ES2356838T3 - Base cristalina del escitalopram y comprimidos orodispersables que comprenden la base del escitalopram. - Google Patents

Base cristalina del escitalopram y comprimidos orodispersables que comprenden la base del escitalopram. Download PDF

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Abstract

Base cristalina de escitalopram y comprimidos orodispersables que comprenden la base de escitalopram. La presente invención se refiere a la base cristalina del bien conocido fármaco antidepresivo escitalopram, S-1- [3-(dimetilamino)propil]-1-(4- fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, a formulaciones de dicha base, a un procedimiento para la preparación de sales purificadas de escitalopram, tales como el oxalato, usando la base, a las sales obtenidas por dicho procedimiento y a formulaciones que contienen tales sales y a un procedimiento para la preparación de la base libre purificada de escitalopram o sales de escipalopram, tales como el oxalato, usando el hidrobromuro, a las sales obtenidas por dicho procedimiento y a formulaciones que contienen tales sales. Finalmente la presente invención se refiere a un comprimido orodispersable que tiene una dureza de al menos 22 N y un tiempo de desintegración oral de menos de 120 s y que comprende un ingrediente farmacéutico activo adsorbido sobre una carga soluble en agua, en el que dicho ingrediente farmacéutico activo tiene un punto de fusión en el intervalo de 40-100ºC, así como a un método para la fabricación de un comprimido orodispersable.

Description

La presente invención se refiere en un primer aspecto a la base cristalina del bien conocido fármaco antidepresivo escitalopram, S-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4--fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofuranocarbonitrilo, a formulaciones de dicha base, a procedimientos para preparar escitalopram base libre purificado y sus sales, utilizando la base o el hidrobromuro 5 cristalinos de escitalopram, a las sales obtenidas mediante dicho procedimiento, y a formulaciones que contienen tales sales.
Antecedentes de la invención
El escitalopram es un fármaco antidepresivo bien conocido que se viene comercializando desde hace algunos años y tiene la siguiente estructura: 10
Es un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), de acción central, que tiene por consiguiente actividades antidepresivas.
El escitalopram fue descrito por primera vez en el documento US 4,943,590. El escitalopram preparado fue aislado como oxalato. Además, el escitalopram base se obtuvo en 15 forma de un aceite. El escitalopram se comercializa en forma del oxalato.
El escitalopram puede prepararse, entre otros, según los procedimientos descritos en los documentos WO 2003006449 y WO 2003051861.
El hidrobromuro cristalino de escitalopram fue descrito en el documento WO 2004056791. 20
Los comprimidos orodispersables han atraído considerable atención en los últimos años. Los comprimidos orodispersables se desintegran en la boca y, después, son deglutidos. Ello resulta ventajoso para pacientes que tienen dificultad en deglutir formulaciones en comprimido convencionales y, en consecuencia, los comprimidos orodispersables no sólo contribuyen a la comodidad del paciente, sino también a que el paciente cumpla el tratamiento. 25 El ingrediente activo farmacéutico que ha sido incorporado al comprimido de desintegración rápida puede disolverse de manera parcial o completa en la boca, permitiendo así que la absorción tenga lugar desde la cavidad oral.
Se han aplicado diversos métodos a la fabricación de comprimidos de desintegración rápida. Muchos de los métodos hacen uso de equipo no convencional y técnicas de elaboración 30 complicadas tales como la liofilización y técnicas para espumas. Muchos de estos métodos dan como resultado comprimidos de desintegración rápida que tienen escasa resistencia del comprimido y baja friabilidad. Ello puede impedir el empleo de materiales de envasado convencionales y de procedimientos de envasado convencionales.
Por tanto, son deseables métodos de fabricación que estén basados en el empleo de 35 equipo y técnicas convencionales y que den como resultado comprimidos de desintegración
rápida con suficiente resistencia.
Se ha encontrado ahora que se puede obtener la base de escitalopram en forma de un producto cristalino muy puro, que puede ser manipulado fácilmente y formulado convenientemente para proporcionar comprimidos y otras formas farmacéuticas. Además, se ha encontrado que se puede conseguir una eficaz purificación de escitalopram durante la 5 fabricación de escitalopram (por ejemplo, de la sal de oxalato) cristalizando la base, y después, opcionalmente, formando una sal a partir de la base.
De manera similar, se ha encontrado que se puede conseguir una purificación muy eficaz de escitalopram durante la fabricación de escitalopram (por ejemplo de la base libre o de la sal de oxalato) cristalizando el hidrobromuro, y formando después opcionalmente la base o 10 una sal, que no sea el hidrobromuro, a partir de la base.
Estos procedimientos de purificación son particularmente útiles para eliminar intermedios que estructuralmente están estrechamente relacionados con el escitalopram, en particular compuestos que sólo difieren del escitalopram por el sustituyente situado en la posición 5 del anillo de isobenzofurano y/o por carecer de uno de los grupos metilo o de ambos, 15 y de intermedios que tengan propiedades físicas o químicas que sean similares a las del escitalopram, por ejemplo los 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuranos que tienen haló-geno (en particular bromuro y cloruro), una amida o un éster en la posición 5 del anillo de isobenzofurano, o los compuestos de fórmula (III).
Además, se ha desarrollado un nuevo tipo de comprimidos orodispersables de alta 20 resistencia y baja friabilidad. Estos nuevos comprimidos orodispersables pueden ser fabricados mediante un procedimiento de aglomeración en estado fundido, un procedimiento de revestimiento en estado fundido, o un procedimiento de extrusión en estado fundido, que se pueden llevar a cabo utilizando equipo convencional de aglomeración en estado fundido o de extrusión en estado fundido. Durante el procedimiento, se calienta el ingrediente activo 25 farmacéutico a una temperatura por encima del punto de fusión, en torno al mismo, o ligeramente por debajo del mismo, con el fin de aglomerar en estado fundido o revestir en estado fundido partículas de carga. Posteriormente, se mezclan con excipientes adecuados los aglomerados o las partículas de carga revestidas, y se comprimen para proporcionar comprimidos. 30
Se ha encontrado que el escitalopram base es adecuado para ser formulado en tales comprimidos orodispersables.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona la base cristalina de escitalopram, que tiene la fórmula (I): 35
En un segundo aspecto, la invención proporciona un procedimiento para fabricar escitalopram base libre o una de sus sales, preferiblemente el oxalato, en el cual se precipita hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina en el seno de un disolvente y se separa del
disolvente, opcionalmente se recristaliza una o más veces, y después se transforma en escitalopram base libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, siempre que la sal de escitalopram fabricada no sea el hidrobromuro.
En un tercer aspecto, la invención se refiere al escitalopram base libre u oxalato de escitalopram cristalinos puros preparados mediante el antedicho procedimiento de la invención. 5
En un cuarto aspecto, la invención proporciona un procedimiento para fabricar una sal de escitalopram, preferiblemente el oxalato, en el cual se precipita la base libre de escitalopram en forma sólida en el seno de un disolvente y se separa del disolvente, opcionalmente se recristaliza una o más veces, y después se transforma en una sal farmacéuticamente aceptable de escitalopram. 10
En un quinto aspecto, la invención se refiere al oxalato de escitalopram cristalino puro preparado mediante el antedicho procedimiento de la invención.
En un sexto aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para reducir la cantidad de N-óxido de escitalopram ((S)-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)--1,3-dihidro-isobenzofurano-5-carbonitriIo, N-óxido) en el escitalopram base libre o una de sus sales, que 15 comprende disolver escitalopram base libre en dietiléter y eliminar N-óxido de escitalopram en forma de un material sólido.
En un séptimo aspecto, la invención se refiere a un comprimido orodispersable que tiene una dureza de al menos 22 N y un tiempo de desintegración oral inferior a 120 s, y que comprende un ingrediente activo farmacéutico adsorbido sobre una carga hidrosoluble, uno o 20 más desintegrantes y opcionalmente carga hidrosoluble adicional, en donde dicho ingrediente activo farmacéutico tiene un punto de fusión en el intervalo de 40-100ºC.
En un noveno aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden escitalopram base en forma sólida.
Descripción detallada de la invención 25
En una realización, la invención se refiere a escitalopram base libre en forma sólida, en particular en una forma sólida que comprende escitalopram base libre cristalino, y más particularmente en una forma sólida que es cristalina en al menos 90%, incluso más particularmente cristalina en al menos 95%, y muy particularmente cristalina en al menos 98%. Específicamente, la invención se refiere a escitalopram base libre cristalino. 30
En otra realización, la invención se refiere a un método para fabricar escitalopram base libre o una de sus sales, caracterizado porque se precipita hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina en el seno de un disolvente y se separa del disolvente, opcionalmente se recristaliza una o más veces, y después se transforma en escitalopram base libre o una de sus sales, siempre que la sal de escitalopram fabricada no sea el hidrobromuro. 35
En una realización particular, la invención se refiere a uno de tales métodos en el cual se precipita el hidrobromuro de escitalopram a partir de un escitalopram bruto.
En otra realización particular, la invención se refiere a uno de tales métodos en el cual una o más impurezas de las fórmulas (II) ó (III)
en donde Z es halógeno, ciano ó -CONH2, R1 y R2, de manera independiente, son hidrógeno o metilo, a condición de que, si ambos de R1 y R2 son metilo, entonces Z no puede ser ciano, y el enlace dibujado como una línea en zigzag en la fórmula (Ill) indica que la configuración en torno al enlace doble puede ser E ó Z, son eliminadas del escitalopram, o reducidas en el mismo, 5 mediante el procedimiento. Más particularmente, la invención se refiere a uno de tales métodos, en el cual las impurezas tienen la fórmula (II) en donde Z es bromo o cloro y R1 y R2 son metilo, Z es -CONH2 y R1 y R2 son metilo, o bien Z es ciano, R1 es hidrógeno y R2 es metilo; o en el cual las impurezas tienen la fórmula (III) en donde la configuración en torno al enlace doble es Z. 10
A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones, los compuestos de fórmula (II) pueden tener la configuración S, tener la configuración R, ser racémicos, o cualquier mezcla de éstos.
A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones, los términos "oxalato de escitalopram" y "hemioxalato de escitalopram" se refieren ambos a la misma sal 1:1 entre 15 escitalopram y ácido oxálico.
En otra realización particular, la invención se refiere a uno de tales métodos, en donde el escitalopram bruto es sometido a purificación inicial antes que sea precipitado el hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina.
En aún otra realización particular, la invención se refiere a uno de tales métodos en 20 donde el hidrobromuro de escitalopram es transformado en escitalopram base libre u oxalato de escitalopram.
En otra realización, la invención se refiere a una base cristalina de escitalopram, o a una sal de oxalato de escitalopram preparada mediante un procedimiento tal como se ha descrito más arriba; en particular a una de tales bases o sales de oxalato que contiene menos de 0,2% 25 de impurezas distintas de R-citalopram, más particularmente menos de 0,1%. En particular, la invención se refiere a una base cristalina o sal de oxalato tal como se ha descrito más arriba,
que contiene menos de 0,1% de cualquier impureza particular distinta de R-citalopram.
En otra realización, la invención se refiere a una base cristalina de escitalopram, o una sal de oxalato de escitalopram, caracterizada porque contiene menos de 0,2% de impurezas distintas de R-citalopram, en particular menos de 0,1%. En una realización particular, la invención se refiere a una base cristalina o sal de oxalato tal como se ha descrito más arriba, 5 que contiene menos de 0,1% de cualquier impureza particular distinta de R-citalopram.
A lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, los contenidos de impurezas se dan en % en área, determinados por HPLC.
En aún otra realización, la invención se refiere a un método para fabricar una sal de escitalopram caracterizado porque se precipita escitalopram base libre en forma sólida en el 10 seno de un disolvente y se separa del disolvente, opcionalmente se recristaliza una o más veces, y después se transforma en una sal de escitalopram.
En una realización particular, la invención se refiere a uno de tales métodos en el cual se precipita el escitalopram base libre a partir de un escitalopram bruto.
En otra realización particular, la invención se refiere a uno de tales métodos en el cual 15 una o más impurezas de la fórmula (II)
en donde Z es halógeno ó -CONH2 son eliminadas o reducidas en el escitalopram mediante el procedimiento; más en particular a uno de tales métodos en el cual Z es bromo.
En otra realización particular, la invención se refiere a uno de tales métodos, en donde 20 el escitalopram bruto es sometido a purificación inicial antes de que sea precipitado el escitalopram base libre en forma sólida.
En aún otra realización particular, la invención se refiere a uno de tales métodos en donde el escitalopram base libre es transformado en oxalato de escitalopram.
Las expresiones "escitalopram bruto", "sal bruta" y "mezcla bruta" se refieren al hecho 25 de que la sal y la mezcla, respectivamente, comprenden impurezas, en particular impurezas de fórmula (II), que deben ser eliminadas o que se desea eliminar.
La sal bruta puede haber sido separada directamente de la mezcla de reacción, o bien se puede haber sometido la mezcla de reacción bruta a cualquier purificación inicial, por ejemplo una recristalización, y/o tratamiento con carbón activo y/o gel de sílice, y 30 posteriormente puede haber sido formada la sal por tratamiento con un ácido empleando métodos conocidos en la técnica. Se puede haber aislado la sal por precipitación, o bien puede presentarse en un disolvente, por ejemplo en la mezcla que se origina directamente de la síntesis de la sal.
De manera similar, la mezcla bruta que comprende escitalopram puede ser obtenida 35 directamente de la síntesis del compuesto según cualquiera de los procedimientos antes mencionados, o bien puede haber sido sometida a alguna purificación inicial o simultánea, por
ejemplo una recristalización, y/o tratamiento con carbón activo y/o gel de sílice.
Se puede liberar la base de escitalopram desde la sal bruta disolviendo la sal bruta en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, y añadiendo después una base hasta llegar a pH 7 o superior. El disolvente orgánico puede ser tolueno, acetato de etilo, dietiléter, metil-terc.-butiléter, diisopropiléter, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano o cualquier otro 5 disolvente adecuado, así como sus mezclas, y la base puede ser cualquier base conveniente, preferiblemente NaOH ó NH3. De manera similar, la base de escitalopram puede ser liberada desde una mezcla bruta que contenga escitalopram, en caso necesario, por tratamiento con una base.
Se pueden someter las mezclas brutas que contienen escitalopram base a purificación y 10 extracción adicionales antes de que la base sea precipitada en forma cristalina. La base de escitalopram puede ser aislada por separación de la fase orgánica de la fase acuosa, evaporación del disolvente para conseguir la base muy probablemente en forma de un aceite y posterior cristalización de la base en el seno de un disolvente, tal como un alcano, lo que incluye n-heptano, hexano, isooctano, ciclohexano y metilciclohexano, 2-metil-tetrahidrofurano; 15 1-pentanol y éteres de petróleo de alto y de bajo punto de ebullición, o sus mezclas; así como mezclas de uno o más de los disolventes antes mencionados con disolventes más polares tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano y alcoholes tales como 2-butanol o 2-propanol, y separación del escitalopram base desde el disolvente. El escitalopram base cristalino puede ser recristalizado en el seno de los mismos 20 disolventes. Se puede iniciar la cristalización sembrando con oxalato de escitalopram cristalino o con escitalopram base libre cristalino.
Se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de escitalopram, tales como el oxalato, mediante métodos conocidos en la técnica. Así, se puede hacer reaccionar la base, o bien con la cantidad estequiométrica de ácido en un disolvente miscible con agua, tal como 25 acetona o etanol, con posterior aislamiento de la sal por concentración y enfriamiento, o bien con un exceso del ácido en disolvente inmiscible con agua, tal como dietiléter, acetato de etilo o diclorometano, separándose de forma espontánea la sal. El escitalopram base libre o el oxalato de escitalopram obtenidos mediante el método de la invención tienen una pureza muy elevada, y contienen menos de 0,20% de impurezas distintas de R-citalopram, en particular menos de 30 0,10%. En particular, el escitalopram base libre el oxalato de escitalopram obtenidos mediante el método de la invención contienen menos de 0,10% de cualquier impureza particular distinta de R-citalopram. Mediante este procedimiento también se pueden otras sales de escitalopram en forma muy pura.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados de la manera que se describe en 35 los documentos DE 2,657,013, WO 0011926 y WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 y WO 9900548.
A lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones, la expresión "forma sólida" hace referencia a cualquier forma sólida, por ejemplo la forma cristalina, la forma sólida amorfa, la forma vítrea, la espuma, así como sus mezclas. 40
A lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones, los puntos de fusión se miden por medio de calorimetría diferencial de barrido (siglas inglesas DSC). El equipo empleado es un DSC-Q1000 de TA-Instruments calibrado a 5º/minuto para proporcionar el punto de fusión como valor de inicio de pico. Se calientan aproximadamente 2 mg de muestra a razón de 5ºC/minuto en un recipiente cerrado sin apretar, bajo flujo de nitrógeno. 45
A lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones, halógeno significa cloro, bromo o yodo.
De acuerdo con la presente invención, se ha hallado que la base de escitalopram es
cristalina, con cristales blancos estables, y se ha hallado que se puede cristalizar fácilmente la base en forma muy pura. Así, por ejemplo, se ha obtenido escitalopram base puro que contiene menos de 0,2% de impurezas distintas de R-citalopram, en particular menos de 0,1%, por cristalización de hidrobromuro de escitalopram con al menos 95% de pureza sin más purificación. En una realización particular, se obtuvo escitalopram base puro que contenía 5 menos de 0,1% de cualquier impureza particular. En consecuencia, se ha hallado que el procedimiento de la invención para preparar sales de escitalopram proporciona las sales en forma de productos muy puros, de calidad farmacéuticamente aceptable. En consecuencia, se puede mejorar sustancialmente el rendimiento durante la fabricación de escitalopram.
La invención se ilustra además por medio de los siguientes ejemplos. 10
Los análisis mediante HPLC se realizaron en una columna Luna C18, (2) 250 x 4,6 mm de diámetro interno, 5 m, con elución por gradiente mediante una fase móvil A (tampón de fosfato acuoso 25 mM a pH 3,0 / acetonitrilo (90:10)) y fase móvil B (tampón de fosfato acuoso 25 mM a pH 3,0 / acetonitrilo (35:65)) con detección por UV a 224 nm. Se empleó una temperatura de columna de 45ºC, y el volumen de inyección fue 20 L. El tiempo de análisis 15 fue de 65 minutos, con el siguiente perfil de gradiente:
Tiempo
Fase A Fase B Caudal
(minutos)
(%) (%) (ml/minuto)
0,0
95 5 1,0
35,0
65 35 1,0
45,0
0 100 1,0
45,1
0 100 2,0
60,0
0 100 1,0
60,1
95 5 1,0
65,0
95 5 1,0
Los resultados se expresaron como porcentaje en áreas. Los patrones fueron utilizados sólo para la identificación de los compuestos mencionados.
Ejemplo 1 Liberación de escitalopram base libre a partir de oxalato de escitalopram
Se dispusieron 704 g de oxalato de escitalopram en un matraz de 6 L con tres bocas, 20 equipado con agitador mecánico y embudo con compensación de presiones. Se añadieron 3 L de agua, y seguidamente 600 mL de dietiléter. Se ajustó el pH a 9-9,5 mediante la adición de amoníaco acuoso al 27% peso/peso, y se agitó la mezcla durante ½ hora. Se separaron las fases, y se extrajo una vez más la fase acuosa con 300 mL de dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 300 mL de agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y 25 se evaporaron bajo vacío a 40ºC para proporcionar un aceite de color pardo claro. Rendimiento: 542,5 g (98,4%)
Ejemplo 2 Precipitación de hidrobromuro de escitalopram, liberación de la base libre y cristalización de la base
Precipitación de la sal de hidrobromuro de escitalopram: 30
Se cargaron 3 kg de escitalopram base libre (pureza por HPLC: 99,16% (% en área)) en forma de un aceite de color pardo claro, disueltos en 12 kg de 2-propanol, en un reactor de 20 L, controlado termostáticamente, con agitación mecánica, condensador para reflujo, lavador de gases, entrada para gases y termómetro. Se calentó a 40ºC la solución, y se hizo borbotear HBr gaseoso a través de la disolución hasta que el pH se situó entre 3 y 4. Esta reacción era 35
exotérmica, y se mantuvo la temperatura dentro del reactor entre 40 y 43ºC. Se añadió una pequeña cantidad de cristales de siembra (hidrobromuro de escitalopram, 100-200 mg), y la cristalización comenzó antes de transcurridos 10 minutos. Después se enfrió lentamente la mezcla hasta 10ºC en el transcurso de 5 horas, y se mantuvo a esta temperatura durante 12 horas más. Se separaron por filtración los cristales, se enjuagaron en el filtro con 5 3 x 1 L de 2-propanol, y se secaron hasta peso constante bajo vacío a 60ºC. Rendimiento: 3,49 kg (93%). Pureza del producto por HPLC: 99,86% (% en área)
Liberación de la base libre:
Se dispusieron 650 g de hidrobromuro de escitalopram (pureza por HPLC (la sal de hidrobromuro): 99,86% en área) en un matraz de 4 L con tres bocas equipado con agitador 10 mecánico y embudo con compensación de presiones. Se añadieron 2 L de agua, y seguidamente 1 L de dietiléter. Se ajustó el pH a 9-9,5 mediante la adición de amoníaco acuoso al 27% peso/peso, y se agitó la mezcla durante ½ hora. Se separaron las fases, y se extrajo una vez más la fase acuosa con 500 mL de dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 300 mL de agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se 15 evaporaron bajo vacío a 40ºC para proporcionar un aceite de color pardo claro.
Rendimiento: 520 g (100%)
Cristalización de la base libre:
Se trasfirió el escitalopram base libre a un reactor de 2 L controlado termostáticamente, equipado con agitador mecánico, condensador para reflujo, entrada/salida de N2, y un 20 termómetro. Se añadieron 50 mL de acetato de etilo, seguidos por 1,3 L de heptano. Se calentó la mezcla hasta 40ºC, para formar una disolución homogénea. Después se inició un enfriamiento lento hasta -5 ºC en el transcurso de 12 horas y, cuando la temperatura estaba en torno a 20ºC, se sembró la mezcla con una pequeña cantidad de oxalato de escitalopram (10 - 20 mg). La cristalización de la base libre comenzó después de aproximadamente ½ hora. 25 A continuación se agitó la mezcla durante 5 horas a -5ºC, se separaron por filtración los cristales, se enjuagaron en el filtro con 2 x 150 mL de heptano, y se secaron bajo vacío a 25ºC hasta peso constante.
Rendimiento: 432 g (83%)
Pureza del producto por HPLC: 99,95% (% en área) 30
Punto de fusión (DSC, inicio de pico): 46,6ºC
Ejemplo 3 Cristalización de escitalopram base libre
Se dispusieron 520 g de escitalopram base libre, en forma de un aceite de color pardo claro (pureza: 99,25%; HPLC) en un reactor de 2 L controlado termostáticamente, equipado con agitador mecánico, condensador para reflujo, entrada/salida de N2 y un termómetro. Se 35 añadieron 50 mL de acetato de etilo y se calentó la mezcla hasta 35ºC, momento en el cual se añadieron 1,3 L de heptano. Cuando la disolución fue homogénea, se inició un enfriamiento lento hasta -5 ºC en el transcurso de 12 horas. Cuando la temperatura llegó a 20ºC, se añadió una pequeña cantidad (10 - 20 mg) de cristales de siembra (escitalopram base). La cristalización comenzó en torno a 10ºC. Se agitó la mezcla a -5ºC durante 5-7 horas más, tras 40 de lo cual se separaron por filtración los cristales. Se lavaron los cristales en el filtro con 2 x 150 mL de heptano, y se secaron bajo vacío a 25ºC hasta peso constante.
Rendimiento: 485 g (93,3%)
Pureza del producto por HPLC: 99,58% (% en área)
Punto de fusión (DSC, inicio de pico): 45,8ºC 45
Ejemplo 4 Purificación de escitalopram por precipitación de escitalopram base libre o hidrobromuro
Se empleó una disolución madre de escitalopram (base libre, aceite) en etanol. Se eliminó el etanol bajo presión reducida, y se midieron 400 g del aceite resultante en un matraz, donde se añadió lo siguiente: 2 g del análogo 5-amido de citalopram (amida de ácido (R,S)-1-5 (3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano-5--carboxílico), 2 g del análogo 5-bromo de citalopram ((R,S)-{3-[5-bromo-1-(4-fluoro--fenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il]-propil}-dimetil-amina) y 2 g del análogo desmetil de citalopram ((R,S)-1-(4-fluoro-fenil)-1-(3-metilamino-propil)-1,3-dihidro-isobenzo-furano-5-carbonitrilo). La mezcla resultante (S0) se disolvió en acetato de etilo hasta completar 1000 mL, se dividió en 4 partes iguales, y cada una 10 se evaporó por separado para proporcionar un aceite.
A continuación se cristalizó secuencialmente cada una de las cuatro partes de acuerdo con los siguientes esquema y procedimientos:
Precipitación de la base libre cristalina: 15
Se disolvieron 100 g de la base libre en 10 mL de acetato de etilo y 240 mL de heptano a 40ºC. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente, momento en el cual se sembró la mezcla con escitalopram base libre cristalino. Después se enfrió la mezcla hasta aproximadamente 0ºC y se agitó durante unas 2 horas, se separaron por filtración los cristales, se enjuagaron en el filtro con heptano y se secaron bajo vacío a 25ºC hasta peso constante. 20
La recristalización de la base libre siguió el mismo procedimiento que la precipitación de la base libre.
Precipitación de la sal de hidrobromuro de escitalopram:
Se disolvieron 100 g de la base libre en 250 mL de 2-propanol. Se añadió bromuro de hidrógeno (anhidro) en 2-propanol hasta obtener un pH de 3,5-4, y se ajustó el volumen a 400 25 mL con 2-propanol. La cristalización comenzó antes de transcurridos 10 minutos. Después se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante unas 2 horas. Se separaron por filtración los cristales, se enjuagaron en el filtro con 2-propanol, y se secaron hasta peso constante bajo vacío a 60ºC.
Recristalización de la sal de hidrobromuro de escitalopram: 30
Se disolvieron 100 g de hidrobromuro de escitalopram en 500 mL de 2-propanol a 70ºC. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente. Se separaron por filtración
los cristales, se enjuagaron en el filtro con 2-propanol, y se secaron hasta peso constante bajo vacío a 60ºC.
Precipitación de la sal de oxalato de escitalopram:
Se disolvieron 100 g de la base libre en 250 mL de 2-propanol. Se disolvió 1 equivalente de ácido oxálico dihidrato en 250 mL de 2-propanol templado, y se añadió, a 5 40ºC, a la disolución de escitalopram base. Tras agitar a 40ºC durante 10 minutos, comenzó la cristalización. Después se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante unas 2 horas. Se separaron por filtración los cristales, se enjuagaron en el filtro con 2-propanol, y se secaron hasta peso constante bajo vacío a 60ºC.
Recristalización de la sal de oxalato de escitalopram: 10
Se disolvieron 100 g de oxalato de escitalopram en 1250 mL de etanol a reflujo. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente. Se separaron por filtración los cristales, se enjuagaron en el filtro con etanol, y se secaron hasta peso constante bajo vacío a 60ºC.
Liberación de la base libre: 15
Se disolvieron o se suspendieron en agua 100 g de hidrobromuro u oxalato de escitalopram, y se añadió acetato de etilo. Se ajustó el pH a 9-9,5 mediante la adición de amoníaco acuoso al 27% peso/peso, y se agitó la mezcla durante ½ hora. Se separaron las fases, y se extrajo una vez más la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron bajo 20 vacío a 40ºC para proporcionar un aceite de color pardo claro.
Después de cada precipitación o cristalización se tomó una muestra, que fue analizada en cuanto a pureza global y a contenido del análogo 5-amido de citalopram, del análogo 5-bromo de citalopram y del análogo desmetil de citalopram. En la Tabla 1 se exponen los resultados en %. Todos los productos eran cristalinos, salvo que se indique otra cosa. 25
Muestra
Forma Pureza Análogo 5-amido Análogo 5-bromo Análogo desmetil
S.0
Base (aceite) 97,63 0,52 0,50 0,47
S.I.1
Base 98,51 0,48 0,44 0,13
S.I.2
HBr 99,50 0,07 0,21 0,06
S.I.3
Base 99,65 0,06 0,20 0,03
S.I.4
Oxalato 99,60 0,05 0,17 0,03
S.0
Base (aceite) 97,63 0,52 0,50 0,47
S.II.1
Base 98,55 0,42 0,42 0,14
S.II.2
Base 98,71 0,43 0,42 0,07
S.II.3
Base 98,78 0,45 0,40 0,04
S.II.4
Oxalato 98,87 0,41 0,37 0,04
S.0
Base (aceite) 97,63 0,52 0,50 0,47
S.III.1
HBr 99,34 0,10 0,23 0,16
S.III.2
HBr 99,65 0,02 0,15 0,06
S.III.3
Base 99,71 0,017 0,16 0,03
S.III.4
Oxalato 99,70 0,015 0,10 0,03
S.0
Base (aceite) 97,63 0,52 0,50 0,47
S.IV.1
Oxalato 98,06 0,45 0,42 0,48
S.IV.2
Oxalato 98,81 0,20 0,21 0,47
S.IV.3
Base 99,42 0,16 0,165 0,13
S.IV.4
Oxalato 99,34 0,15 0,15 0,13
Tabla 1
Ejemplo 5 Purificación de escitalopram por precipitación de escitalopram base libre o hidrobromuro
5-Amido Desmetil 5-Cloro 5-Bromo Escitalopram
Muestra #
Tipo Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 Pureza LC-MS (%)
Enantiómero
(S) (S) (S) (S)
T.0
bruto 0,73 0,753 0,165 0,291 97,59
T.l
hemi-oxalato 0,253 0,274 0,167 0,289 98,89
T.II
ox. recrist. 0,13 0,114 0,164 0,276 99,27
T.lll.1
base 0,118 0,115 0,091 0,166 99,51
T.IV.1
hemi-oxalato 0,078 0,059 0,069 0,133 99,66
5-Amido Desmetil 5-Cloro 5-Bromo Escitalopram
Muestra #
Tipo Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 Pureza LC-MS (%)
Enantiómero
(S) (S) (S) (S)
T.0
bruto 0,73 0,753 0,165 0,291 97,59
T.l
hemi-oxalato 0,253 0,274 0,167 0,289 98,89
T.II
ox. recrist. 0,13 0,114 0,164 0,276 99,27
T.lll.2
sal de HBr 0,022 0,064 0,078 0,137 99,67
T.IV.2
hemi-oxalato 0,014 0,037 0,073 0,126 99,76
Se purificó de diversas maneras escitalopram base bruto (aceite, 20,7 g) (T.0) (pureza: 97,59% medida por LC-MS frente a patrones) que contenía las cuatro impurezas: análogo 5-amido de escitalopram (amida de ácido (5)-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano-5-carboxílico) (0,73%); análogo desmetil de escitalopram ((S)-1-(4-5 fluoro-fenil)-1-(3-metil-amino-propil)-1,3-dihidro--isobenzofurano-5-carbonitrilo) (0,753%); análogo 5-cloro de escitalopram ((S)-{3-[5--cloro-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il]-propil}-dimetil-amina) (0,165%); análogo 5-bromo de escitalopram ((S)-{3-[5-bromo-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il]-propil}-dimetil-amina) (0,291%)) tal como se ha descrito en los esquemas precedentes. 10
Se precipitó una sal de hemi-oxalato de escitalopram en el seno de IPA (2-propanol, 150 mL) y ácido oxálico, 2H2O (8,0 gramos) (T.I, 26,0 g). La sal de hemi-oxalato (T.I, 26,0 g) fue recristalizada en IPA (250 mL) (T.II, 24,3 g).
A partir de (T.Il, 20 g) se liberó escitalopram base y se aisló en forma de un aceite (15,4 g). Aproximadamente la mitad de esta base (7,8 g) fue precipitada en forma de la base 15 cristalina en el seno de (n-heptano/acetato de etilo (95:5), 8,5 mL) (T.III.1, 7,0 g). La otra mitad (7,6 g) fue disuelta en IPA (60 mL) y, al añadir HBr (HBr en IPA: 0,12 g de HBr/mL; 16,6 mL) precipitó hidrobromuro de escitalopram, que fue aislado en forma cristalina (T.III.2, 8,53 g).
Se disolvió (T.III,1, 6,91 g) en IPA (70 mL), y se añadió ácido oxálico, 2 H2O (2,82 g). Precipitó el hemi-oxalato de escitalopram (T.IV.1, 8,67 g). De manera similar, se precipitó una 20 sal de hemi-oxalato de escitalopram (T.IV.2, 8,35 g) tras haber liberado y aislado la base (6,78 g) a partir de (T.III.2) en el seno de IPA (70 mL) y ácido oxálico, 2 H2O (2,77 g).
Ejemplo 6 Reducción del contenido de N-óxido de escitalopram en escitalopram
Se disolvió escitalopram base (51,3 gramos, pureza 98,60% (% en área por HPLC)) que contenía N-óxido de escitalopram (0,45% en área por HPLC) en dietiléter (250 mL) a 25 temperatura ambiente. Casi inmediatamente después de que se disolviese el escitalopram bruto, comenzó a formarse un precipitado. Se agitó la suspensión durante tres horas a 20ºC.
Se separó por filtración un precipitado (0,77 gramos), que fue identificado mediante LC-MS como una mezcla de escitalopram base y N-óxido de escitalopram en una proporción de aproximadamente 2/1. El filtrado contenía escitalopram base (50,5 gramos, pureza 99,0% (% en área por HPLC)). Se midió la cantidad de N-óxido de escitalopram en el filtrado, resultando 0,07% (% en área por HPLC) con relación al escitalopram base. 5
Ejemplos de formulación (comprimidos orodispersables)
Ejemplo 7
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
4,98
II Manitol (Pearlitol SD 100)
99,57
III Manitol (Pearlitol SD 100)
73,80
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
63,96
V Estearato magnésico
3,69
Tabla 2 10
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) manitol (Pearlitol SD 100), en una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 50ºC la temperatura de la manta calefactora, y se aplicó una velocidad de la mezcladora de 500 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel 15 PH101) (carga extragranular) y (V) estearato magnésico (lubricante). Se dividió la mezcla en tres porciones. Cada porción fue comprimida para proporcionar comprimidos, utilizando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de compresión. En la Tabla 3 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido y el tiempo de desintegración.
20
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
67 0,19 00:26
2
93 0,09 00:50
3
103 0,08 01:26
Tabla 3
Ejemplo 8
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
4,98
II Manitol (Pearlitol SD 100)
99,57
III Manitol (Pearlitol SD 100)
61,5
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
51,66
V Croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol)
24,6
VI Estearato magnésico
3,69
Tabla 4
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) manitol (Pearlitol SD 100), en una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 50ºC la temperatura de la manta calefactora, y se aplicó una velocidad de la mezcladora de 500 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH 101) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato magnésico 5 (lubricante). Se dividió la mezcla en tres porciones. Cada porción fue comprimida para proporcionar comprimidos, utilizando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de compresión. En la Tabla 5 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración.
10
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
56 no detectable 00:30
2
78 no detectable 00:46
3
107 no detectable 00:56
Tabla 5
Ejemplo 9
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
5,0
II Manitol (Pearlitol SD 100)
100,04
III Manitol (Pearlitol SD 100)
73,80
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
51,17
V Crospovidona (Kollidon CL)
12,3
VI Estearato magnésico
3,69
Tabla 6
15
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) manitol (Pearlitol SD 100), en una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 50ºC la temperatura de la manta calefactora, y se aplicó una velocidad de la mezcladora de 500 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH101) (carga extragranular), (V) crospovidona (Kollidon CL) (desintegrante) y (VI) estearato 20 magnésico (lubricante). Se dividió la mezcla en tres porciones. Cada porción fue comprimida para proporcionar comprimidos, utilizando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de compresión. En la Tabla 7 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración.
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
70 0,11 00:14
2
90 0,04 00:21
3
121 0,007 00:35
Tabla 7
Ejemplo 10
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
5,0
II Manitol (Pearlitol SD 100)
100,04
III Manitol (Pearlitol SD 100)
73,80
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
51,17
V Primojel
12,3
VI Estearato magnésico
3,69
Tabla 8
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) manitol (Pearlitol SD 100), 5 en una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 50ºC la temperatura de la manta calefactora, y se aplicó una velocidad de la mezcladora de 500 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH 101) (carga extragranular), (V) Primojel (desintegrante) y (VI) estearato magnésico (lubricante). Se dividió la mezcla en tres porciones. Cada porción fue comprimida para proporcionar 10 comprimidos, utilizando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de compresión. En la Tabla 9 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración.
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
64 0,26 00:20
2
85 0,19 00:27
3
103 0,13 00:40
Tabla 9
Ejemplo 11
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
5,0
II Manitol (Pearlitol SD 100)
100,04
III Manitol (Pearlitol SD 100)
73,80
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
51,17
V Croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol)
12,3
VI Estearato magnésico
3,69
Tabla 10
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) manitol (Pearlitol SD 100), en una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 50ºC la temperatura de la manta calefactora, y se aplicó una velocidad de la mezcladora de 500 rpm. Se mezcló la 5 mezcla resultante con (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH 101) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato magnésico (lubricante). Se dividió la mezcla en tres porciones. Cada porción fue comprimida para proporcionar comprimidos, utilizando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de compresión. En la Tabla 11 se muestran la dureza del comprimido, la 10 friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración.
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
64 0,16 00:22
2
87 0,15 00:31
3
94 0,11 00:32
Tabla 11
Ejemplo 12
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
5,01
II Manitol (Pearlitol SD 100)
47,52
III Manitol (Pearlitol SD 100)
36,90
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
25,58
V Crospovidona (Kollidon CL)
6,15
VI Estearato magnésico
1,85
Tabla 12
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) manitol (Pearlitol SD 100), 15 en una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 50ºC la temperatura de la
manta calefactora, y se aplicó una velocidad de la mezcladora de 500 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH101) (carga extragranular), (V) crospovidona (Kollidon CL) (desintegrante) y (VI) estearato magnésico (lubricante). Se dividió la mezcla en tres porciones. Cada porción fue comprimida para proporcionar comprimidos, utilizando diferentes presiones de compresión durante el 5 procedimiento de compresión. En la Tabla 13 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración.
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
35 0,6 00:14
2
58 0,6 00:30
3
86 0,62 01:22
Tabla 13
Ejemplo 13
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
5,02
II Maltitol cristalino (Maltisorb P 90)
100,46
III Manitol (Pearlitol SD 100)
36,00
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
25,02
V Croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol)
9,00
VI Estearato magnésico
4,5
Tabla 14
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) maltitol cristalino 10 (Maltisorb P 90), en una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 80ºC la temperatura de la manta calefactora, y se aplicó una velocidad de la mezcladora de 800 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH 102) (carga extragranular),(V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato magnésico (lubricante). Se comprimió la mezcla para proporcionar comprimidos. En 15 la Tabla 15 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración.
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
24,6 no se ha medido 01:09
Tabla 15
Ejemplo 14
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
5,02
II Dextrosa monohidrato cristalina SF
100,46
III Manitol (Pearlitol SD 100)
36,00
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
25,02
V Croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol)
9,00
VI Estearato magnésico
4,5
Tabla 16
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) dextrosa monohidrato cristalina SF (tamaño de partícula aproximadamente 50 m), en una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 80ºC la temperatura de la manta calefactora, y se aplicó una 5 velocidad de la mezcladora de 800 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH102) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato magnésico (lubricante). Se comprimió la mezcla para proporcionar comprimidos. En la Tabla 17 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración. 10
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
30,5 0,6 01:11
Tabla 17
Ejemplo 15
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
5,02
II Lactosa cristalina
100,46
III Manitol (Pearlitol SD 100)
36,00
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
25,02
V Croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol)
9,00
VI Estearato magnésico
4,5
Tabla 18
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) lactosa cristalina (Pharmatose 125 M, tamaño de partícula aproximadamente 55 m), en una mezcladora de 15 elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 80ºC la temperatura de la manta calefactora, y se aplicó una velocidad de la mezcladora de 800 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH 102) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato magnésico (lubricante). Se dividió
la mezcla en dos porciones. Cada porción fue comprimida para proporcionar comprimidos, utilizando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de compresión. En la Tabla 19 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración.
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
33,5 0,5 00:37
2
41,7 0,5 00:34
Tabla 19 5
Ejemplo 16
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
5,02
II Lactosa cristalina
100,46
III Manitol (Pearlitol SD 100)
36,00
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
25,02
V Croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol)
9,00
VI Estearato magnésico
4,5
Tabla 20
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) lactosa cristalina (Pharmatose 110 M, tamaño de partícula aproximadamente 105 m), en una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 80ºC la temperatura de la manta calefactora, y se 10 aplicó una velocidad de la mezcladora de 800 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (10) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH 102) (carga extragranular ), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato magnésico (lubricante). Se dividió la mezcla en tres porciones. Cada porción fue comprimida para proporcionar comprimidos, utilizando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de compresión. En la Tabla 21 se 15 muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración.
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
33,3 0,5 00:38
2
36,3 0,6 01:03
3
40,4 0,6 01:20
Tabla 21
Ejemplo 17
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
5,02
II Lactosa cristalina
100,46
III Manitol (Pearlitol SD 100)
36,00
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
25,02
V Croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol)
9,00
VI Estearato magnésico
4,5
Tabla 22
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (11) lactosa cristalina (Pharmatose 90 M, tamaño de partícula aproximadamente 135 m), en una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 80ºC la temperatura de la manta calefactora, y se 5 aplicó una velocidad de la mezcladora de 800 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH 102) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato magnésico (lubricante). Se comprimió la mezcla para proporcionar comprimidos. En la Tabla 23 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración. 10
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
30,6 0,8 00:53
Tabla 23
Ejemplo 18
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
5,02
II Lactosa secada por nebulización
100,46
III Manitol (Pearlitol SD 100)
36,00
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
25,02
V Croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol)
9,00
VI Estearato magnésico
4,5
Tabla 24
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) lactosa secada por nebulización (Pharmatose DCL 11, tamaño de partícula aproximadamente 110 m), en una 15 mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 80ºC la temperatura de la manta calefactora, y se aplicó una velocidad de la mezcladora de 800 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH 102) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato magnésico (lubricante). Se
comprimió la mezcla para proporcionar comprimidos. En la Tabla 25 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración.
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
25,1 0,9 00:49
Tabla 25
5
Ejemplo 19
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
5,02
II Lactosa secada por nebulización
100,46
III Manitol (Pearlitol SD 100)
36,00
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
25,02
V Croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol)
9,00
VI Estearato magnésico
4,5
Tabla 26
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) lactosa secada por 10 nebulización (Pharmatose DCL 14, tamaño de partícula aproximadamente 110 µm), en una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 80ºC la temperatura de la manta calefactora, y se aplicó una velocidad de la mezcladora de 800 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH 102) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato magnésico (lubricante). Se 15 comprimió la mezcla para proporcionar comprimidos. En la Tabla 27 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración.
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
24,3 0,8 01:01
Tabla 27
Ejemplo 20
Composición
mg/comprimido
I Fenofibrato
5,02
II Manitol (Pearlitol SD 100)
100,46
III Manitol (Pearlitol SD 100)
36,00
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
25,02
V Croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol)
9,00
VI Estearato magnésico
4,5
Tabla 28
Se aglomeraron en estado fundido (I) fenofibrato y (II) manitol (Pearlitol SD 100), en una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 80ºC la temperatura de la manta calefactora. Se mezcló la mezcla resultante con (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosa 5 microcristalina (Avicel PH 102) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato magnésico (lubricante). Se dividió la mezcla en dos porciones. Cada porción fue comprimida para proporcionar comprimidos, utilizando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de compresión. En la Tabla 29 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración. 10
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
33,2 0,6 00:28
2
56,3 0,7 00:30
Tabla 29
Ejemplo 21
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
4,99
II Manitol (Pearlitol 160C)
99,84
III Manitol (Pearlitol 160C)
36,40
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
25,30
V Crospovidona (Kollidon CL)
9,10
VI Estearato magnésico
6,37
Tabla 30
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) manitol (Pearlitol 160C, tamaño de partícula aproximadamente 160 m), en una mezcladora de elevado esfuerzo 15 cortante. Se mantuvo en 65ºC la temperatura de la manta calefactora, y se aplicó una velocidad de la mezcladora de 500 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (III) manitol (Pearlitol 160C) (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH101) (carga extragranular), (V) crospovidona (desintegrante) y (VI) estearato magnésico (lubricante). Se comprimió la mezcla
para proporcionar comprimidos. En la Tabla 31 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración.
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
24,1 0,7 00:18
Tabla 31
Ejemplo 22
Composición
mg/comprimido
I Escitalopram base
4,99
II Manitol (Pearlitol 300DC)
99,84
III Manitol (Pearlitol 300DC)
36,40
IV Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
25,30
V Crospovidona (Kollidon CL)
9,10
VI Estearato magnésico
6,37
Tabla 32 5
Se aglomeraron en estado fundido (I) escitalopram base y (II) manitol (Pearlitol 300DC, tamaño de partícula aproximadamente 300 m), en una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Se mantuvo en 65ºC la temperatura de la manta calefactora, y se aplicó una velocidad de la mezcladora de 500 rpm. Se mezcló la mezcla resultante con (111) manitol (Pearlitol 300DC) (carga extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH101) (carga 10 extragranular), (V) crospovidona (desintegrante) y (VI) estearato magnésico (lubricante). Se comprimió la mezcla para proporcionar comprimidos. En la Tabla 33 se muestran la dureza del comprimido, la friabilidad del comprimido, y el tiempo de desintegración.
Nivel de presión de compresión
Dureza del comprimido (N) Friabilidad del comprimido (%) Tiempo de desintegración (minutos:segundos)
1
27 0,33 00:30
Tabla 33

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Escitalopram base libre en forma sólida, caracterizado porque comprende escitalopram cristalino.
  2. 2. Escitalopram base libre según la reivindicación 1, caracterizado porque es al menos 90% cristalino, particularmente al menos 95% cristalino y más particularmente al menos 98% cristalino. 5
  3. 3. Escitalopram base libre según la reivindicación 1, caracterizado porque es cristalino.
  4. 4. Una composición farmacéutica que contiene el escitalopram base libre según las reivindicaciones 1 a 3.
  5. 5. Un procedimiento para fabricar escitalopram base libre o una de sus sales, caracterizado porque se precipita hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina en el seno 10 de un disolvente y se separa del disolvente, opcionalmente se recristaliza una o más veces, y después se transforma en escitalopram base libre o una de sus sales, siempre que la sal de escitalopram fabricada no sea el hidrobromuro.
  6. 6. Un procedimiento según la reivindicación 5 para fabricar escitalopram base libre o una de sus sales, caracterizado porque se precipita el hidrobromuro de escitalopram a partir de 15 un escitalopram bruto.
  7. 7. Un procedimiento según la reivindicación 5 ó 6 para fabricar escitalopram base libre o una de sus sales, caracterizado porque mediante el procedimiento se eliminan o reducen en el escitalopram una o más impurezas de las fórmulas (II) ó (III)
    20
    en donde Z es halógeno, ciano ó -CONH2,
    R1 y R2, de manera independiente, son hidrógeno o metilo, a condición de que, si ambos de R1 y R2 son metilo, entonces Z no puede ser ciano,
    y el enlace dibujado como una línea en zigzag en la fórmula (III) indica que la configuración en 25
    torno al enlace doble puede ser E ó Z.
  8. 8. El procedimiento según la reivindicación 7, en donde las impurezas tienen la fórmula (II) en donde
    Z es bromo o cloro y R1 y R2 son ambos metilo,
    Z es -CONH2 y R1 y R2 son ambos metilo, o bien 5
    Z es ciano, R1 es hidrógeno y R2 es metilo;
    o bien tienen la fórmula (III) en donde la configuración en torno al enlace doble es Z.
  9. 9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 en donde se somete al escitalopram bruto a purificación inicial antes de precipitar el hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina. 10
  10. 10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque el hidrobromuro de escitalopram es transformado en escitalopram base libre o en oxalato de escitalopram.
  11. 11. Una base cristalina de escitalopram, caracterizada porque contiene menos de 0,20% de impurezas distintas de R-citalopram, en particular menos de 0,10%. 15
  12. 12. La base cristalina según la reivindicación 11, caracterizada porque contiene menos de 0,10% de cualquier impureza particular distinta de R-citalopram.
  13. 13. La base cristalina de escitalopram preparada por el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5-10.
  14. 14. La base según la reivindicación 13, caracterizada porque contiene menos de 0,20% 20 de impurezas distintas de R-citalopram, en particular menos de 0,10%.
  15. 15. La base cristalina según la reivindicación 14, caracterizada porque contiene menos de 0,10% de cualquier impureza particular distinta de R-citalopram.
  16. 16. Un procedimiento para fabricar una sal de escitalopram, caracterizado porque se precipita escitalopram base libre en forma sólida en el seno de un disolvente y se separa del 25 disolvente, opcionalmente se recristaliza una o más veces, y después se transforma en una sal de escitalopram.
  17. 17. Un procedimiento según la reivindicación 16 para fabricar una sal de escitalopram, caracterizado porque se precipita el escitalopram base libre a partir de un escitalopram bruto.
  18. 18. Un procedimiento según la reivindicación 16 ó 17 para preparar una sal de 30 escitalopram, caracterizado porque mediante el procedimiento se elimina o se reduce en el escitalopram una impureza de fórmula (II)
    en donde Z es ciano, R1 es metilo y R2 es hidrógeno.
  19. 19. El procedimiento según la reivindicación 18, en donde Z es bromo.
  20. 20. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19 en donde se somete al escitalopram bruto a purificación inicial antes de que sea precipitado el hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina. 5
  21. 21. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado porque se transforma el escitalopram base libre en oxalato de escitalopram.
  22. 22. Un procedimiento para reducir la cantidad de N-óxido de escitalopram en escitalopram base libre o una de sus sales, que comprende disolver escitalopram base libre en dietiléter y eliminar N-óxido de escitalopram en forma de un material sólido. 10
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