ES2906460T3 - Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (V): **(Ver fórmula)** X1 es O, S, N, NR1 o CR1; X2 es N o C; X3 es O, S, N, NR3 o CR3; Y es C o N; por lo menos uno de X1, X2, X3 e Y es un heteroátomo seleccionado de N, O y S; en donde N está opcionalmente sustituido por R1 o R3; Cy es arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados; R1 y R3, se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, CN, OH, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, NHOR10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)2R10, y S(O)2NR10R10, en donde cada R10 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halo, OH, CN y alcoxi C1-4; y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo y alcoxi C1-4 de R1 y R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, CN y alcoxi C1-4; R9 es CH3, CN o halo; R7 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R7, R13 y R14 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb; o dos sustituyentes R7 adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo fenilo fusionado, un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado o un anillo cicloalquilo C3-6 fusionado, en donde el anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado y el anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S y en donde el anillo de fenilo fusionado, anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y anillo cicloalquilo C3-6 fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados; o dos sustituyentes R13 unidos al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-6 o un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el anillo cicloalquilo C3-6 y el anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados; R14 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10- alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4- miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R14 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes Rb; cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rd; cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados; cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 -, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, N, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquio C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquil C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf independientemente seleccionados de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rn independientemente seleccionados de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, N, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, y S(O)2NRoRo; cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- alquilo C1-4-, en conde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp independientemente seleccionados; o dos sustituyentes Ra cualquiera, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6- 10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1- 6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están cada uno además opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes Rj independientemente seleccionados de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; o dos sustituyentes Rc cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; o dos sustituyentes Re cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; o dos sustituyentes Rg cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; o dos sustituyentes Ro cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; y cada Re, Ri, Rk, Ro o Rp se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de Re, Ri, Rk, Ro o Rp están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq; cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH2, halo, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C3-6, NHR12, NR12R12 y haloalcoxi C1-4, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, -COOH, NH2, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R12 es independientemente alquilo C1-6; es un enlace sencillo o un enlace doble para mantener el anillo A como aromático; el subíndice m es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y el subíndice n es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente solicitud se refiere a compuestos farmacéuticamente activos. La divulgación proporciona compuestos así como sus composiciones y métodos de uso. Los compuestos modulan la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1 y son útiles en el tratamiento de varias enfermedades incluyendo enfermedades infecciosas y el cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El sistema inmunitario desempeña un papel importante en el control y erradicación de enfermedades como el cáncer. Sin embargo, las células cancerosas desarrollan a menudo estrategias para evadir o inhibir el sistema inmunitario para favorecer su crecimiento. Uno de estos mecanismos es la alteración de la expresión de moléculas coestimuladoras y coinhibidoras expresadas en células inmunes (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). El bloqueo de la señalización de un punto de control inmunitario inhibidor, como PD-1, ha demostrado ser una modalidad de tratamiento prometedora y eficaz.

La muerte celular programada-1 (PD-1), también conocida como CD279, es un receptor de superficie celular expresado en células T activadas, células T asesinas naturales, células B y macrófagos (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki y Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). Funciona como un sistema de retroalimentación negativa intrínseca para prevenir la activación de las células T, que a su vez reduce la autoinmunidad y promueve la autotolerancia. Además, también se sabe que PD-1 desempeña un papel crítico en la supresión de la respuesta de células T específicas de antígeno en enfermedades como el cáncer y la infección viral (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).

La estructura de PD-1 consiste de un dominio de tipo variable de inmunoglobulina extracelular seguido de una región transmembrana y un dominio intracelular (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). El dominio intracelular contiene dos sitios de fosforilación localizados en un motivo inhibidor basado en tirosina inmunorreceptor y un motivo conmutador basado en tirosina inmunorreceptor, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales mediadas por el receptor de células T. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), y difieren en sus patrones de expresión. La proteína de PD-L1 se regula por incremento en macrófagos y células dendríticas en respuesta al tratamiento con lipopolisacáridos y GM-CSF, y en células T y células B tras la señalización del receptor de células T y del receptor de células B. PD-L1 también se expresa en gran medida en casi todas las células tumorales, y la expresión aumenta adicionalmente después del tratamiento con IFN-y (Iwai et al, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5). De hecho, se ha demostrado que el estado de expresión de PD-L1 en el tumor es pronóstico en múltiples tipos de tumores (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). La expresión de PD-L2, por el contrario, está más restringida y se expresa principalmente por células dendríticas (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). La ligación de PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 en células T suministra una señal que inhibe la producción de IL-2 e IFN-y, así como la proliferación celular inducida por la activación del receptor de células T (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al., J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34). El mecanismo implica el reclutamiento de SHP-2 o SHP-1 fosfatasas para inhibir la señalización del receptor de células T como la fosforilación de Syk y Lck (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). La activación del eje de señalización de PD-1 también atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-0, que es necesaria para la activación de las vías NF-kB y API, y para la producción de citoquinas como IL-2, IFN-y y TNF (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al., Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al., J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).

Varias líneas de evidencia de estudios preclínicos en animales indican que PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunes. Se ha demostrado que los ratones deficientes en PD-1 desarrollan glomerulonefritis de tipo lupus y miocardiopatía dilatada (Nishimura et al, Immunity 1999, 11: 141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-222). Usando un modelo de LCMV de infección crónica, se ha demostrado que la interacción de PD-1/PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de las células T CD8 específicas del virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Juntos, estos datos apoyan el desarrollo de un enfoque terapéutico para bloquear la cascada de señalización inhibidora mediada por PD-1 para aumentar o "rescatar" la respuesta de las células T. Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos compuestos que bloqueen la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1.

SUMARIO

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. A continuación se describen realizaciones adicionales, con propósitos ilustrativos.

La presente divulgación proporciona, entre otras cosas, un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables constituyentes se definen en la presente.

La presente divulgación proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente divulgación proporciona además métodos para modular o inhibir la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1, que comprenden administrar a un individuo un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

La presente divulgación proporciona además métodos para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

I. Compuestos

La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:

X1 es O, S, N, NR1 o CR1;

X2 es N o C;

X3 es O, S, N, NR3 o CR3;

X4 es N o CR4;

X5 es N o CR5;

X6 es N o CR6;

Y es C o N;

por lo menos uno de X1, X2, X3 e Y es un heteroátomo seleccionado de N, O y S;

Cy es arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados;

R1, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-4, alquenilo C²-⁴, alquinilo C^2-4, halo, CN, OH, alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, NH², -NH-alquilo C^1-4, -N (alquilo C1-4)2, NHOR10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)²NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)²R10, y S(O)²NR10R10, en donde cada R10 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halo, OH, CN y alcoxi C1-4; y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo y alcoxi C^1-4 de R1, R3, R4, R5 y R6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, CN y alcoxi C1-4;

R9 es alquilo C^1-4, halo, CN, OH, ciclopropilo, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, NH ², -NH-alquilo C^1-4, -N(alquilo C1-4)2, NHOR11, C(O)R11, C(O)NR11R11, C(O)OR11, OC(O)R11, OC(O)NR11R11, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R11, C(=NR11)R11, C(=NR11)NR11R11, NR11C(=NR11)NR11R11, NR11S(O)R11, NR11S(O)²R11, NR11S(O)²NR11R11, S(O)R11, S(O)NR11R11, S(O)²R11, y S(O)²NR11R11, en donde el alquilo C^1-4, ciclopropilo, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4 y alcoxi C^1-4 de R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN y OCH³ y cada R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo, OH, CN u OCH3;

R7, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)²Ra, NRaS(O)²NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)²Ra, y S(O)²NRaRa, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R7, R13 y R14 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb;

o dos sustituyentes R7 adyacentes en el anillo Cy, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo fenilo fusionado, un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado o un anillo cicloalquilo C^3-6 fusionado, en donde el anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado y el anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S y en donde el anillo de fenilo fusionado, anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y anillo cicloalquilo C3-6 fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes R13 unidos al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-6 o un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el anillo cicloalquilo C^3-6 y el anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;

cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rd;

cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NH², NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)²Re, NReS(O)²Re, NReS(O)²NReRe, y S(O)²NReRe, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C^3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4 -, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, N, OH, NH², NO², NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)²Rc, NRcS(O)²NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)²Rc y S(O)²NRcRc; en donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;

cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquio C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquil C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf independientemente seleccionados de alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)²Rg, NRgS(O)²Rg, NRgS(O)²NRgRg, y S(O)²NRgRg; en donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rn independientemente seleccionados de alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, halo, N, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NR°R°, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NR°R°, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NR°C(=NR°)NR°R°, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)²Ro, NRoS(O)²Ro, NRoS(O)²NRoRo, y S(O)²NRoRo;

cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en conde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Ra cualquiera, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados de alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-¹⁰, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)²Ri, NRiS(O)²Ri, NRiS(O)²NRiRi, y S(O)²NRiRi, en donde el alquilo C¹- 6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4- de Rh están cada uno además opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes Rj independientemente seleccionados de cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)²Rk, NRkS(O)²Rk, NRkS(O)²NRkRk, y S(O)²NRkRk;

o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

o dos sustituyentes Rc cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Re cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Rg cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Ri cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Rk cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Ro cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; y

cada Re, Ri, Rk, Ro o Rp se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-4 y alquinilo C^2-4, en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C^2-4 y alquinilo C^2-4 de Re, Ri, Rk, Ro o Rp están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquiltio C^1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C^3-6, NHR12, NR12R12 y haloalcoxi C^1-4, en donde el alquilo C^1-6, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, -COOH, NH², alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, fenilo, cicloalquilo C^3-10 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R12 es independientemente alquilo C^1-6;

-------: es un enlace sencillo o un enlace doble para mantener el anillo A como aromático;

el subíndice n es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y cuando R9 es OH, Cy es distinto de 6-carbamimidoil-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo.

Los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los mismos, como se describen en la presente, son útiles como inhibidores de la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1. Por ejemplo, los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los mismos como se describe en la presente pueden interrumpir la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1 en la vía PD-1.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), cuando R9 es OH, Cy es distinto de 1H-benzo[d]imidazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente R7.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), R7, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)²Ra, NRaS(O)²NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)²Ra, y S(O)²NRaRa, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-¹⁰-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R7, R13 y R14 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes Rq.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), dos sustituyentes R7 adyacentes en el anillo Cy, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo fenilo fusionado, un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado o un anillo cicloalquilo C^3-6 fusionado, en donde el anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado y el anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S y en donde el anillo de fenilo fusionado, anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y anillo de cicloalquilo C^3-6 fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), Cy es arilo C^6-10, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes R7 independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es fenilo no sustituido. En ciertas realizaciones, Cy es 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), Cy es cicloalquilo C^3-10, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), Cy es heteroarilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es piridilo, primidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, imidazo[1,2-b]tiazolilo, purinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1.2.3- triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1.3.4- triazolilo, 1,3,4- tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es tiofenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados. En algunasrealizaciones, Cy es 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), Cy es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tropanilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo y tiomorfolino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes R7 independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, Cy es 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), Cy es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C^3-6 o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados. En ciertos casos, Cy es fenilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, cicloalquilo C^3-6 o 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), X4 es CR4, X5 es CR5 y X6 es CR6. En ciertos casos, R4, R5 y R6 son cada uno H.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), X4 es CR4, X5 es N y X6 es N. En ciertos casos, R4 es H.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), X4 es CR4, X5 es N y X6 es CR6. En ciertos casos, R4 y R6 son cada uno H.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), X4 es CR4, X5 es CR5 y X6 es N. En ciertos casos, R4 y R5 son cada uno H.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), X4 es N, X5 es CR5 y X6 es CR6. En ciertos casos, R5 y R6 son cada uno H.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), X4 es N, X5 es N y X6 es CR6. En ciertos casos, R6 es H.

En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (I), X4 es N, X5 es CR5 y X6 es N. En ciertos casos, R5 es H.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables de Fórmula (II) son como se definen en la Fórmula (I) o en cualquier realización de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente. En una realización de los compuestos de Fórmula (II), R9 es halo, CN o alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rq. En otra realización, R9 es Cl, CH ³ o CN.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIa):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables de Fórmula (Ila) son como se definen en la Fórmula (I) o en cualquier realización de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente. En una realización, Cy es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R7. En una realización, R9 es halo, CN o alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rq. En otra realización, R9 es Cl, CH ³ o CN.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables de Fórmula (III) son como se definen en la Fórmula (I) o en cualquier realización de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente. En una realización, Cy es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R7. En una realización, R5 y R6 son H. En una realización, R9 es halo, CN o alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rq. En otra realización, R9 es Cl, CH³ o CN.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IV):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables de Fórmula (IV) son como se definen en la Fórmula (I) o en cualquier realización de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente. En una realización, Cy es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R7. En una realización, R4 y R5 son H. En una realización, R9 es halo, CN o alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rq. En otra realización, R9 es Cl, CH³ o CN.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (V):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables de Fórmula (V) son como se definen en la Fórmula (I) o en cualquier realización de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente. En una realización, R9 es halo, CN o alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rq. En otra realización, R9 es Cl, CH³ o CN.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (VI):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el subíndice m es un número entero de 1, 2, 3 o 4 y las variables de Fórmula (VI) son como se definen en la Fórmula (I) o cualquier realización de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente. La fracción

en la Fórmula (VI) es

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (VIa):

de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la fórmula (VIb):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el subíndice m es un número entero de 1, 2, 3 o 4 y las variables de Fórmula (VIb) son como se definen en la Fórmula (I) o cualquier realización de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (VIc):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el subíndice m es un número entero de 1, 2, 3 o 4 y las variables de Fórmula (VIc) son como se definen en la Fórmula (I) o cualquier realización de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (VII):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde m es un número entero de 1, 2 o 3 y las variables de Fórmula (VII) son como se definen en la Fórmula (I) o en cualquier realización de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente. La fracción

en la Fórmula (VII) es

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (VIIa):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde m es un número entero de 1, 2 o 3 y las variables de Fórmula (VIIa) son como se definen en la Fórmula (I) o en cualquier realización de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente..

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (VIIb):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde m es un número entero de 1, 2 o 3 y las variables de Fórmula (VIIb) son como se definen en la Fórmula (I) o cualquier realización de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos, la fracción:

se selecciona de:

en donde los sustituyentes R1, R3, R13, R14 y el subíndice n son como se definen en la Fórmula (I) o en cualquier realización de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente. En ciertas realizaciones, en cada aparición, R1 y R3 son cada uno H. En otras realizaciones, R13 es H o alquilo C¹-⁶. En una realización, el subíndice n es 2.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos, la fracción:

se selecciona de:

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, X1 es N, X2 es C, X3 es S e Y es C. En algunos casos, X4, X5 y X6 son cada uno CH.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, X1 es S, X2 es C, X3 es N e Y es C. En algunos casos, X4, X5 y X6 son cada uno CH.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, X1 es N, X2 es C, X3 es CR3 e Y es N. En algunos casos, X4, X5 y X6 son cada uno CH.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, X1 es N, X2 es C, X3 es NR3 e Y es C. En algunos casos, X4, X5 y X6 son cada uno CH.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, X1 es N, X2 es C, X3 es S, X6 es N e Y es C. En algunos casos, X4 y X5 son cada uno CH.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, X1 es N, X2 es N, X3 es C 3 e Y es C. En algunos casos, X4, X5 y X6 son cada uno CH.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, X1 es CR1, X2 es N, X3 es N e Y es C. En algunos casos, X4, X5 y X6 son cada uno CH.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, X1 es CR1, X2 es C, X3 es N e Y es N. En algunos casos, X4, X5 y X6 son cada uno CH.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, X1 es NR1, X2 es C, X3 es N e Y es C. En algunos casos, X4, X5 y X6 son cada uno CH.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, X1 es N, X2 es C, X3 es O e Y es C. En algunos casos, X4, X5 y X6 son cada uno CH.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, X1 es O, X2 es C, X3 es N e Y es C. En algunos casos, X4, X5 y X6 son cada uno CH.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, X1 es N, X2 es C, X3 es N e Y es N. En algunos casos, X4, X5 y X6 son cada uno CH.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, X1 es N, X2 es C, X3 es S, X4 es N e Y es C. En algunos casos, X5 y X6 son cada uno CH.

En algunas realizaciones, R1, R3, R4, R5 y R6 son cada uno H.

En algunas realizaciones, R9 es halo, alquilo C^1-4 o CN.

En algunas realizaciones, R9 es CH³ o CN. En ciertas realizaciones, R9 es Cl, CH³ o CN. En una realización, R9 es CH³. En otra realización, R9 es CN. En otra realización, R9 es F, Cl o Br.

En algunas realizaciones, R7 es H.

En algunas realizaciones, R4, R5 y R6 son cada uno H.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, R13 es H o alquilo C^1-6.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, dos sustituyentes R13 unidos al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C^3-6 o anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el anillo cicloalquilo C³-6 y el anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados. El anillo cicloalquilo espiro C3-6 ejemplar formado por dos sustituyentes R13 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, R14 es H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C¹-⁴-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)²Ra, y S(O)²NRaRa, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R14 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb o 1,2, 3 o 4 sustituyentes Rq.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, R14 es H, alquilo C^1-6, fenilo, fenil-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C^1-4-, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, (heteroarilo de 5 o 6 miembros)-alquilo C^1-4- o (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, fenilo, fenil-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-6, cicloalquil C^3-6-alquilo C^1-4-, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, (heteroarilo de 5 o 6 miembros)-alquilo C^1-4- o (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros)- alquilo C^1-4- de R14 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rq.

En algunas realizaciones de compuestos de cualquiera de las fórmulas como se divulga en la presente, R14 es 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-carboxiciclohexilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxiciclopropilmetilo, 1H-pirazol-4-ilmetilo o 4-cianometilciclohexilo.

Se aprecia además que ciertas características de la invención que, por mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización (mientras que se pretende que las realizaciones se combinen como si estuvieran escritas en múltiples formas dependientes). A la inversa, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por tanto, se contempla que las características descritas como realizaciones de los compuestos de Fórmula (I) puedan combinarse en cualquier combinación adecuada.

En varios lugares de la presente memoria descriptiva, determinadas características de los compuestos se divulgan en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que dicha divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, se pretende específicamente que el término "alquilo C^1-6" divulgue individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C³, alquilo C4, alquilo C⁵ y alquilo C6.

El término "de n miembros", donde n es un número entero, describe típicamente el número de átomos que forman el anillo en una fracción donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.

En varios lugares de la presente memoria descriptiva, pueden describirse variables que definen grupos de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R'')n- incluye tanto -NR(CR'R'')n- como -(CR'R'')nNR- y se pretende que divulgue cada una de las formas individualmente. Donde la estructura requiere un grupo de enlace, se entiende que las variables de Markush enumeradas para ese grupo son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno o grupo arileno de enlace, respectivamente.

El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente al hidrógeno como un "sustituyente" unido a otro grupo. El término "sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde esté permitida tal sustitución. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado da como resultado una molécula químicamente estable. La frase "opcionalmente sustituido" significa sustituido o no sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, por ejemplo, Oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno.

El término "C n-m" indica un intervalo que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C^1-4, C^1-6 y similares.

El término "alquilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término " alquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de fracciones alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere- butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores como 2-metil-1-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares.

El término "alquenilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada correspondiente a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de n a m carbonos. En algunas realizaciones, la fracción alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.

El término "alquinilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada correspondiente a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de n a m carbonos. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.

El término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces C-H reemplazados por puntos de unión del grupo alquileno al resto del compuesto. El término "alquileno Cn-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, etan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3- diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.

El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi Cn-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

El término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH².

El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).

El término "ciano" o "nitrilo" se refiere a un grupo de fórmula -CeN, que también puede escribirse como -CN. Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl o Br. En algunas realizaciones, los grupos halo son F.

El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene de n a m átomos de carbono y de por lo menos uno hasta {2(n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF³, C²F⁵, CHF², CCb, CHCb, C2Cl5 y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.

El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, en donde el grupo haloalquilo es como se ha definido anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como un sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando está unido al carbono, o unido a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo W-óxido. En algunas realizaciones, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).

El término "sulfido" se refiere a un átomo de azufre como sustituyente divalente, que forma un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando se une al carbono.

El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tienen (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados donde n es un número entero).

El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 anillos fusionados). El término "arilo Cnm" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es naftilo.

El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene por lo menos un miembro del anillo de heteroátomos seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas realizaciones, el anillo heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, cualquier N que forma el anillo en una fracción heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-14 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-10 átomos de anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 miembros del anillo de heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros. En otras realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo bicíclico fusionado de ocho, nueve o diez miembros. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo (piridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (incluyendo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- y 2,6-naftiridina), indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisoxazolilo, imidazo[1,2-b] tiazolilo, purinilo y similares.

Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos del anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos de anillo de cinco miembros ejemplares incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.

Un anillo heteroarilo de seis miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos en el anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos de anillo de seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.

El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado no aromático (monocíclico, bicíclico o policíclico), que incluye grupos alquilo y alquenilo ciclados. El término "cicloalquilo Cn-m" se refiere a un cicloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono- o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6 o 7 carbonos que forman el anillo (C^3-7). En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 miembros de anillo, de 3 a 5 miembros de anillo o de 3 a 4 miembros de anillo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C^3-6 monocíclico. Los átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo, que tiene por lo menos un miembro del anillo de heteroátomos seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene 4-10 miembros del anillo, 4-7 miembros del anillo o 4-6 miembros del anillo. Incluidos dentro del término "heterocicloalquilo" están los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o bicíclicos (por ejemplo., que tiene dos anillos fusionados o en puente). En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono que forman el anillo y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido u otro enlace oxidado (por ejemplo, C(O), S(O), C(S) o S(O)², W-óxido, etc.) o un átomo de nitrógeno se puede cuaternizar. El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a través de un átomo de carbono que forma el anillo o un heteroátomo que forma el anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 enlaces dobles. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 enlaces dobles. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tiene un enlace en común con) al anillo heterocicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático fusionado. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tropanilo y tiomorfolino

En ciertos lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos pueden unirse a cualquier miembro del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede estar unido en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de azetidin-3-ilo está unido en la posición 3.

Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Se incluyen todos los estereoisómeros, como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica se conocen métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos, como mediante resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.

La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sales, ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, W-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.

La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la técnica puede determinar la composición de solvente de elución adecuada.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la configuración (R). En otras realizaciones, los compuestos tienen la configuración (S). En compuestos con más de un centro quiral, cada uno de los centros quirales en el compuesto puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se indique lo contrario.

Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetonaenol, pares amida-ácido imídico, pares lactama-lactima, pares enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H -imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, 1H-y 2H-isoindol y 1H-y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada.

Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.

El término "compuesto", como se usa en la presente, se pretende que incluya todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. El término también se refiere a los compuestos de la invención, independientemente de cómo se preparen, por ejemplo, sintéticamente, a través de un proceso biológico (por ejemplo, metabolismo o conversión enzimática), o una combinación de los mismos.

Todos los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse. Cuando están en estado sólido, los compuestos descritos en la presente y las sales de los mismos pueden presentarse en varias formas y pueden, por ejemplo, tomar la forma de solvatos, incluyendo hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma en estado sólido, como un polimorfo o solvato, por lo que, a menos que se indique claramente lo contrario, debe entenderse que la referencia en la memoria descriptiva a compuestos y sales de los mismos abarca cualquier forma en estado sólido del compuesto.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está por lo menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente un 50%, por lo menos aproximadamente un 60%, por lo menos aproximadamente un 70%, por lo menos aproximadamente un 80%, por lo menos aproximadamente un 90%, por lo menos aproximadamente un 95%, por lo menos aproximadamente un 97% o por lo menos aproximadamente un 99% en peso de los compuestos de la invención, o una sal de los mismos.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

La expresión "temperatura ambiente", como se usa en la presente, se entiende en la técnica y se refiere generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20° C a aproximadamente 30° C.

La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente incluyen las formas de N-óxido.

II. Síntesis

Los compuestos de la invención, incluyendo las sales de los mismos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas vías sintéticas posibles, como las de los Esquemas siguientes.

Las reacciones para preparar compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que un experto en la técnica de síntesis orgánica puede seleccionar fácilmente. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar entre la temperatura de congelación del solvente y la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción determinada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la técnica puede seleccionar los solventes adecuados para un paso de reacción particular.

La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección y la selección de grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores se describe, por ejemplo, en Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, ⁴ a Ed., (Wiley, 2006).

Las reacciones pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede monitorizarse mediante medios espectroscópicos, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o mediante métodos cromatográficos como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC).

Los Esquemas siguientes proporcionan una guía general en relación con la preparación de los compuestos de la invención. Un experto en la técnica comprenderá que las preparaciones mostradas en los Esquemas pueden modificarse u optimizarse usando el conocimiento general de la química orgánica para preparar varios compuestos de la invención.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse, por ejemplo, usando un proceso como se ilustra en los Esquemas 1-7.

Los compuestos de fórmula 1-7 pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 1. Un acoplamiento selectivo del yoduro 1-1 con compuestos de fórmula 1-2 [M es B(OR)², Sn(alquilo)3 o Zn-Hal] en condiciones de acoplamiento Suzuki, condiciones de acoplamiento Stille o condiciones de acoplamiento Negishi adecuadas puede dar derivados de fórmula 1-3. El cloruro 1-3 resultante puede convertirse en sus ésteres borónicos o estannanos de fórmula 1-4 en presencia de un catalizador de paladio adecuado. Otro acoplamiento catalizado por paladio de los compuestos resultantes de fórmula 1-4 con un bloque de construcción de bromuro o yoduro disponible comercialmente 1-5 (por ejemplo, Hal es Br o I) en condiciones de acoplamiento de Suzuki o Stille adecuadas puede dar compuestos de fórmula 1-6. Después de la eliminación de Boc en la piperidina en condiciones ácidas (ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico), puede introducirse la sustitución de R14 en la amina secundaria resultante mediante una aminación reductora con los aldehídos o cetonas correspondientes o una alquilación con los haluros de alquilo correspondientes para proporcionar los compuestos deseados de fórmula 1-7.

Esquema 1

De manera similar, los compuestos de fórmula 2-4, con enlaces C-N entre los anillos aromáticos de cinco y seis miembros, pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 2. Los compuestos de fórmula 2-1 (por ejemplo, Hal es Cl o Br) pueden prepararse usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 1. El enlace C-N puede formarse en condiciones de aminación Buchwald-Hartwig adecuadas con una fracción amina comercial de fórmula 2-2 para dar compuestos de fórmula 2-3. Después de la eliminación de Boc en la piperidina en condiciones ácidas, puede introducirse la sustitución de R14 en la amina secundaria resultante mediante una aminación reductora con los aldehídos o cetonas correspondientes para proporcionar los compuestos deseados de fórmula 2-4.

Alternativamente, los compuestos de fórmula 3-7 pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 3. La conversión selectiva del grupo L en el compuesto 3-1 (L es Br, I u OTf) en éster borónico puede lograrse en presencia de un catalizador de paladio adecuado y bis(pinacolato)diboro para dar éster borónico de fórmula 3-2. El acoplamiento de Suzuki selectivo de bromuro de heteroarilo 3-3 con el éster borónico 3-2 puede dar cloruro de biarilo 3-4. La instalación del anillo Cy puede lograrse usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 1 acoplando cloruro de biarilo 3-4 con el compuesto 3-5 para dar compuestos de fórmula 3-6. La eliminación del grupo protector Boc seguida de aminación reductora con los aldehídos o cetonas correspondientes puede proporcionar los compuestos deseados de fórmula 3-7.

Esquema 3

Los compuestos de tioazol de fórmula 4-7, con sustituciones en el anillo de piperidina, pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 4. La oxopiperidina protegida con Boc de fórmula 4-1 puede bromarse en la posición de la cetona a o mediante tratamiento con bromo o mediante una secuencia de formación de éter enólico de TMS y bromación de NBS. El bromuro 4-2 resultante puede convertirse en el aminotioazol 4-3 mediante la reacción con tiourea en solventes alcohólicos a temperatura elevada. El grupo amina en 4-3 puede convertirse en haluro en condiciones de Sandermeyer (por ejemplo, En presencia de tBuONO y CuBr²) para dar bromotiazol 4-4. El compuesto de fórmula 4-5 [M' es B(Or ⁾² o SnBu3] puede prepararse usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 1. El acoplamiento de bromotiazol 4-4 con el compuesto 4-5 puede lograrse en condiciones de acoplamiento de Suzuki o condiciones de acoplamiento de Stille adecuadas para dar compuestos de fórmula 4-6. Después de la eliminación de Boc en el producto de acoplamiento 4-6 en condiciones ácidas (ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico), puede introducirse la sustitución de R14 en la amina secundaria resultante mediante una aminación reductora con los aldehídos o cetonas correspondientes para proporcionar los compuestos deseados. de fórmula 4-7.

Esquema 4

4-7

Alternativamente, los derivados de oxazol de fórmula 5-7 pueden sintetizarse de acuerdo con la vía sintética como se resume en el Esquema 5. La condensación del ácido carboxílico 5-1 con amino, piridina disustituida con hidroxilo 5-2 en presencia de un reactivo de condensación (como cloruro cianúrico) puede producir compuestos de fórmula 5-3. La alquilación de la piridina en 5-3 con bromuro de bencilo puede dar la sal cuaternaria de 5-4 y la reducción posterior de 5-4 con NaBH4 puede llevar al compuesto 5-5. La eliminación del grupo bencilo usando Pd/C en condiciones de hidrogenación puede dar el compuesto 5-6. El grupo R14 puede introducirse en condiciones de alquilación estándar o condiciones de aminación reductora para dar el producto final 5-7.

Los compuestos de fórmula 6-5 también pueden sintetizarse usando condiciones como se muestra en el Esquema 6. La ciclación de derivados de a-bromocetona de fórmula 6-1 con amino pirazina 6-2 puede dar los compuestos de heteroarilo 6-3. La reducción selectiva del anillo de pirazina en el compuesto 6-3 puede lograrse tratando con LiBH4 o usando una secuencia de reacción similar a la descrita en el Esquema 5 para dar el compuesto 6-4. De manera similar, el grupo R14 puede introducirse en condiciones de alquilación o en condiciones de aminación reductora para dar el producto deseado 6-5.

Alternativamente, los compuestos de fórmula 7-5 pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 7. El acoplamiento del compuesto 7-1 [M' es B(OR⁾² o SnBu3] con haluro de heteroarilo 7-2 (Hal es Cl, Br o I) puede lograrse en condiciones de acoplamiento de Suzuki o condiciones de acoplamiento de Stille adecuadas para dar compuestos de fórmula 7-3. La reducción selectiva del anillo heteroarilo en 7-3 usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 5 o el Esquema 6 puede dar el compuesto 7-4. La instalación del grupo R14 puede conseguirse de manera similar en condiciones de alquilación o condiciones de aminación reductora para dar el compuesto 7-5.

III. Usos de los compuestos

Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir la actividad de la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de PD-1 y las enfermedades y trastornos asociados con PD-L1 que incluyen su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80). En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación, o las sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los mismos, son útiles para la administración terapéutica para potenciar, estimular y/o incrementar la inmunidad en el cáncer o la infección crónica, incluyendo la potenciación de la respuesta a la vacunación. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para inhibir o bloquear la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1. El método incluye administrar a un individuo o paciente un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente o de un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo. Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse solos, en combinación con otros agentes o terapias o como un adyuvante o neoadyuvante para el tratamiento de enfermedades o trastornos, incluyendo cáncer o enfermedades infecciosas. Para los usos descritos en la presente, puede usarse cualquiera de los compuestos de la divulgación, incluyendo cualquiera de sus realizaciones.

Los compuestos de la presente divulgación inhiben la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1, dando como resultado un bloqueo de la vía PD-1. El bloqueo de PD-1 puede potenciar la respuesta inmune a células cancerosas y enfermedades infecciosas en mamíferos, incluyendo los humanos. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el tratamiento de un individuo o un paciente in vivo usando un compuesto de Fórmula (I) o una sal o estereoisómero del mismo de tal manera que se inhibe el crecimiento de tumores cancerosos. Puede usarse un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal o estereoisómero del mismo, para inhibir el crecimiento de tumores cancerosos. Alternativamente, puede usarse un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal o estereoisómero del mismo, junto con otros agentes o tratamientos contra el cáncer estándar, como se describe a continuación. En una realización, la presente divulgación proporciona un método para inhibir el crecimiento de células tumorales in vitro. El método incluye poner en contacto las células tumorales in vitro con un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o de un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o de una sal o estereoisómero del mismo. En otra realización, la presente divulgación proporciona un método para inhibir el crecimiento de células tumorales en un individuo o un paciente. El método incluye administrar al individuo o paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o de un compuesto como se enuemra en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal o un estereoisómero del mismo.

En algunas realizaciones, se proporciona en la presente un método para tratar el cáncer. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos de cánceres incluyen aquellos cuyo crecimiento puede inhibirse usando compuestos de la divulgación y cánceres que responden típicamente a la inmunoterapia.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para potenciar, estimular y/o aumentar la respuesta inmune en un paciente. El método incluye administrar al paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo.

Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la niñez, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, carcinoma de pelvis renal, neoplasia de la sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente incluyendo aquellos inducidos por asbesto, y combinaciones de dichos cánceres. Los compuestos de la presente divulgación también son útiles para el tratamiento de cánceres metastásicos, especialmente cánceres metastásicos que expresan PD-L1.

En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse con compuestos de la presente divulgación incluyen melanoma (por ejemplo, melanoma maligno metastásico), cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células claras), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata resistente a hormonas), cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas). Además, la divulgación incluye enfermedades malignas refractarias o recurrentes cuyo crecimiento puede inhibirse usando los compuestos de la divulgación.

En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de riñón, cáncer hepático, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc.), cánceres hematológicos (por ejemplo, linfoma, leucemia como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo NHL recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin o mieloma múltiple) y combinaciones de dichos cánceres.

El bloqueo de la vía de PD-1 con compuestos de la presente divulgación también puede usarse para tratar infecciones como infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias. La presente divulgación proporciona un método para tratar infecciones como infecciones víricas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y descrito en la presente, una sal del mismo. Los ejemplos de virus que causan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, virus de inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, gripe, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, virus de la viruela, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo severo, virus del ébola y virus del sarampión. En algunas realizaciones, los virus que causan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, hepatitis (A, B o C), virus del herpes (por ejemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II). y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la gripe, flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, coronavirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, virus de la polio, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.

La presente divulgación proporciona un método para tratar infecciones bacterianas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de bacterias patógenas que causan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen clamidia, bacterias rickettsial, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.

La presente divulgación proporciona un método para tratar infecciones fúngicas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de hongos patógenos que causan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.

La presente divulgación proporciona un método para tratar infecciones parasitarias. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de parásitos patógenos que causan infecciones que pueden tratarse por los métodos de la divulgación incluyen Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, y Nippostrongylus brasiliensis.

Los términos "individuo" o "paciente", usados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente humanos.

La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro practicante clínico.

Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología), como la disminución de la gravedad de la enfermedad.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en la presente; por ejemplo, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.

Terapias de combinación

El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por múltiples vías de señalización. Por tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de enzimas/proteínas/receptores, que presenten diferentes preferencias en los objetivos cuyas actividades modulan, para tratar tales afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica implicada en una vía de señalización dada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fármacos en una población celular y/o reducir la toxicidad del tratamiento.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más de otros inhibidores de enzimas/proteínas/receptores para el tratamiento de enfermedades, como cáncer o infecciones. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y tumores líquidos, como cánceres de sangre. Los ejemplos de infecciones incluyen infecciones víricas, infecciones bacterianas, infecciones por hongos o infecciones por parásitos. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento de cáncer o infecciones. Los ejemplos no limitativos de inhibidores que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación para el tratamiento del cáncer y las infecciones incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, por ejemplo, INCB54828, iNc B62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (Ja K1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat y NLG919), un inhibidor de LSD1 (por ejemplo, INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de TDO, un inhibidor de PI3K-delta, un inhibidor de PI3K-gamma como el inhibidor selectivo de PI3K-gamma (por ejemplo, INCB50797), un inhibidor de Pim, un inhibidor de CSFIR, un receptor de tirosina quinasas de TAM (Tyro-3, Axl, y Mer), un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucina, inhibidores de bromo y miembros de la familia extra terminales (por ejemplo, inhibidores de bromodominio o inhibidores de BET como INCB54329 e INCB57643) y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios. Ejemplos de inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSFIR, JAK, Pi3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocida como 4 -1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimulador seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control inhibidora seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, bTlA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti PD-1 es SHR-1210.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es b Ms -935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016 o LAG525.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es TRX518 o MK-4166.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo anti-OX40 o proteína de fusión OX40L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es m Ed I0562. En algunas realizaciones, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas realizaciones, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas realizaciones, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas realizaciones, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas realizaciones, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con otros métodos de tratamiento de cánceres, por ejemplo mediante quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida a tumores, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citoquinas (por ejemplo, Interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2), inmunoterapia CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia de células T adoptivas, viroterapia oncolítica y moléculas pequeñas inmunomoduladoras, incluyendo la talidomida o el inhibidor de JAK1/2 y similares. Los compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más fármacos contra el cáncer, como un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos ejemplares incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfano intravenoso, busulfano oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina, erlotinib, estramustina, etopósido fosfato, etopósido, exemestano, citrato de fentanil, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.

Otros agentes anticanceroso incluyen terapias de anticuerpos como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras como CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab), 4-1BB, anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, o anticuerpos contra citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.). Ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-L1 que pueden combinarse con compuestos de la presente divulgación para el tratamiento de cáncer o infecciones como infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias que incluyen, pero no se limitan a, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 y SHR-1210.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos.

Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden combinarse con otro agente inmunogénico, como células cancerosas, antígenos tumorales purificados (incluyendo proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citoquinas inmunoestimuladoras. Los ejemplos no limitativos de vacunas tumorales que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citoquina GM-CSF.

Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos, pueden usarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, las células tumorales se transducen para expresar GM-CSF. En algunas realizaciones, las vacunas tumorales incluyen las proteínas de virus implicados en cánceres humanos como virus del papiloma humano (VPH), virus de la hepatitis (VHB y VHC) y virus del sarcoma del herpes de Kaposi (KHSV). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con antígenos específicos de tumores como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden combinarse con inmunización de células dendríticas para activar respuestas antitumorales potentes.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que se dirigen a células efectoras que expresan el receptor Fe alfa o Fe gamma a células tumorales. Los compuestos de la presente divulgación también pueden combinarse con péptidos macrocíclicos que activan la respuesta inmunitaria del huésped.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.

Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden usarse en combinación con vacunas, para estimular la respuesta inmunitaria a patógenos, toxinas, y autoantígenos. Los ejemplos de patógenos para los que este enfoque terapéutico puede ser particularmente útil incluyen patógenos para los que actualmente no hay una vacuna eficaz, o patógenos para los que las vacunas convencionales son menos que completamente eficaces. Estos incluyen, pero no se limitan a, VIH, Hepatitis (A, B y C), Gripe, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.

Los virus que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, virus del papiloma humano, gripe, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, virus de la viruela, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo severo, virus del ébola, virus del sarampión, virus del herpes (por ejemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, coronavirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus h TlV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.

Las bacterias patógenas que causan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumonocos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.

Los hongos patógenos que causan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.

Los parásitos patógenos que causan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, y Nippostrongylus brasiliensis.

Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, pueden administrarse simultáneamente, por separado, secuencialmente o en combinación (por ejemplo, para más de dos agentes).

IV. Formulación, formas de dosificación y administración

Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier realización de la misma y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y pueden administrarse mediante una variedad de vías, dependiendo de si está indicado un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o por inyección o infusión; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables.

Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al elaborar las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se incluye dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustar moliendo para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, alrededor de 40 mesh.

Los compuestos de la invención pueden molarse usando procedimientos de molienda conocidos como molienda en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, ver, por ejemplo, la WO 2002/000196.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina silicificada comprende aproximadamente un 98% de celulosa microcristalina y aproximadamente un 2% de dióxido de silicio p/p.

En algunas realizaciones, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un componente seleccionado de celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropil metilcelulosa. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas realizaciones, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas realizaciones, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (por ejemplo, Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (por ejemplo, Methocel K00LV™). En algunas realizaciones, el óxido de polietileno es óxido de polietileno WSR 1105 (por ejemplo, Polyox WSR 1105™).

En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en húmedo para producir la composición. En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.

Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación conteniendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (por ejemplo, por lo menos de calidad alimentaria nacional, generalmente por lo menos de calidad analítica y más típicamente por lo menos de calidad farmacéutica). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente según los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la U.S. Food and Drug Administration. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en total conformidad con todas las regulaciones de Buenas Prácticas de Fabricación de la U.S. Food and Drug Administration.

El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente será determinada habitualmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución de tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de las curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de ensayo de modelos animales o in vitro.

Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente uniformemente por toda la composición de tal manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.

Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando el último en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyendo varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y composiciones de la presente invención para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una mascarilla, mascarilla tipo tienda o respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.

Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más de otros componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de PEG-glicerina y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes como, por ejemplo., glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen por lo menos aproximadamente un 0,1, por lo menos aproximadamente un 0,25, por lo menos aproximadamente un 0,5, por lo menos aproximadamente un 1, por lo menos aproximadamente un 2 o por lo menos aproximadamente un 5%

en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que se asocian opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.

La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado de la enfermedad que se esté tratando así como del criterio del practicante clínico que lo atiende, dependiendo de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente y similares.

Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos estará típicamente entre 3 y 11, más preferiblemente entre 5 y 9 y lo más preferible entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.

La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de las curvas de respuesta a la dosis derivadas de in vitro o sistemas de prueba de modelos animales.

V. Métodos de ensayo y compuestos marcados

Los compuestos de la presente divulgación pueden ser útiles además en investigaciones de procesos biológicos en tejidos normales y anormales. Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos marcados de la invención (radiomarcados, fluorescentes, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de iamgenología sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la proteína PD-1 o PD-L1 en muestras de tejido, incluyendo el humano, y para identificar ligandos de PD-L1 mediante la unión por inhibición de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de unión de PD-1/PD-L1 que contienen tales compuestos marcados.

La presente invención incluye además compuestos de la divulgación marcados isotópicamente. Un compuesto "marcado isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, de origen natural). Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, deuterio, 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de competencia y marcado de proteínas PD-L1 in vitro, serán generalmente más útiles compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I,

131I, 35S o. Para aplicaciones de radio-imagenología serán generalmente más útiles 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br,

76Br o 77Br.

Debe entenderse que un "compuesto radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado por lo menos un radionúclido. En algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. En algunas realizaciones, el compuesto incorpora 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de deuterio. En la técnica se conocen métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos.

Específicamente, un compuesto marcado de la invención puede usarse en un ensayo de selección para identificar y/o evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse para determinar su capacidad de unirse a una proteína PD-L1 monitorizando su variación de la concentración cuando entra en contacto con la proteína PD-L1, a través del seguimiento del marcado. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una proteína PD-L1 (es decir, compuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a la proteína PD-L1 se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de selección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. Por consiguiente, se monitoriza la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y se determina por tanto la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.

VI. Kits

La presente divulgación también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de PD-L1, incluyendo su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80), como cáncer. o infecciones, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o cualquier realización del mismo. Tales kits pueden incluir además uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. También pueden incluirse en el kit instrucciones, ya sea en forma de prospectos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes a administrar, las pautas de administración y/o las pautas para mezclar los componentes.

La invención se describirá con mayor detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados. Se ha descubierto que los compuestos de los Ejemplos inhiben la actividad de la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1 de acuerdo con por lo menos un ensayo descrito en la presente.

EJEMPLOS

A continuación se proporcionan procedimientos experimentales para los compuestos de la invención. La purificación por LCMS preparativa de acceso abierto de algunos de los compuestos preparados se realizó en sistemas de fraccionamiento de masa dirigida de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito en detalle en la bibliografía. Ver, por ejemplo, Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; y Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.

Ejemplo 1

2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina

Paso 1: 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioxaborolano

Se desgasificó una mezcla de 3-cloro-2-metilbifenilo (1,44 ml, 8,08 mmol) (Aldrich, N° de cat. 361623), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (6,15 g, 24,2 mmol), acetato de paladio (72,5 mg, 0,323 mmol), K³PO⁴ (5,14 g, 24,2 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (332 mg, 0,808 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y se agitó a t.a. durante 48 h. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 0 al 5% en cloruro de metileno para dar el producto deseado (1,60 g, 68%).LCMS calculada para C¹⁹H²⁴BO² (M+H)+: m/z = 295.2; encontrado 295.1

Paso 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 2-bromo-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (9,9 mg, 31 |jmol) (Astatech, N° de cat. 27671), 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioxaborolano (10 mg, 34 jm ol) y carbonato de sodio (8,2 mg, 77,2 jm ol) en alcohol terc-butílico (0,3 ml) y agua (0,1 ml) se le añadió dicloro[1,1 '-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio (II) (Pd-127: 4,7 mg, 6,2 jmol). La mezcla se purgó con N², después se calentó a 110° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C²⁴H²⁷N²O²S (M+H)+: m/z = 407.2; encontrado 407.2.

Paso 3: 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina

El producto bruto del Paso 2 se disolvió en cloruro de metileno (0,6 ml) y luego se trató con TFA (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse y purificarse mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁹H¹⁹N²S (M+H)+: m/z = 307.2; encontrado 307.2.

Ejemplo 2

2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Paso 1: 2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 2 con 2-bromo-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (Astatech, N° de cat. AB1021) en sustitución de 2-bromo-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na² SO⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C²⁴H²⁷N²O²S (M+H)+: m/z = 407.2; encontrado 407.2.

Paso 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

El producto bruto del Paso 1 se disolvió en cloruro de metileno (0,6 ml) y luego se trató con TFA (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse y purificarse mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁹H¹⁹N²S (M+H)+: m/z = 307.2; encontrado 307.2.

Ejemplo 3

5-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Se añadió formaldehído (37% en peso en agua, 16 pl, 0,2 mmol) a una solución de 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c] piridina (Ejemplo 2: 15 mg, 0.049 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (20 pl, 0,1 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml), luego la mezcla de la reacción se dejó agitar a ta durante 5 min antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg, 0,1 mmol) a la mezcla de la reacción. La mezcla resultante se agitó durante otras 2 h, luego se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²⁰H²¹N²S (M+H)+: m/z = 321.2; encontrado 321.2.

Ejemplo 4

2-[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]etanol

A una solución de 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina (Ejemplo 2: 5,0 mg, 16 pmol) y bromoetanol (5,7 pl, 80 pmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se le añadió de carbonato de potasio (11 mg, 80 pmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h, y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²¹H²³N²OS (M+H)+: m/z = 351.2; encontrado 351.2.

Ejemplo 5

(2S)-1-[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]propan-2-ol

A una solución de 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina (Ejemplo 2: 10,0 mg, 32,6 pmol) y N,N-diisopropiletilamina (11,4 pl, 0,653 mmol) en metanol (1,3 ml) se le añadió (S)-(-)-metiloxirano (TCI, N° de Cat.: P0951: 22,9 pl, 0,326 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a ta durante 12 h, luego se diluyó con metanol y luego se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²²H²⁵N²OS (M+H)+: m/z = 365.2; encontrado 365.2.

Ejemplo 6

2-(2-metilbifenil-3-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 3 con tetrahidro-4H-piran-4-ona (Aldrich, N° de cat. 198242) reemplazando al formaldehído. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²⁴H²⁷N²OS (M+H)+: m/z = 391.2; encontrado 391.2.

Ejemplo 7

Ácido 4-[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]ciclohexanocarboxílico

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 3 con ácido 4-oxociclohexanocarboxílico (Aldrich, N° de cat. 751294) reemplazando al formaldehído. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²⁶H²⁹N²O²S (M+H)+: m/z = 433.2; encontrado 433.2.

Ejemplo 8

Ácido 4-[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]butanoico

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 3 con ácido 4-oxobutanoico (Aldrich, N° de cat. 14075) reemplazando al formaldehído. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²³H²⁵N²O²S (M+H)+: m/z = 393.2; encontrado 393.2.

Ejemplo 9

Ácido trans-2-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]metil}ciclopropanocarboxílico

Paso 1: trans-2-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]metilo}ciclopropanocarboxilato de etilo

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 3 con trans-etil 2-formilciclopropanocarboxilato (Aldrich, N° de cat. 157279) reemplazando al formaldehído. La mezcla resultante se concentró hasta la sequedad y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C²⁶H²⁹N²O²S (M+H)+: m/z = 433.2; encontrado 433.2.

Paso 2: ácido trans-2-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]metil}ciclopropanocarboxílico El producto bruto en el Paso 1 se trató con NaOH 1 N ac. (0,5 ml) en metanol (1,0 ml) a 50° C y se agitó durante 15 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²⁴H²⁵N²O²S (M+H)+: m/z = 405.2; encontrado 405.2.

Ejemplo 10

2-(2-metilbifenil-3-il)-5-(1H-pirazol-4-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 3 con 1H-pirazol-4-carbaldehído (Ark Pharm, N° de cat. AK-25836) reemplazando al formaldehído. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²³H²³N⁴S (M+H)+: m/z = 387.2; encontrado 387.2.

Ejemplo 11

{4-[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]ciclohexil}acetonitrilo

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 3 con (4-oxociclohexil)acetonitrilo (Ark Pharm, N° de cat. AK-46872) reemplazando al formaldehído. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²⁷H³⁰N³S (M+H)+: m/z = 428.2; encontrado 428.2.

Ejemplo 12

2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina

Paso 1: 2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazna-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 2 con 2-yodo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (Aurum Pharmatech, N° de cat. 10451833) reemplazando al 2-bromo-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C²⁴H²⁸N³O² (M+H)+: m/z = 390.2; encontrado 390.2.

Paso 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina

El producto bruto del Paso 1 se disolvió en cloruro de metileno (0,6 ml) y luego se trató con TFA (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse y purificarse mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁹H²⁰N³ (M+H)+: m/z = 290.2; encontrado 290.2.

Ejemplo 13

2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo)benzonitrilo

Paso 1: 2-bromo-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilo

A una solución de 2-bromo-6-yodobenzonitrilo (207 mg, 0,674 mmol) (Astatech, N° de cat. CL8155), ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilborónico (127 mg, 0,707 mmol) (Aldrich, N° de cat. 635995) y carbonato de sodio (178 mg, 1,68 mmol) en alcohol terc-butílico (3 ml) y agua (1 ml) se le añadió Pd-127 (51 mg, 67 pmol). La mezcla de la reacción se purgó con N² y luego se calentó a 90° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 10 al 20% en hexanos para dar el producto deseado (130 mg, 61%). LCMS calculada para Ci5HiiBrNO2 (M+H)+: m/z = 316.2; encontrado 316.2.

Paso 2: 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo

Una mezcla de 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (106 mg, 0,418 mmol), 2-bromo-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilo (120 mg, 0,380 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (20 mg, 20 pmol) y acetato de potasio (112 mg, 1,14 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 90° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 0 al 50% en hexanos para dar el producto deseado (70 mg, 51%). LCMS calculada para C²¹H²³BNO⁴ (M+H)+: m/z = 364.2; encontrado 364.2.

Paso 3: 2-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 2, Paso 1 con 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Paso 2) en sustitución del 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioxaborolano. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C26H26N3O4S (M+H)+: m/z = 476.2; encontrado 476.2.

Paso 4: 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)benzonitrilo

El producto bruto del Paso 3 se disolvió en cloruro de metileno (0,6 ml) y luego se trató con TFA (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse y purificarse mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²¹H¹⁸N³O²S (M+H)+: m/z = 376.2; encontrado 376.2.

Ejemplo 14

2-(3-metil-4-fenilpiridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Paso 1: 2-cloro-3-metil-4-fenilpiridina

A una solución de 2-cloro-4-yodo-3-metilpiridina (303 mg, 1,20 mmol) (Aldrich, N° de cat. 724092), ácido fenilborónico (160 mg, 1,32 mmol) (Aldrich, N° de cat. 78181) y carbonato de sodio (317 mg, 2,99 mmol) en alcohol terc-butílico (10 ml) y agua (6 ml) se le añadió Pd-127 (181 mg, 0,239 mmol). La mezcla resultante se purgó con N² y luego se calentó a 80° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 10 al 20% en hexanos para dar el producto deseado (225 mg, 92%). LCMS calculada para C¹²HnClN (M+H)+: m/z = 204.2; encontrado 204.2.

Paso 2: 2-(3-metil-4-fenilpiridin-2-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

Se burbujeó una solución de 2-cloro-3-metil-4-fenilpiridina (40,0 mg, 0,196 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) con N², luego se añadieron en secuencia hexabutildistannano (129 pl, 0,255 mmol), cloruro de litio (51,6 mg, 1,22 mmol), dicloro[bis(trifenilfosforanil)]paladio (14 mg, 20 pmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (23 mg, 20 pmol). La mezcla resultante se calentó a 90° C durante 90 min antes de burbujear una solución de 2-bromo-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (94,0 mg, 0,294 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) durante 1,5 h a 95° C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante otras 12 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C²³H²⁶N³O²S (M+H)+: m/z = 408.2; encontrado 408.2.

Paso 3: 2-(3-metil-4-fenilpiridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

El producto bruto del Paso 2 se disolvió en cloruro de metileno (0,6 ml) y luego se trató con TFA (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse y purificarse mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁸H¹⁸N³S (M+H)+: m/z = 308.2; encontrado 308.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) ó 9.35 (s, 1H), 8.56 -8.50 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 (br, 2H), 3.54 (br, 2H), 3.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H).

Ejemplo 15

2-[4-(3-metoxifenil)-3-metilpiridin-2-il]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 14, Paso 1-3 con ácido 3-metoxifenilborónico (Aldrich, N° de cat. 441686) reemplazando al ácido fenilborónico en el Paso 1. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁹H²⁰N³OS (M+H)+: m/z = 338.2; encontrado 338.2.

Ejemplo 16

2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-metilpiridin-2-il]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 14, Paso 1-3 con ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilborónico (Combi-blocks, N° de cat. BB-8311) reemplazando al ácido fenilborónico en el Paso 1. La mezcla de la reacción se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²⁰H²⁰N³O²S (M+H)+: m/z = 366.2; encontrado 366.2.

Ejemplo 17

2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina

Paso 1: 3-bromo-2-metilbifenilo

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 13, Paso 1 con 1-bromo-3-yodo-2-metilbenceno (Oakwood, N° de cat. 037475) reemplazando al 2-bromo-6-yodobenzonitrilo y ácido fenilborónico reemplazando al ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilborónico. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 0 al 5% en hexanos para dar el producto deseado.

Paso 2: 2- (2-metilbifenil-3-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla de 3-bromo-2-metilbifenilo (100 mg, 0,405 mmol), 1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (Ark Pharm, N° de cat. AK-24984: 180 mg, 0,81 mmol), (2'-aminobifenil-2-il)(cloro)[diciclohexil(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)fosforanil]paladio (30,9 mg, 39,7 pmol) (RuPhos G2, Aldrich, N° de cat. 753246) en 1,4-dioxano (1,1 ml) se le añadió terc-butóxido de sodio (76,4 mg, 0,795 mmol). La mezcla resultante se calentó a 110° C en atmósfera de N ² durante 15 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C24H28N3O2 (M+H)+: m/z = 390.2; encontrado 390.2.

Paso 3: 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina

El producto bruto del Paso 2 se disolvió en cloruro de metileno (0,6 ml) y luego se trató con TFA (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse y purificarse mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁹H²⁰N³ (M+H)+: m/z = 290.2; encontrado 290.2.

Ejemplo 18

2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina

Paso 1: 2-(2-metilbifenil-3-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 17, Paso 2 con 1.4.5.7- tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-carboxilato de terc-butilo (Ark Pharm, N° de cat. AK-39955) reemplazando al 1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo. La mezcla resultante se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C²⁴H²⁸N³O² (M+H)+: m/z = 390.2; encontrado 390.2.

Paso 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina

El producto bruto del Paso 1 se disolvió en cloruro de metileno (0,6 ml) y luego se trató con TFA (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse y purificarse mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁹H²⁰N³ (M+H)+: m/z = 290.2; encontrado 290.2.

Ejemplo 19

7.7- dimetil-2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Paso 1: 5-bromo-3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (107 mg, 469 pmol) (Combiblocks, N° de cat. QA-1430) en cloroformo (2,0 ml) se le añadió bromo (24,2 pl, 469 pmol) en cloroformo (0,5 ml) a 0° C. Después de agitarse a la misma temperatura durante 15 min, se dejó calentar a ta y se agitó durante otros 30 min. La mezcla resultante se concentró hasta la sequedad y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C12H21BrNO3 (M+H)+: m/z = 306.2; encontrado 306.2.

Paso 2: 2-amino-7,7-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

A una solución del producto bruto anterior en etanol (0,5 ml) se le añadió tiourea (53,5 mg, 703 pmol). La mezcla resultante se calentó a 80° C durante 3 h, luego se concentró hasta la sequedad y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C¹³H²²N³O²S (M+H)+: m/z = 284.2; encontrado 284.2. Paso 3: 2-bromo-7,7-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

A una solución del producto bruto del Paso 2 en acetonitrilo (1,0 ml) se le añadió nitrito de terc-butilo (94,8 pl, 797 pmol) y bromuro de cobre (II) (157 mg, 703 pmol). Después de agitar la mezcla de la reacción durante 3 h, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C13H20BrN2O2S (M+H)+: m/z = 347.2; encontrado 347.2.

Paso 4: 7,7-dimetil-2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 2 con 2-bromo-7,7-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (Paso 3) reemplazando al 2-bromo-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C²⁶H³¹N²O²S (M+H)+: m/z = 435.2; encontrado 435.2.

Paso 5: 7,7-dimetil-2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

El producto bruto del Paso 4 se disolvió en cloruro de metileno (0,6 ml) y luego se trató con TFA (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse y purificarse mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²¹H²³N²S (M+H)+: m/z = 335.2; encontrado 335.2.

Ejemplo 20

2-(2-metilbifenil-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina

Paso 1: 1-(2-metilbifenil-3-il)etanona

A una solución de 1-(3-bromo-2-metilfenil)etanona (500 mg, 2,35 mmol) (Astatech, N° de cat. CL9266), ácido fenilborónico (300 mg, 2,46 mmol) y carbonato de sodio (622 mg, 5,87 mmol) en alcohol terc-butílico (10 ml) y agua (4 ml) se le añadió Pd-127 (178 mg, 235 pmol). La mezcla resultante se calentó a 105° C durante 2 h, y luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCÜ3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 0 al 50% en hexanos para dar el producto deseado (400 mg, 80%). LC-MS calculada para C¹⁵H¹⁵O (M+H)+: m/z = 211.2; encontrado 211.2.

Paso 2: 2-bromo-1-(2-metilbifenil-3-il)etanona

A una solución de 1-(2-metilbifenil-3-il)etanona (1,25 g, 5,94 mmol) en acetato de etilo (30 ml) se le añadió bromuro de cobre (II) (5,3 g, 24 mmol) y luego se agitó a 80° C durante 2 horas, luego se filtró y se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 0 al 50% en hexanos para dar el producto deseado (1,50 g, 87%). LC-MS calculada para C15H14BrO (M+H)+: m/z = 289.2; encontrado 289.2.

Paso 3: 2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirazna

Se calentó una solución de 2-bromo-1-(2-metilbifenil-3-il)etanona (20 mg, 69 pmol), aminopirazina (9,87 mg, 104 pmol) en acetonitrilo (0,4 ml) a 100° C durante 2 h, luego se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C¹⁹H¹⁶N³ (M+H)+: m/z = 286.2; encontrado 286.2.

Paso 4: 2-(2-metilbifenil-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina

A la solución del producto bruto del Paso 3 en metanol (2,0 ml) se le añadió Pd/C (10 mg) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h bajo una atmósfera de H². La mezcla resultante se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁹H²⁰N³ (M+H)+: m/z = 290.2; encontrado 290.2.

Ejemplo 21

2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina

Paso 1: 2-metilbifenil-3-carbaldehído

A una solución de (2-metilbifenil-3-il)metanol (TCI, N° de cat.: H0777: 4,12 g, 20,8 mmol) en cloruro de metileno (60 ml) se le añadió lentamente peryodinano de Dess-Martin (9,25 g, 21,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min, y después se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 0 al 30% en hexanos para dar el producto deseado (3,30 g, 80%). LC-MS calculada para C¹⁴H¹³O (M+H)+: m/z = 197.2; encontrado 197.2.

Paso 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina

A una solución de piridina-3,4-diamina (15 mg, 0,14 mmol) y 2-metilbifenil-3-carbaldehído (30 mg, 0,15 mmol) en metanol (0,69 ml) se le añadió una cantidad catalítica de triflato de zinc (5 mg), luego se calentó a 70° C durante 36 h. La mezcla resultante se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁹H¹⁶N³ (M+H)+: m/z = 286.2; encontrado 286.2.

Paso 3: 5-bencil-2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina

A una solución de 2-(2-metilbifenil-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (10 mg, sal de TFA) en DMF (0,3 ml) se le añadió bromuro de bencilo (10 j l ) y DIPEA (10 jl). La mezcla resultante se calentó a 100° C durante 2 h, luego se concentró hasta la sequedad. La mezcla bruta se disolvió en metanol (2,0 ml) y se añadió NaBH4 (10 mg) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 30 min y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el deseado. producto como la sal TFA. LC-MS calculada para C²⁶H²⁶N³ (M+H)+: m/z = 380.2; encontrado 380.2.

Paso 4: 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina

A una solución de 5-bencil-2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (5 mg, sal de TFA) en metanol (2,0 ml) se le añadió Pd/C (10 mg) y se agitó a ta durante 4 h bajo una atmósfera de H². La mezcla resultante se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TfA. LC-MS calculada para C¹⁹H²⁰N³ (m H)+: m/z = 290.2; encontrado 290.2.

Ejemplo 22

2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]oxazolo[5,4-c]piridina

Paso 1: 2-(2-metilbifenil-3-il)[1,3]oxazolo[5,4-c]piridina

A una mezcla de ácido 2-metilbifenil-3-carboxílico (100 mg, 471 pmol) (Combi-Blocks, N° de cat. YA-8643) y trietilamina (65,7 pl, 471 pmol) en cloruro de metileno (2,0 ml) se le añadió cloruro cianúrico (28,9 mg, 157 pmol). La mezcla resultante se calentó a 60° C durante 20 min y luego se añadió 4-aminopiridin-3-ol (51,9 mg, 471 pmol). La mezcla resultante se calentó a la misma temperatura durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁹H¹⁵N²O (M+H)+: m/z = 287.2; encontrado 287.2.

Paso 2: 5-bencil-2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]oxazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 21, Paso 3 con 2-(2-metilbifenil-3-il)[1,3]oxazolo [5,4-c] piridina (Paso 1) reemplazando la 2-(2-metilbifenil-3-il)-1H-imidazo[4,5-cjpiridina. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de t Fa . LC-MS calculada para C²⁶H²⁵N²O (M+H)+: m/z = 381.2; encontrado 381.3.

Paso 3: 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]oxazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 21, Paso 4 con 5-bencil-2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]oxazolo[5,4-c]piridina (Paso 2) reemplazando al 5-bencil-2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁹H¹⁹N²O (M+H)+: m/z = 291.2; encontrado 291.2.

Ejemplo 23

2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 22 con 3-aminopiridin-4-ol reemplazando al 4-aminopiridin-3-ol en el Paso 1. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-Ms calculada para C¹⁹H¹⁹N²O (M+H)+: m/z = 291.2; encontrado 291.2.

Ejemplo 24

5-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 3 con 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina (Ejemplo 23) reemplazando a la 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²⁰H²¹ N²O (M+H)+: m/z = 305.2; encontrado 305.2.

Ejemplo 25

2-(2-metilbifenil-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

Paso 1: [(pirazin-2-ilamino)carbonotioil]carbamato de etilo

A una solución de aminopirazina (200 mg, 2,10 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (273 pl, 2,42 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a ta durante 15 h. La mezcla resultante se concentró hasta la sequedad y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C⁸H¹¹N⁴O²S (M+H)+: m/z = 227.2; encontrado 227.2.

Paso 2: [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazn-2-amina

A una solución del producto bruto de la Paso 1 en metanol (7,0 ml) y etanol (7,0 ml) se le añadió hidroxiaminahidrocloruro (438 mg, 6,31 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (733 pl, 4,20 mmol). La mezcla resultante se calentó a 75° C durante 7 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el producto precipitado (sólido amarillo) se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de metanol. LC-MS calculada para C⁵H⁶N⁵ (M+H)+: m/z = 136.2; encontrado 136.2.

Paso 3: 2-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 19, Paso 3 con

[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-amina (Paso 2) reemplazando al 2-amino-7,7-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo. Después de agitar durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C5H4BrN4 (M+H)+: m/z = 199.2; encontrado 199.2.

Paso 4: 2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 2 con 2-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (Paso 3) reemplazando al 2-bromo-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCü3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C¹⁸H¹⁵+N⁴ (M+H)+: m/z = 287.2; encontrado 287.2.

Paso 5: 2-(2-metilbifenil-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

El producto bruto del Paso 4 se disolvió en metanol (1,0 ml) y luego se trató con L¡BH4 (10 mg) a 50° C durante 30 min. La mezcla resultante se inactivó con TFA antes de concentrar y purificar por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁸H¹⁹N⁴ (M+H)+: m/z = 291.2; encontrado 291.2.

Ejemplo 26

2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-metilpiridin-4-il]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Paso 1: ácido (2-cloro-3-metilpiridin-4-il)borónico

A una mezcla de 2-cloro-4-yodo-3-metilpiridina (250 mg, 986 pmol) (AstaTech, N° de cat. 22441) y ácido bórico, trimetil éster (224 pl, 1,97 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) se le añadió n-butillitio 2,5 M en hexanos (789 pl, 1,97 mmol) gota a gota a -78° C. La mezcla de la reacción se dejó calentar a ta después de 90 min y se agitó durante otros 30 min. La mezcla resultante se concentró y se añadió acetonitrilo (5 ml). La suspensión resultante se filtró a través de celite y luego se concentró para dar el producto deseado. LCMS calculada para C⁶H⁸BClNO² (M+H)+: m/z = 172.2; encontrado 172.2

Paso 2: 2-(2-cloro-3-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido (2-cloro-3-metilpiridin-4-il)borónico (Ejemplo 26, Paso 1: 170 mg, 1,0 mmol), 2 bromo-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (AstaTech, N° de cat. AB1021: 320 mg, 1.0 mmol) y carbonato de sodio (314 mg, 2.96 mmol) en alcohol terc-butílico (10 ml) y agua (5 ml) se le añadió Pd-127 (75 mg, 0,10 mmol). La mezcla resultante se purgó con N² y luego se calentó a 105° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCÜ3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C17H21ClN3Ü2S (M+H)+: m/z = 366.1; encontrado 366.2.

Paso 3: 2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-metilpiridin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilborónico (Combi-blocks, N° de cat. BB-8311: 36 mg, 0,20 mmol), 2-bromo-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 26, Paso 2:32 mg, 0,10 mmol) y carbonato de sodio (31 mg, 0,30 mmol) en alcohol terc-butílico (1,0 ml) y agua (0,6 ml) se le añadió Pd-127 (15 mg, 0,020 mmol). La mezcla resultante se purgó con N² y luego se calentó a 105°C durante 1,5 h. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCÜ3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C²⁵H²⁸N³O⁴S (M+H)+: m/z = 466.1; encontrado 466.2.

Paso 4: 2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-metilpiridin-4-il]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

El producto bruto del Paso 3 se disolvió en cloruro de metileno (0,6 ml) y luego se trató con TFA (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se concentró y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²⁰H²⁰N³O²S (M+H)+: m/z = 366.2; encontrado 366.2.

Ejemplo 27

2-[2-metil-3-(3-tienil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Paso 1: 2-(3-cloro-2-metilfenil)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido (3-cloro-2-metilfenil)borónico (Combi-blocks, N° de cat. BB-2035: 64 mg, 0,38 mmol), 2-bromo-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (AstaTech, N° de cat. AB1021: 100 mg, 0,31 mmol) y carbonato de sodio (100 mg, 0,94 mmol) en alcohol terc-butílico (3,2 ml) y agua (2 ml) se le añadió Pd-127 (47 mg, 0,063 mmol). La mezcla resultante se purgó con N² y luego se calentó a 105° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 0 al 40% en hexanos para dar el producto deseado (114 mg, 83%). LC-MS calculada para C¹⁸H²²ClN²O²S (M+H)+: m/z = 365.1; encontrado 365.2.

Paso 2: 2-[2-metil-3-(4,4,-5,-5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

Se desgasificó una mezcla de 2-(3-cloro-2-metilfenil)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 26, Paso 1: 95 mg, 0,26 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (200 mg, 0,78 mmol), acetato de paladio (2,5 mg, 0,014 mmol), K³PO⁴ (170 mg, 0,78 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (11 mg, 0,026 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y se agitó a ta durante 3 d. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 0 al 5% en cloruro de metileno para dar el producto deseado (108 mg, 90%). LC-MS calculada para C²⁴H³⁴BN²O⁴S (M+H)+: m/z = 457.2; encontrado 457.2.

Paso 3: 2-[2-metil-3-(3-tienil)fenil]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 2-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 26, Paso 2: 15 mg, 0.033 mmol), tiofeno, 3-bromo-(6.2 pl, 0.066 mmol) y carbonato de sodio (8.7 mg, 0,082 mmol) en alcohol terc-butílico (0,3 ml) y agua (0,2 ml) se le añadió Pd-127 (5,0 mg, 0,0066 mmol). La mezcla resultante se purgó con N² y luego se calentó a 105°C durante 1,5 h. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C²²H²⁵N²O²S² (M+H)+: m/z = 413.1; encontrado 413.2.

Paso 4: 2-[2-metil-3-(3-tienil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

El producto bruto del Paso 3 se disolvió en cloruro de metileno (0,6 ml) y luego se trató con TFA (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se concentró y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁷H¹⁷N²S² (M+H)+: m/z = 313.1; encontrado 313.2.

Ejemplo 28

2-(3,-metoxi-2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 1-4 con 1-bromo-3-metoxibenceno reemplazando al 3-bromotiofeno en el Paso 3. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²⁰H²¹N²OS (M+H)+: m/z = 337.2; encontrado 337.2.

Ejemplo 29

2-[3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metilfenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 1-4 con 4-bromo-3,6-dihidro-2H-pirano (Combi-blocks, N° de cat. OT-0686) reemplazando al 3-bromotiofeno en el Paso 3. La mezcla de la reacción se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁸H²¹N²OS (M+H)+: m/z = 313.2; encontrado 313.2.

Ejemplo 30

2-[3-(2-metoxipiridin-4-il)-2-metilfenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 1-4 con 4-bromo-2-metoxipiridina (Ark Pharm, N° de cat. AK-47404) reemplazando al 3-bromotiofeno en el Paso 3. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TfA. LC-MS calculada para C¹⁹H²⁰N³OS (M+H)+: m/z = 338.2; encontrado 338.2.

Ejemplo 31

2-[3-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metilfenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 1-4 con 2-bromo-5-fluoropiridina (Aldrich, N° de cat. 595675) reemplazando al 3-bromotiofeno en el Paso 3. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁸H¹⁷FN³S (M+H)+: m/z = 326.2; encontrado 326.2.

Ejemplo 32

2-(3-ciclohex-1-en-1-il-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 27 con 1-bromociclohexeno (Combi-blocks, N° de cat. OT-0350) reemplazando al 3-bromotiofeno en el Paso 3. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C¹⁹H²³N²S (M+H)+: m/z = 311.2; encontrado 311.2.

Ejemplo 33

2-(3,-etoxi-2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 27 con 1-bromo-3-etoxibenceno (Aldrich, N° de cat. 453250) reemplazando al 3-bromotiofeno en el Paso 3. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²¹H²³N²OS (M+H)+: m/z = 351.2; encontrado 351.2.

Ejemplo 34

2-(3,,5,-dimetoxi-2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 27 con 3,5-dimetoxibromobenceno (Aldrich, N° de cat. 569313) reemplazando al 3-bromotiofeno en el Paso 3. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal TFA. LC-MS calculada para C²¹H²³N²O²S (M+H)+: m/z = 367.2; encontrado 367.2.

Ejemplo 35

4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo)nicotinonitrilo

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 16 con 2-cloro-4-yodonicotinonitrilo (Aurum Pharmatech, N° de cat. A-6061) reemplazando a la 2-cloro-4-yodo-3-metilpiridina. La mezcla de la reacción se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de t Fa . LC-MS calculada para C²⁰H¹⁷N⁴O²S (M+H)+: m/z = 377.2; encontrado 377.2.

Ejemplo 36

2-{[2,-metil-3,-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il]oxi}etanol

Paso 1: 2- (3-bromofenoxi etanol

A una solución de 3-bromofenol (100 mg, 0,58 mmol) y 2-bromoetanol (36 mg, 0,29 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió carbonato de potasio (80 mg, 0,58 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 55° C durante 4 h, y luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.

Paso 2: 2-{[2'-metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il]oxi}etanol

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 27, Pasos 1-4 con 2-(3-bromofenoxi) etanol (Paso 1) reemplazando al 3-bromotiofeno en el Paso 3. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²¹H²³N²O²S (M+H)+: m/z = 367.2; encontrado 367.2.

Ejemplo 37

2-(2,,6'-difluoro-3,,5,-dimetoxi-2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Paso 1: 2,4-difluoro-3-yodo-1,5-dimetoxibenceno

A una suspensión agitada de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (500 mg, 2,64 mmol) en cloruro de hidrógeno 6,0 M en agua (4 ml, 24 mmol) se le añadió una solución de nitrito de sodio (191 mg, 2,78 mmol) en agua (1 ml) gota a gota durante 15 min a 0° C. Después de agitar la mezcla resultante a 0° C durante otros 15 min, se añadió lentamente una solución de yoduro de potasio (1,8 g, 10 mmol) en agua (2 ml) a la lechada resultante de color rojo anaranjado a 0° C con agitación vigorosa. Una vez se hubo completado la adición, se dejó calentar la mezcla de la reacción a ta durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. Se recogieron 570 mg de sólido y se usaron directamente en el paso siguiente.

Paso 2: 2-(2',6'-difluoro-3',5'-dimetoxi-2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 1-4 con 2,4-difluoro-3-yodo-1,5-dimetoxibenceno (Paso 1) reemplazando al 3-bromotiofeno en el Paso 3. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²¹H²¹F²N²O²S (M+H)+: m/z = 403.2; encontrado 403.2.

Ejemplo 38

2,-metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-carboxamida

Paso 1: 2-[3'-(aminocarbonil)-2-metilbifenil-3-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 3 con nitrilo de ácido 3-bromobenzoico (Aldrich, N° de cat. B58202) reemplazando al 3-bromotiofeno. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C²⁵H²⁸N³O³S (M+H)+: m/z = 450.2; encontrado 450.2.

Paso 2: 2'-metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-carboxamida

El producto bruto del Paso 1 se disolvió en cloruro de metileno (0,6 ml) y luego se trató con TFA (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se concentró y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²⁰H²⁰N³OS (M+H)+: m/z = 350.2; encontrado 350.2.

Ejemplo 39

2-[2'-metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il]acetamida

Paso 1: 2-[3'-(2-amino-2-oxoetil)-2-metilbifenil-3-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tercbutilo

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 3 con (3-bromofenil)acetonitrilo (Aldrich, N° de cat. 260088) reemplazando al 3-bromotiofeno. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C²⁶H³⁰N³O³S (M+H)+: m/z = 464.2; encontrado 464.2.

Paso 2: 2-[2'-inetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)bifenil1-3-il]acetamida

El producto bruto del Paso 1 se disolvió en cloruro de metileno (0,6 ml) y luego se trató con TFA (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se concentró y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C²¹H²²N³OS (M+H)+: m/z = 364.2; encontrado 364.2. 1H NMR (500 MHz, CD³OD) ó 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).

Ejemplo 40

2-[2-metil-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Paso 1: 4-bromo-1-metil-1H-indazol

A una solución de 4-bromo-1H-indazol (Aldrich, N° de cat. 776610: 100 mg, 0,508 mmol) en acetona (2,5 ml) se le añadió hidróxido de potasio (85,4 mg, 1,52 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se añadió yoduro de metilo (63,2 pl, 1,02 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró para dar una mezcla de 4-bromo-2-metil-2H-indazol y 4-bromo-1-metil-1H-indazol, que se usó en la paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para CsH⁸BrN² (M+H)+: m/z = 211.0; encontrado 211.1.

Paso 2: 2-[2-metil-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)fenil}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina

Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 1-4 con 4-bromo-1-metil-1H-indazol (producto bruto del Paso 1) reemplazando al 3-bromotiofeno en el Paso 3. La mezcla de la reacción se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TfA. LC-MS calculada para C²¹H²¹N⁴S (M+H)+: m/z = 361.1; encontrado 361.2. 1H NMR (600 MHz, CD³OD) ó 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H).

Ejemplo A. Ensayo de unión de fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF) de PD-1/PD-L1

Los ensayos se realizaron en una placa de poliestireno negra estándar de 384 pocillos con un volumen final de 20 pl. Los inhibidores se diluyeron primero en serie en DMSO y luego se añadieron a los pocillos de la placa antes de la adición de otros componentes de la reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 1%. Los ensayos se llevaron a cabo a 25° C en el tampón PBS (pH 7,4) con Tween-20 al 0,05% y BSA al 0,1%. La proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) con una etiqueta His en el extremo C-terminal se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5229). La proteína PD-1 humana recombinante (25-167) con etiqueta Fc en el extremo C-terminal también se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5257). Las proteínas PD-L1 y PD-1 se diluyeron en el tampón de ensayo y se añadieron 10 pl al pocillo de la placa. Las placas se centrifugaron y las proteínas se preincubaron con inhibidores durante 40 minutos. A la incubación le siguió la adición de 10 pl de tampón de detección HTRF suplementado con IgG antimunana marcada con criptato de europio (PerkinElmer-AD0212) específica para anticuerpo Fc y anti-His conjugado con SureLight®-Allophycocyanin (APC, PerkinElmer-AD0059H). Después de la centrifugación, la placa se incubó a 25° C durante 60 min antes de leer en un lector de placas PHERAstar FS (proporción 665nm/620nm). Las concentraciones finales en el ensayo fueron: PD1 3 nM, PD-L1 10 nM, IgG antihumana de europio 1 nM y anti-His-Allophycocyanin 20 nM. La determinación de IC⁵⁰ se realizó ajustando la curva del porcentaje de actividad de control frente al logaritmo de la concentración de inhibidor utilizando el software GraphPad Prism 5.0.

Los compuestos de la presente divulgación, como se ejemplifica en los Ejemplos 1-40, mostraron valores de IC⁵⁰ en los siguientes intervalo: = IC⁵⁰ á 100 nM; + = 100 nM < IC⁵⁰ á 500 nM; ++ = 500 nM < IC⁵⁰ á 10000 nM

En la Tabla 1 se proporcionan los datos obtenidos para los compuestos de Ejemplo usando el ensayo de unión de fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF) de PD-1/PD-L1 descrito en el Ejemplo A.

Tabla 1

Varias modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. También se pretende que tales modificaciones entren dentro del alcance de la invención en la medida en que entren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (V):

X1 es O, S, N, NR1 o CR1;

X2 es N o C;

X3 es O, S, N, NR3 o CR3;

Y es C o N;

por lo menos uno de X1, X2, X3 e Y es un heteroátomo seleccionado de N, O y S; en donde N está opcionalmente sustituido por R1 o R3;

Cy es arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados;

R1 y R3, se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C3-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, CN, OH, alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, NH², -NH-alquilo C^1-4, -N(alquilo C^1-4)², NHOR10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)²R10, y S(O)²NR10R10, en donde cada R10 se selecciona independientemente de H y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halo, OH, CN y alcoxi C^1-4; y en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-4, C^2-4 alquenilo, C^2-4 alquinilo y alcoxi C^1-4 de R1 y R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, CN y alcoxi C1-4;

R9 es CH³, CN o halo;

R7 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO² , ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)²Ra, NRaS(O)²NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)²Ra, y S(O)²NRaRa, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R7, R13 y R14 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb;

o dos sustituyentes R7 adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo fenilo fusionado, un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado o un anillo cicloalquilo C3-6 fusionado, en donde el anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado y el anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S y en donde el anillo de fenilo fusionado, anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y anillo cicloalquilo C^3-6 fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados; o dos sustituyentes R13 unidos al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-6 o un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el anillo cicloalquilo C^3-6 y el anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;

R14 se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 410 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R14 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes Rb; cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rd;

cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NH², NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)²Re, NReS(O)²Re, NReS(O)²NReRe, y S(O)²NReRe, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C^3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4 -, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, N, OH, NH², NO², NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)²Rc, NRcS(O)²NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)²Rc y S(O)²NRcRc; en donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;

cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquio C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquil C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf independientemente seleccionados de alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)²Rg, NRgS(O)²Rg, NRgS(O)²NRgRg, y S(O)²NRgRg; en donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rn independientemente seleccionados de alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, halo, N, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NR°R°, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NR°R°, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NR°C(=NR°)NR°R°, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)²Ro, NRoS(O)²Ro, NRoS(O)²NRoRo, y S(O)²NRoRo;

cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en conde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Ra cualquiera, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados de alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-¹⁰, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)²Ri, NRiS(O)²Ri, NRiS(O)²NRiRi, y S(O)²NRiRi, en donde el alquilo C¹- 6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4- de Rh están cada uno además opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes Rj independientemente seleccionados de cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)²Rk, NRkS(O)²Rk, NRkS(O)²NRkRk, y S(O)²NRkRk;

o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C^3-6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

o dos sustituyentes Rc cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Re cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Rg cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Ro cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; y

cada Re, Ri, Rk, Ro o Rp se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-4 y alquinilo C^2-4, en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C^2-4 y alquinilo C^2-4 de Re, Ri, Rk, Ro o Rp están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquiltio C^1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C^3-6, NHR12, NR12R12 y haloalcoxi C^1-4, en donde el alquilo C^1-6, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, -COOH, NH², alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, fenilo, cicloalquilo C^3-10 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R12 es independientemente alquilo C^1-6;

-------: es un enlace sencillo o un enlace doble para mantener el anillo A como aromático;

el subíndice m es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y

el subíndice n es un número entero de 1,2, 3, 4, 5 o 6.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde la fracción:

se selecciona de:

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisomero del mismo, en donde:

a) X1 es N, X2 es C, X3 es S e Y es C; o

b) X1 es S, X2 es C, X3 es N e Y es C; o

c) X1 es N, X2 es C, X3 es CR3 e Y es N; o

d) X1 es N, X2 es N, X3 es CR3 e Y es C; o

e) X1 es C 1, X2 es N, X3 es N e Y es C; o

f) X1 es CR1, X2 es C, X3 es N e Y es N; o

g) X1 es N, X2 es C, X3 es O e Y es C; o

h) X1 es O, X2 es C, X3 es N e Y es C; o

i) X1 es N, X2 es C, X 3 es N e Y es N.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde X1 es N, X2 es C, X3 es NR3 e Y es C.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde X1 es NR1, X2 es C, X3 es N e Y es C.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R1 y R3 cuando están presentes son cada uno H.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R14 es 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-carboxiciclohexilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxiciclopropilmetilo, 1H-pirazol-4-ilmetilo o 4-cianometilciclohexilo.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R13 es H o alquilo C¹-⁶.

9. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el compuesto se selecciona de

2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 5-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 2-[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]etanol;

(2S)-1-[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]propan-2-ol;

2-(2-metilbifenil-3-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina;

ácido 4-[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]ciclohexanocarboxílico;

ácido 4-[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]butanoico;

ácido trans-2-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]metil}ciclopropanocarboxílico; 2-(2-metilbifenil-3-il)-5-(1H-pirazol-4-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina;

{4-[2-(2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]ciclohexil}acetonitrilo;

2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina; 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo)benzonitrilo;

2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina; 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;

7.7- dimetil-2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina;

2-(2-metilbifenil-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina; 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]oxazolo[5,4-c]piridina; 2-(2-metilbifenil-3-il)-4.5.6.7- tetrahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina; 5-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina; 2-(2-metilbifenil-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina; 2-(3'-metoxi-2-meti l b ifenil-3-il)-4.5.6.7- tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 2-(3'-etoxi-2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 2-(3',5'-dimetoxi-2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina;

2-{[2'-metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il]oxi}etanol;

2-(2',6'-difluoro-3',5'-dimetoxi-2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina;

2'-metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-carboxamida;

2-[2'-metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il]acetamida; y

2-[2-metil-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o una composición de la reivindicación 10, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer o una infección..

12. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad o trastorno es una infección y la infección es una infección viral.

13. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer.

14. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde:

(a) el cáncer se selecciona de cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, linfoma, melanoma, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer hepático, cáncer gástrico, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de glándula paratiroides, cáncer de glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uretra, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central, linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma hipofisario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto y mieloma múltiple; o

(b) el cáncer es un cáncer metastásico que expresa PD-L1; o

(c) el cáncer es cáncer de pulmón; o

(d) el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas; o

(e) el cáncer es cáncer de riñón; o

(f) el cáncer es cáncer de hígado; o

(g) el cáncer es melanoma; o

(h) el cáncer es cáncer de vejiga; o

(i) el cáncer es cáncer de uretra; o

(j) el cáncer es cáncer renal; o

(k) el cáncer es un carcinoma de células renales de células claras.

15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o una composición de la reivindicación 10, para su uso en un método para potenciar, estimular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un paciente.