LT5550B - Escitalopramo kristalinė bazė ir burnoje suyrančios tabletės, apimančios escitalopramo bazę - Google Patents
Escitalopramo kristalinė bazė ir burnoje suyrančios tabletės, apimančios escitalopramo bazę Download PDFInfo
- Publication number
- LT5550B LT5550B LT2008005A LT2008005A LT5550B LT 5550 B LT5550 B LT 5550B LT 2008005 A LT2008005 A LT 2008005A LT 2008005 A LT2008005 A LT 2008005A LT 5550 B LT5550 B LT 5550B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- escitalopram
- base
- free base
- crystalline
- salt
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 183
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 173
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 81
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 62
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 27
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 62
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 55
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 55
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 55
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 41
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 36
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 36
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 25
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 23
- WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N escitalopram hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N 0.000 claims description 22
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 229960005086 escitalopram oxalate Drugs 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 12
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- -1 monosaccharide disaccharide sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 claims description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 claims description 2
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 40
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 154
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 28
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 28
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 17
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 13
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 13
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 5
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 5
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- DIOGFDCEWUUSBQ-FQEVSTJZSA-N 3-[(1s)-5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine oxide Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCC[N+](C)([O-])C)=CC=C(F)C=C1 DIOGFDCEWUUSBQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- PTJADDMMFYXMMG-IBGZPJMESA-N (1s)-1-(4-fluorophenyl)-1-[3-(methylamino)propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCNC)=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COAPWBUTTSOWLG-IBGZPJMESA-N 3-[(1s)-5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(Cl)C=C3CO2)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 COAPWBUTTSOWLG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- JMRFFXXIKAWNQQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(Br)C=C2CO1 JMRFFXXIKAWNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYZDGFROIIQRK-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1.CC(C)CC(C)(C)C Chemical compound C1CCCCC1.CC(C)CC(C)(C)C OEYZDGFROIIQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- CXOWYMLTGOFURZ-UHFFFAOYSA-N azanylidynechromium Chemical compound [Cr]#N CXOWYMLTGOFURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- PKMNZOFQIRXQDO-UHFFFAOYSA-N heptane;hexane Chemical compound CCCCCC.CCCCCCC PKMNZOFQIRXQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000010884 ion-beam technique Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Šis išradimas susijęs su gerai žinomo antidepresinio vaisto escitalopramo kristaline baze, S-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrilu, šios bazės kompozicijomis, išgrynintų escitalopramo druskų, tokių kaip oksalatas, gavimo būdu, panaudojant bazę, druskomis, gautomis šiuo būdu ir šias druskas turinčiomis kompozicijomis ir gryno escitalopramo laisvos bazės arba escitalopramo druskų, tokių kaip oksalatai, gavimo būdu, panaudojant hidrobromidą, šiuo būdu gautomis druskomis ir šias druskas turinčiomis kompozicijomis. Pagaliau, šis išradimas susijęs su burnoje suyrančiomis tabletėmis, turinčiomis mažiausiai 22 N kietumą ir dezintegracijos burnoje laiką, mažesnį negu 120s ir apimančiomis aktyvų farmacinį ingredientą, adsorbuotą ant vandenyje tirpaus užpildo, kur minėtas aktyvus farmacinis ingredientas turi lydymosi tašką 40-100 oC intervale, taip pat kaip ir su tokių burnoje suyrančių tablečių gamybos būdu.
Description
Šis išradimas iš vienos pusės susijęs su gerai žinomo antidepresinio vaisto escitalopramo kristaline baze, S-l[3-(dimetilamino)propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidro-5izobenzofurankarbonitrilu, šios bazės kompozicijomis, gryno escitalopramo laisvos bazės ir jos druskų gavimo būdu, panaudojant kristalinę bazę arba escitalopramo hidrobromidą šiuo būdu gautomis druskomis ir šias druskas turinčiomis kompozicijomis. Iš kitos pusės, šis išradimas susijęs su burnoje suyrančiomis tabletėmis, apimančiomis aktyvų farmacinį ingredientą adsorbuotą ant vandenyje tirpaus užpildo, kur minėtas aktyvus farmacinis ingredientas turi lydymosi tašką 40-100 °C intervale, ir tokių burnoje suyrančių tablečių gamybos būdais.
Technikos lygis
Escitalopramas yra gerai žinomas antidepresinis vaistas, kuris jau keletą metų yra rinkoje, turintis sekančią struktūrą:
Tai yra selektyvus, centrinę nervų sistemą veikiantis serotonino (5-hidroksitriptaminas; 5-HT) reabsorbcijos inhibitorius, atitinkamai turintis antidepresinį aktyvumą.
Escitalopramas buvo pirmą kartą atskleistas US 4,943,590. Pagamintas escitalopramas buvo išskirtas oksalato pavidalu. Be to, escitalopramo bazė buvo gauta aliejaus pavidalu. Rinkoje escitalopramas yra oksalato pavidalu.
Escitalopramas, be kita ko, gali būti gaminamas pagal būdus, atskleistus W02003006449 ir W02003051861.
Kristalinis escitalopramo hidrobromidas buvo atskleistas W02004056791.
Burnoje suyrančios tabletės įgyja žymų dėmesį paskutiniaisiais metais. Burnoje suyrančios tabletės dezintegruojasi burnoje ir paskui nuryjamos. Tai turi pranašumą pacientams, turintiems sunkumų nuryjant įprastos vaisto formos tabletes ir dėl tos priežasties burnoje suyrančios tabletės ne tik padidina pacientų patogumą bet taip pat ir pacientų paklusnumą Aktyvus farmacinis ingredientas, kuris yra inkorporuotas greitai dezintegruojančioje tabletėje, gali dalinai arba pilnai ištirpti burnoje, tuo suteikdamas galimybę prasidėti absorbcijai burnos ertmėje.
Literatūroje burnoje suyrančioms tabletėms taikoma keletas terminų. Tarp jų greitai ištirpstančios tabletės, greitai disperguojančios tabletės, greitai dezintegruojančios tabletės, besilydančios tabletės, sparčiai tirpstančios tabletės, sparčiai besilydančios tabletės, burnoje tirpstančios tabletės, greitai dezintegruojančios tabletės.
Greitai suyrančių tablečių gamyboje buvo taikomi įvairūs būdai. Daugumoje gamybos būdų buvo naudojami neįprasti įrengimai ir sudėtingos apdirbimo technologijos, tokios kaip sublimacinis džiovinimas ir putų technikos. Daugumos šių būdų rezultate gaunamos greitai dezintegruojančios tabletės, turinčios blogą tabletės tvirtumą ir žemą trapumą. Tai gali trukdyti įprastinių pakavimo medžiagų ir įprastinių pakavimo procedūrų naudojimui.
W02005/018617 atskleidžia įprastinio lydalo granuliavimo panaudojimą gaminant granules iš žemo lydymosi taško junginio, kuris lydosi arba suminkštėja žemiau negu 37 °C, ir vandenyje tirpaus ekscipiento. Vėliau granulės maišomos su farmaciniu požiūriu aktyviu ingredientų ir papildomais ekscipientais ir po to suspaudžiamos, gaunant žemo kietumo (2,2 kP ar mažesnio) greitai tirpstančias tabletes.
Todėl yra pageidaujami pakankamo tvirtumo greitai dezintegruojančių tablečių gamybos būdai, paremti įprastinės įrangos ir technikos naudojimu.
Dabar yra surasta, kad escitalopramo bazė gali būti išskirta kaip labai grynas kristalinis produktas, kuris gali būti lengvai valdomas ir įprastai suformuojamas į tabletes ir kitas farmacines formas. Be to, yra surasta, kad efektyvus escitalopramo išgryninimas gali būti gaunamas gaminant escitalopramą (pvz. oksalato druską) bazės kristalizacijos būdu ir po to pasirinktinai formuojant iš bazės druską.
Panašiai buvo rasta, kad labai efektyvus escitalopramo gryninimas gali būti gaunamas gaminant escitalopramą kristalizacijos iš hidrobromido būdu ir po to pasirinktinai formuojant bazę arba iš bazės druską kuri nėra hidrobromidas.
Λ LT 5550 B
Sis gryninimo būdas ypatingai naudingas pašalinti tarpiniams produktams, kurie yra struktūriškai artimai susiję su escitalopramu, ypatingai junginiai, kurie nuo escitalopramo skiriasi tik pakaitais 5-oje izobenzofurano žiedo padėtyje ir/arba trūkumu vienos arba abiejų metilo grupių, ir tarpiniams produktams, kurie turi fizines/chemines savybes, kurios yra artimos escitalopramo savybėms, pvz. l-[3-(dimetilamino)propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidrodihidrofuranai, turintys halogeną (ypatingai bromidą ir chloridą), amidą arba esterį 5-oje izobenzofurano žiedo padėtyje arba (III) formulės junginiai.
Be to, buvo sukurtos naujo tipo burnoje suyrančios didelės koncentracijos ir mažo trapumo tabletės. Šios naujos burnoje suyrančios tabletės gali būti gaminamos lydalo aglomeracijos būdu, lydalo apdengimo būdu arba lydalo ekstruzijos būdu, kurie gali būti atliekami naudojant įprastinę lydalo aglomeracijos įrangą arba lydalo ekstruzijos įrangą. Šiame būde aktyvus farmacinis ingredientas yra kaitinamas iki aukščiau minėtos temperatūros, ties lydymosi tašku ar šiek tiek žemiau, kad išsilydytų aglomeratas arba lydalo apvalkalu apdengtos dalelės. Aglomeratai arba apdengtos užpildo dalelės vėliau yra sumaišomos su atitinklamais ekscipientais ir suspaudžiamos į tabletes.
Surasta, kad escitalopramo bazė yra tinkama tokių burnoje suyrančių tablečių kompozicijoms.
Išradimo esmė
Šis išradimas pateikia escitalopramo kristalinę bazę, kurios formulė (I):
(H)
Kitu aspektu, išradimas pateikia escitalopramo laisvos bazės arba jo druskos, geriau oksalato, gamybos būdą, kuriame escitalopramo hidrobromidas išsodinamas kristalinėje formoje iš tirpalo ir išskiriamas iš tirpalo, pasirinktinai perkristalinamas vieną arba daugiau kartų ir po to transformuojama į escitalopramo laisvą bazę arba farmaciniu požiūriu priimtiną jo druską, numatant, kad gaminama escitalopramo druska nėra hidrobromidas.
τ . . , , LT5550B
Trečiuoju aspektu, išradimas susijęs su gryna kristaline escitalopramo laisva baze arba escitalopramo oksalatu, pagamintu aukščiau paminėtu šio išradimo būdu.
Ketvirtuoju aspektu, išradimas numato gamybos būdą escitalopramo druskos, geriau oksalato, kuriame laisva escitalopramo bazė išsodinama kietoje formoje iš tirpalo ir išskiriama iš tirpalo, pasirinktinai perkristalinama vieną arba daugiau kartų ir po to transformuojama į farmaciniu požiūriu priimtiną escitalopramo druską.
Penktuoju aspektu, išradimas susijęs su grynu kristaliniu escitalopramo oksalatu, pagamintu pagal aukščiau šiame išradime minėtą būdą.
Šeštuoju aspektu, išradimas susijęs su escitalopramo N-oksido kiekio mažinimo būdu ((S)-l(3-dimetilamino-propil)-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitrilas, N-oksidas) escitalopramo laisvoje bazėje arba jos druskoje, apimantis escitalopramo laisvos bazės ištirpinimą dietilo eteryje ir escilatopramo N-oksido, kaip kietos medžiagos, pašalinimą.
Septintuoju aspektu, išradimas susijęs su burnoje suyrančia tablete, turinčia mažiausiai 22 N kietumą ir suirimo burnoje laiką mažesnį negu 120 s, ir apimantis aktyvų farmacinį ingredientą, adsorbuotą ant vandenyje tirpaus užpildo, vieną arba daugiau dezintegrantų ir pasirinktinai papildomą vandenyje tirpų užpildą, kur minėtas aktyvus farmacinis ingredientas turi lydymosi tašką 40-100 °C intervale.
Aštuntuoju aspektu, išradimas susijęs su aukščiau aprašytu burnoje suyrančių tablečių gamybos būdu, apimančiu:
a) sumaišymą vandenyje tirpaus užpildo ir aktyvaus farmacinio ingrediento temperatūroje aukščiau, apie arba šiek tiek žemiau aktyvaus farmacinio ingrediento lydymosi taško, kur aktyvus farmacinis ingredientas yra adsorbuotas ant vandenyje tirpaus užpildo;
b) po to sekantį atšaldymą iki žemesnės negu 40 °C;
c) sumaišymą aktyvaus farmacinio ingrediento ir vandenyje tirpaus užpildo su vienu arba daugiau dezintegrantų ir pasirinktinai kitų ekscipientų;
suspaudžiant mišinį į mažiausiai 22 N kietumo tabletes.
Devintuoju aspektu, išradimas susijęs su farmacine kompozicija, apimančia escitalopramo bazę kietoje formoje.
Detalus išradimo aprašymas
Viename įgyvendinime išradimas susijęs su escitalopramo laisva baze kietoje formoje, ypatingai kietoje formoje, apimančioje kristalinę escitalopramo laisvą bazę, ir dar geriau kietoje formoje, kuri yra mažiausiai 90 % kristalinė, dar geriau 95 % kristalinė ir geriausiai bent 98 % kristalinė. Konkrečiai, išradimas susijęs su kristaline escitalopramo laisva baze.
Detaliame įgyvendinime išradimas susijęs su burnoje suyrančia tablete, apimančia escitalopramo laisvą bazę, kur kitame taip pat detaliame įgyvendinime išradimas susijęs su farmacine kompozicija, turinčia escitalopramo laisvą bazę ir kietą formą, kaip atskleista aukščiau. Ypatingai farmacinė kompozicija yra skirta vartojimui per bumą. Farmacinė kompozicija pagal šį išradimą gali būti pagaminta tiesiogine escitalopramo kompresija mišinyje su įprastiniais ekscipientais. Kitaip, escitalopramo drėgnas granuliatas arba escitalopramo lydalo granuliatas, pasirinktinai mišinyje su įprastiniais ekscipientais gali būti panaudojamas tablečių spaudimui.
Dar kitame įgyvendinime išradimas susijęs su escitaloptamo laisvos bazės arba jos druskos gamybos būdu, charakterizuojamu tuo, kad jame escitalopramo hidrobromidas yra nusodinamas kietoje formoje iš tirpiklio ir atskiriamas nuo tirpiklio, pasirinktinai perkristalinamas vieną arba daugiau kartų ir po to transformuojamas į escitalopramo laisvą bazę arba jos druską, numatant, kad gaminama escitalopramo druska nėra hidrobromidas.
Ypatingame įgyvendinime išradimas yra susijęs su tokiu būdu, kuriame escitalopramo hidrobromidas yra nusodinamas iš neapdoroto escitalopramo.
Kitame ypatingame įgyvendinime, išradimas susijęs su būdu, kuriame viena arba daugiau priemaišų, kurių formulės (II) arba (III)
F (II)
kur Z yra halogenas, ciano grupė arba -CONH2, R1 ir R2 nepriklausomai yra vandenilis arba metilas, numatant, kad, jeigu abu R1 ir R2 yra metilas, tuomet Z negali būti ciano grupė ir (III) formulėje zigzagu nubrėžtas ryšys reiškia, kad dvigubo ryšio atžvilgiu gali būti E arba Z konfigūracija, yra iš escitalopramo pašalinamos arba sumažinama koncentracija. Dar labiau išradimas yra susijęs su tokiu būdu, kur (II) formulės priemaišos, kur Z yra bromas arba chloras ir R1 ir R2 yra metilas, Z yra -CONH2 ir R1 ir R2 yra metilas arba Z yra ciano grupė, R1 yra vandenilis ir R2 yra metilas; arba kur priemaišos yra (III) formulės, kur dvigubo ryšio atžvilgiu yra Z konfigūracija.
Pagal šį aprašymą ir apibrėžtį, (II) formulės junginiai gali turėti ^-konfigūraciją Rkonfigūraciją būti raceminiai arba bet kokie jų mišiniai.
Pagal šį aprašymą ir apibrėžtį, sąvokos “escitalopramo oksalatas” ir “escitalopramo hemioksalatas” abu reiškia tą pačią 1:1 druską tarp escitalopramo ir oksalo rūgšties.
Kitame atskirame įgyvendinime išradimas susijęs su būdu, kuriame neapdorotas escitalopramas iš pradžių nukreipiamas pradiniam gryninimui, prieš nusodinant escitalopramo hidrobromidą kristalinėje formoje.
Pagal kitą atskirą įgyvendinimą išradimas susijęs su tokiu būdu, kuriame escitalopramo hidrobromidas yra transformuojamas į laisvą bazę arba escitalopramo oksalatą.
Kitame įgyvendinime išradimas susijęs su escitalopramo kristaline baze arba escitalopramo oksalato druska, pagaminta aukščiau aprašytu būdu; ypač tokia bazė arba oksalato druska, kuri turi mažiau negu 0,2 % priemaišą kitą negu R-citalopramas, dar geriau mažiau negu 0,1 %. Ypatingai išradimas susijęs su kristaline baze arba oksalato druska, kaip parodyta aukščiau, kuri turi mažiau negu 0,1 % bet kokios skirtingos priemaišos, kitos negu Rcitalopramas.
Kitame įgyvendinime išradimas susijęs su escitalopramo kristaline baze arba escitalopramo oksalato druska, besiskiriančia tuo, kad ji turi mažiau negu 0,2 % priemaišų, kitų, negu Rcitalopramas, ypatingai mažiau negu 0,1 %. Ypatingame įgyvendinime išradimas susijęs su kristaline baze arba oksalato druska, kaip aprašyta aukščiau, kuri turi mažiau negu 0,1 % bet kokios skirtingos priemaišos, kitos negu /?-citalopramas.
Pagal šį aprašymą ir apibrėžtį priemaišų kiekis yra duodamas kaip ploto %, kaip nustatyta HPLC metodikoje.
Dar kitame įgyvendinime išradimas susijęs su escitalopramo druskos gamybos būdu, besiskiriančiu tuo, kad escitalopramo laisva bazė nusodinama kietoje formoje iš tirpiklio ir atskiriama nuo tirpiklio, pasirinktinai perkristalinama vieną arba daugiau kartų ir po to transformuojama į escitalopramo druską.
Ypatingame įgyvendinime išradimas yra susijęs su tokiu būdu, kuriame escitalopramo laisva bazė nusodinama iš neapdoroto escitalopramo.
Kitame ypatingame įgyvendinime išradimas yra susijęs su tokiu būdu, kuriame viena arba daugiau (II) formulės priemaišų
kur Z yra halogenas arba -CONH2 yra pašalinamos iš arba sumažinama escitaloprame šiuo būdu; geriau šis būdas, kur Z yra bromas.
Kitame ypatingame įgyvendinime išradimas yra susijęs su tokiu būdu, kuriame neapdorotas escitalopramas pateikiamas pradiniam gryninimui prieš nusodinant laisvą bazę kietoje formoje.
Dar kitame individualiame įgyvendinime išradimas susijęs su tokiu būdu, kuriame escitalopramo laisva bazė transformuojama į escitalopramo oksalatą.
Kitame įgyvendinime išradimas susijęs su burnoje suyrančia tablete, turinčia 22 N kietumą ir mažesnį negu 120 s dezintegracijos burnoje laiką ir apimančia aktyvų farmacinį ingredientų, adsorbuotą ant vandenyje tirpaus užpildo, vieną arba daugiau dezintegrantų ir pasirinktinai papildomą vandenyje tirpų užpildą, kur minėtas aktyvus farmacinis ingredientas turi lydymosi tašką intervale 40-100 °C, geriau intervale 40-90 °C, dar geriau 40-80 °C, ir geriausiai 45-70 °C.
Individualiame įgyvendinime išradimas susijęs su burnoje suyrančia tablete, kur aktyvus farmacinis ingredientas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš escitalopramo, etosuksimido, trimetadiono, chlorambucilo, disulfiramo, fenofibrato, guaifenesino, lomustino, karisoprodolo ir perfenazino ir dar geriau, kai aktyvus farmacinis ingredientas yra escitalopramas.
Kitame individualiame įgyvendinime išradimas susijęs su tokia burnoje suyrančia tablete, kur vandenyje tirpus užpildas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: monosacharidų, disacharidų, cukraus alkoholių ir polisacharidų; ir dar labiau kur vandenyje tirpus užpildas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: manitolio, sorbitolio, gliukozės, mamnozės ir laktozės.
Kitame individualiame įgyvendinime išradimas susijęs su tokia burnoje suyrančia tablete, apimančia antioksidantą, tokį kaip Cj.0alkilgalatą, pvz. propilgalatą, kaip intra- arba ekstragranuliuotą ekscipientą.
Kitame individualiame įgyvendinime išradimas susijęs su tokia burnoje suyrančia tablete, kurios kietumas mažiausiai 22 N, geriau bent 25 N, dar geriau bent 30 N, netgi dar geriau bent 40 N ir geriausiai bent 60 N. Atitinkamai tabletės kietumas yra intervale 22-125 N, geriau 25125 N, dar geriau 30-125 N, netgi geriau 40-125 N, ir geriausiai 60-125 N. Vienodai tinkamos tabletės, turinčios kietumą intervale 22-100 N, ypatingai 30-100 N, dar geriau 40-100 N, netgi dar geriau 25-60 N ir geriausiai 30-60 N.
Kitame individualiame įgyvendinime išradimas susijęs su tokia burnoje suyrančia tablete, kurios dezintegracijos burnoje laikas mažiau negu 60 s, ypatingai mažiau negu 40 s ir dar geriau mažiau negu 30 s.
Kitame individualiame įgyvendinime išradimas susijęs su tokia burnoje suyrančia tablete, kurios trapumas ne daugiau kaip 1 %, ypatingai ne daugiau kaip 0,8 %.
„ . . . LT5550B
Dezintegrantai, tinkami panaudoti burnoje suyrančiose tabletėse aprašytose aukščiau yra parinkti iš grupės, susidedančios iš: mikrokristalinės celiuliozės (celiuliozė), natrio krakmolo glikolato (natrio karboksimetilkrakmolas), natrio kryžminės karmeliozės (celiuliozė, karboksimetileteris, natrio druska, tinklinė struktūra), krospovidono (polivinilpirolidonas), povidono (polivinilpirolidono), natūralių krakmolą tokių kaip kukurūzų krakmolas ir bulvių krakmolas, preželatinizuotas krakmolas, suspaudžiamas krakmolas, algino rūgštis, natrio alginatas ir polakrilino kalis (2-metil-2-propenoinės rūgšties polimeras su divinilbenzenu, natrio druska); ir ypač iš grupės, susidedančios iš: mikrokristalinės celiuliozės, natrio krakmolo glikolato, natrio kryžminės karmeliozės, krospovidono ir povidono. Geriausiai, dezintegrantas yra kryžminės karmeliozės natrio produktas, kuris yra stabilesnis, palyginus su kitais dezintegrantais.
Dar kitame įgyvendinime, išradimas susijęs su aukščiau aprašytos burnoje suyrančios tabletės gamybos būdu, kur būdas apima:
a) sumaišymą vandenyje tirpaus užpildo ir aktyvaus farmacinio ingrediento temperatūroje aukščiau, apie arba šiek tiek žemiau aktyvaus farmacinio ingrediento lydymosi taško, kur aktyvus farmacinis ingredientas yra adsorbuotas ant vandenyje tirpaus užpildo;
b) po to sekantį atšaldymą iki žemesnės negu 40 °C, ypač iki žemesnės negu 35 °C ir geriausiai iki žemesnės negu 30 °C;
c) sumaišymą aktyvaus farmacinio ingrediento ir vandenyje tirpaus užpildo su vienu arba daugiau dezintegrantų ir pasirinktinai kitų ekscipientų;
suspaudžiant mišinį į mažiausiai 22 N kietumo tabletes.
Šiame aprašyme ir apibrėžtyje terminas “atšaldymas” apima aktyvų ir pasyvų atšaldymą.
Panaudojimas tabletavimo mašinos su paviršiumi, apimančiu chromo nitridą tabletavimo procesui gali būti naudingas tam, kad sumažintų adheziją prie mašinos. Tokia tabletavimo mašina gali būti pagaminta padengiant joninių spindulių sustiprinta danga, gaunama naudojant BeamAlloy technologijas.
Individualiame įgyvendinime, sumaišymas a) pakopoje aukščiau yra atliekamas temperatūroje, aukštesnėje, negu aktyvaus ingrediento lydymosi taškas.
Lydymosi taškas yra geriau intervale 44-49 °C, geriausiai 45-48 °C (DSC; pradžia).
Terminai “neapdorotas escitalopramas”, “neapdorota druska” ir “neapdorotas mišinys” nurodo faktą kad druska ir mišinys, atitinkamai, apima priemaišas, ypatingai (II) formulės priemaišas, kurios turi būti pašalintos arba kurias norima pašalinti.
Neapdorota druska gali būti išskirta tiesiogiai iš reakcijos mišinio, arba nepdorotas reakcijos mišinys gali būti nukreiptas į tam tikrą pradinį valymą pvz. perkristalinimą ir/arba poveikį aktyvuota anglimi ir/arba silikageliu, ir po to, naudojant įprastus metodus, paveikus rūgštimi susidaro druska. Druska gali būti išskirta nusodinant arba gali būti tirpiklyje, pvz. mišinyje, gaunamame tiesiogiai iš druskos sintezės.
Taip pat, neapdorotas mišinys, apimantis escitalopramą gali būti gaunamas tiesiogiai iš junginio sintezės pagal bet kurį aukščiau minėtą būdą arba gali būti nukreiptas į tam tikrą pradinį valymą pvz. perkristalinimą ir/arba poveikį aktyvuota anglimi ir/arba silikageliu.
Escitalopramo bazė gali būti išskirta iš neapdorotos druskos, ištirpinant neadorotą druską vandens ir organinio tirpiklio mišinyje ir pridedant bazės iki pH 7 arba daugiau. Organinis tirpiklis gali būti toluenas, etilo acetatas, dietilo eteris, metil-tret-butilo eteris, diizopropilo eteris, heksanas, heptanas, cikloheksanas, metlcikloheksanas arba bet koks kitas tinkamas tirpiklis, taip pat ir jų mišiniai ir bazė gali būti įprastinė bazė, geriau NaOH arba NH3. Panašiai escitalopramo bazė, jeigu reikalinga, gali būti išskirta iš neapdoroto mišinio, turinčio escitalopramą veikiant baze.
Neapdoroti mišiniai, turintys escitalopramo bazę, gali būti nukreipti tolesniam gryninimui ir ekstrakcijai prieš bazės nusodinimą kristalinėje formoje. Escitalopramo bazė gali būti išskirta atskiriant organinę fazę nuo vandeninės fazės, išgarinant tirpiklį, tam, kad gautų bazę labiausiai tikėtinai kaip alyvą ir po to bazės perkristalinimą iš tirpiklio, tokio kaip alkanas, įskaitant n-heptaną heksaną izooktaną cikloheksaną ir metilcikloheksaną 2-metiltetrahidrofuraną 1-pentanolis ir aukštos bei žemos virimo temperatūros petroleteris arba jų mišinys; taip pat ir vieno arba daugiau aukščiau paminėtų tirpiklių mišiniai su labiau pūliniais tirpikliais, tokiais kaip etilo acetatas, izopropilacetatas, butilacetatas, acetonitrilas, tetrahidrofuranas ir alkoholiai, tokie kaip 2-butanolis arba 2-propanolis ir escitalopramo bazės išskyrimą iš tirpiklio. Kristalinė escitalopramo bazė gali būti perkristalinama iš to paties tirpiklio. Kristalizacija gali būti inicijuota vadinamuoju “užkratu” - kristaliniu escitalopramo oksalatu arba kristaline escitalopramo laisva baze.
Farmaciniu požiūriu priimtinos escitalopramo druskos, tokios kaip oksalatai, gali būti gaunamos gerai žinomais metodais. Taigi, bazė gali reaguoti arba su stechiometriniu kiekiu rūgšties vandenyje maišiame tirpiklyje, tokiame kaip acetonas arba etanolis, po to išskiriant druską koncentruojant ir šaldant, arba su rūgšties pertekliumi vandenyje nemaišiame tirpiklyje, tokiame kaip dietilo eteris, etilo acetatas arba dichlormetanas, spontaniškai atskiriant druską. Escitalopramo laisva bazė arba escitalopramo oksalatas, gauti šio išradimo būdu, yra labai aukšto švarumo ir turi mažiau negu 0,20 % priemaišų, išskyrus Rescitalopramą, ypač mažiau negu 0,10 %. Ypatingai, escitalopramo laisva bazė arba escitalopramo oksalatas, gauti šio išradimo būdu, turi mažiau negu 0,10 % bet kurios priemaišos, išskyrus R-escitalopramą. Šiuo būdu gali būti gautos kitos escitalopramo druskos taip pat labai švarioje formoje.
(II) formulės junginiai gali būti pagaminti kaip aprašyta DE 2657013, WO 0011926 ir WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 ir WO 9900548.
Pagal šį aprašymą ir apibrėžtį terminas “kieta forma” reiškia bet kokią kietą formą, pavyzdžiui, kristalinė forma, amorfinė kieta forma, stiklinė forma, putos, o taip pat jų mišiniai.
Pagal šį aprašymą ir apibrėžtį lydymosi taškai yra naudojami matuojant diferencinę skenuojamąją kalorimetriją (DSC). Naudojama įranga yra TA instrumentas DSC-Q1000, kalibruotas prie 5 °C/min, kad gautų lydymosi tašką kaip pradinę reikšmę. Maždaug 2 mg pavyzdžio yra kaitinama 5 °C/min nesandariai uždarytoje įduboje azoto tėkmėje.
Pagal šį aprašymą ir apibrėžtį halogenas reiškia chlorą bromą arba jodą.
Pagal šį aprašymą ir apibrėžtį, terminas “burnoje suyrančios tabletės” reiškia nepadengtas tabletes, kurios įdėjus į bumą disperguoja greičiau, negu būtų prarytos. Burnoje suyrančios tabletės dezintegruojasi per 3 min, jeigu tiriama tablečių ir kapsulių dezintegracijos testu, apibrėžtu Europos Farmkopėjos 5.1 2005 m. 5-to leidimo 2.9.1 sekcijoje.
Pagal šį aprašymą ir apibrėžtį, terminas “kietumas” turi reikšmę, apibrėžtą Europos Farmkopėjos 5.1 2005 m. 5-to leidimo 2.9.8 sekcijoje. Kietumas, be kita ko, gali būti išmatuotas Niutonais (N) arba kilogramo-jėga (Kilopondas) (kp). 1 kp = 9,807 N.
Pagal šį aprašymą ir apibrėžtį terminas “trapumas” Farmkopėjos 5.1 2005 m. 5-to leidimo 2.9.7 sekcijoje.
turi reikšmę, apibrėžtą Europos
Pagal šį aprašymą ir apibrėžtį terminas “vandenyje tirpus” reiškia medžiagas, kurios yra tirpios, laisvai tirpios ir labai tirpios vandenyje, kaip apibrėžta Europos Farmkopėjos 5.1 2005 m. 5-to leidime. Tai yra “vandenyje tirpus” reiškia medžiagas, kurių 1 g yra tirpus mažiau, negu 30 ml vandens tūryje. Ypatingai tai reiškia tokias medžiagas, kurios yra laivai tirpios arba labai tirpios. Tai yra medžiagos, kur 1 g tirpus mažiau negu 10 ml vandens.
Pagal šį aprašymą ir apibrėžtį terminas “dezintegrantas“ reiškia agentą kuris pridedamas į tabletės granuliacijos procesą tuo tikslu, kad suspausta tabletė subyrėtų (dezintegruotų), kai ji patalpinama į vandens aplinką.
Atskirame įgyvendinime išradimas susijęs su burnoje suyrančia tablete, apimančia escitalopramo laisvą bazę, kur kitame tokiame pat atskirame įgyvendinime išradimo farmacinės kompozicijos gali būti įvedamos bet kokiu tinkamu būdu ir bet kokioje tinkamoje formoje, pavyzdžiui per bumą tablečių, kapsulių, miltelių arba sirupo formoje, arba pareteraliai įprastinių sterilių tirpalų injekcijoms formoje. Geriau išradimo farmacinės kompozicijos yra įvedamos per bumą.
Atskirame įgyvendinime išradimas susijęs su burnoje suyrančia tablete, apimančia escitalopramo laisvą bazę, kur kitame tokiame pat atskirame įgyvendinime išradimo farmacinės kompozicijos, apimančios išradimo escitalopramo laisvą bazę, gali būti pagamintos įprastiniais metodais. Pavyzdžiui, tabletės gali būti pagamintos maišant aktyvų ingredientą su įprastiniais ekscipientais ir po to mišinį suspaudžiant įprastine tabletavimo mašina. Ekscipientų pavyzdžiai apima: mikrokristalinę celiuliozę, dvibazinį kalcio fosfatą manitolį kukurūzų krakmolą bulvių krakmolą talką magnio stearatą želatiną laktozę, gumas ir pan. Bet kurie kiti ekscipientai, tokie kaip dažikliai, aromatizatoriai, konservantai ir t.t. gali būti panaudojami, numatant, kad jie nesumažins tablečių laikymo termino. Pageidautini ekscipientai negali nepalankiai veikti kompozicijos aktyvaus ingrediento stabilumo.
Atskirame įgyvendinime išradimas susijęs su burnoje suyrančia tablete, apimančia escitalopramo laisvą bazę, kur kitame tokiame pat atskirame įgyvendinime išradimo farmacinės kompozicijos gali būti pagamintos escitalopramo mišinio su įprastiniais ekscipientais tiesioginiu suspaudimu. Kitaip, tablečių spaudimui gali būti naudojamas escitalopramo drėgnas granuliatas arba lydalo granuliatas, pasirinktinai mišinyje su įprastiniais ekscipientais.
Tirpalai injekcijoms gali būti gaminami ištirpinant aktyvų ingredientą ir galimus priedus dalyje tirpiklio injekcijoms, geriau steriliame vandenyje, pakoreguojant tirpalą iki norimo tūrio, sterilizuojant tirpalą ir užpildant tirpalu atitinkamas ampules ir buteliukus. Gali būti pridedami bet kokie įprastai naudojami tinkami priedai, tokie kaip tonuso palaikymo agentai, konservantai, antioksidantai, tirpumą gerinantys agentai ir kita.
Pagal šį išradimą surasta, kad escitalopramo bazė gali būti kristalinė baltų stabilių kristalų formoje ir surasta, kad bazė gali būti lengvai iškristaiinama labai grynoje formoje. Taigi, pavyzdžiui, gryna escitalopramo bazė, turinti mažiau negu 0,2 % priemaišų, skirtingai negu R-escitalopramas, ypatingai mažiau negu 0,1 % buvo gauta kristalinant iš mažiausiai 95 % grynumo escitalopramo hidrobromido be tolimesnio gryninimo. Atskirame įgyvendinime, buvo gauta escitalopramo bazė, kuri turi mažiau negu 0,1 % bet kurios individualios priemaišos. Taigi, buvo surasta, kad išradimo escitalopramo druskų gavimo būdu galima gauti druskas kaip labai grynus farmaciniu požiūriu priimtinos kokybės produktus. Taigi, escitalopramo gamybos metu gali būti iš esmės pagerinta išeiga.
Lydalo aglomeracija yra aglomeracijos procesas, kurio metu naudojamas išlydytas skystas rišiklis. Išlydytas rišiklis sukietėja kambario temperatūroje. Toks rišiklis yra nurodomas kaip lydus rišiklis. Lydalo aglomeracijos būde, aglomeracija įprastai atliekama aukštesnėje temperatūroje. Būdo temperatūra gali būti panaši į temperatūrą kurioje rišiklis lydosi, bet ji gali būti aukštesnė ir netgi virš lydymosi taško. Jei proceso temperatūra pasiekia lygį, kuris sukelia rišiklio lydymąsi arba suminkštėjimą rišiklis padeda aglomerato susidarymui ir jo daugėjimui. Aglomeracijos proceso metu temperatūra mišinyje gali būti netolygi dėl vietinės trinties jėgos, gaunant vietinį įšilimą. To pasėkoje, dalis rišiklio gali būti kietas, tuo metu kai kita dalis minkštas. Aglomeracijos procesas gali vykti arba pagal pasiskirstymo mechanizmą arba pagal imersijos mechanizmą arba pagal abiejų mechanizmų derinį. Jeigu susidaro norimos formos aglomeratas, aglomeratas atšaldomas iki temperatūros žemiau negu 40 °C, kurioje susilydęs arba suminkštėjęs rišiklis sustingsta. Aglomeratas po to gali būti prieš suspaudžiant į tabletes sumaišytas su ekscipientais.
Procesas gali būti vykdomas taip, kad aglomeracija gali nevykti. Šiuo atveju, procesas gali baigtis lydalo padengimo procesu. Procedūra yra panaši į procedūrą aprašytą lydalo aglomeracijai. Vienintelis skirtumas yra, kad apvalkalo medžiaga, t.y. lydus rišiklis pasiskirstys ant užpildo dalelių, sudarydamas daugiau ar mažiau homogenišką dengiantį sluoksnį. Kad būtų išvengta aglomeracijos, apdorojimo sąlygos arba apvalkalo medžiagos kiekis, t.y. besilydančio rišiklio santykis su užpildo dalelių kiekiu turi būti kontroliuojama.
Apdengtos užpildo dalelės paskui gali būti sumaišomos su ekscipientu prieš suspaudžiant į tabletes.
Lydus rišiklis, naudojamas lydalo aglomeracijoje dažniausiai yra polietileno glikoliai, riebalų rūgštys, riebalų alkoholiai arba gliceridai. Yra surasta, kad farmaciškai aktyvios medžiagos su tinkamu lydymosi tašku gali būti naudojamos lydalo aglomeracijojos procese kaip lydūs rišikliai. Tinkami lydymosi taškai yra intervale 40-100 °C.
Viename įgyvendinime aglomeratas arba padengtos užpildo dalelės yra pagamintos lydant aktyvų farmacinį ingredientą ir išpurškiant arba užliejant lydalą ant užpildo. Išpurškimo arba užliejimo pakopa gali būti atliekama pagal žinomas procedūras.
Kitame įgyvendinime visos aglomerato arba padengtų užpildo dalelių sudedamosios dalys dedamos į didelio pajėgumo maišyklę, pasirinktinai aprūpintą šildančiu gaubtu. Valdant didelės šlyties maišyklę trinties šiluma ir/arba šiluma, kurią teikia gaubtas išlydo aktyvų farmacinį ingredientą kuris nusėda ant užpildo. Šis būdas yra labai patrauklus lydalo aglomeracijai, kadangi būdas yra greitas ir lengvai atliekamas.
Lydalo ekstruzija yra procesas, kurio metu žemo lydymosi taško junginys ir užpildas yra sumaišomi ir kaitinami maišyklėje, kuri paprastai yra ekstruderio dalis. Minkšta masė po to tiekiama į ekstruzijos kamerą ir stumiama per mažas skylutes arba angas, kad įgautų lazdelės arba cilindro formą. Lydalo ekstruzija yra procesas antraip gali būti atliekamas maišant žemai besilydantį junginį ir užpildą nekaitinamoje maišyklėje. Paskui mišinys perkialiamas į įkaitintą ekstruderį. Įkaitintame ekstruderyje žemai besilydantis junginys lydosi ir įgalina minkštos masės formavimąsi ekstruzijos kameroje. Minkšta masė po to stumiama per mažas skylutes arba angas, kad įgautų lazdelės arba cilindro formą. Po to kai ekstruduota medžiaga sustingsta, ji gali būti malama arba globuliarizuojama, naudojant standartinę įrangą.
Aglomeratai, apdengtos užpildo dalelės arba ekstrudatai pagal šį išradimą gali būti pagaminti, naudojant procedūras ir aparatus, gerai žinomus specialistams lydalo aglomeracijoje.
Naudojamų aparatų pavyzdžiai yra mažos šlyties maišyklės, didelės šlyties maišyklės, verdančio sluoksnio granuiiatoriai, rotoriniai pseudosuspausto sluoksnio ir būgniniai granuliatoriai.
Prieš pradedant gaminti tabletes, reikalingos tam tikros išankstinės operacijos, siekiant nustatyti suspaudimo jėgą, reikalingą suspausti norimo kietumo, trapumo ir t.t. tabletes. Taigi, šios srities specialistas žino, kaip pritaikyti suspaudimo jėgą, kad gautų norimą kietumą ir/arba trapumą. Tačiau specialistams yra žinoma, kad kompozicijos suspaudžiamumas apsprendžia koks tabletės kietumas gali būti pasiektas su tam tikra suspaudimo jėga.
Išradimas toliau iliustruojamas sekančiais pavyzdžiais.
HPLC analizės atliktos Luna Cig (2) 250x4,6 mm, ID 5 ųm kolonėlėje su eliucijos gradientu, naudojant A mobilią fazę (25 mM fosfatinis buferis pH 3,0/acetonitrilas (90:10)) ir B mobilią fazę (25 mM fosfatinis buferis pH 3,0/acetonitrilas (35:65)) su UV detekcija prie 224 nm. Naudota kolonėlės temperatūra 45 °C ir injekcijos tūriai 20 μΐ. Buvo vykdoma 65 min., esant sekančiam gradiento profiliui:
| Laikas | A fazė | B fazė | Tėkmė |
| (min) | (%) | (%) | (ml/min) |
| 0,0 | 95 | 5 | 1,0 |
| 35,0 | 65 | 35 | 1,0 |
| 45,0 | 0 | 100 | 1,0 |
| 45,1 | 0 | 100 | 2,0 |
| 60,0 | 0 | 100 | 1,0 |
| 60,1 | 95 | 5 | 1,0 |
| 65,0 | 95 | 5 ’ | 1,0 |
Rezultatai pateikti kaip ploto %. Standartai naudojami tik minėtų junginių identifikavimui.
Pavyzdys Escitalopramo laisvos bazės išlaisvinimas iš escitalopramo oksalato
704 g escitalopramo oksalato patalpinta į trigurklę kolbą su įrengta mechanine maišykle ir slėgį sulyginančiu piltuvėliu. Į 600 ml dietilo eterio pridėta 3 1 vandens. pH nustatytas tarp 9,0-9,5, pridedant 27 % t/t vandeninio amoniako tirpalo ir maišoma '/2 valandos. Fazės atskirtos ir vandens fazė buvo ne kartą ekstrahuota 300 ml dietilo eterio. Sujungtos organinės fazės vėl praplautos du kartus po 300 ml vandens, džiovintos ant MgSO4., nufiltruotos ir išgarintos vakuume prie 40 °C, gaunant rusvąją alyvą.
Išeiga: 542,5 g (98,4 %)
Pavyzdys Escitalopramo hidrobromido nusodinimas, laisvos bazės išskyrimas ir bazės kristalinimas
Escitalopramo hidrobromido druskos nusodinimas:
kg escitalopramo laisvos bazės (švarumas pagal HPLC: 99,16 % (ploto %)) kaip šviesiai ruda alyva, ištirpintos 12 kg 2-propanolio, supilta į 20 1 termostatiškai kontroliuojamą reaktorių su mechaniniu maišymu, grįžtamuoju šaldytuvu, grandykle, dujų įėjimu ir termometru. Tirpalas kaitinamas iki 40 °C ir per tirpalą leidžiami HBr burbulai, iki pH pasiekė tarp 3 ir 4. Ši reakcija yra egzoterminė ir reaktoriuje temperatūra palaikoma tarp 40 ir 43 °C. Pridėtas nedidelis kiekis kristalizacijos iniciacijos kristalų (escitalopramo hidrobromidas, 100-200 mg) ir 10 min. bėgyje prasidėjo kristalizacija. Po to mišinys lėtai šaldomas iki 10 °C virš 5 valandų ir laikomas šioje temperatūroje dar 12 valandų. Kristalai filtruojami, praplaunami ant filtro 3x1 1 2-propanoliu ir džiovinami iki pastovios masės vakuume prie 60 °C.
Išeiga: 3,49 kg (93 %)
Produkto švarumas pagal HPLC: 99,86 % (ploto %).
Laisvos bazės išskyrimas:
650 g escitalopramo hidrobromido (švarumas pagal HPLC (hidrobromido druska): 99,86 %, skaičiuojant ploto %) patalpinta į 4 1 trigurklę kolbą su mechaniniu maišykle ir slėgį palaikančiu piltuvėliu. Pridedama 2 I vandens, po to 1 1 dietilo eterio. pH privedamas iki 9-9,5 pridedant 27 % t/t vandeninio amoniako ir mišinys maišomas 'Λ valandos. Fazės atskirtos ir vandeninė fazė vėl ekstrahuota 500 ml dietilo eterio. Sujungtos organinės fazės plaunamos du kartus po 300 ml vandens, džiovinamos virš MgSO4, filtruojamos ir išgarinamos vakuume prie 40 °C, gaunant lengvą rudą alyvą.
Išeiga: 520 g (100 %)
Laisvos bazės kristalinimas:
Escitalopramo laisva bazė patalpinta į 2 1 termostatiškai kontroliuojamą reaktorių su mechaniniu maišymu, grįžtamuoju šaldytuvu, N2 įėjimu/išėjimu ir termometru. Pridėta 50 ml etilo acetato, po to 1,3 1 heptano. Mišinys kaitinamas iki 40 °C, kad susidarytų homogeniškas tirpalas. Po to pradėta lengvai šaldyti iki -5 °C apie 12 vai., kai temperatūra buvo 20 °C, inicijuota mišinio kristalizacija, pridedant nedidelį kiekį escitalopramo oksalato (10-20 mg). Laisvos bazės kristalizacija prasidėjo po maždaug '/2 vai. Mišinys tada maišomas 5 valandas prie -5 °C, kristalai nufiltruojami, praplaunami ant filtro 2x150 ml heptano ir džiovinami vakuume prie 25 °C iki pastovios masės.
Išeiga: 432 g (83 %)
Produkto švarumas pagal HPLC: 99,95 % (ploto %)
Lydymosi taškas (DSC, pradžia): 46,6 °C
Pavyzdys Escitalopramo laisvos bazės kristalinimas
520 g escitalopramo laisvos bazės, kaip lengvos rudos alyvos (švarumas :99,25 %; HPLC) patalpinta į 2 1 termostatiškai kontroliuojamą reaktorių su mechaniniu maišymu, grįžtamuoju šaldytuvu, N2 įėjimu/išėjimu ir termometru. Į mišinį pridedama 50 ml etilo acetato ir kaitinama iki 35 °C, po to pridedama 1,3 l heptano. Kai tirpalas tampa homogenišku, pradedamas lėtas daugiau negu 12 vai. šaldymas iki -5 °C. Kai pasiekiama 20 °C temperatūra, pridedamas nedidelis kiekis (10 -20 mg) kristalizacijos iniciacijos (escitalopramo bazė) kristalų. Kristalizacija prasideda apie 10 °C. Mišinys papildomai maišomas 5 valandas prie -5 °C, kristalai praplaunami ant filtro 2x150 ml heptanu ir džiovinami vakuume prie 25 °C iki pastovios masės.
Išeiga: 485 g (93,3 %)
Produkto švarumas pagal HPLC: 99,58 % (ploto %)
Lydymosi taškas (DSC, pradžia): 45,8 °C
Pavyzdys Escitalopramo gryninimas, nusodinant escitalopramo laisvą bazę arba hidrobromidą
Naudojamas pagrindinis escitalopramo (laisva bazė, aliejus) tirpalas etanolyje. Etanolis pašalintas, esant sumažintam slėgiui ir kolboje išmatuota 400 g gautos alyvos, kur pridedama: 2 g citalopramo 5-amido analogo ((R,S)-l-(3-dimetilamino-propil)-l-(4-fluor-fenil)-l,3dihidro-izobenzofuran-5-karboksirūgšties amido), 2 g citalopramo 5-bromo analogo ((R,S){3-[5-brom-l-(4-fluor-fenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-l-il]-propil}-dimetilamino) ir 2 g citalopramo demetilanalogo ((R,S)-l-(4-fluor-fenil)-l-(3-metilamino-propil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitrilas). Gautas mišinys (SO) ištirpintas etilo acetate iki 1000 ml ir padalintas į 4 lygias dalis , kiekviena išgarinta atskirai, gaunant alyvą.
Keturios dalys kiekviena buvo nuosekliai kristalinama pagal žemiau pateiktą schemą ir metodiką:
S.I.2HBr S.I.3 bazė S.I.4 oksalatas
| S.II.2 bazė S.II.3įbazė | S.III.2iHBr | S.IV.2ioksalatas |
| S.III.3Įbazė S.III.4 oksalatas | S.IY3.bazė | |
| S.II.4 oksalatas | S.IV.4 oksalatas |
Kristalinės laisvos bazės nusodinimas:
100 g laisvos bazės ištirpinta 10 ml etilo acetato ir 240 ml heptano 40 °C temperatūroje. Mišiniui leista atvėsti kambario temperatūroje ir mišinio kristalizacija inicijuota pridedant kristalinės escitalopramo laisvos bazės. Tada mišinys atšaldomas maždaug iki 0 °C ir maišomas maždaug 2 valandas, kristalai nufiltruojami, praplaunami ant filtro 2-heptanu ir džiovinami vakuume prie 25 °C iki pastovios masės.
Laisvos escitalopramo bazės perkristalinimas vykdomas pagal tą pačią metodiką, kaip ir laisvos bazės nusodinimas.
Escitalopramo hidrobromido druskos nusodinimas:
100 g laisvos bazės ištirpinta 250 ml 2-propanolio. Pridedama vandenilio bromido (bevandenio) 2-propanolyje iki gaunamas pH 3,5-4 ir tūris pakoreguojamas 2-propanoliu iki 400 ml. Kristalizacija prasidėjo 10 min bėgyje. Mišiniui leista atvėsti iki kambario temperatūros ir maišoma maždaug 2 valandas. Kristalai nufiltruojami, praplaunami ant filtro 2-heptanu ir džiovinami vakuume prie 60 °C iki pastovios masės.
Escitalopramo hidrobromido druskos perkristalinimas:
100 g escitalopramo hidrobromido ištirpinta 500 ml 2-propanolio prie 70 °C. Mišiniui leista atvėsti iki kambario temperatūros. Kristalai nufiltruojami, praplaunami ant filtro 2-heptanu ir džiovinami vakuume prie 60 °C iki pastovios masės.
Escitalopramo oksalato druskos nusodinimas:
100 g laisvos bazės ištirpinta 250 ml 2-propanolio. 1 ekvivalentas oksalo rūgšties dihidrato ištirpinta 250 ml 2-propanolio ir pridedama į escitalopramo bazės tirpalą prie 40 °C. Po 10 min maišymo prie 40 °C prasidėjo kristalizacija. Mišiniui leista atvėsti iki kambario temperatūros ir maišoma maždaug 2 valandas. Kristalai nufiltruojami, praplaunami ant filtro 2-heptanu ir džiovinami vakuume prie 60 °C iki pastovios masės.
Escitalopramo oksalato druskos perkristalinimas:
100 g escitalopramo oksalato buvo ištirpinta 1250 ml etanolio su deflegmacija. Mišiniui buvo leista atvėsti iki kambario temperatūros. Kristalai nufiltruojami, praplaunami ant filtro etanoliu ir džiovinami vakuume prie 60 °C iki pastovios masės.
Laisvos bazės išskyrimas:
100 g escitalopramo hidrobromido arba oksalato ištirpinta arba suspenduota vandenyje ir pridėta etilo acetato. pH pakoreguojamas iki 9-9,5, pridedant 27 % t/t vandeninio amoniako tirpalo ir mišinys maišomas ‘Λ valandos. Fazės atskiriamos ir vandeninė fazė vieną kartą ekstrahuojama etilo acetatu. Sujungtos organinės fazės plaunamos vandeniu, džiovinamos virš MgSO4, filtruojamos ir išgarinama vakuume prie 40 °C, gaunant lengvą rudą alyvą.
Po kiekvieno nusodinimo arba kristalizacijos paimamas pavyzdys ir analizuojamas švarumas ir escitalopramo 5-amino analogo, 5-bromo analogo ir desmetil-analogo turinys. Rezultatai pateikti 1 lentelėje procentais. Visi produktai perkristalinti, jeigu nenurodyta kitaip.
lentelė
| Pavyzdys | Forma | Grynumas | 5-amido analogas | 5-bromo analogas | Demetil analogas |
| S.O | bazė (alyva) | 97,63 | 0,52 | 0,50 | 0,47 |
| S.I.l | bazė | 98,51 | 0,48 | 0,44 | 0,13 |
| S.I.2 | HBr | 99,50 | 0,07 | 0,21 | 0,06 |
| S.1.3 | bazė | 99,65 | 0,06 | 0,20 | 0,03 |
| S.I.4 | oksalatas | 99,60 | 0,05 | 0,17 | 0,03 |
| S.O | bazė (alyva) | 97,63 | 0,52 | 0,50 | 0,47 |
| S.II.l | bazė | 98,55 | 0,42 | 0,42 | 0,14 |
| S.II.2 | bazė | 98,71 | 0,43 | 0,42 | 0,07 |
| S.II.3 | bazė | 98,78 | 0,45 | 0,40 | 0,04 |
| S.II.4 | oksalatas | 98,87 | 0,41 | 0,37 | 0,04 |
| S.O | bazė (alyva) | 97,63 | 0,52 | 0,50 | 0,47 |
| S.III.l | HBr | 99,34 | 0,10 | 0,23 | 0,16 |
| S.III.2 | HBr | 99,65 | 0,02 | 0,15 | 0,06 |
| S.III.3 | bazė | 99,71 | 0,017 | 0,16 | 0,03 |
| S.III.4 | oksalatas | 99,70 | 0,015 | 0,10 | 0,03 |
| S.O | bazė (alyva) | 97,63 | 0,52 | 0,50 | 0,47 |
| S.IV.l | oksalatas | 98,06 | 0,45 | 0,42 | 0,48 |
| S.IV.2 | oksalatas | 98,81 | 0,20 | 0,21 | 0,47 |
| S.IV.3 | bazė | 99,42 | 0,16 | 0,165 | 0,13 |
| S.IV.4 | oksalatas | 99,34 | 0,15 | 0,15 | 0,13 |
pavyzdys Escitalopramo gryninimas, nusodinant escitalopramo laisvą bazę arba hidrobromidą
| 5-amido | dėmėti 1 | 5-chlor | 5-brom | escitalopramas | ||
| Pavyzdys Nr. | Tipas | Lu 14-017 | Lu 11-109 | Lu 10-134 | Lu 10-132 | LC-MS švarumas (%) |
| Enantiomeras | (S) | (S) | (S) | (S) | ||
| T.0 | neapdorotas | 0,73 | 0,753 | 0,165 | 0,291 | 97,59 |
| T.I | hemi- oksalatas | 0,253 | 0,274 | 0,167 | 0,289 | 98,89 |
| T.II | perkristalintas oksalatas | 0,13 | 0,114 | 0,164 | 0,276 | 99,27 |
| T.III.l | bazė | 0,118 | 0,115 | 0,091 | 0,166 | 99,51 |
| T.IV.l | hemi- oksalatas | 0,078 | 0,059 | 0,069 | 0,133 | 99,66 |
| 5-amido | dėmėti 1 | 5-chlor | 5-brom | escitalopramas | ||
| Pavyzdys Nr. | Tipas | Lu 14-017 | Lu 11-109 | Lu 10-134 | Lu 10-132 | LC-MS švarumas (%) |
| Enantiomeras | (S) | (S) | (S) | (S) | ||
| T.0 | neapdorotas | 0,73 | 0,753 | 0,165 | 0,291 | 97,59 |
| T.I | hemi-oksalatas | 0,253 | 0,274 | 0,167 | 0,289 | 98,89 |
| T.II | perkristalintas oksalatas | 0,13 | 0,114 | 0,164 | 0,276 | 99,27 |
| T.III.2 | HBr druska | 0,022 | 0,064 | 0,078 | 0,137 | 99,67 |
| T.IV.2 | hemi-oksalatas | 0,014 | 0,037 | 0,073 | 0,126 | 99,76 |
Neapdorota escitalopramo bazė (alyva, 20,7 g) (T.0) (švarumas: 97,59 % išmatuota LC-MS prieš standartą) turinti keturias priemaišas: escitalopramo 5-amido analogą ((S)-l-(3dimetilamino-propil)-1 -(4-fluor-fenil)-1,3 -dihidro-izobenzofuran-5 -karboksirūgšties amidas) (0,73 %); escitalopramo demetilanalogą ((S)-l-(4-fluor-fenil)-l-(3-metil-amino-propil)-l,3dihidro-izobenzofuran-5-karbonitrilas) (0,753 %); escitalopramo 5-chloro analogą ((S)-{3-[5chlor-1 -(4-fluor-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1 -ii] -propil} -dimetil-am inas) (0,165 %);
escitalopramo 5-bromo analogą ((S)-{3-[5-brom-l-(4-fluor-fenil)-l,3-dihidro-izobenzofuranl-il]-propil}-dimetil-aminas) (0,291 %) kaip aprašyta ankstesnėje schemoje išgryninta skirtingais būdais.
Escitalopramo hemi-oksalato druska nusodinta iš IPA (2-propanolis, 150 ml) ir oksalo rūgšties, 2H2O (8,0 g) (T.I 26,0 g). Hemi-oksalato druska (T.I, 26,0 g) perkristalinta iš IPA (250 ml)(T.II, 24,3 g).
Iš (T.II, 20 g) escitalopramo bazė išlaisvinta ir išskirta kaip alyva (15,4 g). Maždaug pusė šios bazės kiekio (7,8 g) nusodinta kaip kristalinė bazės iš n-heptano/etilo acetato (95:5), 8,5 ml) (T.III.l, 7,0 g). Kita pusė (7,6 g) ištirpinta IPA (60 ml) ir pridedant HBr (HBr IPA-je :0,12 g HBr ml; 16,6 ml) nusodintas escitalopramo hidrobromidas ir išskirtas kristalinėje formoje (T.III.2, 8,53 g).
(T.III.l, 6,91 g) ištirpinta IPA (70 ml) ir pridėta oksalo rūgštis, turinti 2H2O (2,82 g). Nusodintas escitalopramo hemi-oksalatas (T.IV.l, 8,67 g). Panašiai escitalopramo hemioksalato druska (T.IV.2, 8,35 g) buvo nusodinta po atpalaidavimo ir bazės (6,78 g) išskyrimo iš (T.III.2) iš IPA (70 ml) ir oksalo rūgšties su 2H2O (2,77 g).
pavyzdys. Escitalopramo N-oksido kiekio sumažinimas escitaloprame
Escitalopramo bazė (51,3 gramų, švarumas 98,60 % (HPLC-ploto %)), turinti escitalopramo N-oksido (0,45 % pagal HPLC-ploto %) ištirpinta etilo eteryje (250 ml) kambario temperatūroje. Vos tik ištirpinus neapdorotą escitalopramą, pradeda formuotis nuosėdos. Suspensija maišoma tris valandas prie 20 °C. Nuosėdos (0,77 g) nufiltruotos ir identifikuota LC-MS metodu, kad yra escitalopramo bazės ir escitalopramo N-oksido mišinys, santykiu maždaug 2:1. Filtratas turėjo escitalopramo bazę (50,5 gramų, švarumas 99,0 % (HPLC-ploto %). Escitalopramo N-oksido kiekis filtrate išmatuotas iki 0,07 % (HPLC-ploto %) atitinkamai escitalopramo bazei.
Kompozicijų pavyzdžiai (burnoje suyrančios tabletės) pavyzdys lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I escitalopramo bazė | 4,98 |
| II manitolas (Pearlitol SD 100) | 99,57 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 73,80 |
| IV mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 101) | 63,96 |
| V magnio stearatas | 3,69 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) manitolas (Pearlitol SD 100) aglomeruoti lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra palaikoma 50 °C ir maišymo greitis naudojamas 500 rpm. Gautas mišinys maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristalinė celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas) ir (V) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys padalintas į tris porcijas. Kiekviena porcija suspausta į tabletes, tabletavimo proceso metu naudojant skirtingą suspaudimo slėgį. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 3 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 67 | 0,19 | 00:26 |
| 2 | 93 | 0,09 | 00:50 |
| 3 | 103 | 0,08 | 01:26 |
pavyzdys 4 lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I escitalopramo bazė | 4,98 |
| II manitolas (Pearlitol SD 100) | 99,57 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 61,5 |
| IV mikrokristaline celiuliozė (Avicel PH 101) | 51,66 |
| V kryžminės karmeliozės natris (Ac-Di-Sol) | 24,6 |
| VI magnio stearatas | 3,69 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) manitolas (Pearlitol SD 100) aglomeruotas lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra palaikoma 50 °C ir maišymo greitis naudojamas 500 rpm. Gautas mišinys maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristaline celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) Ac-Di-Sol (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys padalintas į tris porcijas. Kiekviena porcija suspausta į tabletes, tabletavimo proceso metu naudojant skirtingą suspaudimo slėgį. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 5 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 56 | neatskleidžiamas | 00:30 |
| 2 | 78 | neatskleidžiamas | 00:46 |
| 3 | 107 | neatskleidžiamas | 00:56 |
pavyzdys 6 lentelė
| Kompozicija | mg/tabietei |
| I escitalopramo bazė | 5,00 |
| II manitolas (Pearlitol SD 100) | 100,04 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 73,8 |
| IV mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 101) | 51,17 |
| V krospovidonas (Kollidon CL) | 12,3 |
| VI magnio stearatas | 3,69 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) manitolas (Pearlitol SD 100) aglomeruoti lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra palaikoma 50 °C ir maišymo greitis naudojamas 500 rpm. Gautas mišinys maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristalinė celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) krospovidonu (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys padalintas į tris porcijas. Kiekviena porcija suspausta į tabletes, tabletavimo proceso metu naudojant skirtingą suspaudimo slėgį. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 7 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (minis) |
| 1 | 70 | 0,11 | 00:14 |
| 2 | 90 | 0,04 | 00:21 |
| 3 | 121 | 0,007 | 00:35 |
pavyzdys 8 lentelė
| Kompozicija | mg/tabietei |
| I escitalopramo bazė | 5,00 |
| II manitolas (Pearlitol SD 100) | 100,04 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 73,8 |
| IV mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 101) | 51,17 |
| V Primojei | 12,3 |
| Vi magnio stearatas | 3,69 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) manitolas (Pearlitol SD 100) aglomeruoti lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra palaikoma 50 °C ir maišymo greitis naudojamas 500 rpm. Gautas mišinys maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristaline celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) Primojel (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys padalintas į tris porcijas. Kiekviena porcija suspausta į tabletes, tabletavimo proceso metu naudojant skirtingą suspaudimo slėgį. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 9 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 64 | 0,26 | 00:20 |
| 2 | 85 | 0,19 | 00:27 |
| 3 | 103 | 0,13 | 00:40 |
pavyzdys 10 lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I escitalopramo bazė | 5,00 |
| II manitolas (Pearlitol SD 100) | 100,04 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 73,8 |
| IV mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 101) | 51,17 |
| V natrio kryžminė karmeliozė (Ac-Di-Sol) | 12,3 |
| VI magnio stearatas | 3,69 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) manitolas (Pearlitol SD 100) aglomeruoti lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra palaikoma 50 °C ir maišymo greitis naudojamas 500 rpm. Gautas mišinys maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristaline celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) Ac-Di-Sol (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys buvo padalintas į tris porcijas. Kiekviena porcija buvo suspausta į tabletes, tabletavimo proceso metu naudojant skirtingą suspaudimo slėgį. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 11 lentelėje.
lentelė LT 5550 B
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 64 | 0,16 | 00:22 |
| 2 | 87 | 0,15 | 00:31 |
| 3 | 94 | 0,11 | 00:32 |
pavyzdys 12 lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I escitalopramo bazė | 5,01 |
| II manitolas (Pearlitol SD 100) | 47,52 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 36,90 |
| IV mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 101) | 25,58 |
| V krospovidonas (Kollidon CL) | 6,15 |
| VI magnio stearatas | 1,85 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) manitolas (Pearlitol SD 100) aglomeruoti lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra palaikoma 50 °C ir maišymo greitis naudojamas 500 rpm. Gautas mišinys maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristalinė celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) krospovidonu (Kollidon CL) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys buvo padalintas į tris porcijas. Kiekviena porcija buvo suspausta į tabletes, tabletavimo proceso metu naudojant skirtingą suspaudimo slėgį. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 13 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 35 | 0,6 | 00:14 |
| 2 | 58 | 0,6 | 00:30 |
| 3 | 86 | 0,62 | 01:22 |
pavyzdys lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I escitalopramo bazė | 5,02 |
| II kristalinis manitolas (Maltisorb P 90) | 100,46 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 36,00 |
| IV mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 102) | 25,02 |
| V natrio kryžminė karmeliozė (Ac-Di-Sol) | 9,00 |
| VI magnio stearatas | 4,5 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) kristalinis manitolas (Maltisorb P 90) aglomeruoti lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra palaikoma 80 °C ir maišymo greitis naudojamas 800 rpm. Gautas mišinys maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristalinė celiulioze (Avicel PH102) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) Ac-Di-Sol (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys suspaustas į tabletes. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 15 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 24,6 | neišmatuota | 01:09 |
pavyzdys 16 lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I escitalopramo bazė | 5,02 |
| II kristalinis dekstrozės monohidratas SF | 100,46 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 36,00 |
| IV mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 102) | 25,02 |
| V natrio kryžminė karmeliozė (Ac-Di-Sol) | 9,00 |
| VI magnio stearatas | 4,5 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) kristalinis dekstrozės monohidratas SF (dalelių dydis apytiksliai pm) aglomeruoti lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra palaikoma 80 °C ir maišymo greitis naudojamas 800 rpm. Gautas mišinys buvo maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristalinė celiulioze (Avicel PH102) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) Ac-Di-Sol (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys suspaustas į tabletes. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 17 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 30,5 | 0,6 | 01:11 |
pavyzdys 18 lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I escitalopramo bazė | 5,02 |
| II kristalinė laktozė | 100,46 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 36,00 |
| IV mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 102) | 25,02 |
| V natrio kroskarmeiiozė (Ac-Di-Sol) | 9,00 |
| VI magnio stearatas | 1,85 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) kristalinė laktozė (Pharmatose 125 M, dalelių dydis apytiksliai 55 gm)) aglomeruotos lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra palaikoma 80 °C ir maišymo greitis naudojamas 800 rpm. Gautas mišinys buvo maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristaline celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) Ac-Di-Sol (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys buvo padalintas į dvi porcijas. Kiekviena porcija buvo suspausta į tabletes, tabletavimo proceso metu naudojant skirtingą suspaudimo slėgį. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 19 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 33,5 | 0,5 | 00:37 |
| 2 | 41,7 | 0,5 | 00:34 |
mm pavyzdys 20 lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I escitalopramo bazė | 5,02 |
| II kristalinė laktozė | 100,46 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 36,00 |
| IV mikrokristaline celiuliozė (Avicel PH 102) | 25,02 |
| V natrio kroskarmeliozė (Ac-Di-Sol) | 9,00 |
| VI magnio stearatas | 4,5 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) kristalinė laktozė (Pharmatose 110 M, dalelių dydis apytiksliai 105 pm)) aglomeruotos lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra buvo palaikoma 80 °C ir maišymo greitis naudojamas 800 rpm. Gautas mišinys buvo maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristaline celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) Ac-Di-Sol (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys buvo padalintas į tris porcijas. Kiekviena porcija suspausta į tabletes, tabletavimo proceso metu naudojant skirtingą suspaudimo slėgį. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 21 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 33,3 | 0,5 | 00:38 |
| 2 | 36,3 | 0,6 | 01:03 |
| 3 | 40,4 | 0,6 | 01:20 |
pavyzdys 22 lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I escitalopramo bazė | 5,02 |
| II kristalinė laktozė | 100,46 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 36,00 |
| IV mikrokristaline celiuliozė (Avicel PH 102) | 25,02 |
| V natrio kroskarmeliozė (Ac-Di-Sol) | 9,00 |
| VI magnio stearatas | 4,5 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) kristalinė laktozė (Pharmatose 90 M, dalelių dydis apytiksliai 135 ųm)) buvo aglomeruotos lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra buvo palaikoma 80 °C ir maišymo greitis naudojamas 800 rpm. Gautas mišinys maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristalinė celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) Ac-Di-Sol (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys suspaustas į tabletes. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 23 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 30,6 | 0,8 | 00:53 |
pavyzdys 24 lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I escitalopramo bazė | 5,02 |
| II purškiant išdžiovinta laktozė | 100,46 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 36,00 |
| IV mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 102) | 25,02 |
| V natrio kroskarmeliozė (Ac-Di-Sol) | 9,00 |
| VI magnio stearatas | 4,5 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) purškiant išdžiovinta laktozė (Pharmatose DCL 11, dalelių dydis apytiksliai 110 ųm)) buvo aglomeruotos lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra buvo palaikoma 80 °C ir maišymo greitis naudojamas 800 rpm. Gautas mišinys buvo maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristalinė celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) Ac-Di-Sol (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys buvo suspaustas į tabletes. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 25 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 25,1 | 0,9 | 00:49 |
pavyzdys 26 lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I escitalopramo bazė | 5,02 |
| II purškiant išdžiovinta laktozė | 100,46 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 36,00 |
| IV mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 102) | 25,02 |
| V natrio kroskarmeliozė (Ac-Di-Sol) | 9,00 |
| VI magnio stearatas | 4,5 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) purškiant išdžiovinta laktozė (Pharmatose DCL 14, dalelių dydis apytiksliai 110 pm)) aglomeruotos lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra palaikoma 80 °C ir maišymo greitis naudojamas 800 rpm. Gautas mišinys maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristalinė celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) Ac-Di-Sol (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys buvo suspaustas į tabletes. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 27 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| I | 24,3 | 0,8 | 01:01 |
pavyzdys 28 lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I fenofibratas | 5,02 |
| II manitolas (Pearlitol SD 100) | 100,46 |
| III manitolas (Pearlitol SD 100) | 36,00 |
| IV mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 102) | 25,02 |
| V natrio kroskarmeliozė (Ac-Di-Sol) | 9,00 |
| VI magnio stearatas | 4,5 |
(I) fenofibratas ir (II) manitolas (Pearlitol SD 100) aglomeruoti lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra buvo palaikoma 80 °C ir maišymo greitis naudojamas 800 rpm. Gautas mišinys maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristalinė celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) Ac-Di-Sol (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys buvo padalintas į dvi dalis. Kiekviena porcija buvo suspausta į tabletes, tabletavimo proceso metu naudojant skirtingą suspaudimo slėgį. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 29 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 33,2 | 0,6 | 00:28 |
| 2 | 56,3 | 0,7 | 00:30 |
pavyzdys 30 lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I escitalopramo bazė | 4,99 |
| II manitolas (Pearlitol 160C) | 99,84 |
| III manitolas (Pearlitol 160C) | 36,40 |
| IV mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 102) | 25,30 |
| V krospovidonas (Kollidon CL) | 9,10 |
| VI magnio stearatas | 6,37 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) manitolas (Pearlitol 160C, dalelių dydis apytikriai 160 pm) aglomeruoti lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra buvo palaikoma 65 °C ir maišymo greitis naudojamas 500 rpm. Gautas mišinys buvo maišomas su (III) manitolu (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristalinė celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) krospovidonu (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys buvo suspaustas į tabletes. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 31 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 24,1 | 0,7 | 00:18 |
pavyzdys 32 lentelė 30 lentelė
| Kompozicija | mg/tabletei |
| I escitalopramo bazė | 4,99 |
| II manitolas (Pearlitol 300DC) | 99,84 |
| III manitolas (Pearlitol 300DC) | 36,40 |
| IV mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 102) | 25,30 |
| V krospovidonas (Kollidon CL) | 9,10 |
| VI magnio stearatas | 6,37 |
(I) escitalopramo bazė ir (II) manitolas (Pearlitol 300DC, dalelių dydis apytikriai 300 pm) aglomeruoti lydymo būdu didelės šlyties maišyklėje. Kaitinimo gaubto temperatūra palaikoma 65 °C ir maišymo greitis naudojamas 500 rpm. Gautas mišinys buvo maišomas su (III) manitolu (Pearlitol 300DC) (ekstagranuliuotas užpildas), (IV) mikrokristaline celiulioze (Avicel PH101) (ekstagranuliuotas užpildas), (V) krospovidonu (dezintegrantas) ir (VI) magnio stearatu (riebiklis). Mišinys buvo suspaustas į tabletes. Tablečių kietumas, tablečių trapumas ir dezintegracijos laikas parodyti 33 lentelėje.
lentelė
| Suspaudimo slėgio lygis | Tabletės kietumas (N) | Tabletės trapumas (%) | Dezintegracijos laikas (min:s) |
| 1 | 27 | 0,33 | 00:30 |
Claims (34)
- Apibrėžtis1. Escitalopramo laisva bazė kietoje formoje.
- 2. Escitalopramo laisva bazė pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad ji apima kristalinį escitalopramą.
- 3. Escitalopramo laisva bazė pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra mažiausiai 90 % kristalinė, ypač mažiausiai 95 % kristalinė ir dar geriau mažiausiai 98 % kristalinė.
- 4. Escitalopramo laisva bazė pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra kristalinė.
- 5. Farmacinė kompozicija, turinti escitalopramo laisvą bazę pagal 1-4 punktus.
- 6. Escitalopramo laisvos bazės arba jos druskos gamybos būdas, besiskiriantis tuo, kad escitalopramo hidrobromidas yra nusodinamas kristalinėje formoje iš tirpalo ir atskiriamas nuo tirpalo, pasirinktinai perkristalinant vieną arba daugiau kartų ir po to paverčiamas į escitalopramo laisvą bazę arba jos druską, su sąlyga, kad pagaminta escitalopramo druska yra ne hidrobromidas.
- 7. Escitalopramo laisvos bazės arba jos druskos gamybos būdas pagal 6 punktą, besi skiriantis tuo, kad escitalopramo hidrobromidas yra nusodinamas iš neapdoroto escitalopramo.
- 8. Escitalopramo laisvos bazės arba jos druskos gamybos būdas pagal 6 arba 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad viena arba daugiau I arba II formulės priemaišų kur Z yra halogenas, ciano grupė arba -CONH2,R1 ir R2 nepriklausomai yra vandenilis arba metilas, su sąlyga, kad jeigu abu R1 ir R2 yra metilas, tada Z negali būti ciano grupė, ir (III) formulėje ryšys nubrėžtas vingiuota linija reiškia, kad dvigubos jungties atžvilgiu gali būti E arba Z konfigūracija;yra pašalinamos arba sumažinamos escitalopramo gamybos būde.
- 9. Būdas pagal 8 punktą, kur priemaišos yra (II) formulės, kur Z yra bromas arba chloras ir R1 ir R2 abu yra metilas,Z yra -CONH2 ir R1 ir R2 abu yra metilas arbaZ yra ciano grupė, R1 yra vandenilis ir R2 yra metilas;arba (III) formulės, kur dvigubos jungties atžvilgiu yra Z konfigūracija.
- 10. Būdas pagal bet kurį 7-9 punktą, kur neapdorotas escitalopramas yra nukreipiamas pradiniam valymui prieš nusodinant escitalopramo hidrobromidą kristalinėje formoje.
- 11. Būdas pagal bet kurį 6-10 punktą besiskiriantis tuo, kad escitalopramo hidrobromidas paverčiamas escitalopramo laisva baze arba escitalopramo oksalatu.
- 12. Kristalinė escitalopramo bazė arba escitalopramo oksalato druska, besiskirian t i tuo, kad ji turi mažiau negu 0,20 % priemaišą išskyrus R-citalopramą ypač mažiau negu 0,10%.
- 13. Kristalinė bazė arba oksalato druska pagal 12 punktą besiskirianti tuo, kad ji turi mažiau negu 0,10 % bet kokių konkrečių priemaišą išskyrus R-citalopramą.
- 14. Escitalopramo kristalinė bazė arba escitalopramo oksalato druska, pagaminta būdu* pagal bet kurį 6-11 punktą.
- 15. Bazė arba oksalato druska pagal 14 punktą, besiskirianti tuo, kad ji turi mažiau negu 0,20 % priemaišų, išskyrus R-citalopramą, ypač mažiau negu 0,10 %.
- 16. Kristalinė bazė arba oksalato druska pagal 15 punktą, besiskirianti tuo, kad ji turi mažiau negu 0,10 % bet kokių konkrečių priemaišų, išskyrus R-citalopramą.
- 17. Escitalopramo druskos gamybos būdas, besiskiriantis tuo, kad escitalopramo laisva bazė nusodinama iš tirpalo kietoje formoje ir atskiriama nuo tirpiklio, pasirinktinai perkristalinama vieną arba daugiau kartų ir po to paverčiama į escitalopramo druską.
- 18. Escitalopramo druskos gamybos būdas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad escitalopramo laisva bazė nusodinama iš neapdoroto escitalopramo.
- 19. Escitalopramo druskos gamybos būdas pagal 17 arba 18 punktą, besiskiriant i s tuo, kad (II) formulės priemaiša kur Z yra ciano grupė, R1 yra metilas ir R2 yra vandenilis, šiuo būdu yra pašalinama arba sumažinama escitaloprame
- 20. Būdas pagal 19 punktą, kur Z yra bromas.
- 21. Būdas pagal bet kurį 18-20 punktą, kur neapdorotas escitalopramas yra nukreipiamas pradiniam valymui prieš nusodinant escitalopramo hidrobromidą kristalinėje formoje.
- 22. Būdas pagal bet kurį 18-21 punktą, besiskiriantis tuo, kad escitalopramo laisva bazė paverčiama į escitalopramo oksalatą.36 LT 5550 B
- 23. Escitalopramo, N-oksido arba jo druskos kiekio sumažinimo laisvoje escitalopramo bazėje būdas, apimantis escitalopramo laisvos bazės ištirpinimą dietilo eteryje ir escitalopramo, N-oksido kaip kietos medžiagos pašalinimą.
- 24. Burnoje suyranti tabletė, turinti mažiausiai 22 N kietumą ir dezintegracijos burnoje laiką mažesnį negu 120 s ir apimanti aktyvų farmacinį ingredientą adsorbuotą ant vandenyje tirpaus užpildo, vieną arba daugiau dezintegrantų ir pasirinktinai papildomą vandenyje tirpų užpildą kur minėtas aktyvus farmacinis ingredientas turi lydymosi tašką 40-100 °C intervale.
- 25. Burnoje suyranti tabletė pagal 24 punktą besiskirianti tuo, kad aktyvus farmacinis ingredientas turi lydymosi tašką 40-90 °C intervale.
- 26. Burnoje suyranti tabletė pagal 24 arba 25 punktą besiskirianti tuo, kad aktyvus farmacinis ingredientas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš escitalopramo, etosuksimido, trimetadiono, chlorambucilo, disulfiramo, fenofibrato, gvajfenezino, lomustino, karisoprodolo ir perfenazino.
- 27. Burnoje suyranti tabletė pagal 26 punktą besiskirianti tuo, kad aktyvus farmacinis ingredientas yra escitalopramas.
- 28. Burnoje suyranti tabletė pagal bet kurį 24-27 punktą besiskirianti tuo, kad vandenyje tirpus užpildas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: monosacharidą disacharidą cukraus alkoholių ir polisacharidų.
- 29. Burnoje suyranti tabletė pagal 28 punktą besiskirianti tuo, kad vandenyje tirpus užpildas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: manitolo, sorbitolo, gliukozės, manozės ir laktozės.
- 30. Burnoje suyranti tabletė pagal bet kurį 24-29 punktą besiskirianti tuo, kad jos kietumas yra mažiausiai 22 N.
- 31. Burnoje suyranti tabletė pagal bet kurį 24-30 punktą besiskirianti tuo, kad jos dezintegracijos burnoje laikas yra mažiau negu 60 s.37 LT 5550 B
- 32. Burnoje suyranti tabletė pagal bet kurį 24-31 punktą, besiskirianti tuo, kad dezintegrantai yra parinkti iš grupės, susidedančios iš: mikrokristalinės celiuliozės, natrio krakmolo glikolato, natrio kryžminės karmeliozės, krospovidono ir povidono.
- 33. Burnoje suyranti tabletė pagal bet kurį 24-32 punktą, besiskirianti tuo, kad jos trapumas yra ne didesnis negu 1 %.
- 34. Burnoje suyrančios tabletės pagal bet kurį 24-33 punktą gamybos būdas, apimantis:a) sumaišymą vandenyje tirpaus užpildo ir aktyvaus farmacinio ingrediento temperatūroje aukščiau, apie arba šiek tiek žemiau aktyvaus farmacinio ingrediento lydymosi taško, kur aktyvus farmacinis ingredientas yra adsorbuotas ant vandenyje tirpaus užpildo.b) po to atšaldymą iki temperatūros žemiau 40 °C;c) sumaišymą mišinio aktyvaus farmacinio ingrediento ir vandenyje tirpaus užpildo su vienu arba daugiau dezintegrantų ir pasirinktinai kitais ekscipientais;d) suspaudimą mišinio į tabletes, kurių kietumas mažiausiai 22 N.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200500912 | 2005-06-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2008005A LT2008005A (lt) | 2008-10-27 |
| LT5550B true LT5550B (lt) | 2009-03-25 |
Family
ID=37546630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2008005A LT5550B (lt) | 2005-06-22 | 2008-01-21 | Escitalopramo kristalinė bazė ir burnoje suyrančios tabletės, apimančios escitalopramo bazę |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP2325177A1 (lt) |
| JP (5) | JP4906852B2 (lt) |
| KR (5) | KR20110084341A (lt) |
| CN (2) | CN101189220A (lt) |
| AR (2) | AR055062A1 (lt) |
| AT (3) | AT10983U1 (lt) |
| AU (2) | AU2006261452B2 (lt) |
| BG (1) | BG66086B1 (lt) |
| BR (1) | BRPI0612295A2 (lt) |
| CA (2) | CA2646780A1 (lt) |
| CY (1) | CY1112392T1 (lt) |
| CZ (3) | CZ299906B6 (lt) |
| DE (2) | DE112006001619T5 (lt) |
| DK (3) | DK1896439T4 (lt) |
| EA (2) | EA201001108A1 (lt) |
| EE (1) | EE00773U1 (lt) |
| ES (2) | ES2356838T5 (lt) |
| FI (2) | FI20077133A (lt) |
| GB (2) | GB2442160B (lt) |
| HR (1) | HRP20110093T4 (lt) |
| HU (1) | HUP0800135A3 (lt) |
| IL (1) | IL187454A0 (lt) |
| IS (1) | IS8705A (lt) |
| LT (1) | LT5550B (lt) |
| LV (1) | LV13677B (lt) |
| MX (1) | MX2007015328A (lt) |
| MY (2) | MY143239A (lt) |
| NO (2) | NO20080359L (lt) |
| PL (2) | PL1896439T5 (lt) |
| PT (1) | PT1896439E (lt) |
| RS (1) | RS51575B2 (lt) |
| SG (1) | SG169358A1 (lt) |
| SI (1) | SI1896439T2 (lt) |
| SK (1) | SK500402007A3 (lt) |
| TR (2) | TR200708792T1 (lt) |
| TW (2) | TWI347942B (lt) |
| UA (1) | UA86536C2 (lt) |
| WO (1) | WO2006136169A2 (lt) |
| ZA (2) | ZA200711066B (lt) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
| EP2134325A2 (en) * | 2007-03-01 | 2009-12-23 | Aurobindo Pharma Limited | Stable solid dosage forms of an antidepressant |
| ME02391B (me) | 2010-07-23 | 2016-09-20 | H Lundbeck As | Postupak za prečišćavanje farmaceutski prihvatljivih soli escitaloprama |
| CN103360353A (zh) * | 2013-08-07 | 2013-10-23 | 中国药科大学 | 草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法 |
| JP2018016569A (ja) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | 株式会社トクヤマ | （１ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法 |
| WO2018190294A1 (ja) * | 2017-04-10 | 2018-10-18 | 東和薬品株式会社 | エスシタロプラム医薬組成物 |
| CN110711198B (zh) * | 2018-07-12 | 2022-03-15 | 山东大学 | D-甘露糖在制备抗抑郁药物中的应用 |
| KR102331187B1 (ko) | 2019-04-09 | 2021-11-26 | 주식회사 라이트팜텍 | 에스시탈로프람을 함유하는 안정성이 우수한 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943590A (en) | 1988-06-14 | 1990-07-24 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutically useful (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydrosobenzofuran-5-carbonitrile and non-toxic acid addition salts thereof |
| WO2004056791A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | H. Lundbeck A/S | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| WO2005018617A1 (en) | 2003-08-19 | 2005-03-03 | Wyeth | Fast dissolving tablet |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| JPH05222041A (ja) * | 1992-02-13 | 1993-08-31 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | アデニン誘導体の精製法 |
| RU2161954C2 (ru) * | 1994-01-27 | 2001-01-20 | Дзе Борд оф Регентс оф Дзе Юниверсити оф Оклахома | Быстрорастворяющиеся во рту лекарственные формы |
| US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
| AU4655597A (en) | 1997-06-30 | 1999-01-19 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
| DE69801764T2 (de) | 1997-07-08 | 2002-07-04 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| DE69714480T2 (de) | 1997-11-11 | 2003-03-06 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
| FR2785538B1 (fr) * | 1998-11-06 | 2004-04-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime a delitement rapide perfectionne |
| US20020071864A1 (en) * | 1999-03-25 | 2002-06-13 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| JP2001226372A (ja) * | 1999-12-06 | 2001-08-21 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US7510728B2 (en) * | 2000-10-06 | 2009-03-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparations |
| JP4446463B2 (ja) * | 2000-10-16 | 2010-04-07 | 第一三共株式会社 | 口腔内速崩壊性医薬組成物およびその製造方法 |
| TR200201166T1 (tr) * | 2000-12-22 | 2002-10-21 | H.Lundbecks A/S | Saf sitalopram hazırlanması için yöntem |
| TR200200018T1 (tr) * | 2000-12-28 | 2002-06-21 | H. Lundbeck A/S | Saf sitalopram hazırlanması için yöntem. |
| CA2445843A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | H. Lundbeck A/S | The use of enantiomeric pure escitalopram |
| US6872405B2 (en) * | 2001-05-10 | 2005-03-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof |
| GB0113842D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| AR034612A1 (es) * | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
| AR034759A1 (es) | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
| TR200400189T2 (tr) * | 2001-07-31 | 2004-12-21 | H.Lundbeck A/S | Esitalopram içeren kristal yapılı bileşim. |
| IS7239A (is) | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| US7148364B2 (en) * | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| FR2834889B1 (fr) * | 2002-01-18 | 2004-04-02 | Roquette Freres | Forme pharmaceutique solide orodispersible |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| EP2228060A1 (en) * | 2002-05-03 | 2010-09-15 | Skyepharma Canada Inc. | Oral dosage forms comprising fenofibrate |
| CN1510024A (zh) * | 2002-12-24 | 2004-07-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 可用于制备西酞普兰(s)-对映异构体的新的化合物及其制备方法 |
| DE10305984A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen |
| AU2004238321B2 (en) * | 2003-05-07 | 2009-08-27 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Highly plastic granules for making fast melting tablets |
| IN234086B (lt) * | 2003-10-15 | 2009-05-29 | Fuji Chem Ind Co Ltd | |
| WO2005049596A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-02 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of high purity escitalopram |
| HU227491B1 (en) * | 2003-11-25 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
| EA200601641A1 (ru) * | 2004-03-05 | 2006-12-29 | Х. Лундбекк А/С | Кристаллическая композиция, содержащая оксалат эсциталопрама |
| WO2006106531A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Jubilant Organosys Ltd | Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts |
-
2006
- 2006-06-15 TW TW095121358A patent/TWI347942B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-06-15 TW TW100102601A patent/TWI358407B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-06-21 MY MYPI2010000618A patent/MY143239A/en unknown
- 2006-06-21 AR ARP060102654A patent/AR055062A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-21 MY MYPI20062933A patent/MY143252A/en unknown
- 2006-06-22 SI SI200630923T patent/SI1896439T2/sl unknown
- 2006-06-22 CA CA002646780A patent/CA2646780A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-22 EP EP10179395A patent/EP2325177A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-22 EA EA201001108A patent/EA201001108A1/ru unknown
- 2006-06-22 SK SK50040-2007A patent/SK500402007A3/sk unknown
- 2006-06-22 KR KR1020117015711A patent/KR20110084341A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 ES ES06742481.2T patent/ES2356838T5/es active Active
- 2006-06-22 GB GB0724557A patent/GB2442160B/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 CZ CZ20070898A patent/CZ299906B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 ES ES200750085A patent/ES2319073B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 CN CNA2006800200393A patent/CN101189220A/zh active Pending
- 2006-06-22 CZ CZ20080429A patent/CZ301286B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 WO PCT/DK2006/000366 patent/WO2006136169A2/en active Application Filing
- 2006-06-22 HU HU0800135A patent/HUP0800135A3/hu unknown
- 2006-06-22 RS RS20110057A patent/RS51575B2/sr unknown
- 2006-06-22 DK DK06742481.2T patent/DK1896439T4/en active
- 2006-06-22 EP EP06742481.2A patent/EP1896439B2/en active Active
- 2006-06-22 KR KR1020077028918A patent/KR20080018191A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 AT AT0900506U patent/AT10983U1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 KR KR1020127014205A patent/KR20120064140A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 BR BRPI0612295-7A patent/BRPI0612295A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 TR TR2007/08792T patent/TR200708792T1/xx unknown
- 2006-06-22 SG SG201100648-3A patent/SG169358A1/en unknown
- 2006-06-22 PL PL06742481T patent/PL1896439T5/pl unknown
- 2006-06-22 CN CN201010286088XA patent/CN101928269A/zh active Pending
- 2006-06-22 PL PL384185A patent/PL384185A1/pl unknown
- 2006-06-22 CZ CZ20080430A patent/CZ300686B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 KR KR1020117005777A patent/KR101340815B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-22 KR KR1020107026804A patent/KR20100133023A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 AU AU2006261452A patent/AU2006261452B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2006-06-22 DE DE112006001619T patent/DE112006001619T5/de not_active Withdrawn
- 2006-06-22 PT PT06742481T patent/PT1896439E/pt unknown
- 2006-06-22 DE DE602006019961T patent/DE602006019961D1/de active Active
- 2006-06-22 AT AT06742481T patent/ATE497500T1/de active
- 2006-06-22 TR TR2010/00625T patent/TR201000625T1/xx unknown
- 2006-06-22 GB GB0811164A patent/GB2448834B/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 ZA ZA200711066A patent/ZA200711066B/xx unknown
- 2006-06-22 EP EP10179318A patent/EP2385044A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-22 EA EA200800102A patent/EA019239B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 UA UAA200800362A patent/UA86536C2/ru unknown
- 2006-06-22 CA CA2612827A patent/CA2612827C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 EE EEU200800003U patent/EE00773U1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 MX MX2007015328A patent/MX2007015328A/es active IP Right Grant
- 2006-06-22 JP JP2008517323A patent/JP4906852B2/ja active Active
-
2007
- 2007-11-18 IL IL187454A patent/IL187454A0/en unknown
- 2007-12-19 BG BG10110024A patent/BG66086B1/bg unknown
- 2007-12-20 FI FI20077133A patent/FI20077133A/fi unknown
- 2007-12-21 LV LVP-07-157A patent/LV13677B/lv unknown
-
2008
- 2008-01-14 IS IS8705A patent/IS8705A/is unknown
- 2008-01-18 NO NO20080359A patent/NO20080359L/no unknown
- 2008-01-21 DK DK200800075A patent/DK200800075A/da not_active Application Discontinuation
- 2008-01-21 LT LT2008005A patent/LT5550B/lt not_active IP Right Cessation
- 2008-10-07 JP JP2008260742A patent/JP4415056B2/ja active Active
- 2008-10-07 FI FI20080548A patent/FI20080548A/fi unknown
-
2009
- 2009-02-27 DK DKPA200900284A patent/DK200900284A/da not_active Application Discontinuation
- 2009-03-10 ZA ZA200901698A patent/ZA200901698B/en unknown
- 2009-05-12 JP JP2009115279A patent/JP2009179634A/ja active Pending
- 2009-05-12 JP JP2009115280A patent/JP2009179635A/ja active Pending
- 2009-07-07 AT AT0041709U patent/AT11883U1/de not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-05 AU AU2010200844A patent/AU2010200844A1/en not_active Withdrawn
- 2010-12-20 NO NO20101777A patent/NO20101777L/no not_active Application Discontinuation
- 2010-12-27 AR ARP100104958A patent/AR079750A2/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-02-03 CY CY20111100116T patent/CY1112392T1/el unknown
- 2011-02-04 HR HRP20110093TT patent/HRP20110093T4/hr unknown
- 2011-11-24 JP JP2011255804A patent/JP5731957B2/ja active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943590A (en) | 1988-06-14 | 1990-07-24 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutically useful (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydrosobenzofuran-5-carbonitrile and non-toxic acid addition salts thereof |
| WO2004056791A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | H. Lundbeck A/S | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| WO2005018617A1 (en) | 2003-08-19 | 2005-03-03 | Wyeth | Fast dissolving tablet |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT5550B (lt) | Escitalopramo kristalinė bazė ir burnoje suyrančios tabletės, apimančios escitalopramo bazę | |
| US7560576B2 (en) | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20110622 |