JP3547009B1 - ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬 - Google Patents
５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】光安定性に優れた５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の均一な新規結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬を提供する。
【解決手段】下記のＡ、ＢおよびＣで示される物理化学的データのうち、いずれか１つ以上を有する５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＡ型結晶、その製造方法、及びそれを有効成分とする薬剤：
Ａ：図１（選択図）に示される粉末エックス線回折スペクトルを有する；
Ｂ：反射法を用いて測定される赤外吸収スペクトル（ＩＲ）が図２に示される；Ｃ：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）結果が図３に示される。
【選択図】 図１
【解決手段】下記のＡ、ＢおよびＣで示される物理化学的データのうち、いずれか１つ以上を有する５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＡ型結晶、その製造方法、及びそれを有効成分とする薬剤：
Ａ：図１（選択図）に示される粉末エックス線回折スペクトルを有する；
Ｂ：反射法を用いて測定される赤外吸収スペクトル（ＩＲ）が図２に示される；Ｃ：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）結果が図３に示される。
【選択図】 図１
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規なＡ型結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【発明の背景】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（以下、化合物（Ｉ）と略記する。）は医薬品として有用な化合物であり、例えば特許文献１に開示されている。
【０００３】
特許文献１には、化合物（Ｉ）はアルドース還元酵素阻害作用を有し、慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の予防や治療に有用であることが記載されている。
【０００４】
本発明者らは、化合物（Ｉ）について検討を行なったところ、化合物（Ｉ）には２種類の結晶多形、すなわち、後述するＡ型結晶およびＢ型結晶が存在することを見出した。
【０００５】
一般に、結晶多形が存在する化合物は、各結晶毎に異なる物性を示すことがある。特に医薬品の分野においては、溶解度、溶解速度、安定性、吸収性等の点でに違いが出ることが知られている。そのため、同一化合物を使用した場合においても、結晶形の違いにより所期の作用強度が得られなかったり、また、予測と異なる作用強度を生じ、不測の事態を招くことが考えられる。そのため、常に一定の作用強度が期待できる同一品質の化合物を提供することが望まれている。
【０００６】
従って、結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、均一な品質および一定の作用強度を確保するために、均一の結晶形を有する化合物を安定して提供することが必要となる。また、一定期間保存後も、同一品質を維持できる結晶形が望まれる。
【０００７】
化合物（Ｉ）は、特許文献１中、実施例１（３５）としてその製造方法と共に具体的に記載されているが、結晶多形の存在についての記載はないし、示唆も全くされていない。そこで、本発明者らは前記明細書の実施例１（３５）に記載の方法に従って、エタノール−水から再結晶を行なうことによって得た化合物（Ｉ）の結晶形について調べたところ、本発明で言うＢ型結晶であることが判明した。
また、本発明者らは、Ａ型およびＢ型の各結晶の性質について種々の検討を行なった結果、Ａ型結晶は光安定性に優れていることが判明した。
【０００８】
【特許文献１】
特開昭５７−４０４７８号公報
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の課題は、光安定性に優れた、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の均一な結晶を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は鋭意検討した結果、特開昭５７−４０４７８号明細書に記載されている晶形とは異なる、光安定性に優れるＡ型結晶の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を初めて見出し、かつそれを均一に製造できる方法を見出し本目的を達成した。
【００１０】
すなわち、本発明は
（１）式（Ｉ）
【化１】
で示される、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（以下、化合物（Ｉ）と省略する。）の新規結晶であるＡ型結晶、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【００１１】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示され、また、以下の表１で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
【００１２】
【表１】
【００１３】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が図３に示され、２２７℃の吸熱ピークによっても特徴づけられる。
【００１４】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、反射法を用いて測定した赤外吸収スペクトル（ＩＲ）が図２に示され、また、１７４１、１６８２、１５６１、１４１５、１３６４、１３３５、１１７７、１１１４、１０６５、８８３、７５２、７３７、６９２、５８５、５４９、５１４および４７７ｃｍ−１の吸収ピークによっても特徴づけられる。
【００１５】
化合物（Ｉ）のＡ形結晶は、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるものであるが、各スペクトルデータはその性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
【００１６】
例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータの性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。
【００１７】
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
【００１８】
さらに、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
【００１９】
したがって、本発明のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル、赤外線吸収（ＩＲ）または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルのデータとパターンが全体的に類似するものは、本発明のＡ形結晶に含まれるものである。
【００２０】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶が光に対する安定性に優れていることは、以下の実験によって証明された。
試験管に、化合物（Ｉ）のＡ型結晶およびＢ型結晶それぞれ約１０ｍｇづつ量り採り，ＩＣＨガイドライン（日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議において合意された医薬品の品質・有効性・安全性の非臨床・臨床ガイドライン）におけるトピックスＱ１Ｂ「新原薬及び新製剤の光安定性試験ガイドラインについて」に従って設定された光安定性試験装置（２５００ルクス）に置いた。１０日間経過後、化合物（Ｉ）の濃度が２ｍｇ／ｍＬになるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、撹拌した。該サンプルにおける化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）に光を照射することにより生成する化合物（Ｉ）の二量体（以下、二量体と略記する。）、および化合物（Ｉ）に光を照射することにより生成する化合物（Ｉ）の異性体（以下、異性体と略記する。）について、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。二量体および異性体の各ピーク面積を、２８０ｎｍにおける比吸光度に基づいて補正し、化合物（Ｉ）、二量体、および異性体の和を１００として、各二量体および異性体の生成率を算出した。
【００２１】
波長２８０ｎｍにおける比吸光度
【表２】
測定条件：
使用したカラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−５（ＮＯＭＵＲＡ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、
使用した流速：０．９ｍｌ／分、
使用した溶媒：０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６〜６．５）：アセトニトリル＝２：１、
使用した検出波長：２８０ｎｍ、
保持時間：４．０分（二量体）、１０．５分（異性体）、１１．８分（化合物（Ｉ））、
使用した温度：室温。
【００２２】
結果を表２に示す。
【表３】
【００２３】
上記の結果より、試験開始後１０日後において、化合物（Ｉ）のＢ型結晶では二量体が５．９％生成しているのに対して、化合物（Ｉ）のＡ型結晶では３．５％しか生成していない。また、異性体については、Ｂ型結晶では６．０％生成しているのに対して、Ａ型結晶では半分の３．０％しか生成していない。さらに、化合物（Ｉ）の残存率については、Ｂ型結晶においては８８．１％しか残存していないのに対して、Ａ型結晶においては９３．５％残存している。すなわち、化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、Ｂ型結晶に比べて、光に対する安定性に優れていることが明らかである。
【００２４】
また、化合物（Ｉ）のＡ型結晶が噴流性に優れていることが、以下の実験によって証明された。
化合物（Ｉ）のＡ型結晶およびＢ型結晶の５０％粒子径について、日機装製マイクロトラック粒度分析計Ｘ−１００を用いて測定したところ、その値はそれぞれ１９．７μｍおよび１５．１μｍであった。該検体について、ホソカワミクロン社製パウダテスタＰＴ−Ｒ型装置を用いて、崩潰角、差角、分散度および流動性から導かれる噴流性指数を算出した。なお、噴流性指数は、Ｒ． Ｌ． Ｃａｒｒ， Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． ７２， １６３ （１９６５）に従って算出した。
【００２５】
結果を表３に示す。
【表４】
【００２６】
上記の結果より、Ａ型結晶の噴流性指数はＢ型結晶のそれと比べて小さいことが明らかになった。このことは、製剤製造工程において、空隙率がきわめて大きく、かつ、通気抵抗の大きな粉体が気体により急激に流動化され、粉体があたかも液体的な挙動を示す現象、いわゆるフラッシング現象を低減させる点で非常に有利であり、Ａ型結晶は粉体性に優れた結晶多形であるといえる。
【００２７】
さらに、化合物（Ｉ）のＡ型結晶が溶解速度において、そのＢ型結晶よりも優れていることが、以下の実験によって証明された。
撹拌下（２５０ｒｐｍ）、化合物（Ｉ）のＡ型結晶またはＢ型結晶（５０ｍｇ）を精製水１００ｍＬに加え、経時的（５分、１０分、１５分、２０分および３０分）にサンプリングし、各時間における化合物（Ｉ）の濃度を前記高速液体クロマトグラフィーの条件にて測定した。
【００２８】
その結果、化合物（Ｉ）のＡ型結晶の溶解速度はＢ型結晶に比べて大きいことが判明した。溶解速度の増大は、特に難溶性薬物の場合においては、薬物の吸収性の改善、生物学的利用率の向上、ひいては薬物投与量の低減といった観点から非常に有利に影響する。
これらの結果より、本発明の化合物（Ｉ）のＡ型晶は光安定性、噴流性、および溶解速度において、Ｂ型晶よりも優れていることがわかる。この性質は、医薬品として製造する際に極めて有利な点である。
【００２９】
【本発明化合物の製造方法】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、実施例または以下に記載した方法で製造することができる。
すなわちＡ型結晶は、化合物（Ｉ）を、（１）水を含有していてもよい環状含窒素系溶媒を用いるか、または前記溶媒と、水を含有していてもよい直鎖アルカン系溶媒、環状アルカン系溶媒、鎖状エーテル系溶媒、低級アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、芳香族炭素環系溶媒、エステル系溶媒および炭酸エステル系溶媒から選ばれる少なくとも１種の溶媒を混用して再結晶処理を行なうか、（２）水を含有していてもよい環状エーテル系溶媒、リン酸アミド系溶媒および含硫黄系溶媒から選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いるか、または１種もしくはそれ以上の前記溶媒と、水を含有していてもよい直鎖アルカン系溶媒、環状アルカン系溶媒、鎖状エーテル系溶媒、低級アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、芳香族炭素環系溶媒、エステル系溶媒および炭酸エステル系溶媒から選ばれる少なくとも１種の溶媒を混用して再結晶処理、および水を含有していてもよい環状エーテル系溶媒、リン酸アミド系溶媒、含硫黄系溶媒、直鎖アルカン系溶媒、環状アルカン系溶媒、鎖状エーテル系溶媒、低級アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、芳香族炭素環系溶媒、エステル系溶媒および炭酸エステル系溶媒から選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いて結晶多形転移処理を行なうことよって製造することができる。
【００３０】
本明細書中、環状エーテル系溶媒とは、その構造中にエーテル結合を有し、かつ環状構造をとる溶媒を意味する。具体例としては、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサン等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、環状含窒素系溶媒とは、その構造中に窒素原子を含有し、かつ環状構造をとる溶媒を意味する。具体例としては、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよび１−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。
【００３２】
本明細書中、リン酸アミド系溶媒とは、その構造中にリン酸アミド結合を有する溶媒を意味する。具体例としては、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、含硫黄系溶媒とは、その構造中に硫黄原子を含有する溶媒を意味する。具体例としては、ジメチルスルホキシドおよびテトラメチレンスルホキシド等が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、直鎖アルカン系溶媒とは、その構造が直鎖のアルカンである溶媒を意味する。具体例としては、ペンタン、ｎ−ヘキサン、およびヘプタン等が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、環状アルカン系溶媒とは、その構造が環状のアルカンである溶媒を意味する。具体例としては、シクロヘキサン等が挙げられる。
【００３６】
本明細書中、鎖状エーテル系溶媒とは、その構造中にエーテル結合を有し、かつ鎖状構造をとる溶媒を意味する。具体例としては、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、およびメチル−ｔ−ブチルエーテル等が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、低級アルコール系溶媒とは、その構造中に水酸基を有する炭素数１から４のアルカンである溶媒を意味する。具体例としては、メタノール、エタノール、および２−プロパノール等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、ニトリル系溶媒とは、その構造中にニトリル基を有する溶媒を意味する。具体例としては、アセトニトリル等が挙げられる。
本明細書中、ケトン系溶媒とは、その構造中にケトン基を有する溶媒を意味する。具体例としては、アセトン等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、芳香族炭素環系溶媒とは、芳香族炭素環の溶媒を意味する。具体例としては、ベンゼン、トルエン、およびキシレン等が挙げられる。
本明細書中、エステル系溶媒とは、その構造中にエステル結合を有する溶媒を意味する。具体例としては、酢酸エチル等が挙げられる。
【００４０】
本明細書中、炭酸エステル系溶媒とは、その構造中に−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−基を有する溶媒を意味する。具体例としては、炭酸ジエチルおよび炭酸ジメチル等が挙げられる。
【００４１】
本明細書中、練り洗うとは、溶質を常温、加温下、または加熱下、溶質が溶解しにくい貧溶媒中に加え、撹拌した後に、溶質をろ取する操作によって洗浄することを意味する。
【００４２】
再結晶には、溶質が溶解しやすい好溶媒（良溶媒）である、水を含有していてもよい環状エーテル系溶媒、環状含窒素系溶媒、リン酸アミド系溶媒または含硫黄系溶媒を単一の溶媒として用いてもよいし、複数の溶媒、例えば好溶媒（良溶媒）と、溶質が溶解しにくい貧溶媒である、水を含有していてもよい直鎖アルカン系溶媒、環状アルカン系溶媒、鎖状エーテル系溶媒、低級アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、芳香族炭素環系溶媒、エステル系溶媒または炭酸エステル系溶媒との混合溶媒を用いてもよい。操作の順番は、溶質が好溶媒（良溶媒）に溶解した溶液を貧溶媒に加えてもよいし、貧溶媒を溶質が好溶媒（良溶媒）に溶解した溶液に加えてもよい。
【００４３】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶を得るために単独で用いられる好ましい再結晶溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、および１−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。
【００４４】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶を得るために用いられる好ましい混用再結晶溶媒の具体的組合せとしては、テトラヒドロフランとｎ−ヘキサン、テトラヒドロフランと２−プロパノール、テトラヒドロフランとトルエン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとシクロヘキサン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとｎ−ヘキサン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとイソプロピルエーテル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとメタノール、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとペンタン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンと２−プロパノール、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとアセトニトリル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンと酢酸エチル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとアセトン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンと炭酸ジメチル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンと炭酸ジエチル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとエタノール、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとジエチルエーテル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとヘプタン、１，４−ジオキサンとメタノール、１−メチル−２−ピロリドンとシクロヘキサン、１−メチル−２−ピロリドンとヘプタン、１−メチル−２−ピロリドンとｎ−ヘキサン、１−メチル−２−ピロリドンとイソプロピルエーテル、１−メチル−２−ピロリドンとメチル−ｔ−ブチルエーテル、１−メチル−２−ピロリドンとペンタン、１−メチル−２−ピロリドンと２−プロパノール、１−メチル−２−ピロリドンと炭酸ジメチル、１−メチル−２−ピロリドンと炭酸ジエチル、１−メチル−２−ピロリドンとエタノール、１−メチル−２−ピロリドンとトルエン、１−メチル−２−ピロリドンとジエチルエーテル、およびジメチルスルホキシドとトルエン等が挙げられる。
【００４５】
好溶媒（良溶媒）と貧溶媒の容積比率は、９：１〜１：９が好ましく、７：３〜３：７がより好ましく、６：４〜４：６がさらに好ましい。
【００４６】
再結晶に用いる溶媒量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、溶媒約１〜１００ｍｌが好ましく、約２〜５０ｍｌがより好ましく、約５〜１５ｍｌがさらに好ましい。
【００４７】
再結晶の処理または結晶多形転移の処理をするために用いる溶媒は、水を含有していてもよい。溶媒に対する水の含有量は、その溶媒によって異なるが、０から該溶媒に対しての水が飽和する量の範囲である。具体的には、例えば溶媒が酢酸エチルの場合、水の含有量は、０〜３．３％である。
【００４８】
本明細書中、結晶多形転移には、固体のまま晶形が転移する固相転移および溶媒を介して起こる溶媒媒介転移が含まれる。
結晶多形転移には、単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒の混合溶媒を用いてもよいし、無溶媒でもよい。
【００４９】
結晶多形転移のうち、溶媒媒介転移による化合物（Ｉ）のＡ型結晶を得るための好ましい溶媒としては、低級アルコール系溶媒が挙げられる。具体例としては、メタノール等が挙げられる。
【００５０】
結晶多形転移に用いる溶媒量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、約０．３〜３０ｍｌが好ましく、約０．５〜１０ｍｌがより好ましく、約１〜５ｍｌがさらに好ましい。
【００５１】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶を製造するために用いる粗生成物の結晶型は、Ａ型結晶、Ｂ型結晶またはそれらの混合物でもよく、他の成分を含有していてもよい。再結晶の処理および／または結晶多形転移の処理によって得られた結晶は、常温、加温または加熱下、必要に応じて減圧下または常圧下、適宜乾燥してもよい。
【００５２】
本発明における化合物（Ｉ）のＡ型結晶の粒度分布としては、０．０５〜２００μｍが好ましく、１〜５０μｍがより好ましく、５〜３０μｍがさらに好ましい。
【００５３】
粒度分布が、０．０５〜２００μｍ、１〜５０μｍまたは５〜３０μｍの化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶の際の濃度、撹拌速度、冷却速度を適宜変更するか、結晶多形転移の際の濃度、温度、時間を適宜変更するか、また、得られた固体を乳鉢等で粉砕し、所望により篩分することにより得ることができる。
【００５４】
【薬理効果】
本発明の化合物（Ｉ）のＡ型結晶が、アルドース還元酵素阻害活性を有することは、特開昭５７−４０４７８号明細書１３頁記載の方法に準じて確認することができた。
【００５５】
【毒性】
本発明の化合物（Ｉ）のＡ型結晶の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
【００５６】
【医薬品への適用】
本発明の化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、アルドース還元酵素阻害活性を有することより、慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の治療および／または予防剤として有用であると考えられる。
【００５７】
式（Ｉ）で示される本発明化合物のＡ型結晶を上記の目的で用いるには、通常、全身的に、経口の形で投与される。
【００５８】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００５９】
式（Ｉ）で示される本発明化合物のＡ型結晶を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤にはフィルムコーティング錠、有核錠、舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
【００６０】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング基剤で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００６１】
コーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、粉糖、ポリオキシエチレングリコール、ツィーン８０、プルロニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸系ポリマー（例えばオイドラギットＬ１００−５５、Ｌ−１００、Ｓ−１００等の西ドイツのレーム社製品）、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセチル、ジエチルアミノアセテート、ワックス類等が単独あるいは２種以上を組みあわせて用いられる。
【００６２】
コーティング層には、前記以外の他の組成物を含有していても構わない。例えば、可塑剤、タルク、着色料、遮光を目的とした酸化チタン等を含んでいてもよい。
コーティング方法としては、自体公知の方法例えばパンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法等が用いられる。
【００６３】
有核錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等を加えて混合末を調製し、必要に応じてこの混合末から顆粒を調製した後、常法に従いこの混合末または顆粒を打錠して核錠を調製する。混合末から調製された顆粒を打錠する場合は、通常、滑沢剤は顆粒を調製した後に添加する。別に、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等を加えて外殻用の混合末を調製し、必要に応じてこの外殻用の混合末から外殻用顆粒を調製した後、打錠機の臼の中へ予め調製した核錠を入れておき、その周囲にこの外殻用混合末または外殻用顆粒を充填して再び打錠して有核錠を調製する。外殻用混合末または外殻用顆粒には、活性成分を含まなくてもよい。外殻用混合末から調製された外殻用顆粒を打錠する場合は、通常、滑沢剤は外殻用顆粒を調製した後に添加する。得られた有核錠には、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００６４】
舌下錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００６５】
口腔内貼付錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００６６】
口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤（エチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００６７】
散剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、必要に応じてこの混合末を常法により造粒する。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。得られた粒子を乾燥後、分級して散剤が得られる。
【００６８】
細粒剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、必要に応じてこの混合末を常法により造粒する。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。得られた粒子を乾燥後、分級して細粒剤が得られる。
【００６９】
顆粒剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、この混合末を常法により造粒する。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００７０】
カプセル剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、必要に応じてこの混合末を常法により造粒するか、または、必要に応じてひとつまたはそれ以上の活性物質に溶剤（中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリカプリリン、マクロゴール４００等）を加え懸濁物としてもしてもよい。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。得られた造粒物または懸濁物を常法によりカプセルに充填してカプセル剤が得られる。
【００７１】
【実施例】
以下、参考例、および実施例によって本発明の化合物（Ｉ）の新規Ａ型結晶を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７２】
参考例１：
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸粗結晶の製造
氷酢酸（２０．５５Ｌ）に（２Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒド（６．００ｋｇ）、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸（７．８５ｋｇ）および無水酢酸ナトリウム（８．３９ｋｇ）を加え、内温約１００〜１１５℃にて７時間撹拌した。反応混合物に、約８０〜９０℃で６Ｎ塩酸（２８Ｌ）を加えた後水冷した。析出した固体をろ別し、ろ液のｐＨが４になるまで水にて洗浄した後、約８０℃にて約２４時間送風乾燥して、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の粗生成物（１２．０５ｋｇ）を得た。
【００７３】
実施例１：
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸Ａ型結晶の製造
参考例１に記載した方法により製造した５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の粗精製物（１８．２０ｋｇ）に１，４−ジオキサン（９０Ｌ）を加え、加熱して溶解した。溶液をろ過し、得られたろ液にメタノール（９０Ｌ）を加え、約０℃にて一晩静置した。析出した固体をろ別し、メタノール（５８Ｌ）にて練り洗いを行なった。固体をろ別し、約８０〜９０℃にて約２４時間送風乾燥して、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＡ型結晶（１４．１５ｋｇ）を得た。
上記の方法によって得た化合物（Ｉ）のＡ型結晶の５０％粒子径は１９．７μｍであった。
【００７４】
［Ａ形結晶の物性データ］
下記の条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを図２に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図３にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：理学電機製 ＲＩＮＴ−２０００型粉末Ｘ線回折装置
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：使用しない、
電圧：４０ｋＶ、
電流：２０ｍＡ、
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ。
なお、図１に示したチャートは平滑化およびバックグランド除去を行なったものである。
【００７５】
（２）赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル
装置：日本分光製 ＦＴ／ＩＲ−６６０Ｐｌｕｓ型赤外分光光度計、
測定方法：反射法、
分解能：４ｃｍ−１、
スキャン回数：１６回。
【００７６】
（３）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製 ＤＳＣ８２２ｅ 示差走査熱量分析装置、
試料量：４．１０ｍｇ、
試料セル：アルミニウムセル、
アルゴンガス流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、
昇温速度：５℃／ｍｉｎ。
【００７７】
参考例２：
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸Ｂ型結晶の製造
参考例１に記載した方法により製造した５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の粗精製物（１８．４５ｋｇ）に１，４−ジオキサン（９２Ｌ）を加え、加熱して溶解した。溶液をろ過し、得られたろ液にメタノール（９２Ｌ）を加え、約０℃にて一晩静置した。析出した固体をろ別し、約８０〜９０℃にて約２４時間送風乾燥して、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＢ型結晶（１４．６０ｋｇ）を得た。
【００７８】
［Ｂ形結晶の物性データ］
下記の条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを図４に、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを図５に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図６にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：理学電機製 ＲＩＮＴ−２０００型粉末Ｘ線回折装置、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：使用しない、
電圧：４０ｋＶ、
電流：２０ｍＡ、
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ。
なお、図４に示したチャートは平滑化およびバックグランド除去を行なったものである。
化合物（Ｉ）のＢ型結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表４で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
【表５】
【００７９】
（２）赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル
装置：日本分光製 ＦＴ／ＩＲ−６６０Ｐｌｕｓ型赤外分光光度計、
測定方法：反射法、
分解能：４ｃｍ−１、
スキャン回数：１６回。
化合物（Ｉ）のＢ型結晶は、反射法を用いて測定した赤外吸収スペクトル（ＩＲ）において、１７４２、１６７１、１５５５、１３９８、１３６５、１３３１、１１７７、１１１５、１０６３、８８３、７８８、７５５、７４０、６８９、５８７、５６０、５５０ および４７８ｃｍ−１の吸収ピークによって特徴づけられる。
【００８０】
（３）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製 ＤＳＣ８２２ｅ 示差走査熱量分析装置、
試料量：４．２０ｍｇ、
試料セル：アルミニウムセル、
アルゴンガス流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、
昇温速度：５℃／ｍｉｎ。
化合物（Ｉ）のＢ型結晶は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、２３０℃の吸熱ピークによって特徴づけられる。
【００８１】
参考例３：
参考例１に記載した方法により製造した５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の粗精製物（５０ｍｇ）をエタノールと水の混合溶媒（９：１、３．４ｍｌ）から再結晶し、得られた固体を減圧下４０℃にて一晩乾燥して、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の精製品（３０ｍｇ）を得た。
【００８２】
下記の条件で測定した赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを図７に示す。
装置：日本分光製 ＦＴ／ＩＲ−６６０Ｐｌｕｓ型赤外分光光度計、
測定方法：反射法、
分解能：４ｃｍ−１、
スキャン回数：１６回。
図７および図６の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルチャートの比較より、特開昭５７−４０４７８号明細書に記載の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸はＢ型結晶であることが明らかである。
【００８３】
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を得た。
・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（Ａ型結晶）・・・・・２５０ｇ
・Ｄ−マンニトール（賦形剤） ・・・・・２５３ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・ ３３ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・ １１ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・ ３ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）７．９２ｇおよび水１００ｇの混合液に、循環式超音波ホモジナイザーを用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）５．２８ｇを分散させてコーティング剤を製造した。その後、そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させ、前記の錠剤４０００錠に約４０分間かけてコーティングした。
【００８４】
製剤例２：
以下の核錠用のステアリン酸マグネシウム以外の各成分を常法により造粒乾燥整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを混合して打錠することにより、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する核錠３４００錠を得た。別に外殻用のステアリン酸マグネシウム以外の各成分を常法により造粒乾燥整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを混合して外殻用造粒末とした。核錠の周囲に外殻用造粒末を核錠１錠当りに３５．３ｍｇ充填して打錠し有核錠を３０００錠得た。
核錠用
・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸 ・・・・・２５０ｇ
・マンニトール（賦形剤） ・・・・・２５３ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・３３ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・１１ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・３ｇ
外殻用
・マンニトール（賦形剤） ・・・・・１２０ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・１２ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・８ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・１．２ｇ
【００８５】
製剤例３：
以下のステアリン酸マグネシウム以外の各成分を常法により造粒乾燥整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを混合して打錠することにより、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する口腔内貼付錠１５００錠を得た。
・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸 ・・・・・１００ｇ
・マンニトール（賦形剤） ・・・・・２１０ｇ
・キシリトール（賦形剤） ・・・・・２００ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・２８ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・６０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・２ｇ
【００８６】
製剤例４：
以下のステアリン酸マグネシウム以外の各成分を常法により造粒乾燥整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを混合して、１１０ｍｇをゼラチンカプセルに充填し、一カプセル中に５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤を１０００個得た。・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸 ・・・・・２５０ｇ
・Ｄ−マンニトール（賦形剤） ・・・・・２５３ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・３３ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・１１ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・３ｇ
・４号ゼラチンカプセル ・・・・・１０００個
【００８７】
製剤例５：
・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸 ・・・・・５０ｇ
・Ｄ−マンニトール（賦形剤） ・・・・・２０５ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・１５ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・３０ｇ
上記混合末を小型流動層造粒機（ｓｔｒｅａ１）に仕込み、乳糖２００ｇ、酸化チタン４ｇ、およびタルク４ｇを含む４５質量％の水溶液をコーティング組成物としてスプレー被覆造粒を行ない、白色の細粒剤を得た。得られた細粒剤に対して０．２質量％のステアリン酸マグネシウムを帯電防止剤として混合した。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
【図２】Ａ形結晶の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
【図３】Ａ形結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図４】Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
【図５】Ｂ形結晶の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
【図６】Ｂ形結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図７】参考例３で製造した化合物（Ｂ形結晶）の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規なＡ型結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【発明の背景】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（以下、化合物（Ｉ）と略記する。）は医薬品として有用な化合物であり、例えば特許文献１に開示されている。
【０００３】
特許文献１には、化合物（Ｉ）はアルドース還元酵素阻害作用を有し、慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の予防や治療に有用であることが記載されている。
【０００４】
本発明者らは、化合物（Ｉ）について検討を行なったところ、化合物（Ｉ）には２種類の結晶多形、すなわち、後述するＡ型結晶およびＢ型結晶が存在することを見出した。
【０００５】
一般に、結晶多形が存在する化合物は、各結晶毎に異なる物性を示すことがある。特に医薬品の分野においては、溶解度、溶解速度、安定性、吸収性等の点でに違いが出ることが知られている。そのため、同一化合物を使用した場合においても、結晶形の違いにより所期の作用強度が得られなかったり、また、予測と異なる作用強度を生じ、不測の事態を招くことが考えられる。そのため、常に一定の作用強度が期待できる同一品質の化合物を提供することが望まれている。
【０００６】
従って、結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、均一な品質および一定の作用強度を確保するために、均一の結晶形を有する化合物を安定して提供することが必要となる。また、一定期間保存後も、同一品質を維持できる結晶形が望まれる。
【０００７】
化合物（Ｉ）は、特許文献１中、実施例１（３５）としてその製造方法と共に具体的に記載されているが、結晶多形の存在についての記載はないし、示唆も全くされていない。そこで、本発明者らは前記明細書の実施例１（３５）に記載の方法に従って、エタノール−水から再結晶を行なうことによって得た化合物（Ｉ）の結晶形について調べたところ、本発明で言うＢ型結晶であることが判明した。
また、本発明者らは、Ａ型およびＢ型の各結晶の性質について種々の検討を行なった結果、Ａ型結晶は光安定性に優れていることが判明した。
【０００８】
【特許文献１】
特開昭５７−４０４７８号公報
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の課題は、光安定性に優れた、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の均一な結晶を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は鋭意検討した結果、特開昭５７−４０４７８号明細書に記載されている晶形とは異なる、光安定性に優れるＡ型結晶の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を初めて見出し、かつそれを均一に製造できる方法を見出し本目的を達成した。
【００１０】
すなわち、本発明は
（１）式（Ｉ）
【化１】
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【００１１】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示され、また、以下の表１で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
【００１２】
【表１】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が図３に示され、２２７℃の吸熱ピークによっても特徴づけられる。
【００１４】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、反射法を用いて測定した赤外吸収スペクトル（ＩＲ）が図２に示され、また、１７４１、１６８２、１５６１、１４１５、１３６４、１３３５、１１７７、１１１４、１０６５、８８３、７５２、７３７、６９２、５８５、５４９、５１４および４７７ｃｍ−１の吸収ピークによっても特徴づけられる。
【００１５】
化合物（Ｉ）のＡ形結晶は、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるものであるが、各スペクトルデータはその性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
【００１６】
例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータの性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。
【００１７】
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
【００１８】
さらに、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
【００１９】
したがって、本発明のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル、赤外線吸収（ＩＲ）または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルのデータとパターンが全体的に類似するものは、本発明のＡ形結晶に含まれるものである。
【００２０】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶が光に対する安定性に優れていることは、以下の実験によって証明された。
試験管に、化合物（Ｉ）のＡ型結晶およびＢ型結晶それぞれ約１０ｍｇづつ量り採り，ＩＣＨガイドライン（日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議において合意された医薬品の品質・有効性・安全性の非臨床・臨床ガイドライン）におけるトピックスＱ１Ｂ「新原薬及び新製剤の光安定性試験ガイドラインについて」に従って設定された光安定性試験装置（２５００ルクス）に置いた。１０日間経過後、化合物（Ｉ）の濃度が２ｍｇ／ｍＬになるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、撹拌した。該サンプルにおける化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）に光を照射することにより生成する化合物（Ｉ）の二量体（以下、二量体と略記する。）、および化合物（Ｉ）に光を照射することにより生成する化合物（Ｉ）の異性体（以下、異性体と略記する。）について、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。二量体および異性体の各ピーク面積を、２８０ｎｍにおける比吸光度に基づいて補正し、化合物（Ｉ）、二量体、および異性体の和を１００として、各二量体および異性体の生成率を算出した。
【００２１】
波長２８０ｎｍにおける比吸光度
【表２】
使用したカラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−５（ＮＯＭＵＲＡ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、
使用した流速：０．９ｍｌ／分、
使用した溶媒：０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６〜６．５）：アセトニトリル＝２：１、
使用した検出波長：２８０ｎｍ、
保持時間：４．０分（二量体）、１０．５分（異性体）、１１．８分（化合物（Ｉ））、
使用した温度：室温。
【００２２】
結果を表２に示す。
【表３】
上記の結果より、試験開始後１０日後において、化合物（Ｉ）のＢ型結晶では二量体が５．９％生成しているのに対して、化合物（Ｉ）のＡ型結晶では３．５％しか生成していない。また、異性体については、Ｂ型結晶では６．０％生成しているのに対して、Ａ型結晶では半分の３．０％しか生成していない。さらに、化合物（Ｉ）の残存率については、Ｂ型結晶においては８８．１％しか残存していないのに対して、Ａ型結晶においては９３．５％残存している。すなわち、化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、Ｂ型結晶に比べて、光に対する安定性に優れていることが明らかである。
【００２４】
また、化合物（Ｉ）のＡ型結晶が噴流性に優れていることが、以下の実験によって証明された。
化合物（Ｉ）のＡ型結晶およびＢ型結晶の５０％粒子径について、日機装製マイクロトラック粒度分析計Ｘ−１００を用いて測定したところ、その値はそれぞれ１９．７μｍおよび１５．１μｍであった。該検体について、ホソカワミクロン社製パウダテスタＰＴ−Ｒ型装置を用いて、崩潰角、差角、分散度および流動性から導かれる噴流性指数を算出した。なお、噴流性指数は、Ｒ． Ｌ． Ｃａｒｒ， Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． ７２， １６３ （１９６５）に従って算出した。
【００２５】
結果を表３に示す。
【表４】
上記の結果より、Ａ型結晶の噴流性指数はＢ型結晶のそれと比べて小さいことが明らかになった。このことは、製剤製造工程において、空隙率がきわめて大きく、かつ、通気抵抗の大きな粉体が気体により急激に流動化され、粉体があたかも液体的な挙動を示す現象、いわゆるフラッシング現象を低減させる点で非常に有利であり、Ａ型結晶は粉体性に優れた結晶多形であるといえる。
【００２７】
さらに、化合物（Ｉ）のＡ型結晶が溶解速度において、そのＢ型結晶よりも優れていることが、以下の実験によって証明された。
撹拌下（２５０ｒｐｍ）、化合物（Ｉ）のＡ型結晶またはＢ型結晶（５０ｍｇ）を精製水１００ｍＬに加え、経時的（５分、１０分、１５分、２０分および３０分）にサンプリングし、各時間における化合物（Ｉ）の濃度を前記高速液体クロマトグラフィーの条件にて測定した。
【００２８】
その結果、化合物（Ｉ）のＡ型結晶の溶解速度はＢ型結晶に比べて大きいことが判明した。溶解速度の増大は、特に難溶性薬物の場合においては、薬物の吸収性の改善、生物学的利用率の向上、ひいては薬物投与量の低減といった観点から非常に有利に影響する。
これらの結果より、本発明の化合物（Ｉ）のＡ型晶は光安定性、噴流性、および溶解速度において、Ｂ型晶よりも優れていることがわかる。この性質は、医薬品として製造する際に極めて有利な点である。
【００２９】
【本発明化合物の製造方法】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、実施例または以下に記載した方法で製造することができる。
すなわちＡ型結晶は、化合物（Ｉ）を、（１）水を含有していてもよい環状含窒素系溶媒を用いるか、または前記溶媒と、水を含有していてもよい直鎖アルカン系溶媒、環状アルカン系溶媒、鎖状エーテル系溶媒、低級アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、芳香族炭素環系溶媒、エステル系溶媒および炭酸エステル系溶媒から選ばれる少なくとも１種の溶媒を混用して再結晶処理を行なうか、（２）水を含有していてもよい環状エーテル系溶媒、リン酸アミド系溶媒および含硫黄系溶媒から選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いるか、または１種もしくはそれ以上の前記溶媒と、水を含有していてもよい直鎖アルカン系溶媒、環状アルカン系溶媒、鎖状エーテル系溶媒、低級アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、芳香族炭素環系溶媒、エステル系溶媒および炭酸エステル系溶媒から選ばれる少なくとも１種の溶媒を混用して再結晶処理、および水を含有していてもよい環状エーテル系溶媒、リン酸アミド系溶媒、含硫黄系溶媒、直鎖アルカン系溶媒、環状アルカン系溶媒、鎖状エーテル系溶媒、低級アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、芳香族炭素環系溶媒、エステル系溶媒および炭酸エステル系溶媒から選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いて結晶多形転移処理を行なうことよって製造することができる。
【００３０】
本明細書中、環状エーテル系溶媒とは、その構造中にエーテル結合を有し、かつ環状構造をとる溶媒を意味する。具体例としては、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサン等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、環状含窒素系溶媒とは、その構造中に窒素原子を含有し、かつ環状構造をとる溶媒を意味する。具体例としては、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよび１−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。
【００３２】
本明細書中、リン酸アミド系溶媒とは、その構造中にリン酸アミド結合を有する溶媒を意味する。具体例としては、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、含硫黄系溶媒とは、その構造中に硫黄原子を含有する溶媒を意味する。具体例としては、ジメチルスルホキシドおよびテトラメチレンスルホキシド等が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、直鎖アルカン系溶媒とは、その構造が直鎖のアルカンである溶媒を意味する。具体例としては、ペンタン、ｎ−ヘキサン、およびヘプタン等が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、環状アルカン系溶媒とは、その構造が環状のアルカンである溶媒を意味する。具体例としては、シクロヘキサン等が挙げられる。
【００３６】
本明細書中、鎖状エーテル系溶媒とは、その構造中にエーテル結合を有し、かつ鎖状構造をとる溶媒を意味する。具体例としては、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、およびメチル−ｔ−ブチルエーテル等が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、低級アルコール系溶媒とは、その構造中に水酸基を有する炭素数１から４のアルカンである溶媒を意味する。具体例としては、メタノール、エタノール、および２−プロパノール等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、ニトリル系溶媒とは、その構造中にニトリル基を有する溶媒を意味する。具体例としては、アセトニトリル等が挙げられる。
本明細書中、ケトン系溶媒とは、その構造中にケトン基を有する溶媒を意味する。具体例としては、アセトン等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、芳香族炭素環系溶媒とは、芳香族炭素環の溶媒を意味する。具体例としては、ベンゼン、トルエン、およびキシレン等が挙げられる。
本明細書中、エステル系溶媒とは、その構造中にエステル結合を有する溶媒を意味する。具体例としては、酢酸エチル等が挙げられる。
【００４０】
本明細書中、炭酸エステル系溶媒とは、その構造中に−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−基を有する溶媒を意味する。具体例としては、炭酸ジエチルおよび炭酸ジメチル等が挙げられる。
【００４１】
本明細書中、練り洗うとは、溶質を常温、加温下、または加熱下、溶質が溶解しにくい貧溶媒中に加え、撹拌した後に、溶質をろ取する操作によって洗浄することを意味する。
【００４２】
再結晶には、溶質が溶解しやすい好溶媒（良溶媒）である、水を含有していてもよい環状エーテル系溶媒、環状含窒素系溶媒、リン酸アミド系溶媒または含硫黄系溶媒を単一の溶媒として用いてもよいし、複数の溶媒、例えば好溶媒（良溶媒）と、溶質が溶解しにくい貧溶媒である、水を含有していてもよい直鎖アルカン系溶媒、環状アルカン系溶媒、鎖状エーテル系溶媒、低級アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、芳香族炭素環系溶媒、エステル系溶媒または炭酸エステル系溶媒との混合溶媒を用いてもよい。操作の順番は、溶質が好溶媒（良溶媒）に溶解した溶液を貧溶媒に加えてもよいし、貧溶媒を溶質が好溶媒（良溶媒）に溶解した溶液に加えてもよい。
【００４３】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶を得るために単独で用いられる好ましい再結晶溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、および１−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。
【００４４】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶を得るために用いられる好ましい混用再結晶溶媒の具体的組合せとしては、テトラヒドロフランとｎ−ヘキサン、テトラヒドロフランと２−プロパノール、テトラヒドロフランとトルエン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとシクロヘキサン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとｎ−ヘキサン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとイソプロピルエーテル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとメタノール、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとペンタン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンと２−プロパノール、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとアセトニトリル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンと酢酸エチル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとアセトン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンと炭酸ジメチル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンと炭酸ジエチル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとエタノール、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとジエチルエーテル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとヘプタン、１，４−ジオキサンとメタノール、１−メチル−２−ピロリドンとシクロヘキサン、１−メチル−２−ピロリドンとヘプタン、１−メチル−２−ピロリドンとｎ−ヘキサン、１−メチル−２−ピロリドンとイソプロピルエーテル、１−メチル−２−ピロリドンとメチル−ｔ−ブチルエーテル、１−メチル−２−ピロリドンとペンタン、１−メチル−２−ピロリドンと２−プロパノール、１−メチル−２−ピロリドンと炭酸ジメチル、１−メチル−２−ピロリドンと炭酸ジエチル、１−メチル−２−ピロリドンとエタノール、１−メチル−２−ピロリドンとトルエン、１−メチル−２−ピロリドンとジエチルエーテル、およびジメチルスルホキシドとトルエン等が挙げられる。
【００４５】
好溶媒（良溶媒）と貧溶媒の容積比率は、９：１〜１：９が好ましく、７：３〜３：７がより好ましく、６：４〜４：６がさらに好ましい。
【００４６】
再結晶に用いる溶媒量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、溶媒約１〜１００ｍｌが好ましく、約２〜５０ｍｌがより好ましく、約５〜１５ｍｌがさらに好ましい。
【００４７】
再結晶の処理または結晶多形転移の処理をするために用いる溶媒は、水を含有していてもよい。溶媒に対する水の含有量は、その溶媒によって異なるが、０から該溶媒に対しての水が飽和する量の範囲である。具体的には、例えば溶媒が酢酸エチルの場合、水の含有量は、０〜３．３％である。
【００４８】
本明細書中、結晶多形転移には、固体のまま晶形が転移する固相転移および溶媒を介して起こる溶媒媒介転移が含まれる。
結晶多形転移には、単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒の混合溶媒を用いてもよいし、無溶媒でもよい。
【００４９】
結晶多形転移のうち、溶媒媒介転移による化合物（Ｉ）のＡ型結晶を得るための好ましい溶媒としては、低級アルコール系溶媒が挙げられる。具体例としては、メタノール等が挙げられる。
【００５０】
結晶多形転移に用いる溶媒量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、約０．３〜３０ｍｌが好ましく、約０．５〜１０ｍｌがより好ましく、約１〜５ｍｌがさらに好ましい。
【００５１】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶を製造するために用いる粗生成物の結晶型は、Ａ型結晶、Ｂ型結晶またはそれらの混合物でもよく、他の成分を含有していてもよい。再結晶の処理および／または結晶多形転移の処理によって得られた結晶は、常温、加温または加熱下、必要に応じて減圧下または常圧下、適宜乾燥してもよい。
【００５２】
本発明における化合物（Ｉ）のＡ型結晶の粒度分布としては、０．０５〜２００μｍが好ましく、１〜５０μｍがより好ましく、５〜３０μｍがさらに好ましい。
【００５３】
粒度分布が、０．０５〜２００μｍ、１〜５０μｍまたは５〜３０μｍの化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶の際の濃度、撹拌速度、冷却速度を適宜変更するか、結晶多形転移の際の濃度、温度、時間を適宜変更するか、また、得られた固体を乳鉢等で粉砕し、所望により篩分することにより得ることができる。
【００５４】
【薬理効果】
本発明の化合物（Ｉ）のＡ型結晶が、アルドース還元酵素阻害活性を有することは、特開昭５７−４０４７８号明細書１３頁記載の方法に準じて確認することができた。
【００５５】
【毒性】
本発明の化合物（Ｉ）のＡ型結晶の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
【００５６】
【医薬品への適用】
本発明の化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、アルドース還元酵素阻害活性を有することより、慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の治療および／または予防剤として有用であると考えられる。
【００５７】
式（Ｉ）で示される本発明化合物のＡ型結晶を上記の目的で用いるには、通常、全身的に、経口の形で投与される。
【００５８】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００５９】
式（Ｉ）で示される本発明化合物のＡ型結晶を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤にはフィルムコーティング錠、有核錠、舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
【００６０】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング基剤で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００６１】
コーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、粉糖、ポリオキシエチレングリコール、ツィーン８０、プルロニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸系ポリマー（例えばオイドラギットＬ１００−５５、Ｌ−１００、Ｓ−１００等の西ドイツのレーム社製品）、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセチル、ジエチルアミノアセテート、ワックス類等が単独あるいは２種以上を組みあわせて用いられる。
【００６２】
コーティング層には、前記以外の他の組成物を含有していても構わない。例えば、可塑剤、タルク、着色料、遮光を目的とした酸化チタン等を含んでいてもよい。
コーティング方法としては、自体公知の方法例えばパンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法等が用いられる。
【００６３】
有核錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等を加えて混合末を調製し、必要に応じてこの混合末から顆粒を調製した後、常法に従いこの混合末または顆粒を打錠して核錠を調製する。混合末から調製された顆粒を打錠する場合は、通常、滑沢剤は顆粒を調製した後に添加する。別に、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等を加えて外殻用の混合末を調製し、必要に応じてこの外殻用の混合末から外殻用顆粒を調製した後、打錠機の臼の中へ予め調製した核錠を入れておき、その周囲にこの外殻用混合末または外殻用顆粒を充填して再び打錠して有核錠を調製する。外殻用混合末または外殻用顆粒には、活性成分を含まなくてもよい。外殻用混合末から調製された外殻用顆粒を打錠する場合は、通常、滑沢剤は外殻用顆粒を調製した後に添加する。得られた有核錠には、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００６４】
舌下錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００６５】
口腔内貼付錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００６６】
口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤（エチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００６７】
散剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、必要に応じてこの混合末を常法により造粒する。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。得られた粒子を乾燥後、分級して散剤が得られる。
【００６８】
細粒剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、必要に応じてこの混合末を常法により造粒する。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。得られた粒子を乾燥後、分級して細粒剤が得られる。
【００６９】
顆粒剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、この混合末を常法により造粒する。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００７０】
カプセル剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、必要に応じてこの混合末を常法により造粒するか、または、必要に応じてひとつまたはそれ以上の活性物質に溶剤（中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリカプリリン、マクロゴール４００等）を加え懸濁物としてもしてもよい。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。得られた造粒物または懸濁物を常法によりカプセルに充填してカプセル剤が得られる。
【００７１】
【実施例】
以下、参考例、および実施例によって本発明の化合物（Ｉ）の新規Ａ型結晶を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７２】
参考例１：
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸粗結晶の製造
氷酢酸（２０．５５Ｌ）に（２Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒド（６．００ｋｇ）、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸（７．８５ｋｇ）および無水酢酸ナトリウム（８．３９ｋｇ）を加え、内温約１００〜１１５℃にて７時間撹拌した。反応混合物に、約８０〜９０℃で６Ｎ塩酸（２８Ｌ）を加えた後水冷した。析出した固体をろ別し、ろ液のｐＨが４になるまで水にて洗浄した後、約８０℃にて約２４時間送風乾燥して、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の粗生成物（１２．０５ｋｇ）を得た。
【００７３】
実施例１：
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸Ａ型結晶の製造
参考例１に記載した方法により製造した５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の粗精製物（１８．２０ｋｇ）に１，４−ジオキサン（９０Ｌ）を加え、加熱して溶解した。溶液をろ過し、得られたろ液にメタノール（９０Ｌ）を加え、約０℃にて一晩静置した。析出した固体をろ別し、メタノール（５８Ｌ）にて練り洗いを行なった。固体をろ別し、約８０〜９０℃にて約２４時間送風乾燥して、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＡ型結晶（１４．１５ｋｇ）を得た。
上記の方法によって得た化合物（Ｉ）のＡ型結晶の５０％粒子径は１９．７μｍであった。
【００７４】
［Ａ形結晶の物性データ］
下記の条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを図２に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図３にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：理学電機製 ＲＩＮＴ−２０００型粉末Ｘ線回折装置
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：使用しない、
電圧：４０ｋＶ、
電流：２０ｍＡ、
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ。
なお、図１に示したチャートは平滑化およびバックグランド除去を行なったものである。
【００７５】
（２）赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル
装置：日本分光製 ＦＴ／ＩＲ−６６０Ｐｌｕｓ型赤外分光光度計、
測定方法：反射法、
分解能：４ｃｍ−１、
スキャン回数：１６回。
【００７６】
（３）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製 ＤＳＣ８２２ｅ 示差走査熱量分析装置、
試料量：４．１０ｍｇ、
試料セル：アルミニウムセル、
アルゴンガス流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、
昇温速度：５℃／ｍｉｎ。
【００７７】
参考例２：
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸Ｂ型結晶の製造
参考例１に記載した方法により製造した５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の粗精製物（１８．４５ｋｇ）に１，４−ジオキサン（９２Ｌ）を加え、加熱して溶解した。溶液をろ過し、得られたろ液にメタノール（９２Ｌ）を加え、約０℃にて一晩静置した。析出した固体をろ別し、約８０〜９０℃にて約２４時間送風乾燥して、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＢ型結晶（１４．６０ｋｇ）を得た。
【００７８】
［Ｂ形結晶の物性データ］
下記の条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを図４に、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを図５に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図６にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：理学電機製 ＲＩＮＴ−２０００型粉末Ｘ線回折装置、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：使用しない、
電圧：４０ｋＶ、
電流：２０ｍＡ、
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ。
なお、図４に示したチャートは平滑化およびバックグランド除去を行なったものである。
化合物（Ｉ）のＢ型結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表４で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
【表５】
（２）赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル
装置：日本分光製 ＦＴ／ＩＲ−６６０Ｐｌｕｓ型赤外分光光度計、
測定方法：反射法、
分解能：４ｃｍ−１、
スキャン回数：１６回。
化合物（Ｉ）のＢ型結晶は、反射法を用いて測定した赤外吸収スペクトル（ＩＲ）において、１７４２、１６７１、１５５５、１３９８、１３６５、１３３１、１１７７、１１１５、１０６３、８８３、７８８、７５５、７４０、６８９、５８７、５６０、５５０ および４７８ｃｍ−１の吸収ピークによって特徴づけられる。
【００８０】
（３）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製 ＤＳＣ８２２ｅ 示差走査熱量分析装置、
試料量：４．２０ｍｇ、
試料セル：アルミニウムセル、
アルゴンガス流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、
昇温速度：５℃／ｍｉｎ。
化合物（Ｉ）のＢ型結晶は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、２３０℃の吸熱ピークによって特徴づけられる。
【００８１】
参考例３：
参考例１に記載した方法により製造した５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の粗精製物（５０ｍｇ）をエタノールと水の混合溶媒（９：１、３．４ｍｌ）から再結晶し、得られた固体を減圧下４０℃にて一晩乾燥して、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の精製品（３０ｍｇ）を得た。
【００８２】
下記の条件で測定した赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを図７に示す。
装置：日本分光製 ＦＴ／ＩＲ−６６０Ｐｌｕｓ型赤外分光光度計、
測定方法：反射法、
分解能：４ｃｍ−１、
スキャン回数：１６回。
図７および図６の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルチャートの比較より、特開昭５７−４０４７８号明細書に記載の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸はＢ型結晶であることが明らかである。
【００８３】
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を得た。
・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（Ａ型結晶）・・・・・２５０ｇ
・Ｄ−マンニトール（賦形剤） ・・・・・２５３ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・ ３３ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・ １１ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・ ３ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）７．９２ｇおよび水１００ｇの混合液に、循環式超音波ホモジナイザーを用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）５．２８ｇを分散させてコーティング剤を製造した。その後、そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させ、前記の錠剤４０００錠に約４０分間かけてコーティングした。
【００８４】
製剤例２：
以下の核錠用のステアリン酸マグネシウム以外の各成分を常法により造粒乾燥整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを混合して打錠することにより、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する核錠３４００錠を得た。別に外殻用のステアリン酸マグネシウム以外の各成分を常法により造粒乾燥整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを混合して外殻用造粒末とした。核錠の周囲に外殻用造粒末を核錠１錠当りに３５．３ｍｇ充填して打錠し有核錠を３０００錠得た。
核錠用
・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸 ・・・・・２５０ｇ
・マンニトール（賦形剤） ・・・・・２５３ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・３３ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・１１ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・３ｇ
外殻用
・マンニトール（賦形剤） ・・・・・１２０ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・１２ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・８ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・１．２ｇ
【００８５】
製剤例３：
以下のステアリン酸マグネシウム以外の各成分を常法により造粒乾燥整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを混合して打錠することにより、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する口腔内貼付錠１５００錠を得た。
・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸 ・・・・・１００ｇ
・マンニトール（賦形剤） ・・・・・２１０ｇ
・キシリトール（賦形剤） ・・・・・２００ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・２８ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・６０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・２ｇ
【００８６】
製剤例４：
以下のステアリン酸マグネシウム以外の各成分を常法により造粒乾燥整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを混合して、１１０ｍｇをゼラチンカプセルに充填し、一カプセル中に５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤を１０００個得た。・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸 ・・・・・２５０ｇ
・Ｄ−マンニトール（賦形剤） ・・・・・２５３ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・３３ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・１１ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・３ｇ
・４号ゼラチンカプセル ・・・・・１０００個
【００８７】
製剤例５：
・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸 ・・・・・５０ｇ
・Ｄ−マンニトール（賦形剤） ・・・・・２０５ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・１５ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・３０ｇ
上記混合末を小型流動層造粒機（ｓｔｒｅａ１）に仕込み、乳糖２００ｇ、酸化チタン４ｇ、およびタルク４ｇを含む４５質量％の水溶液をコーティング組成物としてスプレー被覆造粒を行ない、白色の細粒剤を得た。得られた細粒剤に対して０．２質量％のステアリン酸マグネシウムを帯電防止剤として混合した。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
【図２】Ａ形結晶の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
【図３】Ａ形結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図４】Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
【図５】Ｂ形結晶の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
【図６】Ｂ形結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図７】参考例３で製造した化合物（Ｂ形結晶）の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
Claims (16)
- 下記のＡ、ＢおよびＣで示される物理化学的データを有することを特徴とする５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＡ型結晶：
Ａ：図１に示される粉末エックス線回折スペクトルを有する；
Ｂ：反射法を用いて測定される赤外吸収スペクトルが図２に示される；
Ｃ：示差走査熱量測定結果が図３に示される。 - 下記のＡ１、Ｂ１およびＣ１で示される物理化学的データを有する請求項１記載の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＡ型結晶：
Ａ１：粉末エックス線回折パターンにおいて、２θが7.44、11.70、11.90、12.64、13.18、13.78、14.52、14.90、16.22、17.92、19.44、19.80、21.66、21.98、24.20、25.44、26.46、27.16、および31.36である；
Ｂ１：反射法を用いて測定される赤外吸収スペクトルにおいて、1741、1682、1561、1415、1364、1335、1177、1114、1065、883、752、737、692、585、549、514および477ｃｍ-1に吸収を有する；
Ｃ１：示差走査熱量測定において、２２７℃に吸熱ピークを有する。 - 粒度分布が１〜５０μｍである請求項１または２記載の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＡ型結晶。
- 請求項１乃至３のいずれかに記載の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＡ型結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
- 固形製剤である請求項４に記載の医薬組成物。
- ５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＢ型結晶を含んでいてもよい固形製剤である請求項５記載の医薬組成物。
- ５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＢ型結晶の含量が５０％以下である請求項６記載の医薬組成物。
- 固形製剤が錠剤である請求項５記載の医薬組成物。
- 錠剤が、フィルムコート剤、有核錠または口腔内速崩壊錠である請求項８記載の医薬組成物。
- 固形製剤がカプセル剤である請求項５記載の医薬組成物。
- 固形製剤が細粒剤である請求項５記載の医薬組成物。
- 請求項１乃至３のいずれかに記載の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＡ型結晶を有効成分として１錠当たり５０ｍｇ含有するアルドース還元酵素阻害剤。
- 請求項５に記載の医薬組成物からなるアルドース還元酵素阻害剤。
- 請求項１乃至３のいずれかに記載の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＡ型結晶を有効成分として含有するアルドース還元酵素に起因する慢性糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
- ５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＢ型結晶を含んでいてもよい請求項１４記載のアルドース還元酵素に起因する慢性糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
- アルドース還元酵素に起因する慢性糖尿病合併症が、神経障害、網膜症、糖尿性白内障または腎障害である請求項１４または１５に記載の予防および／または治療剤。
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