AT10983U1 - Kristalline base von escitalopram und orodispersible tabletten, die escitalopram-base umfassen - Google Patents
Kristalline base von escitalopram und orodispersible tabletten, die escitalopram-base umfassen Download PDFInfo
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Description
österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15
Beschreibung [0001] Die vorliegende Erfindung betrifft in einem ersten Aspekt die kristalline Base des wohl-bekannten Antidepressivums Escitalopram, S-1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1, 3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, Formulierungen der Base, Verfahren zur Herstellung von gereinigter freier Escitalopram-Base und Salzen davon, wobei die kristalline Base oder das Hydrobromid von Escitalopram verwendet wird, die durch das Verfahren erhaltenen Salze und solche Salze enthaltende Formulierungen. In einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung orodispersible Tabletten, die einen aktiven pharmazeutischen Bestandteil umfassen, der an einen wasserlöslichen Füllstoff adsorbiert ist, worin der aktive pharmazeutische Bestandteil einen Schmelzpunkt im Bereich von 40-100°C aufweist, und Verfahren zur Herstellung solcher orodispersiblen Tabletten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
[0002] Escitalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das jetzt seit einigen Jahren auf dem Markt ist, und hat die folgende Struktur:
[0003] Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederauf-nahmeinhibitor mit entsprechend antidepressiven Eigenschaften.
[0004] Escitalopram wurde zuerst in US 4,943,590 offenbart. Das hergestellte Escitalopram wurde als Oxalat isoliert. Außerdem wurde die Escitalopram-Base als Öl erhalten. Escitalopram wird als Oxalat vermarktet.
[0005] Escitalopram kann unter anderem gemäß den in WO 2003/006449 und WO 2003/051861 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
[0006] Kristallines Escitalopramhydrobromid wurde in WO 2004/056791 offenbart.
[0007] Orodispersible Tabletten haben in den vergangenen Jahren eine beträchtliche Aufmerksamkeit erlangt. Orodispersible Tabletten zerfallen im Mund und werden anschließend geschluckt. Dies ist für Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken herkömmlicher Tabletteformulierungen vorteilhaft, und somit erhöhen orodispersible Tabletten nicht nur die Patientenbequemlichkeit, sondern auch die Patienten-Compliance. Der aktive pharmazeutische Bestandteil, der in der schnell zerfallenden Tablette aufgenommen wird, kann sich teilweise oder vollständig im Mund auflösen, wodurch es ermöglicht wird, dass die Absorption in der Mundhöhle stattfindet.
[0008] In der Literatur werden mehrere Begriffe für orodispersible Tabletten verwendet. Darunter befinden sich schnell auflösende Tabletten, schnell dispergierende Tabletten, schnell zerfallende Tabletten, Schmelztabletten, schnell lösliche Tabletten, schnell schmelzende Tabletten, im Mund auflösende Tabletten, schnell zersetzende Tabletten.
[0009] Verschiedene Verfahren werden zur Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten verwendet. Viele der Verfahren machen von ungewöhnlicher Ausrüstung und komplizierten Verarbeitungstechniken wie Lyophilisierung und Schäumungstechniken Gebrauch. Viele dieser Verfahren führen zu schnell zerfallenden Tabletten mit schlechter Tablettenfestigkeit und geringer Brüchigkeit. Dies kann die Verwendung von herkömmlichem Verpackungsmaterial und herkömmlichen Verpackungsverfahren verhindern.
[0010] WO 2005/018617 offenbart die Verwendung einer herkömmlichen Schmelzgranulierung 1/25
österreichisches Patentamt AT10 983 U1 2010-02-15 zur Herstellung von Granalien aus einer Verbindung mit niedrigem Schmelzpunkt, die bei oder unterhalb 37°C schmilzt oder erweicht, und aus einem wasserlöslichen Exzipienten. Die Granalien wurden anschließend mit dem aktiven pharmazeutischen Bestandteil und zusätzlichen Exzipienten vermischt und dann verpresst, um schnell auflösende Tabletten mit geringer Härte, 2,2 kP der weniger, zu liefern.
[0011] Herstellungsverfahren, die auf der Verwendung von herkömmlicher Ausrüstung und herkömmlichen Techniken beruhen und die zu schnell zerfallenden Tabletten mit ausreichender Festigkeit führen, sind daher wünschenswert.
[0012] Es wurde jetzt festgestellt, dass die Base von Escitalopram als sehr reines kristallines Produkt erhalten werden kann, das leicht gehandhabt und zweckmäßig zu Tabletten und anderen pharmazeutischen Formen formuliert werden kann. Außerdem wurde festgestellt, dass eine effiziente Reinigung von Escitalopram während der Herstellung von Escitalopram (z.B. des Oxalatsalzes) durch Kristallisieren der Base und gegebenenfalls anschließendes Bilden eines Salzes aus der Base erhalten werden kann.
[0013] Es wurde gleichsam festgestellt, dass eine sehr effiziente Reinigung von Escitalopram während der Herstellung von Escitalopram (z.B. der freien Base oder des Oxalatsalzes) durch Kristallisieren des Hydrobromids und gegebenenfalls anschließendes Bilden der Base oder eines Salzes, das nicht das Hydrobromid ist, aus der Base erhalten werden kann.
[0014] Diese Reinigungsverfahren sind besonders nützlich zur Entfernung von Zwischenstufen, die strukturell eng mit Escitalopram verwandt sind, insbesondere von Verbindungen, die sich von Escitalopram nur durch den in Stellung 5 am Isobenzofuranring befindlichen Substituenten und/oder dadurch unterscheiden, dass eine oder beide der Methylgruppen fehlen, und von Zwischenstufen, die physikalische/chemische Eigenschaften haben, die ähnlich denjenigen von Escitalopram sind, z.B. die 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1, 3-dihydro-isobenzofurane mit Halogen (insbesondere Bromid und Chlorid), einem Amid oder einem Ester in Stellung 5 des Isobenzofuranrings, oder die Verbindungen der Formel (III).
[0015] Außerdem wurde eine neue Art von orodispersiblen Tabletten mit hoher Festigkeit und geringer Brüchigkeit entwickelt. Diese neuen orodispersiblen Tabletten können in einem Schmelzagglomerationsverfahren, Schmelzbeschichtungsverfahren oder Schmelzextrusionsverfahren hergestellt werden, das unter Verwendung herkömmlicher Schmelzagglomerationsausrüstung oder Schmelzextrusionsausrüstung durchgeführt werden kann. Im Verfahren wird der aktive pharmazeutische Bestandteil auf eine Temperatur oberhalb, bei oder geringfügig unterhalb des Schmelzpunktes erwärmt, um Füllstoffteilchen durch Schmelzen zu agglomerisie-ren oder zu beschichten. Die Agglomerate oder die beschichteten Füllstoffteilchen werden anschließend mit geeigneten Exzipienten vermischt und zu Tabletten verpresst.
[0016] Es wurde festgestellt, dass Escitalopram-Base geeignet zur Formulierung in solchen orodispersiblen Tabletten ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
[0017] Die vorliegende Erfindung stellt die kristalline Base von Escitalopram mit der Formel (I) bereit:
[0018] In einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von freier Escitalopram-Base oder eines Salzes davon, bevorzugt des Oxalats, bereit, worin Escita-lopramhydrobromid in kristalliner Form aus einem Lösungsmittel ausgefällt und vom Lösungs- 2/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 mittel abgetrennt, gegebenenfalls ein- oder mehrmals umkristallisiert und dann zu freier Escita-lopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon umgewandelt wird, vorausgesetzt, dass das hergestellte Escitalopramsalz nicht das Hydrobromid ist.
[0019] In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung die reine kristalline freie Escitalopram-Base oder das reine kristalline Escitalopramoxalat, hergestellt durch das obige Verfahren der Erfindung.
[0020] In einem vierten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Escitalopram, bevorzugt des Oxalats, bereit, worin die freie Base von Escitalopram in fester Form aus einem Lösungsmittel ausgefällt und vom Lösungsmittel abgetrennt, gegebenenfalls ein- oder mehrmals umkristallisiert und dann zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Escitalopram umgewandelt wird.
[0021] In einem fünften Aspekt betrifft die Erfindung das durch das obige Verfahren der Erfindung hergestellte reine kristalline Escitalopramoxalat.
[0022] In einem sechsten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Reduzierung der Menge von Escitalopram-N-Oxid ((S)-1-(3-Dimethylamino-propyl)-1-(4-fluor-phenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril-W-0xid) in der freien Base von Escitalopram oder einem Salz davon, umfassend das Auflösen von freier Escitalopram-Base in Diethylether und das Entfernen von Escitalopram-N-Oxid als festes Material.
[0023] In einem siebten Aspekt betrifft die Erfindung eine orodispersible Tablette mit einer Härte von wenigstens 22 N und einer oralen Zerfallszeit von weniger als 120 s, die einen an einem wasserlöslichen Füllstoff adsorbierten aktiven pharmazeutischen Bestandteil, ein oder mehrere Zerfallsmittel und gegebenenfalls zusätzlichen wasserlöslichen Füllstoff umfasst, worin der aktive pharmazeutische Bestandteil einen Schmelzpunkt im Bereich von 40-100°C hat.
[0024] In einem achten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer oro-dispersiblen Tablette wie oben beschrieben, umfassend: [0025] a) Vermischen des wasserlöslichen Füllstoffs und des aktiven pharmazeutischen Be standteils bei einer Temperatur oberhalb, um oder geringfügig unterhalb des Schmelzpunkts des aktiven pharmazeutischen Bestandteils, wodurch der aktive pharmazeutische Bestandteil am wasserlöslichen Füllstoff adsorbiert wird; [0026] b) gefolgt von Abkühlen auf eine Temperatur unterhalb 40°C; [0027] c) Vermischen der Mischung aus dem aktiven pharmazeutischen Bestandteil und dem wasserlöslichen Füllstoff mit einem oder mehreren Zerfallsmitteln und gegebenenfalls anderen Exzipienten; [0028] Verpressen der Mischung zu Tabletten mit einer Härte von wenigstens 22 N.
[0029] In einem neunten Aspekt betrifft die Erfindung pharmazeutische Formulierungen, die Escitalopram-Base in fester Form umfassen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
[0030] In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung freie Escitalopram-Base in fester Form, insbesondere in einer festen Form, die kristalline freie Escitalopram-Base umfasst, und insbesondere in einer festen Form, die wenigstens 90% kristallin ist, ganz besonders wenigstens 95% kristallin und am meisten besonders wenigstens 98% kristallin. Spezifisch betrifft die Erfindung kristalline freie Escitalopram-Base.
[0031] In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine orodispersible Tablette, die freie Escitalopram-Base umfasst, wohingegen die Erfindung in einer anderen gleich besonderen Ausführungsform eine pharmazeutische Zusammensetzung betrifft, die die freie Escitalopram-Base in fester Form wie oben offenbart enthält. Insbesondere dient die pharmazeutische Zusammensetzung der oralen Verabreichung. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann durch Direktverpressen von Escitalopram im Gemisch mit herkömmli- 3/25
österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 chen Exzipienten hergestellt werden. Alternativ kann ein Nassgranulat oder ein Schmelzgranulat von Escitalopram, gegebenenfalls im Gemisch mit herkömmlichen Exzipienten, zur Verpres-sung von Tabletten verwendet werden.
[0032] In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von freier Escitalopram-Base oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass Escitalopramhydrobromid in kristalliner Form aus einem Lösungsmittel ausgefällt und vom Lösungsmittel abgetrennt, gegebenenfalls ein- oder mehrmals umkristallisiert und dann zu freier Escitalopram-Base oder einem Salz davon umgewandelt wird, vorausgesetzt, dass das hergestellte Escitalopramsalz nicht das Hydrobromid ist.
[0033] In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein solches Verfahren, worin das Escitalopramhydrobromid aus einem rohen Escitalopram ausgefällt wird.
[0034] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein solches Verfahren, worin ein oder mehrere Verunreinigungen der Formeln (II) oder (III):
(III) F
[0035] worin Z Halogen, Cyano oder -CONH2 ist, R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind, vorausgesetzt, dass dann, wenn R1 und R2 beide Methyl sind, Z nicht Cyano sein kann, und die als Zickzacklinie in Formel (III) gezeichnete Bindung anzeigt, dass die Konfiguration an der Doppelbindung E oder Z sein kann, aus dem Escitalopram durch das Verfahren entfernt oder darin verringert werden. Insbesondere betrifft die Erfindung ein solches Verfahren, worin die Verunreinigungen die Formel (II) haben, worin Z Brom oder Chlor ist und R1 und R2 Methyl sind, Z -CONH2 ist R1 und R2 Methyl sind oder Z Cyano ist, R1 Wasserstoff ist und R2 Methyl ist; oder worin die Verunreinigungen die Formel (III) haben, worin die Konfiguration an der Doppelbindung Z ist.
[0036] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen können die Verbindungen der Formel (II) die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration haben, racemisch oder eine beliebige Mischung daraus sein.
[0037] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bezeichnen die Begriffe "Esci-talopramoxalat" und "Escitalopramhemioxalat" beide das gleiche 1:1-Salz zwischen Escitalopram und Oxalsäure.
[0038] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein solches Verfahren, worin das rohe Escitalopram einer anfängliche Reinigung unterworfen wird, bevor das Escitalopramhydrobromid in kristalliner Form ausgefällt wird.
[0039] In noch einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein solches Verfahren, worin das Escitalopramhydrobromid zu freier Escitalopram-Base oder Escitalopram-oxalat umgewandelt wird.
[0040] In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine kristalline Base von Escita- 4/25
österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 lopram oder ein Oxalatsalz von Escitalopram, hergestellt durch ein Verfahren wie oben beschrieben; insbesondere eine solche Base oder ein solches Oxalatsalz, die/das weniger als 0,2% Verunreinigungen (von R-Citalopram verschieden) enthält, insbesondere weniger als 0,1%. Insbesondere betrifft die Erfindung eine kristalline Base oder ein Oxalatsalz wie oben offenbart, die/das weniger als 0,1% einer beliebigen besonderen Verunreinigung (von R-Citalopram verschieden) enthält.
[0041] In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine kristalline Base von Escitalopram oder ein Oxalatsalz von Escitalopram, dadurch gekennzeichnet, dass sie/es weniger als 0,2% Verunreinigungen (von R-Citalopram verschieden) enthält, insbesondere weniger als 0,1%. In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine kristalline Base oder ein kristallines Oxalatsalz wie oben offenbart, die/das weniger als 0,1% einer beliebigen besonderen Verunreinigung (von R-Citalopram verschieden) enthält.
[0042] Durchgehend in dieser Beschreibung und den Ansprüchen werden Verunreinigungsgehalte als Flächen-% gemäß Bestimmung durch HPLC angegeben.
[0043] In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Escitalopram, dadurch gekennzeichnet, dass freie Escitalopram-Base in fester Form aus einem Lösungsmittel ausgefällt und vom Lösungsmittel abgetrennt, gegebenenfalls ein- oder mehrmals umkristallisiert und dann zu einem Salz von Escitalopram umgewandelt wird.
[0044] In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein solches Verfahren, worin die freie Escitalopram-Base aus einem rohen Escitalopram ausgefällt wird.
[0045] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein solches Verfahren, worin eine oder mehrere Verunreinigungen der Formel (II): z
F (II) [0046] worin Z Halogen oder -CONH2 ist, aus dem Escitalopram durch das Verfahren entfernt oder darin verringert werden; insbesondere ein solches Verfahren, worin Z Brom ist.
[0047] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein solches Verfahren, worin das rohe Escitalopram einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird, bevor die freie Escitalopram-Base in fester Form ausgefällt wird.
[0048] In noch einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein solches Verfahren, worin die freie Escitalopram-Base zu Escitalopramoxalat umgewandelt wird.
[0049] In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine orodispersible Tablette mit einer Härte von wenigstens 22 N und einer oralen Zerfallszeit von weniger als 120 s, die einen an einem wasserlöslichen Füllstoff adsorbierten aktiven pharmazeutischen Bestandteil, ein oder mehrere Zerfallsmittel und gegebenenfalls zusätzlichen wasserlöslichen Füllstoff umfasst, worin der aktive pharmazeutische Bestandteil einen Schmelzpunkt im Bereich von 40-100°C, insbesondere im Bereich von 40-90°C, ganz besonders 40-80°C und am meisten besonders 45-70°C hat.
[0050] In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine solche orodispersible Tablette, worin der aktive pharmazeutische Bestandteil aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Escitalopram, Ethosuximid, Trimethadion, Chlorambucil, Disulfiram, Fenofibrat, Guaifenesin, Lomustin, Carisoprodol und Perphenazin besteht, und ganz besonders, worin der aktive pharmazeutische Bestandteil Escitalopram ist. 5/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 [0051] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine solche oro-dispersible Tablette, worin der wasserlösliche Füllstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Monosacchariden, Disacchariden, Zuckeralkoholen und Polysechariden besteht; und ganz besonders, worin der wasserlösliche Füllstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Mannit, Sorbit, Glucose, Mannose und Lactose besteht.
[0052] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine solche oro-dispersible Tablette, die ein Antioxidans wie ein Ci.6-Alkylgallat, z.B. Propylgallat, als einen intra- oder extragranulären Exzipienten umfasst.
[0053] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine solche oro-dispersible Tablette, die eine Härte von wenigstens 22 N hat, insbesondere wenigstens 25 N, ganz besonders wenigstens 30 N, noch mehr besonders wenigstens 40 N und am meisten besonders wenigstens 60 N. In geeigneter weise hat die Tablette eine Härte im Bereich von 22-125 N, insbesondere 25-125 N, ganz besonders 30-125 N, noch mehr besonders 40-125 N und am meisten besonders 60-125 N. Gleichermaßen geeignet hat die Tablette eine Härte im Bereich von 22-100 N, insbesondere 30-100 N, ganz besonders 40-100 N, noch mehr besonders 25-60 N und am meisten besonders 30-60 N.
[0054] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine solche oro-dispersible Tablette, die eine orale Zerfallszeit von weniger als 60 s hat, insbesondere weniger als 40 s und ganz besonders weniger als 30 s.
[0055] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine solche oro-dispersible Tablette, die eine Brüchigkeit von nicht mehr als 1% hat, insbesondere nicht mehr als 0,8%.
[0056] Zur Verwendung in den oben beschriebenen orodispersiblen Tabletten geeignete Zerfallsmittel werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus mikrokristalliner Cellulose (Cellulose), Natriumstärkeglycolat, (Natriumcarboxymethylstärke), Croscarmellose-Natrium (Cellulose, Carboxymethylether, Natriumsalz, vernetzt), Crospovidon (Polyvinylpolypyrrolidon), Povidon (Polyvinylpyrrolidon), natürlichen Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke, vorgequollener Stärke, verpressbarer Stärke, Alginsäure, Natriumalginat und Polyacrilinkalium (2-Methyl-2-propensäurepolymer mit Divinylbenzol-Kaliumsalz) besteht; und insbesondere aus der Gruppe, die aus mikrokristalliner Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon und Povidon besteht. Am meisten besonders ist das Zerfallsmittel ein Croscarmellose-Natrium-Produkt, das ein stabileres Produkt im Vergleich mit anderen Zerfallsmittel liefern kann.
[0057] In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer orodispersiblen Tablette wie oben beschrieben, worin das Verfahren umfasst: [0058] a) Vermischen des wasserlöslichen Füllstoffs und des aktiven pharmazeutischen Be standteils bei einer Temperatur oberhalb, um oder geringfügig unterhalb des Schmelzpunkts des aktiven pharmazeutischen Bestandteils, wodurch der aktive pharmazeutische Bestandteil am wasserlöslichen Füllstoff adsorbiert wird; [0059] b) gefolgt von Abkühlen auf eine Temperatur unterhalb 40°C, insbesondere unterhalb 35°C und ganz besonders unterhalb 30°C; [0060] c) Vermischen der Mischung aus dem aktiven pharmazeutischen Bestandteil und dem wasserlöslichen Füllstoff mit einem oder mehreren Zerfallsmitteln und gegebenenfalls anderen Exzipienten; [0061] Verpressen der Mischung zu Tabletten mit einer Härte von wenigstens 22 N.
[0062] Durchgehend in der Beschreibung und den Ansprüchen umfasst der Begriff "Abkühlen" aktives und passives Abkühlen.
[0063] Die Verwendung von Tablettenstempeln mit einer Oberfläche, die Chromnitrid umfasst, für den Tablettierungsprozess kann vorteilhaft sein, um die Adhäsion an den Stempeln zu reduzieren. Solche Tablettenstempel können durch eine lonenstrahl-gesteigerte abgeschiedene 6/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15
Beschichtung hergestellt werden, die von BeamAlloy Technologies LLC erhältlich ist.
[0064] In einer besonderen Ausführungsform wird das Vermischen im obigen Schritt (a) bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts des aktiven Bestandteils durchgeführt.
[0065] Der Schmelzpunkt ist bevorzugt innerhalb eines Bereiches von 44-49°C, am meisten bevorzugt 45-48°C (DSC; Einsetzen).
[0066] Die Begriffe "rohes Escitalopram", "rohes Salz" und "rohe Mischung" bezeichnen die Tatsache, dass das Salz bzw. die Mischung Verunreinigungen umfassen, insbesondere Verunreinigungen der Formel (II), die entfernt werden müssen oder für die es gewünscht ist, dass sie entfernt werden.
[0067] Das rohe Salz kann direkt aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden, oder die rohe Reaktionsmischung kann einer gewissen anfänglichen Reinigung unterworfen worden sein, z.B. einer Umkristallisation und/oder Behandlung mit Aktivkohle und/oder Kieselgel, und das Salz anschließend durch Behandlung mit einer Säure unter Verwendung von fachbekannten Verfahren gebildet worden sein. Das Salz kann durch Ausfällung isoliert werden, oder es kann in einem Lösungsmittel vorliegen, z.B. in der Mischung, die direkt aus der Synthese des Salzes resultiert.
[0068] In ähnlicher Weise kann die rohe Mischung, die Escitalopram umfasst, direkt aus der Synthese der Verbindung gemäß einem der oben genannten Verfahren erhalten werden, oder sie kann einer gewissen anfänglichen oder gleichzeitigen Reinigung unterworfen worden sein, z.B. einer Umkristallisation und/oder Behandlung mit Aktivkohle und/oder Kieselgel.
[0069] Die Base von Escitalopram kann aus dem rohen Salz durch Auflösen des rohen Salzes in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel und anschließende Zugabe einer Base auf pH 7 oder mehr freigesetzt werden. Das organische Lösungsmittel kann Toluol, Ethylacetat, Diethylether, Methyl-tert-butylether, Diisopropylether, Hexan, Heptan, Cyc-lohexan, Methylcyclohexan oder jedes andere geeignete Lösungsmittel sowie Mischungen daraus sein, und die Base kann jede zweckmäßige Base sein, bevorzugt NaOH oder NH3. In gleicher Weise kann die Base von Escitalopram, falls erforderlich, aus einer rohen Mischung, die Escitalopram enthält, durch Behandlung mit einer Base freigesetzt werden.
[0070] Rohe Mischungen, die Escitalopram-Base enthalten, können einer weiteren Reinigung und Extraktion unterworfen werden, bevor die Base in kristalliner Form ausgefällt wird. Die Base von Escitalopram kann durch Trennung der organischen Phase von der wässrigen Phase, Verdampfen des Lösungsmittels, um die Base höchstwahrscheinlich als Öl zu erhalten, und anschließende Kristallisation der Base aus einem Lösungsmittel wie einem Alkan, einschließlich n-Heptan, Hexan, Isooctan, Cyclohexan und Methylcyclohexan, 2-Methyl-Tetrahydrofuran; 1-Pentanol und hoch- und niedrigsiedenden Petrolethern oder Mischungen daraus; sowie Mischungen aus einem oder mehreren der oben genannten Lösungsmittel mit mehreren polaren Lösungsmitteln wie Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Alkoholen wie 2-Butanol oder 2-Propanol, und Abtrennen der Escitalopram-Base vom Lösungsmittel isoliert werden. Kristalline Escitalopram-Base kann aus den gleichen Lösungsmitteln umkristallisiert werden. Die Kristallisation kann durch Impfen mit kristallinem Escitalopra-moxalat oder kristalliner freier Escitalopram-Base eingeleitet werden.
[0071] Pharmazeutisch akzeptable Salze von Escitalopram wie das Oxalat können durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden. So kann die Base mit entweder der stöchiometrischen Menge von Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel wie Aceton oder Ethanol bei anschließender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel wie Diethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt, umgesetzt werden. Die freie Escitalopram-Base oder das Escitalopramoxalat, die/das durch das Verfahren der Erfindung erhalten wird, hat eine sehr hohe Reinheit und enthält weniger als 0,20% Verunreinigungen (von R-Citalopram verschieden), insbesondere weniger als 0,10%. Insbesondere enthält die freie Escitalopram-Base oder das Escitalopramoxalat, die/das durch das Verfahren der Erfin- 7/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 düng erhalten wird, weniger als 0,10% einer beliebigen besonderen Verunreinigung (von R-Citalopram verschieden). Andere Salze von Escitalopram können auch in einer sehr reinen Form durch dieses Verfahren erhalten werden.
[0072] Die Verbindungen der Formel (II) könne wie in DE 2,657,013, WO 0011926 und WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 und WO 9900548 beschrieben hergestellt werden.
[0073] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bezeichnet der Begriff "feste Form" jede feste Form, die exemplarisch dargestellt wird durch eine kristalline Form, amorphe feste Form, glasartige Form, einen Schaum sowie Mischungen daraus.
[0074] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen werden Schmelzpunkte unter Verwendung von Differentialrasterkalorimetrie (DSC) gemessen. Die verwendete Ausrüstung ist ein TA-Instruments DSC-Q1000, kalibriert mit 5°C/min, um den Schmelzpunkt als Einsetzwert zu ergeben. Circa 2 mg Probe werden mit 5°C/min in einem lose verschlossenen Tiegel unter einem Stickstoffstrom erwärmt.
[0075] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bedeutet Halogen Chlor, Brom oder lod.
[0076] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bezeichnet der Begriff "oro-dispersible Tabletten" unbeschichtete Tabletten, die dazu gedacht sind, in den Mund platziert zu werden, wo sie schnell dispergieren, bevor sie geschluckt werden. Orodispersible Tabletten zerfallen innerhalb von 3 Minuten gemäß Untersuchung durch den Zerfallstest für Tabletten und Kapseln, beschrieben in Abschnitt 2.9.1 im Europäischen Arzneibuch 5.1, 5. Auflage 2005.
[0077] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bezeichnet der Begriff "Härte" die "Beständigkeit gegen das Zerquetschen von Tabletten" gemäß Definition in Abschnitt 2.9.8 im Europäischen Arzneibuch 5.1, 5. Auflage 2005. Die Härte kann unter anderem in Newton (N) oder Kilopond (kP) gemessen werden. 1 kP = 9,807 N.
[0078] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen hat der Begriff "Brüchigkeit" ("friability") die in Abschnitt 2.9.7 im Europäischen Arzneibuch 5.1, 5. Auflage 2005 definierte Bedeutung.
[0079] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bezeichnet der Begriff "wasserlöslich" Substanzen, die in Wasser löslich, frei löslich oder sehr löslich sind, gemäß Definition im Europäischen Arzneibuch 5.1, 5. Auflage 2005. Das heißt, "wasserlöslich" bezeichnet Substanzen, von denen 1 g in weniger als 30 ml Wasser löslich ist. Insbesondere bezeichnet es solche Substanzen, die in Wasser frei löslich oder sehr löslich sind. Das heißt, Substanzen, von denen 1 g in weniger als 10 ml Wasser löslich ist.
[0080] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bezeichnet der Begriff "Zerfallsmittel" ("disintegrant") Mittel, die zur Tablettengranulierung für den Zweck hinzugegeben werden, damit die verpresste Tablette auseinander bricht (zerfällt), wenn sie in eine wässrige Umgebung platziert wird.
[0081] In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine orodispersible Tablette, die freie Escitalopram-Base umfasst, wohingegen in einer anderen, gleichsam besonderen Ausführungsform die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung in jeder geeigneten Weise und in jeder geeigneten Form verabreicht werden können, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion. Bevorzugt werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung oral verabreicht.
[0082] In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine orodispersible Tablette, die freie Escitalopram-Base umfasst, wohingegen in einer anderen, gleichsam besonderen Ausführungsform pharmazeutische Formulierungen, die freie Escitalopram-Base der Erfindung umfassen, durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden können. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Exzi-pienten und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettenpresse 8/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 hergestellt werden. Beispiele für Exzipienten umfassen: mikrokristalline Cellulose, zweibasiges Calciumphosphat, Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Exzipienten wie Färbemittel, Aroma, Konservierungsmittel etc. können mit der Maßgabe verwendet werden, dass sie nicht die Haltbarkeit der Tabletten reduzieren. Bevorzugte Exzipienten beeinträchtigen die Stabilität der aktiven Bestandteile in der Formulierung nicht nachteilig.
[0083] In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine orodispersible Tablette, die freie Escitalopram-Base umfasst, wohingegen in einer anderen, gleichsam besonderen Ausführungsform die erfindungsgemäßen Formulierungen durch Direktverpressung von Escita-lopram im Gemisch mit herkömmlichen Exzipienten hergestellt werden können. Alternativ kann ein Nassgranulat oder ein Schmelzgranulat von Escitalopram, gegebenenfalls im Gemisch mit herkömmlichen Exzipienten, zum Verpressen von Tabletten verwendet werden.
[0084] Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie z.B. Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Löslichkeitsverstärker, etc.
[0085] Erfindungsgemäß wurde festgestellt, dass die Base von Escitalopram kristallin mit stabilen weißen Kristallen ist, und es wurde festgestellt, dass die Base leicht in einer sehr reinen Form kristallisiert werden kann. So wurde beispielsweise reine Escitalopram-Base, die weniger als 0,2% Verunreinigungen (von R-Citalopram verschieden), insbesondere weniger als 0,1% enthält, durch Kristallisation aus wenigstens 95% reinem Escitalopramhydrobromid ohne weitere Reinigung erhalten wurde. In einer besonderen Ausführungsform wurde reine Escitalopram-Base, die weniger als 0,1% einer beliebigen besonderen Verunreinigung enthält, erhalten. Entsprechend wurde festgestellt, dass das Verfahren der Erfindung zur Herstellung von Salzen von Escitalopram die Salze als sehr reine Produkte von pharmazeutisch akzeptabler Qualität ergibt. Entsprechend kann die Ausbeute während der Herstellung von Escitalopram wesentlich verbessert werden.
[0086] Die Schmelzagglomeration ist ein Agglomerationsverfahren, durch das eine geschmolzene Bindemittelflüssigkeit verwendet wird. Das geschmolzene Bindemittel verfestigt sich bei Raumtemperatur. Ein solches Bindemittel wird als schmelzbares Bindemittel bezeichnet. In einem Schmelzagglomerationsverfahren wird das Verfahren gewöhnlich bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Die Verfahrenstemperatur kann ähnlich der Temperatur sein, bei der das Bindemittel schmilzt, aber sie kann auch höher und sogar unterhalb des Schmelzpunktes sein. Sobald die Verfahrenstemperatur den Grad erreicht, der ein Schmelzen oder Erweichen des Bindemittels verursacht, unterstützt das Bindemittel die Bildung und das Wachstum von Agglo-meraten. Während des Agglomerationsprozesses kann die Temperatur ungleichförmig in der Mischung aufgrund von lokalen Reibungskräften sein, die zu einer lokalen Reibungserwärmung führen. Dies führt dazu, dass ein Teil des Bindemittels fest sein kann, wohingegen andere Teile geschmolzen oder erweicht sein können. Der Agglomerationsprozess kann durch entweder den Verteilungsmechanismus, den Eintauchmechanismus oder durch eine Kombination der zwei Mechanismen fortschreiten. Wenn Agglomerate der gewünschten Größe gebildet sind, werden die Agglomerate auf eine Temperatur von unterhalb von 40°C abgekühlt, wodurch das geschmolzene oder erweichte Bindemittel erstarrt. Die Agglomerate können anschließend mit Exzipienten vorderVerpressung zu Tabletten vermischt werden.
[0087] Das Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass keine Agglomeration erfolgt. In diesem Fall könnte das Verfahren als Schmelzbeschichtungsverfahren bezeichnet werden. Das Verfahren ist ähnlich dem für die Schmelzagglomeration beschriebenen. Der einzige Unterschied besteht darin, dass das Überzugsmaterial, d.h. das schmelzbare Bindemittel, sich über die Füllstoffteilchen verteilen wird, was zu einer mehr oder weniger homogenen Überzugsschicht führt. Zur Vermeidung von Agglomeration müssen die Verarbeitungsbedingungen oder 9/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 die Menge des Überzugsmaterials, d.h. des schmelzbaren Bindemittels relativ zur Menge der Füllstoffteilchen, gesteuert werden. Die überzogenen Füllstoffteilchen können anschließend mit Exzipienten vor dem Verpressen zu Tabletten vermischt werden.
[0088] Das in der Schmelzagglomeration verwendete schmelzbare Bindemittel ist gewöhnlich Polyethylenglycole, Fettsäuren, Fettalkohole oder Glyceride. Es wurde jetzt festgestellt, dass pharmazeutisch aktive Substanzen mit einem geeigneten Schmelzpunkt als ein schmelzbares Bindemittel in einem Schmelzagglomerationsverfahren verwendet werden können. Geeignete Schmelzpunkte sind im Bereich von 40-100°C.
[0089] In einer Ausführungsform wird das Agglomerat oder das beschichtete Füllstoffteilchen durch Schmelzen des aktiven pharmazeutischen Bestandteils und Sprühen oder Gießen der Schmelze auf den Füllstoff hergestellt. Der Sprüh- oder Gießschritt kann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden.
[0090] In einer anderen Ausführungsform werden alle Bestandteile des Agglomerats oder beschichteten Füllstoffteilchens in einen Hochschermischer gegeben, der gegebenenfalls mit einem Heizmantel versehen ist. Durch Betreiben des Hochschermischers wird die Reibungswärme und/oder durch den Heizmantel zugeführte Wärme den aktiven pharmazeutischen Bestandteil schmelzen, der sich auf dem Füllstoff abscheidet. Dieses Verfahren ist eine sehr attraktive Methode für die Schmelzagglomeration, weil die Methode schnell und leicht durchzuführen ist.
[0091] Die Schmelzextrusion ist ein Verfahren, in dem die Verbindung mit geringem Schmelzpunkt und der Füllstoff vermischt und in einem Mischer erwärmt werden, der gewöhnlich Teil des Extruders ist. Die weiche Masse wird dann der Extrusionskammer zugeführt und durch kleine Löcher oder Öffnungen getrieben, um sie zu dünnen Stäbchen oder Zylindern zu formen. Das Schmelzextrusionsverfahren kann alternativ durch Vermischen der niedrigschmelzenden Verbindung und des Füllstoffs in einem nicht-erwärmten Mischer durchgeführt werden. Die Mischung wird anschließend in einen erwärmten Extruder überführt. Im erwärmten Extruder schmilzt die niedrigschmelzende Verbindung und ermöglicht die Bildung einer weichen Masse in der Extrusionskammer. Die weiche Masse wird durch kleine Löcher oder Öffnungen gezwängt, um sie zu dünnen Stäbchen oder Zylindern zu formen. Nachdem das extrudierte Material erstarrt, kann es unter Verwendung von Standardausrüstung gemahlen oder sphäronisiert werden.
[0092] Agglomerate, beschichtete Füllstoffteilchen oder Extrudate gemäß der Erfindung können unter Verwendung von Verfahren und Vorrichtungen hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Schmelzagglomeration bekannt sind. Exemplarisch für Vorrichtungen, die verwendet werden können, sind Niedrigschermischer, Hochschermischer, Fließbetten, Fließbettgranulatoren, Rotationsfließbetten und Trommelgranulatoren.
[0093] Vor der Tablettenherstellung ist ein vorzeitiger Betrieb erforderlich, um die Verpres-sungskraft zu ermitteln, die erforderlich ist, um Tabletten der gewünschten Härte, Brüchigkeit etc. zu verpressen. Die Fachleute werden wissen, wie die Kompressionskraft einzustellen ist, um die gewünschte Härte und/oder Brüchigkeit zu erhalten. Es ist jedoch den Fachleuten bekannt, dass die Komprimierbarkeit der Formulierung bestimmt, welche Tablettenhärte mit einer gegebenen Kompressionskraft erreicht werden kann.
[0094] Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
[0095] HPLC-Analysen wurden an einer Luna Ci8-Säule, (2) 250 x 4, 6 mm, Innendurchmesser 5 pm, mit einer Gradientenelution unter Verwendung einer mobilen Phase A (25 pm wässriger Phosphatpuffer pH 3,0/Acetonitril (90:10)) und einer mobilen Phase B (25 pm wässriger Phosphatpuffer pH 3,0/Acetonitril (35:65)) mit UV-Detektion bei 224 nm durchgeführt. Eine Säulentemperatur von 45°C wurde verwendet, und die Injektionsvolumina betrugen 20 pl. Die Laufzeit betrug 65 Minuten mit dem folgenden Gradientenprofil: 10/25 AT 10 983 U1 2010-02-15 österreichisches
Patentamt
Zeit Phase A Phase B Fluss (min) (%) (%) (ml/min) 0,0 95 5 1,0 35,0 65 35 1,0 45,0 0 100 1,0 45,1 0 100 2,0 60,0 0 100 1,0 60,1 95 5 1,0 65,0 95 5 1,0 [0096] Die Ergebnisse wurden als Flächen-% angegeben. Standards wurden nur für die Identifizierung der genannten Verbindungen verwendet.
BEISPIEL 1: FREISETZUNG VON ESCITALOPRAM-BASE AUS ESCITALOPRAMOXALAT
[0097] 704 g Escitalopramoxalat wurden in einen mit einem mechanischen Rührer und einem Druckausgleichtrichter ausgerüsteten 6 I-Dreihalskolben gegeben. 3 I Wasser wurden hinzugegeben, gefolgt von 600 ml Diethylether. Der pH wurde durch Zugabe von 27 Gew.-%igem wässrigem Ammoniak auf 9-9,5 eingestellt und die Mischung für 1/2 Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde einmal mehr mit 300 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 40°C eingeengt, um ein hellbraunes Öl zu ergeben.
[0098] Ausbeute: 542,5 g (98,4%)
BEISPIEL 2: AUSFÄLLUNG VON ESCITALOPRAMHYDROBROMID, FREISETZUNG DER FREIEN BASE UND KRISTALLISATION DER BASE
[0099] Ausfällung des Escitalopramhydrobromidsalzes: [00100] 3 kg freie Escitalopram-Base (Reinheit gemäß HPLC: 99,16% (Flächen-%)) als hellbraunes öl, aufgelöst in 12 kg 2-Propanol, wurden in einen thermostatisierten 20 I-Reaktor mit mechanischem Rührer, Rückflusskondensator, Gaswäscher, Gaseinlass und Thermometer gefüllt. Die Lösung wurde auf 40°C erwärmt, und HBr-Gas wurde durch die Lösung geblasen, bis der pH zwischen 3 und 4 lag. Diese Reaktion war exotherm, und die Temperatur im Reaktor wurde zwischen 40 und 43°C gehalten. Eine kleine Menge Impfkristalle (Escitalopram-hydrobromid, 100-200 mg) wurde hinzugegeben, und die Kristallisation begann innerhalb von 10 Minuten. Die Mischung wurde dann langsam auf 10°C während 5 Stunden abgekühlt und bei dieser Temperatur für weitere 12 Stunden gehalten. Die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit 3 x 1 I 2-Propanol gespült und auf ein konstantes Gewicht unter Vakuum bei 60°C getrocknet.
[00101] Ausbeute: 3,49 kg (93%) [00102] Reinheit des Produkts gemäß HPLC: 99,86% (Flächen-%) [00103] Freisetzung der freien Base: [00104] 650 g Escitalopramhydrobromid (Reinheit gemäß HPLC (das Hydrobromidsalz): 99,86 Flächen-%) wurden in einen mit einem mechanischem Rührer und einem Druckausgleichtrichter ausgerüsteten 4 I-Dreihalskolben gegeben. 2 I Wasser wurden hinzugegeben, gefolgt von 1 I Diethylether. Der pH wurde durch Zugabe von 27 Gew.-%igem wässrigem Ammoniak auf 9-9,5 eingestellt, und die Mischung wurde für 1/2 Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde einmal mehr mit 500 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, über MgSÖ4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 40°C eingeengt, um ein hellbraunes öl zu ergeben.
[00105] Ausbeute: 520 g (100%) 11 /25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 [00106] Kristallisation der freien Base: [00107] Die freie Escitalopram-Base wurde in einen mit einem mechanischen Rührer, Rückflusskondensator, N2-Ein-/Auslaß und einem Thermometer ausgerüsteten thermostatisierten 2 I-Reaktor überführt. 50 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben, gefolgt von 1,3 I Heptan. Die Mischung wurde zur Bildung einer homogenen Lösung auf 40°C erwärmt. Danach wurde ein langsames Abkühlen auf -5°C während 12 Stunden begonnen, und als die Temperatur ca. 20°C betrug, wurde die Mischung mit einer kleinen Menge Escitalopramoxalat (10-20 mg) geimpft. Die Kristallisation der freien Base begann nach ca. 1/2 Stunde. Die Mischung wurde dann für 5 Stunden bei -5°C gerührt, die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit 2 x 150 ml Heptan gespült und unter Vakuum bei 25°C auf konstantes Gewicht getrocknet.
[00108] Ausbeute: 432 g (83%) [00109] Reinheit des Produkts gemäß HPLC: 99,95% (Flächen-%)
[00110] Schmelzpunkt (DSC, Einsetzen): 46,6°C
BEISPIEL 3: KRISTALLISATION VON FREIER ESCITALOPRAM-BASE
[00111] 520 g freie Escitalopram-Base als hellbraunes Öl (Reinheit: 99,25%; HPLC) wurden in einen mit einem mechanischen Rührer, Rückflusskondensator, N2-Ein-/Auslaß und einem Thermometer ausgerüsteten thermostatisierten 2 I-Reaktor gegeben. 50 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde auf 35°C erwärmt, worauf 1,3 I Heptan hinzugegeben wurden. Als die Lösung homogen war, wurde ein langsames Abkühlen auf -5°C während 12 Stunden begonnen. Als die Temperatur 20°C betrug, wurde eine kleine Menge (10-20 mg) von Impfkristallen (Escitalopram-Base) hinzugegeben. Die Kristallisation begann bei etwa 10°C. Die Mischung wurde bei -5°C für weitere 5-7 Stunden gerührt, worauf die Kristalle durch Filtration entfernt wurden. Die Kristalle wurden auf dem Filter mit 2 x 150 ml Heptan gewaschen und unter Vakuum bei 25°C auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
[00112] Ausbeute: 485 g (93,3%) [00113] Reinheit des Produkts gemäß HPLC: 99,58% (Flächen-%)
[00114] Schmelzpunkt (DSC, Einsetzen): 45,8°C
BEISPIEL 4: REINIGUNG VON ESCITALOPRAM DURCH AUSFÄLLUNG VON FREIER ESCITALOPRAM-BASE ODER HYDROBROMID
[00115] Eine Vorratslösung von Escitalopram (freie Base, Öl) in Ethanol wurde verwendet. Das Ethanol wurde unter reduziertem Druck entfernt, und 400 g des resultierenden Öls wurden in einen Kolben abgemessen, worauf folgendes hinzugegeben wurde: 2 g des 5-Amido-Analogs von Citalopram ((R,S)-1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1, 3-dihydroisobenzofuran-5-carbonsäureamid), 2 g des 5-Brom-Analogs von Citalopram ((R,S)-{3-[5-Brom-1-(4-fluor-phenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-dimethylamin) und 2 g des Desmethyl-Analogs von Citalopram ((R, S)-1-(4-Fluorphenyl)-1-(3-methylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril). Die resultierende Mischung (SO) wurde in Ethylacetat auf 1000 ml gelöst und in vier gleiche Teile unterteilt, von denen jeder separat unter Erhalt eines Öls eingeengt wurde.
[00116] Die vier Teile wurden jeweils aufeinanderfolgend gemäß dem nachfolgenden Schema und den nachfolgenden Verfahren kristallisiert: 12/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15
SO
S.I.2 HBr S.II.2 Base S.II1.2 HBr S.IV.2 Oxalat I - 1.-,1.1 S.1.3 Base S.K.3 Base S.HI.3 Base S.IV.3 Base I i I I. S.1.4 Oxalat S.II.4 Oxalat S.III.4 Oxalat 6.1 VA Oxalat [00117] Ausfällung der kristallinen freien Base: [00118] 100 g der freien Base wurden in 10 ml Ethylacetat und 240 ml Heptan bei 40°C gelöst. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, worauf die Mischung mit kristalliner freier Escitalopram-Base geimpft wurde. Die Mischung wurde dann auf ca. 0°C abgekühlt und für ca. 2 Stunden gerührt, die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit Heptan gespült und unter Vakuum bei 25°C auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
[00119] Die Umkristallisation der freien Base folgte dem gleichen Verfahren wie die Ausfällung der freien Base.
[00120] Ausfällung des Escitalopramhydrobromidsalzes: 100 g der freien Base wurden in 250 ml 2-Propanol gelöst. Bromwasserstoff (wasserfrei) in 2-Propanol wurde hinzugegeben, bis ein pH von 3,5-4 erhalten wurde, und das Volumen wurde mit 2-Propanol auf 400 ml eingestellt. Die Kristallisation begann innerhalb von 10 Minuten. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und für ca. 2 Stunden gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit 2-Propanol gespült und auf ein konstantes Gewicht unter Vakuum bei 60°C getrocknet.
[00121] Umkristallisation des Escitalopramhydrobromidsalzes 100 g Escitalopramhydrobromid wurden in 500 ml 2-Propanol bei 70°C gelöst. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit 2-Propanol gespült und auf ein konstantes Gewicht unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Ausfällung des Escitalopramoxalatsal-zes: [00122] 100 g der freien Base wurden in 250 ml 2-Propanol gelöst. 1 Äquivalent Oxalsäurede-hydrat wurde in 250 ml warmem 2-Propanol gelöst und bei 40°C zur Lösung der Escitalopram-Base hinzugegeben. Nach Rühren bei 40°C für 10 Minuten begann die Kristallisation. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und für ca. 2 Stunden gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit 2-Propanol gespült und unter Vakuum bei 60°C auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
[00123] Umkristallisation des Escitalopramoxalatsalzes: [00124] 100 g Escitalopramoxalat wurden in 1250 ml Ethanol im Rückfluss gelöst. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit Ethanol gespült und auf ein konstantes Gewicht unter Vakuum bei 60°C getrocknet.
[00125] Freisetzung der freien Base [00126] 100 g Escitalopramhydrobromid oder -oxalat wurden in Wasser gelöst oder suspendiert, und Ethylacetat wurde hinzugegeben. Der pH wurde durch Zugabe von 27 Gew.-%igem wässrigem Ammoniak auf 9-9,5 eingestellt, und die Mischung wurde für 1/2 Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde einmal mehr mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gespült, über MgS04 getrocknet, abfiltriert und unter Vakuum bei 40°C unter Erhalt eines hellbraunen Öls eingeengt.
[00127] Nach jeder Ausfällung oder Kristallisation wurde eine Probe entnommen, die auf Ge- 13/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 samtreinheit und den Gehalt des 5-Amido-Analogs von Citalopram, des 5-Brom-Analogs von Citalopram und des Desmethyl-Analogs von Citalopram analysiert wurde. Die Ergebnisse sind
Probe Form Reinheit 5-Amido- Analog 5-Brom- Analog Desmethyl- Analog S.O Base (öl) 97, 63 0,52 0,50 0,47 S.1.1 Base 98,51 0,48 0, 44 0,13 S.I.2 HBr 99,50 0,07 0,21 0,06 S.I.3 Base 99, 65 0,06 0,20 0,03 S.I.4 Oxalat 99,60 0,05 0,17 0, 03 S.O Base (Öl) 97, 63 0,52 0,50 0, 47 S.II.1 Base 98,55 0,42 0, 42 0,14 S.II.2 Base 98,71 0,43 0,42 0,07 S.II.3 Base 98,78 0,45 0, 40 0,04 S.II.4 Oxalat 98,87 0,41 0,37 0,04 S.O Base (Öl) 97, 63 0,52 0,50 0,47 S.III.1 HBr 99,34 0,10 0,23 0,16 S.III.2 HBr 99,65 0,02 0,15 0,06 S.III.3 Base 99,71 0,017 0,16 0,03 S.III.4 Oxalat 99,70 0,015 0,10 0,03 S.O Base (Öl) 97, 63 0,52 0,50 0,47 S.IV.1 Oxalat 98,06 0,45 0,42 0,48 S.IV.2 Oxalat 98,81 0,20 0,21 0,47 S.IV.3 Base 99,42 0,16 0,165 0,13 S.IV.4 Oxalat 99,34 0,15 0,15 0,13
Tabelle 1
BEISPIEL 5: REINIGUNG VON ESCITALOPRAM DURCH AUSFALLUNG VON FREIER ESCI-TALOPRAM-BASE ODER HYDROBROMID 5-Amido Desmethyl 5-Chlor 5-Brom Escitalopram Probe # Typ Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 LC-MS-Reinheit (%) Enantiomer (S) (S) (S) (S) T.O roh 0,73 0,753 0,165 0,291 97,59 T.l Hemioxalat 0,253 0,274 0, 167 0,289 98,89 T.ll Umkristallisiertes Oxalat 0,13 0,114 0,164 0,276 99,27 T.III.1 Base 0,118 0,115 0, 091 0,166 99,51 T.IV.1 Hemioxalat 0,078 0,059 0, 069 0,133 99,66 14/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 5-Amido Desmethyl 5-Chlor 5-Brom Escitalopram Probe # Typ Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 LC-MS-Reinheit (%) Enantiomer (S) (S) (S) (S) T.0 roh 0,73 0,753 0,165 0,291 97,59 T.l Hemioxalat 0,253 0,274 0,167 0,289 98,89 T.ll Umkristallisiertes Oxalat 0,13 0,114 0,164 0,276 99,27 T.III.2 HBr-Salz 0,022 0,064 0, 078 0,137 99,67 T.IV.2 Hemioxalat 0,014 0,037 0,073 0,126 99,76 [00128] Rohe Escitalopram-Base (öl, 20,7 g) (T.0) (Reinheit: 97.59%, gemessen durch LC-MS gegen Standards), die die vier Verunreinigungen 5-Amido-Analog von Escitalopram ((S)-1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonsäureamid) (0.73%); Desmethyl-Analog von Escitalopram ((S)-1- (4-Fluorphenyl)-1-(3-methylaminopropyl)-1, 3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril) (0,753%); 5-Chlor-Analog von Escitalopram ((S)-{3-[5-Chlor-l-(4-fluorphenyl(-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-dimethylamin) (0,165%); 5-Brom-Analog von Escitalopram ((S)-{3-[5-Brom-l-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-dimethylamin) (0,291%) wie in den obigen Schemata beschrieben enthielt, wurde auf verschiedenen Wegen gereinigt.
[00129] Ein Hemioxalatsalz von Escitalopram wurde aus IPA (2-Propanol, 150 ml) und Oxal-säure*2H20 (8,0 g) ausgefällt (T.l, 26,0 g). Das Hemioxalatsalz (T.l, 26,0 g) wurde aus IPA (250 ml) umkristallisiert (T.ll, 24,3 g).
[00130] Aus (T.ll, 20 g) wurde Escitalopram-Base freigesetzt und als Öl isoliert (15,4 g). Etwa die Hälfte der Menge dieser Base (7,8 g) wurde als kristalline Base aus (n-Heptan/Ethylacetat (95:5), 8,5 ml) ausgefällt (T.III.1, 7,0 g). Die andere Hälfte (7,6 g) wurde in IPA (60 ml) gelöst, und durch Zugabe von HBr (HBr in IPA: 0,12 g HBr/ml; 16,6 ml) wurde Escitalopramhydrobro-mid ausgefällt und in kristalliner Form isoliert (T.III.2, 8,53 g).
[00131] (T.III.1, 6,91 g) wurde in IPA (70 ml) gelöst, und 0xalsäure*2H20 (2,82 g) wurde hinzugegeben. Das Hemioxalat von Escitalopram fiel aus (T.IV.1, 8,67 g). In gleicherweise wurde ein Hemioxalatsalz von Escitalopram (T.IV.2, 8,35 g) nach Freisetzen und Isolieren der Base (6,78 g) aus (T.III.2) aus IPA (70 ml) und 0xalsäure«2H20 (2,77 g) ausgefällt.
BEISPIEL 6: REDUZIERUNG DES GEHALTS VON ESCITALOPRAM-N-OXID IN ESCITALOPRAM
[00132] Escitalopram-Base (51,3 g, Reinheit 98,60% (HPLC-Flächen-%)), die Escitalopram-N-Oxid (0,45% gemäß HPLC-Flächen-%) enthielt, wurde in Diethylether (250 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Fast unmittelbar nach der Auflösung des rohen Escitaloprams begann sich eine Ausfällung zu bilden. Die Suspension wurde für 3 Stunden bei 20°C gerührt. Eine Ausfällung (0,77 g) wurde abfiltriert und durch LC-MS als Mischung aus Escitalopram-Base und Escita-lopram-N-Oxid in einem Verhältnis von ca. 2/1 identifiziert. Das Filtrat enthielt Escitalopram-Base (50,5 g, Reinheit 99,0% (HPLC-Flächen-%)). Die Menge an Escitalopram-N-Oxid im Filtrat wurde zu 0,07% (HPLC-Flächen-%) relativ zu Escitalopram-Base gemessen. 15/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 FORMULIERUNGSBEISPIELE (ORODISPERSIBLE TABLETTEN) BEISPIEL 7
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 4, 98 II Mannit (Pearlitol SD 100) 99,57 III Mannit (Pearlitol SD 100) 73,80 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 63, 96 V Magnesiumstearat 3, 69
Tabelle 2 [00133] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 50°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) (extragranulärer Füllstoff) und (V) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 3 gezeigt.
Kompressionsdruck grad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 67 0,19 00:26 2 93 0,09 00:50 3 103 0,08 01:26
Tabelle 3 BEISPIEL 8
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 4, 98 II Mannit (Pearlitol SD 100) 99,57 III Mannit (Pearlitol SD 100) 61,5 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 51, 66 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 24, 6 VI Magnesiumstearat 3, 69
Tabelle 4
Kompressionsdruck grad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 56 nicht detektierbar 00:30 2 78 nicht detektierbar 00:46 3 107 nicht detektierbar 00:56 Tabelle 5 16/25 [00134] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 50°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 5 gezeigt.____, AT 10 983 U1 2010-02-15 österreichisches
Patentamt
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,0 II Mannit (Pearlitol SD 100) 100,04 III Mannit (Pearlitol SD 100) 73,80 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 51,17 V Crospovidon (Kollidon CL) 12,3 VI Magnesiumstearat 3, 69
Tabelle 6
Kompressionsdruck- qrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 70 0,11 00:14 2 90 0,04 00:21 3 121 0,007 00:35 Tabelle 7 [00135] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 50°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Crospovidon (Kollidon CL) (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesi-umstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszei-en sind in Tabelle 7 gezeigt.___ BEISPIEL 10
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,0 II Mannit (Pearlitol SD 100) 100,04 III Mannit (Pearlitol SD 100) 73,80 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 51,17 V Primojel 12,3 VI Magnesiumstearat 3, 69
Tabelle 8
Kompressionsdruck grad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 64 0,26 00:20 2 85 0,19 00:27 3 103 0,13 00:40 Tabelle 9 [00136] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 50°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Primojel (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 9 gezeigt._ 17/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 BEISPIEL 11
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,0 II Mannit (Pearlitol SD 100) 100,04 III Mannit (Pearlitol SD 100) 73,80 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 51,17 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 12,3 VI Magnesiumstearat 3, 69
Tabelle 10
Kompressionsdruck grad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 64 0,16 00:22 2 87 0,15 00:31 3 94 0,11 00:32 Tabelle 11 [00137] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 50°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 11 gezeigt.____ BEISPIEL 12
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,01 II Mannit (Pearlitol SD 100) 47, 52 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36, 90 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 25,58 V Crospovidon (Kollidon CL) 6,15 VI Magnesiumstearat 1,85
Tabelle 12
Kompressionsdruck grad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 35 0, 6 00:14 2 58 0, 6 00:30 3 86 0, 62 01:22 Tabelle 13 [00138] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 50°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Crospovidon (Kollidon CL) (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszei-:en sind in Tabelle 13 gezeigt.___ 18/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 BEISPIEL 13
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,02 II kristallines Maltit (Maltisorb P 90) 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 14
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit {%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 24, 6 nicht gemessen 01:09 Tabelle 15 [00139] (I) Escitalopram-Base und (II) kristallines Maltit (Maltisorb P 90) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 15 gezeigt. _ BEISPIEL 14
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,02 II kristallines Dextrosemonohydrat SF 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 16
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 30,5 0,6 01:11 Tabelle 17 [00140] (I) Escitalopram-Base und (II) kristallines Dextrosemonohydrat SF (Teilchengröße ca. 50 pm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 17 gezeigt.____ 19/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 BEISPIEL 15
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,02 II kristalline Lactose 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,0 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,0 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 18
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 33,5 0,5 00:37 2 41,7 0,5 00:34 Tabelle 19 [00141] (I) Escitalopram-Base und (II) kristalline Lactose (Pharmatose 125 M, Teilchengröße ca. 55 gm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in zwei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 19 gezeigt.__ BEISPIEL 16
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,02 II kristalline Lactose 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36, 00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 20 [00142] (I) Escitalopram-Base und (II) kristalline Lactose (Pharmatose 110 M, Teilchengröße ca. 105 pm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrü- chigkeit und die Zerfal szeiten sind in Tabelle 21 gezeigt. Kompressionsdruck grad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 33,3 0,5 00:38 2 36,3 0,6 01:03 3 40,4 0, 6 01:20 Tabelle 21 20/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 BEISPIEL 17
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5, 02 II kristalline Lactose 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9, 00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 22
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 30, 6 0,8 00:53 Tabelle 23 [00143] (I) Escitalopram-Base und (II) kristalline Lactose (Pharmatose 90 M, Teilchengröße ca. 135 pm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 23 gezeigt.____ BEISPIEL 18
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,02 II sprühgetrocknete Lactose 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36, 00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 24
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 25,1 0,9 00:49 Tabelle 25 [00144] (I) Escitalopram-Base und (II) sprühgetrocknete Lactose (Pharmatose DCL 11, Teilchengröße ca. 110 pm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 3 gezeigt. ___ 21 /25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 BEISPIEL 19
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5, 02 II sprühgetrocknete Lactose 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 26
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 24,3 0,8 01:01 Tabelle 27 [00145] (I) Escitalopram-Base und (II) sprühgetrocknete Lactose (Pharmatose DCL 14, Partikelgröße ca. 110 um) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 27 gezeigt.____ BEISPIEL 20
Zusammensetzung mg/Tablette I Fenofibrat 5,02 II Mannit (Pearlitol SD 100) 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 28
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 33,2 0,6 00:28 2 56, 3 0,7 00:30 Tabelle 29 [00146] (I) Fenofibrat und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in zwei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 29 gezeigt.___ 22/25 österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 BEISPIEL 21 Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 4, 99 II Mannit (Pearlitol 160C) 99,84 III Mannit (Pearlitol 160C) 36, 40 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,30 V Crospovidon (Kollidon CL) 9,10 VI Magnesiumstearat 6,37 Tabelle 30 [00147] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlito 160C, Teilchengröße ca. 160 pm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 65°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (Pearlitol 160C)(extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Crospovidon (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 31 gezeigt.____
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 24,1 0,7 00:18 Tabelle 31 BEISPIEL 22 Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 4, 99 II Mannit (Pearlitol 300DC) 99,84 III Mannit (Pearlitol 300DC) 36,40 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,30 V Crospovidon (Kollidon CL) 9,10 VI Magnesiumstearat 6,37 Tabelle 32
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 27 0,33 00:30 Tabelle 33 [00148] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol 300DC, Teilchengröße ca. 300 pm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 65°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (Pearlitol 300DC)(extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Crospovidon (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabel-e 33 gezeigt.____ 23/25
Claims (10)
- österreichisches Patentamt AT 10 983 U1 2010-02-15 Ansprüche 1. Frei Escitalopram-Base in fester Form.
- 2. Freie Escitalopram-Base gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie kristallines Escitalopram umfasst.
- 3. Freie Escitalopram-Base gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens 90% kristallin ist, insbesondere wenigstens 95% kristallin und ganz besonders wenigstens 98% kristallin.
- 4. Freie Escitalopram-Base gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie kristallin ist.
- 5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die die freie Escitalopram-Base gemäß Ansprüchen 1 bis 4 enthält.
- 6. Verfahren zur Herstellung von freier Escitalopram-Base oder einem Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass Escitalopramhydrobromid in kristalliner Form aus einem Lösungsmittel ausgefällt und vom Lösungsmittel abgetrennt, gegebenenfalls ein- oder mehrmals umkristallisiert und dann zu freier Escitalopram-Base oder einem Salz davon umgewandelt wird, mit der Maßgabe, dass das hergestellte Escitalopramsalz nicht das Hydrobromid ist.
- 7. Verfahren gemäß Anspruch 6 zur Herstellung von freier Escitalopram-Base oder einem Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass das Escitalopramhydrobromid aus einem rohen Escitalopram ausgefällt wird.
- 8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7 zur Herstellung von freier Escitalopram-Base oder einem Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verunreinigungen der Formeln (II) oder (III):R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind, mit der Maßgabe, dass dann, wenn sowohl R1 als auch R2 Methyl sind, Z nicht Cyano sein kann, und die als Zickzacklinie gezeichnete Bindung in Formel (III) anzeigt, dass die Konfiguration an der Doppelbindung E oder Z sein kann; aus dem Escitalopram durch das Verfahren entfernt oder darin verringert werden.
- 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, worin die Verunreinigungen die Formel (II) haben, worin Z Brom oder Chlor ist und R1 und R2 beide Methyl sind, Z -CONH2 ist und R1 und R2 beide Methyl sind oder Z Cyano ist, R1 Wasserstoff ist und R2 Methyl ist; oder die Formel (III) haben, worin die Konfiguration an der Doppelbindung Z ist.
- 10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, worin das rohe Escitalopram einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird, bevor das Escitalopramhydrobromid in kristalliner Form 24/25
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