JP4865702B2 - サイトカイン阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2004年5月3日に出願された米国仮出願第60/567,693号の利益を主張する。
腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン−1(IL−1)は、まとめて炎症誘発性サイトカインとして呼ばれる重要な生物学的存在であり、サイトカインに仲介される疾患において役割を果たす。いくつかの他の関係する分子と共に、これらは病原菌の免疫学的認識に伴う炎症性の応答を仲介する。該炎症性の応答は、病原性感染の制限及び制御において重要な役割を果たす。
誘導性の一酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常な発現は、自然発生高血圧ラットにおける高血圧を伴っていた(Chou et al.,1998,Hypertension,31,643)。IL−1は、iNOSの発現において役割を有し、その結果高血圧の病原における役割も有すると言って良い(Singh et al.,1996,Amer.J.Hypertension,9,867)。
ライノウイルスは、結果として病気、例えば急性鼻炎の症状を起こす種々の炎症誘発性サイトカイン類、主としてIL−8の産生を誘発する(Winther et al.,1998,Am J Rhinol.12,17)。
IL−8により生じる他の疾患は、心筋虚血及び心筋の潅流、炎症性腸疾患及び他多数を含む。
p38MAPキナーゼに対して活性な化合物は、WO03/068223において述べられているように、種々のガンの治療に対しても使用できる。
前述の研究は、サイトカイン産生の阻害が、サイトカインが仲介する疾患の治療において有益であり得るとの原理を支持する。従って、最適な有効性、薬物動態学特性及び安全特性を有する、これらの疾患の治療用の小分子の阻害剤に対する要求が存在する。
前述の研究は、小分子の化合物を用いたサイトカイン産生の阻害が、種々の疾患状態の治療において有益であり得るとの原理を支持する。
本発明のさらなる目的は、医薬品組成物、及び上述の新規化合物の調製方法を提供することである。
R1は、水素、NO2、−N(Rc)2、J−C(O)−N(Rc)−、J−S(O)m−N(Rc)−から選択され、
又はR1はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシル若しくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオール若しくはC3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、上述のそれぞれは任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換され;
又はR1は、PがO、>CR9又は>NR9でも良い以下の式の基であり;
R9はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシル若しくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオール若しくはC3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、
前述のそれぞれが、任意に部分的又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換され;
R1'は水素、C1-5アルキルS(O)m−、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシル若しくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオール、C3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロ環C1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル及びニトリルから選択され、前記のそれぞれが、任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換され;
R2'は、ニトリル、C1-5アルキルS(O)m−、J−O−C(O)−O−、NH2−C(O)−(CH2)n−、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル及び任意でC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルによりモノ−又はジ−置換されたアミノから選択され;
各Rxは、ハロゲン、C1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル、−SO2−CF3、それぞれが任意でC1-3アルキルで置換され及び任意で部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキル、及び任意で部分的又は完全にハロゲン化されていて良いC1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシから選択され;
各Jは独立に、それぞれが任意でRbにより置換されているC1-10アルキル及び炭素環から選択され;
Rbは、水素、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、炭素環、ヘテロ環、ヘテロアリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノから選択され、前述のそれぞれは任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又はRbはC1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選択され;
Yは>CRpRv、−CRp=C(Rv)−、−O−、−N(Rc)−又は>S(O)mであり;
各Rc、Rp、Rv及びRyは、それぞれ独立に水素又はC1-5アルキルであり;
Xは−CH2−、−N(Rc)−、−O−又は−S−であり;
WはN又はCHであり;
各mは独立に0、1又は2であり;
nは1−4であり;
各R3、R4及びR5は、独立に、水素、C1-6アルキル及びハロゲンから選択され;
かつ、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択されるヘテロ環、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール、結合、−O−、−O−(CH2)1-5−、>C(O)、−NH−、−C(O)−NH−、−S−、分枝した若しくは分枝していないC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アシル、C1-3アルキル(OH)又はアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールは、任意で1から3のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、−NR7R8若しくはNR7R8−C(O)−により置換され;
水素、NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル及びヘテロ環C0-4アルキルであり、各上記列挙されたヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は、任意で1から3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR7R8−C(O)−又はC1-4アシルにより置換され;
Ar1が(i)である場合:
R1は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシル及びニトリルから選択され、前述のそれぞれが任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ若しくはニトリルで置換され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル、オキソ、C1-5アルキルS(O)m−及び任意でC1-5アルキル、フェニル若しくはフェニルC1-5アルキルによりモノ−若しくはジ−置換されたアミノから選択され;
R1'は、H、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m−、C1-5アルコキシルC1-5アルキルチオール、NH2−C(O)−(CH2)n−、ヘテロ環、ヘテロ環C1-6アルキル、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、前述のそれぞれは、任意で部分的に若しくは完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ及びニトリルで置換され;
R2'はC1-5アルキルS(O)m−、J−O−C(O)−O−、C1-5アルキル及びC1-5アルコキシから選択され;
環dは5−6員のヘテロ環である。
Ar1が(i)の場合:
R1は水素、C1-6アルキル又はニトリルから選択され;
R2は水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、オキソ又はC1-5アルキルS(O)m−から選択され;
R1'は、水素、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m−、C1-5アルコキシルC1-5アルキルチオール、NH2−C(O)−(CH2)n−、モルホリノC1-6アルキル、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール及びテトラゾールから選択されるヘテロアリール及びニトリルから選択され;
R2'はC1-5アルキルS(O)m−、J−O−C(O)−O−、C1-5アルキル及びC1-5アルコキシから選択され;
(I)の化合物が提供され、ここで、
JはC1-10アルキル、アリール及びC3-7シクロアルキルから選択され、それぞれが任意でRbにより置換され;
Rxは独立にハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、−SO2−CF3、任意で部分的又は完全にハロゲン化されても良いC1-6アルキル、任意でC1-3アルキルで置換されかつ任意で部分的又は完全にハロゲン化されたC3-6シクロアルキル、及び任意で部分的に又は完全にハロゲン化されて良いアセチル、アロイル、C1-4アルコキシから選択され;
又はRbは以下から選択される:ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラノン、1,3−ジオキサノン、1,4−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択されるヘテロ環、
及びアジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4−b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ツベルシジニル(tubercidinyl)、オキサゾ[4,5−b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5−b]ピリジニルから選択されるヘテロアリール;
及び
R7は水素である。
Yは−O−、−S−、−NH−、−N(CH2CH3)−又は−N(CH3)−であり;
Xは−N(Ra)−又は−O−であり;
QはCHであり;
各R3、R4及びR5は水素であり;
Rbは、水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され、
又はRbは以下から選択される;ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラノン、1,3−ジオキサノン、1,4−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択されるヘテロ環、
及びアジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4−b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ツベルシジニル(tubercidinyl)、オキサゾ[4,5−b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5−b]ピリジニルから選択されるヘテロアリール。
Yは−O−、−S−又は−N(CH3)−であり;
R6が存在し、かつ、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択されるヘテロ環、フェニル及びナフチルから選択されるアリール、結合、−O−、−O−(CH2)1-5−、−NH−、−C(O)−NH−、分枝した若しくは分枝していないC1-5アルキル、C2-5アルケニル又はC1-3アルキル(OH)から選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びアリールは任意で1から3のヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノ、アミノ若しくはC1-5アルコキシカルボニルにより置換され;
水素、NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルホリニルC0-4アルキル、テトラヒドロフラニルC0-4アルキル、トリアゾリルC0-4アルキル、イミダゾリルC0-4アルキル及びピリジニルC0-4アルキルであり、前記列挙の各ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意で1から3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、−NR7R8、NR7R8−C(O)−又はC1-4アシルにより置換され;
各R7及びR8は独立に水素、任意にハロゲン、C1-3アルキル又はジC1-5アルキルアミノにより置換されたフェニルC0-3アルキル、又はR7及びR8はC1-2アシル、ベンゾイル又は任意でC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノにより置換された分枝した若しくは分枝していないC1-5アルキルである。
Xは−O−であり;
Yは−N(CH3)−であり;
R6は、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロ環、結合、−O−、−O−(CH2)1-5−、−NH−、−C(O)−NH−、分枝した若しくは分枝していないC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アルキル(OH)又はフェニルから選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは任意で1から3のヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノ、アミノ又はC1-5アルコキシカルボニルにより置換され;
水素、−NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ベンジルオキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルホリニルC0-4アルキル、トリアゾリルC0-4アルキル、イミダゾリルC0-4アルキル及びピリジニルC0-4アルキルであり、上記列挙の各ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意で1から3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アミノ、NR7R8−C(O)−又はC1-4アシルにより置換され;
各R7及びR8は独立に、水素、任意でハロゲン、C1-3アルキル又はジC1-5アルキルアミノにより置換されたフェニルC0-2アルキルであり、又はR7及びR8は、任意でC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノにより置換された分枝した若しくは分枝していないC1-5アルキルであり;
又はRbはピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される。
R6は、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロ環、結合、−O−、−O−(CH2)1-5−、−NH−、−C(O)−NH−、分枝した若しくは分枝していないC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アルキル(OH)又はフェニルから選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは任意で、1から3のヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノ、アミノ又はC1-5アルコキシカルボニルにより置換され;
ここで各R6はさらに任意で、以下から選択される基に共有結合的に結合され:
水素、−NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ベンジルオキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニル、ピペラジニルC1-2アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルC1-2アルキル、ピロリジニル、ピロリジニルC1-2アルキル、モルホリニル、モルホリニルC1-2アルキル、トリアゾリル、トリアゾリルC1-2アルキル、イミダゾリル、イミダゾリルC1-2アルキル、ピリジニル及びピリジニルC1-2アルキルであり、各上記列挙のヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意で1から3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アミノ、NR7R8−C(O)−又はC1-4アシルにより置換される。
Rbは、水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選択され;
又はRbは、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される。
Rbはアミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノから選択され;
又はRbはモルホリニル、ピペリジニル及びピリジニルから選択される。
本発明に従って特に重要なものは、抗サイトカイン活性を有する医薬品組成物として使用するための式(I)の化合物である。
本発明は、サイトカインが仲介する疾患又は状態の治療及び/又は予防用の医薬品組成物を調製するための、式(I)の化合物の使用にも関する。
本発明は、任意に常用の賦形剤及び/又はキャリアーを組み合わせた、1以上の式(I)の化合物、又はこれらの医薬品として許容される誘導体を活性物質として含む医薬品にも関する。
容易に市場で入手でき、かつ良好に確立した方法に従って本発明の組み合わせの活性剤に組み込むことができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えばそれぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clを含む。一以上の上記同位元素及び/又は他の元素の他の同位元素を含む、本発明の組み合わせの活性剤、それらのプロドラッグ又はそれらの医薬品として許容される塩は、本発明の範囲中にあることが意図される。
いくつかの式(I)の化合物は、一より多い互変異性型において存在できる。本発明は、全ての該互変異性型を使用する方法を含む。
炭素環は、3から12炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は、芳香族か、又は非芳香族環系であっても良い。該非芳香族環系は、モノ不飽和又はポリ不飽和であっても良い。好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルを含むが、これらに限定されない。シクロアルキルに関するある用語、例えばシクロブタニル及びシクロブチルは、互換的に使用するものとする。
全てのアルキル基又は炭素鎖において、一以上の炭素原子は、任意でヘテロ原子:O、S又はNにより置換でき、Nが置換されない場合それはNHであることが理解されるべきであり、ヘテロ原子が、分枝した又は分枝していない炭素鎖中の末端炭素原子か、又は内部の炭素原子を置換しても良いことが理解されるべきである。本明細書において上記したように、該基は、基、例えばオキソによって置換され、結果として定義、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソとなることができるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するものとして、“窒素”及び“硫黄”は、窒素及び硫黄のいかなる酸化された形態、及びいかなる塩基性窒素の四級化された形態も含む。例えば、−S−C1-6アルキル基に関して、他に記載がない限り、これは−S(O)−C1-6アルキル及び−S(O)2−C1-6アルキルを含むものとして理解されるべきである。
本明細書にて使用する用語“ハロゲン”は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものとして理解されるべきである。定義“部分的又は完全にハロゲン化した”;部分的又は完全なフッ素化した;“一以上のハロゲン原子で置換した”は、例えば一以上の炭素原子のモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルに関する例は、−CH2CHF2、−CF3等であるがこれに制限されない。
本発明は、式(I)の化合物の医薬品として許容される誘導体を含む。“医薬品として許容される誘導体”は、医薬品として許容されるいかなる塩若しくはエステル、又は患者に投与する上で、本発明に対して使用できる化合物を(直接的に又は間接的に)提供することができる他のいかなる化合物、又はこれらの薬理学的に活性な代謝産物若しくは薬理学的に活性な残基を意味する。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的に又は化学的に代謝されることが可能な本発明のいかなる化合物も意味するものとして理解されるべきである。これは、例えばヒドロキシル化又は酸化した式(I)の誘導体化合物を含む。
加えて、本発明の範囲は、式(I)の化合物のプロドラッグの使用を含む。プロドラッグは、単純な化学的転換で、本発明の化合物を生成するために修飾されたこれら化合物を含む。単純な化学的転換は、加水分解、酸化及び還元を含む。特に、プロドラッグが患者に投与されたとき、該プロドラッグは、本明細書において開示した化合物に転換し、それにより好ましい薬理学的な作用を与える。
本発明は加えて、式(I)の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、一般的な方法及び以下に表す例、並びに当業者に周知の方法により調製されも良い。この点におけるさらなる参照は、米国特許第6,358,945、米国出願第09/714,539、09/834,797、10/120,028、10/143,322及び10/147,675号である。米国出願第10/264,689号は、スルホンアミド中間体を調製する付加的な方法を教示する。前述の各米国の件は、それらの全てが取り込まれる。
全ての図式において、他に特定しない限り、以下に示す式中におけるAr1、X、Y、W及びR3−R6は、上で述べた本発明の式(I)の定義における、これら基に対して定義された意味を有するべきである。以下の合成において使用した中間体は、商業的に入手可能か、又は当業者に周知の方法により容易に調製される。反応進行は、通常の方法、例えば薄層クロマトグラフィー(TLC)により観察しても良い。中間体及び生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶化を含む本技術において公知の方法により精製しても良い。
例えば、適切な溶媒、例えばDMF中で、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドハイドロクロライド(EDC)、続いて1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(HOBT)を用いて処理することにより、III及びIIを結合してもよい。Vを提供するための保護基Pの除去は、本技術で公知の標準的な方法により達成できる。例えば、Pがベンジル基である場合、ベンジル基は、適切な溶媒、例えばEtOH中で、触媒、例えばカーボン上のパラジウムの存在下で、水素ガスを用いてIVを処理することにより除去しても良い。結果得られる中間体Vは、次いで、適切な塩基の存在下で、R6を有する望ましいハロヘテロ環VI(Z=ハロゲン)を用いて結合させ、Iを提供しても良い。Ar1及びR6は、さらに本技術で公知の標準的な合成方法により修飾され、式(I)の付加的な化合物を生成しても良い。いくつかの例は、以下の合成例の項で述べられている。
例1:1−メチル−7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
インドール核を形成するための同様の方法に関しては、R.Albrecht et al.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1985,20,59−60を参照されたい。
アセトニトリル(12.1L)中の1(760g、4.96モル)の機械的に攪拌された溶液に対して、炭酸カリウム(857g、6.2モル)を添加した。臭化ベンジル(590mL、4.96モル)を、わずかに温度を上げたえんじ色の懸濁液に5時間の間添加した。該反応物を75℃で45分間加熱し、次いで反応物がオレンジ色になるまで75℃で2時間保持した。該反応物を、40℃まで冷却し、次いで水(6.2L)を添加した。該反応物を分液漏斗に移し、次いで該反応物のフラスコを酢酸エチル(1L)を用いて洗浄し、完全に移した。該層を分離し、次いで水層を酢酸エチル(6L)を用いて抽出した。該合わせた有機層を食塩水(5L)を用いて洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。該混合物をセライトを通して濾過し、オレンジ色の油になるまで濃縮した。該油を酢酸エチルに再溶解し、セライトを通して濾過し再度残存した固形物を除去した。次いで該溶液を濃縮し、真空下で乾燥し、オレンジ色の油として2(1199g、99%)を得た。
MTBE(16L)の攪拌溶液に対して、THF(4.9L、4.9モル)中のカリウムt−ブトキシドの1M溶液を添加した。シュウ酸ジエチル(667mL、4.9モル)を滴下漏斗を通して添加し、発熱を生じた。MTBE(2L)中の2(1199g、4.9モル)の溶液を1時間の間で添加した。該反応物を、室温で3時間攪拌し、次いで一晩還流して加熱した。該反応物を、室温まで冷却し、該固形物を吸引濾過により収集し、MTBEを用いて洗浄し、次いで真空下で乾燥し、オレンジ色の固形物として化合物3(1398g、74%)を得た。
酢酸(12.3L)中の鉄粉末(2783g、50モル)の懸濁液を、50℃に加熱した。酢酸(4.2L)中の3(1422g、3.72モル)の溶液を、発熱反応中において、3.5時間の間添加した。該反応物を80℃で12時間加熱した。該反応物を50℃まで冷却し、酢酸エチル(16L)を添加し、次いで該懸濁液を0.5時間攪拌した。該懸濁液をセライトを通して濾過し、該セライトを酢酸エチル(8L)で洗浄した。該濾液を茶色のペーストになるまで濃縮した。該ペーストを酢酸エチル(16L)に再溶解し、四ナトリウムEDTAの0.4M溶液(16L)を添加した。該溶液を固体の重炭酸ナトリウムで飽和し、一晩攪拌した。該層を分離し、水性層を酢酸エチル(4L)で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム(2×7L)で洗浄し、次いで四ナトリウムEDTAの0.4M溶液(7L)で洗浄した。該有機層を、硫酸ナトリウムで5時間乾燥し、次いでシリカゲルのパッドを通して濾過し、該パッドを酢酸エチルで洗浄した。該濾液を濃縮し、暗褐色の固形物として、化合物4(905g、82%)を得た。
水酸化ナトリウム(132g、3.43モル、鉱油中の60%分散物)の懸濁液を、アイスバス中で10℃に冷却した。DMF(1.9L)中の4(844g、2.86モル)の溶液を、13℃までのわずかな発熱温度上昇を伴って4.5時間の間添加した。該反応物を、付加的に0.5時間攪拌した。ヨウ化メチル(180mL、2.86モル)を、12.6℃から18.8℃の温度上昇を伴って、1時間の間添加した。該反応物を、窒素下で一晩攪拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム(700mL)で急冷し、黄褐色の沈殿物及び発熱が生じた。水(3L)を添加し、該固形物を吸引濾過により収集し、水(2L)を用いて洗浄した。該固形物(〜1.5kg)を酢酸エチル(4L)中に溶解し、食塩水(1L)を用いて洗浄した。該酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム及び木炭を用いて1時間処理した。該混合物をセライトを通して濾過し、茶色の固形物になるまで濃縮した。該固形物(964g)は大部分をヘプタン(4.8L)中の2%酢酸エチルに溶解し、油状の残渣から静かに注ぎ、次いで該溶液を濾過し、暗い黄色の固形物になるまで濃縮した。該油状の残渣を酢酸エチル(5容積)中に溶解し、ヘプタン(酢酸エチルに基づいて5容積)を用いて希釈し、次いで結果得られた沈殿物を吸引濾過により収集した。該固形物を合わせ、ヘプタン(3容積)を用いてスラリーにし、濾過し、次いで真空下で2日乾燥し、黄褐色の粉末として化合物5(686g、76%)を得た:mp59−61℃。
5(82.2g、266ミリモル)及びパールマン触媒(2.0g;20%Pd(OH)2/C、wet、Aldrich)をParr Shakerの瓶中のEtOH(300mL)に懸濁した。該瓶をH2を用いてパージし、68947.6Pa(10psi)の一定のH2のもと、室温で5時間振盪した(Parr Shaker)。最終的な溶液をセライト545を通して濾過し、濃縮し、分析的に純粋な、灰色がかった白色の固形物として生成物(58.15g;99%)を得た。
インドール物質(135.0g、602ミリモル)及び2−クロロ−4−ヨードピリジン(147g、614ミリモル)を、N2雰囲気下で無水のDMF(150mL)に溶解した。DBU(144mL、963ミリモル)を1部に添加した。該反応物を110℃で16時間攪拌し、次いで冷却し、高真空下で濃縮した。暗い残渣をEtOAc(1500ml)中に溶解し、50%食塩水(300mL)、5%水性クエン酸(2×300mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム(2×300mL)、及び食塩水(300mL)を用いて引き続いて洗浄した。該有機層をMgSO4/脱色した木炭で乾燥し、濾過し、次いで濃縮して、暗赤紫色の固形物を得た。MeCN(260mL)からの再結晶で、薄い紫色の結晶として生成物(199g、67%)を得た。
該エステル(53.2g、161ミリモル)を、1:1THF/EtOH(1000mL)中に溶解した。1M水性NaOH(370mL、370ミリモル)を強く攪拌しながら30分間で添加した。該溶液を室温で5時間攪拌した。次いで、水(500mL)を添加し、大部分の有機溶媒を、ロータリーエバポレーター(60℃)により除去した。結果得られた水性溶液を、Et2O(2×200mL)を用いて洗浄し、該有機抽出液を廃棄した。該暗い水性溶液を10%HClを用いてpH5.2(pHメーター)まで酸性化し、次いでEtOAc(4×400mL)を用いて抽出した。該合わせた有機抽出液を、食塩水(300mL)を用いて洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し,次いで濃縮した。該残渣を最小量の暖めたアセトニトリルに溶解し、次いで脱色した炭素を添加した。該溶液を5分間還流し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、続いて該パッドを暖めたアセトニトリル(2×100mL)を用いて洗浄した。該生成物を冷却して結晶化し、濾過により収集し、灰色がかった白色で分析的に純粋な固形物として、望ましい酸(46g、95%)を得た。
オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、熱電対温度計、マントルヒーター及びN2ラインを備える3つ首250mL丸底フラスコを、N2を用いて洗浄する。該フラスコ中に8(6g、19ミリモル)を、次いでt−BuONa(69ミリモル)及びトルエン(99mL)を負荷する。ピペラジン(39.6ミリモル)を該フラスコに負荷する。緩やかな発熱が、内部温度を30℃にする。N2を5−10分散布することにより、該溶液をパージする。キサントホス(Xantphos)(69ミリモル)、次いでPd(0.3ミリモル)を負荷する。該混合物を再度、N2を5−10分散布することによってパージする。該混合物を95−100℃まで加熱し、N2下で4時間攪拌する。該混合物を22−25℃まで冷却し、水(60mL)を添加する。2−5分攪拌し、水性部を除去する。該有機部を、0.3M NaOH(35mL)を用いて抽出する。合わせた水性部をDarco G−60炭及びセライトのパッドを通して濾過した。該パッドを2mL0.3M NaOHを用いて濾過した。該合わせた水性部を20−25℃の槽に置き、該溶液を2N HClを用いてpH=6−7に中性化する。該溶液を、20分から30分攪拌し、固形物を濾過により収集する。該ケークをMTBE(20mL)を用いて洗浄し、一晩空気乾燥する。該固形物をTHF(3×75mL)を用いたスラリーの共沸蒸留により、次いで50℃の真空オーブン中で最低6時間乾燥し、7.83g(87%)の灰色がかった白色の固形物を得る。
9(6.0g、16.4ミリモル)をフラスコ中に、次いでTHF(96.0mL)及びDMF(0.05mL)を負荷する。塩化オキサリル(1.5mL)をゆっくりと添加し、内部温度を20−25℃に保持する。約1.5時間攪拌する。アニリン(18ミリモル)及びDMAP(触媒)を一部に、続いてEt3N(2.65mL)を添加した。該混合物を環境温度で2時間攪拌する。
該混合物を、5%NaHCO3(70mL)を用いて急冷し、次いで10分間攪拌した。該有機部を除去し、次いで該水性を酢酸エチル(1×70mL)及びMeTHF(1×70mL)を用いて抽出した。該合わせた有機部を、5%NaCl(70mL)で洗浄し,乾燥し(Na2SO4)、次いで減圧下で濃縮して、茶色の油を得た。結果得られた油を、55℃でアセトニトリル(55.0mL)に溶解し、25−30℃にして、次いで濾過した。該ケークを5mLアセトニトリルを用いて洗浄した。
次いで、該混合物を油になるまで濃縮(約30−40質量%)し、50℃でアセトニトリルを用いて希釈した。結果得られた固形物を濾過により収集した。該ケークをアセトニトリル(2×12mL)を用いて洗浄し、1時間空気乾燥した。該生成物を、50℃の真空中で乾燥し、3.52g(34.7%)の灰色がかった白色固形物を得た。
上記ニトリル(1.10g、5.68ミリモル)を水性硫酸(水中の9.0M、6.0mL)に溶解し、次いで120℃で8時間加熱した。該溶液を室温まで冷却し、次いでNaOH(〜2.0g)をゆっくりと添加して、該溶液を中和した。次いで、該混合物を、等しい容積の飽和水性KH2PO4を用いて希釈し、クロロホルム中の25%2−プロパノールを用いて数回抽出した。該抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、淡い茶色の固形物として2−tert−ブチル−5−メトキシ−イソニコチン酸(1.09g、92%)を得、これをさらなる精製をすることなく用いた。
ナトリウムチオメトキシド(1.86g、26.6ミリモル)を、DMF(35mL)中の上記トリフルオロエステル(5.80g、17.7ミリモル)の冷却溶液に、0℃で添加した。該赤色溶液を室温まで温め、次いで室温で0.75時間攪拌し、飽和水性NaHCO3に注ぎ、次いで該水性層をヘキサンで抽出した。該合わせた抽出液を飽和水性NaHCO3を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、望ましい生成物と出発物質のフェノールの混合物(1:1)を得た。該残渣を、ヘキサンからの再結晶で精製し、濾取してヘキサンで洗浄された黄色の沈殿物を得た。残った濾液は、真空下で濃縮され、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の3%ジエチルエーテル)により再精製された。該精製された生成物は、合わせられ、明るい黄色の固形物として、4−tert−ブチル−1−メチルスルファニル−2−ニトロ−ベンゼン(2.19g、55%)を得た。
塩化スズ(II)二水和物(2.84g、12.6ミリモル)を、酢酸エチル(20mL)中の上記スルホキシド(1.01g、4.19ミリモル)の溶液に添加した。該混合物を、該溶液が色彩において赤くなるまで0.25時間還流した。該溶液を室温まで冷却し、次いで水性2.0M NaOHに注いだ。該水性相をジエチルエーテルで抽出し、該合わせた有機層を飽和水性NaHCO3を用いて洗浄した。該合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をジエチルエーテルに再度溶解し、1.0M HClを用いて抽出(3回)した。合わせた水性層のpHをNaHCO3を用いてpH=10に調整し、塩化メチレンを用いて抽出した。該合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、白色の固形物として5−tert−ブチル−2−メタンスルフィニル−フェニルアミン(693mg、78%)を得た。
塩化スズ(II)二水和物(2.73g、12.1ミリモル)を、酢酸エチル(15mL)中の上記スルホン(777mg、3.02ミリモル)の溶液に添加した。該混合物を0.5時間還流して加熱し、室温まで冷却し、次いで水性2.0M NaOHに注いだ。該水性相をジエチルエーテルを用いて抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO3を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、白色の固形物として5−tert−ブチル−2−メタンスルホニル−フェニルアミン(618mg、90%)を得た。
エタノール(6.0mL)中に2−tert−ブチル−マロンアルデヒド(385mg、3.00ミリモル)及び上記アミド(355mg、3.00ミリモル)を溶解させた溶液に、ピロリジン(63μL、0.750ミリモル)を添加した。該混合物を18時間還流して加熱し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の75%酢酸エチル)による精製は、オレンジ色の固形物として、5−tert−ブチル−1−メチル−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン(186mg、30%)を与えた。
1−メチル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(125mg、0.466ミリモル)及び上記アミノピリジノン(84mg、0.466ミリモル)を、室温でピリジン(1.5mL)に溶解した。オキシ塩化リン(48μL、0.513ミリモル)を該溶液に滴下して添加し、次いで該反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を飽和水性NaHCO3と塩化メチレンの間で分化した。該水性層を塩化メチレンを用いて抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン中の50%酢酸エチル)による精製は、淡いピンク色の固形物として1−メチル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−アミド(65mg、33%)を与えた:mp:74−76℃(dec.);ESI MS m/z 431[C25H26N4O3+H]+;HPLC>97%、tR=15.69分。
上記ピリジン(388mg、1.99ミリモル)をエタノール(6mL)中に溶解し、Parr水素化瓶中に置いた。Pd(カーボン上の10%、20mg)を添加し、該反応物を水素環境下(344737.9Pa(50psi))に置き、室温で18時間振盪した。次いで、該溶液を珪藻土を通して濾過し、真空下で濃縮し、淡いオレンジ色の固形物として、5−tert−ブチル−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(340mg、99%)を得た:ESI MS m/z 164[C10H16N2+H]+。
ギ酸(20mL)中の上記アルデヒド(1.4g、6.3ミリモル)、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド(0.483g、6.3ミリモル)、及びギ酸ナトリウム(0.771g、11.3ミリモル)を一晩還流して加熱し、次いで室温まで冷却した。該反応物を水を用いて希釈し、次いで結果得られた沈殿物を濾過した。該固形物をエーテルに溶解し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、黄色の固形物として5−tert−ブチル−2−ヒドロキシル−3−ニトロ−ベンゾニトリル(1.21g、87%)を得た。
上記ベンゾニトリル(100mg、0.427ミリモル)を、窒素で洗浄したフラスコ中の1:1酢酸エチル/メタノール(10mL)に溶解した。ギ酸アンモニウム(270mg、4.27ミリモル)及びカーボン上のパラジウム(30mg、10質量%)を添加し、該混合物を30分還流して加熱した。該反応物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルで溶出しながら珪藻土のパッドを通して濾過した。酢酸エチルを真空下で蒸発させた。結果得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、無色の油として題の化合物(67mg、77%)を得た。
DMF(20mL)中の上記イソニコチン酸エチルエステル(2.0g、9.47ミリモル)溶液に対して、N−ブロモサクシンイミド(1.85g、10.4ミリモル)を添加した。該溶液を室温で0.5時間攪拌し、次いで飽和水性NaHCO3に注いだ。該水性層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO3を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、淡い黄色の油として2−ブロモ−6−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−イソニコチン酸エチルエステル(2.74g、96%)を得、これをさらなる精製をすることなく使用した。
DMF(18mL)中の上記ブロミド(2.65g、8.39ミリモル)の溶液に対して、シアン化銅(I)(3.8g、42ミリモル)を添加した。該混合物を100℃で18時間加熱し、次いで室温まで冷却した。結果として得られた黒色溶液を飽和水性NaHCO3に注ぎ、次いで該水性層をジエチルエーテルを用いて抽出した。該合わせた有機抽出液を飽和水性NaHCO3を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの栓を通して濾過し(塩化メチレン)、次いで真空下で濃縮し、黄色の油として6−tert−ブチル−2−シアノ−3−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル(1.55g、70%)を得、これをさらなる精製をすることなく使用した。
エタノール(3.0mL)中の上記からの粗ジカルバメートの溶液に対して、Pd(OH)2(カーボン上の20%、20mg)を添加した。該混合物をParrShakerに置き、18時間水素化(344737.9Pa(50psi))した。該溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮した。結果得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム中の1%濃縮水酸化アンモニウム−5%メタノール)により精製し、白色の固形物として題の化合物(43mg、45%、2段階を超える):ESI MS m/z 196[C10H17N3O+H]+。
DMF(1mL)中の1−メチル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(40mg、0.15ミリモル)の懸濁液に対して、ヒューニッヒ塩基(52μL、0.3ミリモル)を添加し、結果として透明な溶液となった。5分後、HATU(90mg、0.23ミリモル)及びHOAT(3mg、0.02ミリモル)を、続いて上記アニシジン(37mg、0.15ミリモル)を添加した。該混合物を一晩攪拌した。該反応混合物をEtOAc(30mL)を用いて希釈し、水及び食塩水を用いて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30−80%EtOAcを用いて溶出)により精製し、題の化合物(50mg、75%)を得た。
DMF(1mL)中の1−メチル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(40mg、0.15ミリモル)の懸濁液に対して、ヒューニッヒ塩基(52μL、0.3ミリモル)を添加し、結果として透明な溶液となった。5分後、HATU(90mg、0.23ミリモル)及びHOAT(3mg、0.02ミリモル)を、続いて上記アニシジン(39mg、0.15ミリモル)を添加した。該混合物を一晩攪拌した。該反応混合物をEtOAc(30mL)を用いて希釈し、水及び食塩水を用いて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30−80%EtOAcを用いて溶出)により精製し、題の化合物(60mg、78%)を得た。
メチル(トリフェニルホスホニウム)ブロミド(17.1g、48.0ミリモル)を、THF(96mL)中に懸濁し、次いで0℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、19.2mL、48.0ミリモル)を、該混合物に対して滴下して添加した。該赤色の溶液を室温で0.5時間攪拌した。上記からの該アセトフェノンシリルエーテル(10.0g、40.0ミリモル)を添加した。該溶液は明るい黄色に変わり、白色の沈殿物を形成した。該混合物を室温で1時間攪拌し、次いで該溶液を飽和水性NaHCO3を用いて急冷した。該水性相をジエチルエーテルを用いて抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO3を用いて洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。結果得られた混合物を、シリカゲルの栓を通して溶出(ヘキサン)し、濾液を濃縮して、無色の油としてスチレン(8.36g、84%)を得た。
次いで、この中間体はインドール核と結合し、及び上記例において述べた方法によりさらに反応し、望ましい類似のインドールアミドを形成できる。
本発明に従って、式(I)の化合物の新規の使用方法が提供される。本明細書で開示する化合物は、細胞からの炎症性サイトカインの産生を効果的に阻害する。サイトカイン産生の阻害は、種々のサイトカインが仲介する疾患又は過剰なサイトカインの産生を伴う状態、例えば疾患及び炎症を含む病的な状態の予防及び治療のための魅力ある方法である。従って、該化合物は、以下の状態及び疾患を含む、背景の項において述べたような疾患及び状態の治療に使用できる:
変形性関節炎、アテローム性動脈硬化、接触湿疹、骨吸収疾患、再潅流障害、ぜんそく、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインシュリン依存性糖尿病、関節リウマチ、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性の痛み加えて炎症の症状及び心循環器疾患、脳卒中、心筋梗塞、単独又は続く血栓溶解療法、熱傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷に対する多臓器傷害、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系疾患、血液透析に伴う症候群、ロイコフェリシス(leukopherisis)、顆粒球輸血に関連した症候群、及び壊死性腸炎、経皮経管冠動脈形成術に続く再狭窄を含む合併症、外傷性関節炎、敗血症、急性肺疾患及び鬱血性心不全。本発明の化合物は、米国出願第10/630,599において述べられるように、抗凝血剤又は線溶療法(及び該療法に関係した疾患又は状態)に有用でもある。
胸部ガンの例は、侵襲性腺管ガン、侵襲性小葉ガン、上皮内腺管ガン及び上皮内小葉ガンを含むが、これらに限定されない。
呼吸器のガンの例は、小細胞及び非小細胞肺ガン、加えて気管支腺腫及び胸膜肺の芽腫及び中皮腫を含むが、これらに限定されない。
脳腫瘍の例は、脳幹、目及びヒポフタルミック神経膠腫(hypophtalmic glioma)、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、加えて下垂体、神経外胚葉、及び松果体の腫瘍を含むが、これらに限定されない。
内分泌腺及び外分泌腺系の腫瘍の例は、甲状腺ガン、副腎皮質ガン、褐色細胞腫及びカルチノイド腫瘍を含むが、これらに限定されない。
***の腫瘍は、前立腺の及び睾丸のガンを含むが、これらに限定されない。
女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜、頸部、卵巣、膣及び外陰部のガン、加えて子宮の肉腫を含むが、これらに限定されない。
消化管の腫瘍は、肛門、大腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺のガンを含むが、これらに限定されない。
尿道の腫瘍は、膀胱、ペニス、腎臓、腎盂、尿管及び尿道のガンを含むが、これらに限定されない。
目のガンは、眼球内の黒色腫及び網膜芽腫を含むが、これらに限定されない。
肝臓ガンの例は、肝細胞ガン(繊維層板の変形を伴う又は伴わない肝細胞ガン)、肝芽腫、胆管ガン(肝内胆管ガン)及び肝細胞の胆管ガンを含むが、これらに限定されない。
頭部−及び−頸部ガンは、喉頭/下咽頭/鼻咽喉/口腔咽頭、及び唇及び口腔のガンを含むが、これらに限定されない。
リンパ腫は、エイズ関連性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、及び中枢神経系のリンパ腫を含むが、これらに限定されない。
肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性繊維性組織球腫、リンパ肉腫、血管肉腫及び横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない。白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない。
プラズマ細胞疾患は、多発性骨髄腫及びワルデンシュトローム型マクログロブリン血症を含むが、これらに限定されない。
これらの病気は、人間においてよく特徴付けられるだけでなく、他の哺乳動物において同様の病因を有して存在し、かつ本発明の医薬品組成物により治療できる。
該化合物は、単独で、又は阻害剤の安定性を高め、ある態様においてこれらを含む医薬品組成物の投与を容易にし、増進した溶解又は分散を提供し、阻害活性を増加し、補助的な治療を提供する等の、他の活性成分を含む補助剤との組み合わせにおいて投与しても良い。有利には、該組み合わせの治療は、より低い通常の治療剤投与量を使用し、従ってこれらの薬剤が単独で治療剤として使用される場合に受ける毒性及び有害作用を避ける。上記化合物は、単一の医薬品組成物中に、通常の治療剤又は他の補助剤と共に物理的に混合しても良い。これに関する参照は、Cappola et al.:米国特許出願第09/902,822、PCT/US01/21860及び米国特許出願第10/214,782号が挙げられ、これらはそれぞれ参照することにより本明細書にその全てが取り込まれる。有利には、該化合物群は単一の投与形態において共に投与されても良い。いくつかの態様において、化合物の該組み合わせを含む医薬品組成物は、式(I)の化合物又はこれらの組み合わせの少なくとも約5%、さらに好ましくは少なくとも約20%(w/w)含む。本発明の化合物の最適なパーセンテージ(w/w)は、変化してもよく、及び当業者が決定し得る範囲内にある。又は、該化合物は別々に投与されても良い(連続的に又は並行して)。別々の投与は、投与形態において多大な柔軟性を許容する。
THP細胞におけるTNF産生の阻害
サイトカイン産生の阻害は、リポ多糖で刺激されたTHP細胞におけるTNFαの阻害の測定により観察できる(例えば、W.Prichett et al.,1995,J.Inflammation,45,97を参照されたい)。全ての細胞及び試薬は、フェノールレッド及びL−グルタミンを有するRPMI1640に希釈され、付加的なL−グルタミン(合計:4mM)、ペニシリン及びストレプトマイシン(各50単位/ml)、並びにウシ胎仔血清(FBS、3%)(GIBCO、全て濃縮された最終物)を追加した。検定は、無菌状態の下で実行された;テスト化合物の調製のみは非無菌であった。最初の原液は、DMSO中で作られ、続いてRPMI1640中に、望まれる最終的な検定濃度より2倍高く希釈された。融合性のTHP.1細胞(2×106細胞/ml、最終濃度;American Type Culture Company,Rockvile,MD)を、125μlのテスト化合物(2倍濃度)又はDMSO媒体(対照、ブランク)を含む、96ウェルポリプロピレン丸底培養皿(Costar3790;無菌)に添加した。DMSO濃度は最終的に0.2%を超えなかった。細胞混合物は、リポ多糖(LPS;最終的に1μg/ml;Siga L−2630、E.coli serotype 0111.B4から;内毒素を選別された蒸留H2O中に−80℃で1mg/mlストックとして貯蔵された)を用いて刺激する前に、37℃、5%CO2で30分間あらかじめインキュベートすることが許容された。ブランク(刺激されなかった)は、H2O媒体を受け入れた;最終的なインキュベーション容積は250μlであった。一晩(18−24時間)のインキュベーションは、上記のように進行した。検定は、培養皿5分、室温、1600rpm(400xg)で遠心分離することにより終了させた;上澄みを清浄な96ウェルプレートに移し、及び市場で入手可能なELISAキット(Biosource#KHC3015,Camarillo,CA)によりヒトTNFαに対して解析するまで、80℃で貯蔵した。データは回帰曲線(ヒルの式)により解析され、SAS Software System(SAS institute,Inc.,Cary,NC)を用いて投与の応答曲線をもたらした。計算されたIC50値は、最大のTNFα産生における50%減少を生じた試験化合物の濃度である。
好ましい化合物は、この検定においてIC50<1μMを有する。
末梢血単球細胞、適切な刺激物及び市場で入手可能なELISAキット(又は他の検出の方法、例えばラジオイムノアッセイ)を用いた、特定のサイトカインに対する同様の方法により、IL−1ベータ、GM−CSF、IL−6及びIL−8の阻害は、好ましい化合物に関して実証できる(例えば、J.C.Lee et al.,1988,Int.J.Immunopharmacol.,10,835を参照されたい)。
本明細書で引用する全ての参照は、参照により本明細書にその全てが取り込まれる。
Claims (13)
- 式(I)の化合物
Ar1は以下の環(i)、(ii)及び(iii)から選択され:
又はR1はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシル若しくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオール若しくはC3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、上述のそれぞれは任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換することが可能であり;
又はR1は、PがO、>CR9又は>NR9でも良い以下の式の基であり;
R9はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシル若しくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオール若しくはC3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、前述のそれぞれは、任意で部分的に又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル、オキソ、C1-5アルキルS(O)m−及び任意でC1-5アルキル、アリール若しくはアリールC1-5アルキルによりモノ−又はジ置換されたアミノから選択され;
R1'は水素、C1-5アルキルS(O)m−、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシル若しくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオール、C3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、NH 2 −C(O)−(CH 2 ) n −、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル及びニトリルから選択され、前述のそれぞれは、任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらに、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ若しくはニトリルで置換され;
R2'は、ニトリル、C1-5アルキルS(O)m−、J−O−C(O)−O−、NH2−C(O)−(CH2)n−、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル及び任意でC1-5アルキル、アリール若しくはアリールC1-5アルキルによりモノ−若しくはジ−置換されたアミノから選択され;
各Rxは、ハロゲン、C1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル、−SO2−CF3、それぞれが任意でC1-3アルキルで置換され及び任意で部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキル、及び任意で部分的又は完全にハロゲン化されていて良いC1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシから選択され;
各Jは独立に、それぞれが任意にRbにより置換されたC1-10アルキル及び炭素環から選択され;
Rbは、水素、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、炭素環、ヘテロ環、ヘテロアリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノから選択され、前述のそれぞれは、任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又はRbはC1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選択され;
QはCRpであり;
Yは−N(Rc)−であり;
各Rc、R p 及びRyは、それぞれ独立に水素又はC1-5アルキルであり;
Xは−O−であり;
WはN又はCHであり;
各mは独立に0、1又は2であり;
nは1−4であり;
各R3、R4及びR5は、水素、C1-6アルキル及びハロゲンから独立に選択され;
R6は、任意で、示した環のN原子に対するオルト位又はメタ位で結合し、
かつ、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択されるヘテロ環、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール、分枝した若しくは分枝していないC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アシル、C1-3アルキル(OH)又はアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールは、任意で1から3のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、−NR7R8又はNR7R8−C(O)−により置換され;
ここで各R6はさらに任意で、以下から選択される基に共有結合的に結合され:
水素、NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル及びヘテロ環C0-4アルキルであり、各上記列挙したヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は任意で、1から3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR7R8−C(O)−又はC1-4アシルで置換され;
各R7及びR8は独立に、水素、任意にハロゲン、C1-3アルキル又はジC1-5アルキルアミノにより置換されたフェニルC0-3アルキルであり、又はR7及びR8は、C1-2アシル、ベンゾイル、又は任意にC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノにより置換された分枝した若しくは分枝していないC1-5アルキルであり;
又はこれらの医薬品として許容される塩及び/又は異性体。 - 以下に記載する請求項1の化合物:
Ar1が(i)の場合:
R1が、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシル及びニトリルから選択され、前述のそれぞれが、任意で部分的若しくは完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ若しくはニトリルで置換され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル、オキソ、C1-5アルキルS(O)m−及び任意でC1-5アルキル、フェニル若しくはフェニルC1-5アルキルによりモノ−若しくはジ置換されたアミノから選択され;
Ar1が(ii)の場合:
R1'は、H、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m−、C1-5アルコキシルC1-5アルキルチオール、NH2−C(O)−(CH2)n−、ヘテロ環、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、前述のそれぞれは任意で部分的若しくは完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ及びニトリルで置換され;
R2'は、C1-5アルキルS(O)m−、J−O−C(O)−O−、C1-5アルキル及びC1-5アルコキシから選択され;
又はAr1が(iii)の場合:
環dは5−6員のヘテロ環であり;
かつ
zは1から2である。 - 以下に記載する請求項2の化合物:
Ar1が(i)の場合:
R1は水素、C1-6アルキル又はニトリルから選択され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、オキソ又はC1-5アルキルS(O)m−から選択され;
Ar1が(ii)の場合:
R1'はピラゾール、トリアゾール、イミダゾール及びテトラゾールから選択されるヘテロアリール、水素、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m−、C1-5アルコキシルC1-5アルキルチオール、NH2−C(O)−(CH2)n−、及びニトリルから選択され;
R2'は、C1-5アルキルS(O)m−、J−O−C(O)−O−、C1-5アルキル及びC1-5アルコキシから選択され;
又はAr1が(iii)の場合:
環dは、5−6員のヘテロ環であり、環c及びdは縮合して以下を形成する:
- 以下に記載する請求項3の化合物:
Jが、それぞれ任意でRbにより置換されるC1-10アルキル、アリール及びC3-7シクロアルキルから選択され;
Rxは、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、−SO2−CF3、任意で部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6アルキル、任意にC1-3アルキルにより置換され及びさらに任意で部分的又は完全にハロゲン化されたC3-6シクロアルキル、及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されても良いアセチル、アロイル、C1-4アルコキシから選択され;
Rbは、水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され、
又はRbは以下から選択され:ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラノン、1,3−ジオキサノン、1,4−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択されるヘテロ環、
及びアジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4−b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ツベルシジニル(tubercidinyl)、オキサゾ[4,5−b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5−b]ピリジニルから選択されるヘテロアリール;
及び
R7は水素である。 - 以下に記載する請求項4の化合物:
Yは、−NH−、−N(CH2CH3)−又は−N(CH3)−であり;
Xは、−O−であり;
QはCHであり;
各R3、R4及びR5は水素であり;
Rbは、水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され、
又は、Rbは以下から選択され;ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラノン、1,3−ジオキサノン、1,4−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択されるヘテロ環、
及び、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4−b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ツベルシジニル(tubercidinyl)、オキサゾ[4,5−b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5−b]ピリジニルから選択されるヘテロアリール。 - 以下に記載する請求項5の化合物:
Yが−N(CH3)−であり;
R6が存在し、かつ
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択されるヘテロ環、フェニル及びナフチルから選択されるアリール、分枝した若しくは分枝していないC1-5アルキル、C2-5アルケニル又はC1-3アルキル(OH)から選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びアリールは任意で1から3のヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノ、アミノ又はC1-5アルコキシカルボニルにより置換され;
ここで各R6はさらに任意で以下から選択される基に共有結合的に結合され:
水素、NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルホリニルC0-4アルキル、テトラヒドロフラニルC0-4アルキル、トリアゾリルC0-4アルキル、イミダゾリルC0-4アルキル及びピリジニルC0-4アルキルであり、各前述のヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意で1から3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、−NR7R8、NR7R8−C(O)−若しくはC1-4アシルにより置換され;
各R7及びR8は独立に、水素、任意にハロゲン、C1-3アルキル若しくはジC1-5アルキルアミノにより置換されるフェニルC0-3アルキルであり、又はR7及びR8は、C1-2アシル、ベンゾイル、又は任意でC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノにより置換された分枝した若しくは分枝していないC1-5アルキル。 - 以下に記載する請求項6の化合物:
Xは−O−であり;
Yは−N(CH3)−であり;
R6は、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロ環、分枝した若しくは分枝していないC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アルキル(OH)又はフェニルから選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは任意で、1から3のヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノ、アミノ又はC1-5アルコキシカルボニルにより置換され;
ここで各R6は、さらに任意で以下から選択される基に共有結合的に結合され;
水素、−NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ベンジルオキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルホリニルC0-4アルキル、トリアゾリルC0-4アルキル、イミダゾリルC0-4アルキル及びピリジニルC0-4アルキルであり、各上記列挙のヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意で1から3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アミノ、NR7R8−C(O)−又はC1-4アシルにより置換され;
各R7及びR8は独立に、水素、任意でハロゲン、C1-3アルキル若しくはジC1-5アルキルアミノにより置換されたフェニルC0-2アルキルであり、又はR7及びR8は、任意でC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノにより置換された分
枝した若しくは分枝していないC1-5アルキルであり;
Rbは、水素、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、C1-3スルホニルア
ミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され;
又はRbは、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される。 - 以下に記載する請求項7の化合物:
R6が、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロ環、分枝した若しくは分枝していないC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アルキル(OH)又はフェニルから選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは任意で、1から3のヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノ、アミノ又はC1-5アルコキシカルボニルにより置換され;
ここで各R6はさらに任意で、以下から選択される基に共有結合的に結合され:
水素、−NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ベンジルオキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニル、ピペラジニルC1-2アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルC1-2アルキル、ピロリジニル、ピロリジニルC1-2アルキル、モルホリニル、モルホリニルC1-2アルキル、トリアゾリル、トリアゾリルC1-2アルキル、イミダゾリル、イミダゾリルC1-2アルキル、ピリジニル及びピリジニルC1-2アルキルであり、各上記列挙のヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意で1から3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アミノ、NR7R8−C(O)−又はC1-4アシルにより置換される。 - 以下に記載する請求項8の化合物:
Rbが、水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲ
ンから選択され;
又はRbは、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される。 - 以下に記載する請求項9の化合物:
Rbが、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノから選択され;
又はRbは、モルホリニル、ピペリジニル及びピリジニルから選択される。 - 以下から選択される化合物:
1−メチル−7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−1H−インドール−2−カルボン酸(2−tert−ブチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−アミド;
1−メチル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−メタンスルフィニル−フェニル)−アミド;
1−メチル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−メチル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−アミド;
1−メチル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−アミド;
1−メチル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド;
1−メチル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド;
1−メチル−7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド;
1−メチル−7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド;
1−メチル−7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−メタンスルフィニル−フェニル)−アミド;
1−メチル−7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド;
1−メチル−7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−メタンスルフィニル−フェニル)−アミド;
1−メチル−7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド;
1−メチル−7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−インドール−2−カルボン酸(2−tert−ブチル−5−メタンスルフィニル−ピリジン−4−イル)−アミド;
1−メチル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(2−オキソ−アゼチジン−1−イル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−インドール−2−カルボン酸(2−アミノ−6−tert−ブチル−3−メトキシ−ピリジン−4−イル)−アミド;
1−メチル−7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−インドール−2−カルボン酸(6−tert−ブチル−2−メタンスルホニルアミノ−3−メトキシ−ピリジン−4−イル)−アミド
及び
1−メチル−7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−インドール−2−カルボン酸[3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−(1−メチル−シクロプロピル)−フェニル]−アミド;
又はこれらの医薬品として許容される塩。
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