TW201808950A - 作為免疫調節劑之雜環化合物 - Google Patents
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Abstract
所揭示者為式(I)之化合物、使用該等化合物作為免疫調節劑之方法、及包含此類化合物之醫藥組成物。該等化合物可用於治療、預防、或改善疾病或病症，諸如癌症或感染。
Description
本申請案涉及醫藥活性化合物。本揭露提供化合物以及其等組成物及使用方法。該等化合物調節PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用，且可用於治療各種疾病，包括傳染病及癌症。
免疫系統在控制及根除疾病諸如癌症方面起重要作用。然而，癌細胞時常發展避開或抑制免疫系統之策略以有利於其等生長。一種此類機制係改變免疫細胞上所表現之共同刺激及共同抑制分子之表現(Postow等人，J.Clinical Oncology 2015,1-9)。阻斷抑制免疫檢查點(諸如PD-1)之信號傳遞已被證明係一種有前景的且有效的治療方式。
程式性細胞死亡-1(PD-1)亦稱為CD279，係一種於活化的T細胞、自然殺手T細胞、B細胞、及巨噬細胞上表現之細胞表面受體(Greenwald等人，Annu.Rev.Immunol 2005,23：515-548；Okazaki及Honjo,Trends Immunol 2006,(4)：195-201)。該受體起防止T細胞活化之內在負回饋系統之作用，其繼而減小自體免疫性且促進自身耐受性。此外，PD-1亦已知在抑制如癌症及病毒感染之疾病中
之抗原特異性T細胞反應中起關鍵作用(Sharpe等人，Nat Immunol 2007 8,239-245；Postow等人，J.Clinical Oncol 2015,1-9)。
PD-1之結構由細胞外免疫球蛋白類可變域後接跨膜區及細胞內域組成(Parry等人，Mol Cell Biol 2005,9543-9553)。細胞內域含有兩個磷酸化位點，其等定位於以免疫受體酪胺酸為基礎的抑制劑模體及以免疫受體酪胺酸為基礎的轉換模體，其表明PD-1負面地調節T細胞受體媒介之信號。PD-1具有兩種配體PD-L1及PD-L2(Parry等人，Mol Cell Biol 2005,9543-9553；Latchman等人，Nat Immunol 2001,2,261-268)，且其等之表現模式不同。PD-L1蛋白係回應於酯多醣及GM-CSF處理而在巨噬細胞及樹狀細胞上且根據T細胞受體及B細胞受體信號傳遞後而在T細胞及B細胞上，係上調的。PD-L1亦高度表現於幾乎所有腫瘤細胞上，且表現在IFN-γ處理之後進一步增加(Iwai等人，PNAS2002,99(19)：12293-7；Blank等人，Cancer Res 2004,64(3)：1140-5)。事實上，腫瘤PD-L1表現狀態已顯示在多個腫瘤類型中具預後性(Wang等人，Eur J Surg Oncol 2015；Huang等人，Oncol Rep 2015；Sabatier等人，Oncotarget 2015,6(7)：5449-5464)。與此相反，PD-L2表現係更受限的，且主要由樹狀細胞表現(Nakae等人，J Immunol 2006,177：566-73)。PD-1與其配體PD-L1及PD-L2在T細胞上之連接遞送一信號，其抑制IL-2及IFN-γ產生，以及在T細胞受體活化之後所誘導之細胞細胞增殖(Carter等人，Eur J Immunol 2002,32(3)：634-43；Freeman等人，J Exp Med 2000,192(7)：1027-34)。該機制涉及募集SHP-2或SHP-1磷
酸酶以抑制T細胞受體信號傳遞，諸如Syk及Lck磷酸化(Sharpe等人，Nat Immunol 2007,8,239-245)。PD-1信號傳遞軸之活化亦減弱PKC-θ活化環磷酸化，其對於NF-κB及AP1途徑之活化，及對於諸如IL-2、IFN-γ、及TNF之細胞介素產生而言係必要的(Sharpe等人，Nat Immunol 2007,8,239-245；Carter等人，Eur J Immunol 2002,32(3)：634-43；Freeman等人，J Exp Med 2000,192(7)：1027-34)。
來自臨床動物研究之若干證據線指出，PD-1及其配體負面地調節免疫反應。PD-1缺陷小鼠已顯示出發展類狼瘡腎小球性腎炎及擴張性心肌病(Nishimura等人，Immunity 1999,11：141-151；Nishimura等人，Science 2001,291：319-322)。使用慢性感染之LCMV模型已顯示，PD-1/PD-L1相互作用抑制病毒特異性CD8 T細胞之效應物功能之活化、擴增、及蒐集(Barber等人，Nature 2006,439,682-7)。總之，這些資料支持阻斷PD-1媒介之抑制劑信號傳遞級聯以加強或「拯救(rescue)」T細胞反應之治療方法的發展。因此，存在對阻斷PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之新化合物的需要。
本揭露尤其提供一種式(I)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中成分變數定義於本文中。
本揭露進一步提供一種醫藥組成物，其包含本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
本揭露進一步提供調節或抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之方法，其包含向個體投予本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
本揭露進一步提供治療患者中疾病或病症之方法，其包含向該患者投予治療有效量的本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
本揭露提供一種式(I)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中：X1係O、S、N、NR1、或CR1；X2係N或C；X3係O、S、N、NR3、或CR3；X4係N或CR4；X5係N或CR5；X6係N或CR6；Y係C或N；X1、X2、X3、及Y之至少一者係選自N、O、及S之雜原子；Cy係C6-10芳基、C3-10環烷基、5至14員雜芳基、或4至10員雜環烷基，其等之各者係可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代；R1、R3、R4、R5、及R6係各自獨立地選自H、C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(=NR10)R10、
C(=NR10)NR10R10、NR10C(=NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10、及S(O)2NR10R10，其中各R10係獨立地選自H及可選地經1或2個獨立地選自鹵基、OH、CN、及C1-4烷氧基之基團取代之C1-4烷基；且其中R1、R3、R4、R5、及R6之該C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、及C1-4烷氧基係各自可選地經1或2個獨立地選自鹵基、OH、CN、及C1-4烷氧基之取代基取代；R9係C1-4烷基、鹵基、CN、OH、環丙基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(=NR11)R11、C(=NR11)NR11R11、NR11C(=NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11、及S(O)2NR11R11，其中R9之C1-4烷基、環丙基、C2-4烯基、C2-4炔基、及C1-4烷氧基係各自可選地經1或2個選自鹵基、OH、CN、及OCH3之取代基取代，且各R11係獨立地選自H及可選地經1或2個鹵基、OH、CN、或OCH3取代基取代的C1-4烷基；R7、R13、及R14係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至14員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4至10員雜環烷
基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、及S(O)2NRaRa，其中R7、R13、及R14之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至14員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至14員雜芳基)-C1-4烷基-、及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-係各自可選地經1、2、3、或4個Rb取代基取代；或Cy環上兩個相鄰的R7取代基，連同其等所連接的原子一起，形成稠合的苯環、稠合的5、6、或7員雜環烷基環、稠合的5或6員雜芳基環、或稠合的C3-6環烷基環，其中該稠合的5、6、或7員雜環烷基環及稠合的5或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O、及S之作為環員的雜原子，且其中該稠合的苯環、稠合的5、6、或7員雜環烷基環、稠合的5或6員雜芳基環、及稠合的C3-6環烷基環係各自可選地經1、2、或3個經獨立地選擇的Rb取代基取代；或連接至相同碳原子之兩個R13取代基，連同其等所連接的碳原子一起，形成C3-6環烷基環或4、5、6、或7員雜環烷基環，其中該C3-6環烷基環及4、5、6、或7員雜環烷基環係各自可選地經1、2、或3個經獨立地選擇的Rb取代基取代；
各Ra係獨立地選自H、CN、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基-、及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基-、及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-係各自可選地經1、2、3、4、或5個Rd取代基取代；各Rd係獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、C3-10環烷基、4至10員雜環烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-4烷基、C3-10環烷基、及4至10員雜環烷基係各自進一步可選地經1至3個經獨立地選擇的Rq取代基取代；各Rb取代基係獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、
NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基-、及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-係各自進一步可選地經1至3個經獨立地選擇的Rd取代基取代；各Rc係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基-、及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基-、及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-係各自可選地經1、2、3、4、或5個Rf取代基取代，該等Rf取代基係獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、
S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基-、及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-係各自可選地經1、2、3、4、或5個Rn取代基取代，該等Rn取代基係獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo、及S(O)2NRoRo；各Rg係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基-、及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基-、及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-係各自可選地經1至3個經獨立地選擇的Rp取代基取代；或任何兩個Ra取代基連同其等所連接之氮原子一起形成4、5、6、7、8、9、或10員雜環烷基，該雜環烷基可選地經1、2、或3個Rh取代基取代，該等Rh取代基係獨立地選自C1-6烷基、C3-10環烷
基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4至7員雜環烷基)-C1-4烷基-、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi、及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C3-10環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至6員雜芳基)-C1-4烷基-、及(4至7員雜環烷基)-C1-4烷基-係各自進一步可選地經1、2、或3個Rj取代基取代，該等Rj取代基係獨立地選自C3-6環烷基、C6-10芳基、5或6員雜芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、及S(O)2NRkRk；或連接至該4至10員雜環烷基之相同碳原子的兩個Rh基團連同其等所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或4至6員雜環烷基，該4至6員雜環烷基具有1至2個選自O、N、或S作為環員之雜原子；
或任何兩個Rc取代基連同其等所連接之氮原子一起形成4、5、6、或7員雜環烷基，該雜環烷基可選地經1、2、或3個經獨立地選擇的Rh取代基取代；或任何兩個Re取代基連同其等所連接之氮原子一起形成4、5、6、或7員雜環烷基，該雜環烷基可選地經1、2、或3個經獨立地選擇的Rh取代基取代；或任何兩個Rg取代基連同其等所連接之氮原子一起形成4、5、6、或7員雜環烷基，該雜環烷基可選地經1、2、或3個經獨立地選擇的Rh取代基取代；或任何兩個Ri取代基連同其等所連接之氮原子一起形成4、5、6、或7員雜環烷基，該雜環烷基可選地經1、2、或3個經獨立地選擇的Rh取代基取代；或任何兩個Rk取代基連同其等所連接之氮原子一起形成4、5、6、或7員雜環烷基，該雜環烷基可選地經1、2、或3個經獨立地選擇的Rh取代基取代；或任何兩個Ro取代基連同其等所連接之氮原子一起形成4、5、6、或7員雜環烷基，該雜環烷基可選地經1、2、或3個經獨立地選擇的Rh取代基取代；且各Re、Ri、Rk、Ro、或Rp係獨立地選自H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5或6員雜芳基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro、或Rp之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10
芳基、5或6員雜芳基、C2-4烯基、及C2-4炔基係各自可選地經1、2、或3個Rq取代基取代；各Rq係獨立地選自OH、CN、-COOH、NH2、鹵基、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環烷基、C3-6環烷基、NHR12、NR12R12、及C1-4鹵烷氧基，其中Rq之該C1-6烷基、苯基、C3-6環烷基、4至6員雜環烷基、及5至6員雜芳基係各自可選地經鹵基、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、苯基、C3-10環烷基、及4至6員雜環烷基取代，且各R12獨立地係C1-6烷基；係單鍵或維持環A具芳香性之雙鍵；下標n係1、2、3、4、5、或6之整數；且其中R9係OH，Cy非係6-甲脒基-1H-苯并[d]咪唑-2-基(6-carbamimidoyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)。
如本文中所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物可用作PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之抑制劑。例如，如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物可中斷PD-1途徑中之PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用。
在式(I)之化合物之一些實施例中，當R9係OH時，Cy非係可選地經R7取代基取代之1H-苯并[d]咪唑-2-基。
在式(I)之化合物之一些實施例中，R7、R13、及R14係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至14員雜芳基、4至
10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、及S(O)2NRaRa，其中R7、R13、及R14之該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至14員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C7-10環烷基-C1-4烷基-、(5至14員雜芳基)-C1-4烷基-、及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-係各自可選地經1、2、3、或4個Rq取代基取代。
在式(I)之化合物之一些實施例中，Cy環上兩個相鄰的R7取代基，連同其等所連接的原子一起，形成稠合的苯環、稠合的5、6、或7員雜環烷基環、稠合的5或6員雜芳基環、或稠合的C3-6環烷基環，其中該稠合的5、6、或7員雜環烷基環及稠合的5或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O、及S之作為環員的雜原子，且其中該等稠合的苯環、稠合的5、6、或7員雜環烷基環、稠合的5或6員雜芳基環、及稠合的C3-6環烷基環係各自可選地經1、2、或3個經獨立地選擇的Rq取代基取代。
在式(I)之化合物之一些實施例中，Cy係C6-10芳基，其可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代。在某些實施例中，Cy係苯基或萘基，其等之各者可選地經1至4個經獨立地選擇的R7
取代基取代。在某些實施例中，Cy係苯基，其可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代。在某些實施例中，Cy係未經取代之苯基。在某些實施例中，Cy係2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)，其可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代。
在式(I)之化合物之一些實施例中，Cy係C3-10環烷基，其可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代。在某些實施例中，Cy係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、或環辛基，其等之各者可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代。
在式(I)之化合物之一些實施例中，Cy係5至14員雜芳基，其可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代。在某些實施例中，Cy係吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、吡咯基、吡唑基、唑基、唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、喹啉基、異喹啉基、啶基、吲哚基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并異唑基(benzisoxazolyl)、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1,2,3-***基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基、及1,3,4-二唑基，其等之各者可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代。在某些實施例中，Cy係苯硫基或吡啶基，其等之各者可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代。在一些實施例
中，Cy係2-苯硫基、3-苯硫基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基，其等之各者可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代。
在式(I)之化合物之一些實施例中，Cy係4至10員雜環烷基，其可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代。在某些實施例中，Cy係吖呾基、吖基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、N-啉基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、哌啶基、哌基、側氧基哌基、哌喃基、吡咯啶基、啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、莨菪烷基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基、及硫N-啉基，其等之各者可選地經1至4個經獨立地選擇的R7取代基取代。在一些實施例中，Cy係3,6-二氫-2H-哌喃-4-基，其可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代。
在式(I)之化合物之一些實施例中，Cy係苯基、5或6員雜芳基、C3-6環烷基、或5或6員雜環烷基，其等之各者可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代。在某些情況下，Cy係苯基、2-苯硫基、3-苯硫基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C3-6環烷基、或3,6-二氫-2H-哌喃-4-基，其等之各者可選地經1至5個R7取代基取代。
在式(I)之化合物之一些實施例中，X4係CR4，X5係CR5，且X6係CR6。在某些情況下，R4、R5、及R6各自係H。
在式(I)之化合物之一些實施例中，X4係CR4，X5係N，且X6係N。在某些情況下，R4係H。
在式(I)之化合物之一些實施例中，X4係CR4，X5係N，且X6係CR6。在某些情況下，R4及R6各自係H。
在式(I)之化合物之一些實施例中，X4係CR4，X5係CR5，且X6係N。在某些情況下，R4及R5各自係H。
在式(I)之化合物之一些實施例中，X4係N，X5係CR5，且X6係CR6。在某些情況下，R5及R6各自係H。
在式(I)之化合物之一些實施例中，X4係N，X5係N，且X6係CR6。在某些情況下，R6係H。
在式(I)之化合物之一些實施例中，X4係N，X5係CR5，且X6係N。在某些情況下，R5係H。
在一些實施例中，本揭露提供具有式(II)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中式(II)之變數係如本文所述之式(I)或式(I)之化合物之任何實施例中所定義。在式(II)之化合物之一個實施例中，R9係鹵基、CN、或C1-4烷基，該C1-4烷基可選地經1或2個Rq基團取代。在另一實施例中，R9係Cl、CH3、或CN。
在一些實施例中，本揭露提供具有式(IIa)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中式(IIa)之變數係如本文所述之式(I)或式(I)之化合物之任何實施例中所定義。在一個實施例中，Cy係苯基，其可選地經1至5個R7基團取代。在一個實施例中，R9係鹵基、CN、或C1-4烷基，該C1-4烷基可選地經1或2個Rq基團取代。在另一實施例中，R9係Cl、CH3、或CN。
在一些實施例中，本揭露提供具有式(III)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中式(III)之變數係如本文所述之式(I)或式(I)之化合物之任何實施例中所定義。在一個實施例中，Cy係苯基，其可選地經1至5個R7基團取代。在一個實施例中，R5及R6係H。在一個實施例中，R9係鹵基、CN、或C1-4烷基，該C1-4
烷基可選地經1或2個Rq基團取代。在另一實施例中，R9係Cl、CH3、或CN。
在一些實施例中，本揭露提供具有式(IV)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中式(IV)之變數係如本文所述之式(I)或式(I)之化合物之任何實施例中所定義。在一個實施例中，Cy係苯基，其可選地經1至5個R7基團取代。在一個實施例中，R4及R5係H。在一個實施例中，R9係鹵基、CN、或C1-4烷基，該C1-4烷基可選地經1或2個Rq基團取代。在另一實施例中，R9係Cl、CH3、或CN。
在一些實施例中，本揭露提供具有式(V)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中式(V)之變數係如本文所述之式(I)或式(I)之化合物之任何實施例中所定義。在一個實施例中，R9係鹵基、CN、或C1-4烷基，該C1-4烷基可選地經1或2個Rq基團取代。在另一實施例中，R9係Cl、CH3、或CN。
在一些實施例中，本揭露提供具有式(VI)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中下標m係1、2、3、或4之整數，且式(VI)之變數係如本文所述之式(I)或式(I)之化合物之任何
實施例中所定義。式(VI)中之部分係、
在某些實施例中，本揭露提供具有式(VIa)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中下標m係1、2、3、或4之整數，且式(VIa)之變數係如本文所述之式(I)或式(I)之化合物之任何實施例中所定義。
在某些實施例中，本揭露提供具有式(VIb)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中下標m係1、2、3、或4之整數，且式(VIb)之變數係如本文所述之式(I)或式(I)之化合物之任何實施例中所定義。
在某些實施例中，本揭露提供具有式(VIc)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中下標m係1、2、3、或4之整數，且式(VIc)之變數係如本文所述之式(I)或式(I)之化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本揭露提供具有式(VII)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中下m係1、2、或3之整數，且式(VII)之變數係如本文所述之式(I)或式(I)之化合物之任何實施
例中所定義。式(VII)中之部分係或
在一些實施例中，本揭露提供具有式(VIIa)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中下m係1、2、或3之整數，且式(VIIa)之變數係如本文所述之式(I)或式(I)之化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本揭露提供具有式(VIIb)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中下m係1、2、或3之整數，且式(VIIb)之變數係如本文所述之式(I)或式(I)之化合物之任何實施例中所定義。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物之一些實施例中，部分：係選自：、、、
、、及，其中取代基R1、R3、R13、R14、及下標n係如式(I)或如本文所述之式(I)之化合物之任何實施例所定義。在某些實施例中，在每次出現時，R1及R3各自係H。在其他實施例中，R13係H或C1-6烷基。在一個實施例中，下標n係2。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物之一些實施例中，部分：係
選自：、、、
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，X1係N，X2係C，X3係S，且Y係C。在一些情況下，X4、X5、及X6各自係CH。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，X1係S，X2係C，X3係N，且Y係C。在一些情況下，X4、X5、及X6各自係CH。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，X1係N，X2係C，X3係CR3，且Y係N。在一些情況下，X4、X5、及X6各自係CH。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，X1係N，X2係C，X3係NR3，且Y係C。在一些情況下，X4、X5、及X6各自係CH。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，X1係N，X2係C，X3係S，X6係N，且Y係C。在一些情況下，X4及X5各自係CH。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，X1係N，X2係N，X3係CR3，且Y係C。在一些情況下，X4、X5、及X6各自係CH。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，X1係CR1，X2係N，X3係N，且Y係C。在一些情況下，X4、X5、及X6各自係CH。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，X1係CR1，X2係C，X3係N，且Y係N。在一些情況下，X4、X5、及X6各自係CH。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，X1係NR1，X2係C，X3係N，且Y係C。在一些情況下，X4、X5、及X6各自係CH。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，X1係N，X2係C，X3係O，且Y係C。在一些情況下，X4、X5、及X6各自係CH。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，X1係O，X2係C，X3係N，且Y係C。在一些情況下，X4、X5、及X6各自係CH。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，X1係N，X2係C，X3係N，且Y係N。在一些情況下，X4、X5、及X6各自係CH。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，X1係N，X2係C，X3係S，X4係N，且Y係C。在一些情況下，X5及X6各自係CH。
在一些實施例中，R1、R3、R4、R5、及R6各自係H。
在一些實施例中，R9係鹵基、C1-4烷基、或CN。
在一些實施例中，R9係CH3或CN。在某些實施例中，R9係Cl、CH3、或CN。在一個實施例中，R9係CH3。在另一實施例中，R9係CN。在另一實施例中，R9係F、Cl、或Br。
在一些實施例中，R7係H。
在一些實施例中，R4、R5、及R6各自為H。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，R13係H或C1-6烷基。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，連接至相同碳原子之兩個R13取代基，連同其等所連接的碳原子一起，形成C3-6環烷基環或4、5、6、或7員雜環烷基環，其中該C3-6環烷基環及4、5、6、或7員雜環烷基環係各自可選地經1、2、或3
個經獨立地選擇的Rq取代基取代。由兩個R13取代基形成的例示性螺C3-6環烷基環包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，R14係H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至14員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、及S(O)2NRaRa，其中R14之該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至14員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至14員雜芳基)-C1-4烷基-、及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-係各自可選地經1、2、3、或4個Rb取代基或1、2、3、或4個Rq取代基取代。
在如本文所揭示之式之任一者之化合物之一些實施例中，R14係H、C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基-、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-、5或6員雜芳基、4至6員雜環烷基、(5或6員雜芳基)-C1-4烷基-、或(4至6員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中R14之該等C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基-、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-、5或6員雜芳基、4至6員雜環烷基、(5或6員雜芳基)-C1-4烷基-、或(4
至6員雜環烷基)-C1-4烷基-係可選地經1、2、3、或4個Rq取代基取代。
在如本文所揭示之式之任一者化合物之一些實施例中，R14係2-羥乙基、2-羥丙基、(R)-2-羥丙基、(S)-2-羥丙基、四氫-2H-哌喃-4-基、4-羧基環己基、3-羧基丙基、2-羧基環丙基甲基、1H-吡唑-4-基甲基、或4-氰基甲基環己基。
應進一步理解，在單獨實施例之上下文中為清楚起見所描述之本發明的某些特徵亦可在單一實施例中組合提供(而該等實施例意欲組合成如同以多重附屬形式書寫一般)。相反地，在單一實施例之上下文中為簡潔起見所描述之本發明的各種特徵亦可分別地或以任何合適子組合提供。因此，預期作為式(I)之化合物之實施例所描述的特徵，可以任何合適組合進行組合。
在本說明書之各處，化合物之某些特徵係以群組或以範圍來揭示。此公開尤其意欲包括此等群組及範圍之成員的每個及所有個別子組合。例如，用語「C1-6烷基(C1-6alkyl)」尤其意欲個別地揭示(但不限於)甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、及C6烷基。
用語「n員(n-membered)」(其中n係整數)一般描述成環原子數目為n之部分中的成環原子之數目。例如，哌啶基係6員雜環烷基環之實例，吡唑基係5員雜芳基環之實例，吡啶基係6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘係10員環烷基之實例。
在本說明書之各處，可描述定義二價鍵聯基之變數。各鍵聯取代基尤其意欲包括該鍵聯取代基之正向與反向形式。例如，-
NR(CR'R")n-包括-NR(CR'R")n-與-(CR'R")nNR-，且意欲個別地揭示形式之各者。當結構要求鍵聯基時，針對該基團所列出之馬庫什(Markush)變數應理解為鍵聯基。例如，若結構需要鍵聯基且該變數之馬庫什群定義列出「烷基(alkyl)」或「芳基(aryl)」，則應理解該「烷基」或「芳基」分別表示鍵聯伸烷基或伸芳基。
用語「經取代(substituted)」意指原子或原子團作為連接至另一基團之「取代基(substituent)」在形式上置換氫。除非另外指示，否則用語「經取代」係指在允許此取代之情況下之任何程度的取代，例如，單取代、二取代、三取代、四取代、或五取代。取代基係獨立地選擇的，且取代可在任何化學上可及之位置處。應理解，在既定原子處之取代受原子價限制。應理解，在既定原子處之取代得到化學上穩定的分子。用詞「可選地經取代(optionally substituted)」意指未經取代或經取代。用語「經取代」意指氫原子經移除且經取代基置換。單一二價取代基(例如，側氧基)可置換兩個氫原子。
用語「Cn-m」指示包括端點之範圍，其中n及m係整數且指示碳之數目。實例包括C1-4、C1-6、及類似者。
單獨或與其他用語組合採用之用語「烷基」係指可係直鏈或支鏈之飽和烴基。用語「Cn-m烷基(Cn-malkyl)」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於一個C-H鍵經烷基與化合物之其餘部分的連接點置換之烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子、或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於：化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異
丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基；高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、及其類似基團。
單獨或與其他用語組合採用之用語「烯基(alkenyl)」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基之直鏈或支鏈烴基。烯基在形式上對應於一個C-H鍵經烯基與化合物之其餘部分的連接點置換之烯烴。用語「Cn-m烯基(Cn-malkenyl)」係指具有n至m個碳之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個、或2至3個碳原子。示例性烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、二級丁烯基、及類似者。
單獨或與其他用語組合採用之用語「炔基(alkynyl)」係指對應於具有一或多個碳-碳參鍵之烷基之直鏈或支鏈烴基。炔基在形式上對應於一個C-H鍵經炔基與化合物之其餘部分的連接點置換之炔烴。用語「Cn-m炔基(Cn-malkynyl)」係指具有n至m個碳之炔基。示例性炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、及類似者。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個、或2至3個碳原子。
單獨或與其他用語組合採用之用語「伸烷基(alkylene)」係指二價烷基鍵聯基。伸烷基在形式上對應於兩個C-H鍵經伸烷基與化合物之其餘部分的連接點置換之烷烴。用語「Cn-m伸烷基(Cn-malkylene)」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例
包括但不限於乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基、及類似者。
單獨或與其他用語組合採用之用語「烷氧基(alkoxy)」係指式-O-烷基之基團，其中烷基係如上文所定義。用語「Cn-m烷氧基(Cn-malkoxy)」係指烷氧基，其烷基具有n至m個碳。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、三級丁氧基、及類似者。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個、或1至3個碳原子。
用語「胺基(amino)」係指式-NH2基團。
單獨或與其他用語組合採用之用語「羰基(carbonyl)」係指-C(=O)-基團，其亦可書寫為C(O)。
用語「氰基(cyano)」或「腈(nitrile)」係指式-C≡N基團，其亦可書寫為-CN。
單獨或與其他用語組合使用之用語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指氟、氯、溴、及碘。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl、或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基係F。
如本文所用之用語「鹵烷基(haloalkyl)」係指其中氫原子之一或多者已經鹵素原子置換之烷基。用語「Cn-m鹵烷基(Cn-mhaloalkyl)」係指具有n至m個碳原子及至少一個至多達{2(n至m)+1}個鹵素原子(其等可相同或不同)之Cn-m烷基。在一些實施例中，鹵素原子係氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1
至4個碳原子。示例性鹵烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、及類似者。在一些實施例中，鹵烷基係氟烷基。
單獨或與其他用語組合採用之用語「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基係如上所定義。用語「Cn-m鹵烷氧基(Cn-mhaloalkoxy)」係指鹵烷氧基，其鹵烷基具有n至m個碳。示例性鹵烷氧基包括三氟甲氧基及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個、或1至3個碳原子。
用語「側氧基(oxo)」係指當連接至碳時形成羰基、或連接至雜原子形成亞碸基團或碸基團、或N-氧化物基團的作為二價取代基的氧原子。在一些實施例中，雜環基團可以可選地經1或2個側氧基(=O)取代基取代。
用語「硫離子基(sulfido)」係指當連接至碳時形成硫羰基(C=S)的作為二價取代基的硫原子。
用語「芳族(aromatic)」係指具有一或多個具有芳族性(即，具有(4n+2)個非定域π(pi)電子，其中n係整數)之多不飽和環之碳環或雜環。
單獨或與其他用語組合採用之用語「芳基(aryl)」係指芳族烴基，其可係單環或多環(例如，具有2個稠環)。用語「Cn-m芳基(Cn-maryl)」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基、二氫茚基、茚基、及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在
一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基係苯基。在一些實施例中，芳基係萘基。
單獨或與其他用語組合採用之用語「雜芳基(heteroaryl)」或「雜芳族(heteroaromatic)」係指具有至少一個選自硫、氧、及氮之雜原子環員之單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3、或4個獨立地選自氮、硫、及氧之雜原子環員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N皆可係N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個個環原子(包括碳原子)及1、2、3、或4個獨立地選自氮、硫、及氧之雜原子環員。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個個環原子(包括碳原子)及1、2、3、或4個獨立地選自氮、硫、及氧之雜原子環員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫、及氧之雜原子環員。在一些實施例中，雜芳基係五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基係八員、九員、或十員稠合雙環雜芳基環。示例性雜芳基包括但不限於吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、嘧啶基、吡基、嗒基、吡咯基、吡唑基、唑基、唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、喹啉基、異喹啉基、啶基(包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,3-、及2,6-啶)、吲哚基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并異唑基(benzisoxazolyl)、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、及類似者。
五員雜芳基環係具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2、或3個)環原子係獨立地選自N、O、及S。例示性
五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1,2,3-***基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基、及1,3,4-二唑基。
六員雜芳基環係具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子係獨立地選自N、O、及S。例示性六員環芳基係吡啶基、吡基、嘧啶基、三基、及嗒基。
單獨或與其他用語組合採用之用語「環烷基(cycloalkyl)」係指非芳族烴環系統(單環、雙環、或多環)，包括環化烷基及烯基。用語「Cn-m環烷基(Cn-mcycloalkyl)」係指具有n至m個環員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3、或4個稠環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6、或7個成環碳(C3-7)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環員、3至5個環員、或3至4個環員。在一些實施例中，環烷基係單環。在一些實施例中，環烷基係單環或雙環。在一些實施例中，環烷基係C3-6單環環烷基。環烷基之成環碳原子可以可選地經氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括亞環烷基。在一些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個稠合至環烷基環(即，與其具有共用鍵)之芳族環的部分，例如，環戊烷、環己烷、及類似者之苯并衍生物或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子(包括該稠合芳族環之成環原子)連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、
環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、及類似者。在一些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
單獨或與其他用語組合採用之用語「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係指非芳族環或環系統，其可以可選地含有一或多個伸烯基作為環結構之部分，其具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及、磷之雜原子環員，且其具有4至10個環員、4至7個環員、或4至6個環員。用語「雜環烷基」中包括單環4、5、6、及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如，具有兩個稠環或橋聯環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基係具有1、2、或3個獨立地選自氮、硫、及氧之雜原子之單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可以可選地經氧化以形成側氧基或硫離子基、或其他氧化鍵聯(例如，C(O)、S(O)、C(S)、或S(O)2、N-氧化物等)，或氮原子可四級銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基酯定義中亦包括具有一或多個稠合至雜環烷基環(即，與其具有共用鍵)的芳族環之部分，例如，哌啶、嗎啉、氮呯等之苯并衍生物或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子(包括該稠合芳族環之成環原子)連接。雜環烷基之實例包括吖呾基、吖基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、N-啉基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]
癸基、哌啶基、哌基、側氧基哌基、哌喃基、吡咯啶基、啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、莨菪烷基、及硫N-啉基。
在某些場合，定義或實施例係指特定環(例如，吖呾環、吡啶環等)。除非另外指示，否則這些環可連接至任何環員，其條件係不超過原子之原子價。例如，吖呾環可在環之任何位置處連接，而吖呾-3-基環在3位處連接。
本文所述之化合物可係不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則意指所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有經不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何自非光學活性起始材料製備光學活性形式之方法在所屬技術領域中係已知的，諸如藉由外消旋混合物解析或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵、及其類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文所描述之化合物中，且所有此等穩定的異構物均涵蓋於本發明中。描述本發明化合物之順式及反式幾何異構物，且其等可呈異構物之混合物或經分離之異構形式分離。
化合物之外消旋混合物解析可藉由所屬技術領域中已知的多種方法之任一種來進行。一種方法包括使用掌性解析酸來分級再結晶，該掌解析酸係一種光學活性成鹽有機酸。用於分級再結晶方法之合適的解析劑係例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸、或各種光學活性樟腦磺酸β諸如樟腦磺酸。合適於於分級結晶方法之其他解析
劑包括立體異構純形式之-甲基-苯甲基-胺(例如，S形式及R形式，或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘油醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己乙胺、1,2-二胺基環己烷、及其類似物。
外消旋混合物解析亦可藉由在裝填光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上沖提來進行。合適的沖提溶劑組成物可由所屬技術領域中具有通常知識者判定。
在一些實施例中，本發明化合物具有(R)-組態。在其他實施例中，該等化合物具有(S)-組態。除非另外指示，否則在具有大於一個掌性中心之化合物中，該化合物中掌性中心之各者可獨立地係(R)或(S)。
本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係由於單鍵與相鄰雙鍵交換、同時發生質子遷移而產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構體，其為具有相同實驗式及總電荷之異構質子化狀態。示例性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，及環狀形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置，例如，1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-***、2H-1,2,4-***、及4H-1,2,4-***、1H-異吲哚及2H-異吲哚、以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可係處於平衡中或藉由合適取代而在空間上鎖定於一種形式中。
本發明之化合物亦可包括在中間體或最終化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子序但是不同質量數之該等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。
如本文使用之用語「化合物(compound)」意欲包括所有所描繪結構之立體異構體、幾何異構體、互變異構體、及同位素。該用語亦意欲指代本發明化合物，不管其等係如何製備的，例如，以合成方式、經由生物過程(例如，代謝或酶轉化)、或其組合。
所有化合物、及其醫藥上可接受之鹽均可連同諸如水及溶劑之其他物質一起被發現(例如，水合物及溶劑合物)或可經分離。當處於固態時，本文所述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如採取溶劑合物(包括水合物)之形式。化合物可處於任何固態形式，諸如多形體或溶劑合物，因此除非另外清楚地指示，否則本說明書中提及化合物及其鹽應理解為涵蓋化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本發明化合物、或其鹽實質上係分離的。「實質上分離(substantially isolated)」意指化合物自其形成或偵測時所處之環境至少部分或實質上分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物之組成物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%、或至少約99重量%的本發明化合物、或其鹽之組成物。
用詞「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」在本文中係指試劑、細胞、化合物、材料、組成物、及/或劑型，其在合理的醫學判斷之範疇內，適合用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、或符合合理的利益/風險比的其他問題或併發症。
如本文使用之表述「環境溫度(ambient temperature)」及「室溫(room temperature)」在所屬技術領域中理解，並且通常係指大約為執行反應之房室之溫度的溫度，例如，反應溫度，例如，約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽。用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salts)」係指所揭示的化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而修飾。醫藥上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及類似者。本發明之醫藥上可接受之鹽包括例如從非毒性無機酸或有機酸形成之母體化合物之非毒性鹽。本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習知化學方法從含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，此等鹽可藉由在水中、或在有機溶劑中，或在兩者之混合物中，使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之合適鹼或酸反應來製備；通常，非水媒介物如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、或丁醇)或乙腈(MeCN)係較佳的。合適的鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences,17th Ed.,(Mack Publishing Company,Easton,1985),p.1418,Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19及Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)中。在一些實施例中，本文描述之化合物包括N-氧化物形式。
本發明化合物(包括其鹽)可使用已知的有機合成技術來製備且可根據眾多可能的合成途徑(諸如下列方案中之合成途徑)之任一者來合成。
用於製備本發明化合物之反應可在合適的溶劑中進行，該等合適的溶劑可由有機合成之技術領域中具有通常指示者輕易地選擇。合適的溶劑可實質上不與起始材料(反應物)、中間物、或產物在進行反應之溫度(例如可在溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度之範圍內的溫度)下反應。既定反應可在一種溶劑或大於一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，合適於特定反應步驟之溶劑可由具有通常知識的技術人員選擇。
本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。對於保護及去保護之需求、以及適當保護基之選擇可由所屬技術領域中具有通常知識者輕易地判定。保護基之化學性質係描述於例如以下中：Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry,(Oxford University Press,2000)；Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,6th Ed.(Wiley,2007)；Peturssion等人，「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,」J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；及Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.,(Wiley,2006)。
可根據所屬技術領域中已知的任何合適的方法監測反應。例如，產物形成可藉由以下監測：光譜手段，諸如核磁共振光譜法(例如，1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜測定法，或藉由層析法，諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC)。
以下方案提供與製備本發明化合物有關之一般指導。所屬技術領域中具有通常知識者應理解，可使用有機化學之一般知識對該等方案進行修改或優化以製備本發明之各種化合物。
可例如使用如方案1至方案7中所說明之過程製備式(I)之化合物。
可如方案1中所示合成式1-7之化合物。在合適的鈴木(Suziki)耦合條件、斯蒂爾(Stille)條件、或根岸(Negishi)條件下，碘化物1-1與式1-2[M係B(OR)2、Sn(烷基)3、或Zn-Hal]之選擇性耦合可得到式1-3之衍生物。所得氯化物1-3可在合適的鈀催化劑之存在下轉化成其式1-4硼酸酯或錫烷。在合適的鈴木或斯蒂爾耦合條件下，所得式1-4之化合物與可商購的溴化物或碘化物建構組元1-5(例如Hal係Br或I)之另一鈀催化耦合可得到式1-6之化合物。在酸性條件(三氟乙酸或鹽酸)下移除哌啶上之Boc之後，R14取代基可藉由與對應的醛或酮之還原胺化或與對應的烷基鹵化物之烷基化來引入至所得二級胺中，以得到所欲的式1-7之化合物。
方案1
類似地，式2-4之化合物(在五員芳族環與六員芳族環之間具有C-N鍵結)可如方案2中所示合成。式2-1之化合物(例如，Hal係Cl或Br)可使用如方案1中所述之類似條件製備。C-N鍵可在合適的布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)胺化條件下利用商業的式2-2胺部分形成，以得到式2-3之化合物。在酸性條件下移除哌啶上之Boc之後，R14取代基可藉由與對應的醛或酮之還原胺化來引入至所得二級胺中，以得到所欲的式2-4之化合物。
或者，可如方案3中所示合成式3-7之化合物。將化合物3-1中之L基團(L係Br、I、或OTf)選擇性轉化成硼酸酯可在合適的鈀催化劑及雙(頻哪醇基)二硼之存在下達成，以得到式3-2硼酸酯。雜芳基溴化物3-3與硼酸酯3-2之選擇性鈴木耦合可到達聯芳基氯化物3-4。Cy環之設置可使用如方案1中所述之類似條件，藉由將聯芳基氯化物3-4與化合物3-5耦合來達成，以得到式3-6之化合物。移除Boc保護基，接著與對應的醛或酮進行還原胺化可得到所欲的式3-7之化合物。
式4-7之噻唑化合物(在哌啶環上具有取代基)可如方案4中所示合成。式4-1之Boc保護的側氧基-哌啶可藉由用溴處理，或藉由順序進行TMS烯醇醚形成及NBS溴化來在酮α位進行溴化。所得溴化物4-2可經由在高溫下於醇溶劑中與硫脲反應來轉化成胺基噻唑4-3。4-3中之胺基可在Sandermeyer條件下(例如，在tBuONO及CuBr2之存在下)轉化成鹵化物，以得到溴噻唑4-4。式4-5之化合
物[M’係B(OR)2或SnBu3]可使用如方案1中所述之類似條件製備。溴噻唑4-4與化合物4-5之耦合可在合適的鈴木耦合條件或斯蒂爾耦合條件下達成，以得到式4-6之化合物。在酸性條件(三氟乙酸或鹽酸)下移除耦合產物4-6上之Boc之後，R14取代基可藉由與對應的醛或酮之還原胺化來引入至所得二級胺中，以得到所欲的式4-7之化合物。
或者，式5-7 唑衍生物可根據如方案5中所概述之合成路徑合成。在縮合試劑(諸如三聚氯化氰)之存在下，羧酸5-1與經胺基、羥基雙取代之吡啶5-2之縮合可產生式5-3之化合物。5-3中之吡啶與溴化苄基之烷基化可得到四級鹽5-4，且隨後5-4與NaBH4之反應可得到化合物5-5。在氫化條件下使用Pd/C移除苄基可得到化
合物5-6。R14基團可在標準烷基化條件或還原胺化條件下引入，以得到終產物5-7。
亦可使用如方案6中所示之條件合成式6-5之化合物。式6-1 α-溴酮衍生物與胺基吡 6-2之環化可得到雜芳基化合物6-3。化合物6-3中之吡環之選擇性還原可藉由用LiBH4處理或使用如方案5中所述之類似反應順序來達成，以得到化合物6-4。類似地，R14基團可在烷基化條件或還原胺化條件下引入，以得到所欲的產物6-5。
方案6
或者，可如方案7中所示合成式7-5之化合物。化合物7-1[M’係B(OR)2或SnBu3]與雜芳基鹵化物7-2(Hal係Cl、Br、或I)之耦合可在合適的鈴木耦合條件或斯蒂爾耦合條件下達成，以得到式7-3之化合物。使用如方案5或方案6中所述之類似條件選擇性還原7-3中之雜芳基環可得到化合物7-4。R14基團之設置可類似地在烷基化條件或還原胺化條件下達成，以得到化合物7-5。
本揭露之化合物可抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之活性，且因此可用於治療與PD-1之活性相關聯之疾病及病症以及與PD-L1之活性(包括其與其他蛋白質諸如PD-1及B7-1(CD80)之相互作用)相關聯之疾病及病症。在某些實施例中，本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物可用於治療性投予以增強、刺激、及/或增加癌症或慢性感染之免疫性，包括對疫苗接種之反應的增強。在一些實施例中，本揭露提供一種用於抑制或阻斷PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之方法。該方法包括向個體或患者投予式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、或如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。本揭露之化合物可單獨、與其他藥劑或治療劑組合、或作為佐藥或新佐藥用於治療疾病或病症，包括癌症或感染性疾病。針對本文所述之用途，可使用本揭露之化合物之任一者，包括其實施例之任一者。
本揭露之化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用，導致PD-1途徑阻斷。PD-1之阻斷可增強哺乳動物(包括人類)之對癌細胞及傳染病的免疫反應。在一些實施例中，本揭露提供體內使用式(I)之化合物、或其鹽或立體異構物的個體或患者之治療，使得癌性腫瘤之生長受抑制。式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、或如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其鹽或立體異構物可用於抑制癌性腫瘤之生長。可替代地，式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、或如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其鹽或立體異構物可結合其他藥劑或標準癌症治療使用，如下文所
述。在一個實施例中，本揭露提供一種用於抑制體外腫瘤細胞之生長的方法。該方法包括將體外腫瘤細胞與式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、或如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其鹽或立體異構物接觸。在另一實施例中，本揭露提供一種用於抑制個體或患者之腫瘤細胞之生長的方法。該方法包括向有需要之個體或患者投予治療有效量的式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、或如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其鹽或立體異構物。
在一些實施例中，本文提供一種用於治療癌症的方法。該方法包括向有需要之患者投予治療有效量的式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其鹽。癌症之實例包括那些生長可使用本揭露之化合物抑制的癌症及一般回應於免疫治療的癌症。
在一些實施例中，本揭露提供一種增強、刺激、及/或增加患者之面應反應的方法。該方法包括向有需要之患者投予治療有效量的式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其鹽。
可使用本揭露之化合物治療的癌症之實例包括但不限於：骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌(carcinoma of the endometrium)、子宮內膜癌(endometrial cancer)、子宮頸癌、***癌、***癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌
系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴母細胞性白血病)、兒童實體腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊軸腫瘤(spinal axis tumor)、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導的癌症包括那些由石綿誘導的癌症、及該等癌症之組合。本揭露之化合物亦可用於治療轉移性癌症，尤其是表現PD-L1之轉移性癌症。
在一些實施例中，可用本發明之化合物治療之癌症包括黑色素瘤(例如，轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如，透明細胞癌)、***癌(例如，激素難治性***癌)、乳癌、結腸癌、及肺癌(例如，非小細胞肺癌)。此外，本揭露包括生長可使用本揭露之化合物抑制的難治性或復發性惡性腫瘤。
在一些實施例中，可使用本揭露之化合物治療之癌症包括但不限於實體腫瘤(例如，***癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭部及頸部癌、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病諸如急性母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性母細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、外膜細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括再發或
難治性NHL、及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、或多發性骨髓瘤)、及該等癌症之組合。
利用本揭露之化合物的PD-1途徑阻斷亦可用於治療感染，諸如病毒感染、細菌感染、真菌感染、及寄生蟲感染。本揭露提供一種用於治療感染諸如病毒感染的方法。該方法包括向有需要之患者投予治療有效量的式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、其鹽。造成可藉由本揭露之方法治療的感染的病毒之實例包括但不限於人類免疫缺乏病毒、人類乳突病毒、流感病毒、A型、B型、C型、或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純皰疹病毒、人類細胞巨大病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、伊波拉(ebola)病毒、及麻疹病毒。在一些實施例中，造成可藉由本揭露之方法治療的感染的病毒包括但不限於(A型、B型、或C型)肝炎病毒、皰疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II、及CMV、艾司坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃病毒、艾柯病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒(cornovirus)、呼吸道融合性病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳突病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒、及蟲媒病毒性腦炎病毒。
本揭露提供一種用於治療細菌感染的方法。該方法包括向有需要之患者投予治療有效量的式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其鹽。造
成可藉由本揭露之方法治療的感染的病原細菌之非限制性實例包括披衣菌、立克次體細菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌及***(conococci)、克留氏菌(klebsiella)、變形桿菌、鋸桿菌、假單胞菌、退伍軍人桿菌、白喉桿菌(diphtheria)、沙氏桿菌、芽孢桿菌(bacilli)、霍亂細菌、破傷風細菌、肉毒桿菌、炭疽細菌、鼠疫細菌、鈎端螺旋體病細菌、及萊姆病(Lyme's disease)細菌。
本揭露提供一種用於治療真菌感染的方法。該方法包括向有需要之患者投予治療有效量的式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其鹽。造成可藉由本揭露之方法治療的感染的病原真菌之非限制性實例包括念珠菌屬(白色念珠菌、克魯斯念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌等)、新型隱球菌、麴菌屬(薰煙色麴菌、黑麴菌等)、毛黴菌目屬(白黴菌(mucor)、犁頭黴(absidia)、根黴菌(rhizophus))、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、及莢膜組織漿菌(Histoplasma capsulatum)。
本揭露提供一種用於治療寄生蟲感染的方法。該方法包括向有需要之患者投予治療有效量的式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其鹽。造成可藉由本揭露之方法治療的感染的病原寄生蟲之非限制性實例包括溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium
coli)、變形纖毛蟲(Naegleriafowleri)、棘狀變形蟲屬(Acanthamoeba sp.)、梨形鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱胞子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、肺胞囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、焦蟲(Babesia microti)、布魯氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克魯氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、黑熱病原蟲(Leishmania donovani)、弓漿蟲(Toxoplasma gondi)、及巴西鼠鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
可互換使用之用語「個體(individual)」或「患者(patient)」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳係小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬、或靈長類動物，且最佳係人類。
用詞「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指在組織、系統、動物、個體、或人類中引發研究者、獸醫師、醫師、或其他臨床醫師所尋求的生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量。
如本文中所使用，用語「治療(treating或treatment)」係指下列之一或多者：(1)抑制疾病；例如，在經歷或顯示出疾病、病狀、或病症之病理變化或症狀的個體中抑制疾病、病狀、或病症(即，阻止病理變化及/或症狀之進一步發展)；及(2)改善疾病；例如，在經歷或顯示出疾病、病狀、或病症之病理變化或症狀的個體中改善疾病、病狀、或病症(即，逆轉病理變化及/或症狀)，諸如減小疾病之嚴重性。
在一些實施例中，本發明之化合物可用於預防或減小發展本文所提及之疾病之任一者的風險；例如，在可能易患疾病、病狀、或病症但尚未經歷或顯示該疾病的病理變化或症狀之個體中預防或減小發展疾病、病狀、或病症之風險。
癌細胞生長及存活可受多個信號傳遞路徑影響。因此，組合不同酶/蛋白質/受體抑制劑來治療此類病狀係可用的，該等酶/蛋白質/受體抑制劑在受其等調節之靶標中展現不同偏好。靶向多於一個信號傳遞路徑(或既定信號傳遞路徑中所涉及之多於一個生物分子)可降低細胞群中出現抗藥性之可能性，及/或降低治療之毒性。
本揭露之化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑組合使用來治療疾病，諸如癌症或感染。癌症之實例包括實體腫瘤及液體腫瘤，諸如血癌。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染、或寄生蟲感染。例如，本揭露之化合物可與下列激酶之一或多種抑制劑組合來治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、
Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK、及B-Raf。在一些實施例中，本揭露之化合物可與下列抑制劑之一或多者組合來治療癌症或感染。可與本揭露之化合物組合來治療癌症及感染之抑制劑之非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4，例如，INCB54828、INCB62079、及INCB63904)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如，魯索替尼(ruxolitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、或INCB39110)、IDO抑制劑(例如，埃帕卡多它(epacadostat)、及NLG919)、LSD1抑制劑(例如，INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑、PI3K-γ抑制劑諸如PI3K-γ選擇性抑制劑(例如，INCB50797)、Pim抑制劑、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl、及Mer)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及其他末端家族成員抑制劑(例如，布羅莫域抑制或BET抑制劑諸如INCB54329及INCB57643)、及腺苷受體拮抗劑、或其組合。
本揭露之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如以下免疫檢查點分子之抑制劑：CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、CD137(亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1、及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自下列的刺激檢查點分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR、及CD137。在一些實施例中，
免疫檢查點分子係選自下列的抑制劑檢查點分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、及VISTA。在一些實施例中，本文提供之化合物可與一或多種選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑、及TGFR β抑制劑之藥劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係抗-PD1抗體、抗-PD-L1抗體、或抗-CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-1之抑制劑，例如，抗-PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗-PD-1單株抗體係尼沃魯單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)(亦稱為MK-3475)、皮地珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、或AMP-224。在一些實施例中，抗-PD-1單株抗體係尼沃魯單抗(nivolumab)或派立珠單抗(pembrolizumab)。在一些實施例中，抗-PD1抗體係派立珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體係SHR-1210。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-L1之抑制劑，例如，抗-PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗-PD-L1單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(亦稱為RG7446)，或MSB0010718C。在一些實施例中，抗-PD-L1單株抗體係MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CTLA-4之抑制劑，例如，抗-CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗-CTLA-4抗體係伊匹單抗(ipilimumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係LAG3之抑制劑，例如，抗-LAG3抗體。在一些實施例中，抗-LAG3抗體係BMS-986016或LAG525。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係GITR之抑制劑，例如，抗-GITR抗體。在一些實施例中，抗-GITR抗體係TRX518或MK-4166。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係OX40之抑制劑，例如，抗-OX40抗體或OX40融合蛋白。在一些實施例中，抗-OX40抗體係MEDI0562。在一些實施例中，OX40L融合蛋白係MEDI6383。
本揭露之化合物可與一或多種藥劑組合使用來治療疾病，諸如癌症。在一些實施例中，藥劑係烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇、或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)、及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑係卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇係德沙美松(dexamethasone,DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑係來那度胺(lenalidomide,LEN)或泊馬度胺(pomalidomide,POM)。
本揭露之化合物可進一步用於與治療癌症之其他方法組合使用，例如藉由化療、照射療法、腫瘤靶向療法、佐藥療法、免疫療法、或手術。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如，干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、過繼性T細胞轉移、溶瘤病毒療法(oncolytic virotherapy)、及免疫調節小分子，包括沙利竇邁(thalidomide)或JAK1/2抑制劑、及類似者。該等化合物可與一或多種抗癌藥物(諸如化學治療劑)組合投予。示例性化學治療劑包括以下之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、門冬醯胺酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞克替尼、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈劑型白消安(busulfan intravenous)、口服白消安(busulfan oral)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-毒素連接物
(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、艾庫組單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷(phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、拘椽酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a(interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二對甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、亞葉酸鈣(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、若莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗
(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、培非司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、甲基苄肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、魯索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼馬來酸(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾內酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
其他(一或多種)抗癌藥劑包括抗體治療劑諸如曲妥珠單抗(Herceptin)、共刺激分子(諸如，CTLA-4(例如，伊匹單抗)、4-1BB)之抗體、PD-1及PD-L1之抗體、或細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。可與本揭露之化合物組合來治療癌症或感染(諸如病毒感染、細菌感染、真菌感染、及寄生蟲感染)的PD-1及/或PD-L1之抗體之實例包括但不限於尼沃魯單抗、派立珠單抗、MPDL3280A、MEDI-4736、及SHR-1210。
本揭露之化合物可進一步與一或多種消炎劑、類固醇、免疫抑制劑、或治療性抗體組合使用。
式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、如請求項任一項所述並如本文所述之化合物、或其鹽可與另一免疫原性藥劑組合，諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽、及碳水化合物分子)、細胞、及經編碼免疫刺激細胞介素之基因轉染的細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI、及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、或如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其鹽可與疫苗接種規程組合使用來治療癌症。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自涉及人類癌症的以下病毒之蛋白質，諸如人類乳突病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)、及卡波西氏皰疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些實施例中，本揭露之化合物可與腫瘤特異性抗原(諸如，分離自腫瘤組織本身的熱休克蛋白)組合使用。在一些實施例中，式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、或如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其鹽可與樹狀細胞免疫組合以活化蛋白質抗腫瘤反應。
本揭露之化合物可與靶向Fe α或Fe γ受體表現效應細胞及腫瘤細胞的雙特異性巨環肽組合使用。本揭露之化合物亦可與活化宿主免疫反應性質巨環肽組合。
本揭露之化合物可與骨髓移植物組合使用來治療多種造血來源之腫瘤。
式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、或如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其鹽可與疫苗組合使用，以刺激對病原體、毒素、及自身抗原的免疫反應。此治療方法可能尤其有用的病原體之實例包括當前不存在有效疫苗的病原體、或習知疫苗不完全有效的病原體。這些病原體包括但不限於HIV、(A型、B型、及C型)肝炎、流感、皰疹、梨形鞭毛蟲、瘧疾、利什曼原蟲、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌。
造成可藉由本揭露之方法治療的感染的病毒包括但不限於人類乳突病毒、流感、A型、B型、或C型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純皰疹病毒、人類細胞巨大病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、伊波拉病毒、麻疹病毒、皰疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II、及CMV、艾司坦-巴爾病毒)、黃病毒、艾柯病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、呼吸道融合性病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳突病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒、及蟲媒病毒性腦炎病毒。
造成可藉由本揭露之方法治療的感染的病原細菌包括但不限於披衣菌、立克次體細菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌及***(conococci)、克留氏菌(klebsiella)、變形桿菌、鋸桿菌、假單胞菌、退伍軍人桿菌、白喉桿菌(diphtheria)、沙氏桿菌、芽孢桿菌(bacilli)、霍亂細菌、破傷風細
菌、肉毒桿菌、炭疽細菌、鼠疫細菌、鈎端螺旋體病細菌、及萊姆病(Lyme's disease)細菌。
造成可藉由本揭露之方法治療的感染的病原真菌包括但不限於念珠菌屬(白色念珠菌、克魯斯念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌等)、新型隱球菌、麴菌屬(薰煙色麴菌、黑麴菌等)、毛黴菌目屬(白黴菌、犁頭黴、根黴菌)、申克氏孢子絲菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌、及莢膜組織漿菌。
造成可藉由本揭露之方法治療的感染的病原寄生蟲包括但不限於溶組織內阿米巴、大腸纖毛蟲、變形纖毛蟲、棘狀變形蟲屬、梨形鞭毛蟲、隱胞子蟲屬、肺胞囊蟲、間日瘧原蟲、焦蟲、布魯氏錐蟲、克魯氏錐蟲、黑熱病原蟲、弓漿蟲、及巴西鼠鉤蟲。
當向患者投予多於一種藥劑時，其等可同時地、分開地、順序地、或組合地(例如，針對多於兩種藥劑)投予。
當用作藥品時，本揭露之化合物可以醫藥組成物形式投予。因此，本揭露提供一種組成物，其包含式(I)或如本文所述之式之任一者之化合物、如請求項中任一項所述並如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其實施例之任一者、及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。此等組成物可以醫藥技術領域中熟知之方式來製備，並且可藉由各種途徑來投予，取決於局部或全身治療是否係為所指示及將要治療之區域而定。投予可為局部(包括經皮、表皮、眼
膜、及黏膜包括鼻內、***、及直腸遞送)、肺部(例如，藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、口服、或腸胃外。腸胃外投予包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、或肌肉內注射或輸注；或顱內(例如，鞘內或腦室內)投予。腸胃外投予可呈單一推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於局部投予之醫藥組成物及配方可包括經皮貼片劑、軟膏、乳液、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體、及粉末。習知醫藥載體、水性、粉末或油性基劑、增稠劑、及類似者可為必要或所欲的。
本發明亦包括醫藥組成物，其等含有作為活性成分之本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、以及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組成物適合於局部投予。在製造本發明之組成物的過程中，活性成分通常與賦形劑混合，藉由賦形劑來稀釋或封閉於呈例如膠囊、囊劑(sachet)、紙容器、或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體、或液體材料，該稀釋劑作為活性成分之媒劑、載體、或媒介物。因此，組成物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉末、***錠(lozenge)、囊劑(sachet)、扁囊劑(cachet)、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或在液體媒介物中)、含有例如多達10重量%活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液、及無菌封裝粉末。
在製備配方的過程中，在與其他成分組合之前，可碾磨活性化合物以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不可溶，則其可碾
磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水，則粒徑可藉由碾磨來調整，以使得在配方中實質上均勻分佈，例如，約40目。
本發明之化合物可使用已知碾磨程序諸如濕磨來碾磨，以獲得適合於形成錠劑及其他配方類型之粒徑。本發明之化合物之細粉狀(奈米顆粒)製劑可藉由所屬技術領域中已知之方法來製備，參見例如，WO 2002/000196。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿、及甲基纖維素。配方可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂、及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；保藏劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。可調配本發明之組成物以在使用所屬技術領域中已知之程序投予患者後，提供活性成分之快速、持續、或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組成物包含矽化微晶型纖維素(SMCC)及至少一種本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶型纖維素包含約98w/w%微晶型纖維素及約2w/w%二氧化矽。
在一些實施例中，組成物係持續釋放組成物，其包含至少一種本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組成物包含至少一種本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、以及至少一種選自微晶型
纖維素、單水合乳糖、羥丙基甲基纖維素、及聚氧化乙烯之組分。在一些實施例中，組成物包含至少一種本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、以及微晶型纖維素、單水合乳糖、及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組成物包含至少一種本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、以及微晶型纖維素、單水合乳糖、及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組成物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶型纖維素係Avicel PH102TM。在一些實施例中，單水合乳糖係Fast-flo 316TM。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素係羥丙基甲基纖維素2208 K4M(例如，Methocel K4 M PremierTM)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV(例如，Methocel K00LVTM)。在一些實施例中，聚氧化乙烯係聚氧化乙烯WSR 1105(例如，Polyox WSR 1105TM)。
在一些實施例中，濕式造粒方法用於產生組成物。在一些實施例中，乾式造粒方法用於產生組成物。
組成物可以單位劑型來調配，各劑量含有約5至約1,000mg(1g)，更通常約100mg至約500mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25mg活性成分。用語「單位劑型(unit dosage form)」係指適合作為用於人類對象及其他哺乳動物之單一劑量的實體離散單位，每個單位含有計算產生所欲治療效果之預定數量之活性材料與合適的醫藥賦形劑。
用於調配醫藥組成物之組分具有高純度且實質上不含潛在有害的污染物(例如，至少國家食品級，通常至少分析級，且更一般至少醫藥級)。尤其對於人類消耗而言，組成物較佳在如美國食品與藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration)之適用條例中所定義之優良製造規範標準下製造或調配。例如，合適的配方可係無菌及/或大致上等滲及/或完全符合美國食品與藥品管理局之所有優良製造規範條例。
活性化合物可在廣泛劑量範圍內有效並且通常係以治療有效量來投予。然而，應瞭解實際投予化合物之量通常根據相關情況，包括將要治療之病狀；選定投予途徑；投予之實際化合物；個別患者之年齡、體重、及反應；患者症狀之嚴重程度；及類似者由醫師判定。
本發明之化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、投予化合物之方式、患者之健康狀況及狀態、及處方醫師之判斷來變化。本發明之化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可取決於一些因素包括劑量、化學特性(例如，疏水性)、及投予途徑來變化。例如，為了腸胃外投予，本發明之化合物可在含有約0.1至約10% w/v之該化合物之水性生理緩衝溶液中提供。一些典型劑量範圍係約1g/kg至約1g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍係約0.01mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天。劑量可能取決於諸如以下之變數：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、選定
化合物之相對生物功效、賦形劑之調配、及其投予途徑。有效劑量可從體外或動物模型試驗系統得到之劑量反應曲線外推而得。
為了製備固體組成物諸如錠劑，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明之化合物之均質混合物之固體預製劑組成物。當將此等預製劑組成物稱為均質時，活性成分一般均勻地分散於整個組成物中，以使得組成物可容易細分成同樣有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑、及膠囊。然後，將此固體預製劑細分成含有例如約0.1至約1000mg之本發明之活性成分的上文所述類型之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式配混，以提供具有延長作用之優點的劑量型式。例如，錠劑或丸劑可包含內劑量及外劑量組分，後者為包覆前者之套膜(envelope)形式。這二種組分可由腸溶層(enteric layer)分隔，腸溶層在胃中之作用為抗崩解，並允許內組分完整地通過至十二指腸或延遲釋放。各種材料可用於此等腸溶層或溶衣，此等材料包括一些聚合酸以及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇、及乙酸纖維素之材料的混合物。
可併入本發明之化合物及組成物以用於經口投予或藉由注射投予的液體形式包括水溶液；經適當調味的糖漿；水性或油性懸浮液；以及經調味且帶有諸如棉籽油、芝麻油、椰子油、或花生油的食用油之乳劑；以及酏劑；與類似的醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組成物包括：醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液、及懸浮液；及散劑。液體或固體組成物可含有如以上描述之合適的醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例
中，組成物藉由口服或鼻腔呼吸途徑來投予以獲得局部或全身療效。組成物可藉由使用惰性氣體而霧化。霧化溶液可以直接從霧化裝置吸入或霧化裝置可以連接到面罩、支架、或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液、或粉末組成物可從以適當方式遞送配方之裝置而口服或經鼻投予。
局部配方可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白色凡士林、及其類似者之疏水性載劑。乳膏之載劑組成物可係基於水；甘油；及一或多種其他組分，例如，單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯、及鯨蠟基硬脂基醇。凝膠可使用異丙醇及水，適當地結合其他組分例如甘油、羥乙基纖維素、及其類似者來調配。在一些實施例中，局部配方含有至少約0.1、至少約0.25、至少約0.5、至少約1、至少約2、或至少約5wt%之本發明之化合物。局部配方可適當地封裝於管(例如100g)中，該等管可選地附有用於治療選定適應症例如牛皮癬或其他皮膚病狀的說明書。
投予患者之化合物或組成物之量取決於所投予之藥物、投予用途諸如預防或療法、患者之狀態、投予方式、及其類似者而變化。在治療應用中，組成物可以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀之量投予已經患有該疾病之患者。有效劑量取決於所治療之疾病病狀以及主治臨床醫師之判斷，取決於以下因素：諸如疾病之嚴重程度；患者之年齡、體重、及一般狀況；及其類似者。
投予患者之組成物可呈如上所述之醫藥組成物形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可無菌過濾。水溶液可加以封裝以便按原樣來使用，或加以凍乾，該凍乾製劑在投予之前與無菌水性載體組合。化合物製劑之pH一般將介於3與11之間，更佳係5至9，且最佳係7至8。應瞭解使用某些前述賦形劑、載劑、或穩定劑將導致形成醫藥鹽。
本發明之化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、投予化合物之方式、患者之健康狀況及狀態、及處方醫師之判斷來變化。本發明之化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可取決於一些因素包括劑量、化學特性(例如，疏水性)、及投予途徑來變化。例如，為了腸胃外投予，本發明之化合物可在含有約0.1至約10% w/v之該化合物之水性生理緩衝溶液中提供。一些典型劑量範圍係約1μg/kg至約1g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍係約0.01mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天。劑量可能取決於諸如以下之變數：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、選定化合物之相對生物功效、賦形劑之調配、及其投予途徑。有效劑量可從體外或動物模型試驗系統得到之劑量反應曲線外推而得。
本揭露之化合物可進一步可用於研究正常及異常組織中之生物過程。因此，本發明之另一態樣係關於本發明之經標記(經放射標記、經螢光標記等)之化合物，其等將不僅可用於成像技術中而
且亦可用於定位及定量組織樣本(包括人類)中之PD-1或PD-L1蛋白及藉由抑制經標記之化合物之結合來鑒別PD-L1配體的體外分析與體內分析兩者中。因此，本發明包括含有此等經標記之化合物之PD-1/PD-L1結合分析。
本發明進一步包括本揭露之經同位素標記之化合物。「同位素(isotopically)」或「經放射標記(radio-labeled)」之化合物係本發明化合物，其中一或多個原子經所具有的原子質量或質量數不同於自然界中一般所見(即，天然存在)之原子質量或質量數的原子置換或取代。可併入本發明之化合物之合適的放射性核種包括但不限於氘3H(對於氚，亦書寫成T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、及131I。併入本發明之經放射標記之化合物中的放射性核種將取決於該經放射標記之化合物的特定應用。例如，針對體外PD-L1蛋白標記及競爭分析，併有3H、14C、82Br、125I、131I、或35S之化合物一般將最適用。針對放射成像應用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br、或77Br一般將最適用。
應瞭解，「經放射標記(radio-labeled)」或「經標記之化合物(labeled compound)」係已併有至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自由3H、14C、125I、35S、及82Br所組成之群組。在一些實施例中，化合物併有1、2、3、4、5、6、7、或8個氘原子。將放射性同位素併入在有機化合物中之合成方法在所屬技術領域中係已知的。
具體而言，本發明之經標記之化合物可用於篩選分析以鑒別及/或評價化合物。例如，可評價經標記之新合成或鑒別之化合物(即，測試化合物)的結合PD-L1蛋白之能力，其係藉由當與PD-L1蛋白接觸時經由追蹤標記來監測其濃度變化。例如，可評價測試化合物(經標記)減小結合已知結合PD-L1蛋白之另一種化合物(即，標準化合物)的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合PD-L1蛋白之能力直接與其結合親和力相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物係經標記的且測試化合物係未經標記的。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評價介於標準化合物與測試化合物之間的競爭，且因此確定測試化合物之相對結合親和力。
本揭露亦包括醫藥套組，其可用於例如治療或預防與PD-L1之活性(包括其與其他蛋白諸如PD-1及B7-1(CD80)之相互作用)相關聯之疾病或病症，諸如癌症或感染，該等醫藥套組包括一或多個含有醫藥組成物之容器，該醫藥組成物包含治療有效量的式(I)或其實施例中任一者之化合物。此類套組可進一步包括各種習知醫藥套組部件中之一或多者，例如，具有一或多種醫藥上可接受之載劑之容器、額外容器等，如所屬技術領域中具有通常知識者所將顯而易知者。亦可於套組中包括指示出將要投予之組分之數量、投予準則、及/或混合組分準則的呈插頁或標籤形式之說明書。
本發明將由特定實例來更詳細地描述。以下實例係出於示例性目的而提供，且不欲以任何方式限制本發明。所屬技術領域中具有通常知識者容易辨識出可改變或修飾以產生基本上相同結果之各種非關鍵參數。根據至少一種本文所述之分析，已發現實例之化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之活性。
下文提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量引導之分離系統上對所製備之化合物中之一些進行開放存取製備型LCMS純化。用於操作這些系統之基本設備裝備、規程、及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如，Blom,「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,2002,4,295-301；Blom等人，「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,J.Combi.Chem.,2003,5,670-83；及Blom等人，「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,J.Combi.Chem.,2004,6,874-883。
將3-氯-2-甲基聯苯基(1.44mL,8.08mmol)(Aldrich,cat#361623)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷基](6.15g,24.2mmol)、乙酸鈀(72.5mg,0.323mmol)、K3PO4(5.14g,24.2mmol)、及2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基(332mg,0.808mmol)於1,4-二烷(30mL)中之混合物除氣並在r.t.下攪拌48h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由急速層析法(flash chromatography)在矽膠管柱上用0至5%於二氯甲烷中之乙酸乙酯沖提來純化，以得到所欲產物(1.60g,68%)。C19H24BO2(M+H)+之LCMS計算值：m/z=295.2；實驗值：295.1。
向三級丁基2-溴-6,7-二氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(9.9mg,31μmol)(Astatech,cat#27671)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基聯苯基-3-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(10mg,34μmol)、及碳酸鈉(8.2mg,77.2μmol)之三級丁醇(0.3mL)及水(0.1mL)溶液中添加二氯[1,1』-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd-127：4.7mg,6.2μmol)。將混合物用N2吹掃，然後在110℃下加熱2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C24H27N2O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=407.2；實驗值：407.2。
將來自步驟2之粗產物溶解於二氯甲烷(0.6mL)中，然後用TFA(0.3mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30min，之後濃縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C19H19N2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=307.2；實驗值：307.2。
將此化合物使用如針對實例1步驟2所述之類似程序製備，其中以三級丁基2-溴-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(Astatech,cat#AB1021)置換三級丁基2-溴-6,7-二氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C24H27N2O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=407.2；實驗值：407.2。
將來自步驟1之粗產物溶解於二氯甲烷(0.6mL)中，然後用TFA(0.3mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30min，之後濃縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈
TFA鹽之所欲產物。C19H19N2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=307.2；實驗值：307.2。
將甲醛(在水中37wt.%，16μL,0.2mmol)添加至2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶(實例2：15mg,0.049mmol)及N,N-二異丙基乙胺(20μL,0.1mmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中，然後使反應混合物在r.t.下攪拌5min，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(30mg,0.1mmol)添加至反應混合物中。將所得混合物再攪拌2h，然後濃縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C20H21N2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=321.2；實驗值：321.2。
向2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶(實例2：5.0mg,16μmol)及溴乙醇(5.7μL,80μmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中添加碳酸鉀(11mg,80μmol)。將所得混合物在r.t.下攪拌16h，然後藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C21H23N2OS(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=351.2；實驗值：351.2。
向2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶(實例2：10.0mg,32.6μmol)及N,N-二異丙基乙胺(11.4μL,0.653mmol)之甲醇(1.3mL)溶液中添加(S)-(-)-甲基環氧乙烷(TCI,Cat#：P0951：22.9μL,0.326mmol)。將反應混合物在r.t.下攪拌12h，然後用甲醇稀釋，然後藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水
+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C22H25N2OS(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=365.2；實驗值：365.2。
將此化合物使用如針對實例3所述之類似程序製備，其中以四氫-4H-哌喃-4-酮(Aldrich,Cat#198242)置換甲醛。將所得混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C24H27N2OS(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=391.2；實驗值：391.2。
將此化合物使用如針對實例3所述之類似程序製備，其中以4-側氧基環己烷羧酸(Aldrich,Cat#751294)置換甲醛。將所得混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C26H29N2O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=433.2；實驗值：433.2。
將此化合物使用如針對實例3所述之類似程序製備，其中以4-側氧基丁酸(Aldrich,Cat#14075)置換甲醛。將所得混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C23H25N2O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=393.2；實驗值：393.2。
將此化合物使用如針對實例3所述之類似程序製備，其中以及-乙基2-甲醯基環丙烷羧酸酯(Aldrich,Cat#157279)置換甲醛。將所得混合物濃縮至乾，且不經進一步純化便用於下一步驟中。C26H29N2O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=433.2；實驗值：433.2。
將步驟1中之粗產物在50℃下用1N aq.含NaOH(0.5mL)之甲醇(1.0mL)處理並攪拌15h。將反應混合物冷卻至室溫，然後藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA
鹽之所欲產物。C24H25N2O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=405.2；實驗值：405.2。
將此化合物使用如針對實例3所述之類似程序製備，其中以1H-吡唑-4-甲醛(Ark Pharm,Cat#AK-25836)置換甲醛。將所得混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C23H23N4S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=387.2；實驗值：387.2。
將此化合物使用如針對實例3所述之類似程序製備，其中以(4-側氧基環己基)乙腈(Ark Pharm,Cat#AK-46872)置換甲醛。將所得混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C27H30N3S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=428.2；實驗值：428.2。
將此化合物使用如針對實例1步驟2所述之類似程序製備，其中以三級丁基2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-羧酸酯(Aurum Pharmatech,cat#10451833)置換三級丁基2-溴-6,7-二氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並
濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C24H28N3O2(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=390.2；實驗值：390.2。
將來自步驟1之粗產物溶解於二氯甲烷(0.6mL)中，然後用TFA(0.3mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30min，之後濃縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C19H20N3(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=290.2；實驗值：290.2。
向2-溴-6-碘苄腈(207mg,0.674mmol)(Astatech,cat#CL8155)、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基硼酸(127mg,
0.707mmol)(Aldrich,cat#635995)、及碳酸鈉(178mg,1.68mmol)之三級丁醇(3mL)及水(1mL)溶液中添加Pd-127(51mg,67μmol)。將反應混合物用N2吹掃，然後在90℃下加熱2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由急速層析法在矽膠管柱上用10至20%於己烷中之乙酸乙酯沖提來純化，以得到所欲產物(130mg,61%)。C15H11BrNO2(M+H)+之LCMS計算值：m/z=316.2；實驗值：316.2。
將4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷基](106mg,0.418mmol)、2-溴-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)苄腈(120mg,0.380mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(與二氯甲烷複合(1：1)(20mg,20μmol))、及乙酸鉀(112mg,1.14mmol)於1,4-二烷(3mL)中之混合物用氮氣吹掃並在90℃下加熱16h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由急速層析法在矽膠管柱上用0至50%於己烷中之乙酸乙酯沖提來純
化，以得到所欲產物(70mg,51%)。C21H23BNO4(M+H)+之LCMS計算值：m/z=364.2；實驗值：364.2。
將此化合物使用如針對實例2步驟1所述類似的程序製備，以2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄腈(步驟2)置換4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基聯苯基-3-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C26H26N3O4S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=476.2；實驗值：476.2。
將來自步驟3之粗產物溶解於二氯甲烷(0.6mL)中，然後用TFA(0.3mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30min，之後濃
縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C21H18N3O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=376.2；實驗值：376.2。
向2-氯-4-碘-3-甲基吡啶(303mg,1.20mmol)(Aldrich,cat#724092)、苯基硼酸(160mg,1.32mmol)(Aldrich,cat#78181)、及碳酸鈉(317mg,2.99mmol)之三級丁醇(10mL)及水(6mL)溶液中添加Pd-127(181mg,0.239mmol)。將所得混合物用N2吹掃，然後在80℃下加熱2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由急速層析法在矽膠管柱上用10至20%於己烷中之乙酸乙酯沖提來純化，以得到所欲產物(225mg,92%)。C12H11ClN(M+H)+之LCMS計算值：m/z=204.2；實驗值：204.2。
將2-氯-3-甲基-4-苯基吡啶(40.0mg,0.196mmol)之1,4-二烷(2.0mL)溶液用N2鼓泡，然後順序地添加六丁基二錫烷(129μL,0.255mmol)、氯化鋰(51.6mg,1.22mmol)、二氯[雙(三苯基正膦基)]鈀(14mg,20μmol)、及四(三苯基膦)鈀(0)(23mg,20μmol)。將所得混合物在90℃下加熱90min，之後在95℃下在1.5h內泵入三級丁基2-溴-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(94.0mg,0.294mmol)之1,4-二烷(1.5mL)溶液。將所得混合物在相同溫度下再攪拌12h，然後冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C23H26N3O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=408.2；實驗值：408.2。
將來自步驟2之粗產物溶解於二氯甲烷(0.6mL)中，然後用TFA(0.3mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30min，之後濃縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C18H18N3S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=308.2；實驗值：308.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 9.35(s,1H),8.56-8.50(m,1H),7.55-7.51(m,2H),7.50-7.46(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.34(d,J=4.8Hz,1H),4.52(br,2H),3.54(br,2H),3.09(t,J=6.1Hz,2H),2.62(s,3H)。
將此化合物使用如針對實例14步驟1至3所述之類似程序製備，其中在步驟1中以3-甲氧基苯基硼酸(Aldrich,cat#441686)置換苯基硼酸。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C19H20N3OS(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=338.2；實驗值：338.2。
將此化合物使用如針對實例14步驟1至3所述之類似程序製備，其中在步驟1中以2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基硼酸(Combi-blocks,cat#BB-8311)置換苯基硼酸。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C20H20N3O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=366.2；實驗值：366.2。
將此化合物使用如針對實例13步驟1所述之類似程序製備，其中以1-溴-3-碘-2-甲基苯(Oakwood,cat#037475)置換2-溴-6-碘苄腈，並以苯基硼酸置換2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基硼酸。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由急速層析法在矽膠管柱上用0至5%於己烷中之乙酸乙酯沖提來純化，以得到所欲產物。
向3-溴-2-甲基聯苯基(100mg,0.405mmol)、三級丁基1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸酯(Ark Pharm,Cat#AK-24984：180mg,0.81mmol)、(2'-胺基聯苯基-2-基)(氯)[二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯基-2-基)正膦基]鈀(30.9mg,39.7μmol)(RuPhos G2,Aldrich,cat#753246)於1,4-二烷(1.1mL)中之混合物中添加三級丁醇鈉(76.4mg,0.795mmol)。將所得混合物在110℃、N2氣氛下加熱15h，然後用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步
純化便用於下一步驟中。C24H28N3O2(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=390.2；實驗值：390.2。
將來自步驟2之粗產物溶解於二氯甲烷(0.6mL)中，然後用TFA(0.3mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30min，之後濃縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C19H20N3(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=290.2；實驗值：290.2。
將此化合物使用如針對實例17步驟2所述之類似程序製備，其中以三級丁基1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羧酸酯
(Ark Pharm,cat#AK-39955)置換三級丁基1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸酯。將所得混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C24H28N3O2(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=390.2；實驗值：390.2。
將來自步驟1之粗產物溶解於二氯甲烷(0.6mL)中，然後用TFA(0.3mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30min，之後濃縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C19H20N3(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=290.2；實驗值：290.2。
在0℃下向三級丁基3,3-二甲基-4-側氧基哌啶-1-羧酸酯(107mg,469μmol)(Combi-blocks,cat#QA-1430)之氯仿(2.0mL)溶液中添加含溴(24.2μL,469μmol)之氯仿(0.5mL)。在相同溫度下攪拌15min之後，使其升溫至r.t.且再攪拌30min。將所得混合物濃縮至乾，且不經進一步純化便用於下一步驟中。C12H21BrNO3(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=306.2；實驗值：306.2。
向上文粗產物之乙醇溶液(0.5mL)中添加硫脲(53.5mg,703μmol)。將所得混合物在80℃下加熱3h，然後濃縮至乾，且不經進一步純化便用於下一步驟中。C13H22N3O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=284.2；實驗值：284.2。
向來自步驟2之粗產物之乙腈溶液(1.0mL)中添加亞硝酸三級丁酯(94.8μL,797μmol)及溴化銅(II)(157mg,703μmol)。在將反應混合物攪拌3h之後，將其用二氯甲烷稀釋並經水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C13H20BrN2O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=347.2；實驗值：347.2。
將此化合物使用如針對實例1步驟2所述之類似程序來製備，其中以三級丁基2-溴-7,7-二甲基-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(步驟3)置換三級丁基2-溴-6,7-二氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C26H31N2O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=435.2；實驗值：435.2。
將來自步驟4之粗產物溶解於二氯甲烷(0.6mL)中，然後用TFA(0.3mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30min，之後濃縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C21H23N2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=335.2；實驗值：335.2。
向1-(3-溴-2-甲基苯基)乙酮(500mg,2.35mmol)(Astatech,cat#CL9266)、苯基硼酸(300mg,2.46mmol)、及碳酸鈉(622mg,5.87mmol)之三級丁醇(10mL)及水(4mL)溶液中添加Pd-127(178mg,235μmol)。將所得混合物在105℃下加熱2h，然後用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由急速層析法在矽膠管柱上
用0至50%於己烷中之乙酸乙酯沖提來純化，以得到所欲產物(400mg,80%)。C15H15O(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=211.2；實驗值：211.2。
向1-(2-甲基聯苯基-3-基)乙酮(1.25g,5.94mmol)之乙酸乙酯(30mL)溶液中添加溴化銅(II)(5.3g,24mmol)，然後在80℃下攪拌2小時，然後將其過濾並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析法在矽膠管柱上用0至50%於己烷中之乙酸乙酯沖提來純化，以得到所欲產物(1.50g,87%)。C15H14BrO(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=289.2；實驗值：289.2。
將2-溴-1-(2-甲基聯苯基-3-基)乙酮(20mg,69μmol)、胺基吡(9.87mg,104μmol)之乙腈(0.4mL)溶液在100℃下加熱2h，然後將其在減壓下濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟
中。C19H16N3(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=286.2；實驗值：286.2。
向來自步驟3之粗產物之甲醇溶液中(2.0mL)添加Pd/C(10mg)，且將所得混合物在r.t.、H2氣氛下攪拌4h。將所得混合物過濾並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C19H20N3(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=290.2；實驗值：290.2。
向(2-甲基聯苯基-3-基)氨基醇(TCI,Cat#：H0777：4.12g,20.8mmol)之二氯甲烷(60mL)溶液中緩慢添加戴斯-馬丁過碘烷(9.25g,21.8mmol)。將所得混合物在r.t.下攪拌30min，然後用飽和
NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由急速層析法在矽膠管柱上用0至30%於己烷中之乙酸乙酯沖提來純化，以得到所欲產物(3.30g,80%)。C14H13O(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=197.2；實驗值：197.2。
向吡啶-3,4-二胺(15mg,0.14mmol)及2-甲基聯苯基-3-甲醛(30mg,0.15mmol)之甲醇(0.69mL)溶液中添加催化量的三氟甲磺酸鋅(5mg)，然後在70℃下加熱36h。將所得混合物過濾並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C19H16N3(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=286.2；實驗值：286.2。
向2-(2-甲基聯苯基-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(10mg,TFA salt)之DMF(0.3mL)溶液中添加溴化苄基(10μL)及DIPEA(10μL)。將所得混合物在100℃下加熱2h，然後濃縮至乾。將粗混合物溶解於甲醇(2.0mL)中，並在r.t.下添加NaBH4(10mg)。將所得混合物攪拌30min，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C26H26N3(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=380.2；實驗值：380.2。
向5-苄基-2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(5mg，TFA鹽)之甲醇(2.0mL)溶液中添加Pd/C(10mg)並在r.t.、H2氣氛下攪拌4h。將所得混合物過濾並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C19H20N3(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=290.2；實驗值：290.2。
向2-甲基聯苯基-3-羧酸(100mg,471μmol)(Combi-Blocks,cat#YA-8643)及三乙胺(65.7μL,471μmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之混合物中添加三聚氯化氰(28.9mg,157μmol)。將所得混合物在60℃下加熱20min，然後添加4-胺基吡啶-3-醇(51.9mg,471μmol)。將所得混合物在相同溫度下加熱18h，然後冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C19H15N2O(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=287.2；實驗值：287.2。
將此化合物使用如針對實例21步驟3所述之類似程序製備，其中以2-(2-甲基聯苯基-3-基)[1,3]唑并[5,4-c]吡啶(步驟1)置換2-(2-甲基聯苯基-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。將所得混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽
之所欲產物。C26H25N2O(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=381.2；實驗值：381.3。
將此化合物使用如針對實例21步驟4所述之類似程序製備，其中以5-苄基-2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]唑并[5,4-c]吡啶(步驟2)置換5-苄基-2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。將所得混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C19H19N2O(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=291.2；實驗值：291.2。
將此化合物使用如實例22所述之類似程序製備，其中在步驟1中以3-胺基吡啶-4-醇置換4-胺基吡啶-3-醇。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C19H19N2O(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=291.2；實驗值：291.2。
將此化合物使用如針對實例3所述之類似程序製備，其中以2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]唑并[4,5-c]吡啶(實例23)置換2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶。將所得混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C20H21N2O(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=305.2；實驗值：305.2。
向胺基吡(200mg,2.10mmol)之1,4-二烷(10mL)溶液中添加異硫氰酸乙氧基羰酯(273μL,2.42mmol).。將反應混合物在r.t.下攪拌15h。將所得混合物濃縮至乾，且不經進一步純化便用於下一步驟中。C8H11N4O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=227.2；實驗值：227.2。
向來自步驟1之粗產物之甲醇(7.0mL)及乙醇(7.0mL)溶液中添加鹽酸羥胺(438mg,6.31mmol)及N,N-二異丙基乙胺(733μL,4.20mmol)。將所得混合物在75℃下加熱7h。在冷卻至室溫之後，將沉澱產物(黃色固體)過濾並用少量甲醇洗滌。C5H6N5(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=136.2；實驗值：136.2。
將此化合物使用如針對實例19步驟3所述之類似程序製備，其中以[1,2,4]***并[1,5-a]吡-2-胺(步驟2)置換三級丁基2-胺基-7,7-二甲基-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯。在
攪拌3h之後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋並經水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C5H4BrN4(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=199.2；實驗值：199.2。
將此化合物使用如針對實例1步驟2所述之類似程序製備，其中以2-溴[1,2,4]***并[1,5-a]吡(步驟3)置換三級丁基2-溴-6,7-二氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C18H15N4(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=287.2；實驗值：287.2。
將來自步驟4之粗產物溶解於甲醇(1.0mL)，然後在50℃下用LiBH4(10mg)處理30min。將所得混合物用TFA淬滅，之後濃縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C18H19N4(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=291.2；實驗值：291.2。
將2-氯-4-碘-3-甲基吡啶(250mg,986μmol)(AstaTech,cat#22441)及硼酸、三甲基酯(224μL,1.97mmol)於四氫呋喃(5.0mL)中之混合物在-78℃下逐滴添加2.5M含正丁基鋰之己烷(789μL,1.97mmol)。90min之後使反應混合物升溫至r.t.，並再攪拌30min。將所得混合物濃縮並添加乙腈(5mL)。將所得懸浮液經由矽藻土過濾，然後濃縮，以得到所欲產物。C6H8BClNO2(M+H)+之LCMS計算值：m/z=172.2；實驗值：172.2。
向(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)硼酸(實例26步驟1：170mg,1.0mmol)、三級丁基2-溴-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(AstaTech,cat#AB1021：320mg,1.0mmol)、及碳酸鈉(314mg,2.96mmol)之三級丁醇(10mL)及水(5mL)溶液中添加Pd-127(75mg,0.10mmol)。將所得混合物用N2吹掃，然後在105℃下加熱2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C17H21ClN3O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=366.1；實驗值：366.2。
向2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基硼酸(Combi-blocks,Cat#BB-8311：36mg,0.20mmol)、三級丁基2-溴-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(實例26步驟2：32mg,0.10
mmol)、及碳酸鈉(31mg,0.30mmol)之三級丁醇(1.0mL)及水(0.6mL)溶液中添加Pd-127(15mg,0.020mmol)。將所得混合物用N2吹掃，然後在105℃下加熱1.5h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C25H28N3O4S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=466.1；實驗值：466.2。
將來自步驟3之粗產物溶解於二氯甲烷(0.6mL)中，然後用TFA(0.3mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30min，然後濃縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C20H20N3O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=366.2；實驗值：366.2。
向(3-氯-2-甲基苯基)硼酸(Combi-blocks,cat#BB-2035：64mg,0.38mmol)、三級丁基2-溴-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(AstaTech,cat#AB1021：100mg,0.31mmol)、及碳酸鈉(100mg,0.94mmol)之三級丁醇(3.2mL)及水(2mL)溶液中添加Pd-127(47mg,0.063mmol)。將所得混合物用N2吹掃，然後在105℃下加熱2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由急速層析法在矽膠管柱上用0至40%於己烷中之乙酸乙酯沖提來純化，以得到所欲產物(114mg,83%)。C18H22ClN2O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=365.1；實驗值：365.2。
將三級丁基2-(3-氯-2-甲基苯基)-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(實例26步驟1：95mg,0.26mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷基](200
mg,0.78mmol)、乙酸鈀(2.5mg,0.014mmol)、K3PO4(170mg,0.78mmol)、及2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基(11mg,0.026mmol)於1,4-二烷(1mL)中之混合物除氣並在r.t.下攪拌3d。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由急速層析法在矽膠管柱上用0至5%於二氯甲烷中之乙酸乙酯沖提來純化，以得到所欲產物(108mg,90%)。C24H34BN2O4S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=457.2；實驗值：457.2。
向三級丁基2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(實例26步驟2：15mg,0.033mmol)、噻吩、3-溴-(6.2μL,0,066mmol)、及碳酸鈉(8.7mg,0.082mmol)之三級丁醇(0.3mL)及水(0.2mL)溶液中添加Pd-127(5.0mg,0.0066mmol)。將所得混合物用N2吹掃，然後在105℃下加熱1.5h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並
濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C22H25N2O2S2(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=413.1；實驗值：413.2。
將來自步驟3之粗產物溶解於二氯甲烷(0.6mL)中，然後用TFA(0.3mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30min，然後濃縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C17H17N2S2(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=313.1；實驗值：313.2。
將此化合物使用如實例27步驟1至4所述之類似程序製備，其中在步驟3中以1-溴-3-甲氧基苯置換3-溴噻吩。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C20H21N2OS(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=337.2；實驗值：337.2。
將此化合物使用如實例27步驟1至4所述之類似程序製備，其中在步驟3中以4-溴-3,6-二氫-2H-哌喃(Combi-blocks,cat#OT-0686)置換3-溴噻吩。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C18H21N2OS(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=313.2；實驗值：313.2。
將此化合物使用如實例27步驟1至4所述之類似程序製備，其中在步驟3中以4-溴-2-甲氧基吡啶(Ark Pharm,cat#AK-47404)置換3-溴噻吩。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙
腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C19H20N3OS(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=338.2；實驗值：338.2。
將此化合物使用如實例27步驟1至4所述之類似程序製備，其中在步驟3中以2-溴-5-氟吡啶(Aldrich,cat#595675)置換3-溴噻吩。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C18H17FN3S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=326.2；實驗值：326.2。
將此化合物使用如實例27所述之類似程序製備，其中在步驟3中以1-溴環己烯(Combi-blocks,cat#OT-0350)置換3-溴噻吩。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，
以得到呈TFA鹽之所欲產物。C19H23N2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=311.2；實驗值：311.2。
將此化合物使用如實例27所述之類似程序製備，其中在步驟3中以1-溴-3-乙氧基苯(Aldrich,cat#453250)置換3-溴噻吩。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C21H23N2OS(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=351.2；實驗值：351.2。
將此化合物使用如實例27所述之類似程序製備，其中在步驟3中以3,5-二甲氧基溴苯(Aldrich,cat#569313)置換3-溴噻吩。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C21H23N2O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=367.2；實驗值：367.2。
將此化合物使用如針對實例16所述之類似程序製備，其中以2-氯-4-碘菸鹼甲腈(Aurum Pharmatech,cat#A-6061)置換2-氯-4-碘-3-甲基吡啶。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C20H17N4O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=377.2；實驗值：377.2。
向3-溴苯酚(100mg,0.58mmol)及2-溴乙醇(36mg,0.29mmol)之甲醇(1mL)溶液中添加碳酸鉀(80mg,0.58mmol)。將反應混合物在55℃下加熱4h，然後用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。
將此化合物使用如實例27步驟1至4所述之類似程序製備，其中在步驟3中以2-(3-溴苯氧基)乙醇(步驟1)置換3-溴噻吩。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C21H23N2O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=367.2；實驗值：367.2。
在0℃下在15min內向經攪拌之2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(500mg,2.64mmol)於含6.0M氯化氫之水(4mL,24mmol)中之漿料中逐滴添加亞硝酸鈉(191mg,2.78mmol)之水(1mL)溶液。在將所得混合物在0℃下再攪拌15min之後，在0℃下在劇烈攪拌之情況下將碘化鉀(1.8g,10.mmol)之水(2mL)溶液緩慢添加至所得橙紅色漿料中。在添加完成之後，使反應混合物升溫至r.t.持續1小時。將固體藉由過濾來收集，用水洗滌，且在真空下乾燥。收集到570mg固體，且直接用於下一步驟。
將此化合物使用如針對實例27步驟1至4所述之類似程序製備，其中在步驟3中以2,4-二氟-3-碘-1,5-二甲氧基苯(步驟1)置換3-溴噻吩。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C21H21F2N2O2S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=403.2；實驗值：403.2。
將此化合物使用如針對實例27步驟3所述之類似程序製備，其中以3-溴苯甲酸腈(Aldrich,cat#B58202)置換3-溴噻吩。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C25H28N3O3S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=450.2；實驗值：450.2。
將來自步驟1之粗產物溶解於二氯甲烷(0.6mL)中，然後用TFA(0.3mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30min，然後濃縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C20H20N3OS(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=350.2；實驗值：350.2。
將此化合物使用如針對實例27步驟3所述之類似程序製備，其中以(3-溴苯基)乙腈(Aldrich,cat#260088)置換3-溴噻吩。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。C26H30N3O3S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=464.2；實驗值：464.2。
將來自步驟1之粗產物溶解於二氯甲烷(0.6mL)中，然後用TFA(0.3mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30min，然後濃縮，並藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C21H22N3OS(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=364.2；實驗值：364.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.57-7.53(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.38-7.32(m,3H),7.31-7.27(m,1H),7.24-7.20(m,1H),4.62-4.54(m,2H),3.71-3.64(m,2H),3.58(s,2H),3.21(t,J=6.2Hz,2H),2.31(s,3H)。
向4-溴-1H-吲唑(Aldrich,cat#776610：100.mg,0.508mmol)之丙酮(2.5mL)溶液中添加氫氧化鉀(85.4mg,1.52mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌10min，然後添加碘甲烷(63.2μL,1.02mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，然後濃縮，以得到4-溴-2-甲基-2H-吲唑及4-溴-1-甲基-1H-吲唑之混合物，其未經進一步純化便用於下一步驟。C8H8BrN2(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=211.0；實驗值：211.1。
將此化合物使用如針對實例27步驟1至4所述之類似程序製備，其中在步驟3中以4-溴-1-甲基-1H-吲唑(來自步驟1之粗產物)置換3-溴噻吩。將反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽之所欲產物。C21H21N4S(M+H)+之LC-MS計算值：m/z=361.1；實驗值：361.2。1H NMR(600MHz,
CD3OD)δ 7.69-7.67(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.08(d,J=6.9Hz,1H),4.62-4.56(m,2H),4.12(s,3H),3.67(t,J=6.2Hz,2H),3.22(t,J=6.2Hz,2H),2.23(s,3H)。
該分析係於具有20μL之最終體積的標準黑色384孔聚苯乙烯板中進行。首先將抑制劑連續稀釋於DMSO中，隨後添加至盤孔中，之後添加其他反應組分。DMSO在分析中之最終濃度係1%。該等分析係在25℃下於具有0.05% Tween-20及0.1% BSA之PBS緩衝液(pH 7.4)中進行。在C末端具有His標籤之重組人類PD-L1蛋白(19-238)係購自AcroBiosystems(PD1-H5229)。在C末端具有Fc標籤之重組人類PD-1蛋白(25-167)係購自AcroBiosystems(PD1-H5257)。將PD-L1及PD-1蛋白稀釋於分析緩衝液中，且將10μL添加至盤孔中。將盤離心，且將蛋白質預培育40分鐘。培育之後添加10μL的HTRF偵測緩衝液，其補充有特異於Fc之銪穴狀化合物標記的抗人類IgG(PerkinElmer-AD0212)及綴合至SureLight®-Allophycocyanin(APC,PerkinElmer-AD0059H)之抗-His抗體。離心之後，將板在25℃下培育60min，之後在PHERAstar FS板讀數器上讀取(665nm/620nm比率)。分析中之最終濃度係3nM PD1、10nM PD-L1、1nM銪抗-人類IgG、及20nM抗-His-
Allophycocyanin。IC50判定係藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合百分比控制活性之於抑制劑濃度之對數的曲線來進行。
如實例1至40中所例示，本揭露之化合物顯示在下列範圍內之IC50值：+=IC50 100nM；++=100nM<IC50 500nM；+++=500nM<IC50 10000nM。
實例A中所述的針對示例性化合物使用PD-1/PD-L1均勻時間解析螢光(HTRF)結合分析所獲得之資料提供於表1中。
除了本文描述之該等修改以外，本發明之各種修改對於所屬技術領域中具有通常知識者係顯而易見的。此等修改亦意欲落在隨附之申請專利範圍之範圍內。在本申請案中引用之各參考文獻(包括但不限於所有專利、專利申請案、及公開案)係以全文引用方式併入本文中。
Claims (36)
- 一種式(I)之化合物：
- 如請求項1之化合物，其具有式(II)：
- 如請求項2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R4、R5、及R6各自係H。
- 如請求項1之化合物，其具有式(III)：
- 如請求項1之化合物，其具有式(IV)：
- 如請求項1至5中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中Cy係苯基、5或6員雜芳基、C3-6環烷基、或5或6員雜環烷基，其等之各者可選地經1至5個經獨立地選擇的R7取代基取代。
- 如請求項1至6中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中Cy係苯基、2-苯硫基、3-苯硫基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C3-6環烷基、或3,6-二氫-2H-哌喃-4-基，其等之各者可選地經1至5個R7取代基取代。
- 如請求項1至7中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中Cy係可選地經1至5個R7取代基取代之苯基。
- 如請求項1至7中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中Cy係未經取代之苯基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式(V)：
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式(VI)：
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式(VII)：
- 如請求項1至12中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R9係CH3、CN、或鹵基。
- 如請求項1至13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中部分：係選自：
- 如請求項1至13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X1係N，X2係C，X3係S，且Y係C。
- 如請求項1至13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X1係S，X2係C，X3係N，且Y係C。
- 如請求項1至13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X1係N，X2係C，X3係CR3，且Y係N。
- 如請求項1至13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X1係N，X2係C，X3係NR3，且Y係C。
- 如請求項1、6至9、及13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X1係N，X2係C，X3係S，X6係N，且Y係C。
- 如請求項1至13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X1係N，X2係N，X3係CR3，且Y係C。
- 如請求項1至13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X1係CR1，X2係N，X3係N，且Y係C。
- 如請求項1至13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X1係CR1，X2係C，X3係N，且Y係N。
- 如請求項1至13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X1係NR1，X2係C，X3係N，且Y係C。
- 如請求項1至13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X1係N，X2係C，X3係O，且Y係C。
- 如請求項1至13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X1係O，X2係C，X3係N，且Y係C。
- 如請求項1至13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X1係N，X2係C，X3係N，且Y係N。
- 如請求項1、6至9、及13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X1係N，X2係C，X3係S，X4係N，且Y係C。
- 如請求項1至27中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中當存在R1、R3、R4、R5、及R6時，各自係H。
- 如請求項1至28中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R14係2-羥乙基、2-羥丙基、(R)-2-羥丙基、(S)-2-羥丙基、四氫-2H-哌喃-4-基、4-羧基環己基、3-羧基丙基、2-羧基環丙基甲基、1H-吡唑-4-基甲基、或4-氰基甲基環己基。
- 如請求項1至29中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R13係H或C1-6烷基。
- 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物係選自：2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶；2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；5-甲基-2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2-[2-(2-甲基聯苯基-3-基)-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]乙醇；(2S)-1-[2-(2-甲基聯苯基-3-基)-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]丙-2-醇；2-(2-甲基聯苯基-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；4-[2-(2-甲基聯苯基-3-基)-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]環己烷羧酸；4-[2-(2-甲基聯苯基-3-基)-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]丁酸；反-2-{[2-(2-甲基聯苯基-3-基)-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]甲基}環丙烷羧酸；2-(2-甲基聯苯基-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基甲基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；{4-[2-(2-甲基聯苯基-3-基)-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]環己基}乙腈； 2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡；2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-6-(4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苄腈(2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-6-(4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)benzonitrile)；2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-3-甲基吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶；2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；7,7-二甲基-2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2-(2-甲基聯苯基-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡；2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]唑并[5,4-c]吡啶；2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]唑并[4,5-c]吡啶；5-甲基-2-(2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]唑并[4,5-c]吡啶；2-(2-甲基聯苯基-3-基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]***并[1,5-a]吡； 2-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-3-甲基吡啶-4-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2-[2-甲基-3-(3-噻吩基)苯基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2-(3'-甲氧基-2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2-[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2-(3-環己-1-烯-1-基-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2-(3'-乙氧基-2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2-(3',5'-二甲氧基-2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-(4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)菸鹼甲腈；2-{[2'-甲基-3'-(4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)聯苯基-3-基]氧基}乙醇； 2-(2',6'-二氟-3',5'-二甲氧基-2-甲基聯苯基-3-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；2'-甲基-3'-(4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)聯苯基-3-羧醯胺；2-[2'-甲基-3'-(4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)聯苯基-3-基]乙醯胺；及2-[2-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至31中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至31中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物的用途，其用於製造抑制PD-1/PD-L1相互作用之藥劑。
- 一種如請求項1至31中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物、或如請求項32之組成物的用途，其用於製造治療與抑制PD-1/PD-L1相互作用相關聯的疾病或病症之藥劑。
- 如請求項34之用途，其中該疾病或病症係病毒感染或癌症。
- 一種如請求項1至31中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物、或如請求項32之組成物的用途，其用於製造增強、刺激、及/或增加患者中免疫反應之藥劑。
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