CZ2007898A3 - Escitalopram ve formě krystalické baze a tablety s jeho obsahem pro orální podání - Google Patents
Escitalopram ve formě krystalické baze a tablety s jeho obsahem pro orální podání Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007898A3 CZ2007898A3 CZ20070898A CZ2007898A CZ2007898A3 CZ 2007898 A3 CZ2007898 A3 CZ 2007898A3 CZ 20070898 A CZ20070898 A CZ 20070898A CZ 2007898 A CZ2007898 A CZ 2007898A CZ 2007898 A3 CZ2007898 A3 CZ 2007898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- escitalopram
- free
- salt
- crystalline
- oxalate
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 168
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 161
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 137
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 59
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 oxalate Chemical compound 0.000 claims abstract description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 62
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 55
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 55
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 55
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 36
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 36
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 36
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 27
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 21
- WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N escitalopram hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N 0.000 claims description 21
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 20
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 claims description 17
- 229960005086 escitalopram oxalate Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- DIOGFDCEWUUSBQ-FQEVSTJZSA-N 3-[(1s)-5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine oxide Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCC[N+](C)([O-])C)=CC=C(F)C=C1 DIOGFDCEWUUSBQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 claims description 2
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 claims description 2
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 claims description 2
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 19
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 11
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 8
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 8
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GECQEQCYCDJXJC-FQEVSTJZSA-N (1S)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3H-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound CN(CCC[C@]1(OCC2=CC(=CC=C12)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)F)C GECQEQCYCDJXJC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLPGGGWZDXCNM-IBGZPJMESA-N 3-[(1s)-5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(Br)C=C3CO2)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WOLPGGGWZDXCNM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- CXOWYMLTGOFURZ-UHFFFAOYSA-N azanylidynechromium Chemical compound [Cr]#N CXOWYMLTGOFURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004249 isobenzofuran-1-yl group Chemical group [H]C1=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C2=C(*)O1 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká známé antidepresivní látkyescitalopramu, S-1-[3-(dimethylamino) propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu, jako volné látky v krystalické formě a také způsobu výroby čištěných solí escitalopramu, jako oxalátu, při použití volné látky,vynález se rovněž týká solí, získaných uvedeným způsobem a prostředků s obsahem těchtosolí. Způsob výroby čištěného escitalopramu a jeho solí, jako oxalátu, při použití hydrobromidu, získané soli a prostředky s obsahem těchto solí. Tableta, rozpadající se v ústech,s tvrdostí alespoň 22 N a dobou rozpadu v ústech kratší než 120 sekund, obsahující farmaceuticky účinnou látku adsorbovanou na ve vodě rozpustném plnivu, kde farmaceuticky účinná složka má teplotu tání v rozmezí 40 až 100 .degree.C, způsob výroby této tablety.
Description
1
Escitalopram ve formě krystalické baze a tablety s jeho obsahem pro orální podání
Oblast techniky
Vynález se týká escitalopramu, S-l-[3-(dimethylamino)--propyl]-1-{4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbo-nitrilu, jde o známou antidepresivní látku. V dalších provedeních se vynález týká prostředku s obsahem této látky, způsobu výroby čištěného volného escitalopramu a jeho solí a použití volné krystalické látky nebo hydro-bromidu pro výrobu farmaceutických prostředků. V dalším provedení se vynález týká tablet pro orální podání, obsahujících účinnou látku, adsorbovanou na ve vodě rozpustné plnivo, přičemž účinná farmaceutická složka má teplotu tání v rozmezí 40 až 100 °C, mimo to se vynález týká také způsobu výroby takových tablet.
Dosavadní stav techniky
Escitalopram je dobře známá antidepresivní látka, která se běžně dodává řadu let, vzorce I
(0
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu, 5-HT), který má antidepresivní účinnost. 2 ·« «·· · 2 ·« «·· ·
• · · · · ♦ · ♦ ♦ ·
Escitalopram byl poprvé popsán v dokumentu US 4 943 590. Připravený escitalopram byl izolován jako oxalát. Mimo to byl získán volný escitalopram ve formě oleje. V současné době se escitalopram dodává ve formě oxalátu.
Escitalopram je mimo jiné možno připravit způsoby, popsanými v dokumentech WO 2003/006449 a WO 2003/051861.
Krystalický escitalopram hydrobromid byl popsán v dokumentu WO 2004/056791.
Dispergovatelné tablety pro orální podání jsou v posledních letech ve středu pozornosti. Tento typ tablet se rozpadá v ústech a teprve potom je tableta spolknuta. To je výhodné pro nemocné, kteří mají obtíže s polykáním běžných tablet, takže tyto tablety jsou nejen pohodlnější, nýbrž také zlepšují spolupráci nemocného. Účinná farmaceutická složka, která je začleněna do rychle se rozpadající tablety se může v ústech částečně nebo úplně rozpustit, takže může dojít ke vstřebávání již v ústní dutině. V literatuře se pro tablety, dispergovatelné v ústech, užívá řada termínů. Jde například o rychle se rozpouštějící tablety, rychle se dispergující tablety, rychle se rozpadající tablety, rychle rozpustné nebo roztavitelné tablety, tablety, rozpouštějící se v ústech a podobně. Při výrobě rychle se rozpadajících tablet se užívá řada postupů. Při řadě těchto postupů se užívají zvláštní zařízení a složité způsoby zpracování, jako lyofilizace a tvorba pěny. Řada těchto postupů vede k rychle se rozpada- jícím tabletám, které jsou nedostatečně pevné a současně nejsou dostatečně drobivé. Často nejsou tyto tablety vhodné pro balení do běžných obalů běžnými postupy.
Dokument WO 2005/018617 popisuje použití běžné granulace z taveniny pro výrobu granulátů z látek s nízkou teplotou tání, to znamená sloučenin, které tají nebo měknou při teplotě 37 °C nebo nižší, při granulaci se používá ve vodě rozpustná pomocná látka. Granuláty se pak mísí s účinnou farmaceutickou složkou a dalšími pomocnými látkami a pak se lisují, čímž se získají rychle se rozpouštějící tablety s nízkou tvrdostí 2,2 kP nebo nižší.
Bylo by proto žádoucí mít k dispozici způsoby výroby, uskutečnitelné při použití běžného zařízení a běžných postupů, přičemž by mělo být možné připravit rychle se rozpadající tablety s dostatečnou pevností.
Nyní bylo zjištěno, že volný escitalopram je možno získat jako velmi čistý krystalický produkt, který se snadno zpracovává na tablety a jiné farmaceutické formy. Mimo to bylo zjištěno, že účinného čištění escitalopramu je možno dosáhnout v průběhu výroby escitalopramu (například při výrobě oxalátu) krystaližací volné látky s následnou případnou tvorbou soli z této látky.
Bylo rovněž zjištěno, že velmi účinného čištění escitalopramu je možno dosáhnout v průběhu výroby escitalopramu (například ve volné formě nebo ve formě oxalátu) krystalizací hydrobromidu s následnou případnou tvorbou volné látky nebo soli, odlišné od hydrobromidu ze získané volné látky. 4
Uvedené způsoby čištění jsou zvláště vhodné pro odstranění meziproduktů, které jsou strukturně blízce příbuzné escitalopramu, jde zvláště o látky, které se od escitalopramu liší pouze substituentem v poloze 5 iso-benzofuranového kruhu a/nebo chyběním jedné nebo obou methylových skupin a o meziprodukty, jejichž fyzikálně chemické vlastnosti jsou blízké vlastnostem escitalopramu, zvláště jde o 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)--1,3-dihydroisobenzofurany, obsahující v poloze 5 isobenzo-furanového kruhu atom halogenu, zvláště bromidovou nebo chloridovou skupinu nebo zbytek amidu nebo esteru, nebo o sloučeniny vzorce III.
Byl vyvinut nový typ tablety, rozpadající se v ústech, s vysokou pevností a malou drobivostí. Tyto nové tablety je možno vyrobit z taveniny pomocí aglomerace, z taveniny povlékáním nebo pomocí vytlačování taveniny s použitím běžného zařízení pro aglomeraci nebo vytlačování. Při těchto postupech se účinná farmaceutická složka zahřívá na teplotu, která je o něco vyšší, přibližně stejná nebo o něco nižší než teplota tání roztaveného aglomerátu nebo roztavených částic při povlékání. Aglomeráty nebo povlečené částice se pak mísí s vhodnými pomocnými látkami a lisují se na tablety.
Bylo prokázáno, že escitalopram je vhodným materiálem pro zpracování na takové tablety, rozpadající se v ústech.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří volný krystalický escitalopram vzorce I
Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká způsobu výroby escitalopramu ve volné formě nebo ve formě soli, s výhodou oxalátu tak, že se připraví escitalopram-hydrobromid vysrážením z rozpouštědla v krystalické formě a oddělí se od rozpouštědla, popřípadě se nechá překrysta-lovat jednou nebo vícekrát a pak se převede na volný escitaopram nebo na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl za předpokladu, že výslednou solí escitalopramu není hydrobromid.
Podle třetího provedení se vynález týká čistého krystalického volného escitalopramu nebo jeho oxalátu, připraveného svrchu uvedeným postupem.
Podle čtvrtého provedení se vynález týká způsobu výroby soli escitalopramu, s výhodou oxalátu tak, že se volný escitalopram vysráží v pevné formě z rozpouštědla, oddělí se od rozpouštědla a popřípadě se nechá jednou nebo vícekrát překrystalovat a pak se převede na farmaceuticky přijatelnou sůl escitalopramu.
Podle pátého provedení se vynález týká čistého krystalického escitalopramoxalátu, připraveného svrchu popsaným způsobem podle vynálezu. 6 • · ·
Podle šestého provedení se vynález týká způsobu pro snížení množství escitalopram-N-oxidu, (S-l-[3-(dimethyl-amino)-propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzo-furankarbonitril-N-oxidu) ve volném escitalopramu nebo jeho soli tak, že se volný escitalopram rozpustí v diethyletheru a escitalopram-N-oxid se oddělí jako pevný materiál.
Podle sedmého provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech, s tvrdostí alespoň 22 N a dobou rozpadu v ústech kratší než 120 sekund, tableta obsahuje účinnou farmaceutickou složku, adsorbovanou na ve vodě rozpustné plnivo a mimo to jedno nebo větší počet desinte-gračních činidel a popřípadě další ve vodě rozpustné plnivo, přičemž farmaceuticky účinná složka má teplotu tání v rozmezí 40 až 100 °C.
Podle osmého provedení se vynález týká způsobu výroby svrchu popsané tablety, dispergovatelné v ústech, tak že se a) mísí ve vodě rozpustné plnivo a účinná farmaceutická složka při teplotě, která je vyšší, přibližně stejná nebo o něco nižší než teplota tání účinné farmaceutické složky, přičemž se účinná farmaceutická složka adsorbuje na ve vodě rozpustné plnivo, b) směs se zchladí na teplotu nižší než 40 °C, c) směs účinné farmaceutické složky a ve vodě rozpustného plniva se mísí s jedním nebo větším počtem desintegračních činidel a popřípadě dalších pomocných složek, načež se směs mísí na tablety s tvrdostí alespoň 22 N.
Podle devátého provedení se vynález týká farmaceutických prostředků, které obsahují volný escitalopram v pevné formě.
Podrobný popis vynálezu
Podle jednoho z možných provedení se vynález týká volného escitalopramu v pevné formě, zvláště v pevné formě, tvořené volným krystalickým escitalopramem, zvláště v pevné formě, která je krystalická alespoň z 90 %, specificky alespoň z 95 % a zvláště výhodně alespoň z 98 %. Vynález se tedy zvláště týká volného krystalického escitalopramu.
Podle jednoho ze specifických provedení se vynález týká tablety, rozpadající se v ústech a obsahující volný escitalopram, kdežto podle dalšího rovněž specifického provedení se vynález týká farmaceutického prostředku, obsahujícího pevný escitalopram ve volné formě. Zvláště je farmaceutický prostředek určen pro orální podání. Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno připravit přímým slisováním escitalopramu ve směsi s běžnými pomocnými látkami. Při lisování tablet je také možno použít vlhký granulát nebo granulát taveniny escitalopramu, popřípadě ve směsi s běžnými pomocnými látkami.
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká způsobu výroby volného escitalopramu nebo jeho soli tak, že se escitalopramhydrobromid vysráží v krystalické formě z rozpouštědla a od rozpouštědla se oddělí, popřípadě se jednou nebo vícekrát nechá překrystalovat a pak se převede na volný escitalopram nebo jeho sůl za předpokladu, že touto solí není hydrobromid.
Podle specifického provedení se vynález týká postupu, při němž se escitalopram hydrobromid sráží ze surového escitalopramu.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká způsobu, při němž se z escitalopramu odstraní jedna nebo více nečistot obecných vzorců II nebo III
kde Z znamená atom halogenu, kyanoskupinu nebo -CONH2ř R1 a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methyl za předpokladu, že v případě, že oba tyto symboly znamenají methyl, má Z význam, odlišný od kyanoskupiny a vazba, znázorněná ve vzorci III jako klikatá čára označuje, že konfigurace dvojné vazby může být E- nebo Z-. Specificky se vynález týká postupu, při němž nečistotami jsou sloučeniny vzorce II, kde Z znamená atom bromu nebo chloru a R1 a R2 znamenají methyl nebo Z znamená -C0NH2 a R1 a R2 znamenají methyl nebo Z znamená kyanoskupinu, R1 znamená atom vodíku a R2 znamená methyl nebo jde o sloučeninu vzorce III v konfiguraci Z. V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků mohou mít sloučeniny vzorce II konfiguraci S nebo R, mohou být racemické nebo může jít o jakoukoliv směs isomeru. 9 ·· ··· ·
Pod pojmem „escitalopramoxalát" a „escitalopramhemi-oxalát" se vždy rozumí tatáž sůl escitalopramu a kyseliny šdavelové v poměru 1:1.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká postupu, při němž se escitalopramhydrobromid převádí na volný escitalopram nebo escitalopramoxalát.
Podle tohoto provedení se surový escitalopram nejprve podrobí počátečnímu čištění předtím, než se escitalopramhydrobromid sráží v krystalické formě.
Podle dalšího provedení se vynález týká krystalického volného escitalopramu nebo oxalátu escitalopramu, připraveného svrchu popsaným způsobem, zvláště obsahuje volná látka nebo oxalát méně než 0,2 % nečistot, odlišných od R-citalopramu a zvláště výhodně méně než 0,1 % těchto nečistot. Vynález se zvláště týká volného krystalického escitalopramu nebo jeho oxalátu, obsahujícího méně než 0,1 % nečistot, odlišných od R-citalopramu.
Podle dalšího možného provedení se vynález týká volného krystalického escitalopramu nebo jeho oxalátu, který obsahuje méně než 0,2 % nečistot, odlišných od R-citalopramu, zvláště méně než 0,1 % těchto nečistot.
Podle specifického provedení se vynálezu týká krystalického volného escitalopramu nebo jeho oxalátu, obsahujícího méně než 0,1 % nečistot, odlišných od R-citalopramu. V průběhu přihlášky a patentových nároků jsou nečistoty uváděny jako procento plochy pod křivkou při stanovení pomocí HPLC. 10 10 • · • ·
• · ·· · «
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká způsobu výroby soli escitalopramu, který spočívá v tom, že se volný escitalopram sráží v pevné formě z rozpouštědla a od rozpouštědla se oddělí, popřípadě se jednou nebo vícekrát překrystaluje a pak se převede na sůl escitalopramu.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká postupu, při němž se volný escitalopram sráží ze surového escitalopramu.
Podle jednoho z možných provedení se vynález týká způsobu, při němž dochází k odstranění jedné nebo většího počtu nečistot obecného vzorce II z
F (11) kde Z znamená atom halogenu nebo -CONH2, zvláště jde o nečistoty, v nichž Z znamená atom bromu.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká způsobu, při němž se surový escitalopram podrobí počátečnímu čištění před vysrážením volného escitalopramu v pevné formě.
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká postupu, při němž se volný escitalopram převádí na escitalopram-oxalát. 11
Podle dalšího provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech, s tvrdostí alespoň 22 N při době rozpadu v ústech kratší než 120 sekund, tableta obsahuje účinnou farmaceutickou složku, adsorbovanou na ve vodě rozpustné plnivo, jedno nebo větší počet desintegračních činidel a popřípadě další ve vodě rozpustné plnivo, přičemž účinná farmaceutická složka má teplotu tání v rozmezí 40 až 100 °C, s výhodou v rozmezí 40 až 90 °C, zvláště 40 až 80 °C a zvláště výhodně 45 až 70 °C.
Podle jednoho ze specifických provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech, v níž se účinná farmaceutická složka volí ze skupiny escitalopram, etho-suximid, trimethadion, chlorambucil, disulfiram, fenofibrát, guaifenesin, lomustin, carisoprodol, perfenazin a zvláště je účinnou složkou escitalopram.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech, v níž se ve vodě rozpustné plnivo volí ze skupiny monosacharidy, disacha-ridy, alkoholy odvozené od cukrů a polysacharidy, specificky se ve vodě rozpustné plnivo volí ze skupiny mannitol, sorbitol, glukóza, mannóza a laktóza.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech a obsahující antioxidační látku, jako Ci.6alkylgallát, například propylgallát jako intra- nebo extragranulární pomocnou látku.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech, která má tvrdost alespoň 22 N, zvláště alespoň 25 N, s výhodou alespoň 30 N, zvláště výhodně alespoň 40 N a nejvýhodněji alespoň 60 N. Tableta 12 12
·» má vhodnou tvrdost v rozmezí 22 až 125 N, zvláště 25 až 125 N, s výhodou 30 až 125 N; zvláště výhodně 40 až 125 N a nejvýhodněji 60 až 125 N. Další vhodné rozmezí tvrdosti je 22 až 100 N, zvláště 30 až 100 N, s výhodou 40 až 100 N, zvláště výhodně 25 až 60 N a nejvýhodněji 30 až 60 N.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech s dobou rozpadu kratší než 60 sekund, s výhodou kratší než 40 sekund a zvláště výhodně kratší než 30 sekund.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech, jejíž drobivost je nejvýš 1 %, zvláště nejvýš 0,8 %.
Desintegrační činidla, vhodná pro použití v tabletách, dispergovatelných v ústech je možno volit ze skupiny mikro-krystalická celulóza (celulóza) , sodná sůl glykolátu škrobu (sodná sůl karboxymethylškrobu) , sodná sůl zesítěné karmelózy (celulóza, karboxymethylether, sodná sůl, zesítění), zesítěný polyvinylpyrrolidon (polyvinylpoly-pyrrolidon), polyvinylpyrrolidon, přírodní škroby jako kukuřičný nebo bramborový škrob, předem gelatinizovaný škrob, lisovatelný škrob, alginová kyselina, alginát sodný a draselná sůl polacrilinu (polymer kyseliny 2-methyl--2-propenové s divinylbenzenem, draselná sůl) a zvláště ze skupiny mikrokrystalická celulóza, sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl zesítěné karmelózy, zesítěný polyvinyl-pyrrollidon a polyvinylpyrrolidon. Velmi výhodným desinte-gračním činidlem je zesítěná karmelóza ve formě sodné soli, při jejímž použití je možno získat stálejší produkt ve srovnání s ostatními desintegračními činidly. ·· ···· 13
Podle dalšího možného provedení se vynález týká způsobu výroby tablety, rozpadající se v ústech, způsob spočívá v tom, že se a) mísí ve vodě rozpustné plnivo a účinná farmaceutická složka při teplotě, která je vyšší, přibližně stejná nebo o něco nižší než teplota tání účinné farmaceutické složky, přičemž se účinná farmaceutická složka adsorbuje na ve vodě rozpustné plnivo, b) směs se zchladí na teplotu nižší než 40 °C, zvláště nižší než 35 °C a s výhodou nižší než 30 °C, c) směs účinné farmaceutické složky a ve vodě rozpustného plniva se mísí s jedním nebo větším počtem desintegračních činidel a popřípadě dalších pomocných složek, načež se směs mísí na tablety s tvrdostí alespoň 22 N. V průběhu popisu a patentových nároků znamená pojem „chlazení" aktivní i pasivní chlazení.
Použití tabletovacích raznic s povrchem, obsahujícím nitrid chrómu je výhodné vzhledem k tomu, že se snižuje lnutí k raznicím. Tabletovací raznice tohoto typu je možno připravit uložením povlaku, dodávaného firmou BeamAlloy Technologies LLC.
Podle specifického provedení se míšení ve stupni a) uskuteční při teplotě, vyšší než teplota tání účinné složky.
Teplota tání se s výhodou pohybuje v rozmezí 44 až 49 °C, zvláště výhodně 45 až 48 °C (DSC). 14 14 ·· ·*·· ·· · · »» *··· ····«· « • · · · · · · • * · ♦ ·*··· • · · · · · · ···· ··· ·«····% ·« ·
Pod pojmem „surový escitalopram", „surová sůl" a „surová směs" se rozumí skutečnost, že tyto materiály obsahují nečistoty, zvláště nečistoty obecného vzorce II, které je nezbytné nebo žádoucí odstranit.
Surová sůl může být přímo oddělená z reakční směsi nebo je možno surovou reakční směs podrobit počátečnímu čištění, například jedné rekrystalizaci a/nebo zpracování působením aktivního uhlí a/nebo silikagelu a pak se vytvoří sůl pomocí kyseliny známým způsobem. Získanou sůl je pak možno izolovat vysrážením nebo může existovat v rozpouštědle, například ve směsi, vzniklé přímo při syntéze soli.
Podobně je možno surovou směs s obsahem escitalopramu získat přímo ze syntézy této látky některým ze svrchu uvedených postupů nebo je možno směs podrobit počátečnímu čištění, například jedné rekrystalizaci a/nebo zpracování aktivním uhlím a/nebo silikagelem.
Volný escitalopram je možno uvolnit ze surové soli tak, že se surová sůl rozpustí ve směsi vody a organického rozpouštědla a pak se přidá baze do pH 7 nebo do vyšší hodnoty pH. Organickým rozpouštědlem může být toluen, ethylacetát, diethylether, methyl-t-butylether, diisopropylether, hexan, heptan, cyklohexan, methyl-cyklohexan nebo jakékoliv jiné vhodné rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, baží může být jakákoliv vhodná baze, s výhodou NaOH nebo NH3. Volný escitalopram je v případě potřeby možno uvolnit ze surové směsi s obsahem escitalopramu působením baze.
Surové směsi s obsahem escitalopramu je možno dále čistit a extrahovat před vysrážením volné látky v «· • « · • · • Ml «· · ·· ··«♦ • * • · • η 9
t 15 krystalické formě. Volný escitlaopram je možno izolovat oddělení organické fáze od vodné fáze, odpařením rozpouštědla k získání volné látky nejpravděpodobně]i v formě oleje a pak krystalizací volné látky z rozpouštědla, například alkanu včetně n-heptanu, hexanu, isooktanu, cyklohexanu, methalcaklohexanu, 2-methyltetrahydrofuranu, 1-pentanolu a petroletherů s vysokou nebo nízkou teplotou varu nebo jejich směsí a směsí jednoho nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel s polárnějšími rozpouštědly, jako jsou ethylacetát, isopropylacetát, butylacetát, acetonitril, tetrahydrofuran a alkoholy, jako 2-butanol nebo 2-propanol a oddělením volného escitalopramu z rozpouštědla. Krystalický volný escitalopram je možno překrystalovat z týchž rozpouštědel. Krystalizací je možno zahájit naočkováním krystalického escitalopramoxalátu nebo volného escitalopramu.
Farmaceuticky přijatelné soli escitalopramu, například oxalát, je možno připravit známými postupy. Bázi je možno uvést do reakce se stechiometrickým množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo ethanolu, s náslwdnou izolací soli zahuštěním a zchlazením nebo přebytkem kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, j|ko diethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormet-hanu, sůl se samovolně vyloučí. Volný escitalopram nebo jeho oxalát, získaný způsobem podle vynálezu má velmi vysokou čistotu a obsahuje méně než 0,20 % nečistot, odlišných od R-citalopramu, zvláště méně než 0,10 %.
Zvláště obsahuje volný escitalopram nebo escitalopram-oxalát, získaný způsobem podle vynálezu méně než 0,10 % jakékoliv nečistoty, odlišné od R-citalopramu. Tímto způsobem je možno získat s velmi vysokou čistotou také další soli escitalopramu. 16 • · · · · · 16 • · · · · ·
• · · · · · ·
Sloučeniny vzorce II je možno připravit způsobem podle DE 2 657 013, WO 00/11926, WO 00/13648, WO 98/19512, WO 98/19513 a WO 99/0054. V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků znamená pojem „pevná forma" jakoukoliv pevnou formu, jako je krystalická forma, amorfní pevná forma, sklovitá forma, pěna a směsi těchto forem. V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků byly teploty tání měřeny s použití diferenciální kalorimetrie (DSC). Bylo použito zařízení TA-Instruments, DSC-Q1000, kalibrované po 5 °C/min. k získání teplot tání jako počátečních teplot. Přibližně 2 mg vzorku se zahřívají rychlostí 5 °C/min. v uzavřené nádobě pod proudem dusíku. V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků halogen znamená atom chloru, bromu nebo jodu. V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem „tablety, dispergovatelné v ústech" rozumí nepovlékané tablety, určené pro vložení do úst, kde se rychle dispergují před spolknutím. Tablety tohoto typu se rozpadají během 3 minut při zkoušce na rozpad tablet a kapslí, popsaný v části 2.9.8. lékopisu European Pharmacopoeia 5.1, 5. vydání, 2005. V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem „tvrdost" rozumí „odolnost proti drcení tablet" tak, jak je definována v části 2.9.8 lékopisu European Pharmacopoeia 5.1, 5. vydání, 2005. Tvrdost je možno měřit v Newtonech (N) nebo kilopondech (kP). 1 KP = 9,807 N. 17 • ·
V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem „drobivost" rozumí drobivost definovaná v části 2.9.7 lékopisu European Pharmacopoeia 5.1, 5. vydání, 2005. V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem „ve vodě rozpustné" rozumí látky, které jsou rozpustné, volně rozpustné nebo dobře rozpustné ve vodě podle definice v lékopisu European Pharmacopoeia 5.1, 5. vydání, 2005. Podle této definice jsou ve vodě rozpustné látky, jejichž 1 g se rozpustí v méně než 30 ml vody. Zvláště jde o látky, které jsou volně nebo dobře rozpustné a jejichž 1 g se rozpustí v méně než 10 g vody. V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem „desintegrační činidlo" rozumí činidla, přidávaná do granulátu pro výrobu tablet k tomu účelu, aby se lisovaná tableta po vložení do vodného prostředí rozpadla.
Podle specifického provedení se vynález týká tablety, rozpadající se v ústech a obsahující escitalopram ve volné formě. Podle dalšího specifického provedení se vynález týká farmaceutických prostředků, které je možno podávat jakoukoliv cestou v jakékoliv formě, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků nabo sirupů nebo parenterálně ve formě obvyklých sterilních roztoků pro injekční podání. S výhodou se farmaceutické prostředky podle vynálezu podávají orálně.
Podle jednoho ze specifických provedení se vynález týká tablety, rozpadající se v ústech, podle dalšího specifického provedení se vynález týká farmaceutických 18 • · · · · · • · prostředků s obsahem volného escitalopramu, které je možno připravit běžnými postupy. Tablety je například možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a směs se pak lisuje na běžném tableto-vacím zařízení. Příkladem pomocných látek mohou být mikrokrystalická celulóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, mannitol, kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatina, laktóza, gumy, a podobně. Použít je možno jakékoliv další pomocné látky, jako barviva, aromatické látky, konservační látky apod. za předpokladu, že neovlivní skladovatelnost tablet. Výhodné pomocné látky neovlivní nepříznivě stabilitu účinných složek v prostředku.
Podle jednoho ze specifických provedení se vynález týká tablety, rozpadající se v ústech a obsahující volný escitalopram, kdežto další, rovněž specifické provedení se týká prostředků, které je možno připravit přímým slisováním escitalopramu ve směsi s běžnými pomocnými látkami. Při lisování tablet je možno použít také vlhký granulát nebo granulát taveniny escitalopramu, popřípadě ve směsi s běžnými pomocnými látkami.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podáním, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lékovek. Je možno přidávat jakékoliv vhodné přísady, běžně užívané v oboru, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky, látky, usnadňující rozpouštění apod. 19 • · • ·
Bylo zjištěno, že volný escitalopram je krystalický se stálými bílými krystaly, přičemž krystalizuje snadno ve velmi čisté formě. Je například možno získat čistý escitalopram, obsahující méně než 0,2 % nečistot, odlišných od R-citalopramu, zvláště méně než 0,1 % při krystalizaci z escitalopramhydrobromidu s alespoň 95% čistotou bez dalšího čištění. Ve specifickém provedení byl získán čistý escitalopram, obsahující méně než 0,1 % jakékoliv nečistoty. Je tedy zřejmé, že způsobem podle vynálezu pro výrobu solí escitalopramu je možno připravit velmi čisté produkty s farmaceuticky přijatelnou kvalitou. V průběhu výroby escitalopramu je tedy možno podstatně zlepšit jeho výtěžek.
Aglomerace z taveniny je postup, při němž se užívá kapalné roztavené pojivo. Toto pojivo pak tuhne při teplotě místnosti. Pojivá tohoto typu se označují také jako tavitelná pojivá. Při aglomeraci z taveniny se postup obvykle provádí při vyšší teplotě. Teplota zpracování může být podobná jako teplota tání pojivá, může však být i vyšší nebo nižší. Jakmile se při zpracování dosáhne teploty, která vyvolává tání nebo měknutí pojivá, napomáhá pojivo tvorbě a růstu aglomerátů. V průběhu aglomerace nemusí být teplota rovnoměrná v celé směsi vzhledem k místnímu tření, které může vyvolat místní zahřátí. Z tohoto důvodu se může část pojivá nacházet v pevném stavu, kdežto další části pojivá mohou měknout nebo mohou být roztavené. Aglomerační postup je možno uskutečnit distribučním mechanismem, ponořováním nebo kombinací obou mechanismů. Jakmile vzniknou aglomeráty požadované velikosti, zchladí se tyto aglomeráty na teplotu nižší než 40 °C, čímž dojde ke ztuhnutí roztaveného nebo změklého pojivá. Pak je možno 20 aglomeráty mísit s pomocnými látkami a vzniklou směs lisovat na tablety.
Postup je možno uskutečnit také tak, že k aglomeraci nedojde. V tomto případě se postup označuje jako povlékání z taveniny. Postup je podobný jako způsob, při němž se užívá aglomerace. Jediný rozdíl je v tom, že materiál je distribuován na částice plniva ve více nebo méně homogenní vrstvě. Aby nedošlo k aglomeraci, je nutno řídit podmínky zpracování a množství materiálu, užitého pro povlékání, to znamená tavitelného pojivá vzhledem k množství částic plniva. Povlečené částice plniva je pak možno mísit s pomocnými látkami před lisováním na tablety.
Tavitelným pojivém, které je použito při aglomeraci je obvykle polyethylenglykol, mastné kyseliny, mastné alkoholy nebo glyceridy. Nyní bylo zjištěno, že při aglomeraci je možno použít jako tavitelné pojivo také farmaceuticky účinné látky s vhodnou teplotou tání. Vhodná teplota tání se pohybuje v rozmezí 40 až 100 °C.
Podle jednoho z možných provedení se aglomerát nebo povlékané částice plniva připravují tak, že se účinná farmaceutická složka roztaví a tavenina se stříká nebo lije na plnivo. Tyto postupy je možno uskutečnit známým způsobem.
Podle dalšího možného provedení se všechny složky aglomerátu nebo povlékaných částic plniva vloží do mísícího zařízení s vysokým střihovým namáháním, popřípadě opatřeného zahřívací manžetou. Při zahřívání směsi teplem, které vzniká třením a/nebo teplem, dodávaným zahřívací manžetou se farmaceuticky účinná složka roztaví a uloží na plnivo. Tento postup je velmi výhodný vzhledem k tomu, že je rychlý a snadno se provádí.
Vytlačování taveníny je postup, pří němž se smísí sloučenina s nízkou teplotou tání a plnivo, směs se zahřeje v mísícím zařízení, které obvykle tvoří část vytlačovacího zařízení. Měkká směs se pak přivádí do vytlačovací komory a vytlačí malými otvory za vzniku tenkých tyčinek nebo válečků. Postup je také možno uskutečnit tak, že se sloučenina s nízkou teplotou tání a plnivo spolu smísí v nezahřívaném mísícím zařízení a směs se pak převede do zahřívaného vytlačovacího zařízení. V tomto vytlačovacím zařízení sloučenina s nízkou teplotou tání roztaje a umožní ve vytlačovací komoře vznik měkké směsi. Tato směs se opět vytlačí malými otvory za vzniku tenkých tyčinek nebo válečků. Vytlačovaný materiál je možno po ztuhnutí mlít nebo zferonizovat při použití běžného zařízení.
Aglomeráty, povlékané částice plniva nebo vytlačované útvary podle vynálezu je tedy možno připravit při použití známých zařízení. Jako příklady těchto zařízení je možno uvést mísící zařízení s nízkým nebo vysokým střihovým namáháním, vířivé vrstvy, granulační zařízení s vířivou vrstvou, rotační vířivé vrstvy a bubnová granulační zařízení. Před výrobou tablet je nutno provést předběžné pokusy pro stanovení síly, jíž je zapotřebí pro lisování tablet s požadovanou tvrdostí, drobivostí a podobně. Odborníkům bude zřejmé, jak je možné upravit sílu, použitou k lisování tak, aby byla dosažena tableta s požadovanou tvrdostí a/nebo drobivostí. Odborníkům je rovněž známo, že tvrdost tablety, 22 22 • · • · jíž je možno dosáhnout při použití dané síly závisí na lisovatelnosti směsi.
Vynález bude dále osvětlen následujícími příklady. HPLC analýzy byly provedeny na sloupci Luna Ci8 (2) , 250 x 4,6 mm, vnitřní průměr ID sloupce 5 μπι, k eluci byl použit gradient mobilní fáze A (25 mM vodný fosfátový pufr pH 3,0/acetonitril 90:100) a mobilní fáze B (25 mM vodného fosfátového pufru pH 3,0/acetonitril 35:65), UV detekce při 224 nm. Teplota sloupce byla 45 °C, objem vstřiknutého materiálu byl 20 μΐ. Doba průchodu byla 65 minut při následujícím profilu gradientu: Čas Fáze A Fáze B Průtok (min) (%) (%) (ml/min) 0,0 95 5 1,0 35,0 65 35 1,0 45,0 0 100 1,0 45,1 0 100 2,0 60,0 0 100 1,0 60,1 95 5 1,0 65,0 95 5 1,0 Výsledky jsou uváděny jako procenta plochy pod křivkou. Standardy byly použity pouze pro identifikaci uvedených sloučenin. Příklad 1: Uvolnění volného escitalopramu z escitalopram-oxalátu 23 ·· ·♦♦· 704 g escitalopramoxalátu se vloží do baňky s objemem 6 litrů, opatřené 3 hrdly, mechanickým míchadlem a nálevkou pro vyrovnávání tlaku. Přidají se 3 litry vody a pak ještě 600 ml diethyletheru. Hodnota pH se upraví na 9 až 9,5 přidáním vodného ammoniaku s koncentrací 27 % hmotnostních a směs se půl hodiny míchá. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje 300 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, promyjí se 2 x 300 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu při 40 °C, čímž se získá světle hnědý olej. Výtěžek: 542,5 g (98,4 %) Příklad 2: Vysrážení escitalopramhydrobromidu, uvolnění volné látky a její krystalizace
Srážení escitalopramhydrobromidu 3 kg volného escitalopramu s čistotou při HPLC 99,16 % (procento plochy pod křivkou) ve formě světle hnědého oleje v roztoku ve 12 kg 2-propanolu se vloží do reaktoru s objemem 20 litrů s termostatem, mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, zařízením na stírání stěn, vstupem pro plyn a teploměrem. Roztok se zahřeje na 40 °C a roztokem se nechá probublávat bromovodík tak dlouho, až se hodnota pH upraví na rozmezí 3 až 4. Reakce je exothermní, teplota v reaktoru se udržuje v rozmezí 40 až 43 °C. Přidá se malé množství očkovacích krystalků (100 až 200 mg escitalopramhydrobromidu) , v průběhu 10 minut dojde ke krystalizaci.
Pak se směs pomalu chladí na 10 °C v průběhu 5 hodin a na této teplotě se udržuje dalších 12 hodin. Krystalky se odfiltrují, na filtru se promyjí 3x1 litrem 2-propanolu a pak suší ve vakuu do stálé hmotnosti při 60 °C. Výtěžek: 3,46 kg (93 %) 24 ·· #♦♦·
Čistota produktu podle HPLC: 99,86 % (plocha pod křivkou) Uvolnění volné látky 650 g escitalopramhydrobromidu s čistotou hydrobromidu podle HPLC 99,86 % (plocha pod křivkou) se vloží do baňky s objemem 4 litry se 3 hrdly, opatřené mechanickým míchadlem a nálevkou pro vyrovnávání tlaku. Přidají se 2 litry vody a pak ještě 1 litr diethyletheru. Hodnota pH se upraví na 9 až 9,5 přidáním vodného ammoniaku s koncentrací 27 % hmotnostních a směs se míchá ještě půl hodiny. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje 500 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, promyjí se 2x300 ml vody, zfiltrují a odpaří ve vakuu při 40 °C na světle hnědý olej . Výtěžek: 520 g (100 %) .
Krystalizace volné látky
Volný escitalopram se přenese do reaktoru s objemem 2 litry, opatřeného mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, vstupem a výstupem pro dusík a teploměrem. Přidá se 50 ml ethylacetátu a 1,3 litru heptanu. Směs se míchá při 40 °C do vzniku homogenního roztoku. Pak se směs v průběhu 12 hodin chladí až na -5 °C a po dosažení teploty 20 °C se směs naočkuje malým množstvím 10 až 20 mg escitalopram-oxalátu. Po přibližně půl hodině dojde ke krystalizaci volné látky. Směs se pak míchá ještě 5 hodin při -5 °C, krystalky se odfiltrují, na filtru se promyjí 2x150 ml heptanu a suší ve vakuu při 25 °C do stálé hmotnosti. Výtěžek: 432 g (83 %).
Čistota produktu při HPLC: 99,95 % (plocha pod křivkou) Teplota tání (DSC): 46,6 °C 25 • » ·· ···♦
·· · Příklad 3: Krystalizace volného escitalopramu 520 g volného escitalopramu ve formě světle hnědého oleje (čistota 99,25 %, HPLC) se vloží do reaktoru s objemem 2 litry, opatřeného termostatem, mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, vstupem a výstupem pro dusík a teploměrem. Přidá se 50 ml ethylacetátu a směs se zahřeje na 35 °C, načež se přidá 1,3 litru heptanu. Jakmile se dosáhne homogenního roztoku, počne se roztok v průběhu 12 hodin pomalu chladit až na -5 °C. Jakmile dosáhne teplota 20 °C, přidá se malé množství 10 až 20 mg očkovacích krystalků (volného escitalopramu). Ke krystalizaci dojde při teplotě přibližně 10 °C. Pak se směs míchá při -5 °C ještě dalších 5 až 7 hodin a pak se krystalky odfiltrují. Materiál se na filtru promyje 2x150 ml heptanu a pak se suší ve vakuu při 25 °C do stálé hmotnosti. Výtěžek: 485 g (93,3 %) Čistota produktu při HPLC: 99,58 % (plocha pod křivkou) Teplota tání (DSC): 45,8 °C. Příklad 4: Čištění escitalopramu srážením volného escitalopramu nebo jeho hydrobromidu
Byl použit zásobní roztok escitalopramu (volná látka, olej) v ethanolu. Ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku a do baňky bylo přidáno 400 g výsledného oleje, načež byly přidány další složky: 2 g 5-amidoanalogu citalopramu (amidu kyseliny (R,S)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)--1,3-dihydroisobenzofuran-5-karboxylové), 2 g 5-bromanalogu citalopramu ((R,S)-{3-[5-brom-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-l-yl]-propyl)-dimethylaminu) a 2 g desmethyl-analogu citalopramu ((R,S)-1-(4-fluorfenyl)-1-(3-methyl-
26 aminopropyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbonitrilu) . Výsledná směs (SO) se rozpustí v ethylacetátu na objem 1000 ml a rozdělí na 4 stejné části a každá z nich se odpaří na olej .
Každá ze 4 částí se pak nechá postupně krystalizovat podle následujícího schématu a postupu:
SO
5.1.2 HBrI 5.1.3 BaseI S.1.4 Oxalat S.II.2 BaseI S.ff.3 BaseI S.1J.4 Oxalat 5.111.2 HBrI 5.111.3 BaseI S.1II.4 Oxalat S.IV.2 OxalatI S.IV.3 Base S.IV.4 Oxalat
Srážení krystalické volné látky 100 g volné látky se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a 240 ml heptanu při 40 °C. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak se naočkuje krystalickým volným escitalopramem. Pak se směs zchladí na přibližně 0 °C a míchá ještě přibližně 2 hodiny, krystalky se odfiltrují, na filtru se promyjí heptanem a suší ve vakuu při 25 °C do stálé hmotnosti. Překrystalování volné látky se uskuteční stejným způsobem jako její srážení.
Srážení escitalopramhydrobromidu 27 ·« ···· ···· ··· 100 g volné látky se rozpustí ve 250 ml 2-propanolu. Přidá se bezvodý bromovodík ve 2-propanolu až do dosažení pH 3,5 až 4 a objem se upraví 2-propanolem na 400 ml. Ke krystalizaci dojde v průběhu 10 minut. Směs se pak nechá zchladnout na teplotu místnosti a při ní se míchá přibližně 2 hodiny. Krystalky se odlitrují, na filtru se promyjí 2-propanolem a suší ve vakuu do stálé hmotnosti při 60 °C. Překrystalování escitalopramhydrobromidu 100 g escitalopramhydrobromidu se rozpustí v 500 ml 2-propanolu při 70 °C. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Krystalky se odfiltrují, na filtru se promyjí 2-propanolem a suší do stálé hmotnosti ve vakuu při 60 °C.
Srážení escitalopramoxalátu 100 g volné látky se rozpustí ve 250 ml 2-propanolu. Jeden ekvivalent dihydrátu kyseliny šdavelové se rozpustí ve 250 ml teplého 2-propanolu a roztok se přidá při 40 °C k roztoku volného escitalopramu. Směs se míchá 10 minut při 40 °C, pak dojde k zahájení krystalizace. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a míchá se přibližně 2 hodiny. Krystalky se odfiltrují, na filtru se promyjí 2-propanolem a suší do stálé hmotnosti ve vakuu při 60 °C. Překrystalování escitalopramoxalátu 100 g escitalopramoxalátu se rozpustí v 1250 ml ethanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Krystalky se odfiltrují, promyjí se na filtru ethanolem a pak se suší do stálé hmotnosti ve vakuu při 60 °C. ·· ·»·· * · · • · · • · · · • · · ·· · 28
Uvolnění volné látky 100 g escitalopramhydrobromidu nebo oxalátu se rozpustí nebo uvede do suspenze ve vodě a přidá se ethylacetát. Hodnota pH se upraví na 9 až 9,5 přidáním vodného ammoniaku s koncentrací 27 % hmotnostních a směs se půl hodiny míchá. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu při 40 °C, čímž se získá světle hnědý olej.
Po každém srážení nebo krystalizaci se odebere vzorek, který se analyzuje na celkovou čistotu a na obsah 5-amido-analogu citalopramu, 5-bromanalogu citalopramu a desmethyl-analogu citalopramu. Získané výsledky jsou shrnuty v procentech v následující tabulce 1. Všechny produkty byly krystalické, pokud není uvedeno jinak. «· ···· • · * · • · ···* ··# «·· *··· 29
Tabulka 1
Vzorek Forma Čistota 5-amido analog 5-bromo analog desmethyl analog s.o Base ( olej ) 97,63 0,52 0,50 0,47 S.I.1 Base 98,51 0,48 0,44 0,13 S.I.2 HBr 99,50 0,07 0,21 0,06 S.I.3 Base 99,65 0,06 0,20 0,03 S.L4 Oxalát 99,60 0,05 0,17 0,03 S.O Base (olej ) 97,63 0,52 0,50 0,47 S.H.1 Base 98,55 0,42 0,42 0,14 S.H.2 Base 98,71 0,43 0,42 0,07 S.H.3 Base 98,78 0,45 0,40 0,04 S.n.4 Oxalát 98,87 0,41 0,37 0,04 S.O Base (olej ) 97,63 0,52 0,50 0,47 s.nu HBr 99,34 0,10 0,23 0,16 s.m.2 HBr 99,65 0,02 0,15 0,06 S.IIL3 Base 99,71 0,017 0,16 0,03 S.III.4 Oxalát 99,70 0,015 0,10 0,03 S.O Base (olej ) 97,63 0,52 0,50 0,47 S.IV.l Oxalat 98,06 0,45 0,42 0,48 S.IV.2 Oxalat 98,81 0,20 0,21 0,47 S.IV.3 Base 99,42 0,16 0,165 0,13 S.IV.4 Oxalát 99,34 0,15 0,15 0,13 ·· # · * •••t * «· · · # · • · • · ··· ···· ♦ ♦ · 30 Příklad 5: Čištění escitalopramu. srážením volné látky nebo hydrobromidu 5-amido Desmethyl 5-chlor 5-brom Escitalo pram Vzorek Typ Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 LC-MS čistota % Enancio- mer (S) (S) (S) (S) T.O Surový 0,73 0,753 0,165 0,291 97,59 T.I hemiox. 0,253 0,274 0,167 0,289 98,89 T. II rekryst. oxalát 0,13 0,114 0,164 0,276 99,27 T.III.1 baze 0,118 0,115 0,091 0,166 99,51 T.IV.1 hemiox. 0,078 0,059 0,069 0,133 99,66 5-amido Desmethyl 5-chlor 5-brom Escitalo pram Vzorek Typ Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 LC-MS čistota % Enancio- mer (S) (S) (S) (S) T.O surový 0,73 0,753 0,165 0,291 97,59 T.I hemiox. 0,253 0,274 0,167 0,289 98,89 T. II rekryst. oxalát 0,13 0,114 0,164 0,276 99,27 T.III2 HBr sůl 0,022 0,064 0,078 0,137 99,67 T.IV2 |hemiox. 0,014 0, 037 0, 073 0,126 99,76 [
Surový volný escitalopram (olej), 20,7 g, T.O s čistotou 97,59 %, měřeno pomocí LC-MS proti standardu, obsahující svrchu uvedené 4 nečistoty, 5-amidoanalog citalopramu (amid kyseliny (S)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1--(4 -fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karboxylové), 0,73 %, 5-bromanalog citalopramu ((S)-{3 -[5-brom-l-(4--fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}--dimethylamin), 0,291 %, desmethylanalog citalopramu ( (S) --1-(4-fluorfenyl)-1-(3-methyl-aminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-karbonitril, 0,753 % nebo 5-chloranalog citalopramu (S)-{3-[5-brom-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro- 31 • · • · · ·
isobenzofuran-l-yl]-propyl}-dimethylamin) , 0,165 % byl čištěn různými postupy.
Hemioxalát escitalopramu byl vysrážen z IPA (2-propanol, 150 ml) a kyseliny šúavelové, 2H20, 8,0 g (T.I, 26,0 g). Tento hemioxalát byl rekrystalizován z 250 ml IPA (T.II, 24,3 g). Z 20 g escitalopramoxalátu T.II byl uvolněn escitalopram a izolován ve formě 15,4 g oleje. Přibližně polovina, 7,8 g této baze bylo vysráženo v krystalické formě z 8,5 ml směsi n-heptanu a ethylacetátu 95:5 (T.III.l, 7,0 g). Druhá polovina 7,6 g tohoto materiálu byla rozpuštěna v 60 ml IPA a bylo přidáno 16,6 ml roztoku bromovodíku v IPA, 0,12 g HBr/ml, čímž byl vysrážen escitalopramhydrobromid a izolován v krystalické formě (T.III.2, 8,53 g) . 6,91 g T.III.l bylo rozpuštěno v 70 ml IPA a bylo přidáno 2,82 g kyseliny štavelové, 2H20. Došlo k vysrážení 8,67 g hemioxalátu escitalopramu (T.IV.l, 8,67 g). Tentýž hemioxalát escitalopramu (T.IV.2, 8,35 g) byl vysrážen po uvolnění a izolaci volné látky (6,78 g) z (T.III.2) ze 70 ml IPA a 2,77 g kyseliny ščavelové, 2H20. Příklad 6: Snížení obsahu escitalopram-N-oxidu v escitalopramu 51,3 g volného escitalopramu s čistotou 98,60 % při HPLC (plocha pod křivkou) s obsahem escitalopram-N-oxidu 0,45 % podle HPLC (plocha pod křivkou) se rozpustí ve 32 250 ml diethyletheru při teplotě místnosti. Téměř okamžitě po rozpuštění surového escitalopramu se počne tvořit sraženina. Suspenze se míchá 3 hodiny při 20 °C. Vytvoří se 0,77 g sraženiny, která se odfiltruje a pomocí LC-MS se identifikuje jako směs volného escitalopramu a escita-lopram-N-oxidu v poměru přibližně 2:1. Filtrát obsahoval 50,5 g volného escitalopramu s čistotou 99,0 % podle HPLC (plocha pod křivkou). Množství escitalopram-N-oxidu ve filtrátu podle HPLC bylo 0,07 % (plocha pod křivkou), vztaženo na množství volného escitalopramu. Příklady farmaceutických prostředků (tablety, rozpadající se v ústech) Příklad 7
Tabulka 2
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 4,98 II Mannitol (Pearlitol SD 100) 99,57 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 73,80 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 63,96 V Stearan horečnatý 3,69 (I) Escitalopram ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 50 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrysta-líckou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním 33 plnivem a (V) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílu se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 3.
Tabulka 3 Úroveň Tvrdost Drobivost Doba rozpadu lisování tablety (N) tablety {%) (min:s) 1 67 0,19 00:26 2 93 0,09 00:50 3 103 0,08 01:26 Příklad 8 Tabulka 4
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 4,98 II Mannitol (Pearlitol SD 100) 99,57 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 61,5 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 51,66 V Sodná sul zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 24,6 VI Stearan horečnatý 3,69 (I) Escitalopram ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomeruj£ z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 50 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrysta-lickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním 34 plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 5.
Tabulka 5 Úroveň Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu lisování (N) tablet (%) (Min:s) 1 56 nezj istitelné 00:30 2 78 nezjistitelné 00:46 3 107 nezj istitelné 00:56 Příklad 9 Tabulka 6
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 5,0 II Mannitol (Pearlitol SD 100) 100,04 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 73,80 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 51,17 V Zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL) 12,3 VI Stearan hořečnatý 3,69 (I) Escitalopram ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 50 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrysta- 35 ·· ···· lickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL) jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 7.
Tabulka 7 Úroveň Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu lisování (N) tablet (%) (Min:s) 1 70 0,11 00:14 2 90 0,04 00:21 3 121 0,007 00:35 Příklad 10 Tabulka 8
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 5,0 II Mannitol (Pearlitol SD 100) 100,04 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 73,80 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 51,17 V Primojel 12,3 VI Stearan horečnatý 3,69 (I) Escitalopram ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 50 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) 36 ···· mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrysta-lickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) Primojel jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 9.
Tabulka 9 Úroveň Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu lisování (N) tablet (%) (Min:s) 1 64 0,26 00:20 2 85 0,19 00:27 3 103 0,13 00:40 Příklad 11 Tabulka 10
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 5,0 II Mannitol (Pearlitol SD 100) 100,04 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 73,80 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 51,17 V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 12,3 VI Stearan horečnatý 3,69 (I) Escitalopram ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 50 °C, míšení se provádí s rychlostí 37 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrysta-lickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 11.
Tabulka 11 Úroveň Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu lisování (N) tablet (%) (Min:s) 1 64 0,16 00:22 2 87 0,15 00:31 3 94 0,11 00:32 Příklad 12 Tabulka 12
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 5,01 II Mannitol (Pearlitol SD 100) 47,52 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,90 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,58 V Zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL) 6,15 VI Stearan horečnatý 1,85 (I) Escitalopram ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují z taveniny v mísícím 38
zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 50 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrysta-lickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL) jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 13.
Tabulka 13 Úroveň Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu lisování (N) tablet (%) (Min:s) 1 35 0,6 00:14 2 58 0,6 00:30 3 86 0,62 01:22 Příklad 13
Tabulka 14
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 5,02 II Mannitol (Pearlitol SD 100) 100,46 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02 V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Stearan horečnatý 4,5 39 ···· (I) Escitalopram ve volné formě a (II) mannitol (Maltisorb P 90) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrysta-lickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobívost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 15.
Tabulka 15 Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min:s) 1 24,6 neměřeno 01:09 Příklad 14 Tabulka 16
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 5,02 II Monohydrát krystalické dextrózy SF 100,46 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02 V Sodná súl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Stearan hořečnatý 4,5 (I) Escitalopram ve volné formě a (II) monohydrát krystalické dextrózy SF s velikostí částic přibližně 50 μρη se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým 40 střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 17.
Tabulka 17 Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min:s) 1 30,5 0,6 01:11 Příklad 15
Tabulka 18
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 5,02 II Krystalická laktóza 100,46 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02 V Sodná sul zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Stearan hořečnatý 4,5 (I) Escitalopram ve volné formě a (II) krystalická laktóza, Pharmatose 125 M s velikostí částic přibližně 55 μπι se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje 41 na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na dvě části a každá z těchto částí se lisuje na tablety při různém tlaku. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 19.
Tabulka 19 Úroveň Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu lisování (N) tablet (%) (Min:s) 1 33,5 0,5 00:37 2 41,7 0,5 00:34 Příklad 16 Tabulka 20
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 5,02 II Krystalická laktóza 100,46 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02 V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Stearan hořečnatý 4,5 (I) Escitalopram ve volné formě a (II) krystalická laktóza, Pharmatose 110 M s velikostí částic přibližně 105 μιη se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na tři části a každá z těchto částí se lisuje na tablety při různém tlaku. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 21.
Tabulka 21
Úroveň Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu lisování (N) tablet (%) (Min:s) 1 33,3 0,5 00:38 2 36,3 0,6 01: 03 3 40,4 0,6 o CM H O Příklad 17
Tabulka 22
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 5,02 II Krystalická laktóza 100,46 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02 V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Stearan horečnatý 4,5 43
(I) Escitalopram ve volné formě a (II) krystalická laktóza, Pharmatose 90 M s velikostí částic přibližně 13 5 μπι se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 23.
Tabulka 23 Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min:s) 1 30,5 0,8 00:53 Příklad 18 Tabulka 24
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 5,02 II Laktóza, sušená rozprašováním 100,46 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36, 00 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02 V Sodná súl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9, 00 VI Stearan horečnatý 4,5 (I) Escitalopram ve volné formě a (II) laktóza, sušená rozprašováním, Pharmatose DCL 11 s velikostí částic 44 • · · · • ··· · · * ····· přibližně 110 μτη se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrysta-lickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 25.
Tabulka 25 Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min: s) 1 25,1 0,9 00:49 Příklad 19 Tabulka 26
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 5,02 II Laktóza, sušená rozprašováním 100,46 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02 V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Stearan hořečnatý 4,5 (I) Escitalopram ve volné formě a (II) laktóza, sušená rozprašováním, Pharmatose DCL 14 s velikostí částic přibližně 110 μπι se aglomerují z taveniny v mísícím 45 ·· ··· · zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrysta-lickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 27.
Tabulka 27 Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min:s) 1 24,3 0,8 01:01 Příklad 20 Tabulka 28
Prostředek mg/tableta I Fenofibrát 5,02 II Mannitol (Pearlitol SD 100) 100,46 III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02 V Sodná sul zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Stearan hořečnatý 4,5 (I) Fenofibrát a (II) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako
46 extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na dvě části a za různého tlaku se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobi-vost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 29.
Tabulka 29 Úroveň Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu lisování (N) tablet (%) (Min:s) 1 33,2 0,6 00:28 2 56,3 0,7 00:30 Příklad 21 Tabulka 30
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 4,99 II Mannitol (Pearlitol 160C) 99,84 III Mannitol (Pearlitol 160C) 36,40 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102) 25,30 V Zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL) 9,10 VI Stearan hořečnatý 6,37 (I) Escitalopram ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol 160C s velikostí částic přibližně 160 μτη) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 65 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (111) mannitolem jako 47 extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL) jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 31.
Tabulka 31 Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min:s) 1 24,1 0,7 00:18 Příklad 22
Tabulka 32
Prostředek mg/tableta I Escitalopram ve volné formě 4,99 II Mannitol (Pearlitol 300DC) 99,84 III Mannitol (Pearlitol 300DC) 36,40 IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102) 25,30 V Zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL) 9,10 VI Stearan hořečnatý 6,37 (I) Escitalopram ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol 300DC s velikostí částic přibližně 300 μπι) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 65 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem (Pearlitol 300DC) jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako 48 ·· ··· · extragranulárním plnivem, (V) zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL) jako desintegrační činidlo a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 33.
Tabulka 33 Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min:s) 1 27 0,33 00:30
Zastupuje:
Claims (34)
- • · · · · · * 49 PATENTOVÉ NÁROKY 1. Escitalopram ve volné formě jako pevná látka.
- 2. Escitalopram ve volné formě podle nároku 1, tvořený krystalickým escitalopramem.
- 3. Escitalopram ve volné formě podle nároku 2, tvořený z alespoň 90 %, s výhodou alespoň z 95 % a zvláště z alespoň 98 % krystalickou látkou.
- 4. Escitalopram ve volné formě podle nároku 1, který je krystalický.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje escitalopram ve volné formě podle nároků 1 až 4 .
- 6. Způsob výroby escitalopramu ve volné formě nebo jeho soli, vyznačující se tím, že se escitalopram hydrobromid sráží v krystalické formě z rozpouštědla a od rozpouštědla se oddělí, popřípadě se jednou nebo vícekrát nechá překrystalovat a pak se převede na volný escitalopram nebo jeho sůl za předpokladu, že získaná sůl escitalopramu je odlišná od hydrobromidu.
- 7. Způsob podle nároku 6 pro výrobu escitalopramu ve volné formě nebo jeho soli, vyznačující se tím, že se escitalopram hydrobromid sráží ze surového escitalopramu. 50 • ·
- 8. Způsob podle nároku 6 nebo 7 pro výrobu escitalopramu ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačuj ící se t í m, že se z escitalopramu tímto postupem odstraní nebo se sníží množství některé z nečistot vzorce II nebo III (II) (III) kde Z znamená atom halogenu, kyanoskupinu nebo -CONH2/ R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo methyl za předpokladu, že v případě že oba symboly R1 a R2 znamenají methyl, má Z význam, odlišný od kyanoskupiny, vazba, znázorněná jako klikatá čára ve vzorci III znamená, že konfigurace dvojné vazby může být E nebo Z.
- 9. Způsob podle nároku 8,vyznačuj ící se tím, že se odstraní nečistoty vzorce II, kde Z znamená atom bromu nebo chloru a R1 a R2 znamenají methyl, Z znamená -C0NH2 a R1 a R2 znamenají methyl nebo Z znamená kyanoskupinu, R1 atom vodíku a R2 methyl, nebo nečistoty vzorce III s konfigurací dvojné vazby Z.
- 10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že se surový escitalopram podrobí počátečnímu čištění před vysrážením escitalopramhydrobromidu v krystalické formě.
- 11. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 6 až 10, vyznačující se tím, že se escitalopramhydrobromid převede na volný escitalopram nebo jeho oxalát.
- 12. Krystalický volný escitalopram nebo oxalát escitalopramu, obsahující méně než 0,20 % nečistot, odlišných od R-citalopramu, zvláště méně než 0,10 % těchto nečistot.
- 13. Krystalický volný escitalopram nebo jeho oxalát podle nároku 12, obsahující méně než 0,10 % jakékoliv nečistoty, odlišné od R-citalopramu.
- 14. Krystalický volný escitalopram nebo oxalát escitalopramu, připravený způsobem podle kteréhokoliv z nároků 6 až 11.
- 15. Volný escitalopram nebo jeho oxalát podle nároku 14, obsahující méně než 0,20 %, zvláště méně než 0,10 % nečistot, odlišných od R-citalopramu.
- 16. Volný escitalopram nebo jeho oxalát podle nároku 15, obsahující méně než 0,10 % nečistot, odlišných od R-citalopramu.• · • · ♦ · · ·· ····52
- 17. Způsob výroby soli escitalopramu, vyznačující se tím, že se escitalopram ve volné formě vysráží jako pevná látka z rozpouštědla a od rozpouštědla se oddělí, popřípadě se nechá jednou nebo vícekrát překrystalovat a pak se převede na sůl escitalopramu.
- 18. Způsob podle nároku 17 pro výrobu soli escitalopramu, vyznačující se tím, že se escitalopram ve volné formě vysráží ze surového escitalopramu.
- 19. Způsob podle nároku 17 nebo 18 pro výrobu soli escitalopramu, vyznačující se tím, že se odstraní nebo se sníží množství nečistot obecného vzorce IIF (II) kde Z znamená kyanoskupinu, R1 znamená methyl a R2 znamená atom vodíku.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící se tím, že Z znamená atom bromu.
- 21. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že se surový escitalopram podrobí počátečnímu čištění před vysrážením escitalo-pramhydrobromidu v krystalické formě. 53 ·♦ ···· 53 ·♦ ···· • · • · ♦
- 22. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 18 až 21, vyznačující se tím, že escitalopram ve volné formě převede na escitalopramoxalát.
- 23. Způsob snížení množství escitalopram-N-oxidu ve volném escitalopramu nebo v jeho soli, vyznačuj ící se t í m, že se volný escitalopram rozpustí v diethyl-etheru a escitalopram N-oxid se odstraní jako pevná látka.
- 24. Tableta, rozpadající se v ústech, s tvrdostí alespoň 22 N a s dobou rozpadu v ústech kratší než 120 sekund a obsahující účinnou farmaceutickou složku, adsorbovanou na ve vodě rozpustné plnivo, jedno nebo větší počet desinteg-račních činidel a popřípadě další ve vodě rozpustné plnivo, vyznačující se tím, že účinná farmaceu tická složka má teplotu tání v rozmezí 40 až 100 °C.
- 25. Tableta, rozpadající se v ústech podle nároku 23, vyznačující se tím, že účinná farma ceutická složka má teplotu tání v rozmezí 40 až 90 °C.
- 26. Tableta rozpadající se v ústech podle nároku 23 nebo 24,vyznačující se tím, že se účinná farmaceutická složka volí ze skupiny escitalopram, etho-suximid, trimethadion, chlorambucil, disulfiram, feno-fibrát, guaifenesin, lomustin, carisoprodol a perfenazin.
- 27. Tableta rozpadající se v ústech podle nároku 25, vyznačující se tím, že jako účinnou farmaceutickou složku obsahuje escitalopram. 54 9« « I ·Ι 9# MM 9 9 99 99 9 9 · » 9 • 9 · « « « · • · « 9 9···· • · · 9 9 9 9 9999 999 999 9999 99 9
- 28. Tableta rozpadající se v ústech podle kteréhokoliv z nároků 23 až 26, vyznačující se tím, že se ve vodě rozpustné plnivo volí ze skupiny monosacharidů, disacharidů, alkoholů, odvozených od cukrů a polysacharidů.
- 29. Tableta rozpadající se v ústech podle nároku 27, vyznačující se tím, že se ve vodě rozpustné plnivo volí ze skupiny mannitol, sorbitol, glukóza, mannóza a laktóza.
- 30. Tableta rozpadající se v ústech podle kteréhokoliv z nároků 23 až 28, vyznačující se tím, že má tvrdost alespoň 22 N.
- 31. Tableta rozpadající se v ústech podle kteréhokoliv z nároků 23 až 29,vyznačující se tím, že její doba rozpadu v ústech je kratší než 60 sekund.
- 32. Tableta rozpadající se v ústech podle kteréhokoliv z nároků 23 až 30,vyznačující se tím, že se desintegrační činidla volí ze skupiny mikrokrystalická celulóza, sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl zesítěné karmelózy, zesítěný polyvinylpyrrolidon a polyvinylpyrro-lidon.
- 33. Tableta rozpadající se v ústech podle kteréhokoliv z nároků 23 až 31,vyznačující se tím, že má drobivost nejvýš 1 %.
- 34. Způsob výroby tablety rozpadající se v ústech podle kteréhokoliv z nároků 23 až 32, vyznačuj ící s e tím, že se 55 55 % ·· ·· · · · •I ···· t tf • · • I · ·· • ·• # • · • · ·« · a) smísí ve vodě rozpustné plnivo a účinná farmaceutická složka při teplotě, která je vyšší, přibližně stejná nebo opřičemž se účinná farmaceutická složka adsorbuje na ve vodě rozpustné plnivo, b) směs se chladí na teplotu nižší než 40 °C, c) směs účinné farmaceutické složky a ve vodě rozpustného plniva se smísí s jedním nebo větším počtem desintegračních činidel a popřípadě dalšími pomocnými látkami, d) výsledná směs se lisuje na tablety, jejichž tvrdost je nižší než 22 N. Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200500912 | 2005-06-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007898A3 true CZ2007898A3 (cs) | 2008-01-23 |
| CZ299906B6 CZ299906B6 (cs) | 2008-12-29 |
Family
ID=37546630
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070898A CZ299906B6 (cs) | 2005-06-22 | 2006-06-22 | Escitalopram ve forme krystalické báze, zpusob jeho výroby, zpusob výroby jeho krystalické soli a farmaceutický prostredek |
| CZ20080429A CZ301286B6 (cs) | 2005-06-22 | 2006-06-22 | Tableta, rozpadající se v ústech a zpusob její výroby |
| CZ20080430A CZ300686B6 (cs) | 2005-06-22 | 2006-06-22 | Zpusob snížení množství escitalopram-N-oxidu ve volném ascitalopramu nebo jeho soli |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080429A CZ301286B6 (cs) | 2005-06-22 | 2006-06-22 | Tableta, rozpadající se v ústech a zpusob její výroby |
| CZ20080430A CZ300686B6 (cs) | 2005-06-22 | 2006-06-22 | Zpusob snížení množství escitalopram-N-oxidu ve volném ascitalopramu nebo jeho soli |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP2325177A1 (cs) |
| JP (5) | JP4906852B2 (cs) |
| KR (5) | KR20110084341A (cs) |
| CN (2) | CN101189220A (cs) |
| AR (2) | AR055062A1 (cs) |
| AT (3) | AT10983U1 (cs) |
| AU (2) | AU2006261452B2 (cs) |
| BG (1) | BG66086B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0612295A2 (cs) |
| CA (2) | CA2646780A1 (cs) |
| CY (1) | CY1112392T1 (cs) |
| CZ (3) | CZ299906B6 (cs) |
| DE (2) | DE112006001619T5 (cs) |
| DK (3) | DK1896439T4 (cs) |
| EA (2) | EA201001108A1 (cs) |
| EE (1) | EE00773U1 (cs) |
| ES (2) | ES2356838T5 (cs) |
| FI (2) | FI20077133A (cs) |
| GB (2) | GB2442160B (cs) |
| HR (1) | HRP20110093T4 (cs) |
| HU (1) | HUP0800135A3 (cs) |
| IL (1) | IL187454A0 (cs) |
| IS (1) | IS8705A (cs) |
| LT (1) | LT5550B (cs) |
| LV (1) | LV13677B (cs) |
| MX (1) | MX2007015328A (cs) |
| MY (2) | MY143239A (cs) |
| NO (2) | NO20080359L (cs) |
| PL (2) | PL1896439T5 (cs) |
| PT (1) | PT1896439E (cs) |
| RS (1) | RS51575B2 (cs) |
| SG (1) | SG169358A1 (cs) |
| SI (1) | SI1896439T2 (cs) |
| SK (1) | SK500402007A3 (cs) |
| TR (2) | TR200708792T1 (cs) |
| TW (2) | TWI347942B (cs) |
| UA (1) | UA86536C2 (cs) |
| WO (1) | WO2006136169A2 (cs) |
| ZA (2) | ZA200711066B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
| EP2134325A2 (en) * | 2007-03-01 | 2009-12-23 | Aurobindo Pharma Limited | Stable solid dosage forms of an antidepressant |
| ME02391B (me) | 2010-07-23 | 2016-09-20 | H Lundbeck As | Postupak za prečišćavanje farmaceutski prihvatljivih soli escitaloprama |
| CN103360353A (zh) * | 2013-08-07 | 2013-10-23 | 中国药科大学 | 草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法 |
| JP2018016569A (ja) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | 株式会社トクヤマ | （１ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法 |
| WO2018190294A1 (ja) * | 2017-04-10 | 2018-10-18 | 東和薬品株式会社 | エスシタロプラム医薬組成物 |
| CN110711198B (zh) * | 2018-07-12 | 2022-03-15 | 山东大学 | D-甘露糖在制备抗抑郁药物中的应用 |
| KR102331187B1 (ko) | 2019-04-09 | 2021-11-26 | 주식회사 라이트팜텍 | 에스시탈로프람을 함유하는 안정성이 우수한 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| JPH05222041A (ja) * | 1992-02-13 | 1993-08-31 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | アデニン誘導体の精製法 |
| RU2161954C2 (ru) * | 1994-01-27 | 2001-01-20 | Дзе Борд оф Регентс оф Дзе Юниверсити оф Оклахома | Быстрорастворяющиеся во рту лекарственные формы |
| US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
| AU4655597A (en) | 1997-06-30 | 1999-01-19 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
| DE69801764T2 (de) | 1997-07-08 | 2002-07-04 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| DE69714480T2 (de) | 1997-11-11 | 2003-03-06 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
| FR2785538B1 (fr) * | 1998-11-06 | 2004-04-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime a delitement rapide perfectionne |
| US20020071864A1 (en) * | 1999-03-25 | 2002-06-13 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| JP2001226372A (ja) * | 1999-12-06 | 2001-08-21 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US7510728B2 (en) * | 2000-10-06 | 2009-03-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparations |
| JP4446463B2 (ja) * | 2000-10-16 | 2010-04-07 | 第一三共株式会社 | 口腔内速崩壊性医薬組成物およびその製造方法 |
| US7799342B2 (en) | 2000-12-06 | 2010-09-21 | Wyeth Llc | Fast dissolving tablet |
| TR200201166T1 (tr) * | 2000-12-22 | 2002-10-21 | H.Lundbecks A/S | Saf sitalopram hazırlanması için yöntem |
| TR200200018T1 (tr) * | 2000-12-28 | 2002-06-21 | H. Lundbeck A/S | Saf sitalopram hazırlanması için yöntem. |
| CA2445843A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | H. Lundbeck A/S | The use of enantiomeric pure escitalopram |
| US6872405B2 (en) * | 2001-05-10 | 2005-03-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof |
| GB0113842D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| AR034612A1 (es) * | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
| AR034759A1 (es) | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
| TR200400189T2 (tr) * | 2001-07-31 | 2004-12-21 | H.Lundbeck A/S | Esitalopram içeren kristal yapılı bileşim. |
| IS7239A (is) | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| US7148364B2 (en) * | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| FR2834889B1 (fr) * | 2002-01-18 | 2004-04-02 | Roquette Freres | Forme pharmaceutique solide orodispersible |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| EP2228060A1 (en) * | 2002-05-03 | 2010-09-15 | Skyepharma Canada Inc. | Oral dosage forms comprising fenofibrate |
| CN100349885C (zh) | 2002-12-23 | 2007-11-21 | H·隆德贝克有限公司 | 依他普仑氢溴酸盐及其制备方法 |
| CN1510024A (zh) * | 2002-12-24 | 2004-07-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 可用于制备西酞普兰(s)-对映异构体的新的化合物及其制备方法 |
| DE10305984A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen |
| AU2004238321B2 (en) * | 2003-05-07 | 2009-08-27 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Highly plastic granules for making fast melting tablets |
| IN234086B (cs) * | 2003-10-15 | 2009-05-29 | Fuji Chem Ind Co Ltd | |
| WO2005049596A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-02 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of high purity escitalopram |
| HU227491B1 (en) * | 2003-11-25 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
| EA200601641A1 (ru) * | 2004-03-05 | 2006-12-29 | Х. Лундбекк А/С | Кристаллическая композиция, содержащая оксалат эсциталопрама |
| WO2006106531A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Jubilant Organosys Ltd | Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts |
-
2006
- 2006-06-15 TW TW095121358A patent/TWI347942B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-06-15 TW TW100102601A patent/TWI358407B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-06-21 MY MYPI2010000618A patent/MY143239A/en unknown
- 2006-06-21 AR ARP060102654A patent/AR055062A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-21 MY MYPI20062933A patent/MY143252A/en unknown
- 2006-06-22 SI SI200630923T patent/SI1896439T2/sl unknown
- 2006-06-22 CA CA002646780A patent/CA2646780A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-22 EP EP10179395A patent/EP2325177A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-22 EA EA201001108A patent/EA201001108A1/ru unknown
- 2006-06-22 SK SK50040-2007A patent/SK500402007A3/sk unknown
- 2006-06-22 KR KR1020117015711A patent/KR20110084341A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 ES ES06742481.2T patent/ES2356838T5/es active Active
- 2006-06-22 GB GB0724557A patent/GB2442160B/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 CZ CZ20070898A patent/CZ299906B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 ES ES200750085A patent/ES2319073B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 CN CNA2006800200393A patent/CN101189220A/zh active Pending
- 2006-06-22 CZ CZ20080429A patent/CZ301286B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 WO PCT/DK2006/000366 patent/WO2006136169A2/en active Application Filing
- 2006-06-22 HU HU0800135A patent/HUP0800135A3/hu unknown
- 2006-06-22 RS RS20110057A patent/RS51575B2/sr unknown
- 2006-06-22 DK DK06742481.2T patent/DK1896439T4/en active
- 2006-06-22 EP EP06742481.2A patent/EP1896439B2/en active Active
- 2006-06-22 KR KR1020077028918A patent/KR20080018191A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 AT AT0900506U patent/AT10983U1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 KR KR1020127014205A patent/KR20120064140A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 BR BRPI0612295-7A patent/BRPI0612295A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 TR TR2007/08792T patent/TR200708792T1/xx unknown
- 2006-06-22 SG SG201100648-3A patent/SG169358A1/en unknown
- 2006-06-22 PL PL06742481T patent/PL1896439T5/pl unknown
- 2006-06-22 CN CN201010286088XA patent/CN101928269A/zh active Pending
- 2006-06-22 PL PL384185A patent/PL384185A1/pl unknown
- 2006-06-22 CZ CZ20080430A patent/CZ300686B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 KR KR1020117005777A patent/KR101340815B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-22 KR KR1020107026804A patent/KR20100133023A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 AU AU2006261452A patent/AU2006261452B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2006-06-22 DE DE112006001619T patent/DE112006001619T5/de not_active Withdrawn
- 2006-06-22 PT PT06742481T patent/PT1896439E/pt unknown
- 2006-06-22 DE DE602006019961T patent/DE602006019961D1/de active Active
- 2006-06-22 AT AT06742481T patent/ATE497500T1/de active
- 2006-06-22 TR TR2010/00625T patent/TR201000625T1/xx unknown
- 2006-06-22 GB GB0811164A patent/GB2448834B/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 ZA ZA200711066A patent/ZA200711066B/xx unknown
- 2006-06-22 EP EP10179318A patent/EP2385044A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-22 EA EA200800102A patent/EA019239B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 UA UAA200800362A patent/UA86536C2/ru unknown
- 2006-06-22 CA CA2612827A patent/CA2612827C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 EE EEU200800003U patent/EE00773U1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 MX MX2007015328A patent/MX2007015328A/es active IP Right Grant
- 2006-06-22 JP JP2008517323A patent/JP4906852B2/ja active Active
-
2007
- 2007-11-18 IL IL187454A patent/IL187454A0/en unknown
- 2007-12-19 BG BG10110024A patent/BG66086B1/bg unknown
- 2007-12-20 FI FI20077133A patent/FI20077133A/fi unknown
- 2007-12-21 LV LVP-07-157A patent/LV13677B/lv unknown
-
2008
- 2008-01-14 IS IS8705A patent/IS8705A/is unknown
- 2008-01-18 NO NO20080359A patent/NO20080359L/no unknown
- 2008-01-21 DK DK200800075A patent/DK200800075A/da not_active Application Discontinuation
- 2008-01-21 LT LT2008005A patent/LT5550B/lt not_active IP Right Cessation
- 2008-10-07 JP JP2008260742A patent/JP4415056B2/ja active Active
- 2008-10-07 FI FI20080548A patent/FI20080548A/fi unknown
-
2009
- 2009-02-27 DK DKPA200900284A patent/DK200900284A/da not_active Application Discontinuation
- 2009-03-10 ZA ZA200901698A patent/ZA200901698B/en unknown
- 2009-05-12 JP JP2009115279A patent/JP2009179634A/ja active Pending
- 2009-05-12 JP JP2009115280A patent/JP2009179635A/ja active Pending
- 2009-07-07 AT AT0041709U patent/AT11883U1/de not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-05 AU AU2010200844A patent/AU2010200844A1/en not_active Withdrawn
- 2010-12-20 NO NO20101777A patent/NO20101777L/no not_active Application Discontinuation
- 2010-12-27 AR ARP100104958A patent/AR079750A2/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-02-03 CY CY20111100116T patent/CY1112392T1/el unknown
- 2011-02-04 HR HRP20110093TT patent/HRP20110093T4/hr unknown
- 2011-11-24 JP JP2011255804A patent/JP5731957B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2007898A3 (cs) | Escitalopram ve formě krystalické baze a tablety s jeho obsahem pro orální podání | |
| US7560576B2 (en) | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA4A | Patent surrendered |
Effective date: 20110224 |
|
| MC4A | Patent revocation (annulment) |
Effective date: 20110505 |