JP5731957B2 - エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 - Google Patents
エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5731957B2 JP5731957B2 JP2011255804A JP2011255804A JP5731957B2 JP 5731957 B2 JP5731957 B2 JP 5731957B2 JP 2011255804 A JP2011255804 A JP 2011255804A JP 2011255804 A JP2011255804 A JP 2011255804A JP 5731957 B2 JP5731957 B2 JP 5731957B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- escitalopram
- base
- tablet
- free base
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims description 138
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 title claims description 135
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 title description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 72
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N escitalopram hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N 0.000 claims description 17
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 claims description 16
- 229960005086 escitalopram oxalate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- 239000002585 base Substances 0.000 description 60
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 29
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 27
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 27
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 27
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 25
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 19
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 16
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 15
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 14
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- DIOGFDCEWUUSBQ-FQEVSTJZSA-N 3-[(1s)-5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine oxide Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCC[N+](C)([O-])C)=CC=C(F)C=C1 DIOGFDCEWUUSBQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 6
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 3
- -1 oxalate Chemical class 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- PTJADDMMFYXMMG-IBGZPJMESA-N (1s)-1-(4-fluorophenyl)-1-[3-(methylamino)propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCNC)=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LYYWQJNKWCANAC-FQEVSTJZSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C(N)=O)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 LYYWQJNKWCANAC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 0 *c1ccc(C(CCCN(*)*)(c(cc2)ccc2F)OC2)c2c1 Chemical compound *c1ccc(C(CCCN(*)*)(c(cc2)ccc2F)OC2)c2c1 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLPGGGWZDXCNM-IBGZPJMESA-N 3-[(1s)-5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(Br)C=C3CO2)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WOLPGGGWZDXCNM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- COAPWBUTTSOWLG-IBGZPJMESA-N 3-[(1s)-5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(Cl)C=C3CO2)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 COAPWBUTTSOWLG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- CXOWYMLTGOFURZ-UHFFFAOYSA-N azanylidynechromium Chemical compound [Cr]#N CXOWYMLTGOFURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000010884 ion-beam technique Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical group CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-5-イソベンゾフラン
カルボニトリルの結晶質塩基、前記塩基の製剤、エスシタロプラムの結晶質塩基またはヒ
ドロブロミドを用いる精製エスシタロプラム遊離塩基およびその塩の製造方法、前記方法
により得られる塩、ならびにこのような塩を含む製剤に関する。第二の態様において、本
発明は、水溶性の増量剤上に吸着された活性医薬成分を含む口腔内分散性錠剤(orodispe
rsible tablet)であって、前記活性医薬成分が40〜100℃の範囲内の融点を有する前記の
錠剤、およびこのような口腔内分散性錠剤の製造方法に関する。
み阻害剤であり、従って抗うつ薬活性を有する。
ラムはシュウ酸塩として単離された。さらに、エスシタロプラムは油状物として得られた
。エスシタロプラムはシュウ酸塩として販売されている。
される。
口の中で崩壊し、その後に飲み込まれる。これは、従来の錠剤製剤を飲み込むことが困難
な患者にとっては有利であり、そのため、口腔内分散性錠剤は、患者の便宜だけでなく患
者のコンプライアンスも増加させるものである。速崩壊錠に組み込まれる活性医薬成分は
、部分的にまたは完全に口中で溶出し、従って、口腔からの吸収を可能にする。
は、速溶出性錠剤、速分散性錠剤、速崩壊錠、溶融錠剤、急速溶出錠剤、急速溶融錠剤、
口腔内溶出錠剤、即崩壊錠剤である。
装置や複雑な加工技術、例えば凍結乾燥および泡技術を使用する。これらの方法の多くで
は、錠剤強度が低く、摩損度が低い速崩壊錠が得られる。これは、慣用の包装材料および
慣用の包装方法の使用を妨げるものである。
剤から顆粒を製造するために、慣用の溶融造粒を使用する方法が開示されている。顆粒を
引き続き活性医薬成分および追加の賦形剤と混合し、その後圧縮することにより、低硬度
(2.2 kP以下)の速崩壊錠が得られた。
れる製造方法が望まれるところである。
され、これは容易に取り扱うことができ、そして錠剤およびその他の医薬品形態に都合よ
く製剤化できるものである。さらに、エスシタロプラム(例えばシュウ酸塩)の製造の間
に、塩基を結晶化し、そして場合によりそれに続いて塩基から塩を形成させることにより
、エスシタロプラムを効率的に精製できることが見出された。
ブロミドを結晶化し、そして場合によりそれに続いて塩基を形成させるか、または塩基か
らヒドロブロミドではない塩を形成させることにより、エスシタロプラムを非常に効率的
に精製できることが見出された。
ンゾフラン環の5位に位置する置換基によってのみ、および/または一方もしくは両方の
メチル基を欠いている点においてのみエスシタロプラムと異なる化合物、ならびに、エス
シタロプラムの特性に近い物理的/化学的特性を有する中間体、例えばイソベンゾフラン
環の5位にハロゲン(特に臭素および塩素)、アミドもしくはエステルを有する1-[3-(ジ
メチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン類、
あるいは式(III)の化合物を除去するのに特に有用である。
れた。これらの新規の口腔内分散性錠剤は、慣用の溶融アグロメレーション(melt agglo
meration)装置または溶融押出装置を用いて行うことができる溶融アグロメレーション工
程、溶融コーティング工程または溶融押出工程において製造することができる。これらの
工程においては、活性医薬成分を溶融アグロメレート(melt agglomerate)もしくは溶融
コート増量剤粒子の融点以上、該融点周辺または該融点よりわずかに下の温度に加熱する
。引き続いて、該アグロメレートまたはコーティングされた増量剤粒子を適当な賦形剤と
混合し、そして錠剤に圧縮する。
ることが見出された。
本発明は、式(I):
シュウ酸塩の製造方法であって、エスシタロプラムヒドロブロミドを溶剤から結晶質形態
で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化し、そしてその
後にエスシタロプラム遊離塩基またはその薬学的に許容される塩に変換し、ただし、製造
されるエスシタロプラム塩がヒドロブロミドではないことを条件とする、前記の製造方法
を提供する。
シタロプラム遊離塩基もしくはエスシタロプラムシュウ酸塩に関する。
方法であって、エスシタロプラムの遊離塩基を溶剤から固体の形態で沈殿させて、溶剤か
ら分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、そしてその後にエスシタロプラ
ムの薬学的に許容される塩に変換する、前記の製造方法を提供する。
シタロプラムシュウ酸塩に関する。
し、そしてエスシタロプラムN-オキシドを固体物質として除去することを含む、エスシタ
ロプラム遊離塩基またはその塩におけるエスシタロプラムN-オキシド((S)-1-(3-ジメチ
ルアミノ-プロピル)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カル
ボニトリル, N-オキシド)の量を減少させる方法に関する。
間を有し、そして水溶性増量剤上に吸着した活性医薬成分、1種またはそれ以上の崩壊剤
、および場合により追加的な水溶性増量剤を含む口腔内分散性錠剤であって、前記活性医
薬成分が40〜100℃の範囲の融点を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。
a)水溶性増量剤および活性医薬成分を、活性医薬成分の融点以上、該融点周辺または該
融点よりわずかに下の温度で混合し、それによって活性医薬成分を水溶性増量剤上に吸着
させること、
b)引き続いて、40℃以下の温度に冷却すること、
c)活性医薬成分および水溶性増量剤の混合物を、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場
合によりその他の賦形剤と混合し、混合物を少なくとも22 Nの硬度を有する錠剤に圧縮す
ること、
を含む、上記のような口腔内分散性錠剤の製造方法に関する。
に関する。
1つの実施態様において、本発明は、固体形態にあり、好ましくは結晶質エスシタロプ
ラム遊離塩基を含む固体形態にあり、さらに好ましくは少なくとも90%が結晶質である固
体形態にあり、さらに一層好ましくは少なくとも95%が結晶質である固体形態にあり、最
も好ましくは少なくとも98%が結晶質である固体形態にあるエスシタロプラム遊離塩基に
関する。特に、本発明は結晶質エスシタロプラム遊離塩基に関する。
散性錠剤に関し、別の同じように特定の実施態様においては、本発明は、上記に開示した
ような固体形態にあるエスシタロプラム遊離塩基を含有する医薬調合物に関する。特に、
医薬調合物は経口投与のためのものである。本発明の医薬調合物は、慣用の賦形剤と混合
したエスシタロプラムを直接圧縮することにより製造することができる。あるいは、場合
により慣用の賦形剤と混合したエスシタロプラムの湿式造粒物または溶融造粒物を錠剤の
圧縮に使用することができる。
結晶質形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ
、引き続いてエスシタロプラム遊離塩基またはその塩に変換することを特徴とし、ただし
、製造されるエスシタロプラム塩がヒドロブロミドでないことを条件とする、エスシタロ
プラム遊離塩基またはその塩の製造方法に関する。
ロプラムから沈殿させる前記の方法に関する。
H2であり、R1およびR2が独立して水素またはメチルであり、ただし、R1およびR2の両方が
メチルである場合には、Zがシアノではないことを条件とし、そして、式(III)において
ジグザグの線として示される結合が二重結合周辺の立体配置がE-もしくはZ-であり得るこ
とを示す前記の不純物を、前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエス
シタロプラム中で減少させる前記の方法に関する。より具体的には、本発明は、不純物が
式(II)で表される不純物であって、式中、Zがブロモまたはクロロであり、R1およびR2
がメチルであり、Zが-CONH2であり、R1およびR2がメチルであるか、またはZがシアノであ
り、R1が水素であり、R2がメチルである前記の式(II)で表されるか、あるいは、不純物
が二重結合周辺の立体配置がZである式(III)で表される、前記の方法に関する。
ことができ、ラセミ体またはこれらの混合物であってもよい。
スシタロプラムヘミシュウ酸塩」という語句は、両者ともエスシタロプラムおよびシュウ
酸の間の同一の1:1塩を表す。
態で沈殿させる前に粗製エスシタロプラムを最初の精製に付す、前記の方法に関する。
スシタロプラム遊離塩基またはエスシタロプラムシュウ酸塩に変換する、前記の方法に関
する。
ラムの結晶質塩基、またはエスシタロプラムのシュウ酸塩、特にR-シタロプラム以外の不
純物を0.2%未満、特に0.1%未満含む前記の塩基またはシュウ酸塩に関する。特に、本発明
は上記で開示されるような、R-シタロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを0.1%
未満含む結晶質塩基またはシュウ酸塩に関する。
未満含むことを特徴とする、エスシタロプラムの結晶質塩基、またはエスシタロプラムの
シュウ酸塩に関する。特定の実施態様において、本発明は上記で開示されるような、R-シ
タロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを0.1%未満含む結晶質塩基またはシュウ
酸塩に関する。
場合の面積%として示される。
態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、引き続
いてエスシタロプラムの塩に変換することを特徴とする、エスシタロプラムの塩の製造方
法に関する。
ムから沈殿させる前記の方法に関する。
前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエスシタロプラム中で減少させ
る前記の方法に関し、特にZがブロモである前記の方法に関する。
させる前に、粗製エスシタロプラムを最初の精製に付す、前記の方法に関する。
ロプラムシュウ酸塩に変換する、前記の方法に関する。
時間を有し、そして、水溶性増量剤上に吸着した活性医薬成分、1種またはそれ以上の崩
壊剤および場合により追加的な水溶性増量剤を含む口腔内分散性錠剤であって、活性医薬
成分が40〜100℃の範囲、好ましくは40〜90℃の範囲、より好ましくは40〜80℃の範囲、
そして最も好ましくは45〜70℃の範囲の融点を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する
。
ド、トリメタジオン、クロラムブシル、ジスルフィラム、フェノフィブラート、グアイフ
ェネシン、ロムスチン、カリソプロドールおよびペルフェナジンからなる群から選択され
る、前記の口腔内分散性錠剤に関し、特に活性医薬成分がエスシタロプラムである前記の
口腔内分散性錠剤に関する。
、糖アルコールおよびポリサッカライドからなる群から選択される前記の口腔内分散性錠
剤に関し、特に水溶性増量剤がマンニトール、ソルビトール、グルコース、マンノースお
よびラクトースからなる群から選択される前記の口腔内分散性錠剤に関する。
例えばC1-6-アルキルガレート、例えばプロピルガレートを含む、前記の口腔内分散性錠
剤に関する。
、より好ましくは少なくとも30 N、さらに好ましくは少なくとも40 N、そして最も好まし
くは少なくとも60 Nの硬度を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。好適には、錠剤
は22〜125 N、好ましくは25〜125 N、より好ましくは30〜125 N、さらに好ましくは40〜1
25 N、そして最も好ましくは60〜125 Nの範囲の硬度を有する。
に好ましくは30秒未満の口腔内崩壊時間を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。
る、前記の口腔内分散性錠剤に関する。
)、デンプングリコール酸ナトリウム(カルボキシルデンプンナトリウム)、クロスカル
メロースナトリウム(セルロース、カルボキシメチルエーテル、ナトリウム塩、架橋)、
クロスポビドン(ポリビニルポリピロリドン)、ポビドン(ポリビニルピロリドン)、天
然デンプン、例えばメイズスターチおよびジャガイモデンプン、 糊化済みデンプン、 圧
縮用デンプン(compressible starch)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびポ
ラクリリンカリウム(ジビニルベンゼンとの2-メチル-2-プロペン酸ポリマー、カリウム
塩)からなる群から選択され、好ましくは、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸
ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびポビドンからなる群
から選択される。最も好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム製品であり、こ
れによれば他の崩壊剤と比較してより安定な製品が得られる。
、以下:
a)水溶性増量剤および活性医薬成分を、活性医薬成分の融点以上、該融点周辺または該
融点よりわずかに下の温度で混合し、それによって活性医薬成分を水溶性増量剤上に吸着
させること;
b)引き続いて、40℃以下、特に35℃以下、とりわけ30℃以下の温度に冷却すること;
c)活性医薬成分および水溶性増量剤の混合物を、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場
合によりその他の賦形剤と混合し、混合物を少なくとも22 Nの硬度を有する錠剤に圧縮す
ること、
を含む、前記製造方法に関する。
的冷却が含まれる。
パンチを使用するのが有利である。このような打錠パンチは、BeamAlloy Technologies L
LCから入手可能なイオンビーム強化蒸着コーティング(ion beam enhanced deposited co
ating)によって製造することができる。
行われる。
である。
混合物がそれぞれ、除去すべきであるかまたは除去することが望ましい不純物、特に式(
II)の不純物を含むことを表す。
初期精製、例えば1回の再結晶化、および/または活性炭および/またはシリカゲルを用
いる処理に付し、引き続いて、形成された塩を本技術分野で公知の方法を用いて酸で処理
することができる。塩は、沈殿により単離されてもよく、または溶剤、例えば塩の合成か
ら直接得られる混合物中に存在していてもよい。
化合物の合成から直接得ることができ、または、それをいくつかの初期のまたは同時の精
製、例えば1回の再結晶化、および/または活性炭および/またはシリカゲルを用いる処
理に付すことができる。
以上まで塩基を添加することにより、粗製塩から遊離させることができる。該有機溶剤は
トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、またはその
他の適当な溶剤、およびこれらの混合物でよく、そして該塩基は手ごろな塩基、好ましく
はNaOHまたはNH3でよい。同様に、エスシタロプラムの塩基は、必要ならば、エスシタロ
プラムを含む粗製混合物から塩基を用いる処理によって遊離させることができる。
なる精製および抽出に付すことができる。エスシタロプラムの塩基は、水性相からの有機
相の分離、最も好ましい油状物として塩基を得るための溶剤の蒸発、その後の塩基の溶剤
(例えば、n-ヘプタン、ヘキサン、イソオクタン、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘ
キサン、2-メチル-テトラヒドロフランを含むアルカン;1-ペンタノールならびに高沸点
および低沸点石油エーテルまたはこれらの混合物;ならびに、上述の溶剤のうちの1種ま
たはそれ以上と、より極性な溶剤、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、
アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびアルコール(例えば2-ブタノールまたは2-プ
ロパノール)との混合物)からの結晶化、およびエスシタロプラム塩基の溶剤からの分離
、によって単離することができる。結晶質エスシタロプラム塩基は、同一の溶剤から再結
晶化することができる。結晶化は、結晶質エスシタロプラムシュウ酸塩または結晶質エス
シタロプラム遊離塩基を用いるシード添加(seeding)によって開始させることができる
。
公知の方法によって製造することができる。塩基を、水混和性溶剤(例えばアセトンまた
はエタノール)中の化学量論的な量の酸と反応させ、それに続く濃縮および冷却により塩
を単離するか、または、水非混和性溶剤(例えばジエチルエーテル、酢酸エチルまたはジ
クロロメタン)中の過剰量の酸と反応させ、同時に塩を分離することによって製造するこ
とができる。本発明の方法によって得られるエスシラロプラム遊離塩基またはエスシタロ
プラムシュウ酸塩は、非常に高い純度を有しており、R-シタロプラム以外の不純物を0.20
%未満、特に0.10%未満含む。特に、本発明の方法によって得られるエスシラロプラム遊離
塩基またはエスシタロプラムシュウ酸塩は、R-シタロプラム以外の特定の不純物のうちの
いずれかを0.10%未満含む。エスシタロプラムのその他の塩も、この方法により非常に純
粋な形態で得ることができる。
ト、国際公開第0013648号パンフレット、国際公開第9819513号パンフレット、国際公開第
9819512号パンフレットおよび国際公開第9900548号パンフレットに記載されるように製造
することができる。
、例えば、結晶質形態、非晶質固体形態、ガラス質形態、泡状物質、およびこれらの混合
物を表す。
定される。使用する装置はTA-Instruments製DSC-Q1000であり、5℃/分でキャリブレーシ
ョンを行い、融点がオンセット値として得られる。約 2 mgのサンプルを、蓋をゆるく閉
めたパンにおいて、窒素気流下、5℃/分で加熱した。
意味する。
に入れられ、飲み込まれる前に急速に分散することを意図された、コーティングされてい
ない錠剤を表す。口腔内分散性錠剤は、ヨーロッパ薬局方第5版(2005)追補5.1のセクシ
ョン2.9.1に記載されるような錠剤およびカプセル剤の崩壊性に関する試験によって調べ
た場合に、3分以内に崩壊する。
5版(2005)追補5.1のセクション2.9.8に定義される「錠剤の耐衝撃性(resistance to c
rushing of tablets)」を表す。硬度は特にニュートン(N)またはキロポンド(kP)で
測定することができる。1 kP = 9.807 N。
第5版(2005)追補5.1のセクション2.9.7に定義される意味を有する。
第5版(2005)追補5.1に定義されるように、水に可溶性であるか、容易に可溶性であるか
、または非常に可溶性である物質を表す。すなわち、「水溶性」は、1 gが30 ml未満の水
に可溶性である物質を表す。特に、容易に可溶性であるか、または非常に可溶性である前
記物質を表す。これは、1 gが10 ml未満の水に可溶性である物質である。
水性の環境に置いた場合にばらばらに分散させること(崩壊)を目的として、錠剤の造粒
に添加される剤を表す。
性錠剤に関し、別の同等の実施態様において、本発明の医薬調合物は、任意の適当な経路
および任意の適当な形態で、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤もしくはシロップ剤の形態
で経口的に、または通常の注射用滅菌溶液の形態で非経口的に投与することができる。好
ましくは、本発明の医薬調合物は経口的に投与される。
散性錠剤に関し、別の同等の実施態様において、本発明のエスシタロプラム遊離塩基を含
む医薬製剤は、本技術分野において慣用の方法によって製造することができる。例えば、
錠剤は、活性成分を慣用の賦形剤と混合し、引き続いて当該混合物を慣用の打錠機におい
て圧縮することによって製造することができる。賦形剤の例には、微結晶性セルロース、
二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール、メイズスターチ、ジャガイモデンプン、タル
ク(talcum)、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤(gums)等が
含まれる。その他の賦形剤、例えば着色剤、香料、防腐剤等は、錠剤の有効期限を短縮さ
せないことを条件として使用することができる。好ましい賦形剤は、製剤中の活性成分の
安定性に不利な影響を及ぼさない。
散性錠剤に関し、別の同等の実施態様において、本発明製剤は、慣用の賦形剤と混合した
エスシタロプラムの直接圧縮によって製造することができる。あるいは、場合により慣用
の賦形剤と混合したエスシタロプラムの湿式造粒物または溶融造粒物を、錠剤の圧縮に使
用することができる。
分に溶解させ、該溶液を所望の容量に調節し、該溶液を滅菌して適当なアンプルまたはバ
イアルに充填することにより製造することができる。本技術分野において通常使用される
適当な添加剤、例えば等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解性増強剤(solubility enhanci
ng agents)等を添加することができる。
ることが見出され、そして、該塩基を非常に純粋な形態で容易に結晶化できることが見出
された。例えば、R-シタロプラムとは異なる不純物を0.2%未満、特に0.1%未満含む純粋な
エスシタロプラム塩基が、少なくとも95%純粋なエスシタロプラムヒドロブロミドからの
結晶化によって、さらに精製することなく得られた。特定の実施態様において、特定の不
純物のうちのいずれかを0.1%未満含む純粋なエスシタロプラム塩基が得られた。従って、
エスシタロプラムの塩の製造に関する本発明の方法によって、薬学的に許容される質の非
常に純粋な生成物として塩が得られることが見出された。従って、エスシタロプラムの製
造においては、収率が大幅に改善される。
ある。溶融したバインダーは室温で凝固する。このようなバインダーのうちの1つは、溶
融性バインダー(meltable binder)と呼ばれる。溶融アグロメレーション工程において
は、通常高温において工程が行われる。工程温度は、バインダーが溶融する温度と同様で
よいが、該融点より高くてもよく、該融点より低くてもよい。バインダーが溶融し、軟化
するレベルに工程温度が達すると、バインダーがアグロメレートの形成および成長を促進
する。アグロメレーション工程の間には、局所的な摩擦熱を生じる局所的な摩擦力によっ
て、混合物中における温度が不均一になる。これによって、バインダーのある部分は固体
であるのに対して、他の部分は溶融し、または軟化しているということが起こる。アグロ
メレーションは、分布メカニズム、浸漬メカニズム、または2つのメカニズムの組み合わ
せにより進行することができる。所望の大きさのアグロメレートが形成された場合には、
該アグロメレートを40℃以下の温度に冷却し、溶融したもしくは軟化したバインダーを凝
固させる。引き続いて、錠剤への圧縮の前にアグロメレートを賦形剤と混合することがで
きる。
方法を溶融コーティング工程と呼ぶことができる。手順は、溶融アグロメレーションに関
して記載されるものと同様である。唯一の相違点は、コーティング材料、すなわち溶融性
バインダーが増量剤粒子の全面にわたって分布するために、ほぼ均一なコーティング層が
生じることである。アグロメレーションを避けるためには、処理条件、または増量剤粒子
の量に対するコーティング材料、すなわち溶融性バインダーの量を調節する必要がある。
コーティングされた増量剤粒子は、引き続いて、錠剤への圧縮の前に賦形剤と混合するこ
とができる。
ル、脂肪酸、脂肪アルコールまたはグリセリドである。今回、適当な融点を有する薬学的
に活性な物質を、溶融アグロメレーション工程における溶融性バインダーとして使用でき
ることが見出された。好適な融点は、40〜100℃の範囲である。
性医薬成分を溶融させ、該溶融物を増量剤上に噴霧または注ぎ込むことによって製造され
る。噴霧または注ぎ込み段階は、公知の方法に従って行うことができる。
分を、場合により加熱ジャケットを有することを条件とする高せん断ミキサーに添加する
。高せん断ミキサーを稼動させることにより、摩擦熱および/または加熱ジャケットによ
り供給される熱が活性医薬成分を溶融させ、これが増量剤上に堆積する。この方法は、溶
融アグロメレーションに関して非常に魅力的な方法であり、なぜなら該方法は、速くそし
て簡単に実施できるからである。
ー中で加熱する方法である。その後、軟らかい塊を押出チャンバーに供給し、小径穴また
はオリフィスを通して細い棒(thin rods)または円筒を形成させる。あるいは、溶融押
出工程は、低融点化合物および増量剤を加熱していないミキサーにおいて混合することに
よって行うことができる。引き続いて、混合物を加熱した押出器に移す。加熱した押出器
において、低融点化合物が溶融し、押出チャンバー中において軟らかい塊が形成される。
この軟らかい塊を押出チャンバーに供給し、小径穴またはオリフィスを通して細い棒また
は円筒を形成させる。押し出された材料が凝固した後、標準的な装置を用いてこれを粉砕
または球状化することができる。
融アグロメレーションに関して本技術分野において知られている方法および装置を用いて
製造することができる。使用できる装置の例としては、低せん断ミキサー、高せん断ミキ
サー、流動層、流動層造粒機、回転流動層およびドラム型造粒機が挙げられる。
めるための開始前工程が必要である。所望の硬度および/または摩損度を得るために圧縮
力を調節する方法は、当業者には公知である。一方、製剤の圧縮性が、所定の圧縮力によ
ってどのくらいの錠剤硬度が得られるかを決定することも当業者には知られているところ
である。
酸塩水溶液バッファー(pH 3.0)/アセトニトリル(90:10))および移動相B(25 mMリ
ン酸塩水溶液バッファー(pH 3.0)/アセトニトリル(35:65))を用いる勾配溶出によ
って、224 nmでのUV検出を用いて行った。45℃のカラム温度を使用し、インジェクション
容量は20μLであった。分析時間は65分であり、以下の勾配プロファイルを用いた:
704 gのエスシタロプラムシュウ酸塩を、機械的なスターラーおよび等圧滴下漏斗を備
えた6Lの三頚フラスコに入れた。3 Lの水を添加し、引き続いて600 mLのジエチルエーテ
ルを添加した。27%(w/w)アンモニア水溶液の添加によりpHを9〜9.5に調節し、混合物を
0.5時間撹拌した。相を分離し、水性相を300 mLのジエチルエーテルでもう一度抽出した
。合わせた有機相を300 mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして40℃において
減圧下で蒸発させることにより、淡褐色の油状物を得た。
収量:542.5 g(98.4 %)。
晶化>
エスシタロプラムヒドロブロミド塩の沈殿:
12 kgの2-プロパノールに溶解した、淡褐色の油状物としての3 kgのエスシタロプラム
遊離塩基(HPLCによる純度:99.16%(面積%))を、機械的撹拌、還流冷却器、スクラバ
ー、ガス注入口および温度計を有する20 Lのサーモスタット制御の反応器に仕込んだ。溶
液を40℃に加熱し、pHが3〜4になるまで溶液全体にわたってHBrガスのバブリングを行っ
た。この反応は発熱性であり、反応器中の温度を40〜43℃に維持した。少量の種結晶(エ
スシタロプラムヒドロブロミド、100〜200 mg)を添加すると、結晶化が10分以内に開始
した。その後、混合物をゆっくりと5時間かけて10℃に冷却し、この温度をさらに12時間
維持した。結晶をろ過し、フィルター上で1Lの2-プロパノールを用いて3回洗浄し、60℃
における減圧下で恒量まで乾燥した。
収量:3.49 kg(93 %)
HPLCによる生成物純度:99.86 %(面積%)。
650 gのエスシタロプラムヒドロブロミド(HPLCによる純度(ヒドロブロミド塩):面
積%により99.86 %)を、機械的なスターラーおよび等圧滴下漏斗を備えた4 Lの三頚フラ
スコに入れた。2 Lの水を添加し、引き続いて1 Lのジエチルエーテルを添加した。27%(w
/w)アンモニア水溶液の添加によりpHを9〜9.5に調節し、混合物を0.5時間撹拌した。相
を分離し、水性相を500 mLのジエチルエーテルでもう一度抽出した。合わせた有機相を30
0 mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして40℃において減圧下で蒸発させるこ
とにより、淡褐色の油状物を得た。
収量:520 g(100%)。
エスシタロプラム遊離塩基を、機械的なスターラー、還流冷却器、N2イン/アウトおよ
び温度計を備えた2 Lのサーモスタット制御の反応器に移した。50 mLの酢酸エチルを添加
し、引き続いて1.3 Lのヘプタンを添加した。混合物を40℃に加熱することにより、均一
な溶液が形成された。この後に、12時間かけて-5℃にゆっくりと冷却し始め、温度が約20
℃になったら、混合物に少量のエスシタロプラムシュウ酸塩(10〜20 mg)を用いてシー
ド添加を行った。約0.5時間後に、遊離塩基の結晶化が開始した。その後、混合物を-5℃
で5時間撹拌し、結晶をろ過し、フィルター上で150 mLのヘプタンを用いて2回洗浄し、25
℃における減圧下で恒量まで乾燥した。
収量:432 g(83 %)
HPLCによる生成物純度:99.95 %(面積%)
融点(DSC、オンセット):46.6℃。
淡褐色油状物としてのエスシタロプラム遊離塩基520 g(純度:99.25 %;HPLC)を、機
械的なスターラー、還流冷却器、N2イン/アウトおよび温度計を備えた2 Lのサーモスタ
ット制御の反応器に入れた。50 mLの酢酸エチルを添加し、混合物を35℃に加熱してすぐ
に1.3 Lのヘプタンを添加した。溶液が均一になったら、12時間かけて-5℃にゆっくりと
冷却を始めた。温度が約20℃になったら、少量(10〜20 mg)の種結晶(エスシタロプラ
ム塩基)を添加した。結晶化が10℃付近で開始した。混合物を-5℃でさらに5〜7時間撹拌
し、その後、結晶をろ過により除去した。結晶をフィルター上で150 mLのヘプタンを用い
て2回洗浄し、25℃における減圧下で恒量まで乾燥した。
収量:485 g(93.3 %)
HPLCによる生成物純度:99.58 %(面積%)
融点(DSC、オンセット):45.8℃。
プラムの精製>
エタノールにおけるエスシタロプラム(遊離塩基、油状物)のストック溶液を使用した
。エタノールを減圧化で除去し、得られた油状物400 gをフラスコに計り入れ、以下のも
のを添加した:シタロプラムの5-アミドアナログ((R,S)-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル
)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カルボン酸アミド)を2
g、シタロプラムの5-ブロモアナログ((R,S)-{3-[5-ブロモ-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,
3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル]-プロピル}-ジメチル-アミン)を2 g、およびシタ
ロプラムのデスメチルアナログ((R,S)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1-(3-メチルアミノ-プ
ロピル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カルボニトリル)を2 g。得られた混合物(S
0)を酢酸エチルに溶解して1000 mLにし、等量に4分割して、それぞれを別々に蒸発させ
ることによって油状物を得た。
100 gの遊離塩基を、40℃で10 mLの酢酸エチルおよび240 mLのヘプタンに溶解した。混
合物を室温に冷却し、混合物に結晶質エスシタロプラム遊離塩基を用いてシード添加を行
った。その後、混合物を約0℃に冷却し、約2時間撹拌し、結晶をろ過し、フィルター上で
ヘプタンを用いて洗浄し、そして25℃における減圧下で恒量まで乾燥した。
100 gの遊離塩基を250 mLの2-プロパノールに溶解した。2-プロパノール中の臭化水素
(無水)を3.5〜4のpHが得られるまで添加し、2-プロパノールを用いて体積を400 mLに調
節した。結晶化が10分以内に開始した。その後、混合物を室温に冷却し、約2時間撹拌し
た。結晶をろ過し、フィルター上で2-プロパノールを用いて洗浄し、60℃における減圧下
で恒量まで乾燥した。
100 gのエスシタロプラムヒドロブロミドを70℃で500 mLの2-プロパノールに溶解した
。混合物を室温に冷却した。結晶をろ過し、フィルター上で2-プロパノールを用いて洗浄
し、60℃における減圧下で恒量まで乾燥した。
100 gの遊離塩基を250 mLの2-プロパノールに溶解した。1当量のシュウ酸二水和物を25
0 mLの温めた2-プロパノールに溶解し、40℃でエスシタロプラム塩基の溶液に添加した。
40℃で10分間撹拌した後に結晶化が開始した。その後、混合物を室温に冷却し、約2時間
撹拌した。結晶をろ過し、フィルター上で2-プロパノールを用いて洗浄し、60℃における
減圧下で恒量まで乾燥した。
100 gのエスシタロプラムシュウ酸塩を還流下で1250 mLのエタノールに溶解した。混合
物を室温に冷却した。結晶をろ過し、フィルター上でエタノールを用いて洗浄し、60℃に
おける減圧下で恒量まで乾燥した。
100 gのエスシタロプラムヒドロブロミドまたはシュウ酸塩を水に溶解または懸濁し、
酢酸エチルを添加した。27%(w/w)アンモニア水溶液の添加によりpHを9〜9.5に調節し、
混合物を0.5時間撹拌した。相を分離し、水性相を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わ
せた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして40℃において減圧下で蒸発さ
せることにより、淡褐色の油状物を得た。
プラムの5-アミドアナログ、シタロプラムの5-ブロモアナログおよびシタロプラムのデス
メチルアナログの含有量に関して解析した。結果を表1に%で示す。特に記載のない限り、
生成物はすべて結晶質であった。
ルアミノ-プロピル)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カル
ボン酸アミド)(0.73%); エスシタロプラムのデスメチルアナログ((S)-1-(4-フルオ
ロ-フェニル)-1-(3-メチルアミノ-プロピル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カルボ
ニトリル)(0.753%);エスシタロプラムの5-クロロアナログ((S)-{3-[5-クロロ-1-(4-
フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル]- プロピル}-ジメチル-ア
ミン)(0.165%);エスシタロプラムの5-ブロモアナログ((S)-{3-[5-ブロモ-1-(4-フル
オロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル]-プロピル}-ジメチル-アミン)
(0.291%))を含有する粗製エスシタロプラム塩基(油状物、20.7 g)(T.0)(純度:L
C-MSで測定した場合に標準に対して97.59%)を、種々の方法で精製した。
H2O(8.0グラム)から沈殿させた(T.I 、26.0 g)。ヘミシュウ酸塩(T.I, 26.0 g)をI
PA(250 mL)から再結晶化した(T.II、24.3 g)。(T.II, 20 g)からエスシタロプラム
塩基を遊離させ、油状物(15.4 g)として単離した。この塩基の約半量(7.8 g)を結晶
質塩基として(n-ヘプタン/酢酸エチル(95:5)、8.5 mL)から沈殿させた(T.III.1、7
.0 g)。他方の半分量(7.6 g)をIPA(60 mL)に溶解し、HBr(IPAにおけるHBr:0.12 g
HBr/mL;16.6 mL)を添加することにより、エスシタロプラムヒドロブロミドを沈殿させ
て、結晶質形態で単離した(T.III.2、8.53 g)。
エスシタロプラムのヘミシュウ酸塩が沈殿した(T.IV.1、8.67 g)。同様に、エスシタロ
プラムのヘミシュウ酸塩(T.IV.2、8.35 g)を、(T.III.2)から塩基(6.78 g)を遊離
させ単離した後に、IPA(70 mL)およびシュウ酸2 H2O(2.77 g)から沈殿させた。
エスシタロプラムN-オキシド(HPLC-面積%による0.45%)を含むエスシタロプラム塩基
(51.3グラム、純度98.60%(HPLC-面積%))を、室温でジエチルエーテル(250 mL)に溶
解した。粗製エスシタロプラムを溶解させたほぼ直後に、沈殿物が形成し始めた。懸濁液
を20℃で3時間撹拌した。沈殿物(0.77グラム)をろ過し、LC-MSを用いて、約2/1の比率
にあるエスシタロプラム塩基およびエスシタロプラムN-オキシドの混合物であることを同
定した。ろ液にはエスシタロプラム塩基(50.5グラム、純度99.0%(HPLC-面積%))が含
まれていた。ろ液におけるエスシタロプラムN-オキシドの量を測定したところ、エスシタ
ロプラム塩基に対して0.07%(HPLC-面積%)であった。
<実施例7>
earlitol SD 100)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を(III)マンニトール(粒外の増
量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH101)(粒外の増量剤)および(V)ステ
アリン酸マグネシウム(潤滑剤)と混合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠
剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、
錠剤摩損度および崩壊時間を表3に示す。
rlitol SD 100)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維持
し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を(III)マンニトール(粒外の増量
剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH101)(粒外の増量剤)、(V)Ac-Di-Sol(
崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)と混合した。混合物を3つの
ポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠
剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表5に示す。
earlitol SD 100)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を(III)マンニトール(粒外の増
量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH101)(粒外の増量剤)(V)クロスポビ
ドン(Kollidon CL)(崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)と混
合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異
なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表7に示
す。
earlitol SD 100)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を(III)マンニトール(粒外の増
量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH101)(粒外の増量剤)(V)プリモジェ
ル(崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)と混合した。混合物を3
つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用い
て錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表9に示す。
earlitol SD 100)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を(III)マンニトール(粒外の増
量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH101)(粒外の増量剤)(V)Ac-Di-Sol(
崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)と混合した。混合物を3つの
ポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠
剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表11に示す。
earlitol SD 100)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を(III)マンニトール(粒外の増
量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH101)(粒外の増量剤)(V)クロスポビ
ドン(Kollidon CL)(崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)と混
合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異
なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表13に示
す。
ル(Maltisorb P 90)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80℃に
維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を(III)マンニトール(粒外の
増量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH102)(粒外の増量剤)(V)Ac-Di-Sol
(崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)と混合した。混合物を錠剤
に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表15に示す。
ロース一水和物SF(粒度約50μm)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの
温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を(III)マンニト
ール(粒外の増量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH102)(粒外の増量剤)(
V)Ac-Di-Sol(崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)と混合した。
混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表17に示す。
ス(Pharmatose 125 M。粒度約55μm)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マント
ルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を(III)マン
ニトール(粒外の増量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH102)(粒外の増量剤
)(V)Ac-Di-Sol(崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)と混合し
た。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる
圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表19に示す。
ス(Pharmatose 110 M。粒度約105μm)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マント
ルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を(III)マン
ニトール(粒外の増量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH102)(粒外の増量剤
)(V)Ac-Di-Sol(崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)と混合し
た。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる
圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表21に示す。
ス(Pharmatose 90 M。粒度約135μm)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マント
ルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を(III)マン
ニトール(粒外の増量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH102)(粒外の増量剤
)(V)Ac-Di-Sol(崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)と混合し
た。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表23に示す。
ース(Pharmatose DCL 11。粒度約110μm)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マ
ントルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を(III)
マンニトール(粒外の増量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH102)(粒外の増
量剤)(V)Ac-Di-Sol(崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)と混
合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表25に示す。
ース(Pharmatose DCL 14。粒度約110μm)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マ
ントルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を(III)
マンニトール(粒外の増量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH102)(粒外の増
量剤)(V)Ac-Di-Sol(崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)と混
合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表27に示す。
rlitol SD 100)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80℃に維持
した。得られた混合物を(III)マンニトール(粒外の増量剤)、(IV)微結晶性セルロ
ース(Avicel PH102)(粒外の増量剤)(V)Ac-Di-Sol(崩壊剤)および(VI)ステアリ
ン酸マグネシウム(潤滑剤)と混合した。混合物を2つのポーションに分割した。錠剤化
工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤
摩損度および崩壊時間を表29に示す。
earlitol 160C。粒度約160μm)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温
度を65℃に維持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を(III)マンニトー
ル(Pearlitol 160C)(粒外の増量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH101)(
粒外の増量剤)(V)クロスポビドン(崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウム
(潤滑剤)と混合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間
を表31に示す。
earlitol 300DC。粒度約300μm)の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温
度を65℃に維持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を(III)マンニトー
ル(Pearlitol 300DC)(粒外の増量剤)、(IV)微結晶性セルロース(Avicel PH101)
(粒外の増量剤)(V)クロスポビドン(崩壊剤)および(VI)ステアリン酸マグネシウ
ム(潤滑剤)と混合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時
間を表33に示す。
Claims (5)
- エスシタロプラム遊離塩基を溶剤から固体形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、引き続いてエスシタロプラムの塩に変換することを特徴とし、前記エスシタロプラム遊離塩基を少なくとも97.6%の純度の粗製エスシタロプラムから沈殿させる、エスシタロプラムの塩の製造方法。
- エスシタロプラムヒドロブロミドを結晶質の形態で沈殿させる前に、粗製エスシタロプラムを最初の精製に付す、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法。
- エスシタロプラム遊離塩基をエスシタロプラムシュウ酸塩に変換することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1つに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200500912 | 2005-06-22 | ||
DKPA200500912 | 2005-06-22 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008517323A Division JP4906852B2 (ja) | 2005-06-22 | 2006-06-22 | エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012072168A JP2012072168A (ja) | 2012-04-12 |
JP5731957B2 true JP5731957B2 (ja) | 2015-06-10 |
Family
ID=37546630
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008517323A Active JP4906852B2 (ja) | 2005-06-22 | 2006-06-22 | エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 |
JP2008260742A Active JP4415056B2 (ja) | 2005-06-22 | 2008-10-07 | エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 |
JP2009115279A Pending JP2009179634A (ja) | 2005-06-22 | 2009-05-12 | エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 |
JP2009115280A Pending JP2009179635A (ja) | 2005-06-22 | 2009-05-12 | エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 |
JP2011255804A Active JP5731957B2 (ja) | 2005-06-22 | 2011-11-24 | エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008517323A Active JP4906852B2 (ja) | 2005-06-22 | 2006-06-22 | エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 |
JP2008260742A Active JP4415056B2 (ja) | 2005-06-22 | 2008-10-07 | エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 |
JP2009115279A Pending JP2009179634A (ja) | 2005-06-22 | 2009-05-12 | エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 |
JP2009115280A Pending JP2009179635A (ja) | 2005-06-22 | 2009-05-12 | エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP2325177A1 (ja) |
JP (5) | JP4906852B2 (ja) |
KR (5) | KR20110084341A (ja) |
CN (2) | CN101189220A (ja) |
AR (2) | AR055062A1 (ja) |
AT (3) | AT10983U1 (ja) |
AU (2) | AU2006261452B2 (ja) |
BG (1) | BG66086B1 (ja) |
BR (1) | BRPI0612295A2 (ja) |
CA (2) | CA2646780A1 (ja) |
CY (1) | CY1112392T1 (ja) |
CZ (3) | CZ299906B6 (ja) |
DE (2) | DE112006001619T5 (ja) |
DK (3) | DK1896439T4 (ja) |
EA (2) | EA201001108A1 (ja) |
EE (1) | EE00773U1 (ja) |
ES (2) | ES2356838T5 (ja) |
FI (2) | FI20077133A (ja) |
GB (2) | GB2442160B (ja) |
HR (1) | HRP20110093T4 (ja) |
HU (1) | HUP0800135A3 (ja) |
IL (1) | IL187454A0 (ja) |
IS (1) | IS8705A (ja) |
LT (1) | LT5550B (ja) |
LV (1) | LV13677B (ja) |
MX (1) | MX2007015328A (ja) |
MY (2) | MY143239A (ja) |
NO (2) | NO20080359L (ja) |
PL (2) | PL1896439T5 (ja) |
PT (1) | PT1896439E (ja) |
RS (1) | RS51575B2 (ja) |
SG (1) | SG169358A1 (ja) |
SI (1) | SI1896439T2 (ja) |
SK (1) | SK500402007A3 (ja) |
TR (2) | TR200708792T1 (ja) |
TW (2) | TWI347942B (ja) |
UA (1) | UA86536C2 (ja) |
WO (1) | WO2006136169A2 (ja) |
ZA (2) | ZA200711066B (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
EP2134325A2 (en) * | 2007-03-01 | 2009-12-23 | Aurobindo Pharma Limited | Stable solid dosage forms of an antidepressant |
ME02391B (me) | 2010-07-23 | 2016-09-20 | H Lundbeck As | Postupak za prečišćavanje farmaceutski prihvatljivih soli escitaloprama |
CN103360353A (zh) * | 2013-08-07 | 2013-10-23 | 中国药科大学 | 草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法 |
JP2018016569A (ja) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | 株式会社トクヤマ | (1s)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法 |
WO2018190294A1 (ja) * | 2017-04-10 | 2018-10-18 | 東和薬品株式会社 | エスシタロプラム医薬組成物 |
CN110711198B (zh) * | 2018-07-12 | 2022-03-15 | 山东大学 | D-甘露糖在制备抗抑郁药物中的应用 |
KR102331187B1 (ko) | 2019-04-09 | 2021-11-26 | 주식회사 라이트팜텍 | 에스시탈로프람을 함유하는 안정성이 우수한 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
JPH05222041A (ja) * | 1992-02-13 | 1993-08-31 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | アデニン誘導体の精製法 |
RU2161954C2 (ru) * | 1994-01-27 | 2001-01-20 | Дзе Борд оф Регентс оф Дзе Юниверсити оф Оклахома | Быстрорастворяющиеся во рту лекарственные формы |
US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
AU4655597A (en) | 1997-06-30 | 1999-01-19 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
DE69801764T2 (de) | 1997-07-08 | 2002-07-04 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
DE69714480T2 (de) | 1997-11-11 | 2003-03-06 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
FR2785538B1 (fr) * | 1998-11-06 | 2004-04-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime a delitement rapide perfectionne |
US20020071864A1 (en) * | 1999-03-25 | 2002-06-13 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
JP2001226372A (ja) * | 1999-12-06 | 2001-08-21 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
US7510728B2 (en) * | 2000-10-06 | 2009-03-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparations |
JP4446463B2 (ja) * | 2000-10-16 | 2010-04-07 | 第一三共株式会社 | 口腔内速崩壊性医薬組成物およびその製造方法 |
US7799342B2 (en) | 2000-12-06 | 2010-09-21 | Wyeth Llc | Fast dissolving tablet |
TR200201166T1 (tr) * | 2000-12-22 | 2002-10-21 | H.Lundbecks A/S | Saf sitalopram hazırlanması için yöntem |
TR200200018T1 (tr) * | 2000-12-28 | 2002-06-21 | H. Lundbeck A/S | Saf sitalopram hazırlanması için yöntem. |
CA2445843A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | H. Lundbeck A/S | The use of enantiomeric pure escitalopram |
US6872405B2 (en) * | 2001-05-10 | 2005-03-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof |
GB0113842D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
AR034612A1 (es) * | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
AR034759A1 (es) | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
TR200400189T2 (tr) * | 2001-07-31 | 2004-12-21 | H.Lundbeck A/S | Esitalopram içeren kristal yapılı bileşim. |
IS7239A (is) | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
US7148364B2 (en) * | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
FR2834889B1 (fr) * | 2002-01-18 | 2004-04-02 | Roquette Freres | Forme pharmaceutique solide orodispersible |
GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
EP2228060A1 (en) * | 2002-05-03 | 2010-09-15 | Skyepharma Canada Inc. | Oral dosage forms comprising fenofibrate |
CN100349885C (zh) | 2002-12-23 | 2007-11-21 | H·隆德贝克有限公司 | 依他普仑氢溴酸盐及其制备方法 |
CN1510024A (zh) * | 2002-12-24 | 2004-07-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 可用于制备西酞普兰(s)-对映异构体的新的化合物及其制备方法 |
DE10305984A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen |
AU2004238321B2 (en) * | 2003-05-07 | 2009-08-27 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Highly plastic granules for making fast melting tablets |
IN234086B (ja) * | 2003-10-15 | 2009-05-29 | Fuji Chem Ind Co Ltd | |
WO2005049596A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-02 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of high purity escitalopram |
HU227491B1 (en) * | 2003-11-25 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
EA200601641A1 (ru) * | 2004-03-05 | 2006-12-29 | Х. Лундбекк А/С | Кристаллическая композиция, содержащая оксалат эсциталопрама |
WO2006106531A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Jubilant Organosys Ltd | Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts |
-
2006
- 2006-06-15 TW TW095121358A patent/TWI347942B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-06-15 TW TW100102601A patent/TWI358407B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-06-21 MY MYPI2010000618A patent/MY143239A/en unknown
- 2006-06-21 AR ARP060102654A patent/AR055062A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-21 MY MYPI20062933A patent/MY143252A/en unknown
- 2006-06-22 SI SI200630923T patent/SI1896439T2/sl unknown
- 2006-06-22 CA CA002646780A patent/CA2646780A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-22 EP EP10179395A patent/EP2325177A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-22 EA EA201001108A patent/EA201001108A1/ru unknown
- 2006-06-22 SK SK50040-2007A patent/SK500402007A3/sk unknown
- 2006-06-22 KR KR1020117015711A patent/KR20110084341A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 ES ES06742481.2T patent/ES2356838T5/es active Active
- 2006-06-22 GB GB0724557A patent/GB2442160B/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 CZ CZ20070898A patent/CZ299906B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 ES ES200750085A patent/ES2319073B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 CN CNA2006800200393A patent/CN101189220A/zh active Pending
- 2006-06-22 CZ CZ20080429A patent/CZ301286B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 WO PCT/DK2006/000366 patent/WO2006136169A2/en active Application Filing
- 2006-06-22 HU HU0800135A patent/HUP0800135A3/hu unknown
- 2006-06-22 RS RS20110057A patent/RS51575B2/sr unknown
- 2006-06-22 DK DK06742481.2T patent/DK1896439T4/en active
- 2006-06-22 EP EP06742481.2A patent/EP1896439B2/en active Active
- 2006-06-22 KR KR1020077028918A patent/KR20080018191A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 AT AT0900506U patent/AT10983U1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 KR KR1020127014205A patent/KR20120064140A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 BR BRPI0612295-7A patent/BRPI0612295A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 TR TR2007/08792T patent/TR200708792T1/xx unknown
- 2006-06-22 SG SG201100648-3A patent/SG169358A1/en unknown
- 2006-06-22 PL PL06742481T patent/PL1896439T5/pl unknown
- 2006-06-22 CN CN201010286088XA patent/CN101928269A/zh active Pending
- 2006-06-22 PL PL384185A patent/PL384185A1/pl unknown
- 2006-06-22 CZ CZ20080430A patent/CZ300686B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 KR KR1020117005777A patent/KR101340815B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-22 KR KR1020107026804A patent/KR20100133023A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 AU AU2006261452A patent/AU2006261452B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2006-06-22 DE DE112006001619T patent/DE112006001619T5/de not_active Withdrawn
- 2006-06-22 PT PT06742481T patent/PT1896439E/pt unknown
- 2006-06-22 DE DE602006019961T patent/DE602006019961D1/de active Active
- 2006-06-22 AT AT06742481T patent/ATE497500T1/de active
- 2006-06-22 TR TR2010/00625T patent/TR201000625T1/xx unknown
- 2006-06-22 GB GB0811164A patent/GB2448834B/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 ZA ZA200711066A patent/ZA200711066B/xx unknown
- 2006-06-22 EP EP10179318A patent/EP2385044A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-22 EA EA200800102A patent/EA019239B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 UA UAA200800362A patent/UA86536C2/ru unknown
- 2006-06-22 CA CA2612827A patent/CA2612827C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 EE EEU200800003U patent/EE00773U1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 MX MX2007015328A patent/MX2007015328A/es active IP Right Grant
- 2006-06-22 JP JP2008517323A patent/JP4906852B2/ja active Active
-
2007
- 2007-11-18 IL IL187454A patent/IL187454A0/en unknown
- 2007-12-19 BG BG10110024A patent/BG66086B1/bg unknown
- 2007-12-20 FI FI20077133A patent/FI20077133A/fi unknown
- 2007-12-21 LV LVP-07-157A patent/LV13677B/lv unknown
-
2008
- 2008-01-14 IS IS8705A patent/IS8705A/is unknown
- 2008-01-18 NO NO20080359A patent/NO20080359L/no unknown
- 2008-01-21 DK DK200800075A patent/DK200800075A/da not_active Application Discontinuation
- 2008-01-21 LT LT2008005A patent/LT5550B/lt not_active IP Right Cessation
- 2008-10-07 JP JP2008260742A patent/JP4415056B2/ja active Active
- 2008-10-07 FI FI20080548A patent/FI20080548A/fi unknown
-
2009
- 2009-02-27 DK DKPA200900284A patent/DK200900284A/da not_active Application Discontinuation
- 2009-03-10 ZA ZA200901698A patent/ZA200901698B/en unknown
- 2009-05-12 JP JP2009115279A patent/JP2009179634A/ja active Pending
- 2009-05-12 JP JP2009115280A patent/JP2009179635A/ja active Pending
- 2009-07-07 AT AT0041709U patent/AT11883U1/de not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-05 AU AU2010200844A patent/AU2010200844A1/en not_active Withdrawn
- 2010-12-20 NO NO20101777A patent/NO20101777L/no not_active Application Discontinuation
- 2010-12-27 AR ARP100104958A patent/AR079750A2/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-02-03 CY CY20111100116T patent/CY1112392T1/el unknown
- 2011-02-04 HR HRP20110093TT patent/HRP20110093T4/hr unknown
- 2011-11-24 JP JP2011255804A patent/JP5731957B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5731957B2 (ja) | エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 | |
US7560576B2 (en) | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130806 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131022 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131025 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140206 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140507 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140807 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140812 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141106 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150407 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150410 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5731957 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |