（Kollidon CL) 9.10 VI硬脂酸鎂 6.37 將（I)依地普倫驗和（II)甘露醇（Pearlit〇l 160C。粒子尺寸約160微米）在一高剪力混合器内熔融附聚。加熱罩的溫度係保持在65。(：且施用500 rpm的混合器速度。將所得混合物與（III)甘露醇（Pearlitol 160C)(顆粒外填充劑）、（IV)微晶纖維素（Avicel PH 101)(顆粒外填充劑）、（V)交聯聚乙烯基°比咯烷酮（崩解劑）和（VI)硬脂酸鎂（潤滑劑）混合。將該混合物壓縮成錠劑。表3 1顯示出錠劑硬度 ' 錠劑脆碎性和崩解時間。 46 I338407 表31 壓縮壓力水平錠劑硬度 (Ν') 錠劑脆碎性 (%) __ 崩解時間 (分：秒） 1 24.1 0.7 00:18 實施例22 表32 組成毫克/旋 I依地普倫驗 4.99 II 甘露醇（Pearlitol 300DC) 99.84 III 甘露醇（pearlit〇l 300DC) 36.40 IV微晶纖維素（AvicelPH102) 25.30 V交聯聚乙烯基吡咯烷酮（KoiHdon CL) 9.10 VI硬在旨酸鎂 6.37 φ 將⑴依地普倫鹼和（II)甘露醇（Pearlitol 300DC。粒子尺寸約300微米）在一高剪力混合器内熔融附聚。加熱罩的溫度係保持在65〇C且施用5〇〇 rpm的混合器速度。將所得混合物與（in)甘露醇（Pearlit〇i 300DC)(顆粒外填充劑卜（ιν) 微晶纖維素（Avicel PH丨〇丨）（顆粒外填充劑）、（v)交聯聚乙烯基吡咯烷酮（崩解劑）和（VI)硬脂酸鎂（潤滑劑）混合❶將該混合物麗縮成錢劑。表33顯示出錠劑硬度、㈣脆碎性和崩解時間。 47 1358407 表3 3 壓縮壓力錠劑硬度錠劑脆碎性崩解時間水平 (N) (%) (分：秒） 1 27 0.33 00:30 【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無

S 48

Claims

13.58407 100年10月丨，日修正替換頁七、申請專利範圍： i.-種製造依地普倫游離驗或其鹽之方法，其特徵在於其係將依地普倫氫漠化物以結晶形式從溶财沉殿出且從溶劑中分離出來，視需要再社B 丹、·。日日—或多次，且然後轉變成 2地普偷游離驗或其鹽，其前提‘在於所製造出的依地普偷鹽不是氫溴化物。之根據申請專利範圍第丨項之製造依地普倫游離驗或广其特徵在於該依地普倫氫演化物係從粗製依 Ώ曰偷沉殿出。或二根據申請專利範圍第…項之製造依地普倫游離驗 2方法，其特徵在於經由該方法從依地Μ移除或其中Z R1和

R2 Ν" (II) (III) 為鹵素、氰基或-conh2， R2獨立地為氫或甲基，但是其限 #DR兩者都是甲基，則Z不能為氰基；且制條件為若R 49 1358407 式（ΙΠ)中晝成蘇齒狀線條的鍵表示繞著該雙鍵的構型可為Ε-或Ζ-。 4·根據中β專利範圍第3項之方法，其中該等雜質為具有式（Π)，其中 Ζ為溴或氣’且R丨和R2兩者都是.甲基， Z 為-CONH2，且 R1 知 Λ 土七和11兩者都是甲基，或者 z為氰基，R為氫且R2為甲基；或具有式(III) ’其中繞著該雙鍵的構型為Z。 5.根據申請專利範圍第2 , 喝I万法，其中係在將依地普倫乱漠化物以結晶形式沉澱出以初始純化。丨來之㈣該粗製依地普倫施二根據申請專利範圍第Μ之方法，其特徵在於將依地鹽。首偷游離鹼或依地普倫草酸 7_ —種依地普倫結晶鹼，其特徵在於复人 X-西酞普蘭U-ciUl〇pram)以夕卜 ::、3有〉、於0.20% 8.根據中請專利範圍第7項之結是少於f 含少於。.i。❶"韻普蘭以外的任何：別：特徵在於其包 9·—種依地普倫結晶鹼，其係、。 6項中任一項之方法製備。係根據申請專利範圍第丨至 w·根據申請專利範圍第9項之結曰包含少於0.20% 西酞普蘭以外二：驗，其特徵在於其 0 10%。 ’、質’特別是少於 11.根據申請專利範圍第10項日日鹼，其特徵在於其 50 li^8407 100年10月l今日修正替換頁包含少於0 ·丨0 % f西酞普蘭以外的任何特別雜質。 12·—種製造依地普倫鹽之方法，其特徵在於其係將依地普偷游離驗以固體形式從㈣中沉澱出且從溶劑中分離出來，視需要再結晶-或多次，且然後轉變成為依地普倫鹽。 1 3.根據申請專利範圍第法出其特徵在於該依地普倫游 12項之製造依地普倫鹽之方離驗係從粗製依地普倫沉澱

14.根據申請專利範圍第方去其特徵在於經由該 (Π)雜質： 12或13項之製造依地普倫鹽方法從依地普倫移除或減少式

R1 其中7 ( } • 、為氰基’ Rl為曱基且R2為氫。請專利範圍第14項之方法，其中z為漠。普倫氫4專利範圍第13項之方法，其中係在將依地施以初始純化、〇日日形式此澱出來之前對該粗製依地普倫地普倫游離^ %專利圍第13項之方法，其特徵在於將依 j 8 轉邊成為依地普倫草酸鹽。氧化物的^少依地普偷游離驗或其鹽中所含依地普倫N. 法其包括將依地普倫游離鹼溶解在二乙 51 1358407 100年10月丨今日修正替換頁醚中且移除掉固體物質形式的依地普倫N-氧化物。八、圖式· (無）

52