JP2018016569A - (1s)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法 - Google Patents
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Description
[1]
(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル蓚酸塩の製造方法であって、
(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル蓚酸塩1質量部に対して、8容量部から15容量部のエタノールを含む有機溶媒に加熱溶解したのち、該溶液を少なくとも25℃/h以上の速度で冷却して晶析し、晶析体として該蓚酸塩を得ることを特徴とする方法、
である。
ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の製造には、公知の方法を用いることができる。例えば、ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルの酸塩を有機溶媒と水の2層系の溶媒中で塩基を反応させて遊離体(3)を得た後に、該遊離体に(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸を反応させて酒石酸塩を得ることができる。
酒石酸塩の遊離体(5)の製造には、公知の方法を用いることができ、前記酒石酸塩(4)を塩基と反応させることにより遊離体(5)を得ることができる。前記酒石酸塩の遊離体(5)の製造において、例えば、少なくとも芳香族炭化水素及び/又はハロゲン化炭化水素から選ばれる難水溶性有機溶媒と水とを含む溶媒中で、塩基の存在下、前記酒石酸塩(4)から、光学純度と化学純度が共に極めて高い前記該酒石酸塩の遊離体(5)を得ることができる。
前記遊離体(5)の閉環反応によりエスシタロプラム(6)を得ることができる。前記エスシタロプラム(6)製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。
前記エスシタロプラム(6)に酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、個体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩(7)とすることが好ましい。この製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。
本発明にかかるエスシタロプラム蓚酸塩(7)の晶析の方法においては、晶析の溶媒としてエタノールを含む溶媒を用い、エスシタロプラム蓚酸塩に対して当該溶媒を8容量部から15容量部の範囲とすることを特徴とする。
前記晶析の方法で製造したエスシタロプラム蓚酸塩の晶析体は、光学純度が極めて高く、且つ残留溶媒の極めて少ない。
本願発明にかかる方法により製造したエスシタロプラム蓚酸塩(7)の光学純度の測定は、HPLC法を用いて以下の条件で行った。
エスシタロプラム蓚酸塩(7)の光学純度の測定は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。HPLC測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、エスシタロプラム蓚酸塩(7)の光学純度とは、得られたクロマトグラムにおけるエスシタロプラム蓚酸塩(7)のピーク面積値の、S体とR体の面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるHPLC分析におけるエスシタロプラム蓚酸塩(7)の保持時間は19.3分付近である。また、R体のシタロプラムの保持時間は25.3分付近である。
装置:ウォーターズ社製2695
検出器:紫外吸光光度計(ウォーターズ社製2489)
検出波長:240nm
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に5μmのオボムコイド共有結合したアミノ化シリカゲルが充填されたもの
移動相:緩衝液/アセトニトリル=85/15
流速:0.6mL/min
カラム温度:30℃付近の一定温度
注入量:15μL
サンプル濃度:0.125mg/mL
エスシタロプラム蓚酸塩(7)の残留溶媒の測定は、ガスクロマトグラフィー(GC)により測定した。GC測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、エスシタロプラム蓚酸塩(7)の残留溶媒量は、求められた溶媒のピーク面積値から、検量線法により算出した。ここで、残留溶媒量は、試料の質量に対する溶媒の質量の割合を示したものである。また、該条件によるGC分析におけるエタノールの保持時間は2.3分付近である。
装置:アジレントテクノロジー社製6890N
検出器:水素炎イオン化検出器
カラム:アジレントテクノロジー社製DB−WAX(30m、0.53mmI.D.、1.0μm)
カラム温度:注入後、40℃を5 分間、その後、毎分10℃で230℃まで昇温し、10分間保持した。
注入口温度:220℃
検出器温度:300℃
キャリヤーガス:ヘリウム
平均線速度:33cm/秒
温度計、撹拌羽をとりつけた2000mLの4口フラスコにラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル(3a)200g、イソプピルアルコール800mLを加え、35℃で撹拌溶解した。また、温度計、撹拌羽をとりつけた1000mLの4口フラスコに(+)-ジ-(p-トルオイル)88g、イソプピルアルコール700mLを加え、25℃で撹拌溶解した。溶解確認後、(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸の溶液を2000mLの4口フラスコに加え、遊離体(3a)を酒石酸塩化させて析出させ、光学活性な粗体、すなわち(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩(4)の粗体80gを得た(化学純度:99.787%、光学純度:95.94%)。上記粗体を、メタノール5mL(前記酒石酸塩1質量部に対して0.8質量部)及びアセトニトリル45mL(前記酒石酸塩1質量部に対して7.1質量部)にて再結晶を行い、白色結晶として(前記酒石酸塩4.2g(7.8mmol)を得た(収率:25.6%、化学純度:99.882%、光学純度:99.91%)。
撹拌翼、温度計を取り付けた100mLの三つ口フラスコに、実施例1で取得した(酒石酸塩(4b)4.3g(8.0mmol、化学純度:99.925%、不純物1:未検出、不純物2:0.002%、光学純度:99.96%)、ジエチルエーテル25mL(酒石酸塩(4b)1質量部に対して4.2質量部)、精製水25mL(酒石酸塩(4b)1質量部に対して5.8質量部)、2M水酸化ナトリウム水溶液4mL(16.0mmol、2.0当量)を加え、攪拌した。得られた混合液を25℃で30分攪拌し、酒石酸塩(4b)が溶解したのを目視により確認した。撹拌後、200mL分液ロートにより、有機層と水層を分離し有機層に精製水4.3mL(酒石酸塩(4b)1質量部に対して1.0質量部)を加えて水洗した。水洗後、有機層と水層を分離し、有機層を減圧濃縮し、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(5)2.7g(8mmol、収率100%)を取得した。
得られた(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(5)を撹拌翼、温度計を取り付けた100mLの三つ口フラスコに加え、トルエン24mL((1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(5)1質量部に対して8.5質量部)、トリエチルアミン1.8g(8.8mmol、1.1当量)を加え、5℃で30分撹拌した。撹拌後、塩化パラトルエンスルホニル1.7g(8.8mmol、1.1当量)を加え、5℃で1時間撹拌した。撹拌後、精製水5mL((1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(5)1質量部に対して2.0質量部)、25%アンモニア水1.4g(8.8mmol、1.1当量)を加え、25℃に加温し30分攪拌した。撹拌後、反応溶液を100mL分液ロートで有機層と水層に分液し、有機層を精製水5mL((1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(5)1質量部に対して2.0質量部)で水洗した。水洗後、有機層と水層を分離し、有機層を減圧濃縮し、エスシタロプラム(6)2.3g(7.2mmol、収率89%)を取得した。
得られたエスシタロプラム(6)を撹拌翼、温度計を取り付けた100mLの三つ口フラスコに加え、アセトン18mL(エスシタロプラム(6)1質量部に対して7.9質量部)を加え、45℃で30分撹拌した。撹拌後、シュウ酸0.7g(7.9mmol、1.1当量)を加え、結晶の析出を確認した。結晶の析出確認後、25℃まで冷却し、同温度で1時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトン2.3mL(エスシタロプラム(6)1質量部に対して0.8質量部)により、濾別した結晶を2回洗浄した。得られた白色結晶を40℃で12時間減圧乾燥し、白色結晶としてエスシタロプラム蓚酸塩(7)2.5g(6.1mmol)を得た(収率:85%、化学純度:99.900%、光学純度:99.95%)。
下記実施例1〜4及び比較例5〜10を、エタノール容量及び冷却温度をそれぞれ変化させて実施し、エタノール残留濃度及び光学純度を測定した。結果を下記表1に示す。
撹拌翼、温度計を取り付けた100mLの三つ口フラスコに、エスシタロプラム蓚酸塩(7)の粗体10.0g(24.1mmol)、エタノール100mL(エスシタロプラム蓚酸塩(7)1質量部に対して10質量部)を加え攪拌した。得られた混合液を70℃で15分攪拌し、エスシタロプラム蓚酸塩(7)が溶解したのを目視により確認した。冷却速度30℃/hで冷却開始後、50℃で結晶の析出を確認した。5℃に冷却し、同温度で1時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、エタノール10mL(エスシタロプラム蓚酸塩(7)1質量部に対して1質量部)により、濾別した結晶を2回洗浄した。得られた白色結晶を60℃で12時間減圧乾燥し、白色結晶として(エスシタロプラム蓚酸塩(7)9.4g(22.6mmol)を得た(収率:93.7%、化学純度:99.86%、光学純度:99.96%)。この結晶について残留溶媒量を測定し、その結果を表1に示した。
実施例1において、溶解溶媒量及び冷却速度を表1に示す値に変更した以外は同様の操作を行い、得られたエスシタロプラム蓚酸塩(7)の結晶について、残留溶媒量を測定した結果を表1に示した。
Claims (1)
- (1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル蓚酸塩の製造方法であって、
(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル蓚酸塩1質量部に対して、8容量部から15容量部のエタノールを含む有機溶媒に加熱溶解したのち、該溶液を少なくとも25℃/h以上の速度で冷却して晶析し、晶析体として該蓚酸塩を得ることを特徴とする方法。
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