LV13677B - Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base - Google Patents
Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base Download PDFInfo
- Publication number
- LV13677B LV13677B LVP-07-157A LV070157A LV13677B LV 13677 B LV13677 B LV 13677B LV 070157 A LV070157 A LV 070157A LV 13677 B LV13677 B LV 13677B
- Authority
- LV
- Latvia
- Prior art keywords
- escitalopram
- free base
- salt
- base
- crystalline
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 222
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 211
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 96
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 77
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 39
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 159
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 58
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 52
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 52
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 52
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 37
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 37
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 37
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 24
- WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N escitalopram hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N 0.000 claims description 23
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 claims description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 16
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 15
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 15
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229960005086 escitalopram oxalate Drugs 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- -1 guafenesin Chemical compound 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 claims description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 claims description 3
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 claims description 3
- DIOGFDCEWUUSBQ-FQEVSTJZSA-N 3-[(1s)-5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine oxide Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCC[N+](C)([O-])C)=CC=C(F)C=C1 DIOGFDCEWUUSBQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 claims 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims 2
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 12
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 11
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COAPWBUTTSOWLG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC(Cl)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 COAPWBUTTSOWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRFFXXIKAWNQQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(Br)C=C2CO1 JMRFFXXIKAWNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- CXOWYMLTGOFURZ-UHFFFAOYSA-N azanylidynechromium Chemical compound [Cr]#N CXOWYMLTGOFURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940078495 calcium phosphate dibasic Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Pirmajā aspektā izgudrojums attiecas uz labi zināma antidepresanta - zāļu vielas escitaloprama S-l-[3-(dimetilamino)propil-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidro-5-izobenzofurānkarbonitrila kristālisku bāzi, minētās bāzes preparātiem, metodēm attīrītas escitaloprama brīvās bāzes un tā sāļu iegūšanai, izmantojot escitaloprama kristālisko bāzi vai hidrobromīdu, ar minēto metodi iegūtiem sāļiem un preparātiem, kas satur šādus sāļus. Otrajā aspektā izgud10 rojums attiecas uz mutes dobumā disperģējamām tabletēm, kas satur aktīvo farmaceitisko sastāvdaļu, kas adsorbēta uz ūdenī šķīstošas pildvielas, pie kam minētās aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas kušanas temperatūra ir 40-100 °C robežās, un uz metodēm šādu mutes dobumā disperģ ejamu tablešu ražošanai.
Tehnikas līmenis
Escitaloprams ir labi zināma zāļu viela, antidepresants, kas tagad jau vairākus gadus ir tirgū un kura struktūra ir šāda:
Tas ir selektīvs serotonīna (5-hidroksitriptamina; 5-HT) atpakaļuzsūkšanas inhibitors, kam tādēļ piemīt antidepresanta aktivitāte.
Escitaloprams pirmo reizi tika atklāts US 4,943,590. Iegūtais escitaloprams tika izolēts kā oksalāts. Turklāt, tika iegūta escitaloprama bāze kā eļļa. Escitalopranms tiek tirgots kā oksalāts.
Escitaloprams var tikt iegūts, cita starpa, saskaņa ar metodem, kas atklatas WO 2003006449 un WO 2003051861.
Kristāliskais escītaloprama hidrobromīds tika atklāts WO 2004056791.
Pēdējo gadu laikā ievērojamu uzmanību ir guvušas mutes dobumā disperģējamas tabletes. Mutes dobumā disperģējamas tabletes mutes dobumā sairst un pēc tam tiek norītas. Tas ir izdevīgi pacientiem, kam ir grūtības norīt parastos tablešu preparātus, un tātad mutes dobumā disperģējamas tabletes palielina ne tikai pacienta ērtības, bet arī pacienta piekā10 pību ārstēšanai. Aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa, kas ir iestrādāta ātri sairstošā tabletē, var daļēji vai pilnīgi izšķīst mutē, tādējādi padarot iespējamu absorbciju no mutes dobuma.
Literatūrā attiecībā uz mutes dobumā disperģējamām tabletēm tiek lietoti vairāki termini. Starp tiem ir ātri izšķīstošas tabletes, ātri disperģēties spējīgas tabletes, ātri sairstošas table15 tes, kūstošas tabletes, straujas izšķīšanas tabletes, ātri kūstošas tabletes, mutes dobumā izšķīstošas tabletes, strauji sairstošas tabletes.
Lai ražotu ātri sairstošas tabletes, ir lietotas dažādas metodes. Daudzas no metodēm izmanto netradicionālas iekārtas un komplicētus apstrādes tehniskos paņēmienus, tādus kā liofili20 zācija un uzputošanas paņēmieni. Daudzu šo metožu rezultātā tiek iegūtas ātri sairstošas tabletes ar vāju tabletes stiprību un zemu irdenumu. Tas var kavēt tradicionālā iepakojuma materiāla un tradicionālo iepakošanas paņēmienu izmantošanu.
W02005/018617 ir atklāta tradicionālās granulācijas no kausējuma izmantošana, lai ražotu granulas no zemas kušanas temperatūras savienojuma, kas kūst vai paliek mīksts 37 °C vai zemākā temperatūrtā, un ūdenī šķīstošas palīgvielas. Pēc tam granulas tika samaisītas ar aktīvo farmaceitisko sastāvdaļu un papildus palīgvielām un pēc tam sapresētas, lai rezultātā iegūtu ātri izšķīstošas tabletes ar zemu cietību, 2,2 kP vai zemāku.
Tāpēc, vēlamas ir ražošanas metodes, kas balstītas uz tradicionālo iekārtu un tehnisko paņēmienu izmantošanu un kuras rezultātā dod ātri sairstošas tabletes ar pietiekošu izturību.
Tagad ir atklāts, ka escītaloprama bāzi var iegūt kā ļoti tīru kristālisku produktu, ar kuru ir viegli rīkoties un ērti iestrādāt tabletēs un citās farmaceitiskās formās. Turklāt, ir atklāts, ka
-*>
efektīvu escitaloprama attīrīšanu var sasniegt escitaloprama (piem., oksalāta sāls) ražošanas laikā, kristalizējot bāzi un pēc tam eventuāli no bāzes veidojot sāli.
Tāpat ir atklāts, ka ļoti efektīvu escitaloprama attīrīšanu var sasniegt escitaloprama (piem., brīvas bāzes vai oksalāta sāls) ražošanas laikā, kristalizējot hidrobromīdu un pēc tam eventuāli veidojot bāzi vai sāli no bāzes, kas nav hidrobromīds.
Attīrīšanas paņēmieni ir īpaši noderīgi starpproduktu aizvākšanai, kas strukturāli ir tuvu radniecīgi escitalopramam, jo īpaši savienojumi, kas atšķiras no citaloprama tikai ar aizvietotāju, kas atrodas izobenzofurāna gredzena 5. pozīcijā, un/vai tikai ar to, ka trūkst viena vai abas metilgrupas, un starpprodukti ar fizikāli/ķīmiskajām īpašībām, kas ir tuvas escitaloprama īpašībām, piem., l-{3-(dimetilamino)propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofurāni ar halogēna atomu (konkrēti, bromīdu un jodīdu), amīdgrupu vai estergrupu izobenzofurāna gredzena 5. pozīcijā, vai savienojumi ar formulu (III).
Turklāt, ir izstrādātas jauna tipa mutes dobumā disperģējamas tabletes ar lielu stiprību un zemu irdenumu. Šīs jaunās mutes dobumā disperģejamās tabletes var tikt ražotas ar aglomerēšanas paņēmienu no kausējuma, kausējuma pārklājumu veidošanas paņēmienu, kausējuma ekstrūzijas paņēmienu, kuri var tikt veikti, izmantojot tradicionālo aglomerācijas no kausējuma iekārtu vai kausējuma ekstrūzijas iekārtu. Saskaņā ar paņēmienu aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa tiek uzkarsēta līdz temperatūrai virs, ap vai nedaudz zem kušanas temperatūras, lai izkausētu aglomerātu vai pārklātu pildvielas daļiņas ar kausējumu. Aglomerāti vai pārklātās pildvielas daļiņas pēc tam tiek sajauktas ar piemērotām palīgvielām un sapresētas tabletēs.
Ir atklāts, ka escitaloprama bāze ir piemērota iestrādāšanai šādās mutes dobumā disperģējamās tabletēs.
īss izgudrojuma izklāsts
Šis izgudrojums sniedz kristālisku escitaloprama bāzi ar formulu (I):
Otrajā aspektā šis izgudrojums sniedz metodi escitaloprama brīvās bāzes vai tā sāls, labāk oksalāta, ražošanai, saskaņā ar kuru escitaloprama hidrobromīds kristāliskā formā tiek izguls5 nēts no šķīdinātāja un atdalīts no šķīdinātāja, eventuāli rekristalizēts vienu vai vairākas reizes un pēc tam pārvērsts escitaloprama brīvā bāzē vai tā farmaceitiski pieņemamā sālī, ar nosacījumu, ka iegūtais sāls nav hidrobromīds.
Trešajā aspektā izgudrojums attiecas uz tīru kristālisku escitaloprama brīvo bāzi vai escitalo10 prama oksalātu, kas iegūts ar iepriekš aprakstīto izgudrojuma metodi.
Ceturtajā aspektā izgudrojums sniedz metodi escitaloprama sāls, labāk oksalāta, ražošanai, saskaņā ar kuru escitaloprama brīvā bāze tiek izgulsnēta cietā formā no šķīdinātāja un tiek atdalīta no šķīdinātāja, eventuāli vienu vai vairākas reizes rekristalizēta un tad pārvērsta farmaceitiski pieņemamā escitaloprama sālī.
Piektajā aspektā izgudrojums attiecas uz tīru kristālisku escitaloprama oksalātu, kas iegūts ar iepriekš aprakstīto izgudrojuma metodi.
Sestajā aspektā izgudrojums attiecas uz metodi escitaloprama Λ’-oksīda ((S)-l-(3-dimetilaminopropil)-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofurān-5-karbonitrila, 7V-oksīda) daudzuma samazināšanai escitaloprama brīvajā bāzē vai tā sālī, kas ietver escitaloprama brīvās bāzes izšķīdināšanu dietilēterī un escitaloprama A-oksīda kā cieta materiāla aizvākšanu.
Septītajā aspektā izgudrojums attiecas uz mutes dobumā disperģējamu tableti, kuras cietība ir vismaz 22 N un sairšanas laiks mutes dobumā ir īsāks kā 120 s, un kura satur uz ūdenī šķīstošas pildvielas adsorbētu aktīvo farmaceitisko sastāvdaļu, vienu vai vairākus sairšanu veicinošus līdzekļus un eventuāli papildus ūdenī šķīstošu piidvielu, pie kam minētās aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas kušanas temperatūra ir 40-100 °C robežās.
Astotajā aspektā izgudrojums attiecas uz augstāk aprakstītās mutes dobumā disperģējamās tabletes ražošanas metodi, kas ietver:
a) ūdenī šķīstošās pildvielas un aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas samaisīšanu temperatūrā virs, ap vai nedaudz zem aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas kušanas temperatūras, ar ko aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa tiek adsorbēta uz ūdenī šķīstošās pildvielas;
b) kam seko atdzesēšana līdz temperatūrai zem 40 °C;
c) aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas un ūdenī šķīstošās pildvielas maisījuma samaisīšanu ar vienu vai vairākiem sairšanu veicinošiem līdzekļiem un eventuāli citām palīgvielām;
d) maisījuma sapresēšanu tabletēs ar cietību vismaz 22 N.
Devītajā aspektā izgudrojums attiecas uz farmaceitiskiem preparātiem, kas satur escitaloprama bāzi cietā formā.
Detalizēts izgudrojuma apraksts
Vienā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz escitaloprama brīvu bāzi cietā formā, īpaši, cietā formā, kas satur kristālisku escitaloprama brīvo bāzi, un, vēl īpašāk, cietā formā, kas ir vismaz 90% kristāliska, pat vēl īpašāk, vismaz 95% kristāliska un visīpašāk vismaz 98% kristāliska. Konkrēti, izgudrojums attiecas uz kristālisku escitaloprama brīvo bāzi.
Vienā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz mutes dobumā disperģējamu tableti, kas satur escitaloprama brīvo bāzi, kamēr citā vienlīdz īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz farmaceitisku kompozīciju, kas satur escitaloprama brīvo bāzi cietā formā, kā atklāts iepriekš. Farmaceitiskā kompozīcija ir jo īpaši paredzēta perorālai ievadīšanai. Farmaceitiskā kompozīcija saskaņā ar izgudrojumu var tikt iegūta escitaloprama maisījuma ar tradicionālām palīgvielām tiešās presēšanas ceļā. Alternatīvi, tablešu presēšanai var tikt izmantots escitaloprama mitrais granulāts vai granulāts no kausējuma, eventuāli maisījumā ar tradicionālām palīgvielām.
Vēl citā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz metodi escitaloprama brīvas bāzes vai tā sāls ražošanai, kas ir raksturīga ar to, ka escitaloprama hidrobromīds tiek izgulsnēts kristāliskā formā no šķīdinātāja un tiek atdalīts no šķīdinātāja, neobligāti tiek vienu vai vairākas reizes rekristalizets un tad pārvērsts escitaloprama brīva bāze vai tā sālī, ar nosacījumu, ka iegūtais escitaloprama sāls nav hidrobromīds.
īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz tādu metodi, kur escitaloprama hidrobromīds tiek 5 izgulsnēts no neattīrīta escitaloprama.
Citā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz tādu metodi, kur no escitaloprama tiek aizvākts viens vai vairāki piemaisījumi vai samazināts to daudzums, kas ir ar formulu (II) vai (III)
kur Z ir halogēna atoms, ciāngrupa vai -CONH?, R1 un R2 neatkarīgi ir ūdeņraža atoms vai metilgrupa, ar nosacījumu, ka tad, kad R1 un R2 abi ir metilgrupa, Z nevar būt ciāngrupa, un saite, kas formulā (III) ir uzzīmēta kā zig-zag līnija, norāda uz to, ka konfigurācija ap dubultsaiti var būt E- vai Z-. Vēl īpašāk, izgudrojums attiecas uz tādu metodi, kur piemaisījumi ir ar formulu (II). kur Z ir broma atoms un R1 un R2 ir metilgrupa, Z ir -CONH? un R1 un R2 ir metilgrupa vai Z ir ciāngrupa, R1 ir ūdeņraža atoms un R2 ir metilgrupa; vai kur piemaisījumi ir ar formulu (III), kur konfigurācija ap dubultsaiti ir Z.
Viscaur šai aprakstā ar pretenzijām savienojumiem ar formulu (II) var būt S-konfigurācija, Rkonfigurācija, tie var būt racēmiski vai jebkādu to maisījumu veidā.
Viscaur šai aprakstā ar pretenzijām termini „escitaloprama oksalāts” un „escitaloprama hemi5 oksalāts” abi attiecas uz vienu un to pašu escitaloprama un oksālskābes sāli 1:1.
Citā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz tādu metodi, kur pirms tam, kad escitaloprama hidrobromīds tiek izgulsnēts kristāliskā formā, neattīrītais escitaloprams tiek pakļauts sākotnējai attīrīšanai.
Vēl citā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz tādu metodi, kur escitaloprama hidrobromīds tiek pārvērsts escitaloprama brīvā bāzē vai escitaloprama oksalātā.
Citā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz kristālisku escitaloprama bāzi vai escitaloprama 15 oksalāta sāli, kas iegūts ar metodi, kā iepriekš aprakstīts; jo īpaši uz tādu bāzi vai oksalāta sāli, kas satur mazāk kā 0,2% piemaisījumu, kas ir citādi kā Λ-citaloprams, vēl īpašāk mazāk kā
0,1%. It sevišķi izgudrojums attiecas uz kristālisku bāzi vai oksalāta sāli, kā aprakstīts iepriekš, kas satur mazāk kā 0,1% jebkura konkrēta piemaisījuma, kas ir citāds kā Rcitaloprams.
Citā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz kristālisku escitaloprama bāzi vai escitaloprama oksalāta sāli, kas ir raksturīgs ar to, ka tas satur mazāk kā 0,2% piemaisījumu, kas ir citādi kā 7?-citaloprams, īpaši mazāk kā 0,1%. īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz kristālisku bāzi vai oksalāta sāli, kā aprakstīts iepriekš, kas satur mazāk kā 0,1% jebkura konkrēta piemaisījuma, kas ir citāds kā Λ-cital oprams.
Visā šai aprakstā un pretenzijās piemaisījumu saturs ir dots kā laukuma %, kā tas noteikts ar AEŠH.
30. Vēl citā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz metodi escitaloprama sāls ražošanai, kas ir raksturīga ar to, ka escitaloprama brīvā bāze tiek izgulsnēta cietā formā no šķīdinātāja un tiek atdalīta no šķīdinātāja, neobligāti tiek vienu vai vairākas reizes rekristalizēta un tad pārvērsta escitaloprama sālī.
īpaša iemiesojuma izgudrojums attiecas uz tādu metodi, kur escitaloprama brīva bāze tiek izgulsnēta no neattīrīta escitaloprama.
Citā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz tādu metodi, kur ar metodi no escitaloprama 5 tiek aizvākts viens vai vairāki piemaisījumi vai samazināts to daudzums, kas ir ar formulu (II)
kur Z ir halogēna atoms vai -CONH2; vēl jo īpašāk uz tādu metodi, kur Z ir broma atoms.
.Citā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz tādu metodi, kur pirms tam, kad escitaloprama brīvā bāze tiek izgulsnēta cietā formā, neattīrītais escitaloprams tiek pakļauts sākotnējai attīrīšanai.
Vēl citā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz tādu metodi, kur escitaloprama brīvā bāze tiek pārvērsta escitaloprama oksalātā.
Citā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz mutes dobumā disperģējamu tableti, kuras cietība ir vismaz 22 N un sairšanas laiks mutes dobumā ir īsāks kā 120 s, un kura satur uz ūdenī šķīstošas pildvielas adsorbētu aktīvo farmaceitisko sastāvdaļu, vienu vai vairākus sairšanu veicinošus līdzekļus un eventuāli papildus ūdenī šķīstošu pildvielu, pie kam minētās aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas kušanas temperatūra ir 40-100 °C robežās, labāk 40-90 °C robežās, vēl labāk 40-80 °C un vislabāk 45-70 °C robežās.
īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz tādu mutes dobumā disperģējamu tableti, kur aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir izvēlēta no grupas, kas sastāv no escitaloprama. etosuksimīda. trimetadiona. hlorambucila. disulfirama, fenofibrāta, gvaifenezīna, lonrustīna, karizoprodola un perfenazīna, un vēl īpašāk, kur aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir escitaloprams.
Citā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz tādu mutes dobumā disperģējamu tableti, kur ūdenī Šķīstošā pildviela ir izvēlēta no grupas, kas sastāv no monosaharīdiem, disaharidiem, cukuru spirtiem un polisaharīdiem; un vēl īpašāk, kur ūdenī šķīstošā pildviela ir izvēlēta no grupas, kas sastāv no mannīta, sorbīta, glikozes, mannozes un laktozes.
Citā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz tādu mutes dobumā disperģējamu tableti, kas kā iekšpus- vai ārpusgranulu pildvielu satur antioksidantu, tādu kā Ci-6-alkilgallātu, piem., propilgallātu.
Citā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz tādu mutes dobumā disperģējamu tableti, kuras cietība ir vismaz 22 N, īpaši vismaz 25 N, vēl īpašāk vismaz 30 N. pat vēl īpašāk vismaz 40 N, un visīpašāk vismaz 60 N. Piemēroti, ja tabletes cietība ir 22-125 N robežās, īpaši 25-125 N, vēl īpašāk 30-125 N, pat vēl īpašāk 40-125 N un visīpašāk 60-125 N. Vienlīdz piemēroti, ja tabletes cietība ir 22-100 N robežās, īpaši 30-100 N. vēl īpašāk 4015 100 N, pat vēl īpašāk 25-60 N un visīpašāk 30-60 N.
Citā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz tādu mutes dobumā disperģējamu tableti, kuras sairšanas laiks mutes dobumā ir īsāks kā 60 s, jo īpaši īsāks kā 40 s vēl īpašāk īsāks kā 30 s.
Citā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz tādu mutes dobumā disperģējamu tableti, kuras irdenums ir ne vairāk kā 1 %, jo īpaši ne vairāk kā 0.8 %.
Iepriekš aprakstītajā mutes dobumā disperģējamajā tabletē izmantojamie sairšanu veicino25 šie līdzekļi ir izvēlēti no grupas, kas sastāv no mikrokristāliskās celulozes (celuloze), nātrija cietes glikolāta (nātrija karboksimetilciete), nātrija kroskarmelozes (šķērssašūta celulozes karboksimetilētera nātrija sāls), krospovidona (polivinilpolipirolidons), povidona (polivinilpirolidons), dabiskajām cietēm, tādām, kā kukurūzas ciete un kartupeļu ciete, iepriekš želatinētas cietes, saspiežamas cietes, algīnskābes. nātrija algināta un kālija polakrilīna (2-metil-2-propēnskābes polimērs ar divinilbenzolu, kālija sāls); un it īpaši no grupas, kas sastāv no mikrokristāliskās celulozes, nātrija cietes glikolāta, nātrija kroskarmelozes. krospovidona un povidona. Visīpašāk, sairšanu veicinošais līdzeklis ir nātrija kroskarmelozes produkts, kas, salīdzinot ar citiem sairšanu veicinošajiem līdzekļiem, produktam var nodrošināt lielāku stabilitāti.
Vēl citā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz metodi iepriekš aprakstītās mutes dobumā disperģējamās tabletes ražošanai, pie kam minētā metode ietver:
a) ūdenī šķīstošās pildvielas un aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas samaisīšanu temperatūrā virs, ap vai nedaudz zem aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas kušanas temperatūras, ar ko aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa tiek adsorbēta uz ūdenī šķīstošās pildvielas;
b) kam seko atdzesēšana līdz temperatūrai zem 40 °C, īpaši zem 35 °C un visīpašāk zem 30 °C;
c) aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas un ūdenī šķīstošās pildvielas maisījuma samaisīšanu ar vienu vai vairākiem sairšanu veicinošiem līdzekļiem un eventuāli citām palīgvielām;
d) maisījuma sapresēšanu tabletēs ar cietību vismaz 22 N.
Viscaur šai aprakstā un pretenzijās termins dzesēšana’ ietver pasīvo un aktīvo dzesēšanu.
Tabletēšanas procesā varētu būt izdevīgi izmantot tabletēšanas puansonus ar hroma nitrīdu saturošu virsmu, lai samazinātu lipšanu pie puansoniem. Šādi tabletēšanas puansoni var tikt izgatavoti, izmantojot jonu starojuma pastiprināto uzputināto pārklājumu, kas pieejams firmā BeamAlloy Technologies LLC.
īpašā iemiesojumā samaisīšana augstāk minētajā a) solī tiek veikta temperatūrā, kas ir virs aktīvās sastāvdaļas kušanas temperatūras.
Labāk, ja kušanas temperatūra ir 44 - 49 °C robežās, vislabāk 45 - 48 °C robežās (DSK;
sākums).
Termini '‘neattīrīts escitaloprams”, “neattīrīts sāls” un “neattīrīts maisījums” attiecas uz faktu, ka, attiecīgi, sāls un maisījums satur piemaisījumus, īpaši piemaisījumus ar formulu (II), kuri ir jāaizvāc vai kurus ir vēlams aizvākt.
Neattīrītais sāls varētu tikt izdalīts tieši no reakcijas maisījuma, vai arī neattīrītais reakcijas maisījums varētu tikt pakļauts kādai sākotnējai attīrīšanai, piem., vienai rekristalizācijai un/vai apstrādei ar aktivētu ogli un/vai silikagelu, un pēc tam izveidotais sāls attīrīts.
apstrādājot ar skābi, izmantojot zināmas metodes. Sāls var tikt izdalīts izgulsnējot vai arī tas var eksistēt šķīdinātājā, piem., maisījumā, kas tieši radies sāls sintēzes rezultātā.
Līdzīgi, escitalopramu saturošs neattīrīts maisījums var tikt iegūts tieši no savienojuma sintēzes saskaņā ar kādu no iepriekš minētajām metodēm vai arī tas varētu tikt pakļauts kādai sākotnējai vai vienlaicīgai attīrīšanai, piem., vienai rekristalizācijai un/vai apstrādei ar aktivētu ogli un/vai silikagelu.
Escītaloprama bāze var tikt izdalīta no neattīrīta sāls, izšķīdinot neattīrīto sāli ūdens un organiska šķīdinātāja maisījumā un tad pievienojot bāzi līdz pH 7 vai vairāk. Organiskais šķīdinātājs var būt toluols, etilacetāts, dietilēteris, metil-terc-butilēteris, diizopropilēteris, heksāns, heptāns, cikloheksāns, metilcikloheksāns vai jebkurš cits piemērots šķīdinātājs, kā arī to maisījumi un bāze var būt jebkura piemērota bāze, labāk NaOH vai NH3. Tāpat, escītaloprama bāze var, ja nepieciešams, tikt izdalīta no neattīrīta escitalopramu saturoša maisījuma, apstrādājot ar bāzi.
Pirms escītaloprama bāze tiek izgulsnēta kristāliskā formā, neattīrītie bāzi saturošie maisījumi var tikt pakļauti papildus attīrīšanai un ekstrakcijai. Escītaloprama bāze var tikt izdalīta, atdalot organisko fāzi no ūdens fāzes, iztvaicējot šķīdinātāju, lai iegūtu bāzi, visticamāk kā eļļu, un pēc tam kristalizējot bāzi no šķīdinātāja, tāda kā alkana, ieskaitot nheptānu, heksānu, izooktānu, cikloheksānu un metilcikloheksānu, 2-metīltetrahidrofurānu; 1-pentanola un augstas un zemas viršanas temperatūras petrolēteriem vai to maisījumiem; kā arī viena vai vairāku nupat nosaukto šķīdinātāju maisījumiem ar polārākiem šķīdinātājiem, tādiem kā etilacetāts, izopropilacetāts, butilacetāts, acetonitrils, tetrahidrofurāns un spirtiem, tādiem kā 2-butanols vai 2- propanols, un atdalot escītaloprama bāzi no šķīdinātāja. Kristāliskā escītaloprama bāze var tikt rekristalizēta no tiem pašiem šķīdinātājiem. Kristalizācija var tikt iniciēta, ievietojot kristāliskā escītaloprama oksalāta vai kristāliskās escītaloprama brīvās bāzes iedīgļus.
Farmaceitiski pieņemami escītaloprama sāļi, tādi kā oksalāts, var tikt iegūti ar zināmām metodēm. Tā, bāze var tikt pakļauta reakcijai vai nu ar stehiometrisku daudzumu skābes ar ūdeni sajaukties spējīgā šķīdinātājā, tādā kā acetons vai etanols, ar sekojošu sāls izdalīšanu koncentrējot un dzesējot, vai ar skābes pārākumu ar ūdeni sajaukties nespējīgā šķīdinātājā, tādā kā dietilēteris, etilacetāts vai dihlormetāns, ar sāls spontānu atdalīšanos. Saskaņā ar izgudrojuma metodi iegūtās escitaloprama brīvās bāzes vai escitaloprama oksalāta tīrība ir ļoti augsta un tie satur mazāk kā 0.20 % piemaisījumu, kas ir citādi kā A-citaloprams, jo īpaši, mazāk kā 0.10 %. Konkrēti, escitaloprama brīvā bāze vai escitaloprama oksalāts, kas iegūti ar izgudrojuma metodi satur mazāk kā 0.10 % jebkura konkrēta piemaisījuma, kas ir citāds kā Ā-citaloprams. Ar šo metodi ļoti tīrā formā var tikt iegūti arī citi escitaloprama sāļi.
Savienojumi ar formulu (II) var tikt iegūti, kā aprakstīts DE 2,657,013, WO 0011926 un WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 un WO 9900548.
Viscaur šai aprakstā ar pretenzijām termins “cieta forma” attiecas uz jebkuru cietu formu, kā piemērus minot kristālisku formu, amorfu cietu formu, stiklainu formu, putas, kā arī to maisījumus.
Viscaur šai aprakstā ar pretenzijām kušanas temperatūra tiek mērīta, izmantojot diferenciālo skenēšanas kalorimetriju (DSK). Izmantotā aparatūra ir TA-Instruments DSC-01000, kas kalibrēta ar 5 °C/min, lai dotu kušanas temperatūru kā sākuma vērtību. Apmēram 2 mg parauga tiek karsēti 5 °C/min vaļīgi noslēgtā pannā slāpekļa plūsmā
Viscaur šai aprakstā ar pretenzijām halogēns nozīmē hloru, bromu vai jodu.
Viscaur šai aprakstā ar pretenzijām termins “mutes dobumā disperģējamās tabletes” attiecas uz neapvalkotām tabletēm, kuras paredzēts ievietot mutes dobumā, kur tās pirms norīšanas strauji disperģē. Mutes dobumā disperģējamās tabletes sairst 3 min laikā, kad tas pārbaudīts ar tablešu un kapsulu sairšanas testu, kas aprakstīts Eiropas Farmakopejas 5.1, 2005.g. 5. izdevuma, 2.9.1. paragrāfa.
Viscaur šai aprakstā ar pretenzijām termins “cietība” attiecas uz “tablešu rezistence pret sagrūšanu”, kā tas definēts Eiropas Farmakopejas 5.1, 2005.g. 5. izdevuma, 2.9.8.
paragrāfa. Cietība cita starpā var tikt mērīta Ņūtonos (N) vai kilopondos (kP). 1 kP = 9.807 N.
Viscaur šai aprakstā ar pretenzijām termina “irdenums nozīme ir tāda, kā definēts Eiropas Farmakopejas 5.1,2005.g. 5. izdevuma, 2.9.7. paragrāfa.
Viscaur šai aprakstā ar pretenzijām termins “ūdeni šķīstošs” attiecas uz vielām, kas ir šķīstošas, brīvi šķīstošas vai ļoti šķīstošas ūdenī, kā tas definēts Eiropas Farmakopejā 5.1, 2005.g. 5. izdevumā. Tas ir, “ūdenī šķīstošs” attiecas uz vielām, kur 1 g ir šķīstošs mazāk kā 30 ml ūdens. It īpaši tas attiecas uz tādām vielām, kas ir brīvi šķīstošas vai ļoti šķīstošas ūdenī. Tas ir, uz vielām, kur 1 g ir šķīstošs mazāk kā 10 ml ūdens.
Viscaur šai aprakstā ar pretenzijām termins “sairšanu veicinošs līdzeklis” attiecas uz līdzekļiem, kas pievienoti tabletes granulātam ar mērķi likt sapresētai tabletei, kad tā ievietota ūdens vidē, sadalīties daļās (sairt).
Vienā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz mutes dobumā disperģējamu tableti, kas satur escitaloprama brīvu bāzi, kamēr citā tikpat īpašā iemiesojumā izgudrojumā aprakstītās farmaceitiskās kompozīcijas var tikt ievadītas jebkurā piemērotā ceļā un jebkurā piemērotā formā, piemēram, perorāli tablešu, kapsulu pulveru vai sīrupu formā vai parenterāli parastu sterilu injekciju formā. Labāk, ja izgudrojuma farmaceitiskās kompozīcijas tiek ievadītas perorāli.
Vienā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz mutes dobumā disperģējamu tableti, kas satur escitaloprama brīvo bāzi, kamēr citā vienlīdz īpašā iemiesojumā izgudrojuma escitaloprama brīvo bāzi saturošie farmaceitiskie preparāti var tikt iegūti ar tradicionālām metodēm. Piemēram, tabletes var tikt izgatavotas, samaisot aktīvo sastāvdaļu ar parastām palīgvielām un pēc tam maisījumu sakompresējot standarta tabletējamā mašīnā. Palīgvielu piemēri ietver mikrokristālisko celulozi, divbāzisko kalcija fosfātu, mannītu, kukurūzas cieti, kartupeļu cieti, talku, magnija stearātu, želatīnu, laktozi, sveķus un tamlīdzīgi. Var tikt izmantotas jebkuras citas palīgvielas, tādas kā krāsvielas, aromatizētāji, konservanti utt., ar nosacījumu, ka tie nesamazina tablešu uzglabāšanas laiku. Vēlamākās palīgvielas preparātā nelabvēlīgi neietekmē aktīvo sastāvdaļu stabilitāti.
Vienā īpašā iemiesojumā izgudrojums attiecas uz mutes dobumā disperģējamu tableti, kas satur escitaloprama brīvo bāzi, kamēr citā vienlīdz īpašā iemiesojumā escitaloprama brīvo bāzi saturošie preparāti saskaņā ar izgudrojumu var tikt iegūti escitaloprama tiešās presēšanas ceļā maisījumā ar parastām palīgvielām. Alternatīvi, tablešu sapresēšanai var tikt izmantots escitaloprama mitrais granulats vai granulats no kausējuma maisījuma ar parastam palīgvielām.
Šķīdumi injekcijām var tikt gatavoti, izšķīdinot aktīvo sastāvdaļu un iespējamās piedevas daļā 5 šķīdinātāja injekcijām, labāk sterila ūdens, pieregulējot šķīdumu līdz vēlamajam tilpumam, sterilizējot šķīdumu un iepildot piemērotās ampulās vai pudelītēs.
Var tikt pievienotas jebkuras piemērotas, tradicionāli izmantojamas piedevas, tādas kā koncentrāciju regulējoši līdzekļi, konservanti, antioksidanti, šķīdību veicinoši līdzekļi utt.
Saskaņā ar šo izgudrojumu, ir konstatēts, ka escitaloprama bāze ir kristāliska ar stabiliem baltiem kristāliem, un ir konstatēts, ka bāze var tikt viegli kristalizēta ļoti tīrā formā. Tā, piemēram, tīra escitaloprama bāze, kas satur mazāk par 0,2 % no J?-citaloprama atšķirīgu piemaisījumu, konkrēti mazāk par 0,1 %, tika iegūta, kristalizējot no escitaloprama hidro15 bromīda ar vismaz 95 % tīrību, bez tālākas attīrīšanas. īpašā iemiesojumā tika iegūta tīra escitaloprama bāze, kas satur mazāk par 0,1 % jebkura konkrēta piemaisījuma. Atbilstoši, ir atklāts, ka izgudrojuma metode dod iespēju iegūt sāļus kā ļoti tīrus produktus ar farmācijā pieņemamu kvalitāti. Tādējādi escitaloprama ražošanas laikā var tikt būtiski uzlabots iznākums.
Aglomerācija no kausējuma ir aglomerācijas paņēmiens, saskaņā ar kuru tiek izmantots kausētas saistvielas šķidrums. Kausētā saistviela sacietē istabas temperatūrā. Šāda saistviela tiek norādīta kā kūstoša saistviela. Paņēmiens aglomerācijai no kausējuma parasti tiek realizēts paaugstinātās temperatūrās. Procesa temperatūra var būt līdzīga temperatūrai, pie kuras kūst saistviela, bet tā var būt arī augstāka un pat zem kušanas temperatūras. Kad procesa temperatūra ir sasniegusi līmeni, kas izraisa saistvielas kušanu vai kļūšanu mīkstākai, saistviela palīdz aglomerātu veidošanai un augšanai. Aglomerācijas procesa laikā lokālu berzes spēku izraisītas lokālas siltuma izdalīšanās dēļ temperatūra maisījumā var būt nevienmērīga. Tā rezultātā daļa saistvielas var būt cieta, kamēr citas daļas var būt izkusušas vai mīkstas. Aglomerācijas process var risināties vai nu saskaņā ar vienmērīgas nokļūšanas mehānismu, vai iegremdēšanas mehānismu, vai abu mehānismu kombināciju. Kad ir izveidojušies vēlamā izmēra aglomerāti, tie tiek atdzesēti līdz temperatūrai zem 40 °C, ar ko izkususī vai mīkstinātā saistviela sastingst. Pēc tam, pirms sapresēšanas tabletēs aglomerāti var tikt sajaukti ar palīgvielām.
Process var tikt vadīts arī tā, ka aglomerācija nenotiek. Tādā gadījumā process varētu tikt nosaukts par pārklāšanas procesu ar kausējumu. Procedūra ir līdzīga tai, kas aprakstīta aglomerācijai no kausējuma. Vienīgā starpība ir tā, ka pārklājamais materiāls, t.i. kūstošā saistviela, sadalīsies uz pildvielas daļiņām vairāk vai mazāk homogēnā pārklājuma slānī. Lai novērstu aglomerāciju, jākontrolē apstrādes apstākļi vai pārklājamā materiāla, t.i. kūstošās saistvielas, daudzums attiecībā pret pildvielas daļiņu daudzumu. Pēc tam, pirms sapresēšanas tabletēs, pārklātās pildvielas daļiņas var tikt samaisītas ar palīgvielām.
Aglomerācijā no kausējuma izmantotā kūstošā saistviela parasti ir polietilēnglikols, taukskābes, alifatiskie spirti vai glicerīdi. Tagad ir atklāts, ka kā kūstošās saistvielas aglomerācijas no kausējuma paņēmienā var tikt izmantotas farmaceitiski aktīvas vielas ar piemērotu kušanas temperatūru. Piemērotās kušanas temperatūras ir 40-100 °C robežās.
Vienā iemiesojumā aglomerāts vai pārklātās pildvielas daļiņas tiek iegūtas, izkausējot aktīvo farmaceitisko sastāvdaļu un kausējumu izsmidzinot vai uzlejot uz pildvielas. Izsmidzināšanas vai uzliešanas solis var tikt veikts saskaņā ar zināmiem paņēmieniem.
Citā iemiesojumā visas aglomerāta sastāvdaļas vai pārklātās pildvielas daļiņas tiek ievietotas maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem, eventuāli aprīkotā ar sildītājapvalku. Darbinot maisītāju ar lieliem bīdes spēkiem, berzes spēku radītais siltums un/vai no sildītāj apvalka pievadītais siltums izkausēs aktīvo farmaceitisko sastāvdaļu, kas nosēžas uz pildvielas. Šī metode ir ļoti pievilcīga metode aglomerācijai no kausējuma, jo metode ir ātra un vienkārši veicama.
Kausējuma ekstrūzija ir process, kur savienojums ar zemu kušanas temperatūru un pildviela tiek samaisīti un sildīti maisītājā, kas parasti ir daļa no ekstrūdera. Tad mīkstā masa tiek padota uz ekstrūzijas kameru un spiesta caur maziem caurumiem vai atverēm, lai no tās izveidotu tievus stienīšus vai cilindrus. Alternatīvi, kausējuma ekstrūzijas process var tikt realizēts, sajaucot zemā temperatūrā kūstošo savienojumu'un pildvielu neuzsildītā maisītājā. Pēc tam maisījums tiek pārvietots uz uzkarsētu ekstrūderi. Uzkarsētajā ekstrūderī zemā temperatūrā kūstošais savienojums kūst un padara iespējamu mīkstas masas veidošanos ekstrūzijas kamerā. Mīkstā masa tiek spiesta caur maziem caurumiem vai atverēm, lai no tās izveidotu tievus stienīšus vai cilindrus. Pēc tam, kad ekstrudētais materiāls sastingst, tas, izmantojot standartiekārtas, var tikt samalts vai pārvērsts lodītēs.
Aglomerāti, pārklātās pildvielas daļiņas vai ekstrudāti saskaņā ar izgudrojumu var tikt iegūti, izmantojot paņēmienus un aparātus, kas tehnikā zināmi aglomerācijai no kausējuma. Tipveida aparāti, kas var tikt izmantoti, ir maisītāji ar maziem bīdes spēkiem, maisītāji ar lieliem bīdes spēkiem, virstošie slāņi, virstošā slāņa granulatori, rotācijas pseidosa5 šķidrinātie slāņi un granulēšanas trumuļi.
Pirms tablešu ražošanas vajadzīgs veikt pirmspalaišanas operācijas, lai konstatētu saspiedējspēku, kāds nepieciešams, lai presētu vēlamās cietības, irdenuma utt. tabletes. Nozares lietpratēji zinās, kā ieregulēt saspiedējspēku, lai iegūtu vēlamo cietību un/vai irdenumu.
Taču nozeres lietpratējiem ir zināms, ka to, kāda tabletes cietība var tikt sasniegta ar doto saspiedēj spēku, nosaka preparāta saspiežamība.
Tālāk izgudrojums tiek ilustrēts ar sekojošiem piemēriem.
AEŠH analīzes tika veiktas uz Luna Cig, (2) 250 x 4.6 mm, ID 5 um kolonnas ar gradiento eluēšanu, izmantojot mobilo fāzi A (25 mM ūdens fosfāta buferis pH 3.0 / acetonitrils (90:10)) un mobilo fāzi B (25 mM ūdens fosfāta buferis pH 3.0 / acetonitrils (35:65)) ar UV detekciju pie 224 nm. Tika izmantota kolonnas temperatūra 45 °C un injekciju tilpumi bija 20 μΐ. Izpildes ilgums bija 65 min ar šādu gradienta profilu:
Laiks | Fāze A | Fāze B | Plūsma |
(min) | (%) | (%) | (ml/min) |
0.0 | 95 | 5 | 1.0 |
35.0 | 65 | 35 | 1.0 |
45.0 | 0 | 100 | 1.0 |
45.1 | 0 | 100 | 2.0 |
60.0 | 0 | 100 | 1.0 |
60.1 | 95 | 5 | 1.0 |
65.0 | 95 | 5 | 1.0 |
Rezulati tika uzradīti ka laukuma %. Standarti tika izmantoti tikai minēto savienojumu identifikācijai.
1. piemērs. Escitaloprama brīvās bāzes izdalīšana no escitaloprama oksalāta
704 g escitaloprama oksalāta tika ievietoti 6 1 triskaklu kolbā, kas aprīkota ar mehānisko maisītāju un spiediena izlīdzināšanas piltuvi. Tika pievienoti 3 1 ūdens, kam sekoja 600 ml dietilētera. pH tika ieregulēts uz 9-9,5, pievienojot 27 % m/m amonjaka ūdens šķīduma, un maisījums tika maisīts ‘Λ stundu. Tika atdalītas fāzes un ūdens fāze tika vēlreiz ekstrahēta ar 300 ml dietilētera. Apvienotās organiskās fāzes divreiz tika mazgātas ar 300 ml ūdens, žāvētas virs MgSCL, filtrētas un ietvaicētas vakuumā 40 °C, lai iegūtu gaiši brūnu eļļu. Iznākums: 542,5 g (98.4 %)
2. piemērs. Escitaloprama hidrobromīda izgulsnēšana, brīvās bāzes izdalīšana un bāzes kristalizācija
Escitaloprama hidrobromīda sāls izgulsnēšana:
kg escitaloprama brīvās bāzes (tīrība ar AEŠH: 99,16 % (laukuma%)) kā gaiši brūnas eļļas, kas izšķīdināta 12 kg 2-propanola, tika iekrauti 20 1 termostatiski kontrolētā reaktorā ar mehānisko maisīšanu, deflegmatoru, skruberi, gāzes ieplūdi un termometru. Šķīdums tika uzsildīts līdz 40 °C un caur šķīdumu tika pūsta HBr gāze, līdz pH bija starp 3 un 4. Šī reakcija bija eksotermiska un temperatūra reaktorā tika turēta starp 40 un 43 °C. Tika pievienots neliels daudzums iedīgļa kristālu (escitaloprama hidrobromīds, 100-200 mg) un 10 minūšu laikā sākās kristalizācija. Pēc tam maisījums tika lēnām 5 stundu laikā atdzesēts līdz 10 °C un izturēts šai temperatūrā vēl 12 stundas. Kristāli tika nofiltrēti, skaloti uz filtra ar 3 χ 1 1 2-propanola un žāvēti līdz konstantai masai vakuumā un 60 °C.
Iznākums: 3,49 kg (93 %)
Produkta tīrība ar AEŠH: 99,86 % (laukuma%)
Brīvas bāzes izdalīšana:
650 g escitaloprama hidrobromīda (tīrība ar AEŠH (hidrobromīda sāls): 99.86 %. laukuma %) tika ievietoti 4 1 triskaklu kolbā, kas aprīkota ar mehānisko maisītāju un spiediena izlīdzināšanas piltuvi. Tika pievienoti 2 1 ūdens, kam sekoja 1 1 dietilētera. pH tika ieregulēts uz 9-9,5, pievienojot 27 % m/m amonjaka ūdens šķīduma, un maisījums tika maisīts ‘Λ stundu. Tika atdalītas fāzes un ūdens fāze tika vēlreiz ekstrahēta ar 500 ml
IS dietilētera. Apvienotās organiskās fāzes divreiz tika mazgātas ar 300 ml ūdens, žāvētas virs MgSCfl, filtrētas un ietvaicētas vakuumā 40 °C, lai iegūtu gaiši brūnu eļļu.
Iznākums: 520 g (100 %)
Brīvās bāzes kristalizācija:
Escitaloprama brīvā bāze tika pārvietota uz 2 1 termostatiski kontrolētu reaktoru, kas aprīkots ar mehānisko maisītāju, deflegmatoru, N2 ieplūdi/izplūdi un termometru. Tika pievienoti 50 ml etilacetāta, kam sekoja 1,3 1 heptāna. Maisījums tika uzsildīts līdz 40 °C, lai veidotos homogēns šķīdums. Pēc tam tika sākta lēna 12 stundas ilga atdzesēšana līdz -5 °C un, kad temperatūra bija apmēram 20 °C, maisījumā tika ievadīts neliels escitaloprama oksalāta iedīgļu daudzums (10 - 20 mg). Apmēram pēc /2 stundas sākās brīvās bāzes kristalizācija. Tad maisījums tika maisīts apmēram 5 stundas -5 °C, kristāli tika nofiltrēti, skaloti uz filtra ar 2 x 150 ml heptāna un žāvēti līdz konstantai masai vakuumā un 25 °C.
Iznākums: 432 g (83 %)
Produkta tīrība ar AEŠH: 99,95 % (laukuma%)
Kušanas temperatūra (DSK, sākums): 46.6 °C
3. piemērs. Escitaloprama brīvās bāzes kristalizācija
520 g escitaloprama brīvās bāzes kā gaiši brūnas eļļas (tīrība: 99,25 %; AEŠH) tika ievietoti 2 1 termostatiski kontrolētā reaktorā, kas aprīkots ar mehānisko maisītāju, deflegmatoru, N2 ieplūdi/izplūdi un termometru. Tika pievienoti 50 ml etilacetāta un maisījums tika uzsildīts līdz 35 °C, pēc kā tika pievienoti 1,3 1 heptāna. Kad šķīdums kļuva homogēns, tika sākta 12 stundas ilga lēna atdzesēšana līdz -5 °C. Kad temperatūra bija 20 °C, tika pievienots neliels daudzums (10 - 20 mg) iedīgļa kristālu (escitaloprama bāze). Kristalizācija sākās ap 10 °C. Maisījums tika maisīts -5 °C temperatūrā papildus 5-7 stundas, pēc kā kristāli tika aizvākti filtrācijas ceļā. Kristāli tika mazgāti uz filtra ar 2 x 150 ml heptāna un žāvēti līdz konstantai masai vakuumā un 25 °C.
Iznākums: 485 g (93,3 %)
Produkta tīrība ar AEŠH: 99,58 %-(laukuma%)
Kušanas temperatūra (DSK. sākums): 45.8 °C
4. piemērs. Escitaloprama attīrīšana, izgulsnējot escitaloprama brīvo bāzi vai hidrobromīdu
Tika izmantots escitaloprama (brīvā bāze, eļļa) atsālnis etanolā. Pazeminātā spiedienā tika 5 aizvākts etanols un 400 g rezultātā iegūtās eļļas tika iemērīti kolbā, kur tika pievienotas šādas vielas: 2 g citaloprama 5-amidoanaloga ((/?,5)-1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofurān-5-karbonskābes amīda), .2 g citaloprama 5-bromanaloga ((7?,5)-{3-[5-brom-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-l-il]propil}dimetilamīna) un 2 g citaloprama dezmetilanaloga ((7?,5)-l-(4-fluorfenil)-l-(3-metilaminopropil)-l,3-dihid10 roizobenzofurān-5-karbonitrila). Iegūtais maisījums (SO) tika izšķīdināts etilacetātā līdz 1000 ml, sadalīts 4 vienādās daļās, un katra daļa tika atsevišķi iztvaicēta, lai iegūtu eļļu.
Četras daļas katra tika secīgi kristalizēta saskaņā ar tālāk doto shēmu un procedūrām:
S0
S.1.1 bāze | S.II.1 bāze ! ▼ | S.III.1 HBr ▼ | S.IV.1 oksalats |
S.f.2 HBr 1 | S.ll.2 bāze i | S.lll.2 HBr ļ | S.IV.2 oksalāts ļ |
▼ S.I.3 bāze i | ▼ S.II.3 bāze i | S.III.3 bāze ļ | ▼ S.IV.3 bāze i |
▼ S.1.4 oksalāts | ▼ S.II.4 oksalāts | S.III.4 oksalāts | ▼ S.IV.4 oksalāts |
Kristāliskās brīvas bāzes izgulsnešana
100 g brīvās bāzes tika izšķīdināti 10 ml etilacetāta un 240 ml heptāna 40 °C temperatūrā. 20 Maisījumam ļāva atdzist līdz aukstās istabas temperatūrai, kur maisījumā tika ievadīti kristāliskās escitaloprama brīvās bāzes iedīgļi. Tad maisījums tika atdzesēts līdz apmēram °C un maisīts apmēram 2 stundas, kristāli tika nofiltrēti, skaloti uz filtra ar heptānu un žāvēti līdz konstantai masai vakuumā un 25 °.
Brīvas bāzes rekristalizacija tika veikta saskaņā ar tādu pašu procedūru ka brīvas bāzes izgulsnēšana.
Escitaloprama hidrobromīda sāls izgulsnēšana:
100 g brīvās bāzes tika izšķīdināti 250 ml 2-propanola. Tika pievienots hidrogēnbromīds (bezūdens) 2-propanolā, līdz tika iegūts pH 3.5-4, un tilpums tika ieregulēts ar 2-propanolu uz 400 ml. Kristalizācija sākās 10 minūšu laikā. Tad maisījumam ļāva atdzist līdz istabas temperatūrai un tas tika maisīts apmēram 2 stundas. Kristāli tika nofiltrēti, skaloti uz filtra ar 2-propanolu un žāvēti līdz konstantai masai vakuumā un 60 °C.
Escitaloprama hidrobromīda sāls rekristalizācija:
100 g escitaloprama hidrobromīda tika izšķīdināti 500 ml 2-propanola 70 °C temperatūrā.
Maisījumam ļāva atdzist līdz istabas temperatūrai un tas tika maisīts apmēram 2 stundas. Kristāli tika nofiltrēti, skaloti uz filtra ar 2-propanolu un žāvēti līdz konstantai masai vakuumā un 60 °C.
Escitaloprama oksalāta sāls izgulsnēšana:
100 g brīvās bāzes tika izšķīdināti 250 ml 2-propanola. 1 ekvivalents oksālskābes dihidrāta tika izšķīdināti 250 ml silta 2-propanola un 40 °C tika pievienots escitaloprama bāzes šķīdumam. Kristalizācija sākās pēc 10 min maisīšanas 40 °C temperatūrā. Tad maisījumam ļāva atdzist līdz istabas temperatūrai un tas tika maisīts apmēram 2 stundas. Kristāli tika nofiltrēti, skaloti uz filtra ar 2-propanolu un žāvēti līdz konstantai masai vakuumā un 60 °C.
Escitaloprama oksalāta sāls rekristalizācija:
100 g escitaloprama oksalāta tika izšķīdināti 1250 ml etanola atteces temperatūrā. Maisījumam ļāva atdzist līdz istabas temperatūrai. Kristāli tika nofiltrēti, skaloti uz filtra ar etanolu un žāvēti līdz konstantai masai vakuumā un 60 °C.
Brīvas bāzes izdalīšana:
100 g escitaloprama hidrobromīda vai oksalāta tika izšķīdināti vai suspendēti ūdenī, un tika pievienots etilacetāts. pH tika ieregulēts uz 9-9,5, pievienojot 27 % m/m amonjaka ūdens šķīduma, un maisījums tika maisīts 7i stundu. Tika atdalītas fāzes un ūdens fāze tika vēlreiz ekstrahēta ar etilacetātu. Apvienotās organiskās fāzes tika mazgātas ar ūdeni, žāvētas virs MgSO4, filtrētas un ietvaicētas vakuumā un 40 °C, lai iegūtu gaiši brūnu eļļu.
Pēc katras izgulsnēšanās vai kristalizācijas tika ņemts paraugs, kam tika analizēta kopējā tīrība un citaloprama 5-amidoanaloga, citaloprama 5-bromanaloga un citaloprama dezmetilanaloga saturs. Rezultāti ir doti 1. tabulā %. Visi produkti bija kristāliski, ja vien nav norādīts citādi.
Paraugs | Forma | Tīrība | 5-amido- analogs | 5-brom- analogs | Dezmetil- analogs |
S.O | Bāze (eļļa) | 97,63 | 0,52 | 0,50 | 0,47 |
S.I.l | Bāze | 98,51 | 0,48 | 0,44 | 0,13 |
S.I.2 | HBr | 99,50 | 0,07 | 0,21 | 0,06 |
S.I.3 | Bāze | 99,65 | 0,06 | 0,20 | 0,03 |
S.I.4 | Oksalāts | 99,60 | 0,05 | 0,17 | 0,03 |
S.O | Bāze (eļļa) | 97,63 | 0,52 | 0,50 | 0,47 |
S.II.l | Bāze | 98,55 | 0,42 | 0,42 | 0,14 |
S.II.2 | Bāze | 98,71 | 0,43 | 0,42 | 0,07 |
S.II.3 | Bāze | 98,78 | 0,45 | 0,40 | 0,04 |
S.II.4 | Oksalāts | 98,87 | 0,41 | 0,37 | 0,04 |
S.O | Bāze (eļļa) | 97,63 | 0,52 | 0,50 | 0,47 |
S.III.l | HBr | 99,34 | 0,10 | 0,23 | 0.16 |
S.III.2 | HBr | 99,65 | 0,02 | 0,15 | 0,06 |
S.III.3 | Bāze | 99,71 | 0,017 | 0,16 | 0,03 |
S.IĪI.4 | Oksalāts | 99,70 | 0,015 | 0,10 | 0,03 |
S.O | Bāze (eļļa) | 97,63 | 0,52 | 0,50 | 0,47 |
S.IV.l | Oksalāts | 98,06 | 0,45 | 0,42 | 0,48 |
S.IV.2 | Oksalāts | 98,81 | 0,20 | 0,21 | 0,47 |
S.IV.3 | 3āze | ?9,42 | 0,16 | 0,165 | 0,13 |
S.IV.4 | Oksalāts | 99,34 | 0.15 | 0,15 | 0,13 |
1. tabula
5. piemers. Escitaloprama attīrīšana, izgulsnējot escitaloprama brīvo bāzi vai hidrobromīdu
5-amido- | Dezmetil- | 5-hlor- | 5-brom- | escitaloprams | ||
Paraugs # | Tips | Lu 14-017 | Lu 11-109 | Lu 10-134 | Lu 10-132 | LC-MS tīrība (%) |
Enantiomers | (S) | (S) | (S) | (S) | ||
T.0 | Neattīrīts | 0.73 | 0.753 | 0.165 | 0.291 | 97.59 |
T.I | Aemz-oksalāts | 0.253 | 0.274 | 0.Ī67 | 0.289 | 98.89 |
T.II | Rekrist.oks. | 0.13 | 0.114 | 0.164 | 0.276 | 99.27 |
T.III.l | Bāze | 0.118 | 0.115 | 0.091 | 0.166 | 99.51 |
T.IV.l | Ae/Mz-oksalāts | 0.078 | 0.059 | 0.069 | 0.133 | 99.66 |
5-amido- | dezmetil- | 5-hlor- | 5-brom- | escitaloprams | ||
Paraugs # | Tips | Lu 14-017 | Lu 11-109 | Lu 10-134 | Lu 10-132 | LC-MS tīrība (%) |
Enantiomers | (S) | (S) | (S) | (S) | ||
T.0 | Neattīrīts | 0.73 | 0.753 | 0.165 | 0.291 | 97.59 |
T.I | Ae/nz-oksalāts | 0.253 | 0.274 | 0.167 | 0.289 | 98.89 |
T.II | Rekrist.oks. | 0.13 | 0.114 | 0.164 | 0.276 | 99.27 |
T.III.2 | HBr sāls | 0.022 | 0.064 | 0.078 | 0.137 | 99.67 |
T.IV.2 | Aeznz-oksalāts | 0.014 | 0.037 | 0.073 | 0.126 | 99.76 |
Neattīrīta escitaloprama bāze (eļļa, 20.7 g) (T.0) (tīrība: 97.59%, noteikta ar LC-MS attiecībā pret standartiem), kas satur četrus piemaisījumus: escitaloprama 5-amidoanalogu ((5)10 l-(3-dimetilaminopropil)-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofurān-5-karbonskābes amīds) (0.73%); escitaloprama dezmetilanalogu ((5)-l-(4-fluorfenil)-l-(3-metilaminopropil)-l,3-dihidroizobenzofurān-5-karbonitrils) (0.753%); escitaloprama 5-hloranalogu ((5){3-[5-hlor-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-l-il]propil)dimetilamīns) (0.165%); escitaloprama 5-bromanalogu ((5)-{3-[5-brom-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran15 l-il]propil}dimetilamīns) (0.291%)), kā aprakstīts iepriekš dotajās shēmās, tika attīrīts dažādos veidos.
Escitaloprama /temz-oksalāta sāls tika izgulsnēts no IPA (2-propanola, 150 ml) un oksālskābes, 2H2O (8.0 grami) (Τ.ϊ , 26.0 g). Aeunz-oksalāta sāls (T.I, 26.0 g) tika rekristalizēts no IPA (250 ml) (T.II, 24.3 g).
No (T.II, 20 g) tika izdalīta escitaloprama bāze un izolēta kā eļļa (15.4 g). Apmēram puse šīs bāzes (7.8 g) tika izgulsnēta kā kristāliska bāze no (n-heptāna/etilacetāta (95:5), 8.5 ml) (T.III.l, 7.0 g). Otra puse (7.6 g) tika izšķīdināta IPA (60 ml) un, pievienojot HBr (HBr iekš IPA: 0.12 g HBr/ml; 16.6 ml), escitaloprama hidrobromīds tika izgulsnēts un izolēts kristāliskā formā (T.IIL2, 8.53 g).
(T.III.l, 6.91 g) tika izšķīdināts IPA (70 ml) un tika pievienota oksālskābe, 2 H2O (2.82 g). Izgulsnējās escitaloprama /zemz-oksalāts (T.IV.l, 8.67 g). Līdzīgi, escitaloprama hemioksalāta sāls (T.IV.2, 8.35 g) tika izgulsnēts pēc bāzes (6.78 g) izdalīšanas un izolēšanas no (Τ.ΙΙΙ.2) no IPA (70 ml) un oksālskābes, 2 H?O (2.77 g).
6. piemērs. Escitaloprama Λ'-oksīda satura samazināšana escitaloprama
Escitaloprama bāze (51.3 grami, tīrība 98.60% (AEŠH-laukuma%)), kas saturēja escita15 loprama A-oksīdu (0.45% ar AEŠH-laukuma%), istabas temperatūrā tika izšķīdināta dietilēteri (250 ml). Gandrīz uzreiz pēc neattīrītā escitaloprama izšķīdināšanas sāka veidoties nogulsnes. Suspensija tika maisīta trīs stundas 20 °C temperatūrā. Nogulsnes (0.77 grami) tika nofiltrētas un ar LC-MS tika identificētas kā escitaloprama bāzes un escitaloprama Noksīda maisījums attiecībā apmēram 2/1. Filtrāts saturēja escitaloprama bāzi (50.5 grami, tīrība 99.0% (AEŠH-laukuma%)). Tika izmērīts, ka escitaloprama A-oksīda daudzums filtrātā attiecībā pret escitaloprama bāzi ir 0.07% (AESH-laukuma%).
Zāļu līdzekļa gatavošanas piemēri (mutes dobumā disperģējamas tabletes)
7. piemērs
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escitaloprama bāze | 4.98 |
II Mannīts (Pearlitol SD 100) | 99.57 |
III Mannīts (Pearlitol SD 100) | 73.80 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 101) | 63.96 |
V Magnija stearāts | 3.69 |
2. tabula (I) Escitaloprama bāze un (II) mannīts (Pearlitol SD 100) tika aglomerēti no kausējuma 30 maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītājapvalka temperatūra tika turēta 50 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 500 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH101) (ārpusgranulu pildviela) un (V) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sadalīts trīs porcijās. Katra porcija tika sapresēta tabletēs, tabletēšanas procesā izmantojot dažādus presēšanas spiedienus. Tablešu cietības, tablešu irdenumi un sairšanas laiki ir parādīti 3. tabulā.
Presēšanas | Tabletes cietība | Tabletes irdenums | Sairšanas laiks |
spiediena līmenis | (N) | (%) | (minrsec) |
1 | 67 | 0.19 | 00:26 |
2 | 93 | 0.09 | 00:50 |
ο J | 103 | 0.08 | 01:26 |
3. tabula
8. piemers
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escitaloprama bāze | 4.98 |
II Mannīts (Pearlitol SD 100) | 99.57 |
III Mannīts (Pearlitol SD 100) | 61.5 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 101) | 51.66 |
V Nātrija kroskarmeloze (Ac-Di-Sol) | 24.6 |
VI Magnija stearāts | .3.69 |
4. tabula (I) Escitaloprama bāze un (II) mannīts (Pearlitol SD 100) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītāj apvalka temperatūra tika turēta 50 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 500 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH101) (ārpusgranulu pildviela), (V) Ac-Di-Sol (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sadalīts trīs porcijās. Katra porcija tika sapresēta tabletēs, tabletēšanas procesā izmantojot dažādus presēšanas spiedienus. Tablešu cietības, tablešu irdenumi un sairšanas laiki ir parādīti 5. tabulā.
Presēšanas | Tabletes cietība | Tabletes irdenums | Sairšanas laiks |
spiediena līmenis | (N) | (%) | (minrsec) |
1 | 56 | Nekonstatējams | 00:30 |
2 | 78 | Nekonstatējams | 00:46 |
3 | 107 | Nekonstatējams | 00:56 |
5. tabula
9. piemērs
Kompozīcija | mg/tableīe |
I Escitaloprama bāze | 5.0 |
II Mannīts (Pearlitol SD 100) | 100.04 |
III Mannīts (Pearlitol SD 100) | 73.80 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 101) | 51.17 |
V Krospovidons (Kollidon CL) | 12.3 |
VI Magnija stearāts | 3.69 |
6. tabula (I) Escitaloprama bāze un (II) mannīts (Pearlitol SD 100) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītājapvalka temperatūra tika turēta 50 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 500 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH101) (ārpusgranulu pildviela), (V) krospovidonu (Kollidon CL) (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sadalīts trīs porcijās. Katra porcija tika sapresēta tabletēs, tabletēšanas procesā izmantojot dažādus presēšanas spiedienus. Tablešu cietības, tablešu irdenumi un sairšanas laiki ir parādīti 7. tabulā.
Presēšanas | Tabletes cietība | Tabletes irdenums | Sairšanas laiks |
spiediena līmenis | (N) | (%) | (mimsec) |
1 | 70 | 0.11 | 00:14 |
2 | 90 | 0.04 | 00:21 |
o 3 | 121 | 0.007 | 00:35 |
7. tabula
10. piemers
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escitaloprama bāze | 5.6 |
II Mannīts (Pearlitol SD 100) | 100.04 |
III Mannīts (Pearlitol SD 100) | 73.80 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 101) | 51.17 |
V Primojel® | 12.3 |
VI Magnija stearāts | 3.69 |
8. tabula (I) Escitaloprama bāze un (II) mannīts (Pearlitol SD 100) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītājapvalka temperatūra tika turēta 50 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 500 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH101) (ārpusgranulu pildviela), (V) Primojel® (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sadalīts trīs porcijās. Katra porcija tika sapresēta tabletēs, tabletēšanas procesā izmantojot dažādus presēšanas spiedienus. Tablešu cietības, tablešu irdenumi un sairšanas laiki ir parādīti 9. tabulā.
Presēšanas | Tabletes cietība | Tabletes irdenums | Sairšanas laiks |
spiediena līmenis | (N) | (%) | (mimsec) |
1 | 64 | 0.26 | 00:20 |
2 | 85 | 0.19 | 00:27 |
-n | 103 | 0.13 | 00:40 |
Table 9
11. piemērs
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escitaloprama bāze | 5.0 |
II Mannīts (Pearlitol SD 100) | 100.04 |
III Mannīts (Pearlitol SD 100) | 73.80 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 101) | 51.17 |
V Nātrija kroskarmeloze (Ac-Di-Sol) | 12.3 |
VI Magnija stearāts | 3.69 |
10. tabula (I) Escitaloprama bāze un (II) mannīts (Pearlitol SD 100) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītājapvalka temperatūra tika turēta 50 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 500 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH101) (ārpusgranulu pildviela), (V) Ac-Di-Sol (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sadalīts trīs porcijās. Katra porcija tika sapresēta tabletēs, tabletēšanas procesā izmantojot dažādus presēšanas spiedienus. Tablešu cietības, tablešu irdenumi un sairšanas laiki ir parādīti 11. tabulā.
IV 13677
Presēšanas | Tabletes cietība | Tabletes irdenums | Sairšanas laiks |
spiediena līmenis | (N) | (%) | (mirnsec) |
1 | 64 | 0.16 | 00:22 |
2 | 87 | 0.15 | 00:31 |
o J | 94 | 0.11 | 00:32 |
11. tabula
12. piemērs
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escītaloprama bāze | 5.01 |
II Mannīts (Pearlitol SD 100) | 47.52 |
III Mannīts (Pearlitol SD 100) | 36.90 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 101) | 25.58 |
V Krospovidons (Kollidon CL) | 6.15 |
VI Magnija stearāts | 1.85 |
12. tabula (I) Escītaloprama bāze un (II) mannīts (Pearlitol SD 100) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītājapvalka temperatūra tika turēta 50 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 500 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH101) (ārpusgranulu pildviela), (V) krospovidonu (Kollidon CL) (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sadalīts trīs porcijās. Katra porcija tika sapresēta tabletēs, tabletēšanas procesā izmantojot dažādus presēšanas spiedienus. Tablešu cietības, tablešu irdenumi un sairšanas laiki ir parādīti 13. tabulā.
Presēšanas spiediena līmenis | Tabletes cietība (N) | Tabletes irdenums (%) | Sairšanas laiks (mirnsec) |
1 | 35 | 0.6 | 00:14 |
2 | 58 | 0.6 | 00:30 |
3 | 86 | 0.62 | 01:22 |
13. tabula
13. piemērs
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escitaloprama bāze | 5.02 |
II Kristāliskais maltitols (Maltisorb P 90) | 100.46 |
III Mannīts (Peariitol SD 100) | 36.00 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 102) | 25.02 |
V Nātrija kroskarmeloze (Ac-Di-Sol) | 9.00 |
VI Magnija stearāts | 4.5 |
14.tabula (I) Escitaloprama bāze un (II) kristāliskais maltitols (Maltisorb P 90) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītājapvalka temperatūra tika turēta 80 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 800 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mamiītu (ārpusgranulu piidviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH102) (ārpusgranulu piidviela), (V) Ac-Di-Sol (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sapresēts tabletēs. Tablešu cietība, tablešu irdenums un sairšanas laiks ir parādīti 15. tabulā.
Presēšanas spiediena līmenis | Tabletes cietība (N) | Tabletes irdenums (%) | Sairšanas laiks (min.'sec) |
1 | 24.6 | Nav ments | 01:09 |
15. tabula
14. piemērs
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escitaloprama bāze | 5.02 |
II Kristāliskais dekstrozes monohidrāts SF | 100.46 |
III Mannīts (Peariitol SD 100) | 36.00 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 102) | 25.02 |
V Nātrija kroskarmeloze (Ac-Di-Sol) | 9.00 |
VI Magnija stearāts | 4.5 1 |
16. tabula (I) Escitaloprama bāze un (II) kristāliskais dekstrozes monohidrāts SF (daļiņu izmērs apm. 20 50 pm) tika aglomerēti no kausējuma maisīt^ā ai lieliem bīdes spēkiem. Sildītājapvalka temperatūra tika turēta 80 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 800 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avīcel PH102) (ārpusgranulu pildviela), (V) Ac-Di-Sol (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sapresēts tabletēs. Tablešu cietība, tablešu irdenums un sairšanas laiks ir parādīti 17. tabulā.
Presēšanas spiediena līmenis | Tabletes cietība (N) | Tabletes irdenums (%) | Sairšanas laiks (mirnsec) |
1 | 30.5 | 0.6 | 01:11 |
17. tabula
15. piemērs
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escitaloprama bāze | 5.02 |
II Kristāliskā laktoze | 100.46 |
III Mannīts (Pearlitol SD 100) | 36.00 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 102) | 25.02 |
V Nātrija kroskarmeloze (Ac-Di-Sol) | 9.00 |
VI Magnija stearāts | 4.5 |
18. tabula (I) Escitaloprama bāze un .(II) kristāliskā laktoze (Pharmatose 125 M. Daļiņu izmērs apm. 55 pm) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītāj apvalka temperatūra tika turēta 80 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 800 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH102) (ārpusgranulu pildviela), (V) Ac-Di-Sol (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sadalīts divās porcijās. Katra porcija tika sapresēta tabletēs, tabletēšanas procesā izmantojot dažādus presēšanas spiedienus. Tablešu cietības, tablešu irdenumi un sairšanas laiki ir parādīti 19. tabulā.
Presēšanas | Tabletes cietība | Tabletes irdenums | Sairšanas laiks |
spiediena līmenis | (N) | (%) | (mirnsec) |
1 | 33.5 | 0.5 | 00:37 |
2 | 41.7 | 0.5 | 00:34 |
19. tabula
16. piemers
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escitaloprama bāze | 5.02 |
II Kristāliskā laktoze | 100.46 |
III Mannīts (Pearlitol SD 100) | 36.00 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 102) | 25.02 |
V Nātrija kroskarmeloze (Ac-Di-Sol) | 9.00 |
VI Magnija stearāts | 4.5 |
20. tabula (I) Escitaloprama bāze un (II) kristāliskā laktoze (Pharmatose 110 M. Daļiņu izmērs apm.
105 pm) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītājapvalka temperatūra tika turēta 80 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 800 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH102) (ārpusgranulu pildviela), (V) Ac-Di-Sol (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sadalīts trīs porcijās. Katra porcija tika sapresēta tabletēs, tabletēšanas procesā izmantojot dažādus presēšanas spiedienus. Tablešu cietības, tablešu irdenumi un sairšanas laiki ir parādīti 21. tabulā.
Presēšanas | Tabletes cietība | Tabletes irdenums | Sairšanas laiks |
spiediena līmenis | (N) | (%) | (mirnsec) |
1 | η ο o JJ.J | 0.5 | 00:38 |
2 | 't n | 0.6 | 01:03 |
o | 40.4 | 0.6 | 01:20 |
21. tabula
17. piemers
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escitaloprama bāze | 5.02 |
II Kristāliskā laktoze | 100.46 |
III Mannīts (Pearlitol SD 100) | 36.00 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 102) | 25.02 |
V Nātrija kroskarmeloze (Ac-Di-Sol) | 9.00 |
VI Magnija stearāts | 4.5 |
22. tabula (I) Escitaloprama bāze un (II) kristāliskā laktoze (Pharmatose 90 M. Daļiņu izmērs apm. 135 pm) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītājapvalka temperatūra tika turēta 80 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 800 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) marmītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH102) (ārpusgranulu pildviela), (V) Ac-Di-Sol (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sapresēts tabletēs. Tablešu cietība, tablešu irdenums un sairšanas laiks ir parādīti 23. tabulā.
Presēšanas spiediena līmenis | Tabletes cietība (N) | Tabletes irdenums (%) | Sairšanas laiks (min: sec) |
1 | 30.6 | 0.8 | 00:53 |
23. tabula
18. piemers
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escitaloprama bāze | 5.02 |
II Izsmidzinot žāvēta laktoze | 100.46 |
III Mannīts (Pearlitol SD 100) | 36.00 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 102) | 25.02 |
V Nātrija kroskarmeloze (Ac-Di-Sol) | 9.00 |
VI Magnija stearāts | 4.5 |
24. tabula (I) Escitaloprama bāze un (II) izsmidzinot žāvētā laktoze (Pharmatose DCL 11. Daļiņu izmērs apm. 110 pm) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītājapvalka temperatūra tika turēta 80 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 800 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH102) (ārpusgranulu pildviela), (V) Ac-Di-Sol (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sapresēts tabletēs. Tablešu cietība, tablešu irdenums un sairšanas laiks ir parādīti 25. tabulā.
Presēšanas spiediena līmenis | Tabletes cietība (N) | Tabletes irdenums (%) | Sairšanas laiks (min:sec) |
1 | 25.1 | 0.9 | 00:49 |
25. tabula
19. piemers
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escitaloprama bāze | 5.02 |
II Izsmidzinot žāvēta laktoze | 100.46 |
III Mannīts (Pearlitol SD 100) | 36.00 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 102) | 25.02 |
V Nātrija kroskarmeloze (Ac-Di-Sol) | 9.00 |
VI Magnija stearāts | 4.5 |
26. tabula (I) Escitaloprama bāze un (II) izsmidzinot žāvētā laktoze (Pharmatose DCL 14. Daļiņu izmērs apm. 110 gm) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītāj apvalka temperatūra tika turēta 80 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 800 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH102) (ārpusgranulu pildviela), (V) Ac-Di-Sol (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sapresēts tabletēs. Tablešu cietība, tablešu irdenums un sairšanas laiks ir parādīti 27. tabulā.
Presēšanas spiediena līmenis | Tabletes cietība (N) | Tabletes irdenums (%) | Sairšanas laiks (mirnsec) |
1 | 24.3 | 0.8 | 01:01 |
27. tabula
20. piemērs
Kompozīcija | mg/tablete |
I Fenofibrāts | 5.02 |
II Mannīts (Pearlitol SD 100) | 100.46 |
III Mannīts (Pearlitol SD 100) | 36.00 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 102) | 25.02 |
V Nātrija kroskarmeloze (Ac-Di-Sol) | 9.00 |
VI Magnija stearāts | 4.5 |
28. tabula (1) Fenofibrāts un (II) mannīts (Pearlitol SD 100) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar 20 lieliem bīdes spēkiem. Sildītājapvalka temperatūra tika turēta 80 °C Iegūtais maisījums· tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH102) (ārpusgranulu pildviela), (V) Ac-Di-Sol (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sadalīts divās porcijās. Katra porcija tika sapresēta tabletēs, tabletēšanas procesā izmantojot dažādus presēšanas spiedienus. Tablešu cietības, tablešu irdenumi un sairšanas laiki ir parādīti 29. tabulā.
Presēšanas spiediena līmenis | Tabletes cietība (N) | Tabletes irdenums (%) | Sairšanas laiks (mirnsec) |
1 | 33.2 | 0.6 | 00:28 |
2 | 56.3 | 0.7 | 00:30 |
29. tabula
21. piemers
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escītaloprama bāze | 4.99 |
II Mannīts (Pearlitol 160C) | 99.84 |
III Mannīts (Pearlitol 160C) | 36.40 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 102) | 25.30 |
V Krospovidons (Kollidon CL) | 9.10 |
VI Magnija stearāts | 6.37 |
30. tabula (I) Escītaloprama bāze un (II) mannīts (Pearlitol 160C. Daļiņu izmērs apm. 160 pm) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītājapvalka temperatūra tika turēta 65 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 500 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH102) (ārpusgranulu pildviela), (V) krospovidonu (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sapresēts tabletēs. Tablešu cietība, tablešu irdenums un sairšanas laiks ir parādīti 31. tabulā.
Presēšanas spiediena līmenis | Tabletes cietība (N) | Tabletes irdenums (%) | Sairšanas laiks, (mirnsec) |
l | 24.1 | 0.7 | 00:18 |
31. tabula
22. piemērs
Kompozīcija | mg/tablete |
I Escitaloprama bāze | 4.99 |
II Mannīts (Pearlitol 300DC) | 99.84 |
III Mannīts (Pearlitol 300DC) | 36.40 |
IV Mikrokristāliskā celuloze (Avicel PH 102) | 25.30 |
V Krospovidons (Kollidon CL) | 9.10 |
VI Magnija stearāts | 6.37 |
32. tabula (I) Escitaloprama bāze un (II) mannīts (Pearlitol 300DC. Daļiņu izmērs apm. 300 pm) tika aglomerēti no kausējuma maisītājā ar lieliem bīdes spēkiem. Sildītājapvalka temperatūra tika turēta 65 °C un tika izmantots maisītāja ātrums 500 rpm. Iegūtais maisījums tika samaisīts ar (III) mannītu (ārpusgranulu pildviela), (IV) mikrokristālisko celulozi (Avicel PH102) (ārpusgranulu pildviela), (V) krospovidonu (sairšanu veicinošs līdzeklis) un (VI) magnija stearātu (slīdviela). Maisījums tika sapresēts tabletēs. Tablešu cietība, tablešu irdenums un sairšanas laiks ir parādīti 33. tabulā.
Presēšanas spiediena līmenis | Tabletes cietība (N) | Tabletes irdenums (%) | Sairšanas laiks (mimsec) |
1 | 27 | 0.33 ' | 00:30 |
33. tabula
Claims (5)
1. Escitalopram free base in solid form.
5 2. Escitalopram free base according to claim 1 characterised in that it comprises crystalline escitalopram.
1 2 kur Z ir ciāngrupa, R ir metilgrupa un R ir ūdeņraža atoms.
20. Metode saskaņā ar 19. pretenziju, pie kam Z ir broma atoms.
21. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 18. līdz 21., kur pirms tam, kad escitaioprama hidrobromīds tiek izgulsnēts kristāliskā formā, neattīrītais escitaloprams tiek pakļauts sākotnējai attīrīšanai.
22. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 18. līdz 21., kas raksturīga ar to, ka escitaloprama brīvā bāze tiek pārvērsta escitaloprama oksalātā.
23. Metode escitaloprama N-oksīda daudzuma samazināšanai escitaloprama brīvā bāzē vai tā sālī, kas ietver escitaloprama brīvās bāzes izšķīdināšanu dietilēteri un escitaloprama Ar-oksīda kā cieta materiāla aizvākšanu.
24. Mutes dobumā disperģējama tablete, kuras cietība ir vismaz 22 N un sairšanas laiks mutes dobumā ir īsāks kā 120 s, un kura satur uz ūdenī šķīstošas pildvielas adsorbētu aktīvo farmaceitisko sastāvdaļu, vienu vai vairākus sairšanu'veicinošus līdzekļus un eventuāli papildus ūdenī šķīstošu pildvielu, pie kam minētās aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas kušanas temperatūra ir 40-100 °C robežās.
25. 'Disperģējama tablete saskaņā ar 24. pretenziju, kas raksturīga ar to, ka aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas kušanas temperatūra ir 40-90 °C robežās.
26. Disperģējama tablete saskaņā ar 24. vai 25. pretenziju, kas raksturīga ar to, ka aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir izvēlēta no grupas, kas sastāv no escitaloprama, etosuksimīda, trimetadiona, hlorambucila, disulfirama, fenofībrāta, gvaifenezīna, lomustīna, karizoprodola un perfenazīna.
27. Disperģējamā tablete saskaņā ar 26. pretenziju, kas raksturīga ar to, ka aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir escitaloprams.
28. Disperģējamā tablete saskaņā ar jebkuru pretenziju no 24. līdz 27.. kas raksturīga ar to, ka ūdenī šķīstošā pildviela ir izvēlēta no grupas, kas sastāv no monosaharīdiem, disaharidiem, cukuru spirtiem un polisaharidiem.
29. Disperģējamā tablete saskaņā ar 28. pretenziju, kas raksturīga ar to, ka ūdenī šķīstošā pildviela ir izvēlēta no grupas, kas sastāv mannīta, sorbīta, glikozes, mannozes un laktozes.
30. Disperģējamā tablete saskaņā ar jebkuru pretenziju no 24. līdz 29., kas raksturīga ar to, ka tās cietība ir vismaz 22 N.
31. Disperģējamā tablete saskaņā ar jebkuru pretenziju no 24. līdz 30., kas raksturīga ar to, ka tās sairšanas laiks mutes dobumā ir īsāks kā 60 s.
Disperģējamā tablete saskaņā ar jebkuru pretenziju no 24. līdz 31., kas raksturīga ar to, ka sairšanu veicinošie līdzekļi ir izvēlēti no grupas, kas sastāv no mikrokristāliskās celulozes, nātrija cietes glikolāta, nātrija kroskarmelozes, krospovidona un povidona.
33. . Disperģējamā tablete saskaņā ar jebkuru pretenziju no 24. līdz 32., kas raksturīga ar to, ka tās irdenums ir ne vairāk kā 1 %.
34. Metode mutes dobumā disperģējamās tabletes saskaņā ar jebkuru pretenziju no 24. līdz 33. ražošanai, kas ietver:
a) ūdenī šķīstošās pildvielas un aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas samaisīšanu temperatūrā virs, ap vai nedaudz zem aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas kušanas temperatūras, ar ko aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa tiek adsorbēta uz ūdenī šķīstošās pildvielas;
b) kam seko atdzesēšana līdz temperatūrai zem 40 °C;
c) aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas un ūdenī šķīstošās pildvielas maisījuma samaisīšanu ar vienu vai vairākiem sairšanu veicinošiem līdzekļiem un eventuāli citām palīgvielām;
d) maisījuma sapresēšanu tabletēs ar cietību vismaz 22 N.
1. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 6. līdz 10., kas raksturīga ar to, ka escitaloprama hidrobromīds tiek pārvērsts escitaloprama brīvā bāzē vai escitaloprama oksalātā.
12. Kristāliska escitaloprama bāze vai escitaloprama oksalāta sāls, raksturīgs ar to, ka tas satur mazāk kā 0,20% piemaisījumu, kas ir citādi kā 7?-citaloprams, īpaši mazāk kā 0,10%.
5 13. Kristāliskā bāze vai escitaloprama oksalāta sāls saskaņā ar 12. pretenziju, kas raksturīgs ar to, ka tas satur mazāk kā 0,10% jebkura konkrēta piemaisījuma, kas ir citāds kā R-citaloprams.
14. Kristāliska escitaloprama bāze vai escitaloprama oksalāta sāls, kas iegūts ar metodi
10 saskaņā ar jebkuru pretenziju no 6. līdz 11.
15. Bāze vai oksalāta sāls saskaņā ar 14. pretenziju, raksturīgs ar to, ka tas satur mazāk kā 0,20% piemaisījumu, kas ir citādi kā λ-citaloprams, īpaši mazāk kā 0,10%.
15 16. Kristāliskā bāze vai escitaloprama oksalāta sāls saskaņā ar 15. pretenziju, kas raksturīgs ar to, ka tas satur mazāk kā 0,10% jebkura konkrēta piemaisījuma, kas ir citāds kā R-citaloprams.
17. Metode escitaloprama sāls ražošanai, raksturīga ar to, ka escitaloprama brīvā bāze
20 tiek izgulsnēta cietā formā no šķīdinātāja un tiek atdalīta no šķīdinātāja, neobligāti tiek vienu vai vairākas reizes rekristalizēta un tad pārvērsta escitaloprama sālī.
18. Metode saskaņā ar 17. pretenziju escitaloprama sāls ražošanai, kas raksturīga ar to, ka escitaloprama brīvā bāze tiek izgulsnēta no neattīrīta escitaloprama.
19. Metode saskaņā ar 17. vai 18. pretenziju escitaloprama sāls ražošanai, kas raksturīga ar to, ka ar metodi no escitaloprama tiek aizvākts piemaisījums vai samazināts tā daudzums, kas ir ar formulu (II)
1. Escitaloprama brīva bāze cietā formā.
2. Escitaloprama brīvā bāze saskaņā ar 1. pretenziju, kas raksturīga ar to, ka tā satur kristālisku escitalopramu.
3. Escitalopram free base according to claim 2 characterised in that it is at least 90 % crystail.ine, particularly at least 95 % crystalline and more particularly at least 98 %
10 crystalline.
3. Escitaloprama brīvā bāze saskaņā ar 2. pretenziju, kas raksturīga ar to, ka tā ir vismaz 90% kristāliska, īpaši vismaz 95% kristāliska un visīpašāk vismaz 98% kristāliska.
4. Escitalopram free base according to claim 1 characterised in that it is crystailine.
5. A pharmaceutical composition containing the escitalopram free base according to claims
15 1 to 4.
6. A process for the manufacture of escitalopram free base or a salt thereof characterised in that escitalopram hydrobromide is precipitated in crystalline form from a solvent and separated from the solvent, optionally re-crystallised one or more times, and then
20 transformed into escitalopram free base or a salt thereof provided that the escitalopram salt manufactured is not the hydrobromide.
7. A process according to claim 6 for the manufacture of escitalopram free base or a salt thereof characterised in that the escitalopram hydrobromide is precipitated from a crude
25 escitalopram.
8. A process according to claim 6 or 7 for the manufacture of escitalopram free base or a salt thereof characterised in that one or more impurities of the formulas (II) or (III) (ii) (III)
5 wherein Z is halogen, cyano or -CONH2,
R’and R2 independently are hydrogen or methyl, provided that if both of R1 and R2 are methyl, then Z can not be cyano, and the bond drawn as a zigzag line in formula (III) indicates that the configuration around the double bond may be E- or Z-;
10 are removed from or reduced in the escitalopram by the process.
9. The process according to claim 8, wherein the impurities are of formula (II) vvherein Z is bromo or chloro and R1 and R2 are both methyl,
Z is -CONH2 and R1 and R2 are both methyl, or 15 Z is cyano, R1 is hydrogen and R2 is methyl;
or of the formula (III) wherein the configuration around the double bond is Z.
10. The process according to any of claims 7 to 9 vvherein the crude escitalopram is subjected to initial purification before the escitalopram hydrobromide is precipitated in
20 crystalline form.
11. The process according to any of claims 6 to 10 characterised in that the escitalopram hydrobromide is transformed into escitalopram free base or escitalopram oxalate.
12. A crystalline base of escitalopram, or an oxalate salt of escitalopram, characterised in 5 that it contains less than 0.20 % impurities other than A-citalopram, particularly less than
0.10%.
13. The crystalline base or oxalate salt according to claim 12 characterised in that it contains less than 0.10 % of any particular impurity other than i?-citalopram.
14. The crystalline base of escitalopram, or an oxalate salt of escitalopram prepared by the process of any of Claims 6-11.
15. The base or the oxalate salt of claim 14 characterised in that it contains less than 0.20 %
15 impurities other than R-citalopram, particularly less than 0.10 %.
16. The crystalline base or oxalate salt according to claim 15 characterised in that it contains less than 0.10 % of any particular impurity other than B-citalopram.
20
17. A process for the manufacture of a salt of escitalopram characterised in that escitalopram free base is precipitated in solid form from a solvent and separated from the solvent, optionally re-crystallised one or more times, and then transformed into a salt of escitalopram.
25
18. A process according to claim 17 for the manufacture of a salt of escitalopram characterised in that the escitalopram free base is precipitated from a crude escitalopram.
19. A process according to claim 17 or 18 for the manufacture of a salt of escitalopram characterised in that a impurity of the formula (II) vvherein Z is cyano, R1 is methyl and R2 is hydrogen are removed from or reduced in the 5 escitalopram by the process.
20. The process according to claim 19, wherein Z is bromo.
21. The process according to any of claims 18 to 20 wherein the crude escitalopram is
20 subjected to initial purification before the escitalopram hydrobromide is precipitated in crystalline form.
22. The process according to any of claims 18 to 21 characterised in that the escitalopram free base is transformed into escitalopram oxalate.
23. A process for the reduetion of the amount of escitalopram, JV-oxide in escitalopram free base or a salt thereof comprising dissolving escitalopram free base in diethylether and removing escitalopram, A-oxide as a solid material.
20
24. An orodispersible tablet having a hardness of at least 22 N and an oral-disintegration time of less than 120 s and comprising an active pharmaceutical ingredient adsorbed onto a vvater soluble filler, one or more disintegrants and optionally additional vvater soluble filler, vvherein said active pharmaceutical ingredient has a melting point in the range of 40-100 °C.
25 25. An orodispersible tablet according to claim 23 characterised in that the active pharmaceutical ingredient has a melting point in the range of 40-90 °C.
26. An orodispersible tablet according to claim 23 or 24 characterised in that the active pharmaceutical ingredient is selected from the group consisting of escitalopram, ethosuximide, trimethadione, chlorambucil, disulfīram, fenofibrate, guaifenesin, lomustine, carisoprodol and perphenazine.
27. An orodispersible tablet according to claim 25 characterised in that the active pharmaceutical ingredient is escitalopram.
28. An orodispersible tablet according to any of claims 23-26 characterised in that the 10 water-soluble filler is selected from the group consisting of: monosaccharides, disaccharides, sugar alcohols and polysaccharides.
29. An orodispersible tablet according to claim 27 characterised in that the water-soluble filler is selected from the group consisting of: mannitol, sorbitol, glucose, mannose and
15 lactose.
30. An orodispersible tablet according to any of claims 23-28 characterised in that it has a hardness of at least 22 N.
20
31. An orodispersible tablet according to any of claims 23-29 characterised in that it has an oral-disintegration time of less than 60 s.
32. An orodispersible tablet according to any of claims 23-30 characterised in that the disintegTants are selected from the group consisting of: microcrystalline cellulose, sodium
25 starch glycolate, croscarmellose sodium, crospovidone and povidone.
33. An orodispersible tablet according to any of claims 23-31 characterised in that it has a friability of no more than 1 %.
30 34. A method of manufacture of an orodispersible tablet according to any of claims 23-32 comprising:
a) mixing the water-soluble filler and the active pharmaceutical ingredient at a temperature above, around or slightly below the melting point of the active phannaceutical ingredient, vvhereby the active phannaceutical ingredient is adsorbed onto the water-soluble filler;
b) follovved by cooling to a temperature belovv 40 °C;
c) mixing the mixture of the active phannaceutical ingredient and the vvater-soluble
4. Escitaloprama brīvā bāze saskaņā ar 1, pretenziju, kas raksturīga ar to, ka tā ir kristāliska.
5. Farmaceitiska kompozīcija, kas satur escitaloprama brīvo bāzi saskaņā ar pretenzijām no 1. līdz 4.
6. Metode escitaloprama brīvas bāzes vai tā sāls ražošanai, raksturīga ar to, ka escitaloprama hidrobromīds tiek izgulsnēts kristāliskā formā no šķīdinātāja un tiek atdalīts no šķīdinātāja, neobligāti tiek vienu vai vairākas reizes rekristalizēts un tad pārvērsts escitaloprama brīvā bāzē vai tā sālī, ar nosacījumu, ka iegūtais escitaloprama sāls nav hidrobromīds.
7. Metode saskaņā ar 6. pretenziju escitaloprama brīvās bāzes vai tā sāls ražošanai, kas raksturīga ar to, ka escitaloprama hidrobromīds tiek izgulsnēts no neattīrīta escitaloprama.
8. Metode saskaņā ar 6. vai 7. pretenziju escitaloprama brīvās bāzes vai tā sāls ražošanai, kas raksturīga ar to, ka ar metodi no escitaloprama tiek aizvākts viens vai vairāki piemaisījumi vai samazināts to daudzums, kas ir ar formulu (II) vai (III)
20 l (II)
J (lll) kur Z ir halogēna atoms, ciāngrupa vai -CONH2,
R1 un R2 neatkarīgi ir ūdeņraža atoms vai metilgrupa, ar nosacījumu, ka tad, kad R1 un R2 abi ir metilgrupa, Z nevar būt ciāngrupa, un saite, kas formulā (III) ir uzzīmēta kā zig-zag līnija, norāda uz to, ka konfigurācija ap dubultsaiti var būt E- vai Z-.
>. Metode saskaņā ar 8. pretenziju, pie kam piemaisījumi ir ar formulu (II), kur Z ir broma atoms un R un R abi ir metilgrupa,
Z ir -CONH2 un R1 un R2 abi ir metilgrupa vai Z ir ciāngrupa, R1 ir ūdeņraža atoms un R2 ir metilgrupa, vai ar formulu (III), kur konfigurācija ap dubultsaiti ir Z.
0. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 7. līdz 9., kur pirms tam, kad escitaloprama hidrobromīds tiek izgulsnēts kristāliskā formā, neattīrītais escitaloprams tiek pakļauts sākotnējai attīrīšanai.
5 filler vvith one or more disintegrants and optionally other excipients;
d) pressing the mixture into tablets vvith ahardnessof atleast 22 N. i
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200500912 | 2005-06-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LV13677B true LV13677B (en) | 2008-05-20 |
Family
ID=37546630
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LVP-07-157A LV13677B (en) | 2005-06-22 | 2007-12-21 | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP2325177A1 (lv) |
JP (5) | JP4906852B2 (lv) |
KR (5) | KR20110084341A (lv) |
CN (2) | CN101189220A (lv) |
AR (2) | AR055062A1 (lv) |
AT (3) | AT10983U1 (lv) |
AU (2) | AU2006261452B2 (lv) |
BG (1) | BG66086B1 (lv) |
BR (1) | BRPI0612295A2 (lv) |
CA (2) | CA2646780A1 (lv) |
CY (1) | CY1112392T1 (lv) |
CZ (3) | CZ299906B6 (lv) |
DE (2) | DE112006001619T5 (lv) |
DK (3) | DK1896439T4 (lv) |
EA (2) | EA201001108A1 (lv) |
EE (1) | EE00773U1 (lv) |
ES (2) | ES2356838T5 (lv) |
FI (2) | FI20077133A (lv) |
GB (2) | GB2442160B (lv) |
HR (1) | HRP20110093T4 (lv) |
HU (1) | HUP0800135A3 (lv) |
IL (1) | IL187454A0 (lv) |
IS (1) | IS8705A (lv) |
LT (1) | LT5550B (lv) |
LV (1) | LV13677B (lv) |
MX (1) | MX2007015328A (lv) |
MY (2) | MY143239A (lv) |
NO (2) | NO20080359L (lv) |
PL (2) | PL1896439T5 (lv) |
PT (1) | PT1896439E (lv) |
RS (1) | RS51575B2 (lv) |
SG (1) | SG169358A1 (lv) |
SI (1) | SI1896439T2 (lv) |
SK (1) | SK500402007A3 (lv) |
TR (2) | TR200708792T1 (lv) |
TW (2) | TWI347942B (lv) |
UA (1) | UA86536C2 (lv) |
WO (1) | WO2006136169A2 (lv) |
ZA (2) | ZA200711066B (lv) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
EP2134325A2 (en) * | 2007-03-01 | 2009-12-23 | Aurobindo Pharma Limited | Stable solid dosage forms of an antidepressant |
ME02391B (me) | 2010-07-23 | 2016-09-20 | H Lundbeck As | Postupak za prečišćavanje farmaceutski prihvatljivih soli escitaloprama |
CN103360353A (zh) * | 2013-08-07 | 2013-10-23 | 中国药科大学 | 草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法 |
JP2018016569A (ja) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | 株式会社トクヤマ | (1s)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法 |
WO2018190294A1 (ja) * | 2017-04-10 | 2018-10-18 | 東和薬品株式会社 | エスシタロプラム医薬組成物 |
CN110711198B (zh) * | 2018-07-12 | 2022-03-15 | 山东大学 | D-甘露糖在制备抗抑郁药物中的应用 |
KR102331187B1 (ko) | 2019-04-09 | 2021-11-26 | 주식회사 라이트팜텍 | 에스시탈로프람을 함유하는 안정성이 우수한 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
JPH05222041A (ja) * | 1992-02-13 | 1993-08-31 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | アデニン誘導体の精製法 |
RU2161954C2 (ru) * | 1994-01-27 | 2001-01-20 | Дзе Борд оф Регентс оф Дзе Юниверсити оф Оклахома | Быстрорастворяющиеся во рту лекарственные формы |
US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
AU4655597A (en) | 1997-06-30 | 1999-01-19 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
DE69801764T2 (de) | 1997-07-08 | 2002-07-04 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
DE69714480T2 (de) | 1997-11-11 | 2003-03-06 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
FR2785538B1 (fr) * | 1998-11-06 | 2004-04-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime a delitement rapide perfectionne |
US20020071864A1 (en) * | 1999-03-25 | 2002-06-13 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
JP2001226372A (ja) * | 1999-12-06 | 2001-08-21 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
US7510728B2 (en) * | 2000-10-06 | 2009-03-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparations |
JP4446463B2 (ja) * | 2000-10-16 | 2010-04-07 | 第一三共株式会社 | 口腔内速崩壊性医薬組成物およびその製造方法 |
US7799342B2 (en) | 2000-12-06 | 2010-09-21 | Wyeth Llc | Fast dissolving tablet |
TR200201166T1 (tr) * | 2000-12-22 | 2002-10-21 | H.Lundbecks A/S | Saf sitalopram hazırlanması için yöntem |
TR200200018T1 (tr) * | 2000-12-28 | 2002-06-21 | H. Lundbeck A/S | Saf sitalopram hazırlanması için yöntem. |
CA2445843A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | H. Lundbeck A/S | The use of enantiomeric pure escitalopram |
US6872405B2 (en) * | 2001-05-10 | 2005-03-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof |
GB0113842D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
AR034612A1 (es) * | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
AR034759A1 (es) | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
TR200400189T2 (tr) * | 2001-07-31 | 2004-12-21 | H.Lundbeck A/S | Esitalopram içeren kristal yapılı bileşim. |
IS7239A (is) | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
US7148364B2 (en) * | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
FR2834889B1 (fr) * | 2002-01-18 | 2004-04-02 | Roquette Freres | Forme pharmaceutique solide orodispersible |
GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
EP2228060A1 (en) * | 2002-05-03 | 2010-09-15 | Skyepharma Canada Inc. | Oral dosage forms comprising fenofibrate |
CN100349885C (zh) | 2002-12-23 | 2007-11-21 | H·隆德贝克有限公司 | 依他普仑氢溴酸盐及其制备方法 |
CN1510024A (zh) * | 2002-12-24 | 2004-07-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 可用于制备西酞普兰(s)-对映异构体的新的化合物及其制备方法 |
DE10305984A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen |
AU2004238321B2 (en) * | 2003-05-07 | 2009-08-27 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Highly plastic granules for making fast melting tablets |
IN234086B (lv) * | 2003-10-15 | 2009-05-29 | Fuji Chem Ind Co Ltd | |
WO2005049596A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-02 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of high purity escitalopram |
HU227491B1 (en) * | 2003-11-25 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
EA200601641A1 (ru) * | 2004-03-05 | 2006-12-29 | Х. Лундбекк А/С | Кристаллическая композиция, содержащая оксалат эсциталопрама |
WO2006106531A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Jubilant Organosys Ltd | Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts |
-
2006
- 2006-06-15 TW TW095121358A patent/TWI347942B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-06-15 TW TW100102601A patent/TWI358407B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-06-21 MY MYPI2010000618A patent/MY143239A/en unknown
- 2006-06-21 AR ARP060102654A patent/AR055062A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-21 MY MYPI20062933A patent/MY143252A/en unknown
- 2006-06-22 SI SI200630923T patent/SI1896439T2/sl unknown
- 2006-06-22 CA CA002646780A patent/CA2646780A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-22 EP EP10179395A patent/EP2325177A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-22 EA EA201001108A patent/EA201001108A1/ru unknown
- 2006-06-22 SK SK50040-2007A patent/SK500402007A3/sk unknown
- 2006-06-22 KR KR1020117015711A patent/KR20110084341A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 ES ES06742481.2T patent/ES2356838T5/es active Active
- 2006-06-22 GB GB0724557A patent/GB2442160B/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 CZ CZ20070898A patent/CZ299906B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 ES ES200750085A patent/ES2319073B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 CN CNA2006800200393A patent/CN101189220A/zh active Pending
- 2006-06-22 CZ CZ20080429A patent/CZ301286B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 WO PCT/DK2006/000366 patent/WO2006136169A2/en active Application Filing
- 2006-06-22 HU HU0800135A patent/HUP0800135A3/hu unknown
- 2006-06-22 RS RS20110057A patent/RS51575B2/sr unknown
- 2006-06-22 DK DK06742481.2T patent/DK1896439T4/en active
- 2006-06-22 EP EP06742481.2A patent/EP1896439B2/en active Active
- 2006-06-22 KR KR1020077028918A patent/KR20080018191A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 AT AT0900506U patent/AT10983U1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 KR KR1020127014205A patent/KR20120064140A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 BR BRPI0612295-7A patent/BRPI0612295A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 TR TR2007/08792T patent/TR200708792T1/xx unknown
- 2006-06-22 SG SG201100648-3A patent/SG169358A1/en unknown
- 2006-06-22 PL PL06742481T patent/PL1896439T5/pl unknown
- 2006-06-22 CN CN201010286088XA patent/CN101928269A/zh active Pending
- 2006-06-22 PL PL384185A patent/PL384185A1/pl unknown
- 2006-06-22 CZ CZ20080430A patent/CZ300686B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 KR KR1020117005777A patent/KR101340815B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-22 KR KR1020107026804A patent/KR20100133023A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 AU AU2006261452A patent/AU2006261452B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2006-06-22 DE DE112006001619T patent/DE112006001619T5/de not_active Withdrawn
- 2006-06-22 PT PT06742481T patent/PT1896439E/pt unknown
- 2006-06-22 DE DE602006019961T patent/DE602006019961D1/de active Active
- 2006-06-22 AT AT06742481T patent/ATE497500T1/de active
- 2006-06-22 TR TR2010/00625T patent/TR201000625T1/xx unknown
- 2006-06-22 GB GB0811164A patent/GB2448834B/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 ZA ZA200711066A patent/ZA200711066B/xx unknown
- 2006-06-22 EP EP10179318A patent/EP2385044A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-22 EA EA200800102A patent/EA019239B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 UA UAA200800362A patent/UA86536C2/ru unknown
- 2006-06-22 CA CA2612827A patent/CA2612827C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 EE EEU200800003U patent/EE00773U1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 MX MX2007015328A patent/MX2007015328A/es active IP Right Grant
- 2006-06-22 JP JP2008517323A patent/JP4906852B2/ja active Active
-
2007
- 2007-11-18 IL IL187454A patent/IL187454A0/en unknown
- 2007-12-19 BG BG10110024A patent/BG66086B1/bg unknown
- 2007-12-20 FI FI20077133A patent/FI20077133A/fi unknown
- 2007-12-21 LV LVP-07-157A patent/LV13677B/lv unknown
-
2008
- 2008-01-14 IS IS8705A patent/IS8705A/is unknown
- 2008-01-18 NO NO20080359A patent/NO20080359L/no unknown
- 2008-01-21 DK DK200800075A patent/DK200800075A/da not_active Application Discontinuation
- 2008-01-21 LT LT2008005A patent/LT5550B/lt not_active IP Right Cessation
- 2008-10-07 JP JP2008260742A patent/JP4415056B2/ja active Active
- 2008-10-07 FI FI20080548A patent/FI20080548A/fi unknown
-
2009
- 2009-02-27 DK DKPA200900284A patent/DK200900284A/da not_active Application Discontinuation
- 2009-03-10 ZA ZA200901698A patent/ZA200901698B/en unknown
- 2009-05-12 JP JP2009115279A patent/JP2009179634A/ja active Pending
- 2009-05-12 JP JP2009115280A patent/JP2009179635A/ja active Pending
- 2009-07-07 AT AT0041709U patent/AT11883U1/de not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-05 AU AU2010200844A patent/AU2010200844A1/en not_active Withdrawn
- 2010-12-20 NO NO20101777A patent/NO20101777L/no not_active Application Discontinuation
- 2010-12-27 AR ARP100104958A patent/AR079750A2/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-02-03 CY CY20111100116T patent/CY1112392T1/el unknown
- 2011-02-04 HR HRP20110093TT patent/HRP20110093T4/hr unknown
- 2011-11-24 JP JP2011255804A patent/JP5731957B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
LV13677B (en) | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base | |
US7560576B2 (en) | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base | |
ZA200406461B (en) | Venlafaxine besylate |