PT1896439E - Base cristalina de escitalopram e comprimidos orodispersíveis compreendendo base de escitalopram - Google Patents

Base cristalina de escitalopram e comprimidos orodispersíveis compreendendo base de escitalopram Download PDF

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PT1896439E
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Michael Harold Rock
Ole Nielsen
Helle Eliasen
Robert Dancer
Ken Liljegren
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Lundbeck & Co As H
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Description

DESCRIÇÃO "BASE CRISTALINA DE ESCITALOPRAM E COMPRIMIDOS ORODISPERSÍVEIS COMPREENDENDO BASE DE ESCITALOPRAM" A presente invenção refere-se, num primeiro aspecto, à base cristalina do fármaco antidepressivo bem conhecido, escitalopram, S-l-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-di-hidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, formulações da referida base, processos para a preparação de base livre de escitalopram purificada e seus sais, utilizando a base cristalina ou bromidrato de escitalopram, os sais obtidos pelo referido processo e formulações contendo tais sais.
Antecedentes da Invenção 0 escitalopram é um fármaco antidepressivo bem conhecido que tem estado agora no mercado há alguns anos e tem a seguinte estrutura:
1 É um inibidor selectivo da reabsorção de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), de acção central tendo, consequentemente, actividades antidepressivas. 0 escitalopram foi primeiro divulgado no documento US 4943590. O escitalopram preparado foi isolado como o oxalato. Além disso, a base de escitalopram foi obtida como um óleo. O escitalopram é comercializado como o oxalato. O escitalopram pode, inter alia, ser preparado de acordo com os processos divulgados nos documentos WO 2003006449 e WO 2003051861. O bromidrato de escitalopram cristalino foi divulgado no documento WO 2004056791.
Os comprimidos orodispersiveis ganharam considerável atenção ao longo dos últimos anos. Os comprimidos orodispersiveis desagregam-se na boca e são, subsequentemente, engolidos. Trata-se de uma vantagem para doentes tendo dificuldades em deglutir formulações de comprimidos convencionais e, consequentemente, os comprimidos orodispersiveis aumentam não apenas a comodidade do doente mas também a aceitação do doente. O ingrediente farmacêutico activo que é incorporado no comprimido de desagregação rápida pode, parcialmente ou completamente, dissolver-se na boca possibilitando, desse modo, que a absorção se realize a partir da cavidade oral.
Diversos métodos têm sido aplicados para preparar comprimidos de desagregação rápida. Muitos dos métodos fazem utilização de equipamento não convencional e técnicas de 2 processamento complicadas, tais como técnicas de liofilização e espumagem. Muitos destes métodos resultam em comprimidos de desagregação rápida com fraca resistência e baixa friabilidade de comprimido. Isto pode impedir a utilização de material de acondicionamento convencional e processos de acondicionamento convencionais. São, por conseguinte, desejáveis métodos de preparação que sejam baseados na utilização de equipamento e técnicas convencionais e que resultem em comprimidos de desagregação rápida com resistência suficiente.
Foi agora verificado que a base de escitalopram pode ser obtida como um produto cristalino muito puro, que pode ser facilmente manipulado e convenientemente formulado em comprimidos e outras formas farmacêuticas. Além disso, verificou-se que pode ser obtida uma purificação eficiente de escitalopram durante a preparação de escitalopram (e. g., do sal de oxalato), por cristalização da base e, a seguir, opcionalmente, formação de um sal a partir da base.
Do mesmo modo, verificou-se que pode ser obtida uma purificação muito eficiente de escitalopram durante a preparação de escitalopram (e. g., da base livre ou do sal de oxalato) por cristalização do bromidrato e, a seguir, opcionalmente, formação da base ou um sal, que não seja o bromidrato, a partir da base.
Estes processos de purificação são particularmente úteis para remoção de intermediários que sejam estruturalmente estreitamente relacionados com escitalopram, em particular compostos que apenas difiram de escitalopram pelo substituinte situado na posição 5 no anel de isobenzofurano e/ou não tenham 3 um ou ambos dos grupos metilo, e intermediários que tenham propriedades fisicas/quimicas que sejam próximas das de escitalopram, e. g.r os 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-di-hidro-isobenzofuranos tendo halogéneo (em particular, brometo e cloreto), uma amida ou um éster na posição 5 do anel de isobenzofurano ou os compostos de fórmula (III) .
Além disso, foi desenvolvido um novo tipo de comprimidos orodispersiveis com elevada resistência e baixa friabilidade. Estes novos comprimidos orodispersiveis podem ser preparados num processo de aglomeração por fusão, processo de revestimento por fusão ou processo de extrusão por fusão que pode ser realizado utilizando equipamento de aglomeração por fusão ou equipamento de extrusão por fusão convencional. No processo, o ingrediente farmacêutico activo é aquecido a uma temperatura acima, em torno ou ligeiramente abaixo do ponto de fusão, para aglomerar por fusão ou revestir por fusão partículas espessantes. Os aglomerados ou as partículas espessantes revestidas são, subsequentemente, misturados com excipientes adequados e comprimidos em comprimidos.
Verificou-se que a base de escitalopram é adequada para formulação em tais comprimidos orodispersiveis. 4
Sumário da invenção A presente invenção proporciona a base cristalina de escitalopram, com a fórmula (I):
Num segundo aspecto, a invenção proporciona um processo para a preparação de base livre de escitalopram ou um seu sal, de um modo preferido, o oxalato, em que o bromidrato de escitalopram é precipitado na forma cristalina a partir de um solvente e separado do solvente, opcionalmente recristalizado uma ou mais vezes e, depois, transformado em base livre de escitalopram ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, desde que o sal de escitalopram preparado não seja o bromidrato.
Num terceiro aspecto, a invenção refere-se à base livre de escitalopram cristalina pura ou oxalato de escitalopram, preparada pelo processo acima da invenção.
Num quarto aspecto, a invenção proporciona um processo para a preparação de um sal de escitalopram, de um modo preferido, o oxalato, em que a base livre de escitalopram é precipitada na forma sólida a partir de um solvente e separada do solvente, opcionalmente recristalizada uma ou mais vezes e, depois, transformada num sal farmaceuticamente aceitável de escitalopram. 5
Num quinto aspecto, a invenção refere-se ao oxalato de escitalopram cristalino puro, preparado pelo processo anterior da invenção.
Num sexto aspecto, a invenção refere-se a um processo para a redução da quantidade de N-óxido de escitalopram (N-óxido de (S)-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo) na base livre de escitalopram ou um seu sal, compreendendo a dissolução da base livre de escitalopram em éter dietilico e remoção de N-óxido de escitalopram como um material sólido.
Num sétimo aspecto, a invenção refere-se a um comprimido orodispersivel tendo uma dureza de, pelo menos, 22 N e um tempo de desagregação oral inferior a 120 s e compreendendo um ingrediente farmacêutico activo adsorvido sobre um espessante hidrossolúvel, um ou mais desagregantes e, opcionalmente, espessante hidrossolúvel adicional, em que o referido ingrediente farmacêutico activo tem um ponto de fusão na gama de 40-100 °C.
Num outro aspecto, a invenção refere-se a formulações farmacêuticas compreendendo base de escitalopram em forma sólida.
Descrição detalhada da invenção
Numa forma de realização, a invenção refere-se a base livre de escitalopram na forma sólida, em particular numa forma sólida compreendendo base livre de escitalopram cristalina e, de um modo mais particular, numa forma sólida que é, pelo menos, 90% 6 cristalina, de um modo ainda mais particular, pelo menos, 95% cristalina e, de um modo muito particular, pelo menos, 98% cristalina. Especificamente, a invenção refere-se a base livre de escitalopram cristalina.
Noutra forma de realização, a invenção refere-se a um método para a preparação de base livre de escitalopram ou um seu sal, caracterizado por o bromidrato de escitalopram ser precipitado na forma cristalina a partir de um solvente e separado do solvente, opcionalmente recristalizado uma ou mais vezes e, depois, transformado em base livre de escitalopram ou um seu sal, desde que o sal de escitalopram preparado não seja o bromidrato.
Numa forma de realização particular, a invenção refere-se a um tal método, em que o bromidrato de escitalopram é precipitado a partir de um escitalopram em bruto.
Noutra forma de realização particular, a invenção refere-se a um tal método, em que uma ou mais impurezas de fórmulas (II) ou (III),
7 (III) em que Z é halogéneo, ciano ou -CONH2, R1 e R2 independentemente são hidrogénio ou metilo, desde que se ambos de R1 e R2 forem metilo, então, z não pode ser ciano, e a ligação desenhada como uma linha em ziguezague na fórmula (III) indica que a configuração em torno da ligação dupla pode ser E- ou Z-, são removidas ou reduzidas no escitalopram pelo processo. De um modo mais particular, a invenção refere-se a um tal método, em que as impurezas são de fórmula (II), em que Z é bromo ou cloro e R1 e R2 são metilo, Z é -CONH2 e R1 e R2 são metilo, ou Z é ciano, R1 é hidrogénio e R2 é metilo; ou em que as impurezas são de fórmula (III), em que a configuração em torno da ligação dupla é Z.
Em toda esta descrição com reivindicações, os compostos de fórmula (II) podem ter a configuração 5, a configuração R, serem racémicos ou qualquer sua mistura.
Em toda esta descrição com reivindicações, os termos "oxalato de escitalopram" e "hemioxalato de escitalopram" referem-se ambos ao mesmo sal 1:1 entre escitalopram e ácido oxálico.
Noutra forma de realização particular, a invenção refere-se a um tal método, em que o escitalopram em bruto é submetido a purificação inicial, antes de o bromidrato de escitalopram ser precipitado na forma cristalina.
Ainda noutra forma de realização particular, a invenção refere-se a um tal método, em que o bromidrato de escitalopram é transformado em base livre de escitalopram ou oxalato de escitalopram.
Noutra forma de realização, a invenção refere-se a uma base cristalina de escitalopram, ou um sal de oxalato de escitalopram, preparada por um processo como descrito acima; em particular uma tal base ou sal de oxalato que contém menos de 0,2% de impurezas que não R-citalopram, de um modo mais particular menos de 0,1%. De um modo particular, a invenção refere-se a uma base cristalina ou sal de oxalato, como divulgado acima, que contém menos de 0,1% de qualquer impureza particular que não .R-citalopram.
Noutra forma de realização, a invenção refere-se a uma base cristalina de escitalopram ou um sal de oxalato de escitalopram, caracterizada por conter menos de 0,2% de impurezas que não R-citalopram, de um modo mais particular menos de 0,1%. Numa forma de realização particular, a invenção refere-se a uma base cristalina ou sal de oxalato, como divulgado acima, que contém menos de 0,1% de qualquer impureza particular que não R-citalopram.
Em toda esta descrição e nas reivindicações, o teor das impurezas é proporcionado como uma % de área, como determinado por HPLC.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a um método para a preparação de um sal de escitalopram, caracterizado por a base livre de escitalopram ser precipitada na forma sólida a partir de um solvente e separada do solvente, opcionalmente recristalizada uma ou mais vezes e, depois, transformada num sal de escitalopram. 9
Numa forma de realização particular, a invenção refere-se a um tal método, em que a base livre de escitalopram é precipitada a partir de um escitalopram em bruto.
Noutra forma de realização particular, a invenção refere-se a um tal método, em que uma ou mais impurezas de fórmula (II),
em que Z é halogéneo ou -CONH2, são removidas ou reduzidas no escitalopram pelo processo; de um modo mais particular, um tal método em que Z é bromo.
Noutra forma de realização particular, a invenção refere-se a um tal método, em que o escitalopram em bruto é submetido a purificação inicial, antes de a base livre de escitalopram ser precipitada na forma sólida.
Ainda noutra forma de realização particular, a invenção refere-se a um tal método, em que a base livre de escitalopram é transformada em oxalato de escitalopram.
Os termos "escitalopram em bruto", "sal em bruto" e "mistura em bruto" referem-se ao facto de que o sal e a mistura, respectivamente, compreendem impurezas, em particular impurezas de fórmula (II), que devem ser removidas ou que é desejado remover. 10 0 sal em bruto pode ter sido separado directamente da mistura de reacção ou a mistura de reacção em bruto pode ter sido submetida a alguma purificação inicial, e. g., uma recristalização e/ou tratamento com carbono activado e/ou silica gel e o sal formado subsequentemente por tratamento com um ácido utilizando métodos conhecidos na técnica. 0 sal pode ser isolado por precipitação ou pode existir num solvente, e. g., na mistura resultante directamente da síntese do sal.
De modo semelhante, a mistura em bruto compreendendo escitalopram pode ser obtida directamente da síntese do composto, de acordo com quaisquer dos processos mencionados acima, ou pode ter sido submetida a alguma purificação inicial ou simultânea, e. g., uma recristalização e/ou tratamento com carbono activado e/ou sílica gel. A base de escitalopram pode ser libertada do sal em bruto através da dissolução do sal em bruto numa mistura de água e um solvente orgânico e, depois, adição de uma base, a pH 7 ou mais. 0 solvente orgânico pode ser tolueno, acetato de etilo, éter dietílico, éter metil-terc-butílico, éter diisopropílico, hexano, heptano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano ou qualquer outro solvente adequado, assim como suas misturas e a base pode ser qualquer base conveniente, de um modo preferido, NaOH ou NH3. Do mesmo modo, a base de escitalopram pode, se necessário, ser libertada de uma mistura em bruto contendo escitalopram, por tratamento com uma base.
As misturas em bruto contendo base de escitalopram podem ser submetidas a purificação e extracção adicionais, antes de a base ser precipitada na forma cristalina. A base de escitalopram pode ser isolada por separação da fase orgânica da fase aquosa, 11 evaporação do solvente com o fim de se obter a base mais provavelmente como um óleo e, depois, cristalização da base a partir de um solvente, tal como um alcano, incluindo n-heptano, hexano, isooctano, ciclo-hexano e metilciclo-hexano, 2-metil-tetra-hidrofurano; 1-pentanol e éteres de petróleo de elevado e baixo ponto de ebulição ou suas misturas; assim como misturas de um ou mais dos solventes mencionados acima com solventes mais polares, tais como acetato de etilo, isopropilacetato, butilacetato, acetonitrilo, tetra-hidrofurano e álcoois, tais como 2-butanol ou 2-propanol, e separação da base de escitalopram do solvente. A base de escitalopram cristalina pode ser recristalizada a partir dos mesmos solventes. A cristalização pode ser iniciada através de inoculação com oxalato de escitalopram cristalino ou base livre de escitalopram cristalina.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de escitalopram, tal como o oxalato, podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica. Assim, a base pode ser reagida com a quantidade estequiométrica de ácido num solvente miscivel em água, tal como acetona ou etanol, com subsequente isolamento do sal por concentração e arrefecimento, ou com um excesso do ácido num solvente imiscivel em água, tal como éter dietilico, acetato de etilo ou diclorometano, com o sal separando-se espontaneamente. A base livre de escitalopram ou oxalato de escitalopram, obtida pelo método da invenção tem uma pureza muito elevada e contém menos de 0,20% de impurezas que não A-citalopram, de um modo particular, menos de 0,10%. Em particular, a base livre de escitalopram ou oxalato de escitalopram, obtida pelo método da invenção contém menos de 0,10% de qualquer impureza particular que não A-citalopram. Outros sais de escitalopram 12 também podem ser obtidos por este processo numa forma muito pura.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados como descrito nos documentos DE 2657013, WO 0011926 e WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 e WO 9900548.
Em toda esta descrição com reivindicações, o termo "forma sólida" refere-se a qualquer forma sólida exemplificada por forma cristalina, forma sólida amorfa, forma vítrea, espuma, assim como suas misturas.
Em toda esta descrição com reivindicações, os pontos de fusão são medidos utilizando Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC). O equipamento utilizado é um TA-Instruments DSC-Q1000, calibrado a 5 °C/min., de modo a proporcionar o ponto de fusão como valor inicial. Cerca de 2 mg de amostra são aquecidos a 5 °C/min., num recipiente frouxamente fechado, sob fluxo de azoto.
Em toda esta descrição com reivindicações, halogéneo significa cloro, bromo ou iodo.
De acordo com a presente invenção, verificou-se que a base de escitalopram é cristalina, com cristais brancos estáveis e verificou-se que a base pode ser facilmente cristalizada numa forma muito pura. Assim, por exemplo, foi obtida base de escitalopram pura, contendo menos de 0,2% de impurezas diferentes de .R-citalopram, de um modo particular, menos de 0,1%, por cristalização a partir de bromidrato de escitalopram, pelo menos, 95% puro, sem purificação adicional. Numa forma de realização particular, foi obtida base de escitalopram pura que 13 contém menos de 0,1% de quaisquer impurezas particulares. Consequentemente, verificou-se que o processo da invenção para preparação de sais de escitalopram dá os sais como produtos muito puros, de qualidade farmaceuticamente aceitável. Consequentemente, o rendimento pode ser substancialmente melhorado durante a preparação de escitalopram. A invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos seguintes.
As análises de HPLC foram realizadas numa coluna Luna Cis, (2) 250 x 4, 6 mm, ID 5 pm, com gradiente de eluição utilizando fase móvel A (tampão de fosfatos aquoso a 25 mM, pH 3,0/acetonitrilo (90:10)) e fase móvel B (tampão de fosfatos aquoso a 25 mM, pH 3,0/acetonitrilo (35:65)), com detecção UV a 224 nm. Foi utilizada uma temperatura de coluna de 45 °C e os volumes de injecção foram de 20 pL. O tempo de corrida foi de 65 min., com o seguinte perfil de gradiente:
Tempo Fase A Fase B Caudal (min.) (%) (%) (mL/min.) 0, 0 95 5 1,0 35, 0 65 35 1,0 45, 0 0 100 1,0 45,1 0 100 2,0 O O 0 100 1,0 60,1 95 5 1,0 65, 0 95 5 1,0 14
Os resultados foram referidos como % de área. Os padrões foram utilizados apenas para a identificação dos compostos mencionados.
Exemplo 1 Libertação de base livre de escitalopram a partir de oxalato de escitalopram 704 g de oxalato de escitalopram foram colocados num frasco de três tubuladuras de 6 L, equipado com agitador mecânico e funil igualizador de pressão. Foram adicionados 3 L de água, seguidos de 600 mL de éter dietilico. O pH foi ajustado para 9-9,5 por adição de amónia aquosa a 27% p/p e a mistura foi agitada durante V2 hora. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída uma vez mais com 300 mL de éter dietilico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 300 mL de água, secas sobre MgSCq, filtradas e evaporadas sob vácuo, a 40 °C, de modo a proporcionar um óleo castanho claro.
Rendimento: 542,5 g (98,4%)
Exemplo 2 Precipitação de bromidrato de escitalopram, libertação da base livre e cristalização da base
Precipitação do sal de bromidrato de escitalopram: 3 kg de base livre de escitalopram (pureza por HPLC: 99,16% (% de área)), como um óleo castanho claro dissolvido em 12 kg de 2-propanol, foram carregados num reactor termostaticamente controlado de 20 L, com agitação mecânica, condensador de refluxo, depurador, bocal de gás e termómetro. A solução foi aquecida a 40 °C e HBr gasoso foi borbulhado através da solução, 15 até que o pH estivesse entre 3 e 4. Esta reacção era exotérmica e a temperatura no reactor foi mantida entre 40 e 43 °C. Foi adicionada uma pequena quantidade de cristais de inoculação (bromidrato de escitalopram, 100-200 mg) e a cristalização iniciou-se no espaço de 10 minutos. A mistura foi, depois, lentamente arrefecida para 10 °C, ao longo de 5 horas e mantida a esta temperatura por mais 12 horas. Os cristais foram removidos por filtração, enxaguados no filtro com 3 x 1 L de 2-propanol e secos até peso constante, sob vácuo, a 60 °C. Rendimento: 3,49 kg (93%)
Pureza do produto por HPLC: 99,86% (% de área)
Libertação da base livre: 650 g de bromidrato de escitalopram (pureza por HPLC (o sal de bromidrato): 99,86% em % de área) foram colocados num frasco de três tubuladuras de 4 L, equipado com agitador mecânico e funil igualizador de pressão. Foram adicionados 2 L de água, seguidos de 1 L de éter dietilico. O pH foi ajustado para 9-9,5 por adição de amónia aquosa a 2 7% p/p e a mistura foi agitada durante V2 hora. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida uma vez mais com 500 mL de éter dietilico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 300 mL de água, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob vácuo, a 40 °C, de modo a proporcionar um óleo castanho claro.
Rendimento: 520 g (100%) 16
Cristalização da base livre: A base livre de escitalopram foi transferida para um reactor termostaticamente controlado de 2 L, equipado com agitador mecânico, condensador de refluxo, entrada/saida de N2 e um termómetro. Foram adicionados 50 mL de acetato de etilo,
seguidos de 1,3 L de heptano. A mistura foi aquecida a 40 °C, de modo a formar uma solução homogénea. A seguir, foi iniciado um arrefecimento lento, a -5 °C, ao longo de 12 horas e quando a temperatura era cerca de 20 °C, a mistura foi inoculada com uma pequena quantidade de oxalato de escitalopram (10 - 20 mg). A
cristalização da base livre iniciou-se após cerca de te hora. A mistura foi, depois, agitada durante 5 horas, a -5 °C, os cristais foram removidos por filtração, enxaguados no filtro com 2 x 150 mL de heptano e secos, sob vácuo, a 25 °C, até peso constante.
Rendimento: 432 g (83%)
Pureza do produto por HPLC: 99,95% (% de área)
Ponto de fusão (DSC, inicio): 46,6 °C
Exemplo 3 Cristalização de base livre de escitalopram 520 g de base livre de escitalopram como um óleo castanho claro (pureza: 99,25%; HPLC) foram colocados num reactor termostaticamente controlado de 2 L, equipado com agitador mecânico, condensador de refluxo, entrada/saida de N2 e um termómetro. Foram adicionados 50 mL de acetato de etilo e a mistura foi aquecida a 35 °C, sobre a qual foram adicionados 1,3 L de heptano. Quando a solução estava homogénea, foi iniciado um arrefecimento lento a -5 °C, ao longo de 12 horas. Quando a temperatura era 20 °C, foi adicionada uma pequena 17 quantidade (10 - 20 mg) de cristais de inoculação (base de
Escitalopram). A cristalização iniciou-se em torno de 10 °C. A mistura foi agitada, a -5 °C, durante 5-7 horas adicionais, após o que os cristais foram removidos por filtração. Os cristais foram lavados no filtro com 2 x 150 mL de heptano e secos, sob vácuo, a 25 °C, até peso constante.
Rendimento: 485 g (93,3%)
Pureza do produto por HPLC: 99,58% (% de área)
Ponto de fusão (DSC, inicio): 45,8 °C
Exemplo 4 Purificação de escitalopram por precipitação de base livre ou bromidrato de escitalopram
Foi utilizada uma solução-mãe de escitalopram (base livre, óleo) em etanol. 0 etanol foi removido, sob pressão reduzida, e 400 g do óleo resultante foram medidos para dentro de um frasco, onde o seguinte foi adicionado: 2 g do análogo 5-amido de citalopram (amida do ácido (R,S)-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isobenzofuran-5-carboxilico), 2 g do análogo 5-bromo de citalopram ((R,S)-{3-[5-bromo-l-(4-fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isobenzofuran-l-il]-propil}-dimetil-amina) e 2 g do análogo desmetilo de citalopram ((R,S)-1-(4-fluoro-fenil)-1-(3-metilamino-propil)-1,3-di-hidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo). A mistura resultante (S 0) foi dissolvida em acetato de etilo para 1000 mL e dividida em 4 partes iguais e cada uma foi evaporada separadamente, de modo a proporcionar um óleo.
As quatro partes foram todas sequencialmente cristalizadas de acordo com o esquema e processos abaixo: 18 so
5.1.1 Base 1 5.1.2 HBr
I 5.11.1 Base S.III.l HBr S.IV.l Oxalato 1 1 i 5.11.2 Base S.III.2 HBr S.IV.2 Oxalato l 1 1 S.I.3 Base S.II.3 Base S.III.3 Base S.IV.3 Base
I 1 1 i S.I.4 Oxalato S.II.4 Oxalato S.III.4 Oxalato S.IV.4 Oxalato
Precipitação da base livre cristalina: 100 g da base livre foram dissolvidos em 10 mL de acetato de etilo e 240 mL de heptano, a 40 °C. A mistura foi deixada arrefecer, à temperatura ambiente, onde a mistura foi inoculada com base livre de escitalopram cristalina. A mistura foi, depois, arrefecida para ca. de 0 °C e agitada durante 2 horas, os cristais foram removidos por filtração, enxaguados no filtro com heptano e secos, sob vácuo, a 25 °C, até peso constante. A recristalização da base livre seguiu o mesmo processo que a precipitação da base livre.
Precipitação do sal de bromidrato de escitalopram: 100 g da base livre foram dissolvidos em 250 mL de 2-propanol. Foi adicionado brometo de hidrogénio (anidro) em 2-propanol, até que um pH de 3, 5-4 fosse obtido e o volume foi 19 ajustado para 400 mL com 2-propanol. A cristalização iniciou-se no espaço de 10 minutos. A mistura foi, depois, deixada arrefecer, à temperatura ambiente, e foi agitada durante ca. de 2 horas. Os cristais foram removidos por filtração, enxaguados no filtro com 2-propanol e secos até peso constante, sob vácuo, a 60 °C.
Recristalização do sal de bromidrato de escitalopram: 100 g de bromidrato de escitalopram foram dissolvidos em 500 mL de 2-propanol, a 70 °C. A mistura foi deixada arrefecer, à temperatura ambiente. Os cristais foram removidos por filtração, enxaguados no filtro com 2-propanol e secos até peso constante, sob vácuo, a 60 °C.
Precipitação do sal de oxalato de escitalopram: 100 g da base livre foram dissolvidos em 250 mL de 2-propanol. 1 eq. de ácido oxálico di-hidratado foi dissolvido em 250 mL de 2-propanol aquecido e foi adicionado, a 40 °C, à solução de base de escitalopram. Após agitação, a 40 °C, durante 10 min., iniciou-se a cristalização. A mistura foi, depois, deixada arrefecer, à temperatura ambiente, e agitada durante ca. de 2 horas. Os cristais foram removidos por filtração, enxaguados no filtro com 2-propanol e secos até peso constante, sob vácuo, a 60 °C. 20
Recristalização do sal de oxalato de escitalopram: 100 g de oxalato de escitalopram foram dissolvidos em 1250 mL de etanol, a refluxo. A mistura foi deixada arrefecer, à temperatura ambiente. Os cristais foram removidos por filtração, enxaguados no filtro com etanol e secos até peso constante, sob vácuo, a 60 °C.
Libertação da base livre: 100 g de bromidrato ou oxalato de escitalopram foram dissolvidos ou suspensos em água e foi adicionado acetato de etilo. O pH foi ajustado para 9-9,5 por adição de amónia aquosa a 27% p/p e a mistura foi agitada durante Vi hora. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída uma vez mais com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSCh, filtradas e evaporadas sob vácuo, a 40 °C, de modo a proporcionar um óleo castanho claro.
Após cada precipitação ou cristalização, foi retirada uma amostra, a qual foi analisada para pureza global e para o teor do análogo 5-amido de citalopram, o análogo 5-bromo de citalopram e o análogo desmetilo de citalopram. Os resultados são proporcionados, em %, na Tabela 1. Todos os produtos eram cristalinos, salvo indicação em contrário. 21
Amostra Forma Pureza Análogo 5-amido Análogo 5-bromo Análogo desmetilo S.O Base (Óleo) 97, 63 0,52 0, 50 0, 47 S.1.1 Base 98,51 0,48 0, 44 0,13 S.1.2 HBr 99,50 0,07 0, 21 0, 06 S.1.3 Base 99,65 0,06 0, 20 0, 03 S.1.4 Oxalato 99,60 0,05 0, 17 0, 03 S.O Base (Óleo) 97, 63 0,52 0, 50 0, 47 S . II. 1 Base 98,55 0,42 0, 42 0, 14 S.II.2 Base 98,71 0,43 0, 42 0, 07 S.II.3 Base 98,78 0,45 0, 40 0, 04 S.II.4 Oxalato 98,87 0,41 0, 37 0, 04 S.O Base (Óleo) 97, 63 0,52 0, 50 0, 47 S.111.1 HBr 99,34 0,10 0,23 0, 16 S.III.2 HBr 99,65 0,02 0, 15 0, 06 S.III.3 Base 99,71 0,017 0,16 0, 03 S.111.4 Oxalato 99,70 0,015 0, 10 0, 03 S.O Base (Óleo) 97, 63 0,52 0, 50 0, 47 S.IV.1 Oxalato 98,06 0,45 0, 42 0, 48 S.IV.2 Oxalato 98,81 0,20 0, 21 0, 47 S.IV.3 Base 99,42 0,16 0, 165 0, 13 S.IV.4 Oxalato 99,34 0,15 0, 15 0, 13
Tabela 1 22
Exemplo 5 Purificação de escitalopram por precipitação de base livre ou bromidrato de escitalopram 5-Amido Desmetilo 5-Cloro 5-Bromo Escitalopram Amostra N2 Tipo Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 Pureza LC-MS (%) Enantiómero (S) (S) (S) (S) T.O Em bruto 0, 73 0, 753 0, 165 0, 291 97,59 T.I hemi- Oxalato 0, 253 0,274 0, 167 0, 289 98,89 T.II Ox. recrist. 0, 13 0, 114 0, 164 0, 276 99,27 T.III.l Base 0, 118 0, 115 0, 091 0,166 99,51 T.IV.l hemi- Oxalato 0, 078 0, 059 0, 069 0,133 99,66 5-Amido Desmetilo 5-Cloro 5-Bromo Escitalopram Amostra N2 Tipo Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 Pureza LC-MS <%) Enantiómero (S) (S) (S) (S) T.O Em bruto 0, 73 0, 753 0,165 0,291 97,59 T.I hemi- Oxalato 0,253 0,274 0,167 0,289 98,89 T.II Ox. recrist. 0,13 0,114 0,164 0,276 99,27 23 (continuação) 5-Amido Desmetilo 5-Cloro 5-Bromo Escitalopram Amostra Ns Tipo Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 Pureza LC-MS (%) T.III.2 Sal de HBr 0, 022 0,064 0,078 0,137 99,67 T.IV.2 hemi- Oxalato 0, 014 0, 037 0,073 0,126 99,76
Base de escitalopram em bruto (óleo, 20,7 g) (T.0) (pureza: 97,59% medida por LC-MS contra padrões), contendo as quatro impurezas, análogo 5-amido de escitalopram ((5)-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(amida do ácido 4-fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isobenzofuran-5-carboxílico) (0,73%); análogo desmetilo de escitalopram ((S)-1-(4-fluoro-fenil)-1-(3-metil-amino-propil)-1,3-di-hidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo) (0,753%); análogo 5-cloro de escitalopram ((S)-{3-[5-cloro-l-(4-fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isobenzofuran-l-il]-propil}-dimetil-amina) (0,165%); análogo 5-bromo de escitalopram ((S)-{3-[5-bromo-l-(4-fluoro-fenil) -1,3-di-hidro-isobenzofuran-l-il]-propil}-dimetil-amina) (0,291%)), como descrito nos esquemas acima, foi purificada de diferentes formas.
Um sal de bemí-oxalato de escitalopram foi precipitado a partir de IPA (2-propanol, 150 mL) e ácido oxálico, 2H20 (8,0 gramas) (T.I, 26,0 g) . O sal de bemí-oxalato (T.I, 26,0 g) foi recristalizado a partir de IPA (250 mL) (T.II, 24,3 g) 24 A partir de (TII, 20 g) escitalopram foi libertada base e isolada como um óleo (15,4 g) . Cerca de metade da quantidade desta base (7,8 g) foi precipitada como a base cristalina a partir de (acetato de n-heptano/etilo (95:5), 8,5 mL) (T.III.l, 7,0 g) . A outra metade (7,6 g) foi dissolvida em IPA (60 mL) e através da adição de HBr (HBr em IPA: 0,12 g de HBr/mL; 16,6 mL) bromidrato de escitalopram foi precipitado e isolado na forma cristalina (T.III.2, 8,53 g). (T.III.l, 6,91 g) foi dissolvido em IPA (70 mL) e foi adicionado ácido oxálico, 2 H20 (2,82 g). O hemi-oxalato de escitalopram precipitou (T.IV.l, 8,67 g) . Do mesmo modo, um sal de hemi-oxalato de escitalopram (T.IV.2, 8,35 g) foi precipitado após libertação e isolamento da base (6,78 g) a partir de (T.III.2) IPA (70 mL) e ácido oxálico, 2 H20 (2,77 g).
Exemplo 6 Redução do teor de N-óxido de escitalopram em escitalopram
Base de escitalopram (51,3 gramas, pureza de 98,60% (% de área por HPLC)) contendo N-óxido de escitalopram (0,45% em % de área por HPLC) foi dissolvida em éter dietilico (250 mL), à temperatura ambiente. Quase imediatamente depois de o escitalopram em bruto estar dissolvido, começou a formar-se um precipitado. A suspensão foi agitada, durante três horas, a 20 °C. Um precipitado (0,77 grama) foi removido por filtração e identificado com LC-MS como sendo uma mistura de base de escitalopram e N-óxido de escitalopram, numa proporção de cerca de 2/1. O filtrado continha base de escitalopram (50,5 gramas, pureza de 99,0% (% de área por HPLC)). A quantidade de N-óxido 25 de escitalopram no filtrado foi medida em 0,07% (% de área por HPLC) relativamente a base de escitalopram.
Exemplos de formulação (comprimidos orodispersiveis) Exemplo 7
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 4,98 II Manitol (Pearlitol SD 100) 99,57 III Manitol (Pearlitol SD 100) 73,80 IV Celulose microcristalina (Avicel 63,96 PH 101) V Estearato de magnésio 3, 69
Tabela 2 (I) Base de escitalopram e (li) manitol (Pearlitol SD 100) foram aglomerados por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 50 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 500 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH101) (espessante extragranular) e (V) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foi dividida em três porções. Cada porção foi comprimida em comprimidos utilizando diferentes pressões de compressão durante o processamento de comprimido. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 3. 26
Nivel de Dureza de Friabilidade Tempo de pressão de comprimido (N) de comprimido desagregação compressão (%) (Min:Seg) 1 67 0,19 00:26 2 93 0,09 00:50 3 103 0,08 01:26
Tabela 3
Exemplo 8
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 4, 98 II Manitol (Pearlitol SD 100) 99,57 III Manitol (Pearlitol SD 100) 61,5 IV Celulose microcristalina (Avicel 51,66 PH 101) V Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol) 24,6 VI Estearato de magnésio 3, 69
Tabela 4 (I) Base de escitalopram e (II) manitol (Pearlitol SD 100) foram aglomerados por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 50 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 500 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH101) 27 (espessante extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desagregante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante) . A mistura foi dividida em três porções. Cada porção foi comprimida em comprimidos utilizando diferentes pressões de compressão durante o processamento de comprimido. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 5.
Nivel de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 56 Não detectável 00:30 2 78 Não detectável 00:46 3 107 Não detectável 00:56
Tabela 5
Exemplo 9
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 5, 0 II Manitol (Pearlitol SD 100) 100,04 III Manitol (Pearlitol SD 100) 73,80 IV Celulose microcristalina (Avicel 51,17 PH 101) V Crospovidona (Kollidon CL) 12,3 VI Estearato de magnésio 3, 69
Tabela 6 28 (I) Base de escitalopram e (II) manitol (Pearlitol SD 100) foram aglomerados por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 50 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 500 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH101) (espessante extragranular), (V) crospovidona (Kollidon CL) (desagregante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foi dividida em três porções. Cada porção foi comprimida em comprimidos utilizando diferentes pressões de compressão durante o processamento de comprimido. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 7.
Nivel de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 70 0,11 00:14 2 90 0, 04 00:21 3 121 0, 007 00:35
Tabela 7
Exemplo 10
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 5, 0 II Manitol (Pearlitol SD 100) 100,04 III Manitol (Pearlitol SD 100) 73,80 29 (continuação)
Composição mg/comprimido IV Celulose microcristalina (Avicel PH 101) 51,17 V Primojel 12,3 VI Estearato de magnésio 3, 69
Tabela 8 (I) Base de escitalopram e (II) manitol (Pearlitol SD 100) foram aglomerados por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 50 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 500 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH101) (espessante extragranular), (V) Primojel (desagregante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foi dividida em três porções. Cada porção foi comprimida em comprimidos utilizando diferentes pressões de compressão durante o processamento de comprimido. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 9.
Nivel de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 6 4 0,26 00:20 2 85 0,19 00:27 3 103 0,13 00:40
Tabela 9 30
Exemplo 11
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 5,0 II Manitol (Pearlitol SD 100) 100,04 III Manitol (Pearlitol SD 100) 73,80 IV Celulose microcristalina 51,17 (Avicel PH 101) V Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol) 12,3 VI Estearato de magnésio 3,69
Tabela 10 (I) Base de escitalopram e (li) manitol (Pearlitol SD 100) foram aglomerados por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 50 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 500 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH101) (espessante extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desagregante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foi dividida em três porções. Cada porção foi comprimida em comprimidos utilizando diferentes pressões de compressão durante o processamento de comprimido. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 11. 31
Nivel de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 6 4 0,16 00:22 2 87 0,15 00:31 3 94 0,11 00:32
Tabela 11
Exemplo 12
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 5,01 II Manitol (Pearlitol SD 100) 47,52 III Manitol (Pearlitol SD 100) 36,90 IV Celulose microcristalina 25, 58 (Avicel PH 101) V Crospovidona (Kollidon CL) 6,15 VI Estearato de magnésio 1,85
Tabela 12 (I) Base de escitalopram e (II) manitol (Pearlitol SD 100) foram aglomerados por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 50 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 500 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH101) (espessante extragranular), (V) Crospovidona (Kollidon CL) 32 (desagregante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante) . A mistura foi dividida em três porções. Cada porção foi comprimida em comprimidos utilizando diferentes pressões de compressão durante o processamento de comprimido. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 13.
Nivel de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 35 0,6 00:14 2 58 0,6 00:30 3 86 0,62 01:22
Tabela 13
Exemplo 13
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 5,02 II Maltitol Cristalino 100,46 (Maltisorb P 90) III Manitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Celulose microcristalina 25, 02 (Avicel PH 102) V Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Estearato de magnésio 4,5
Tabela 14 33 (I) Base de escitalopram e (II) maltitol cristalino (Maltisorb P 90) foram aglomerados por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 80 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 800 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH102) (espessante extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desagregante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foi comprimida em comprimidos. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 15.
Nivel de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 24,6 Não medido 01:09
Tabela 15
Exemplo 14
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 5,02 II Dextrose Cristalina mono-hidratada 100,46 SF III Manitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Celulose microcristalina 25, 02 (Avicel PH 102) V Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol) 9,00 34 (continuação)
Composição mg/comprimido VI Estearato de magnésio 4,5
Tabela 16 (I) Base de escitalopram e (II) dextrose cristalina mono-hidratada SF (tamanho de partícula aprox. 50 pm) foram aglomeradas por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 80 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 800 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH 102) (espessante extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desagregante) e (VI) Estearato de magnésio (lubrificante) . A mistura foi comprimida em comprimido. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 17. Nível de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 30,5 0,6 01:11
Tabela 17 35
Exemplo 15
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 5,02 II Lactose Cristalina 100,46 III Manitol (Pearlitol SD 100) 36, 00 IV Celulose microcristalina 25,02 (Avicel PH 102) V Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Estearato de magnésio 4,5
Tabela 18 (I) Base de escitalopram e (II) lactose cristalina (Pharmatose 125 M. Tamanho de partícula aprox. 55 pm) foram aglomeradas por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 80 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 800 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH102) (espessante extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desagregante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante) . A mistura foi dividida em duas porções. Cada porção foi comprimida em comprimidos utilizando diferentes pressões de compressão durante o processamento de comprimido. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 19. 36 Nível de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 33,5 0,5 00:37 2 41, 7 0,5 00:34
Tabela 19
Exemplo 16
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 5,02 II Lactose Cristalina 100,46 III Manitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Celulose microcristalina 25,02 (Avicel PH 102) V Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Estearato de magnésio 4,5
Tabela 20 (I) Base de escitalopram e (II) lactose cristalina (Pharmatose 110 M. Tamanho de partícula aprox. 105 pm) foram aglomeradas por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 80 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 800 rpm. A mistura resultante foi misturada com (ui) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH 102) (espessante extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desagregante) e (VI) 37 estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foi dividida em três porções. Cada porção foi comprimida em comprimidos utilizando diferentes pressões de compressão durante o processamento de comprimido. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 21. Nível de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 33,3 0, 5 00:38 2 36,3 0,6 01:03 3 40,4 0,6 01:20
Tabela 21
Exemplo 17
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 5,02 II Lactose Cristalina 100,46 III Manitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Celulose microcristalina 25, 02 (Avicel PH 102) V Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Estearato de magnésio 4,5
Tabela 22 38 (I) Base de escitalopram e (II) lactose cristalina (Pharmatose 90 M. Tamanho de partícula aprox. 135 pm) foram aglomeradas por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 80 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 800 rpm. A mistura resultante foi misturada com (UI) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH102) (espessante extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desagregante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante) . A mistura foi comprimida em comprimidos. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 23. Nível de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 30,6 0,8 00:53
Tabela 23
Exemplo 18
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 5,02 II Lactose Atomizada 100,46 III Manitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Celulose microcristalina 25, 02 (Avicel PH 102) V Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol) 9,00 39 (continuação)
Composição mg/comprimido VI Estearato de magnésio 4,5
Tabela 24 (I) Base de escitalopram e (II) lactose atomizada (Pharmatose DCL 11. Tamanho de partícula aprox. 110 pm) foram aglomeradas por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 80 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 800 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH102) (espessante extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desagregante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foi comprimida em comprimidos. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 25. Nível de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 25,1 0, 9 00:49
Tabela 25 40
Exemplo 19
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 5,02 II Lactose atomizada 100,46 III Manitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Celulose microcristalina 25, 02 (Avicel PH 102) V Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Estearato de magnésio 4,5
Tabela 26 (I) Base de escitalopram e (II) lactose atomizada (Pharmatose DCL 14. Tamanho de partícula aprox. 110 pm) foram aglomeradas por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 80 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 800 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH102) (espessante extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desagregante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante) . A mistura foi comprimida em comprimidos. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 27. 41
Nivel de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 24,3 O co 01:01
Tabela 27
Exemplo 20
Composição mg/comprimido I Fenofibrato 5,02 II Manitol (Pearlitol SD 100) 100,46 III Manitol (Pearlitol SD 100) 36,00 IV Celulose microcristalina 25, 02 (Avicel PH 102) V Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Estearato de magnésio 4,5
Tabela 28 (I) Fenofibrato e (II) manitol (Pearlitol SD 100) foram aglomerados por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 80 °C. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH102) (espessante extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desagregante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante) . A mistura foi dividida em duas porções. Cada porção foi comprimida em comprimidos utilizando diferentes pressões de compressão durante o processamento de comprimido. As durezas de comprimido, 42 friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na Tabela 29. Nível de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 33,2 0,6 00:28 2 56,3 0,7 00:30
Tabela 29
Exemplo 21
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 4, 99 II Manitol (Pearlitol 160C) 99, 84 III Manitol (Pearlitol 160C) 36, 40 IV Celulose microcristalina 25,30 (Avicel PH 102) V Crospovidona (Kollidon CL) 9,10 VI Estearato de magnésio 6,37
Tabela 30 (I) Base de escitalopram e (II) manitol (Pearlitol 160C. Tamanho de partícula aprox. 160 pm) foram aglomerados por fusão numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 65 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 500 rpm. A mistura resultante foi misturada 43 com (III) manitol (Pearlitol 160C) (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH101) (espessante extragranular), (V) Crospovidona (desagregante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante) . A mistura foi comprimida em comprimidos. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na
Tabela 31.
Nivel de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 24,1 0,7 00:18
Tabela 31
Exemplo 22
Composição mg/comprimido I Base de escitalopram 4,99 II Manitol (Pearlitol 300DC) 99, 84 III Manitol (Pearlitol 300DC) 36,40 IV Celulose microcristalina (Avicel PH 102) 25,30 V Crospovidona (Kollidon CL) 9,10 VI Estearato de magnésio 6,37
Tabela 32 (I) Base de escitalopram e (II) manitol (Pearlitol 300DC. Tamanho de particula aprox. 300 pm) foram aglomerados por fusão 44 numa misturadora de elevado cisalhamento. A temperatura da manta de aquecimento foi mantida a 65 °C e foi aplicada uma velocidade de misturadora de 500 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (Pearlitol 300C) (espessante extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH101) (espessante extragranular), (V) Crospovidona (desagregante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foi comprimida em comprimidos. As durezas de comprimido, friabilidades de comprimido e os tempos de desagregação são mostrados na
Tabela 33.
Nivel de Dureza de Friabilidade de Tempo de pressão de comprimido comprimido (%) desagregação compressão (N) (Min:Seg) 1 27 0,33 00:30
Tabela 33
Lisboa, 8 de Fevereiro de 2011 45

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Base livre de escitalopram na forma sólida, caracterizada por compreender escitalopram cristalino.
  2. 2. Base livre de escitalopram de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser, pelo menos, 90% cristalina, de um modo particular, pelo menos, 95% cristalina e, de um modo mais particular, pelo menos, 98% cristalina.
  3. 3. Base livre de escitalopram de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser cristalina.
  4. 4. Composição farmacêutica contendo a base livre de escitalopram de acordo com as reivindicações 1 a 3.
  5. 5. Processo para a preparação de base livre de escitalopram ou um seu sal, caracterizado por o bromidrato de escitalopram ser precipitado na forma cristalina a partir de um solvente e separado do solvente, opcionalmente recristalizado uma ou mais vezes e, depois, transformado em base livre de escitalopram ou um seu sal, desde que o sal de escitalopram preparado não seja o bromidrato.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5 para a preparação de base livre de escitalopram ou um seu sal, caracterizado por o bromidrato de escitalopram ser precipitado a partir de um escitalopram em bruto.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6 para a preparação de base livre de escitalopram ou um seu sal, 1 caracterizado por uma ou mais impurezas de fórmulas (II) ou (III),
    (II) (III) em que Z é halogéneo, ciano ou -CONH2, R1 e R2 independentemente são hidrogénio ou metilo, desde que se ambos dos R1 e R2 forem metilo, então Z não pode ser ciano, e a ligação desenhada como uma linha em ziguezague na fórmula (III) indica que a configuração em torno da ligação dupla pode ser E- ou Z-; serem removidas ou reduzidas no escitalopram pelo processo.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que as impurezas são de fórmula (II), em que Z é bromo ou cloro e R1 e R2 são ambos metilo, Z é -CONH2 e R1 e R2 são ambos metilo, ou Z é ciano, R1 é hidrogénio e R2 é metilo; 2 ou de fórmula (III), em que a configuração em torno da ligação dupla é Z.
  9. 9. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 8, em que o escitalopram em bruto é submetido a purificação inicial, antes de o bromidrato de escitalopram ser precipitado na forma cristalina.
  10. 10. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 9, caracterizado por o bromidrato de escitalopram ser transformado em base livre de escitalopram ou oxalato de escitalopram.
  11. 11. Base cristalina de escitalopram, caracterizada por conter menos de 0,20% de impurezas que não R-citalopram, de um modo particular, menos de 0,10%.
  12. 12. Base cristalina ou sal de oxalato de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por conter menos de 0,10% de qualquer impureza particular que não R-citalopram.
  13. 13. Base cristalina de escitalopram, preparada pelo processo de qualquer das Reivindicações 5-10.
  14. 14. Base da reivindicação 13, caracterizada por conter menos de 0,20% de impurezas que não R-citalopram, de um modo particular, menos de 0,10%.
  15. 15. Base cristalina de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por conter menos de 0,10% de qualquer particular impureza que não P-citalopram. 3
  16. 16. Processo para a preparação de um sal de escitalopram, caracterizado por a base livre de escitalopram ser precipitada na forma sólida a partir de um solvente e separada do solvente, opcionalmente recristalizada uma ou mais vezes e, depois, transformada num sal de escitalopram.
  17. 17. Processo de acordo com a reivindicação 16 para a preparação de um sal de escitalopram, caracterizado por a base livre de escitalopram ser precipitada a partir de um escitalopram em bruto.
  18. 18. Processo de acordo com a reivindicação 16 ou 17 para a preparação de um sal de escitalopram, caracterizado por uma impureza de fórmula (II),
    em que Z é ciano, R1 é metilo e R2 é hidrogénio, ser removida ou reduzida no escitalopram pelo processo.
  19. 19. Processo de acordo com a reivindicação 18, em que Z é bromo.
  20. 20. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 19, em que o escitalopram em bruto é submetido a purificação inicial, antes de o bromidrato de escitalopram ser precipitado na forma cristalina. 4
  21. 21. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 20, caracterizado por a base livre de escitalopram ser transformada em oxalato de escitalopram.
  22. 22. Processo para a redução da quantidade de N-óxido de escitalopram na base livre de escitalopram ou um seu sal, compreendendo a dissolução da base livre de escitalopram em éter dietilico e remoção de N-óxido de escitalopram como um material sólido. Lisboa, 8 de Fevereiro de 2011 5
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