CN103360353A - 草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是草酸艾司西酞普兰三个杂质的全新的合成方法，它对于合成高纯度的草酸艾司西酞普兰具有重要意义。本发明主要研究西酞普兰酰胺杂质1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺(II)、西酞普兰内酯杂质1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3-氧-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈(III)、西酞普兰-N-氧化杂质1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈-N-氧化物(IV)的合成，它们的具体合成路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法。
背景技术
草酸艾司西酞普兰(Escitalopram Oxalate)，化学名：S-(+)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈草酸盐，是一种5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，是西酞普兰(I)(结构式如下)的S型异构体(商品名Lexapro)。研究表明草酸艾司西酞普兰拥有独特的5-羟色胺异构位点结合机制，对5-羟色胺受体具有高度选择性。由美国森林实验室(Forest Laboratories)公司和丹麦灵北(Lundbeck)公司联合开发，草酸艾司西酞普兰于2002年3月首次在瑞士等欧美国家上市，于8月份获得FDA批准，用于重症抑郁的治疗和抑郁的维持治疗。
草酸艾司西酞普兰及西酞普兰(I)的合成主要反应路线如下：
(1)由5-氰基苯酞与对氟溴苯格氏试剂反应，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺格氏试剂反应，成氢溴酸盐再游离，生成4-(4-二甲氨基-1-对氟苯基-1-羟丁基)-3-羟甲基-1-苯腈；纯化后拆分，制得(S)-4-(4-二甲氨基-1-对氟苯基-1-羟丁基)-3-羟甲基-1-苯腈；与三乙胺，对甲苯磺酰氯环合反应制得(S)-西酞普兰；再与草酸反应制得草酸艾司西酞普兰。该条路线相对较短，成本适宜，利于工业化生产(WO2010004575；US2011092719；US2011065938；U.S.Pat.NO.4650884；U.S.Pat.NO.4943590)，合成路线如下式所示。
(2)由5-氰基苯酞与对氟溴苯格氏试剂反应，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺格氏试剂反应，猝灭后，成氢溴酸盐，再游离，生成4-(4-二甲氨基-1-对氟苯基-1-羟丁基)-3-羟甲基-1-苯腈；最后与三乙胺，对甲苯磺酰氯环合反应制得西酞普兰(I)(US2010/0087664A1)。该工艺比较成熟，成本比较低廉，应用比较广泛。
(3)由5-氰基苯酞与对氟溴苯格氏试剂反应，生成4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-1-苯腈，四氢铝锂还原，生成4-[1-(4-氟苯基)羟甲基)]-3-羟甲基-1-苯腈，环合，生成1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈，在氢化钠存在下与N，N-二甲基-3-氯丙烷发生烷基化反应得到西酞普兰(I)(WO2005/077927A1；WO2004080988)。该路线采用四氢铝锂及氢化钠等易燃危险试剂，不利于工业化生产。
(4)以5-氰基苯酞为原料，经过与对氟溴苯格氏试剂反应，水解，硼氢化钠还原，闭环，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺格氏试剂反应也可制得西酞普兰(I)(W098/19511)
制得高纯度的草酸艾司西酞普兰关键在于杂质的控制，因此对草酸艾司西酞普兰杂质的合成研究具有重要意义。美国药典USP35-NF30中指出草酸艾司西酞普兰总杂不得超过0.5％，其中需要研究的六个杂质包括：西酞普兰酰胺杂质，化学名：1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺；西酞普兰内酯杂质，化学名：1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3-氧-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈；西酞普兰N-氧化杂质，化学名：1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈N-氧化物；西酞普兰去甲基杂质，化学名：1-[3-(甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈；西酞普兰缩醛杂质，化学名：1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3-氧-3H-2-苯并呋喃-5-腈；西酞普兰格氏反应杂质，化学名：4-(二甲氨基)-1-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3H-2-苯并呋喃-5-基]-1-丁酮。国内外对于西酞普兰杂质的合成报道文献极少，尤其是对西酞普兰酰胺杂质(II)、西酞普兰内酯杂质(III)和西酞普兰N-氧化杂质(IV)(结构式如下)三个杂质的合成目前未见文献报道。
发明内容
本发明涉及草酸艾司西酞普兰三个杂质：西酞普兰酰胺杂质(II)、西酞普兰内酯杂质(III)和西酞普 兰-N-氧化杂质(IV)的合成方法，本发明的合成路线如下：
该三个杂质的制备均以西酞普兰(I)为原料。其中西酞普兰(I)的制备可采用现有技术，其合成步骤为：由5-氰基苯酞与对氟溴苯格氏试剂反应，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺格氏试剂反应，猝灭后，成氢溴酸盐，游离后得4-(4-二甲氨基-1-对氟苯基-1-羟丁基)-3-羟甲基-1-苯腈；最后经环合反应制得西酞普兰(I)(US2010/0087664A1)。
该三个杂质的制备方法至今仍未见文献报道，属于全新的合成方法。
本发明的合成步骤：
(1)1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺(II)的制备
①西酞普兰酰胺杂质(II)以西酞普兰(I)为原料，碱性条件下加过氧化氢制得，反应温度为-10～10℃。
②西酞普兰酰胺杂质(II)的制备方法中，所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮。
西酞普兰酰胺杂质(II)的制备方法中，西酞普兰(I)与30％过氧化氢的重量体积比为1∶0.3～0.6；西酞普兰(I)与溶剂的重量体积比为1∶35～45。
③碱性条件下加过氧化氢制得的西酞普兰酰胺杂质(II)，其中，所述的碱的种类和用量均可为本领域此类反应的常规溶剂和用量，本发明优选下述碱和碱的用量：其中，所述的碱较佳的为氢化钠、氢化锂、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇锂；所述的碱的用量较佳的为，调节溶液pH至9～11。
④碱性条件下加过氧化氢制得的西酞普兰酰胺杂质(II)，用极性较大混合溶剂提取，所用溶剂选自正 丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃，本发明优选正丁醇/乙酸乙酯系列溶剂。
⑤西酞普兰酰胺杂质(II)的制备方法中，西酞普兰酰胺杂质(II)精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇/二氯甲烷体系，优选甲醇∶二氯甲烷＝1∶2～4。
(2)1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈(III)的制备
①西酞普兰内酯杂质(III)的制备方法，西酞普兰(I)与琼斯试剂反应，反应在非质子性溶剂中进行，所用溶剂选自丙酮、乙腈、DMF、乙酸乙酯、DMSO、四氢呋喃、***、异丙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯。
②西酞普兰内酯杂质(III)的制备方法，西酞普兰(I)与琼斯试剂反应反应中，西酞普兰(I)与溶剂的重量体积比为1∶5～15；反应温度为-10～10℃。
③西酞普兰内酯杂质(III)的制备方法，西酞普兰(1)与琼斯试剂反应中，西酞普兰(I)与琼斯试剂的重量体积比为1∶2～5。
④制得西酞普兰内酯杂质(III)用极性较大的溶剂提取，所用的溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈，本发明优选异丙醇，乙酸乙酯，丙酮。
⑤制得西酞普兰内酯杂质(III)成草酸盐，用极性较大溶剂重结晶，精制所用的溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈，本发明优选醇系列。
(3)1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈-N-氧化物(IV)的制备
①西酞普兰-N-氧化杂质(IV)的制备方法，西酞普兰(I)与间氯过氧苯甲酸反应在非质子溶剂中进行，所用溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙腈、DMF、乙酸乙酯、DMSO、四氢呋喃、***、异丙醚、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯。
②西酞普兰-N-氧化杂质(IV)的制备方法，西酞普兰(I)与间氯过氧苯甲酸反应中西酞普兰(I)与溶剂的重量体积比为1∶18～25；反应温度为-10～10℃。
③西酞普兰-N-氧化杂质(IV)的制备方法，西酞普兰(I)与间氯过氧苯甲酸反应中西酞普兰(I)与问氯过氧苯甲酸的摩尔比1∶1.0～2.5。
④西酞普兰-N-氧化杂质(IV)的制备方法，制得西酞普兰-N-氧化杂质(IV)用混合溶剂提取，所用的溶剂选自正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈，本发明优选正丁醇和乙酸乙酯的混合溶液。
⑤制得N-氧化杂质(IV)，采用硅胶柱层析的方法精制，洗脱剂选用正丁醇/乙酸乙酯体系。硅胶柱层析的洗脱剂比例优选正丁醇∶乙酸乙酯＝1∶2～4。
具体实施方式
下列实例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例：
实施例11-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺(II)的制备
向100ml三颈瓶内加入2.0g西酞普兰(I)，在0～5℃下，加入80ml甲醇搅拌溶解，用稀氢氧化钠溶液调至pH到10，滴加30％过氧化氢0.6ml，然后每隔30min补加30％过氧化氢0.2ml，直至TCL跟踪反应完全。加入适量饱和亚硫酸氢钠溶液搅拌，至淀粉碘化钾试纸不变色，然后用稀氢氧化钠水溶液调节pH至碱性，正丁醇/乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品(II)。硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1/3)，得纯品白色固体(II)0.9g，收率42.6％。
其结构鉴定数据如下：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.75(s，1H)，7.57(m，3H)，7.30(s，1H)，7.13(t，2H)，5.15(m，2H)，2.13(m，4H)，2.02(d，6H)，1.30(s，1H)，1.22(s，1H)。
MS(m/z)：343(M+)。
实施例21-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈(III)的制备
向250ml三颈瓶内加入西酞普兰8.0g和80ml丙酮，在0～5℃下搅拌溶解，滴加30ml琼斯试剂后搅拌30min，移至常温反应过夜。加入适量异丙醇，搅拌30min，硅藻土抽滤，滤液于冰水浴中调节pH至13，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。异丙醇溶解，加入草酸成盐，异丙醇重结晶，游离得纯品淡黄色油状物(III)6.0g，收率75.8％。
其结构鉴定数据如下：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.45(s，1H)，8.28(d，1H)，8.08(d，1H)，7.62(m，2H)，7.26(t，2H)，2.93(t，2H)，2.64(t，1H)，2.50(d，6H)，2.40(m，1H)，1.48(s，1H)，1.35(s，1H)。
MS(m/z)：339(M+)。
实施例31-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈-N-氧化物(IV)的制备
向250ml三颈瓶内加入2.34g西酞普兰碱(I)，二氯甲烷50ml，冰盐浴条件下搅拌溶解，滴加含间氯过氧苯甲酸1.72g的二氯甲烷溶液50ml，滴加完毕继续搅拌2h。反应液用亚硫酸氢钠溶液猝灭，减压浓缩，残留物加适量水，加稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性，正丁醇/乙酸乙酯萃取(20ml×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品(IV)，硅胶柱层析(正丁醇/乙酸乙酯＝1/3)，得纯品淡黄色油状物(IV)0.13g，收率5.6％。
其结构鉴定数据如下：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.82(m，3H)，7.62(m，2H)，7.20(t，2H)，5.25(m，2H)，3.60(t，2H)，3.35(s，6H)，2.26(t，2H)，1.67(m，2H)。
MS(m/z)：341(M+)。
Claims (10)
1.草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈(I)(简称西酞普兰)通过水解得1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺(II)(简称西酞普兰酰胺杂质)；西酞普兰(I)与琼斯试剂反应得1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3-氧-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈(III)(简称西酞普兰内酯杂质)；西酞普兰(I)与间氯过氧苯甲酸反应得1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈-N-氧化物(IV)(简称西酞普兰-N-氧化杂质)。
2.根据权利要求1所述的西酞普兰酰胺杂质(II)的制备方法，(II)的制备是以西酞普兰(I)为原料，碱性条件下加过氧化氢制得，反应温度为-10～10℃，反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮。
3.根据权利要求2所述，碱性条件下加过氧化氢制得的西酞普兰酰胺杂质(II)，碱性条件需要强碱控制溶液pH：范围9～11；西酞普兰(I)与30％过氧化氢的重量体积比为1∶0.3～0.6；西酞普兰(I)与溶剂的重量体积比为1∶35～45。
4.根据权利要求2、3所述，西酞普兰酰胺杂质(II)的制备方法中，制得的西酞普兰酰胺杂质(II)用极性较大的混合溶剂提取，所用溶剂选自正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃；西酞普兰酰胺杂质(II)精制采用硅胶柱层析方法(洗脱剂采用甲醇∶二氯甲烷＝1∶2～4)。
5.根据权利要求1所述的西酞普兰内酯杂质(III)的制备方法，西酞普兰(I)与琼斯试剂反应，反应在非质子性溶剂中进行，所用溶剂选自丙酮、乙腈、DMF、乙酸乙酯、DMSO、四氢呋喃、***、异丙 醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯；反应中西酞普兰(I)与溶剂的重量体积比为1∶5～15；反应温度为-10～10℃。
6.根据权利要求1所述的西酞普兰内酯杂质(III)的制备方法，西酞普兰(I)与琼斯试剂反应中，西酞普兰(I)与琼斯试剂的重量体积比为1∶2～5，制得西酞普兰内酯杂质(III)用极性较大的溶剂提取，所用的溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈。
7.根据权利要求1、6所述制得西酞普兰内酯杂质(III)成草酸盐，用极性较大溶剂重结晶，精制所用的溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈，本发明优选醇系列。
8.根据权利要求1所述的西酞普兰-N-氧化杂质(IV)的制备方法，西酞普兰(I)与间氯过氧苯甲酸反应在非质子性溶剂中进行，所用溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙腈、DMF、乙酸乙酯、DMSO、四氢呋喃、***、异丙醚、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯；反应中西酞普兰(I)与溶剂的重量体积比为1∶18～25；反应温度为-10～10℃。
9.根据权利要求1所述的西酞普兰-N-氧化杂质(IV)的制备方法，西酞普兰(I)与间氯过氧苯甲酸反应中西酞普兰(I)与间氯过氧苯甲酸的摩尔比1∶1.0～2.5，制得西酞普兰-N-氧化杂质(IV)用混合溶剂提取，所用的溶剂选自正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈，优选正丁醇和乙酸乙酯的混合溶液。
10.根据权利要求1、9所述制得西酞普兰-N-氧化杂质(IV)，采用硅胶柱层析的方法精制(洗脱剂优选正丁醇∶乙酸乙酯＝1∶2～4)。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131023 |