TW202233615A - Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於PD-1/PD-L1抑制劑(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸之結晶形式，包括其製備方法，以及相關合成中間物，其中該化合物可用於治療各種疾病，包括傳染病及癌症。
Description
本申請案係關於PD-1/PD-L1抑制劑(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸之結晶形式，包括其製備方法，以及相關合成中間物，其中該化合物可用於治療各種疾病，包括傳染病及癌症。
免疫系統在控制及根除諸如癌症之疾病中起重要作用。然而，癌細胞經常發展逃避或抑制免疫系統以促進其生長之策略。一種此類機制為改變在免疫細胞上表現之共刺激及共抑制分子的表現(Postow等人，J. Clinical Oncology 2015, 1-9)。已證明，阻斷抑制性免疫檢查點諸如PD-1之傳訊為一種有前途且有效的治療方法。
程式性細胞死亡1(PD-1)亦稱為CD279，其為在經活化T細胞、天然殺手T細胞、B細胞及巨噬細胞上表現之細胞表面受體 (Greenwald等人, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515–548；Okazaki及Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201)。該細胞表面受體充當內在負反饋系統，以預防T細胞活化，進而降低自體免疫性並促進自我耐受性。此外，亦已知PD-1在抑制如癌症及病毒感染之疾病中之抗原特異性T細胞反應中起關鍵作用(Sharpe等人,
Nat Immunol2007 8, 239–245；Postow等人, J. Clinical Oncol 2015, 1-9)。
PD-1之結構由細胞外免疫球蛋白可變樣域、接著跨膜區及細胞內域組成(Parry等人，Mol Cell Biol 2005, 9543–9553)。細胞內域包含位於基於免疫受體酪胺酸之抑制性基序及基於免疫受體酪胺酸之轉換基序中之兩個磷酸化位點，這表明PD-1負性調節經T細胞受體介導之訊號。PD-1具有兩個配體PD-L1及PD-L2 (Parry等人, Mol Cell Biol 2005, 9543–9553；Latchman等人, Nat Immunol 2001, 2, 261–268)，且該等配體之表現模式不同。PD-L1蛋白回應於脂多醣及GM-CSF處理在巨噬細胞及樹突狀細胞上調，且在T細胞受體及B細胞受體傳訊後在T細胞及B細胞上調。PD-L1亦在幾乎所有腫瘤細胞中高度表現，且在IFN-γ處理後，表現進一步增加(Iwai等人, PNAS2002, 99(19):12293-7；Blank等人, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5)。實際上，腫瘤PD-L1表現狀態已經在多種腫瘤類型中顯示具有預後性(Wang等人, Eur J Surg Oncol 2015；Huang等人, Oncol Rep 2015；Sabatier等人, Oncotarget 2015, 6(7): 5449–5464)。相反，PD-L2表現受到更多限制，且主要由樹突狀細胞表現(Nakae等人, J Immunol 2006, 177:566-73)。PD-1與其在T細胞上之配體PD-L1及PD-L2的連接遞送了抑制IL-2及IFN-γ產生以及在T細胞受體活化後誘導之細胞增殖的訊號(Carter等人, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43；Freeman等人, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34)。該機制牽涉到募集SHP-2或SHP-1磷酸酶以抑制T細胞受體傳訊，諸如Syk及Lck磷酸化(Sharpe等人, Nat Immunol 2007, 8, 239–245)。PD-1傳訊軸線之活化亦弱化PKC-θ活化環磷酸化，該磷酸化為NF-κB及AP1途徑之活化以及細胞介素諸如IL-2、IFN-γ及TNF之產生所必須(Sharpe等人, Nat Immunol 2007, 8, 239–245；Carter等人, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43；Freeman等人, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34)。
臨床前動物研究之若干條證據表明，PD-1及其配體負性調節免疫反應。PD-1缺陷型小鼠已顯示發展狼瘡樣腎小球腎炎及擴張型心肌病(Nishimura等人, Immunity 1999, 11:141–151；Nishimura等人, Science 2001, 291:319–322)。使用慢性感染之LCMV模型，已表明PD-1/PD-L1相互作用抑制病毒特異性CD8 T細胞之活化、擴增及效應子功能獲得(Barber等人, Nature 2006, 439, 682-7)。總之，該等資料支持開發一種阻斷經PD-1介導之抑制性傳訊級聯以便增強或「救援」T細胞反應的治療方法。因此，需要阻斷PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用之新的化合物及鹽。對於藥物之開發，通常有利的是採用對於其製備、純化、再現性、穩定性、生物利用度及其他特徵具有所需特性之藥物形式。因此，本文提供之化合物之固體結晶形式有助於滿足開發用於治療疾病之PD-1/PD-L1抑制劑的持續需要。
本揭示案係關於(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸之結晶形式。
本揭示案進一步係關於包含本文所述之結晶形式及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。本揭示案進一步係關於包含醫藥組成物之固體劑型。
本揭示案進一步係關於一種抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，其包含向患者投與本文所述之結晶形式。本揭示案亦提供本文所述之結晶形式在製備用於抑制PD-1/PD-L1相互作用之藥物中的用途。本揭示案亦提供用於抑制PD-1/PD-L1相互作用的本文所述之結晶形式。
本揭示案進一步係關於治療與PD-1/PD-L1相互作用之抑制相關聯的疾病或病症，其包含向患者投與本文所述之結晶形式。本揭示案亦提供本文所述之結晶形式在製備用於治療與PD-1/PD-L1相互作用之抑制相關聯的疾病或病症的藥物中之用途。本揭示案亦提供用於治療與PD-1/PD-L1相互作用之抑制相關聯的疾病或病症的本文所述之結晶形式。
本揭示案進一步係關於增強、刺激及/或增加患者中之免疫反應，其包含向患者投與本文所述之結晶形式。本揭示案亦提供本文所述之結晶形式在製備用於增強、刺激及/或增加患者中之免疫反應的藥物中的用途。本揭示案亦提供用於增強、刺激及/或增加患者中之免疫反應的本文所述之結晶形式。
本發明進一步係關於用於製備本文所述之固體形式(例如，結晶及非晶質形式)之製程。
一或多個實施例之細節在下文說明中陳述。其他特徵、目標及優勢將自說明及申請專利範圍顯而易見。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2020年11月6日提出申請的美國臨時申請案第63/110,733號之權益，該美國臨時申請案全文以引用方式併入本文中。
本揭示案
尤其係關於(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(化合物1)之結晶形式。
化合物1
化合物1描述於美國專利第US 10,308,644號，該專利之全部內容以引用方式併入本文。
在一些實施例中，本揭示案係關於化合物1之結晶形式：
化合物1，
或其溶劑化物。在一些實施例中，該形式為非溶劑化的。在一些實施例中，該形式為溶劑化物。在一些實施例中，該形式為四氫呋喃溶劑化物。
化合物 1 之形式 I
在一些實施例中，結晶形式為形式I。在一些實施例中，形式I為非溶劑化的。在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。在一些實施例中，該形式具有在以下之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。在一些實施例中，該形式具有在以下之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。
在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、9.0、10.8、13.1、13.5、13.8、14.7、15.0、15.8、16.1、16.5、17.3、18.0、18.5、19.1、20.8、21.7及25.3度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、9.0、10.8、13.1、13.5、13.8、14.7、15.0、15.8、16.1、16.5、17.3、18.0、18.5、19.1、20.8、21.7及25.3度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、9.0、10.8、13.1、13.5、13.8、14.7、15.0、15.8、16.1、16.5、17.3、18.0、18.5、19.1、20.8、21.7及25.3度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、9.0、10.8、13.1、13.5、13.8、14.7、15.0、15.8、16.1、16.5、17.3、18.0、18.5、19.1、20.8、21.7及25.3度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、9.0、10.8、13.1、13.5、13.8、14.7、15.0、15.8、16.1、16.5、17.3、18.0、18.5、19.1、20.8、21.7及25.3度。在一些實施例中，該形式具有在以下之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：4.5、7.9、9.0、10.8、13.1、13.5、13.8、14.7、15.0、15.8、16.1、16.5、17.3、18.0、18.5、19.1、20.8、21.7及25.3度。
在一些實施例中，該形式具有實質上如圖1所示之XRPD圖案。在一些實施例中，該形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(± 3℃)為23℃且最大值為98℃之第一吸熱峰及起始溫度(± 3℃)為147℃且最大值為159℃之第二吸熱峰。在一些實施例中，該形式具有實質上如圖2所示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，該形式具有實質上如圖3所示之TGA溫度記錄圖。
化合物 1 之形式 IV
在一些實施例中，結晶形式為形式IV。在一些實施例中，形式IV為非溶劑化的。在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。在一些實施例中，該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。
在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.0、6.5、7.4、12.3、13.7、14.8、15.6、16.0、16.7、17.4、18.9、19.8及24.2度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.0、6.5、7.4、12.3、13.7、14.8、15.6、16.0、16.7、17.4、18.9、19.8及24.2度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.0、6.5、7.4、12.3、13.7、14.8、15.6、16.0、16.7、17.4、18.9、19.8及24.2度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.0、6.5、7.4、12.3、13.7、14.8、15.6、16.0、16.7、17.4、18.9、19.8及24.2度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.0、6.5、7.4、12.3、13.7、14.8、15.6、16.0、16.7、17.4、18.9、19.8及24.2度。在一些實施例中，該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：4.0、6.5、7.4、12.3、13.7、14.8、15.6、16.0、16.7、17.4、18.9、19.8及24.2度。
在一些實施例中，該形式具有實質上如圖10所示之XRPD圖案。在一些實施例中，該形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(±3℃)為31℃且最大值為62℃之第一吸熱峰及起始溫度(±3 ℃)為135℃且最大值為145℃之第二吸熱峰。在一些實施例中，該形式具有實質上如圖11所示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，該形式具有實質上如圖12所示之TGA溫度記錄圖。
化合物 1 之形式 II
在一些實施例中，結晶形式為形式II。在一些實施例中，形式II為溶劑化物。在一些實施例中，形式II為四氫呋喃溶劑化物。在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。在一些實施例中，該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。
在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、18.2、18.9、19.8、22.9及23.3度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、18.2、18.9、19.8、22.9及23.3度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、18.2、18.9、19.8、22.9及23.3度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、18.2、18.9、19.8、22.9及23.3度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、18.2、18.9、19.8、22.9及23.3度。在一些實施例中，該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、18.2、18.9、19.8、22.9及23.3度。
在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.7、9.9、10.7、11.3、11.6、12.8、12.9、13.4、14.4、14.8、15.0、15.8、16.1、16.7、17.1、18.0、18.2、18.9、19.6、19.8、20.0、22.9及23.3度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.7、9.9、10.7、11.3、11.6、12.8、12.9、13.4、14.4、14.8、15.0、15.8、16.1、16.7、17.1、18.0、18.2、18.9、19.6、19.8、20.0、22.9及23.3度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.7、9.9、10.7、11.3、11.6、12.8、12.9、13.4、14.4、14.8、15.0、15.8、16.1、16.7、17.1、18.0、18.2、18.9、19.6、19.8、20.0、22.9及23.3度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.7、9.9、10.7、11.3、11.6、12.8、12.9、13.4、14.4、14.8、15.0、15.8、16.1、16.7、17.1、18.0、18.2、18.9、19.6、19.8、20.0、22.9及23.3度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.7、9.9、10.7、11.3、11.6、12.8、12.9、13.4、14.4、14.8、15.0、15.8、16.1、16.7、17.1、18.0、18.2、18.9、19.6、19.8、20.0、22.9及23.3度。在一些實施例中，該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：7.5、9.7、9.9、10.7、11.3、11.6、12.8、12.9、13.4、14.4、14.8、15.0、15.8、16.1、16.7、17.1、18.0、18.2、18.9、19.6、19.8、20.0、22.9及23.3度。
在一些實施例中，該形式具有實質上如圖4所示之XRPD圖案。在一些實施例中，該形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(± 3℃)為68℃且最大值為95℃之第一吸熱峰及起始溫度(± 3℃)為153℃且最大值為165℃之第二吸熱峰。在一些實施例中，該形式具有實質上如圖5所示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，該形式具有實質上如圖6所示之TGA溫度記錄圖。
化合物 1 之形式 III
在一些實施例中，結晶形式為形式III。在一些實施例中，形式III為溶劑化物。在一些實施例中，形式III為四氫呋喃溶劑化物。在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。在一些實施例中，該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。
在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、11.2、12.6、15.1、17.0、18.4、18.9及21.7度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、11.2、12.6、15.1、17.0、18.4、18.9及21.7度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、11.2、12.6、15.1、17.0、18.4、18.9及21.7度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、11.2、12.6、15.1、17.0、18.4、18.9及21.7度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、11.2、12.6、15.1、17.0、18.4、18.9及21.7度。在一些實施例中，該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：5.9、8.0、11.2、12.6、15.1、17.0、18.4、18.9及21.7度。
在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、6.8、8.0、11.1、11.2、12.6、14.9、15.1、15.3、16.4、16.7、17.0、18.4、18.9、21.7及24.2度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、6.8、8.0、11.1、11.2、12.6、14.9、15.1、15.3、16.4、16.7、17.0、18.4、18.9、21.7及24.2度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、6.8、8.0、11.1、11.2、12.6、14.9、15.1、15.3、16.4、16.7、17.0、18.4、18.9、21.7及24.2度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、6.8、8.0、11.1、11.2、12.6、14.9、15.1、15.3、16.4、16.7、17.0、18.4、18.9、21.7及24.2度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、6.8、8.0、11.1、11.2、12.6、14.9、15.1、15.3、16.4、16.7、17.0、18.4、18.9、21.7及24.2度。在一些實施例中，該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：5.9、6.8、8.0、11.1、11.2、12.6、14.9、15.1、15.3、16.4、16.7、17.0、18.4、18.9、21.7及24.2度。
在一些實施例中，該形式具有實質上如圖7所示之XRPD圖案。在一些實施例中，該結晶形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(± 3℃)為23℃且最大值為56℃之第一吸熱峰及起始溫度(± 3℃)為106℃且最大值為122℃之第二吸熱峰。在一些實施例中，該形式具有實質上如圖8所示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，該形式具有實質上如圖9所示之TGA溫度記錄圖。
化合物 1 之形式 V
在一些實施例中，結晶形式為形式V。在一些實施例中，形式V為非溶劑化的。在一些實施例中，形式V為四氫呋喃溶劑化物。在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。在一些實施例中，該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。
在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、11.1、12.5、15.1、16.3、17.0、18.0、18.3、18.9、20.7、21.7及22.9度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、11.1、12.5、15.1、16.3、17.0、18.0、18.3、18.9、20.7、21.7及22.9度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、11.1、12.5、15.1、16.3、17.0、18.0、18.3、18.9、20.7、21.7及22.9度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、11.1、12.5、15.1、16.3、17.0、18.0、18.3、18.9、20.7、21.7及22.9度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、11.1、12.5、15.1、16.3、17.0、18.0、18.3、18.9、20.7、21.7及22.9度。在一些實施例中，該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：5.8、8.0、11.1、12.5、15.1、16.3、17.0、18.0、18.3、18.9、20.7、21.7及22.9度。
在一些實施例中，該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、6.8、8.0、11.1、12.5、15.1、16.3、17.0、18.0、18.3、18.9、19.7、20.0、20.7、21.7、22.9、24.2、25.6及28.5度。在一些實施例中，該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、6.8、8.0、11.1、12.5、15.1、16.3、17.0、18.0、18.3、18.9、19.7、20.0、20.7、21.7、22.9、24.2、25.6及28.5度。在一些實施例中，該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、6.8、8.0、11.1、12.5、15.1、16.3、17.0、18.0、18.3、18.9、19.7、20.0、20.7、21.7、22.9、24.2、25.6及28.5度。在一些實施例中，該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、6.8、8.0、11.1、12.5、15.1、16.3、17.0、18.0、18.3、18.9、19.7、20.0、20.7、21.7、22.9、24.2、25.6及28.5度。在一些實施例中，該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、6.8、8.0、11.1、12.5、15.1、16.3、17.0、18.0、18.3、18.9、19.7、20.0、20.7、21.7、22.9、24.2、25.6及28.5度。在一些實施例中，該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：5.8、6.8、8.0、11.1、12.5、15.1、16.3、17.0、18.0、18.3、18.9、19.7、20.0、20.7、21.7、22.9、24.2、25.6及28.5度。
在一些實施例中，該形式具有實質上如圖13所示之XRPD圖案。在一些實施例中，該結晶形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(±3℃)為23℃且最大值為48℃之第一吸熱峰及起始溫度(±3
℃)為113℃且最大值為117℃之第二吸熱峰。在一些實施例中，該形式具有實質上如圖14所示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，該形式具有實質上如圖15所示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，一種醫藥組成物，其包含如本文所述之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，一種固體口服劑型，其包含該醫藥組成物。
本文亦提供了一種製備化合物1之結晶形式之製程：
化合物1
該結晶形式為形式I，該製程包含將化合物1之四氫呋喃溶劑化物轉化為該形式I。
在一些實施例中，四氫呋喃溶劑化物是化合物1之形式II。在一些實施例中，該轉化包含將形式II在溶劑組分中漿化以形成形式I。在一些實施例中，漿化包含製備包含形式II及溶劑組分之懸浮液。在一些實施例中，漿化包含製備包含形式II及溶劑組分之懸浮液；加熱該懸浮液；及在該加熱後，冷卻該懸浮液以形成形式I之固體。在一些實施例中，漿化包含製備包含形式II及溶劑組分之懸浮液；加熱該懸浮液；及在該加熱後，冷卻該懸浮液以形成形式I之固體；其中該溶劑組分包含丙酮及水。在一些實施例中，漿化包含製備包含形式II及溶劑組分之懸浮液；將該懸浮液加熱至約35℃至約70℃之溫度；及在該加熱後，將該懸浮液冷卻至約15℃至約25℃之溫度以形成形式I之固體；其中該溶劑組分包含丙酮及水。
在一些實施例中，轉化進一步包含自經冷卻之懸浮液中收集固體。經收集之固體可以用極性非質子溶劑洗滌；且在該洗滌後，將經洗滌之固體在約35℃至約55℃之惰性氣氛下真空乾燥，以提供化合物1之結晶形式I。該經洗滌之固體之真空乾燥可在約45℃下在惰性氣氛下進行。在一些實施例中，極性非質子溶劑包含丙酮。
在一些實施例中，轉化包含乾燥形式II以形成形式I。在一些實施例中，轉化視情況進一步包含製備經乾燥之形式II於溶劑組分中之懸浮液。在一些實施例中，轉化視情況進一步包含製備經乾燥之形式II於溶劑組分中之懸浮液；及將懸浮液加熱至約35℃至約70℃之溫度以提供經加熱之懸浮液。在一些實施例中，轉化視情況進一步包含製備經乾燥之形式II於溶劑組分中之懸浮液；將懸浮液加熱至約35℃至約70℃之溫度；及在該加熱後，收集化合物1之結晶形式I。在一些實施例中，將包含溶劑組分中之經乾燥之形式II的懸浮液加熱至約45℃至約55℃之溫度。在一些實施例中，溶劑組分包含水性非質子極性溶劑。在一些實施例中，溶劑組分包含水性丙酮。
在一些實施例中，轉化包含：
(ia) 製備形式II於溶劑組分中之第一懸浮液；
(iia) 將化合物之形式II之第一懸浮液加熱至約35℃至約70℃之溫度(或可替代地，加熱至約45℃至約55℃之溫度)以產生第二懸浮液；
(iiia) 將該第二懸浮液攪拌一段時間以產生第三懸浮液；及
(iva) 將化合物之第三懸浮液冷卻至約15℃至約25℃之溫度以產生第四懸浮液。溶劑組分包括極性非質子溶劑及水。
在一些實施例中，溶劑組分包含極性非質子溶劑及水。在一些實施例中，溶劑組分包含丙酮及水。
在一些實施例中，該製程進一步包含：
(ib) 自第四懸浮液中收集固體；
(iib) 用極性非質子溶劑組分洗滌經收集之固體；及
(iiib) 在惰性氣氛下在約35℃至約55℃(或者，約45℃)下真空乾燥該經洗滌之固體以提供形式I。
在一些實施例中，極性非質子溶劑組分包含丙酮。
在一些實施例中，一種製備化合物1之結晶四氫呋喃溶劑化物之製程：
化合物1，
該溶劑化物為形式II，該製程包含在四氫呋喃存在下將化合物之形式I轉化為形式II。在一些實施例中，轉化包含製備形式I於四氫呋喃中之懸浮液。在一些實施例中，轉化包含製備形式I於四氫呋喃中之懸浮液；及將懸浮液加熱至約40℃至約70℃之溫度以提供經加熱之懸浮液。在一些實施例中，將懸浮液加熱至約55℃之溫度。在一些實施例中，轉化包含製備形式I於四氫呋喃中之懸浮液；將懸浮液加熱至約40℃至約70℃之溫度；及在該加熱後，收集化合物1之結晶形式II。
在一些實施例中，一種製備化合物1之結晶四氫呋喃溶劑化物之製程：
化合物1，
該溶劑化物為形式II，該製程包含：用金屬清除劑或離子交換樹脂處理包含四氫呋喃及化合物1鉀鹽：
化合物1鉀鹽，
之溶液；及使化合物1之形式II沈澱。在一些實施例中，處理包含用金屬清除劑及離子交換樹脂處理。在一些實施例中，溶液進一步包含C
1-6醇。在一些實施例中，C
1-6醇包含甲醇。在一些實施例中，處理包含加熱溶液；及在該加熱後，冷卻溶液。在一些實施例中，處理包含加熱溶液；在該加熱後，冷卻溶液；及在該冷卻後，過濾溶液且濃縮濾液。在一些實施例中，處理包含加熱溶液；在該加熱後，冷卻溶液；及在該冷卻後，過濾溶液且濃縮濾液；及將該濾液濃縮後，將形式I之晶種添加到該經濃縮濾液中。在一些實施例中，處理包含將溶液加熱至約60℃至約70℃之溫度；在該加熱後，將溶液冷卻至約45℃至約55℃之溫度；在該冷卻後，過濾溶液且濃縮濾液；及將該濾液濃縮後，將形式I之晶種添加到該經濃縮濾液中以提供懸浮液。在一些實施例中，該製程進一步包含將溶劑組分添加到懸浮液中。在一些實施例中，該製程進一步包含將溶劑組分添加到懸浮液中，其中溶劑組分為乙酸異丙酯。在一些實施例中，將溶液加熱至約55℃至約65℃之溫度。在一些實施例中，將溶液冷卻至約45℃至約55℃之溫度。 在一些實施例中，將溶液冷卻至約50℃之溫度。在一些實施例中，在約5℃至約35℃之溫度下將形式I之晶種添加到經濃縮濾液中。在一些實施例中，在約15℃至約25℃之溫度下將形式I之晶種添加到經濃縮濾液中。
在一些實施例中，本文提供了一種製備化合物1之結晶四氫呋喃溶劑化物之製程：
化合物1，
該溶劑化物為形式II，該製程包含在包含四氫呋喃之溶劑組分存在下將該化合物之形式III、形式IV或形式V轉化為形式II。在一些實施例中，轉化包含製備形式III、形式IV或形式V於溶劑組分中之懸浮液。在一些實施例中，轉化包含製備形式III、形式IV或形式V於溶劑組分中之懸浮液；加熱該懸浮液以提供溶液；及冷卻溶液。在一些實施例中，轉化包含製備形式III、形式IV或形式V於溶劑組分中之懸浮液；加熱該懸浮液以提供溶液；在該加熱後，冷卻溶液；及在該冷卻後，將形式I之晶種添加到溶液中。在一些實施例中，轉化包含製備形式III、形式IV或形式V於溶劑組分中之懸浮液；加熱該懸浮液以提供溶液；在該加熱後，冷卻溶液；在該冷卻後，將形式I之晶種添加到經冷卻之溶液中以提供經接種之懸浮液；及將反溶劑添加到該經接種之懸浮液中。在一些實施例中，轉化包含製備形式III、形式IV或形式V於溶劑組分中之懸浮液；將該懸浮液加熱至約35℃至約70℃之溫度以提供溶液；在該加熱後，將該溶液冷卻至約環境溫度；在該冷卻後，將形式I之晶種添加到經冷卻之溶液中以提供經接種之懸浮液；及將反溶劑組分添加到經接種之懸浮液中。在一些實施例中，反溶劑組分包含乙酸異丙酯。在一些實施例中，溶劑組分包含四氫呋喃、C
1-6醇或其混合物。在一些實施例中，溶劑組分包含四氫呋喃或四氫呋喃及甲醇之混合物。
在一些實施例中，本文提供了一種製備化合物1之結晶形式III之製程：
化合物1，
該結晶形式為四氫呋喃溶劑化物，該製程包含：用金屬清除劑及離子交換樹脂處理化合物1鉀鹽：
化合物1鉀鹽，
及四氫呋喃之溶液；及使化合物1之形式III沈澱。在一些實施例中，化合物1鉀鹽及四氫呋喃與金屬清除劑及離子交換樹脂之溶液進一步包含C
1-6醇。在一些實施例中，C
1-6醇包含甲醇。在一些實施例中，化合物1鉀鹽及四氫呋喃與金屬清除劑及離子交換樹脂之溶液進一步包含C
1-6醇。在一些實施例中，C
1-6醇包含甲醇。在一些實施例中，處理包含將溶液加熱至約40℃至約65℃之溫度以提供經加熱之溶液。在一些實施例中，處理包含將第一溶液加熱至約50℃至約55℃之溫度以提供經加熱之溶液。在一些實施例中，處理包含將經加熱之溶液冷卻至室溫；及在該冷卻後，過濾溶液。在一些實施例中，處理包含將經加熱之溶液冷卻至室溫；在該冷卻後，過濾溶液；在該過濾後，濃縮溶液；及將經濃縮之溶液冷卻至約–30℃ 至約–10℃之溫度。在一些實施例中，將經濃縮之溶液冷卻至約–20℃之溫度。在一些實施例中，處理包含將經加熱之溶液冷卻至室溫；在該冷卻後，過濾溶液；在該過濾後，濃縮溶液；及將經濃縮之溶液冷卻至約–30℃至約–10℃之溫度；及在該冷卻後，分離固體。在一些實施例中，化合物1之形式III之沈澱包含將經分離之固體溶解於溶劑組分中以提供溶液；在室溫下將溶液攪拌一段時間以提供懸浮液；及自懸浮液中收集化合物1之結晶形式III。
在一些實施例中，本文提供了一種製備化合物1之結晶形式III之製程：
化合物1，
該形式為四氫呋喃溶劑化物，該製程包含製備非晶質化合物1於四氫呋喃中之第一懸浮液。在一些實施例中，溶劑組分包含非質子溶劑及C
1-6醇。在一些實施例中，溶劑組分包含四氫呋喃及甲醇。在一些實施例中，該製程包含將第一懸浮液加熱至約50℃至約70℃之溫度以提供第一溶液。在一些實施例中，該製程包含將第一懸浮液加熱至約60℃之溫度以提供第一溶液。在一些實施例中，該製程包含將第一溶液冷卻至約20℃至約40℃之溫度以形成第二溶液。在一些實施例中，該製程包含將第一溶液加熱至約30℃之溫度以提供第二溶液。在一些實施例中，該製程包含將形式III之晶種添加到第二溶液中以提供第二懸浮液。在一些實施例中，該製程包含將第二懸浮液冷卻至室溫並攪拌一段時間以提供第三懸浮液；及自第三懸浮液中收集化合物1之結晶形式III。
在一些實施例中，本文提供了一種製備化合物1之結晶形式IV之製程：
化合物1
該結晶形式為非溶劑化物，該製程包含將形式III乾燥一段時間以將形式III之四氫呋喃含量降低到至少約0.5重量%以提供形式IV。在一些實施例中，將形式III在環境溫度下在收集過濾器上乾燥一段時間。在一些實施例中，該時間段為約12小時至約24小時。在一些實施例中，該時間段為約2天至約8天。在一些實施例中，該時間段為約3天至約6天。在一些實施例中，將該形式在環境溫度下乾燥。在一些實施例中，該製程包含在室溫下將形式III乾燥一段時間以將形式III之四氫呋喃含量降低到至少約0.1重量%。
在一些實施例中，本文提供了一種製備化合物1之結晶形式V之製程：
化合物1，
該結晶形式為四氫呋喃溶劑化物，該製程包含製備非晶質化合物1於四氫呋喃中之懸浮液。在一些實施例中，非晶質化合物1於四氫呋喃中之懸浮液進一步包含C
1-6醇。在一些實施例中，C
1-6醇包含甲醇。在一些實施例中，該製程包含將懸浮液加熱至約25℃至約50℃之溫度以提供溶液。例如，將懸浮液加熱到約35℃之溫度。在一些實施例中，該製程包含將懸浮液加熱至約25℃至約50℃之溫度以提供溶液；及在減壓下濃縮溶液。在一些實施例中，該製程包含將懸浮液加熱至約25℃至約50℃之溫度以提供溶液；在減壓下濃縮該溶液；及在該濃縮後，添加四氫呋喃。在一些實施例中，該製程包含將懸浮液加熱至約25℃至約50℃之溫度以提供溶液；在減壓下濃縮溶液；在該濃縮後，添加四氫呋喃；及在該添加後，濃縮該溶液且將其冷卻至室溫。在一些實施例中，該製程包含將懸浮液加熱至約25℃至約50℃之溫度以提供溶液；在減壓下濃縮溶液；在該濃縮後，添加四氫呋喃；在該添加後，濃縮該溶液且將其冷卻至室溫；及在該冷卻後，收集化合物1之結晶形式V。
在一些實施例中，本文提供了一種製備化合物1之非晶質形式之製程：
化合物1
該製程包含將化合物1之形式I轉化為化合物1之該非晶質形式。在一些實施例中，轉化包含製備化合物1之形式I於溶劑組分中之懸浮液。在一些實施例中，轉化包含製備化合物1之形式I於溶劑組分中之懸浮液；加熱該懸浮液以形成溶液；在該加熱後，將經加熱之溶液濃縮。在一些實施例中，轉化包含製備化合物1之形式I於溶劑組分中之懸浮液；加熱懸浮液以形成溶液；在該加熱後，濃縮溶液；在該濃縮後，將溶液添加到冷的反溶劑組分中以形成化合物1之非晶質形式之懸浮液。在一些實施例中，轉化包含製備化合物1之形式I於溶劑組分中之懸浮液；將懸浮液加熱至約40℃至約80℃之溫度以形成溶液；在該加熱後，濃縮溶液；在該濃縮後，在約-10℃至約15℃之溫度下將溶液添加到冷的反溶劑組分中以形成化合物1之非晶質形式之懸浮液。例如，將懸浮液加熱至約50℃至約60℃或約60℃之溫度。在一些實施例中，在約0℃至約5℃之溫度下將溶液添加到冷的反溶劑組分中。在一些實施例中，溶劑組分包含非質子溶劑及C
1-6醇。在一些實施例中，溶劑組分包含四氫呋喃及甲醇。在一些實施例中，冷的反溶劑組分包含極性非質子溶劑。在一些實施例中，冷的反溶劑組分包含乙酸異丙酯。
在一些實施例中，本文提供了一種製備化合物1之非晶質形式之製程：
化合物1
該製程包含將化合物1之形式III轉化為化合物1之非晶質形式。在一些實施例中，轉化包含在環境溫度下將形式III乾燥約12小時至約36小時以提供具有約0.5重量%四氫呋喃含量之經乾燥形式IV。在一些實施例中，轉化包含在環境溫度下將形式III乾燥約22小時以提供具有約0.5重量%四氫呋喃含量之經乾燥形式IV。在一些實施例中，轉化包含在減壓下將水添加到經乾燥形式IV中。在一些實施例中，轉化進一步包括在環境溫度下在減壓下將形式IV乾燥約6至約36小時以提供化合物1之非晶質形式。在一些實施例中，轉化包含在環境溫度下在減壓下將形式IV乾燥約12至約24小時以提供化合物1之非晶質形式。
在一些實施例中，本文提供了一種製備化合物1之非晶質形式之製程：
化合物1
該製程包含將化合物1之形式V轉化為化合物1之非晶質形式。在一些實施例中，轉化包含在減壓及惰性氣氛下在高溫下乾燥化合物1之形式V。在一些實施例中，轉化包含乾燥化合物1之形式V，包含在大氣壓及環境溫度下乾燥。在一些實施例中，轉化包含在減壓下乾燥且在約50℃至約80℃之溫度下用惰性氣氛清掃。在一些實施例中，轉化包含在減壓下乾燥且在約65℃之溫度下用惰性氣氛清掃。
在一些實施例中，一種抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，該方法包含向患者投與如本文所述之結晶形式。
在一些實施例中，一種治療與PD-1/PD-L1相互作用之抑制相關聯之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如本文所述之結晶形式。
在一些實施例中，一種增強、刺激及/或增加患者免疫反應之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如本文所述之結晶形式。
同一物質之不同形式具有與例如吸濕性、溶解度、穩定性等相關之不同整體特性。具有高熔點之形式通常具有良好的熱力學穩定性，這有利於延長包含固體形式之藥物調配物的貨架期。熔點較低之形式通常在熱力學上較不穩定，但有利之處在於其具有增加之水溶性，此轉化為增加之藥物生物利用度。具有弱吸濕性之形式在其熱穩定性及濕度穩定性方面較合意且在長期儲存期間抵抗降解。
在一些實施例中，本文提供之化合物1鹽為結晶的。如本文所用，「結晶」或「結晶形式」欲指結晶物質之某一晶格組態。同一物質之不同結晶形式通常具有不同晶格(例如晶胞)，此歸因於每一結晶形式所特有之不同物理性質。在一些情況中，不同晶格組態具有不同水含量或溶劑含量。
如本文所用，「漿化」欲指在液體中形成不溶性物質之混合物。
可以藉由固態表徵方法，諸如藉由X射線粉末繞射(XRPD)來鑑別不同的鹽形式。其他表徵方法，諸如微差掃描熱量法(DSC)、熱重分析(TGA)、動態蒸氣吸附(DVS)、固態NMR等進一步有助於鑑別形式並且有助於確定穩定性及溶劑/水含量。
反射(峰)之XRPD圖案通常視為特定結晶形式之指紋。眾所周知，XRPD峰之相對強度可有很大變化，此尤其取決於樣品製備技術、晶體大小分佈、所用各種濾波器、樣品安裝程序及所採用之特定儀器。在一些情況中，端視於儀器之類型或設置而定，可能會觀察到新的峰或現有的峰可能會消失。如本文所用，術語「峰」係指相對高度/強度為最大峰高度/強度之至少約4%之反射。此外，儀器變化及其他因素可影響2-θ值。因此，峰分配諸如本文所報告之彼等峰分配可變化＋/－約0.2°(2-θ)，且如本文在XRPD之上下文中所用，術語「實質上」及「約」旨在涵蓋上文所提及之變化。
同樣，根據儀器、特定設置、樣品製備等，與DSC、TGA或其他熱實驗相關之溫度讀數可能會變化約±3°C。因此，本文報告之具有「實質上」如任何圖式所示之DSC溫度記錄圖之結晶形式或術語「約」應理解為適應此種變化。
在一些實施例中，術語「約」係指 ±10%。在一些實施例中，術語「約」係指 ±5%。
在一些實施例中，本文所述之結晶形式為實質上分離的。「實質上經分離」意指結晶形式自形成或偵測到該結晶形式之環境至少部分地或實質上分離。部分分離可包括例如富含本文所述之結晶形式的組成物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97%重量或至少約99重量%之本文所述之結晶形式的組成物。
本發明之結晶形式亦可以包括在化合物1之最終結晶形式中存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但質量數不同之彼等原子。例如，氫之同位素包括氚及氘。
在一些實施例中，結晶形式可以與其他物質諸如水及溶劑一起發現(
例如水合物及溶劑合物)或可以分離。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等結晶形式、材料、組成物及/或劑型。
本文所述之固體形式亦包括固體形式之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指藉由向本文所揭示之化合物添加醫藥學上可接受之酸或鹼而形成之鹽。如本文所用，片語「醫藥學上可接受」係指自毒物學角度看可接受用於醫藥學應用中且不與活性成分不利地相互作用之物質。醫藥學上可接受之鹽(包括單鹽及二鹽)包括但不限於衍生自有機酸及無機酸之彼等鹽，該等酸例如但不限於乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、栁酸、苯甲酸及類似已知之可接受酸。適宜鹽之列表參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其各自以全文引用的方式併入本文中。
本文所闡述之結晶形式形成反應可在熟習此項技術者可容易確定之適當溫度下進行。反應溫度將取決於例如試劑及溶劑(若存在)之熔點及沸點；反應之熱力學(
例如，可能需要在低溫下進行劇烈放熱反應)；及反應動力學(
例如，高活化能障可能需要高溫)。
如本文所用，表述「環境溫度」及「室溫」或「rt」在此項技術中應得到理解，且通常係指約進行成鹽反應之空間之溫度的溫度，
例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本文所闡述製程之反應可在適宜溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適宜溶劑在進行反應之溫度(例如，範圍可為溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度之溫度)下可實質上不與起始材料(反應物)、中間體或產物反應。給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。端視於特定反應步驟而定，可選擇用於特定反應步驟之適宜溶劑。在一些實施例中，反應可在溶劑不存在下進行，諸如當至少一種試劑為液體或氣體時。
適宜溶劑可包括鹵化溶劑，諸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、α,α,α-三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、其混合物等。
適宜溶劑可包括醚溶劑，諸如：二甲氧基甲烷、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、二***、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二***、三乙二醇二甲醚、茴香醚、第三丁基甲醚、其混合物等。
適宜烴溶劑包括苯、環己烷、戊烷、己烷、甲苯、環庚烷、甲基環己烷、庚烷(例如正庚烷)、乙基苯、間二甲苯、鄰二甲苯或對二甲苯、辛烷、二氫茚、壬烷、萘、其混合物等。
如本文所用，術語「C
1-6醇」係指具有1至6個碳原子、包括一或多個羥基(OH)取代基之烷基。C
1-6醇之實例包括但不限於甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等。
適宜非質子溶劑可包括例如但不限於四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環丁碸、N,N-二甲基丙醯胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯、六甲基磷醯胺、其混合物等。
如本文所用，術語「反溶劑」係指化學化合物微溶於其中之溶劑。反溶劑可用於藉由將產物溶液暴露於產物微溶於其中之另一種溶劑來實現過飽和及固化。
本文所述之結晶形式形成反應可以在空氣中或惰性氣氛下進行。通常，可使用熟習此項技術者所熟知之空氣敏感性合成技術來進行含有實質上與空氣反應之試劑或產物之反應。
使用方法
本揭示案之結晶形式可以抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用之活性，且因此可用於治療與PD-1活性相關聯之疾病及病症以及與PD-L1(包括其與其他蛋白(例如PD-1及B7-1(CD80))之相互作用)相關聯之疾病及病症。在某些實施例中，本揭示案之結晶形式可用於治療性投與以增強、刺激及/或提高癌症、慢性感染或敗血症之免疫力，包括增強對疫苗之反應。在一些實施例中，本揭示案提供一種用於抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用之方法。該方法包含向個體或患者投與化合物1之結晶形式或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。本揭示案之結晶形式可以單獨使用，與其他藥劑或療法組合使用，或作為佐劑或新佐劑用於治療疾病或病症，包括癌症或傳染病。對於本文所述之用途，可以使用本揭示案之任何結晶形式，包括其任何實施例。
本揭示案之結晶形式抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用，導致PD-1途徑被阻斷。PD-1之阻斷可增強哺乳動物(包括人)對癌細胞及傳染病之免疫反應。在一些實施例中，本揭示案提供使用化合物1之結晶形式
在體內治療個體或患者，從而抑制癌性腫瘤之生長的方法。化合物1之結晶形式可用於抑制癌性腫瘤之生長。或者，化合物1之結晶形式可以與如下文所述之其他劑或標準癌症治療聯合使用。在一個實施例中，本揭示案提供一種
在體外抑制腫瘤細胞生長之方法。該方法包括使腫瘤細胞在體外與化合物1之結晶形式接觸。在另一個實施例中，本揭示案提供一種用於抑制個體或患者中之腫瘤細胞生長的方法。該方法包括向有需要之個體或患者投與治療有效量之化合物1之結晶形式。
在一些實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之化合物1之結晶形式。癌症之實例包括其中可以使用本揭示案之結晶形式抑制其生長之癌症及通常對免疫療法有反應之癌症。
在一些實施例中，本揭示案提供一種增強、刺激及/或增加患者之免疫反應的方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之化合物1之結晶形式。
使用本揭示案之結晶形式可治療之癌症的實例包括但不限於骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤/食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導性癌症(包括經石棉誘導之癌症)、及該等癌症之組合。本揭示案之結晶形式亦可用於治療轉移性癌症，特別為表現PD-Ll之轉移性癌症。
在一些實施例中，可用本揭示案之結晶形式治療之癌症包括黑色素瘤(
例如轉移性惡性黑色素瘤、皮膚黑色素瘤)、腎癌(
例如透明細胞癌)、***癌(
例如激素難治性***腺癌)、乳癌(
例如乳腺浸潤癌)、結腸癌、肺癌(
例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、鱗狀細胞頭頸癌(
例如頭頸部鱗狀細胞癌)、尿路上皮癌(
例如膀胱癌、非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC))及具有高微衛星不穩定性之癌症(MSI
高)。另外，本揭示案包括使用本發明之結晶形式可抑制其生長之難治性或複發性惡性腫瘤。
在一些實施例中，使用本揭示案之結晶形式可治療之癌症包括但不限於實體瘤(
例如***癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液學癌症(
例如淋巴瘤、白血病諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL) )、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤及該等癌症之組合。
在一些實施例中，使用本揭示案之結晶形式可治療之癌症包括但不限於膽管癌(cholangiocarcinoma)、膽管癌(bile duct cancer)、膽管癌(biliary tract cancer)、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝細胞癌、Ewing氏肉瘤、腦癌、腦瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼癌、輸卵管癌、胃腸道癌、胃腸道間質瘤、毛細胞白血病、腸癌、胰島細胞癌、口癌(oral cancer)、口腔癌(mouth cancer)、喉癌(throat cancer)、喉癌(laryngeal cancer)、唇癌、間皮瘤、頸部癌、鼻腔癌、眼癌、眼黑色素瘤、骨盆癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、鼻竇癌、脊髓癌、舌癌、腎小管癌、尿道癌及輸尿管癌。
在一些實施例中，本揭示案之結晶形式可用於治療鐮狀細胞病及鐮狀細胞性貧血。
在一些實施例中，使用本揭示案之結晶形式可治療之疾病及適應症包括但不限於血液學癌症、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科病癌症及皮膚癌。
示範性血液學癌症包括淋巴瘤及白血病，例如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(
例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)及原發性血小板增多症(ET))、骨髓增生異常症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞淋巴瘤(T-ALL)及多發性骨髓瘤(MM)。
示範性肉瘤包括軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤(rhabdomyoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdosarcoma)、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
示範性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)(
例如鱗狀細胞NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤及間皮瘤。
示範性胃腸道癌包括食道癌(癌、鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、腺癌)、胰臟癌(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、及結直腸癌(
例如結直腸腺癌)。
示範性泌尿生殖道癌症包括腎臟癌(腺癌、威爾姆斯瘤(Wilm's tumor) [腎胚細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、***癌(腺癌、肉瘤)及睪丸癌(血癌、畸胎瘤、胚胎癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺癌、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)。在一些實施例中，該癌症為泌尿科癌症(
例如，乳頭狀腎癌、睪丸生殖細胞癌、嫌色性腎細胞癌、透明細胞腎癌或***腺癌)。
示範性肝癌包括肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
示範性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
示範性神經系統癌症包括顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(鬆果腺瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)、以及神經母細胞瘤及Lhermitte-Duclos疾病。
示範性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、漿液性腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒層-膜鞘細胞瘤、Sertoli-Leydig細胞瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、***癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄形肉瘤(胚性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌)。
示範性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌(
例如皮膚鱗狀細胞癌)、卡波西氏肉瘤、痣、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢瘤。在一些實施例中，使用本揭示案之結晶形式可治療之疾病及適應症包括但不限於鐮狀細胞疾病(
例如鐮狀細胞貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睪丸癌、膽管癌、食道癌及尿路上皮癌。
使用本揭示案之結晶形式阻斷PD-1途徑亦可以用於治療感染，諸如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染。本揭示案提供一種用於治療感染諸如病毒感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之化合物1之結晶形式。引起可藉由本揭示案之方法治療的感染之病毒的實例包括但不限於人類免疫不全病毒、人類乳突病毒、流感、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、伊波拉病毒及麻疹病毒。在一些實施例中，引起可藉由本揭示案之方法治療的感染之病毒包括但不限於肝炎(A型、B型或C型)、疱疹病毒(
例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、艾司坦氏-巴爾氏病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃病毒、伊科病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇氏病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道融合性病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、微小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒、結核病及蟲媒病毒性腦炎病毒。
本揭示案提供一種用於治療細菌感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之化合物1之結晶形式。引起可藉由本揭示案之方法治療的感染之病原性細菌的非限制性實例包括披衣菌、立克次氏菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌及球菌、克留氏菌、變形桿菌、鋸桿菌屬、假單胞菌、退伍軍人症桿菌、白喉菌、沙門氏桿菌、桿菌、霍亂菌、破傷風、肉毒桿菌、炭疽、鼠疫、鉤端螺旋體症及萊姆病(Lyme's disease)細菌。
本揭示案提供一種用於治療真菌感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之化合物1之結晶形式。引起可藉由本揭示案之方法治療的感染之病原性真菌的非限制性實例包括念珠菌(白色念珠菌、克魯斯念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌等)、新型隱球菌、麴菌屬(薰煙色麴菌、黑色麴菌等)、毛黴目屬(白黴菌屬、棘子鬚黴菌屬、根瘤菌)、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌及莢膜組織漿菌。
本揭示案提供一種用於治療寄生蟲感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之化合物1之結晶形式。引起可藉由本揭示案之方法治療的感染之病原性寄生蟲的非限制性實例包括溶組織阿米巴、大腸纖毛蟲、變形纖毛蟲、棘狀變形蟲屬、藍氏賈第鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱胞子蟲屬、肺胞囊蟲、間日瘧原蟲、微小巴貝氏菌、布氏錐蟲、克氏錐蟲、黑熱病利什曼原蟲、弓形蟲及巴西鼠鉤蟲。
本揭示案提供一種用於治療神經退行性疾病或病症之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之化合物1之結晶形式。神經退行性疾病或病症之非限制性實例包括阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、普里昂疾病(prion disease)、運動神經元病、脊髓小腦性失調症及脊髓性肌萎縮。
據信，化合物1之結晶形式或其任何實施例可具有令人滿意的藥理學特性及有前景的生物藥理特性，例如毒理學特性、代謝及藥代動力學特性、溶解性及滲透性。應理解，確定合適的生物藥學性質在熟悉此項技術者之知識範圍內，
例如確定細胞中之細胞毒性或抑制決定潛在毒性之某些標靶或通道。
可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳地小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳地為人類。
片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生所尋求之生物學或醫學反應的活性結晶形式的量。
如本文所用，術語「治療」係指以下項中之一或多者：(1)抑制疾病；
例如，抑制正經歷或表現出該疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中之疾病、疾患或病症(
亦即，阻止病理及/或症狀進一步發展)；及(2)減輕疾病；
例如，改善正經歷或表現出該疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中之疾病、疾患或病症及/或症狀(
亦即逆轉該病理及/或症狀)。
在一些實施例中，本發明之結晶形式可用於預防或降低發展本文提及之任何疾病的風險；
例如，預防或減少可能易患疾病、疾患或病症但尚未經歷或表現出該疾病之病理或症狀之個體發生該疾病、疾患或病症的風險。
組合療法 免疫檢查點療法
本揭示案之結晶形式可以與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用以治療疾病，例如癌症或感染。示範性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子例如CBL-B、CD20、CD122、CD96、CD73、CD47、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、HPK1、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137 (4-1BB)之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文提供之結晶形式可以與選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFβ抑制劑之一或多種劑組合使用。
在一些實施例中，本文提供之結晶形式可以與免疫檢查點分子
例如OX40、CD27、GITR及CD137(亦稱為4-1BB)之一或多種促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8及CD137(亦稱為4-1BB)之促效劑。
在一些實施例中，CD137之促效劑為烏瑞魯單抗(urelumab)。在一些實施例中，CD137之促效劑為烏托米單抗(utomilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD40之促效劑。在一些實施例中，CD40之促效劑為CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為ICOS之促效劑。在一些實施例中，ICOS之促效劑為GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD28之促效劑。在一些實施例中，CD28之促效劑為賽拉珠單抗(theralizumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD27之促效劑。在一些實施例中，CD27之促效劑為瓦利魯單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為TLR7/8之促效劑。在一些實施例中，TLR7/8之促效劑為MEDI9197。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，
例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab，亦稱為MK-3475)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、塞曲利單抗(cetrelimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、信迪利單抗(sintilimab)、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，例如4-1BB(
例如烏瑞魯單抗、烏托米單抗)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，
例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(亦稱為RG7446)、德瓦魯單抗(durvalumab，Imfinzi®)、阿特珠單抗(atezolizumab，Tecentriq®)、阿維魯單抗(Avelumab，Bavencio®)、MSB0010718C、替雷利珠單抗(tislelizumab)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1及PD-L1之抑制劑，
例如抗-PD-1/PD-L1雙特異性抗體。在某些實施例中，抗-PD-1/PD-L1雙特異性抗體為MCLA-136。
在一些實施例中，抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，
例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1及CTLA-4之抑制劑，
例如抗-PD-1/CTLA-4雙特異性抗體。在某些實施例中，抗-PD-1/CTLA-4 抗體為AK104。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，
例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或依法拉莫德(eftilagimod) α (IMP321)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為oleclumab。在一些實施例中，CD73之抑制劑為MEDI9447。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIGIT之抑制劑。在一些實施例中，TIGIT之抑制劑為OMP-31M32。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為VISTA之抑制劑。在一些實施例中，VISTA之抑制劑為JNJ-61610588或CA-170。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為B7-H3之抑制劑。在一些實施例中，B7-H3之抑制劑為恩妥珠單抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR之抑制劑。在一些實施例中，KIR之抑制劑為利魯單抗(lirilumab)或IPH4102。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為A2aR之抑制劑。在一些實施例中，A2aR之抑制劑為CPI-444。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TGF-β之抑制劑。在一些實施例中，TGF-β之抑制劑為曲貝德生(trabedersen)、加魯舒替尼(galusertinib)或M7824。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PI3K-γ之抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ之抑制劑為IPI-549。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD47之抑制劑。在一些實施例中，CD47之抑制劑為Hu5F9-G4或TTI-621。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD70之抑制劑。在一些實施例中，CD70之抑制劑為庫妥珠單抗(cusatuzumab)或BMS-936561。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，
例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為GITR之促效劑，
例如抗GITR抗體。在一些實施例中，促效劑為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40之促效劑，
例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑，
例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab)。
本揭示案之結晶形式可以與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之域之一靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合於PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合於PD-1及PD-L1之雙特異性抗體為MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合於PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合於PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體為AK104。
在一些實施例中，本揭示案之結晶形式可以與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括愛帕司他(epacadostat)、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。
如貫穿全文所提供，額外化合物、抑制劑、劑等可與本發明結晶形式以單一或連續劑型組合，或其可以單獨劑型同時或依序投與。
癌症療法
癌細胞生長及存活會受到多種生物學途徑之功能障礙的影響。因此，將不同機制之抑制劑，例如酶抑制劑、訊號轉導抑制劑、染色質動力學抑制劑或免疫反應調節劑組合來治療此類疾患可能為有用的。靶向多於一種傳訊途徑(或多於一種參與給定傳訊途徑之生物分子)可以降低細胞群中產生耐藥性之可能性，或降低治療之毒性。
本揭示案之結晶形式可以與一或多種其他療法組合使用以治療疾病，例如癌症或感染。可用組合療法治療之疾病及適應症之實例包括本文所述之彼等實例。癌症之實例包括實體瘤及非實體瘤，例如液體瘤、血液癌。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。例如，本揭示案之結晶形式可以與以下激酶之一或多種抑制劑組合用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ、及多發性及選擇性)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本揭示案之結晶形式可以與一或多種以下抑制劑組合用於治療癌症或感染。可與本揭示案之結晶形式組合用於治療癌症及感染之抑制劑的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，
例如培米加替尼(pemigatinib) (INCB054828)、INCB62079)、EGFR (亦稱為ErB-1或HER-1)抑制劑(
例如厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奧希替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、奈昔木單抗(necitumumab)或帕尼單抗(panitumumab))、VEGFR抑制劑或途徑阻斷劑(
例如貝伐單抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞格非尼(regorafenib)、普納替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、侖伐替尼(lenvatinib)、阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制劑(
例如奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，
例如魯索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或伊他替尼(itacitinib) (INCB39110))、IDO抑制劑(
例如愛帕司他、NLG919、或BMS-986205、MK7162)、LSD1抑制劑(
例如INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(
例如帕薩西布(Parsaclisib) (INCB50465)及INCB50797)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(
例如INCB53914)、EGFR抑制劑(亦稱為ErB-1或HER-1；
例如厄洛替尼、吉非替尼、凡德他尼、奧希替尼、西妥昔單抗、奈昔木單抗或帕尼單抗)、VEGFR抑制劑或途徑阻斷劑(
例如貝伐單抗、帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、瑞格非尼、普納替尼、卡博替尼、凡德他尼、雷莫蘆單抗、侖伐替尼、阿柏西普)、PARP抑制劑(
例如奧拉帕尼、盧卡帕尼、維利帕尼、他拉唑帕尼(talazoparib)或尼拉帕尼)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、腺苷受體拮抗劑(
例如A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、趨化介素受體抑制劑(
例如CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酶抑制劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDAC)(諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如溴域抑制劑或BET抑制劑諸如INCB54329及INCB57643)、精胺酸酶抑制劑(INCB001158)、PARP抑制劑(諸如盧卡帕尼或奧拉帕尼)、西曲伐替尼(sitravatinib)、B-Raf抑制劑-MEK抑制劑組合(諸如康奈非尼(encorafenib)加上比美替尼(binimetinib)、達拉非尼(dabrafenib)加上曲美替尼(trametinib)或考比替尼(cobimetinib)加上威羅菲尼(vemurafenib))、及腺苷受體拮抗劑或其組合。
在一些實施例中，本揭示案之v可以與TLR7促效劑(
例如咪喹莫特(imiquimod))組合。
本揭示案之結晶形式可以進一步與其他治療癌症之方法，例如藉由化學療法、放射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術組合使用。免疫療法之實例包括細胞介素治療(
例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物偶合物、過繼性T細胞轉移、Toll受體促效劑、STING促效劑、RIG-I促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利度胺或 JAK1/2 抑制劑、PI3Kδ抑制劑等。該等結晶形式可以與一或多種抗癌藥諸如化學治療劑組合投與。化學治療劑之實例包括以下項中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酸酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈劑型白消安(busulfan intravenous)、口服劑型白消安(busulfan oral)、卡普睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a (interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、麥克勞胺(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾菲單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗、魯索替尼、索拉非尼、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、硫替派(thiotepa)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
其他抗癌藥包括抗體治療劑，例如曲妥珠單抗(赫賽汀)、抗共刺激分子例如CTLA-4之抗體(
例如伊匹單抗)、4-1BB(
例如烏瑞魯單抗、烏托米單抗)、抗PD-1及PD-L1之抗體或抗細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。可以與本揭示案之結晶形式組合用於治療癌症或感染例如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染之抗PD-1及/或PD-L1之抗體的實例包括但不限於納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗及SHR-1210。
本揭示案之結晶形式可以進一步與一或多種抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑或治療性抗體組合使用。
化合物1之結晶形式可以與另一種免疫原性劑，例如癌細胞、經純化腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞、及經編碼免疫刺激細胞介素之基因轉型之細胞組合。可以使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，例如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽、或經轉型以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
化合物1之結晶形式可以與疫苗接種方案組合使用以用於治療癌症。在一些實施例中，轉導腫瘤細胞以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自與人類癌症相關之病毒之蛋白質，該等病毒為例如人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西疱疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些實施例中，本揭示案之結晶形式可以與腫瘤特異性抗原例如自腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白組合使用。在一些實施例中，化合物1之結晶形式可以與樹突狀細胞免疫組合以活化有效抗腫瘤反應。
本揭示案之結晶形式可以與將表現Feα或Feγ受體之效應細胞靶向腫瘤細胞的雙特異性大環肽組合使用。本揭示案之v亦可以與活化宿主免疫反應之大環肽組合。
本揭示案之結晶形式可以與骨髓移植組合使用以用於治療多種造血源性腫瘤。
化合物1之結晶形式可以與疫苗組合使用，以刺激對病原體、毒素及自身抗原之免疫反應。此治療方法可能特別有用之病原體之實例包括目前尚無有效疫苗之病原體或習知疫苗不完全有效之病原體。該等病原體包括但不限於HIV、肝炎(A型、B型及C型)、流感、疱疹、賈第蟲、瘧疾、利甚曼原蟲、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌。
引起可藉由本揭示案之方法治療的感染之病毒包括但不限於人類乳突病毒、流感、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、伊波拉病毒、麻疹病毒、疱疹病毒(
例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、艾司坦氏-巴爾氏病毒)、黃病毒、伊科病毒、鼻病毒、柯薩奇氏病毒、冠狀病毒、呼吸道融合性病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、微小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
引起可藉由本揭示案之方法治療的感染之病原性細菌包括但不限於披衣菌、立克次氏菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌及球菌、克留氏菌、變形桿菌、鋸桿菌屬、假單胞菌、退伍軍人症桿菌、白喉菌、沙門氏桿菌、桿菌、霍亂菌、破傷風、肉毒桿菌、炭疽、鼠疫、鉤端螺旋體症及萊姆病細菌。
引起可藉由本揭示案之方法治療的感染之病原性真菌包括但不限於念珠菌(白色念珠菌、克魯斯念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌等)、新型隱球菌、麴菌屬(薰煙色麴菌、黑色麴菌等)、毛黴目屬(白黴菌屬、棘子鬚黴菌屬、根瘤菌)、申克氏孢子絲菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌及莢膜組織漿菌。
引起可藉由本揭示案之方法治療的感染之病原性寄生蟲包括但不限於溶組織阿米巴、大腸纖毛蟲、變形纖毛蟲、棘狀變形蟲屬、藍氏賈第鞭毛蟲、隱胞子蟲屬、肺胞囊蟲、間日瘧原蟲、微小巴貝氏菌、布氏錐蟲、克氏錐蟲、黑熱病利什曼原蟲、弓形蟲及巴西鼠鉤蟲。
當向患者投與多於一種藥劑時，它們可以同時、單獨、依次或組合投與(
例如，對於多於兩種藥劑)。
調配物、劑型及投與
當用作藥物時，本揭示案之結晶形式可以醫藥組成物之形式投與。因此，本揭示案提供了一種組成物，其包含化合物1之結晶形式或其任何實施例以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。該等組成物可以藥學領域熟知之方式製備，且可以藉由多種路徑投與，此取決於指示局部治療或全身治療以及欲治療之區域。投與可為局部投與(包括透皮、表皮、眼科及黏膜投與，包括鼻內、***及直腸遞送)、肺部投與(
例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內投與)、口服或非經腸投與。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內註射或輸注；或顱內投與，
例如鞘內或腦室內投與。非經腸投與可為單次推注劑量之形式，或者可為
例如藉由連續灌注泵。用於局部投與之醫藥組成物及調配物可以包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉劑。習用醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及諸如此類可為必需的或合意的。
本發明亦包括醫藥組成物，其包含作為活性成分之本揭示案之結晶形式及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，該組成物適合於局部投與。在製備本發明之組成物中，通常將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或以
例如膠囊、小袋、紙或其他容器之形式封裝在此載劑中。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組成物可為錠劑、丸劑、粉劑、***錠、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或處於液體介質中)、含有
例如多至10重量%活性結晶形式之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。
在製備調配物時，可以研磨活性結晶形式以提供適當粒子尺寸，之後將其與其他成分組合。若活性結晶形式實質上不溶，則可以將其研磨成小於200目之粒子尺寸。若活性結晶形式實質上為水溶性的，則可以藉由研磨來調節粒子尺寸以在調配物中提供實質上均勻的分佈，
例如約40目。
本發明之結晶形式可以使用已知研磨程式例如濕磨進行研磨以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒子尺寸。可以藉由此項技術已知之製程製備本發明之結晶形式之細分(納米粒子)製劑，參見
例如WO 2002/000196。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可以另外包括：潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。可以調配本發明之組成物以便在藉由採用此項技術已知之程序向該患者投與後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組成物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所述之結晶形式。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2重量%二氧化矽。
在一些實施例中，組成物為持續釋放組成物，其包含至少一種本文所述之結晶形式及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文所述之結晶形式及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚環氧乙烷之組分。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文所述之結晶形式及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文所述之結晶形式及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚環氧乙烷。在一些實施例中，該組成物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，乳糖單水合物為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (
例如，Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (
例如，Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚環氧乙烷為聚環氧乙烷WSR 1105 (
例如，Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕法製粒法產生組成物。在一些實施例中，使用乾法製粒法產生組成物。
可以將組成物調配成單位劑型，各劑量包含約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量包含約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量包含約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量包含約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為人類受試者及其他哺乳動物之單位劑量之物理上離散的單位，各單位包含預定量之經計算產生所要治療效果之活性物質以及合適藥物賦形劑。
用於調配醫藥組成物之組分具有高純度且實質上不含潛在有害污染物(
例如，至少為國家食品級，通常至少為分析級，且更通常至少為藥用級)。由於對於人類食用，該組成物較佳根據美國食品及藥品管理局之適用法規中所定義之優良藥品製造規範標準來製造或調配。例如，合適調配物可為無菌的及/或實質上等滲的且/或完全符合美國食品及藥品管理局之所有優良藥品製造規範法規。
結晶形式可以在寬劑量範圍內有效，且通常以治療有效量投與。然而，應該理解，實際投與之結晶形式之量通常將由醫師根據相關情況來確定，該等相關情況包括欲治療之疾病、所選之投與路徑、實際投與之結晶形式、個別患者之年齡、體重、及反應、患者症狀之嚴重程度等。
本發明之結晶形式之治療劑量可以根據
例如進行治療之特定用途、結晶形式之投與方式、患者之健康及狀況、及處方醫生之判斷而變化。本發明之結晶形式在醫藥組成物中之比率或濃度可以根據許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性(
例如疏水性)及給藥路徑。例如，本發明之結晶形式可以提供於含有約0.1重量%至約10重量%之結晶形式的生理緩沖水溶液中，以用於非經腸投與。一些典型的劑量範圍為約1 μg/kg到約1 g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍為約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重/天。劑量可能取決於以下變量，例如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選結晶形式之相對生物學功效、賦形劑之調配及其投與路徑。有效劑量可以由自
體外或動物模型測試系統得出之劑量反應曲線中推斷出。
為了製備固體組成物例如錠劑，將主要活性成分與藥物賦形劑混合以形成包含本發明之結晶形式之均勻混合物的固體預調配組成物。當將該等預調配組成物稱為均相時，通常將活性成分均勻地分散在整個組成物中，使得該組成物可以容易地細分為同等有效之單位劑型，例如錠劑、丸劑及膠囊。然後將該固體預調配物細分為上文所述類型之含有
例如約0.1至約1000 mg之本發明之活性成分的單位劑型。
可以將本發明之錠劑或丸劑包衣或以其他方式混合以提供具有延長作用之優點的劑型。例如，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈位於前者之上之包膜形式。該兩種成分可以由腸溶層分開，該腸溶層用於抵抗胃中之崩解且允許內部成分完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
可以摻入本發明之結晶形式及組成物以經口投與或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及具有食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之調味乳劑、以及酏劑及類似藥物媒劑。
用於吸入或吹入之組成物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液、及粉末。液體或固體組成物可包含如
上文所述之合適的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸途徑投與組成物以產生局部或全身作用。組成物可以藉由使用惰性氣體來霧化。霧化溶液可以直接自霧化裝置呼吸，或者霧化裝置可以連接到面罩、帳篷或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可以自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
局部調配物可包含一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種疏水性載劑，該一或多種疏水性載劑選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及諸如此類。乳霜之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(
例如，甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及十六烷基硬脂醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水調配，適當地與其他組分
例如甘油、羥乙基纖維素等組合。在一些實施例中，局部調配物包含至少約0.1重量%、至少約0.25重量%、至少約0.5重量%、至少約1重量%、至少約2重量%或至少約5重量%之本發明之結晶形式。局部調配物可以適當地包裝在
例如100 g管中，該管視情況與用於治療選擇適應症
例如牛皮癬或其他皮膚疾患之說明書相聯。
向患者投與之結晶形式或組成物之量將根據所投與之藥物、所投與之目的(例如預防或治療)、患者之狀況、投與方式等而變化。在治療應用中，可以足以治癒或至少部分阻止疾病及其併發症之症狀的量向已經罹患疾病之患者投與組成物。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況以及主治醫生根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況等因素所作出之判斷。
向患者投與之組成物可呈上文所述之醫藥組成物的形式。該等組成物可以藉由習知滅菌技術進行滅菌，或者可以進行無菌過濾。可包裝水溶液以按原樣使用或將其凍乾，將經凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。製劑之pH通常將為3與11之間，更佳地5至9之間，且最佳地7至8之間。
本發明之結晶形式之治療劑量可以根據
例如進行治療之特定用途、結晶形式之投與方式、患者之健康及狀況、及處方醫生之判斷而變化。本發明之結晶形式在醫藥組成物中之比率或濃度可以根據許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性(
例如疏水性)及給藥路徑。例如，本發明之結晶形式可以提供於含有約0.1重量%至約10重量%之結晶形式的生理緩沖水溶液中，以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍約為 1 µg/kg至約1 g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍為約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重/天。劑量可能取決於以下變量，例如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選結晶形式之相對生物學功效、賦形劑之調配及其投與路徑。有效劑量可以由自
體外或動物模型測試系統得出之劑量反應曲線中推斷出。
經標記化合物及分析方法
本揭示案之結晶形式進一步可用於研究正常及異常組織中之生物學過程。因此，本發明之另一態樣涉及本發明之經標記結晶形式(經放射性標記、經螢光標記
等)，其不僅可用於成像技術，而且可用於
體外及
體內分析，以用於定位且定量包括人在內之組織樣品中之PD-1或PD-L1蛋白，且藉由抑制經標記化合物之結合來鑑定PD-L1配體。因此，本發明包括含有此類經標記結晶形式之PD-1/PD-L1結合分析。
本發明進一步包括本揭示案之經同位素取代之結晶形式。「經同位素取代之」結晶形式為本發明之結晶形式，其中一或多個原子經具有相同原子序數但原子質量或質量數不同(
例如，與通常在自然界中發現(
亦即天然存在)之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數)的原子置換或取代。應當理解，「經放射性標記之」結晶形式為已摻入至少一種放射性同位素(
例如，放射性核素)之結晶形式。可以摻入本發明之結晶形式中的合適放射性核素包括但不限於
3H (氚亦書寫為T)、
11C、
13C、
14C、
13N、
15N、
15O、
17O、
18O、
18F、
35S、
36Cl、
82Br、
75Br、
76Br、
77Br、
123I、
124I、
125I及
131I。摻入到本發明經放射性標記之結晶形式中之放射性核素將取決於該經放射性標記之結晶形式之特定應用。例如，對於
體外PD-L1蛋白標記及競爭分析，摻入
3H、
14C、
82Br、
125I、
131I、
35S之結晶形式或通常為最有用的。對於放射性成像應用，
11C、
18F、
125I、
123I、
124I、
131I、
75Br、
76Br或
77Br為通常最有用的。
在一些實施例中，放射性核素選自由
3H、
14C、
125I、
35S及
82Br組成之群。用於將放射性同位素摻入到有機化合物及結晶形式中之合成方法為此項技術已知的。
具體地，本發明之經標記結晶形式可以用於篩選分析中以鑑別及/或評估化合物。例如，可以藉由跟蹤標記來監測與PD-L1蛋白接觸時之濃度變化來評估經標記之經新合成或鑑別之結晶形式(
亦即測試結晶形式)結合PD-L1蛋白之能力。例如，可以評估測試結晶形式(經標記)減少與另一種已知結合於PD-L1蛋白之化合物(
亦即標準化合物)結合之能力。因此，測試結晶形式與標準化合物競爭結合於PD-L1蛋白之能力直接與其結合親和力相關。相反，在其他一些篩選分析中，標準結晶形式經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記標準化合物之濃度以便評估標準化合物與測試結晶形式之間的競爭，且因此確定測試結晶形式之相對結合親和力。
套組
本揭示案亦包括可用於
例如治療或預防與PD-L1之活性(包括其與其他蛋白諸如PD-1及B7-1 (CD80)之相互作用)相關聯之疾病或病症(例如癌症或感染)之醫藥套組，其包括一或多個含有醫藥組成物之容器，該醫藥組成物包含治療有效量之化合物1之結晶形式或其任何實施例。此類套組可以進一步包括一或多種不同的習知藥物套組組件，
例如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器
等，如熟悉此項技術者將容易清楚的。套組中亦可包括呈插頁或標籤形式之說明書，其指明欲投與之組分的量、投與指南、及/或混合該等組分之指南。
本文可以使用以下縮寫：aq. (水性)；br (寬峰)；d (雙峰)；dd (雙峰之雙峰)；DCM (二氯甲烷)；DMF(
N,
N-二甲基甲醯胺)；Et(乙基)；EtOAc (乙酸乙酯)；g (克)；h (小時)； HPLC(高效液相層析法)；Hz (赫茲)；J (偶合常數)；LCMS (液相層析法-質譜)； m (多重峰)；M (莫耳)；MS (質譜)； Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；min. (分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；nM (納莫耳)；NMR (核磁共振譜法)；Ph(苯基)；r.t. (室溫)，s (單峰)；t (三峰或三重峰)；TBS (第三丁基二甲基甲矽烷基)；tert (第三)；tt (三重峰之三重峰)；TFA (三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；µg (微克)；µL(微升)； µM(微莫耳)；重量% (重量百分比)。
將藉由具體實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別可改變或修改以產生基本上相同之結果之各種非關鍵參數。根據本文所述之至少一種分析，已經發現實例之結晶形式抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用活性。
實施例1. 一種化合物1之結晶形式：
化合物1，
或其溶劑化物。
2. 如實施例1之結晶形式，其中該形式為非溶劑化的。
3. 如實施例2之結晶形式，其為形式I。
4. 如實施例3之結晶形式，其中該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。
5. 如實施例3之結晶形式，其中該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。
6. 如實施例3之結晶形式，其中該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。
7. 如實施例3之結晶形式，其中該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。
8. 如實施例3之結晶形式，其中該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。
9. 如實施例3之結晶形式，其中該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。
10. 如實施例3之結晶形式，其中該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。
11. 如實施例3之結晶形式，其中該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。
12. 如實施例3之結晶形式，其中該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。
13. 如實施例3之結晶形式，其中該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。
14. 如實施例3之結晶形式，其中該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。
15. 如實施例3之結晶形式，其中該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。
16. 如實施例3-15中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖1所示之XRPD圖案。
17. 如實施例3-16中任一項之結晶形式，該結晶形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(±3℃)為23℃且最大值為98℃之第一吸熱峰及起始溫度(±3℃)為147℃且最大值為159℃之第二吸熱峰。
18. 如實施例3-17中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖2所示之DSC溫度記錄圖。
19. 如實施例3-18中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖3所示之TGA溫度記錄圖。
20. 如實施例2之結晶形式，其為形式IV。
21. 如實施例20之結晶形式，其中該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。
22. 如實施例20之結晶形式，其中該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。
23. 如實施例20之結晶形式，其中該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。
24. 如實施例20之結晶形式，其中該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。
25. 如實施例20之結晶形式，其中該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。
26. 如實施例20之結晶形式，其中該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。
27. 如實施例20-26中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖10所示之XRPD圖案。
28. 如實施例20-27中任一項之結晶形式，該結晶形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(±3℃)為31℃且最大值為62℃之第一吸熱峰及起始溫度(±3℃)為135℃且最大值為145℃之第二吸熱峰。
29. 如實施例20-28中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖11所示之DSC溫度記錄圖。
30. 如實施例20-29中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖12所示之TGA溫度記錄圖。
31. 如實施例1之結晶形式，其中該形式為溶劑化物。
32. 如實施例31之結晶形式，其中該形式為四氫呋喃溶劑化物。
33. 如實施例32之結晶形式，其為形式II。
34. 如實施例33之結晶形式，其中該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。
35. 如實施例33之結晶形式，其中該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。
36. 如實施例33之結晶形式，其中該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。
37. 如實施例33之結晶形式，其中該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。
38. 如實施例33之結晶形式，其中該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。
39. 如實施例33之結晶形式，其中該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。
40. 如實施例33-39中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖4所示之XRPD圖案。
41. 如實施例33-40中任一項之結晶形式，該結晶形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(±3℃)為68℃且最大值為95℃之第一吸熱峰及起始溫度(±3℃)為153℃且最大值為165℃之第二吸熱峰。
42. 如實施例33-41中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖5所示之DSC溫度記錄圖。
43. 如實施例33-42中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖6所示之TGA溫度記錄圖。
44. 如實施例32之結晶形式，其為形式III。
45. 如實施例44之結晶形式，其中該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。
46. 如實施例44之結晶形式，其中該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。
47. 如實施例44之結晶形式，其中該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。
48. 如實施例44之結晶形式，其中該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。
49. 如實施例44之結晶形式，其中該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。
50. 如實施例44之結晶形式，其中該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。
51. 如實施例44-50中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖7所示之XRPD圖案。
52. 如實施例44-51中任一項之結晶形式，該結晶形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(±3℃)為23℃且最大值為56℃之第一吸熱峰及起始溫度(±3℃)為106℃且最大值為122℃之第二吸熱峰。
53. 如實施例44-52中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖8所示之DSC溫度記錄圖。
54. 如實施例44-53中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖9所示之TGA溫度記錄圖。
55. 如實施例32之結晶形式，其為形式V。
56. 如實施例55之結晶形式，其中該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。
57. 如實施例55之結晶形式，其中該形式具有至少兩個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。
58. 如實施例55之結晶形式，其中該形式具有至少三個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。
59. 如實施例55之結晶形式，其中該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。
60. 如實施例55之結晶形式，其中該形式具有至少五個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。
61. 如實施例55之結晶形式，其中該形式具有在以下處之2-θ (±0.2度)下的特徵性XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。
62. 如實施例55-61中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖13所示之XRPD圖案。
63. 如實施例55-62中任一項之結晶形式，該結晶形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(±3℃)為23℃且最大值為48℃之第一吸熱峰及起始溫度(±3℃)為113℃且最大值為117℃之第二吸熱峰。
64. 如實施例55-63中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖14所示之DSC溫度記錄圖。
65. 如實施例55-64中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖15所示之TGA溫度記錄圖。
66. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1-65中任一項之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
67. 一種固體口服劑型，其包含如請求項66之醫藥組成物。
68. 一種製備化合物1之結晶形式之製程：
化合物1
該結晶形式為形式I，該製程包含將化合物1之四氫呋喃溶劑化物轉化為該形式I。
69. 如實施例68之製程，其中該四氫呋喃溶劑化物為化合物1之形式II。
70. 如實施例68或69之製程，其中該轉化包含將該形式II在溶劑組分中漿化以形成該形式I。
71. 如實施例70之製程，其中該漿化包含製備包含該形式II及溶劑組分之懸浮液。
72. 如實施例70之製程，其中該漿化包含製備包含該形式II及溶劑組分之懸浮液；加熱該懸浮液；及在該加熱後，冷卻該懸浮液以形成該形式I之固體。
73. 如實施例70之製程，其中該漿化包含製備包含該形式II及溶劑組分之懸浮液；加熱該懸浮液；及在該加熱後，冷卻該懸浮液以形成該形式I之固體；其中該溶劑組分包含丙酮及水。
74. 如實施例70之製程，其中該漿化包含製備包含該形式II及溶劑組分之懸浮液；將該懸浮液加熱至約35℃至約70℃之溫度；及在該加熱後，將該懸浮液冷卻至約15℃至約25℃之溫度以形成該形式I之固體；其中該溶劑組分包含丙酮及水。
75. 如實施例68之製程，其中該轉化包含將該形式II乾燥以形成該形式I。
76. 一種製備化合物1之結晶四氫呋喃溶劑化物之製程：
化合物1，
該溶劑化物為形式II，
該製程包含：
用金屬清除劑或離子交換樹脂處理包含四氫呋喃及化合物1鉀鹽：
化合物1鉀鹽，
之溶液；及
使化合物1之形式II沈澱。
77. 如實施例76之製程，其中該處理包含用該金屬清除劑及該離子交換樹脂處理。
78. 如實施例76之製程，其中該溶液進一步包含C
1-6醇。
79. 如實施例78之製程，其中該C
1-6醇包含甲醇。
80. 如實施例76之製程，其中該處理包含加熱該溶液；及在該加熱後，冷卻該溶液。
81. 如實施例76之製程，其中該處理包含加熱該溶液；在該加熱後，冷卻該溶液；及在該冷卻後，過濾該溶液且濃縮濾液。
82. 如實施例76之製程，其中該處理包含加熱該溶液；在該加熱後，冷卻該溶液；及在該冷卻後，過濾該溶液且濃縮濾液；及在將該濾液濃縮後，將形式I之晶種添加到該經濃縮濾液中。
83. 如實施例76之製程，其中該處理包含將該溶液加熱至約60℃至約70℃之溫度；及在該加熱後，將該溶液冷卻至約45℃至約55℃之溫度；在該冷卻後，過濾該溶液且濃縮濾液；及在將該濾液濃縮後，將形式I之晶種添加到該經濃縮濾液中以提供懸浮液。
84. 如實施例83之製程，其進一步包含將溶劑組分添加到該懸浮液中。
85. 如實施例83之製程，其進一步包含將溶劑組分添加到該懸浮液中，其中該溶劑組分為乙酸異丙酯。
86. 一種製備化合物1之結晶四氫呋喃溶劑化物之製程：
化合物1，
該溶劑化物為形式II，該製程包含在包含四氫呋喃之溶劑組分存在下將該化合物之形式III、形式IV或形式V轉化為形式II。
87. 如實施例86之製程，其中該轉化包含製備形式III、形式IV或形式V於該溶劑組分中之懸浮液。
88. 如實施例86之製程，其中該轉化包含製備形式III、形式IV或形式V於該溶劑組分中之懸浮液；加熱該懸浮液以提供溶液；及冷卻該溶液。
89. 如實施例86之製程，其中該轉化包含製備形式III、形式IV或形式V於該溶劑組分中之懸浮液；加熱該懸浮液以提供溶液；在該加熱後，冷卻該溶液；及在該冷卻後，將形式I之晶種添加到該溶液中。
90. 如實施例86之製程，其中該轉化包含製備形式III、形式IV或形式V於該溶劑組分中之懸浮液；加熱該懸浮液以提供溶液；在該加熱後，冷卻該溶液；在該冷卻後，將形式I之晶種添加到該經冷卻之溶液中以提供經接種之懸浮液；及將反溶劑添加到該經接種之懸浮液中。
91. 如實施例86之製程，其中該轉化包含製備形式III、形式IV或形式V於該溶劑組分中之懸浮液；將該懸浮液加熱至約35℃至約70℃之溫度以提供溶液；在該加熱後，將該溶液冷卻至約環境溫度；在該冷卻後，將形式I之晶種添加到該經冷卻之溶液中以提供經接種之懸浮液；及將反溶劑組分添加到該經接種之懸浮液中。
92. 如實施例90或91之製程，其中該反溶劑組分包含乙酸異丙酯。
93. 如實施例86-92中任一項之製程，其中該溶劑組分包含四氫呋喃、C
1-6醇或其混合物。
94. 如實施例86-92中任一項之製程，其中該溶劑組分包含四氫呋喃或四氫呋喃及甲醇之混合物。
95. 一種製備化合物1之非晶質形式之製程：
化合物1
該製程包含將化合物1之形式I轉化為化合物1之該非晶質形式。
96. 如實施例95之製程，其中該轉化包含製備化合物1之該形式I於溶劑組分中之懸浮液。
97. 如實施例95之製程，其中該轉化包含製備化合物1之該形式I於溶劑組分中之懸浮液；加熱該懸浮液以形成溶液；在該加熱後，將該經加熱之溶液濃縮。
98. 如實施例95之製程，其中該轉化包含製備化合物1之該形式I於溶劑組分中之懸浮液；加熱該懸浮液以形成溶液；在該加熱後，濃縮該溶液；在該濃縮後，將該溶液添加到冷的反溶劑組分中以形成化合物1之該非晶質形式的懸浮液。
99. 如實施例95之製程，其中該轉化包含製備化合物1之該形式I在溶劑組分中之懸浮液；將該懸浮液加熱至約40℃至約80℃之溫度以形成溶液；在該加熱後，濃縮該溶液；在該濃縮後，在約-10℃至約15℃之溫度下將該溶液添加到冷的反溶劑組分中以形成化合物1之該非晶質形式的懸浮液。
100. 如實施例96-99中任一項之製程，其中該溶劑組分包含非質子溶劑及C
1-6醇。
101. 如實施例96-99中任一項之製程，其中該溶劑組分包含四氫呋喃及甲醇。
102. 如實施例98-101中任一項之製程，其中該冷的反溶劑組分包含極性非質子溶劑。
103. 如實施例98-101中任一項之製程，其中該冷的反溶劑組分包含乙酸異丙酯。
104. 一種抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，該方法包含向患者投與如實施例1-65中任一項之結晶形式。
105. 一種治療與PD-1/PD-L1相互作用之抑制相關聯之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如實施例1-65中任一項之結晶形式。
106. 一種增強、刺激及/或增加患者免疫反應之方法，該方法包含向有需要之該患者投與治療有效量之如請求項1-65中任一項之結晶形式。
實例 實驗方法
化合物1原料藥之結晶形式已藉由X射線粉末繞射(XRPD)、微差掃描熱量法(DSC)及熱重分析(TGA)進行表徵。用於該等研究之儀器及條件之訊息如下描述。亦提供了該五種結晶形式各自之XRPD圖案及DSC及TGA分析之溫度記錄圖。
X 射線粉末繞射 (XRPD) ：化合物1結晶形式藉由XRPD表徵。X射線粉末繞射(XRPD)係自Bruker D8 Advance ECO X射線粉末繞射儀(XRPD)儀器獲得。XRPD之一般實驗程序為：(1)銅在1.5418 Å處之X射線輻射及LYNXEYE
TM偵測器；(2) 40 kV、25 mA之X射線功率；及(3)將樣品粉末分散在零背景樣品架上。 XRPD之一般量測條件為：起始角度為3度；終止角度為30度；取樣為0.015度；且掃描速度為2度/min。
微差掃描熱量法 (DSC) ：化合物1結晶形式藉由DSC表徵。DSC係自具有自動進樣器之TA Instruments微差掃描熱量儀Discovery DSC2500獲得。DSC儀器條件如下：20-300 ℃，10℃/min；Tzero鋁製樣品盤及蓋；及氮氣流量50 mL/min。
熱重分析 (TGA) ：化合物1結晶形式亦藉由TGA表徵。TGA係自具有自動進樣器之TA Instruments熱重分析儀Discovery TGA5500獲得。 TGA之一般實驗條件為：以10℃/min自25℃斜升至300 ℃；氮氣吹掃流量為25 mL/min；鉑樣品架。
實例 1A. 非晶質化合物 1 之製備 方案 1A 
步驟
1. (R)-1-((8-
氯
-1,7-
萘啶
-3-
基
)
甲基
)
吡咯啶
-3-
醇鹽酸鹽
((3a)
鹽酸鹽
)
。
方法
A
。
在環境溫度下攪拌(
R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽((
2a) 鹽酸鹽，7.7 g，62.3 mmol，1.2當量)於MeOH (35 mL)及DCM (35 mL)中之懸浮液。在環境溫度下將氫氧化鈉 (NaOH，2.49 g，62.3 mmol，1.2當量)添加到懸浮液中，且將所得混合物在環境溫度下攪拌不少於(NLT) 1小時，然後將DCM (35 mL)加入到混合物中。將混合物在環境溫度下繼續攪拌10分鐘。藉由過濾去除固體(NaCl)，且將濕餅用DCM (2×20 mL)洗滌。在減壓下濃縮經合併之濾液及洗滌溶液以去除大部分溶劑。在濃縮期間，將DCM加入到經濃縮之殘餘物中達總計三次(3 x 50 mL)，以去除混合物中之大部分MeOH。然後將含有2.3重量%–3.2重量%範圍內之MeOH的經濃縮殘餘物溶解在DCM (100 mL)中，然後在環境溫度下加入8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛(
(1a)，10.0 g，51.9 mmol) 。將所得混合物冷卻至10–20℃，且在10–20℃下將三乙醯氧基硼氫化鈉(NaB(OAc)
3H，STAB，12.97 g，62.3 mmol，1.2當量)分批添加到經冷卻之混合物中。然後在10–20℃下攪拌所得反應混合物，直到藉由HPLC分析確認還原胺化反應完成。在10–20℃下在攪拌下，將NaOH水溶液(2 N，31.2 mL，62.4 mmol，1.2 當量)加入到反應混合物中，以淬滅還原胺化反應，之後在10 – 20℃下加入鹽酸水溶液(4 N HCl，40 mL，160 mmol，3.08當量)，以將pH值調節至3–4。將所得混合物在10–20℃下攪拌NLT 30分鐘。將兩相分離，且用DCM (2 x 50 mL)萃取水相。丟棄含有不想要之過程雜質之有機相，且保留含有所需產物
(3a)之水相用於後續過程步驟。向水相添加MeOH (10 mL)及DCM (90 mL)，且然後在10–25℃下用NaOH水溶液(2 N，93.5 mL，187 mmol，3.6當量)處理所得混合物以調節pH至8.5 - 9.5。將所得混合物在10–25℃下攪拌NLT 20分鐘，之後分離兩相。將水相用MeOH及DCM (按體積計1比9)之混合物萃取兩次(2×100mL)。然後在減壓下濃縮經合併之有機相以去除有機溶劑。在濃縮期間，將額外量的DCM (100mL)加入到殘餘物中以去除大部分甲醇(MeOH)。然後將殘餘物溶解於DCM (70 mL) 中，且將溶液中之甲醇(MeOH)含量調整為4 – 6%。若MeOH低於4體積%，則裝入更多MeOH，且若MeOH超過6體積%，則繼續在減壓下濃縮同時添加DCM，直到滿足為甲醇含量設定之標準。在15–30℃下將5 – 6 N HCl於IPA中之溶液(9.44 mL，1.0當量)緩慢加入到該溶液中，且將所得混合物在15 – 30℃下加入到MTBE (150 mL)中。將所得混合物在15 – 30℃下攪拌NLT 2小時。藉由過濾收集固體，用MTBE (3 x 25 mL)洗滌，且在40 – 45℃下真空乾燥至恆重(兩小時內重量損失≤ 1.0%)，得到呈白色至灰白色粉末狀物之所要產物(
R)-1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽((
3a) 鹽酸鹽，13.7 g，15.58 g理論值，87.9%；HPLC純度為99.5%)，其無需進一步純化即用於後續反應。對於
(3a) 鹽酸鹽：
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.03 & 11.43 (s, 1H), 9.41 & 9.35 (s, 1H), 8.84 & 8.79 (s, 1H), 8.47 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 5.63 & 5.47 (s, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.47 & 4.42 (s, 1H), 3.58, 3.36, 3.33 & 3.08 (m, 2H), 3.58, 3.47, 3.33 & 3.29 (m, 2H), 及2.32, 2.03, 1.96 & 1.87 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-
d 6) δ 155.2, 152.5, 143.3, 139.6, 138.7, 138.6, 132.7, 130.6 & 130.5, 121.9, 68.7, 61.1 & 60.4, 55.6 & 54.6, 52.4, 及33.7 & 33.0 ppm； C
13H
15Cl
2N
3O (MW 300.18；C
13H
14ClN
3O，
(3a), MW 263.73), LCMS
m/
z264.1及266.0 (M
++ H)。
步驟
2. (R)-(3-((3-((3-
羥基吡咯啶
-1-
基
)
甲基
)-1,7-
萘啶
-8-
基
)
胺基
)-2-
甲基苯基
)
硼酸水合物
((5a)
水合物
)
。
向配備有機械攪拌器、熱電偶及氮氣入口之2000 mL四頸圓底燒瓶中加入((
R)-1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(
(3a) 鹽酸鹽，100 g，90重量%，300 mmol)、3-胺基-2-甲基苯基硼酸鹽酸鹽(
(4a) 鹽酸鹽， 57.7 g，97.4重量%，300 mmol， 1.0當量)及水(200 mL)。然後在環境溫度下用1 N NaOH水溶液(300 mL，300 mmol，1.0 當量)處理混合物，然後加熱至92–97℃。然後將反應混合物在92 – 97℃下攪拌4–6小時，直到HPLC分析表明親核取代反應完成。將反應混合物冷卻至35 – 45℃，然後藉助3 - 5 cm厚之矽藻土墊精煉過濾。將矽藻土床用水(3×100 mL)洗滌，且將經合併之濾液及洗滌溶液加入到THF(200 mL)中。然後在35–45℃下用70%總計2當量之6 N NaOH水溶液(70 mL，420 mmol，1.4當量)處理所得混合物，直至澄清溶液變混濁。然後在35–45℃下將結晶
(5a) 水合物晶種(100 mg，0.1重量%)添加到混濁混合物中，且在20–40分鐘內逐漸形成固體。將所得懸浮液在35–45℃下攪拌NLT 1小時，然後在35–45℃下將其餘30%總計2當量之6 N NaOH水溶液(30 mL，180 mmol，0.6 當量)添加到懸浮液中。將混合物在35–45℃下攪拌NLT 15分鐘，然後冷卻至環境溫度。在環境溫度下藉由添加1 N NaOH水溶液或1 N HCl水溶液，將懸浮液之pH值調節至7.5–8.5。在環境溫度下將水(200 mL)加入到懸浮液中且在環境溫度下將混合物攪拌NLT 2小時。藉由過濾收集固體，用THF及水(10%，3 x 300 mL)及MTBE(2 x 300 mL)之混合物洗滌，且在40 – 45 ℃下真空乾燥至恆重(在兩小時內重量損失≤ 1.0%)，得到呈白色至灰白色結晶粉末之所要產物(
R)-(3-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2 -甲基苯基)硼酸水合物(
(5a) 水合物，118 g，129.68 g理論值，91.0%；HPLC純度為99.6%)。對於
(5a) 水合物：
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.31 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.01 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 7.20 (dd,
J= 7.7, 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.79 & 2.54 (m, 2H), 2.71 & 2.54 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 及2.04 & 1.61 (M, 2h)；
13C NMR (125 MHz, DMSO-
d 6) δ 153.3, 150.7, 142.5, 138.6, 138.2, 137.4, 134.5, 133.0, 131.7, 131.5, 127.9, 125.6, 122.4, 110.5, 62.9, 57.2, 52.8, 34.9, 17.8, 及6.98 ppm； C
20H
25BN
4O
4(MW 396.25; C
20H
23BN
4O
3，無水
(5a), MW 378.24), LCMS
m/
z379.1 (M
++ H)。
步驟
3. (R)-1-((7-
氰基
-2-(3'-((3-(((R)-3-
羥基吡咯啶
-1-
基
)
甲基
)-1,7-
萘啶
-8-
基
)
胺基
)-2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)
苯并
[d]
噁唑
-5-
基
)
甲基
)
吡咯啶
-3-
甲酸鉀鹽
((1)
鉀鹽
)
。
在室溫下在配備有回流冷凝器、機械攪拌器、熱電偶及氮氣入口及氮氣出口之3 L三頸圓底燒瓶中加入(
R)-1-((2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氰基苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸鹽酸鹽(
(6a) 鹽酸鹽，136.5 g，285 mmol，1.014當量)、(
R)-(3-((3- ((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2-甲基苯基)硼酸 (
(5a) 水合物，87重量%，122.0 g，281 mmol)、碳酸鉀(K
2CO
3，98 g，712 mmol， 2.53當量)、1,4-二噁烷(1200 mL)及水(360 mL)。在室溫下將氮氣鼓泡穿過混合物達30分鐘，之後在室溫下在氮氣氣氛下添加觸酶(RuPhos Pd G4，1.939 g，2.28 mmol，0.008當量)。然後將所得反應混合物加熱至88℃且在87 – 89℃下攪拌4–6小時。當HPLC分析顯示偶合反應完成時，將反應混合物冷卻至50℃。分離且丟棄底部水相。在0–5℃下在30分鐘內將頂部有機相添加到乙腈(3400 mL)及水(200 mL) 之***液中。在0–5℃下攪拌30分鐘後，藉由過濾收集固體。將濕餅用乙腈(1460 mL) 洗滌且在過濾漏斗上在室溫及室內真空下乾燥16小時，以提供呈黃色至棕色晶質粉末之粗製所要產物(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯] -3-基)苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸鉀鹽(
(1) 鉀鹽，237.1 g，205.66 g理論值，115.2%) ，其含有無機鹽及水且無需進一步純化即用於後續步驟。對於
(1) 鉀鹽：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.83 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.49 (dd,
J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.20 – 8.10 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 7.53 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J= 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.91 (dd,
J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.98 (br.s., 1H), 4.22 (dp,
J= 9.7, 3.5 Hz, 1H), 3.88 – 3.73 (m, 2H), 3.73 – 3.59 (m, 2H), 3.41 (br.s., 2H), 2.73 (dd,
J= 9.6, 6.1 Hz, 1H), 2.66 (t,
J= 7.9 Hz, 2H), 2.60 – 2.53 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (dd,
J= 9.7, 3.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.06 – 1.94 (m, 2H), 1.75 (ddt,
J= 12.3, 9.8, 7.2 Hz, 1H), 及1.58 (dddd,
J= 13.1, 8.1, 5.4, 3.3 Hz, 1H) ppm；
13C NMR (101 MHz, DMSO-
d 6) δ 177.44, 164.30, 153.19, 150.70, 149.32, 143.95, 142.73, 142.37, 141.54, 138.98, 138.38, 137.68, 137.08, 134.26, 133.46, 132.94, 131.34, 129.85, 129.75, 126.73, 126.67, 126.38, 125.83, 125.55, 124.16, 120.97, 115.02, 111.04, 94.41, 69.85, 63.02, 59.25, 58.66, 57.35, 54.49, 52.88, 46.08, 34.95, 29.14, 18.60, 及14.91 ppm; C
41H
38KN
7O
4(MW 731.90；C
41H
39N
7O
4，游離羧酸，MW 693.79), LCMS (EI)
m/
z694.6 (M
++ H)。
步驟
(R)-1-((7-
氰基
-2-(3'-((3-(((R)-3-
羥基吡咯啶
-1-
基
)
甲基
)-1,7-
萘啶
-8-
基
)
胺基
)-2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)
苯并
[d]
噁唑
-5-
基
)
甲基
)
吡咯啶
-3-
甲酸鉀鹽
(
非晶質
(1))
。
在室溫下在配備有回流冷凝器、機械攪拌器、熱電偶及氮氣入口及氮氣出口之5 L三頸圓底燒瓶中加入粗製的(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯] -3-基)苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸鉀鹽(
(1) 鉀鹽，254.0 g，347 mmol)、THF (2300 mL)及MeOH (254 mL)。然後將所得懸浮液加入到矽藻土(50 g)中，然後在室溫下攪拌2小時。過濾混合物且用THF (225 mL)及MeOH (25 mL)之混合物洗滌濾餅。將濾液用SiliaMetS
®DMT (125 g)處理，且將所得混合物加熱至55–60℃並在55–60℃下攪拌24小時。冷卻至室溫後，過濾混合物且用THF (450 mL)及MeOH (50 mL)之混合物洗滌濾餅。然後將離子交換樹脂(Dowex MAC-3氫型，200 g)添加到濾液中，且將所得混合物在環境溫度下攪拌24小時。過濾混合物且用THF (225 mL)及MeOH (25 mL)之混合物洗滌濾餅。藉由在減壓下濃縮去除大部分溶劑且將殘餘物在室溫下溶解於THF (2000 mL)中以產生溶液。將溶液在減壓下濃縮至約700克，且然後在0–5℃下將所得濃縮溶液添加到甲基
第三丁基醚(MTBE，5000 mL) 中以誘導粗製所要產物(
1)沈澱。在0–5 ℃下攪拌1小時後，藉由過濾收集固體，用MTBE (1000 mL)洗滌，且在過濾器上在室內真空下乾燥，得到粗製所要產物(粗製物
(1))。藉由矽膠(SiO
2)管柱層析，使用10–25% MeOH/DCM溶析來純化粗產物，提供呈淡黃色晶質粉末之所要產物(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3 -基)苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(
(1)，202 g，240.5 g理論值，84.0%；HPLC純度為96.6%)。對於
非晶質 (1):
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.31 (s, 1H), 8.84 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (dd,
J= 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.17 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.09 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.86 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.54 (dd,
J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (dd,
J= 7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.91 (dd,
J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.82 & 3.77 (d & d,
J= 13.9 & 13.8 Hz, 2H), 3.75 & 3.71 (d & d,
J= 13.5 & 13.5 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.73 & 2.64 (m, 2H), 2.72 & 2.37 (m & dd,
J= 9.8, 3.7 Hz, 2H), 2.64 & 2.46 (m & m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00 & 1.56 (m & m, 2H), 及1.96 (m, 2H) ppm；
13C NMR (125 MHz, DMSO-
d 6) δ 175.9, 163.9, 152.8, 150.3, 149.0, 143.5, 142.3, 141.9, 141.1, 138.5, 137.2 (兩個碳), 136.6, 133.8, 133.0, 132.5, 130.9, 129.4, 129.3, 126.3 (兩個碳), 125.9, 125.3, 125.1, 123.8, 120.7, 114.5, 110.6, 94.1, 69.4, 62.5, 57.9, 56.8, 56.0, 53.1, 52.4, 41.7, 34.5, 27.2, 18.1, 及14.5 ppm； C
41H
39N
7O
4(MW 693.79), LCMS
m/
z694.2 (M
++ H); C
41H
39N
7O
4，計算值C 70.98、H 5.67及N 14.13，實測值C 70.59、H 5.49及N 14.16。
實例 1B. 結晶化合物 1 之製備 方案 1B 
步驟
1. (R)-1-((8-
氯
-1,7-
萘啶
-3-
基
)
甲基
)
吡咯啶
-3-
醇鹽酸鹽
((3a)
鹽酸鹽
)
。
方法
B
。
在環境溫度下用二異丙基乙胺(Hunig氏鹼，DIEA，56.1 mmol，1.1當量)處理8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛(
(1a)，10.0 g，純度98.2%，51.9 mmol)及(
R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(
(2a) 鹽酸鹽，6.98 g，99.36%純度，56.1 mmol，1.1當量)於DCM (50 mL)及乙腈(10 mL)之混合物中之懸浮液。將所得混合物在環境溫度下攪拌0.5-1小時，直至其變成澄清溶液。添加硼酸三甲酯(B(OMe)
3，5.3 g，51 mmol，1.0當量)且將所得溶液(
溶液 A)在環境溫度下攪拌0.5 – 1小時，然後用於後續還原胺化反應。在另一個燒瓶中，將三乙醯氧基硼氫化鈉(NaB(OAc)
3H，STAB， 12.97g，61.2 mmol，1.2 當量)懸浮於DCM (50 mL) 中，且將所得懸浮液(
溶液 B)在冰浴中冷卻至0–10℃。然後將
溶液 A緩慢(逐滴)添加到
溶液 B中，同時將內部溫度保持在0–10℃。在完成添加
溶液 A後，將額外漏斗及燒瓶用DCM沖洗三次(3 x 20 mL)，以確保將所有
溶液 A均沖洗到反應混合物中。移除冰浴，將反應溫度逐漸升溫至10 - 25℃，且將所得反應混合物在環境溫度下攪拌0.5至1小時。當HPLC分析顯示還原胺化反應完成時，加入1 N NaOH水溶液(153 mmol，153 mL，3.0當量)以在10 - 25℃下淬滅反應，然後添加MeOH (10 mL)。分離兩相且用10% MeOH於DCM中之溶液(3 x 50 mL)萃取水相。然後用活性炭(木炭，3g)及矽藻土(3g)處理經合併之有機萃取物，且將所得混合物在環境溫度下攪拌NLT 2小時。藉助矽藻土墊(5 g)過濾該混合物，且用10% MeOH於DCM中之溶液(3 x 30 mL)洗滌該矽藻土床。在減壓下濃縮經合併之濾液及洗滌溶液以去除有機溶劑。將油狀殘餘物(粗製物
(3a))溶解於DCM (60 mL)中以提供溶液。在15 – 30℃下在攪拌下將前半部分5 – 6 N HCl於IPA中之溶液(12.16/2 mL，66.3/2 mmol，1.3/2當量)緩慢加入到粗製物
(3a)於MeOH及DCM之混合物中之溶液中。溶液變混濁，形成固體，且HCl蒸氣消退。然後將所得懸浮液加入到MTBE (80 mL)，以幫助誘導
(3a) 鹽酸鹽沈澱。然後在環境溫度下在攪拌下將後半部分的5 – 6 N HCl於IPA中之溶液(12.16/2 mL，66.3/2 mmol，1.3/2當量)添加到懸浮液中，然後將額外量的MTBE(80 mL)加入到混合物中。將所得混合物在15 – 30℃下攪拌NLT 2小時。藉由過濾收集固體，用MTBE (3 x 25 mL)洗滌，且在40 – 45℃下真空乾燥至恆重(兩小時內重量損失≤ 1.0%)，得到呈白色至灰白色結晶粉末之所要產物(
R)-1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(
(3a) 鹽酸鹽，13.94 g，15.31 g理論值，91%；HPLC純度為99.5%)，其在每個相當的態樣中與藉由方法A獲得之化合物相同且無需進一步純化即用於後續反應。
步驟
2. (R)-(3-((3-((3-
羥基吡咯啶
-1-
基
)
甲基
)-1,7-
萘啶
-8-
基
)
胺基
)-2-
甲基苯基
)
硼酸水合物
((5a)
水合物
)
。
向配備有機械攪拌器、熱電偶及氮氣入口之2000 mL四頸圓底燒瓶中加入((
R)-1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(
(3a) 鹽酸鹽，100 g，90重量%，300 mmol)、3-胺基-2-甲基苯基硼酸鹽酸鹽(
(4a) 鹽酸鹽， 57.7 g，97.4重量%，300 mmol， 1.0當量)及水(200 mL)。然後在環境溫度下用1 N NaOH水溶液(300 mL，300 mmol，1.0 當量)處理混合物，然後加熱至92–97℃。然後將反應混合物在92 – 97℃下攪拌4–6小時，直到HPLC分析表明親核取代反應完成。將反應混合物冷卻至35 – 45℃，然後藉助3 - 5 cm厚之矽藻土墊精煉過濾。將矽藻土床用水(3×100 mL)洗滌，且將經合併之濾液及洗滌溶液加入到THF(200 mL)中。然後在35–45℃下用70%總計2當量之6 N NaOH水溶液(70 mL，420 mmol，1.4當量)處理所得混合物，直至澄清溶液變混濁。然後在35–45℃下將結晶
(5a) 水合物晶種(100 mg，0.1重量%)添加到混濁混合物中，且在20–40分鐘內逐漸形成固體。將所得懸浮液在35–45℃下攪拌NLT 1小時，然後在35–45℃下將其餘30%總計2當量之6 N NaOH水溶液(30 mL，180 mmol，0.6 當量)添加到懸浮液中。將混合物在35–45℃下攪拌NLT 15分鐘，然後冷卻至環境溫度。在環境溫度下藉由添加1 N NaOH水溶液或1 N HCl水溶液，將懸浮液之pH值調節至7.5–8.5。在環境溫度下將水(200 mL)加入到懸浮液中且在環境溫度下將混合物攪拌NLT 2小時。藉由過濾收集固體，用THF及水(10%，3 x 300 mL)及MTBE(2 x 300 mL)之混合物洗滌，且在40 – 45 ℃下真空乾燥至恆重(在兩小時內重量損失≤ 1.0%)，得到呈白色至灰白色結晶粉末之所要產物(
R)-(3-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2 -甲基苯基)硼酸水合物(
(5a) 水合物，118 g，129.68 g理論值，91.0%；HPLC純度為99.6%)。對於
(5a) 水合物：
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.31 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.01 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 7.20 (dd,
J= 7.7, 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.79 & 2.54 (m, 2H), 2.71 & 2.54 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 及2.04 & 1.61 (M, 2h)；
13C NMR (125 MHz, DMSO-
d 6) δ 153.3, 150.7, 142.5, 138.6, 138.2, 137.4, 134.5, 133.0, 131.7, 131.5, 127.9, 125.6, 122.4, 110.5, 62.9, 57.2, 52.8, 34.9, 17.8, 及6.98 ppm； C
20H
25BN
4O
4(MW 396.25; C
20H
23BN
4O
3，無水
(5a), MW 378.24), LCMS
m/
z379.1 (M
++ H)。
步驟
3. (R)-1-((7-
氰基
-2-(3'-((3-(((R)-3-
羥基吡咯啶
-1-
基
)
甲基
)-1,7-
萘啶
-8-
基
)
胺基
)-2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)
苯并
[d]
噁唑
-5-
基
)
甲基
)
吡咯啶
-3-
甲酸鉀鹽
(
化合物
1
鉀鹽
)
。
在室溫下在配備有回流冷凝器、機械攪拌器、熱電偶及氮氣入口及氮氣出口之22 L三頸圓底燒瓶中加入(
R)-1-((2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氰基苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸鹽酸鹽(
(6a) 鹽酸鹽， 500.0 g，1044 mmol，1.000當量)、(
R)-(3-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2-甲基苯基)硼酸 (
(5a) 水合物，經計算為87重量%，447.0 g，1028 mmol，0.985當量)、碳酸鉀(K
2CO
3，361 g，2609 mmol，2.5當量)、1,4-二噁烷(4500 mL)及水(1350 mL)。在室溫下將氮氣鼓泡穿過混合物達30分鐘，之後在室溫下在氮氣氣氛下添加觸酶(RuPhos Pd G4，4.44 g，5.22 mmol，0.005當量)。然後將所得反應混合物加熱至88℃且在87 – 89℃下攪拌6小時。當HPLC分析顯示偶合反應完成時，將反應混合物冷卻至50℃。分離且丟棄底部水相。在0–5℃下在30分鐘內將頂部有機相添加到乙腈(12500 mL)及水(750 mL) 之***液中。在0–5℃下攪拌30分鐘後，藉由過濾收集固體。將濕餅用乙腈(4000 mL)洗滌且在室溫下放回具有乙腈(10000 mL)之反應器中。將混合物加熱至55℃且在55℃下攪拌1小時，然後在約45℃下過濾。在過濾漏斗上乾燥該餅16小時，且在室內真空下在輕微氮氣清掃下將其轉移至55℃真空烘箱中，以提供呈黃色至棕色晶質粉末之粗製所要產物(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯] -3-基)苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸鉀鹽(
化合物 1 鉀鹽，775 g，764 g理論值，101.4%) ，其含有無機鹽及水且無需進一步純化即用於後續步驟。對於
化合物 1 鉀鹽：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.83 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.49 (dd,
J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.20 – 8.10 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 7.53 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J= 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.91 (dd,
J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.98 (br.s., 1H), 4.22 (dp,
J= 9.7, 3.5 Hz, 1H), 3.88 – 3.73 (m, 2H), 3.73 – 3.59 (m, 2H), 3.41 (br.s., 2H), 2.73 (dd,
J= 9.6, 6.1 Hz, 1H), 2.66 (t,
J= 7.9 Hz, 2H), 2.60 – 2.53 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (dd,
J= 9.7, 3.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.06 – 1.94 (m, 2H), 1.75 (ddt,
J= 12.3, 9.8, 7.2 Hz, 1H), 及1.58 (dddd,
J= 13.1, 8.1, 5.4, 3.3 Hz, 1H) ppm；
13C NMR (101 MHz, DMSO-
d 6) δ 177.44, 164.30, 153.19, 150.70, 149.32, 143.95, 142.73, 142.37, 141.54, 138.98, 138.38, 137.68, 137.08, 134.26, 133.46, 132.94, 131.34, 129.85, 129.75, 126.73, 126.67, 126.38, 125.83, 125.55, 124.16, 120.97, 115.02, 111.04, 94.41, 69.85, 63.02, 59.25, 58.66, 57.35, 54.49, 52.88, 46.08, 34.95, 29.14, 18.60, 及14.91 ppm; C
41H
38KN
7O
4(MW 731.90；C
41H
39N
7O
4，游離羧酸，MW 693.79), LCMS (EI)
m/
z694.6 (M
++ H)。
步驟
4. (R)-1-((7-
氰基
-2-(3'-((3-(((R)-3-
羥基吡咯啶
-1-
基
)
甲基
)-1,7-
萘啶
-8-
基
)
胺基
)-2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)
苯并
[d]
噁唑
-5-
基
)
甲基
)
吡咯啶
-3-
甲酸
(
化合物
1
之結晶
THF
溶劑化物形式
(
形式
II)
及非溶劑化物非水合物結晶形式
(
形式
I))
。
在室溫下在配備有回流冷凝器、機械攪拌器、熱電偶及氮氣入口及氮氣出口之5 L三頸圓底燒瓶中加入粗製的(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯] -3-基)苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸鉀鹽(
化合物 1 鉀鹽，160.0 g，219 mmol)、THF (1440 mL)及MeOH (160 mL)。然後向所得懸浮液中加入矽藻土(64 g)，然後在室溫下攪拌2小時。過濾混合物且用THF (288 mL)及MeOH (32 mL)之混合物洗滌濾餅。向經合併之濾液中加入SiliaMetS
®DMT (72 g)及離子交換樹脂(Dowex MAC-3氫型，120 g)。將所得混合物加熱至58 – 63℃且在58 – 63℃下攪拌24小時。在約50℃下過濾混合物且用THF (576 mL)及MeOH (64 mL)之混合物洗滌濾餅。將經合併之濾液精煉過濾且用THF (144 mL)及MeOH (16 mL)之混合物沖洗。在減壓下將經合併之溶液蒸餾至約1280克。在15 – 25℃下將結晶化合物1晶種(形式I，0.30 g)加入到經濃縮之溶液中以誘導結晶。在15 – 25℃下攪拌1小時後，將懸浮液在15 – 25℃下用乙酸異丙酯(IPAc，2560 mL)處理30分鐘。將所得懸浮液在15 – 25℃下攪拌1小時，然後藉由過濾收集固體。藉由X射線粉末繞射(XRPD)分析證實所要產物化合物1之濕餅為結晶THF溶劑化物，且該結晶THF溶劑化物已指定為化合物1原料藥之形式II。
結晶化合物1原料藥之形式II為藉由在含THF之溶劑系統中結晶獲得之穩定THF溶劑化物。在DSC上，首先使形式II去溶劑化，然後可能在約154 – 165℃下熔化。此外，化合物1結晶形式II之DSC分析揭示了起始溫度為68.2℃且最大值為95.5℃之一個吸熱峰及起始溫度為153.5 ℃且最大值為165.1℃之第二吸熱峰。
化合物 1結晶形式II之DSC溫度記錄圖提供於圖5中。在TGA上，觀測到在100℃下重量損失為7.6%且在約100 – 170℃下重量損失為1.4%。形式II在超過170℃下分解。此外，化合物1結晶形式II之TGA分析表明揭示了在低於100℃下由於溶劑及水損失引起重量損失7.6%且在100℃與170℃之間由於THF潛在損失引起重量損失1.4%。該形式在超過170℃下分解。化合物1結晶形式II之TGA溫度記錄圖提供於圖6中。藉由乾燥或在溶劑中漿化來去除THF，形式II很容易轉化為熱力學最穩定的非溶劑化物非水合物結晶形式，形式I。化合物1原料藥之形式I及形式II具有獨特的XRPD圖案。具體地，根據XRPD分析確認形式II固體為結晶固體。化合物1結晶形式II之XRPD圖案展示於圖4中，且化合物1結晶形式II之峰資料提供於表2中。
表 2. 化合物 1 結晶形式 II 之 XRPD 峰資料
| 2-θ (°) | 相對強度 (%) |
| 5.8 | 0.7 |
| 6.1 | 0.6 |
| 7.5 | 80.9 |
| 9.7 | 6.6 |
| 9.9 | 25.6 |
| 10.7 | 5.1 |
| 11.3 | 6.9 |
| 11.6 | 6.9 |
| 12.8 | 32.0 |
| 12.9 | 28.4 |
| 13.4 | 25.8 |
| 14.4 | 62.9 |
| 14.8 | 28.3 |
| 15.0 | 100 |
| 15.3 | 6.7 |
| 15.8 | 18.0 |
| 16.1 | 20.0 |
| 16.7 | 25.2 |
| 17.1 | 38.7 |
| 18.0 | 14.7 |
| 18.2 | 35.4 |
| 18.9 | 30.4 |
| 19.6 | 19.0 |
| 19.8 | 77.5 |
| 20.0 | 34.0 |
| 20.5 | 16.0 |
| 20.6 | 16.8 |
| 20.8 | 28.3 |
| 21.2 | 11.0 |
| 21.7 | 5.0 |
| 22.2 | 5.3 |
| 22.3 | 5.8 |
| 22.7 | 9.1 |
| 22.9 | 37.0 |
| 23.3 | 61.4 |
| 23.6 | 18.0 |
| 24.1 | 7.9 |
| 24.6 | 1.7 |
| 24.8 | 0.5 |
| 25.3 | 6.8 |
| 25.7 | 9.2 |
| 26.0 | 9.7 |
| 26.2 | 26.1 |
| 26.6 | 2.8 |
| 27.1 | 8.1 |
| 27.5 | 11.0 |
| 28.4 | 3.2 |
| 28.7 | 2.8 |
| 29.0 | 3.6 |
| 29.4 | 17.1 |
| 29.7 | 6.1 |
然後用THF (144 mL)、MeOH (16 mL)及IPAc (320 mL)之混合物洗滌所獲得之形式II晶體之濕餅且在環境溫度下在室內真空下在過濾器上乾燥12小時，以提供呈灰白色至淡黃色結晶固體之所要產物(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(
化合物 1，137.8 g , 152 g理論值，91%產率；藉由HPLC得到94.9重量%，校正後產率為86.4%)，其含有大約2 – 3%之THF及2 – 3%之水。該結晶固體經證實為兩種結晶形式之混合物，該兩種結晶形式為經指定為形式I之非溶劑化物及非水合物結晶形式以及經指定為形式II之穩定THF溶劑化物結晶形式，其中基於XRPD分析大部分為形式I且少部分為形式II。
在室內真空下在輕微氮氣清掃下在55℃真空烘箱中進一步乾燥含有約2 – 3% THF之結晶固體達 2 – 3小時，以將殘餘THF減少到低於1.0%。然後在室溫下將所得結晶固體(100 g，藉由HPLC得到97重量%，THF＜1.0%)懸浮於丙酮(1960 mL)及水(40 mL)中。將所得漿液加熱至45 – 55 ℃且在45 – 55 ℃下攪拌2 – 3小時。在冷卻至15 – 25℃後，藉由過濾收集固體，用丙酮(100 mL)洗滌，且在室內真空下在輕微氮氣清掃下在45℃真空烘箱中乾燥8 – 12小時，以提供呈灰白色至淡黃色結晶粉末之經乾燥所要產物(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(
化合物 1，98.4 g ，產率98.4%)，其含有少於200 ppm THF，且藉由XRPD分析確認為非溶劑化物及非水合物結晶形式(形式I)。對於
結晶化合物 1：
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.31 (s, 1H), 8.84 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (dd,
J= 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.17 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.09 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.86 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.54 (dd,
J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (dd,
J= 7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.91 (dd,
J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.82 & 3.77 (d & d,
J= 13.9 & 13.8 Hz, 2H), 3.75 & 3.71 (d & d,
J= 13.5 & 13.5 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.73 & 2.64 (m, 2H), 2.72 & 2.37 (m & dd,
J= 9.8, 3.7 Hz, 2H), 2.64 & 2.46 (m & m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00 & 1.56 (m & m, 2H), 及1.96 (m, 2H) ppm；
13C NMR (125 MHz, DMSO-
d 6) δ 175.9, 163.9, 152.8, 150.3, 149.0, 143.5, 142.3, 141.9, 141.1, 138.5, 137.2 (兩個碳), 136.6, 133.8, 133.0, 132.5, 130.9, 129.4, 129.3, 126.3 (兩個碳), 125.9, 125.3, 125.1, 123.8, 120.7, 114.5, 110.6, 94.1, 69.4, 62.5, 57.9, 56.8, 56.0, 53.1, 52.4, 41.7, 34.5, 27.2, 18.1, 及14.5 ppm; C
41H
39N
7O
4(MW 693.79), LCMS
m/
z694.2 (M
++ H)。
根據XRPD分析確認形式I固體為結晶固體。化合物1結晶形式I之XRPD圖案展示於圖1中，且化合物1結晶形式I之峰資料提供於表1中。
表 1. 化合物 1 結晶形式 I 之 XRPD 峰資料
| 2-θ (°) | 相對強度 (%) |
| 4.5 | 10.1 |
| 7.1 | 0.6 |
| 7.9 | 19.8 |
| 9.0 | 6.5 |
| 9.3 | 2.5 |
| 9.7 | 1.4 |
| 10.0 | 0.8 |
| 10.8 | 11.1 |
| 11.1 | 0.8 |
| 12.0 | 0.8 |
| 13.1 | 100 |
| 13.5 | 15.6 |
| 13.8 | 26.2 |
| 14.4 | 4.9 |
| 14.7 | 23.1 |
| 15.0 | 40.4 |
| 15.3 | 1.2 |
| 15.8 | 24.5 |
| 16.1 | 15.4 |
| 16.5 | 15.4 |
| 17.3 | 51.4 |
| 18.0 | 37.2 |
| 18.5 | 28.3 |
| 19.1 | 5.0 |
| 19.5 | 2.5 |
| 19.7 | 1.7 |
| 20.3 | 9.3 |
| 20.8 | 95.9 |
| 21.1 | 6.0 |
| 21.4 | 12.9 |
| 21.7 | 51.6 |
| 22.3 | 19.8 |
| 22.6 | 4.4 |
| 23.2 | 8.0 |
| 23.5 | 18.1 |
| 23.8 | 12.9 |
| 24.0 | 7.0 |
| 24.5 | 5.6 |
| 24.9 | 1.9 |
| 25.3 | 42.0 |
| 25.6 | 5.6 |
| 25.9 | 1.6 |
| 26.1 | 4.3 |
| 26.4 | 12.7 |
| 26.8 | 5.9 |
| 27.2 | 4.1 |
| 27.4 | 6.6 |
| 27.8 | 7.3 |
| 28.4 | 12.0 |
| 29.2 | 12.1 |
| 29.6 | 1.7 |
形式I為非溶劑化物及非水合物結晶形式。在DSC上，該形式首先在低於125℃下脫水，然後在約148 – 160℃下熔化。具體地，化合物1結晶形式I之DSC分析揭示了起始溫度為23.1℃且最大值為98.3℃之一個吸熱峰及由於熔化引起的起始溫度為147.6 ℃且最大值為159.6℃之第二吸熱峰。化合物1結晶形式I之DSC溫度記錄圖提供於圖2中。在TGA上，在低於120℃下觀察到大約2.4%重量損失，此主要是由於脫水。熔化後，該化合物在超過160℃下分解。與化合物1原料藥之非晶質粉末一樣，該非溶劑化物及非水合物結晶形式(形式I)具有吸濕性。此外，化合物1結晶形式I之TGA分析揭示了在低於125℃下之2.4%重量損失，此主要是由於水的損失。該形式在熔化後在超過160℃下分解。化合物1結晶形式I之TGA溫度記錄圖提供於圖3中。在該非溶劑化物及非水合物結晶形式(形式I)之水動態蒸汽吸附(DVS)分析期間，該結晶形式在80% RH及25℃下吸收大約6.5%之水，且在DVS分析之前，在經乾燥之氮氣(N
2)下在50℃下將樣品預乾燥1小時。為了比較，非晶質粉末在80% RH及25℃下吸收了大約12%之水。在DVS分析後未觀測到固態之結晶形式變化。在環境溫度下在水中攪拌隔夜、在95% RH/25℃下加濕三天、自5% RH循環到95% RH且在25℃及5% RH間隔下恢復到5% RH、或在經乾燥之氮氣(N
2)下在25℃下乾燥一天之後，結晶形式I未顯示固態形式變化且未形成相應水合物。該等實驗資料已證實，在當前研究之過程條件下，形式I為熱力學上最穩定的結晶形式。
除了非溶劑化物及非水合物結晶形式(形式I)及穩定的結晶THF溶劑化物(形式II)之外，亦已在過程開發期間鑑定且表徵了化合物1原料藥之其他若干亞穩定結晶形式。該等結晶形式包括亞穩定結晶THF溶劑化物形式(形式III及形式V)及亞穩非溶劑化物結晶形式(形式IV)。五種結晶形式具有獨特的XRPD圖案，且可藉由XRPD分析容易地區分。
實例 2. 自非晶質化合物 1 鉀鹽製備亞穩定化合物 1 結晶 THF 溶劑化物形式 ( 形式 III) 。
在環境溫度下在配備有回流冷凝器、機械攪拌器、熱電偶及氮氣入口及氮氣出口之22 L三頸圓底燒瓶中加入粗製的非晶質(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯] -3-基)苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸鉀鹽(
非晶質化合物 1 鉀鹽，805 g，1100 mmol)、THF (8000 mL)及MeOH (800 mL)。然後將所得懸浮液加入到矽藻土(160 g)中，然後在室溫下攪拌2小時。過濾混合物且用THF (720 mL)及MeOH (80 mL)之混合物洗滌濾餅。丟棄矽藻土床，且在環境溫度下用SiliaMetS
®DMT (360 g)及離子交換樹脂(Dowex MAC-3氫型，525 g)處理經合併之濾液。將所得混合物加熱至50 – 55℃且在50 – 55℃下攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫且在約20℃下過濾。將濾餅用THF (2160 mL)及MeOH (240 mL)之混合物洗滌。將經合併之濾液在減壓下濃縮。將部分經濃縮殘餘物(約10重量%之總質量及大約76 g
化合物 1)在–20℃下儲存3天。發現在冷儲存期間逐漸形成固體。在室溫下將經分離之固體(約10 g)溶解於THF (30 mL)中。在大約20℃下10分鐘後，澄清溶液變混濁。在室溫下攪拌30分鐘後，藉由過濾收集所得固體以提供呈灰白色至黃色棉狀結晶粉末之(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(
化合物 1，1.8 g，18%產率)，其含有約5.9重量%之THF，且藉由XRPD分析證實為另一種結晶THF溶劑化物。該結晶THF溶劑化物形式經指定為形式III，且所收集之固體用作大規模操作之晶種。根據XRPD分析確認形式III固體為結晶固體。化合物1結晶形式III之XRPD圖案展示於圖7中，且化合物1結晶形式III之峰資料提供於表3中。
表 3. 化合物 1 結晶形式 III 之 XRPD 峰資料
| 2-θ (°) | 相對強度 (%) |
| 5.9 | 100 |
| 6.4 | 1.2 |
| 6.8 | 7.1 |
| 7.4 | 3.8 |
| 8.0 | 12.8 |
| 11.1 | 8.9 |
| 11.2 | 10.7 |
| 11.4 | 4.2 |
| 11.7 | 3.6 |
| 12.4 | 5.7 |
| 12.6 | 14.0 |
| 12.9 | 1.4 |
| 13.7 | 4.0 |
| 14.4 | 0.3 |
| 14.9 | 12.1 |
| 15.1 | 29.1 |
| 15.3 | 9.8 |
| 15.6 | 3.6 |
| 16.1 | 4.9 |
| 16.4 | 23.5 |
| 16.7 | 11.3 |
| 17.0 | 43.7 |
| 17.4 | 10.2 |
| 17.6 | 9.1 |
| 18.0 | 9.6 |
| 18.4 | 32.1 |
| 18.9 | 60.4 |
| 19.4 | 10.0 |
| 19.8 | 10.1 |
| 20.1 | 8.9 |
| 20.7 | 11.2 |
| 21.2 | 4.1 |
| 21.7 | 18.0 |
| 22.2 | 4.1 |
| 22.6 | 3.9 |
| 22.9 | 10.3 |
| 23.1 | 6.9 |
| 23.8 | 0.5 |
| 24.2 | 12.2 |
| 24.8 | 4.8 |
| 25.0 | 4.4 |
| 25.6 | 7.7 |
| 26.1 | 2.3 |
| 26.3 | 1.9 |
| 26.9 | 1.3 |
| 27.2 | 2.0 |
| 27.8 | 0.9 |
| 28.5 | 6.1 |
| 28.9 | 2.3 |
在DSC上觀測到該結晶THF溶劑化物形式(形式III)在低於150℃下發生多次吸熱事件，且在TGA上在低於150℃下觀測到大約9.7%重量損失。該等事件很可能由脫水及去溶劑化造成。此外，化合物1結晶形式III之DSC分析揭示了起始溫度為23.3℃且最大值為56.2℃之一個吸熱峰及起始溫度為106.7℃且最大值為122.4℃之第二吸熱峰。化合物1結晶形式III之DSC溫度記錄圖提供於圖8中。化合物1結晶形式III之TGA分析表明，由於溶劑及水之損失，在低於150℃下重量損失9.7%。該形式在超過160℃下分解。化合物1結晶形式III之TGA溫度記錄圖提供於圖9中。
實例 3. 自非晶質化合物 1 製備亞穩定化合物 1 結晶 THF 溶劑化物形式 ( 形式 III) 。
將非晶質化合物1原料藥(250 g)於THF (1500 mL) 及MeOH (200 mL)中之懸浮液加熱至60℃達30分鐘，且然後將所得溶液逐漸冷卻至約30℃。然後在30℃下將形式III晶種(0.5 g)添加到溶液中以誘導結晶。將所得懸浮液進一步冷卻至環境溫度且在環境溫度下攪拌1 – 2小時。在環境溫度下攪拌期間，逐漸產生固體且使其自溶液中沈澱出來。藉由過濾收集所得固體，以提供呈灰白色至黃色棉狀結晶粉末之(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(
化合物 1，155 g，62%產率) THF 5.9重量%)，其含有約5.9重量%之THF，且藉由XRPD分析證實為結晶THF溶劑化物之形式III。亦可以在環境溫度下藉由自大約三體積THF溶液中結晶及沈澱或在大約十體積THF中漿化來由非晶質化合物1原料藥獲得相同的結晶THF溶劑化物形式(形式III)。
實例 4. 藉由乾燥化合物 1 結晶 THF 溶劑化物 ( 形式 III) 製備非溶劑化物化合物 1 結晶形式 ( 形式 IV) 。
在過濾器上乾燥亞穩定結晶THF溶劑化物形式(形式III)達22小時後，THF含量自5.9重量%減少到大約0.5重量%，且發現結晶形式發生了變化。確認該經乾燥之固體為亞穩定非溶劑化物結晶形式，其已經指定為形式IV。
與化合物1原料藥之非晶質粉末一樣，該亞穩定非溶劑化物結晶形式(形式IV)具有吸濕性。在該非溶劑化物結晶形式(形式IV)之水動態蒸汽吸附(DVS)分析期間，該結晶形式在80% RH及25℃下吸收大約8.2%之水，且在DVS分析之前，在經乾燥之氮氣(N
2)下在25℃下將樣品預乾燥1小時。在DVS分析後未觀測到固態之結晶形式變化。在環境溫度下在過濾器上進一步乾燥該非溶劑化物結晶形式(形式IV)達延長時間段(3 – 6天)，將殘餘THF含量進一步減少至約0.1重量%，但結晶形式(形式IV)保持不變。
根據XRPD分析確認形式IV固體為結晶固體。化合物1結晶形式IV之XRPD圖案展示於圖10中，且化合物1結晶形式IV之峰資料提供於表4中。
表 4. 化合物 1 結晶形式 IV 之 XRPD 峰資料
| 2-θ (°) | 相對強度 (%) |
| 4.0 | 9.1 |
| 5.8 | 2.0 |
| 6.5 | 12.6 |
| 7.4 | 58.7 |
| 8.0 | 2.7 |
| 8.6 | 2.4 |
| 11.9 | 4.3 |
| 12.3 | 48.2 |
| 13.7 | 14.8 |
| 14.8 | 91.6 |
| 15.6 | 30.5 |
| 16.0 | 33.9 |
| 16.7 | 16.8 |
| 17.4 | 36.6 |
| 18.6 | 24.5 |
| 18.9 | 100 |
| 19.8 | 56.4 |
| 20.4 | 16.2 |
| 21.2 | 18.4 |
| 21.3 | 13.5 |
| 22.6 | 24.3 |
| 23.5 | 8.7 |
| 24.2 | 41.2 |
| 24.9 | 18.4 |
| 25.8 | 17.8 |
| 26.8 | 3.7 |
| 27.5 | 10.3 |
| 28.7 | 2.2 |
| 29.3 | 5.6 |
化合物1結晶形式IV之DSC分析揭示了起始溫度為31.8℃且最大值為62.4℃之一個吸熱峰及起始溫度為135.3 ℃且最大值為145.8℃之第二吸熱峰。化合物1結晶形式IV之DSC溫度記錄圖提供於圖11中。
化合物1結晶形式IV之TGA分析揭示了在低於100℃下之5.4%重量損失。該形式在超過140℃下分解。化合物1結晶形式IV之TGA溫度記錄圖提供於圖12中。
實例 5. 自非晶質化合物 1 製備化合物 1 結晶 THF 溶劑化物形式 ( 形式 V) 。
在室溫下在配備有磁力攪拌棒之250 mL圓底燒瓶中放入THF (90 mL)及MeOH (10 mL)中之非晶質(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯] -3-基)苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸鉀鹽(
非晶質化合物 1，10.0 g，14.41 mmol)。將混合物加熱至35℃，以提供溶液。在減壓下去除大部分溶劑後，添加THF (100 mL)以提供溶液。將所得溶液蒸餾至37克，且將經濃縮之溶液置於室溫下而無需攪拌。使固體逐漸沈澱出來，24小時後藉由過濾收集。使用THF (20 mL)轉移及沖洗固體。將濕餅在過濾器上乾燥5分鐘，以提供呈黃色至淺棕色珠狀固體之所要產物(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[
d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(
化合物 1，9.79 g，84.3%產率)，其含有13.9重量%之THF，且證實為另一種亞穩定結晶THF溶劑化物形式.該亞穩定珠狀結晶THF溶劑合物形式經指定為形式V。
根據XRPD分析確認形式V固體為結晶固體。化合物1結晶形式V之XRPD圖案展示於圖13中，且化合物1結晶形式V之峰資料提供於表5中。
表 5. 化合物 1 結晶形式 V 之 XRPD 峰資料
| 2-θ (°) | 相對強度 (%) |
| 5.8 | 100 |
| 6.8 | 9.1 |
| 8.0 | 14.0 |
| 10.2 | 0.7 |
| 11.1 | 11.6 |
| 11.7 | 3.6 |
| 12.5 | 11.5 |
| 13.6 | 3.7 |
| 14.3 | 1.2 |
| 15.1 | 31.0 |
| 15.3 | 23.1 |
| 16.3 | 28.7 |
| 17.0 | 43.5 |
| 17.4 | 16.1 |
| 18.0 | 24.0 |
| 18.3 | 46.2 |
| 18.9 | 53.5 |
| 19.4 | 13.0 |
| 19.7 | 16.9 |
| 20.0 | 18.9 |
| 20.7 | 31.6 |
| 21.7 | 44.6 |
| 22.2 | 11.3 |
| 22.9 | 23.3 |
| 24.2 | 12.8 |
| 24.7 | 7.2 |
| 24.9 | 5.5 |
| 25.6 | 16.0 |
| 26.0 | 5.2 |
| 26.3 | 3.8 |
| 27.2 | 5.5 |
| 28.5 | 13.6 |
化合物1結晶形式V之DSC分析揭示了起始溫度為23.8℃且最大值為48.5℃之一個吸熱峰及起始溫度為114.0℃且最大值為117.9℃之第二吸熱峰。化合物1結晶形式V之DSC溫度記錄圖提供於圖14中。
化合物1結晶形式V之TGA分析揭示了在低於100℃下之4.3%重量損失及在100℃與155℃之間之7.4%重量損失。該形式在超過160℃下分解。化合物1結晶形式V之TGA溫度記錄圖提供於圖15中。
方案 2 ： 化合物 1 非晶質粉末及各種結晶形式之關係及相互轉化 
形式I為非溶劑化物及非水合物結晶形式，且其為在迄今為止研究之條件下熱力學上最多的結晶形式。形式II為穩定的THF溶劑化物，且其可在含THF之溶劑系統中由形式I產生，且在藉由乾燥或在溶劑中漿化來去除THF後容易地轉化為形式I。其他三種亞穩定結晶形式，包括亞穩定THF溶劑化物形式形式III及形式V以及亞穩定非溶劑化物結晶形式(形式IV)，藉助形成穩定的結晶THF溶劑化物形式(形式II)接著去溶劑化，亦容易轉化為最穩定的非溶劑化物及非水合物結晶形式形式I。
實例 6. 形式 III 、 IV 及 V 向形式 II 之轉化。
該三種結晶形式(形式III、形式IV及形式V)向形式II之轉化遵循為將非晶質粉末轉化為穩定的結晶THF溶劑化物形式(形式II)而發現且開發的類似過程條件。將非晶質化合物1粉末(結晶化合物1固體(形式III或形式V)之亞穩定THF溶劑化物或結晶化合物1固體(形式IV)之亞穩定非溶劑化物)於THF或THF及MeOH之混合物中之懸浮液加熱至45 – 55℃，以產生澄清溶液。用於溶解之溶劑之體積及/或溶劑組成之比率根據固體狀態(非晶質或結晶形式)及所用溶劑系統而變化。將溶液在40 – 50℃下精煉過濾，然後逐漸冷卻至環境溫度。然後在20 - 35℃下將形式I晶種(1 – 2重量%)添加到溶液中，以誘導結晶。然後將混合物在環境溫度下攪拌2 – 3小時，然後添加反溶劑，例如乙酸異丙酯(IPAc)。將所得懸浮液繼續在環境溫度下攪動1 – 24小時。藉由過濾收集固體且藉由X射線粉末繞射(XRPD)分析證實濕餅為穩定的結晶THF溶劑化物形式II。
此外，將結晶化合物1固體之亞穩定THF溶劑化物(形式V，105.5 mg)及非溶劑化物及非水合物結晶形式(形式I，108.8 mg)之混合物於THF及MeOH之混合物 (按體積計9:1，2 mL)中之漿液在環境溫度下攪拌兩天。藉由X射線粉末繞射(XRPD)分析證實藉由過濾收集之濕餅為穩定的結晶THF溶劑化物形式II。
類似地，將結晶化合物1固體之亞穩定非溶劑化物(形式IV，100.5 mg)及非溶劑化物及非水合物結晶形式(形式I，102.3 mg)之混合物於THF及MeOH之混合物 (按體積計9:1，2 mL)中之漿液在環境溫度下攪拌兩天。藉由X射線粉末繞射(XRPD)分析證實藉由過濾收集之濕餅為穩定的結晶THF溶劑化物形式II。
實例 7. 形式 II 向形式 I 之轉化。
藉由乾燥或在溶劑中漿化來去除THF，實現穩定的結晶THF溶劑化物形式形式II向最穩定的非溶劑化物及非水合物結晶形式形式I轉化。該去溶劑化過程可以在大氣壓或減壓下進行。在環境溫度或高溫下乾燥後，形式II之濕餅損失THF，且逐漸產生相應的非溶劑化物非水合物結晶形式(形式I)。
典型的乾燥過程可以有效地去除THF至0.5 – 1.0重量%。在該水準下，在XRPD分析中幾乎無法偵測到形式II圖案。然而，它不滿足為藥物用途建立之殘餘溶劑要求。因此，開發了一種自剩餘痕量的形式II晶體去除殘餘THF (＜ 1重量%)之漿化方案。
將經預乾燥之形式II餅(通常含有少於1.0重量%之THF)於丙酮水溶液中之懸浮液加熱至45 – 55℃，且在45 – 55℃下攪拌1 – 5小時。在冷卻至15 – 25℃後，藉由過濾收集固體，用丙酮洗滌，且在輕微氮氣清掃下在減壓下在45℃真空烘箱中乾燥8 – 12小時。經乾燥之所要產物為純結晶形式I，其通常含有小於200 ppm之殘餘THF。
實例 8. 形式 I 向形式 II 之轉化。
可以藉由將形式I晶體在含THF之溶劑系統中再漿化來容易地獲得化合物1結晶固體之形式II。因此，將化合物1形式I晶體(0.1 g)於THF (0.5 mL)及IPAc(2 mL)中之懸浮液加熱至55℃且在55℃下攪拌1小時。藉由過濾收集固體且確定濕餅僅為含有42%之THF之結晶形式II。
在所選過程條件下，所有結晶形式(形式I、形式II、形式III、IV型及V型)均可以轉化為相應的非晶質化合物1。根據XRPD分析確認非晶質粉末為非晶質固體。化合物1非晶質粉末之XRPD圖案展示於圖16中。該圖案為標誌性非晶質暈圈，且不含結晶粉末圖案及結晶繞射峰。
化合物1非晶質粉末之DSC分析揭示了起始溫度為39.9℃且最大值為80.6℃之一個吸熱峰及起始溫度為126.7℃且最大值為171.3℃之第二吸熱峰。化合物1非晶質粉末之DSC溫度記錄圖提供於圖17中。
化合物1非晶質粉末之TGA分析揭示了在低於165℃下之1.4%重量損失。該形式在超過170℃下分解。化合物1非晶質粉末之TGA溫度記錄圖提供於圖18中。
實施例 9. 最穩定的非溶劑化物及非水合物化合物 1 結晶形式 ( 形式 I) 經由穩定的化合物 1 結晶 THF 溶劑化物形式 ( 形式 II) 向化合物 1 非晶質粉末之轉化。
將化合物1形式I晶體
(1.06 g)於THF (36 mL)及MeOH (4 mL)中之懸浮液加熱至60℃，以提供澄清溶液。在1個大氣壓下將溶液蒸餾至約9 mL。然後在15分鐘內在0 – 5℃下將所得經濃縮之溶液添加到冷IPAc (35 mL)溶液中。在0 – 5℃下攪拌30分鐘後，藉由過濾收集固體，在過濾漏斗上乾燥以提供呈黃色非晶質粉末之所要產物化合物1 (0.94 g，90%產率)。
實例 10. 亞穩定的化合物 1 結晶 THF 溶劑化物形式 ( 形式 III) 經由亞穩定的非溶劑化物化合物 1 結晶形式 ( 形式 IV) 向化合物 1 非晶質粉末之轉化。
在環境溫度下將過濾器上之亞穩定的結晶THF溶劑化物形式(形式III)之濕餅乾燥22小時。THF含量自5.9重量%減少到大約0.5重量%，且結晶形式變為非溶劑化物結晶形式(形式IV)。然後在室內真空下將水(2 g)添加到過濾漏斗上之結晶形式IV固體(1.0 g)中。在環境溫度下在過濾器上乾燥12 – 24小時後，將形式IV晶體完全轉化為非晶質粉末。
實例 11. 亞穩定的化合物 1 結晶 THF 溶劑化物形式 ( 形式 V) 向化合物 1 非晶質粉末之轉化。
首先在過濾器上乾燥化合物1形式V晶體之濕餅，然後在室內真空下在輕微氮氣清掃下在65℃真空烘箱中乾燥四天。獲得呈淡黃色至黃色非晶質粉末之所要產物化合物1。在該非晶質粉末中，未偵測到殘餘THF。
實例 A. PD-1/PD-L1 均相時間解析螢光 (HTRF) 結合分析
在最終體積為20 μL之標準黑色384孔聚苯乙烯板中進行分析。首先在DMSO中連續稀釋抑制劑，且然後添加到板孔中，之後添加其他反應組分。該分析中DMSO之最終濃度為1%。在25℃下在含有0.05% Tween-20及0.1% BSA之PBS緩衝液(pH 7.4)中進行分析。在C端具有His標籤之重組人類PD-L1蛋白(19-238)購自AcroBiosystems (PD1-H5229)。在C端具有Fc標籤之重組人類PD-1蛋白(25-167)購自AcroBiosystems (PD1-H5257)。在分析緩衝液中稀釋PD-L1及 PD-1蛋白，且將10 μL添加到板孔中。將板離心且將蛋白質與抑制劑預溫育40分鐘。溫育後添加10 μL HTRF偵測緩衝液，該緩衝液補充有對Fc具有特異性之經銪穴狀化合物標記之抗人類IgG (PerkinElmer-AD0212)及與SureLight®-別藻藍蛋白結合之抗His抗體(APC, PerkinElmer-AD0059H)。離心後，將板在25℃下溫育60分鐘。然後在PHERAstar FS讀板器(665 nm/620 nm比率)上讀取。分析中之最終濃度為- 3 nM PD1、10 nM PD-L1、1 nM銪抗人類IgG及20 nM抗His-別藻藍蛋白。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體對對照活性百分比對比抑制劑濃度對數之曲線進行擬合來確定IC
50。
除本文所闡述之彼等修改以外，熟習此項技術者自前述說明亦將明瞭對本發明之各種修改。此等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之每一參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用的方式併入本文中。
圖1展示化合物1之結晶形式I之XRPD圖案。
圖2展示化合物1之結晶形式I之DSC溫度記錄圖。
圖3展示化合物1之結晶形式I之TGA溫度記錄圖。
圖4展示化合物1之結晶形式II之XRPD圖案。
圖5展示化合物1之結晶形式II之DSC溫度記錄圖。
圖6展示化合物1之結晶形式II之TGA溫度記錄圖。
圖7展示化合物1之結晶形式III之XRPD圖案。
圖8展示化合物1之結晶形式III之DSC溫度記錄圖。
圖9展示化合物1之結晶形式III之TGA溫度記錄圖。
圖10展示化合物1之結晶形式IV之XRPD圖案。
圖11展示化合物1之結晶形式IV之DSC溫度記錄圖。
圖12展示化合物1之結晶形式IV之TGA溫度記錄圖。
圖13展示化合物1之結晶形式V之XRPD圖案。
圖14展示化合物1之結晶形式V之DSC溫度記錄圖。
圖15展示化合物1之結晶形式V之TGA溫度記錄圖。
圖16展示化合物1之非晶質粉末之XRPD圖案。
圖17展示化合物1之非晶質粉末之DSC溫度記錄圖。
圖18展示化合物1之非晶質粉末之TGA溫度記錄圖。
Claims (55)
- 一種化合物1之結晶形式，化合物1 或其溶劑化物。
- 如請求項1之結晶形式，其中該形式為非溶劑化的。
- 如請求項2之結晶形式，其為形式I。
- 如請求項3之結晶形式，其中該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。
- 如請求項3之結晶形式，其中該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3、18.0、20.8、21.7及25.3度。
- 如請求項3之結晶形式，其中該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。
- 如請求項3之結晶形式，其中該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：4.5、7.9、10.8、13.1、15.0、17.3及20.8度。
- 如請求項3-7中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖1所示之XRPD圖案。
- 如請求項3-8中任一項之結晶形式，該結晶形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(±3℃)為23℃且最大值為98℃之第一吸熱峰及起始溫度(±3℃)為147℃且最大值為159℃之第二吸熱峰。
- 如請求項3-9中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖2所示之DSC溫度記錄圖。
- 如請求項3-10中任一項之結晶形式，其中該形式具有實質上如圖3所示之TGA溫度記錄圖。
- 如請求項2之結晶形式，其為形式IV。
- 如請求項12之結晶形式，其中該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。
- 如請求項12之結晶形式，其中該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：6.5、7.4、12.3、14.8、17.4、18.9、19.8及24.2度。
- 如請求項12-14中任一項之結晶形式，該結晶形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(±3℃)為31℃且最大值為62℃之第一吸熱峰及起始溫度(±3℃)為135℃且最大值為145℃之第二吸熱峰。
- 如請求項1之結晶形式，其中該形式為溶劑化物。
- 如請求項16之結晶形式，其中該形式為四氫呋喃溶劑化物。
- 如請求項17之結晶形式，其為形式II。
- 如請求項18之結晶形式，其中該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。
- 如請求項18之結晶形式，其中該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：7.5、9.9、12.8、13.4、14.4、15.0、17.1、19.8及23.3度。
- 如請求項18-20中任一項之結晶形式，該結晶形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(±3℃)為68℃且最大值為95℃之第一吸熱峰及起始溫度(±3℃)為153℃且最大值為165℃之第二吸熱峰。
- 如請求項17之結晶形式，其為形式III。
- 如請求項22之結晶形式，其中該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。
- 如請求項22之結晶形式，其中該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.9、8.0、12.6、15.1、17.0、18.4及18.9度。
- 如請求項22-24中任一項之結晶形式，該結晶形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(±3℃)為23℃且最大值為56℃之第一吸熱峰及起始溫度(±3℃)為106℃且最大值為122℃之第二吸熱峰。
- 如請求項17之結晶形式，其為形式V。
- 如請求項26之結晶形式，其中該形式具有至少一個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。
- 如請求項26之結晶形式，其中該形式具有至少四個在選自以下之2-θ (±0.2度)下的XRPD峰：5.8、8.0、12.5、15.1、16.3、17.0、18.3、18.9、20.7及21.7度。
- 如請求項26-28中任一項之結晶形式，該結晶形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(±3℃)為23℃且最大值為48℃之第一吸熱峰及起始溫度(±3℃)為113℃且最大值為117℃之第二吸熱峰。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1-15中任一項之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種固體口服劑型，其包含如請求項30之醫藥組成物。
- 一種製備化合物1之結晶形式之製程，化合物1 該結晶形式為形式I，該製程包含將化合物1之四氫呋喃溶劑化物轉化為該形式I。
- 如請求項32之製程，其中該四氫呋喃溶劑化物為化合物1之形式II。
- 如請求項32或33之製程，其中該轉化包含將該形式II在溶劑組分中漿化以形成該形式I。
- 如請求項34之製程，其中該漿化包含製備包含該形式II及溶劑組分之懸浮液。
- 如請求項34之製程，其中該漿化包含製備包含該形式II及溶劑組分之懸浮液；將該懸浮液加熱至約35℃至約70℃之溫度；及在該加熱後，將該懸浮液冷卻至約15℃至約25℃之溫度以形成該形式I之固體；其中該溶劑組分包含丙酮及水。
- 如請求項32之製程，其中該轉化包含將該形式II乾燥以形成該形式I。
- 一種製備化合物1之結晶四氫呋喃溶劑化物之製程，化合物1 該溶劑化物為形式II， 該製程包含： 用金屬清除劑或離子交換樹脂處理包含四氫呋喃及化合物1鉀鹽：化合物1鉀鹽， 之溶液；及 使化合物1之形式II沈澱。
- 如請求項38之製程，其中該處理包含用該金屬清除劑及該離子交換樹脂處理。
- 如請求項38之製程，其中該溶液進一步包含C 1-6醇，且其中該C 1-6醇包含甲醇。
- 如請求項38之製程，其中該處理包含將該溶液加熱至約60℃至約70℃之溫度；及在該加熱後，將該溶液冷卻至約45℃至約55℃之溫度；在該冷卻後，過濾該溶液且濃縮濾液；及在將該濾液濃縮後，將形式I之晶種添加到該經濃縮濾液中以提供懸浮液。
- 如請求項41之製程，其進一步包含將溶劑組分添加到該懸浮液中。
- 如請求項41之製程，其進一步包含將溶劑組分添加到該懸浮液中，其中該溶劑組分為乙酸異丙酯。
- 一種製備化合物1之結晶四氫呋喃溶劑化物之製程，化合物1 該溶劑化物為形式II，該製程包含在包含四氫呋喃之溶劑組分存在下將該化合物之形式III、形式IV或形式V轉化為形式II。
- 如請求項44之製程，其中該轉化包含製備形式III、形式IV或形式V於該溶劑組分中之懸浮液；加熱該懸浮液以提供溶液；在該加熱後，冷卻該溶液；在該冷卻後，將形式I之晶種添加到該經冷卻之溶液中以提供經接種之懸浮液；及將反溶劑添加到該經接種之懸浮液中。
- 如請求項44之製程，其中該轉化包含製備形式III、形式IV或形式V於該溶劑組分中之懸浮液；將該懸浮液加熱至約35℃至約70℃之溫度以提供溶液；在該加熱後，將該溶液冷卻至約環境溫度；在該冷卻後，將形式I之晶種添加到該經冷卻之溶液中以提供經接種之懸浮液；及將反溶劑組分添加到該經接種之懸浮液中。
- 如請求項45或46之製程，其中該反溶劑組分包含乙酸異丙酯。
- 如請求項44-47中任一項之製程，其中該溶劑組分包含四氫呋喃或四氫呋喃及甲醇之混合物。
- 一種製備化合物1之非晶質形式之製程，化合物1 該製程包含將化合物1之形式I轉化為化合物1之該非晶質形式。
- 如請求項49之製程，其中該轉化包含製備化合物1之該形式I於溶劑組分中之懸浮液；將該懸浮液加熱至約40℃至約80℃之溫度以形成溶液；在該加熱後，濃縮該溶液；在該濃縮後，在約-10℃至約15℃之溫度下將該溶液添加到冷的反溶劑組分中以形成化合物1之該非晶質形式的懸浮液。
- 如請求項50之製程，其中該溶劑組分包含四氫呋喃及甲醇。
- 如請求項50或51之製程，其中該冷的反溶劑組分包含乙酸異丙酯。
- 一種抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，該方法包含向患者投與如請求項1-15中任一項之結晶形式。
- 一種治療與PD-1/PD-L1相互作用之抑制相關聯之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1-15中任一項之結晶形式。
- 一種增強、刺激及/或增加患者免疫反應之方法，該方法包含向有需要之該患者投與治療有效量之如請求項1-15中任一項之結晶形式。
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