TW201840564A - 稠合的四環或五環二氫二氮呯幷哢唑酮的鹽的結晶形式及其用途 - Google Patents

稠合的四環或五環二氫二氮呯幷哢唑酮的鹽的結晶形式及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201840564A
TW201840564A TW107106682A TW107106682A TW201840564A TW 201840564 A TW201840564 A TW 201840564A TW 107106682 A TW107106682 A TW 107106682A TW 107106682 A TW107106682 A TW 107106682A TW 201840564 A TW201840564 A TW 201840564A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
crystalline form
compound
ray powder
diffraction pattern
powder diffraction
Prior art date
Application number
TW107106682A
Other languages
English (en)
Inventor
王鶴翔
匡先照
昌友 周
Original Assignee
英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 filed Critical 英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Publication of TW201840564A publication Critical patent/TW201840564A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本文公開了(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氫-5,6,7a,11-四氮雜環庚幷[def]環戊幷[a]芴-4(5H)-酮的鹽及其結晶形式(多晶型物)。本文還公開了製備此等結晶形式的方法以及使用此等結晶形式中的至少一種治療個體中對抑制PARP應答的癌症，特別是與BRCA1/2突變體活性或其他HR缺陷相關的癌症的方法。

Description

稠合的四環或五環二氫二氮呯幷哢唑酮的鹽的結晶形式及其用途
本文公開了(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氫-5,6,7a,11-四氮雜環庚幷[def]環戊幷[a]芴-4(5H)-酮的鹽及其結晶形式(多晶型物)。本文還公開了製備此等結晶形式的方法以及使用此等結晶形式中的至少一種治療個體中對抑制PARP應答的癌症，特別是與BRCA1/2突變體活性或其他HR缺陷相關的癌症的方法。
癌症的特點和驅動力之一是遺傳不穩定性[Hanahan D and Weinberg R A, Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 2011. 144(5): p. 646-74.]。特別是在家族性癌症中，乳腺癌易感性BRCA1和BRCA2腫瘤抑制基因中的突變(同源重組(HR)中的關鍵因素)已與發展乳腺癌或卵巢癌的風險增加相關[Li X and Heyer W D, Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Res, 2008. 18(1): p. 99-113.]。正是在該患者群體中多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制劑最近獲得關注。PARP家族成員PARP1和PARP2在DNA複製、轉錄調控和DNA損傷修復中發揮著重要作用[Rouleau M, Patel A, Hendzel M J, et al., PARP inhibition: PARP1 and beyond. Nat Rev Cancer, 2010. 10(4): p. 293-301.]。在2005年，兩篇突破性的《自然》雜志(Nature)文章表明單獨投予的PARP抑制劑可殺死癌細胞，所述癌細胞具有先前存在的DNA修復缺陷，特別是BRCA1/2基因的突變[Bryant H E, Schultz N, Thomas H D, et al., Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature, 2005. 434(7035): p. 913-7; Farmer H, McCabe N, Lord C J, et al., Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature, 2005. 434(7035): p. 917-21]。
PARP抑制和突變的BRCA在臨床前模型中綜合起來是致命的，這暗示了一種簡潔的、具有靶向性且毒性最小的治療患者的方式。
(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氫-5,6,7a,11-四氮雜環庚幷[def]環戊幷-[a]芴-4(5H)-酮(下文稱爲化合物1)作爲一種高選擇性和強效Parp1/2抑制劑已經被公開，參見WO 2013/097225 A1，藉由引用將其幷入本文。 化合物 1
化合物1有效地抑制細胞內PARP活性並特異性抑制具有BRCA1/2突變或其它HR缺陷的細胞系的增殖。化合物1在比奧拉帕尼(olaparib)低的多的劑量顯著誘導BRCA1突變乳腺癌異種移植物模型中的腫瘤消退。化合物1具有卓越的DMPK性質和顯著的腦滲透性。
臨床前生化研究、基於細胞的研究和動物研究中産生的資料表明化合物1可在抑制具有BRCA基因突變或同源性重組缺陷的腫瘤中提供顯著的患者益處。化合物1具有良好腦滲透性且可在更多適應症諸如神經膠質母細胞瘤中顯示出活性。此外，食物效應是與向最近進食的患者投予藥物相關的風險。該風險來源於這樣的可能性：吸收進入血流可能受到不利影響，以至於患者有吸收不足以補救投予的病症的風險。然而，仍然需要某種形式的化合物1作爲活性藥物成分(API)，其在物理和化學上是穩定的幷且易於處理，幷且表現出各種釋放要求特性以滿足臨床要求。
本申請的發明人從化合物1的結晶倍半水合物（sesqui-hydrate）作爲起始物質與一些酸的反應獲得化合物1的鹽，幷且發現一些所獲得的鹽是結晶性的，幷且表現出滿足各種釋放要求的特點溶出分布。發明人發現，化合物1的馬來酸鹽的一種結晶形式在FaSSIF (約0.2 mg/mL)和FeSSIF (約0.5 mg/mL)中與化合物1的結晶倍半水合物(分別爲＜ 0.1 mg/mL和1 mg/mL)相比表現出相當的溶解度，表明結晶馬來酸鹽可用於顯著降低食物效應。此外，結晶馬來酸鹽在生物相關介質中也表現出穩定的溶出分布，表明藥物製劑中的延長釋放分布。此外，發明人還發現，化合物1的磷酸鹽的一種結晶形式和化合物1的富馬酸鹽的一種結晶形式在生物相關介質中也表現出特定的溶出分布，即，發現它們在第一時間點表現出更高的溶解度，但此等值在平衡較長時間後下降了。
本文公開了(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氫-5,6,7a,11-四氮雜環庚幷[def]環戊幷-[a]芴-4(5H)-酮(化合物1)的鹽的結晶形式，特別是其磷酸鹽、馬來酸鹽和富馬酸鹽。本文還公開了製備此等結晶形式的方法，包含它們的醫藥組合物，以及使用它們治療對抑制PARP有響應的癌症的方法。
在第一態樣，本文公開了化合物1的鹽的結晶形式，其具有式 I ， 式 I 其中M爲H3 PO4 或馬來酸或富馬酸，且m爲約0.5至約2.0的數。
在第一態樣的一個實施例中，本文公開了化合物1磷酸鹽的結晶形式。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽的結晶形式爲結晶一水合物(即化合物1磷酸鹽的結晶形式，下文稱爲形式A)。
在第一態樣的另一個實施例中，本文公開了化合物1馬來酸鹽的結晶形式。在一些實施例中，化合物1馬來酸鹽的結晶形式爲無水非溶劑化結晶形式(即化合物1馬來酸鹽的結晶形式，下文稱爲形式B)。
在第一態樣的又一個實施例中，本文公開了化合物1富馬酸鹽的結晶形式。在一些實施例中，化合物1富馬酸鹽的結晶形式爲結晶倍半水合物(即化合物1富馬酸鹽的結晶形式，下文稱爲形式C2)。
在第二態樣，本文公開了製備本文公開的結晶形式的方法。
在第三態樣，本文公開了醫藥組合物，其包含治療有效量的本文公開的化合物1的鹽的結晶形式。在一些實施例中，所述結晶形式爲形式A、形式B或形式C2。
在第四態樣，本文公開了治療個體中與BRCA1/2突變體活性或其他HR缺陷相關的疾病、障礙或病症的方法，其藉由向個體投予本文公開的化合物1的鹽的結晶形式。在一些實施例中，所述結晶形式爲形式A、形式B或形式C2。在一個實施例中，所述疾病或障礙或病症爲選自以下的癌症：腦癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、頭頸癌、卵巢癌、黑素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤或甲狀腺腫瘤以及其併發症。
在第五態樣，本文公開了本文公開的化合物1的鹽的結晶形式在製備用於治療與BRCA1/2突變體活性或其他HR缺陷相關的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。在一些實施例中，所述結晶形式爲形式A、形式B或形式C2。在一個實施例中，所述疾病或障礙或病症爲選自以下的癌症：腦癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、頭頸癌、卵巢癌、黑素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤或甲狀腺腫瘤以及其併發症。
定義
除非在本文件的其他地方具體定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義。
如本文(包括所附如請求項)所用，除非上下文另外明確指出，否則詞語諸如“一個”、“一種 ”和“該 ”的單數形式包括其相應的複數指代。例如，提及“結晶形式”包括一種或多種這樣的不同結晶形式，幷且提及“方法”包括提及本領域普通技術人員已知的可對本文所述的方法進行修改或替換的等同步驟和方法。
如本文所公開的，結晶形式是大致純的結晶。如本文所用，術語“大致純的 ”是指所述結晶形式的至少85 wt%，較佳至少95 wt%，更較佳至少99 wt%。
對於本文公開的晶體形式，僅總結主峰 (即最具特徵的、顯著的、獨特的和/或可再現的峰)；藉由習知方法從衍射光譜可以獲得額外的峰。本文所公開的主峰可以在誤差界限內重現(在最後給定的小數位±2，或在規定值±0.2)。
如本文所公開的，提及表述諸如“基本上與圖 2A 一致的 X 射線粉末衍射圖 ”是指顯示如圖 2A 中的主要峰的X射線粉末衍射圖，其中主要峰是指相對於圖 2A 中的最高峰(其相對強度指定爲100%)，相對強度大於10%，較佳大於20%的峰。
在整個說明書和隨後的如請求項書中，除非上下文另有要求，否則詞語“包含 ”以及諸如“包括”和“含有”的變型將被理解爲暗示包含所述整數或步驟或者整數或步驟的組，但不排除任何其他整數或步驟或者整數或步驟的組。當在本文中使用時，術語“包含”可以用術語“含有”代替或者有時當在本文中用術語“具有”代替。
本文使用的術語“治療有效量 ”是指當投予個體以治療疾病或者疾病或病症的至少一種臨床症狀時足以實現對疾病、障礙或病症的這種治療的化合物的量。“治療有效量”可隨化合物，疾病、病症和/或疾病或病症的症狀，疾病、病症的嚴重程度，和/或疾病或病症的症狀，待治療的個體的年齡和/或待治療的個體的體重而變化。在任何給定情况下適當的量對於熟習此項技術者來說是顯而易見的，或者可以藉由習知實驗確定。在組合療法的情况下，“治療有效量 ”是指用於有效治療疾病、障礙或病症的組合對象的總量。
包含本文公開的化合物的醫藥組合物可以藉由口服、吸入、經直腸、腸胃外或局部投予投予有此需要的個體。對於口服投予，醫藥組合物可以是習知的固體製劑諸如片劑、粉劑、顆粒、膠囊等，液體製劑諸如水或油懸浮液或其他液體製劑諸如糖漿、溶液、懸浮液等；對於腸胃外投予，醫藥組合物可以是溶液、水溶液、油混懸濃縮物、凍幹粉末等。較佳地，醫藥組合物的製劑選自片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更較佳片劑或膠囊。醫藥組合物可以是具有精確劑量的單一單位投予。産物，醫藥組合物還可以包含另外的活性成分。
本文公開的醫藥組合物的所有制劑可以藉由製藥領域中的習知方法製備。例如，活性成分可以與一種或多種賦形劑混合，然後製成所需的製劑。“藥學上可接受的賦形劑 ”是指適用於所需藥物製劑的習知藥物載劑，例如：稀釋劑；媒劑，諸如水、各種有機溶劑等；填充劑，諸如澱粉、蔗糖等；粘合劑，諸如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；潤濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑，諸如季銨化合物；表面活性劑，諸如十六烷醇；吸收載劑，諸如高嶺土和皂土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。此外，醫藥組合物還包含其他藥學上可接受的賦形劑，諸如分散劑、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳香劑、甜味劑和染料。
術語“疾病 ”是指任何疾病、不適、病患、症狀或適應症，幷且可以與術語“障礙 ”或“病症 ”互換。
如本文所公開的，“個體”是指人類或非人類動物。
以下技術用於鑒定、表徵或分析結晶形式：X射線粉末衍射(XRPD)圖、TGA和DSC、核磁共振(NMR)、層析技術諸如HPLC和離子層析(IC)法。
在PANalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上産生如圖 1A 、2A 、2C 、3A 、3D 、4A 、5A 、6C 和6D 所示的X射線粉末衍射(XRPD)圖。表 1 列出了所用的XRPD參數。表 1 XPRD 測試的參數
在來自TA Instruments的TA Q200/Q2000 DSC上産生如圖 1B 、2B 、2D 、3B 、3E 、4B 、5B 和6A 所示的差示掃描量熱(DSC)。在來自TA Instruments的TA Q500/Q5000 TGA上産生如圖 1B 、2B 、2D 、3B 、3E 、4B 、5B 和6A 所示的熱重分析(TGA)。表 2 列出了所用的DSC和TGA的詳細參數。表 2 TGA 和 DSC 測試的參數
在Bruker 400M NMR光譜儀上使用DMSO-d6 收集如圖 1C 、3C 、4C 、5C 和6B 所示的核磁共振(NMR)。
採用Agilent 1100 HPLC幷且表3列出了用於化學計量比測量的詳細層析條件。表 3 層析條件和參數
表 4 列出了用於確定化學計量比的抗衡離子含量測量的離子層析(IC)法。表 4 用於 Cl- 、 SO42- 和 PO43- 含量測量的 IC 法
在一個態樣，本文公開了化合物1的鹽的結晶形式，其具有式 I ， 式 I 其中M爲H3 PO4 或馬來酸或富馬酸，且m爲約0.5至約2.0的數。在一些實施例中，m爲約0.8至約1.2的數；較佳約0.9至約1.1的數；更較佳約1.0的數。化合物 1 磷酸鹽的結晶形式 ( 形式 A)
在第一態樣的一個實施例中，本文公開了化合物1的磷酸鹽的結晶形式(形式A)， 化合物 1 磷酸鹽。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽的結晶形式爲大致純的。
在一些實施例中，形式A爲結晶一水合物。
在一些實施例中，形式A特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.5±0.2°、10.2±0.2°和25.2±0.2°。
在一些實施例中，形式A特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.5±0.2°、10.2±0.2°、13.7±0.2°、20.6±0.2°和25.2±0.2°。
在一些實施例中，形式A特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.5±0.2°、10.2±0.2°、13.4±0.2°、13.7±0.2°、19.5±0.2°、20.6±0.2°、25.2±0.2°和27.6±0.2°。
在一些實施例中，形式A特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.5±0.2°、10.2±0.2°、12.9±0.2°、13.4±0.2°、13.7±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、20.6±0.2°、25.2±0.2°、26.9±0.2°和27.6±0.2°。
在一些實施例中，形式A具有表 5 中總結的X射線粉末衍射圖。表 5 形式 A 的 X 射線衍射圖
在一些實施例中，形式A具有基本上與圖 2A 一致的X射線粉末衍射圖。
較佳地，形式A具有基本上與圖 2B 一致的DSC，和/或具有基本上與圖 2B 一致的TGA。化合物 1 馬來酸鹽的結晶形式 ( 形式 B)
在第一態樣的另一個實施例中，本文公開了化合物1的馬來酸鹽的結晶形式(形式B)， 化合物 1 馬來酸鹽。
在一些實施例中，化合物1馬來酸鹽的結晶形式爲大致純的。
在一些實施例中，形式B爲無水非溶劑化的結晶形式。
在一些實施例中，形式B特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.3±0.2°、10.0±0.2°、14.1±0.2°和25.0±0.2°。
在一些實施例中，形式B特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.3±0.2°、10.0±0.2°、14.1±0.2°、17.8±0.2°、19.2 ±0.2°和25.0±0.2°。
在一些實施例中，形式B特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.3±0.2°、10.0±0.2°、12.8±0.2°、14.1±0.2°、17.3 ±0.2°、17.8±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、25.0±0.2°、26.1±0.2°和28.2±0.2°。
在一些實施例中，形式B特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.3±0.2°、10.0±0.2°、12.8±0.2°、14.1±0.2°、17.3 ±0.2°、17.8±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、25.0±0.2°、26.1±0.2°、28.2±0.2°和29.3±0.2°。
在一些實施例中，形式B具有表 6 中總結的X射線粉末衍射圖。表 6 形式 B 的 X 射線衍射圖
在一些實施例中，形式B具有基本上與圖 3A 一致的X射線粉末衍射圖。
較佳地，形式B具有基本上與圖 3B 一致的DSC，和/或具有基本上與圖 3B 一致的TGA。化合物 1 富馬酸鹽的結晶形式 ( 形式 C1 、 C2 和 C3)
在第一態樣的又一個實施例中，本文公開了化合物1的富馬酸鹽的結晶形式(即化合物1富馬酸鹽的結晶形式)， 化合物 1 富馬酸鹽。
在一些實施例中，所述化合物1富馬酸鹽具有三種結晶形式(下文稱爲形式C1、C2 和C3)。
在一些實施例中，化合物1富馬酸鹽的結晶形式爲形式C1，其具有表7中總結的X射線粉末衍射圖。表 7 形式 C1 的 X 射線衍射圖
在一些實施例中，形式C1爲水合物。
在一些實施例中，形式C2爲倍半水合物。
在一些實施例中，化合物1富馬酸鹽的結晶形式爲形式C2，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.8±0.2°和24.3±0.2°。
在一些實施例中，形式C2特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°和24.3±0.2°。
在一些實施例中，形式C2特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、18.2±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°和28.4±0.2°。
在一些實施例中，形式C2特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、18.2±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°、27.8±0.2°和28.4±0.2°。
在一些實施例中，形式C2特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°、27.8±0.2°和28.4±0.2°。
在一些實施例中，形式C2特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、18.2±0.2°、19.12±0.2°、20.2±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°、27.8±0.2°和28.4±0.2°。
在一些實施例中，形式C2特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.1±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、16.8±0.2°、18.2±0.2°、19.12±0.2°、20.2±0.2°、22.8±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°、26.3±0.2°、27.8±0.2°和28.4±0.2°。
在一些實施例中，形式C2特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.1±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、18.2±0.2°、19.12±0.2°、20.2±0.2°、22.8±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°、26.3±0.2°、26.7±0.2°、27.8±0.2°、28.4±0.2°和29.5±0.2°。
在一些實施例中，形式C2具有表 8 中總結的X射線粉末衍射圖。表 8 形式 C2 的 X 射線衍射圖
在一些實施例中，形式C2具有基本上與圖 5A 一致的X射線粉末衍射圖。
較佳地，形式C2具有基本上圖 5B 與一致的DSC，和/或具有基本上與圖 5B 一致的TGA。製備結晶形式的方法
本文還公開了製備化合物1的鹽的結晶形式的方法，包括將化合物1的結晶倍半水合物及其酸或其酸酐於溶劑中的懸浮液在一定溫度漿化一定的持續時間來獲得期望的結晶形式。
在一些實施例中，化合物1的結晶倍半水合物和酸的摩爾比爲約1。在一些實施例中，所述酸爲H3 PO4 或馬來酸或富馬酸或其酸酐。在一些實施例中，所述溶劑爲乙酸乙酯、丙酮、乙腈、異丙醇/H2 O (19:1, v:v)或其混合物。在一些實施例中，漿化的溫度爲室溫(25±3℃)。在一些實施例中，漿化的持續時間爲約1小時至3天或更長；較佳約1天至3天。在一些實施例中，所述結晶形式爲形式A、形式B、形式C1或形式C2。在一些實施例中，所述溶劑爲丙酮、ACN或異丙醇/H2 O (19:1, v:v)，幷且所述結晶形式爲形式A。在一些實施例中，所述溶劑爲丙酮、ACN或異丙醇/H2 O (19:1, v:v)，幷且所述結晶形式爲形式B。在一些實施例中，所述溶劑爲異丙醇/H2 O (19:1, v:v)，幷且所述結晶形式爲形式C2。在一些實施例中，所述方法進一步包括：在漿化之前或期間向所述懸浮液中添加期望的結晶形式的晶種。在一些實施例中，漿化伴隨著攪拌懸浮液。在一些實施例中，藉由將溶劑添加至化合物1的結晶倍半水合物及其酸或酸酐的混合物中來形成懸浮液。實例
藉由以下說明本發明的實例進一步舉例說明本發明，但不限於此。在本發明的實例中，除非另有明確說明，否則所述技術或方法是本領域中的習知技術或方法。實例 1 ：化合物 1 的結晶倍半水合物的製備
化合物1的結晶倍半水合物公開於未公布的PCT申請PCT/CN2016/096200中，藉由引用將其整個內容幷入本文。反應圖 1 ：大規模合成化合物 1 ( 游離鹼 ) 的方法
步驟1：化合物-2 的合成
將溴乙酸叔丁酯(51.7 Kg)溶於無水乙腈(72 Kg)中。將溫度升至65-75℃，然後添加甲基吡咯啉(22 Kg)。反應完成後將反應混合物濃縮，藉由添加THF然後濃縮除去殘餘的乙腈。GC顯示完全除去乙腈後，添加更多THF幷攪拌。過濾幷收集所得固體。獲得44.1 Kg灰白色固體化合物-2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.91 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), ), 2.14 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm。
步驟2：化合物-3的合成
向三甲基甲矽烷基乙炔(12.4 Kg)於THF中的冷(-60℃)溶液中添加正丁基鋰(43.4 Kg)於己烷中的溶液。完成添加正丁基鋰溶液後，將所得混合物再攪拌1-2 h，然後將全部溶液轉移至在-60℃冷卻的化合物-2 (31 Kg)於THF中的懸浮液中。轉移完成後，將所得混合物溫熱至室溫幷攪拌1 h。將反應混合物用水淬滅，用石油醚萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮得到25.1 Kg化合物-3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.34 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.78 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 0.13 (s, 9 H) ppm。
步驟3：化合物-4的合成
向70.1 Kg化合物-3於THF中的冷(0-5℃)溶液中添加四丁基氟化銨(13.3 Kg)於THF中的溶液。脫甲矽烷基化完成後，用水淬滅反應混合物，用石油醚(290 Kg)萃取並將有機相濃縮且藉由矽膠墊。濃縮濾液得到48 Kg化合物-4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.36 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.82 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (s, 3H)ppm。
步驟4：化合物-5的合成
將化合物-4 (48 Kg)於THF中的溶液溫熱至50-60℃。向上述溶液中添加(-)-二-對甲基苯甲醯基-L-酒石酸(69.6 Kg)於THF中的溶液。將所得混合物在50-60℃攪拌1-2 h，然後逐漸冷卻至0-10℃。將所得鹽固體過濾幷重新混懸於甲基叔丁基醚中且在50-60℃加熱1 h。將混合物逐漸冷卻至0-5℃。過濾所得固體得到13.1 Kg灰白色固體。將固體用氫氧化鈉水溶液處理，用石油醚萃取，濃縮得到13.1 Kg化合物-5 (ee≥96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.36 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.82 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (s, 3H) ppm。
步驟5：化合物-6的合成
將中間物B (14 Kg)、二(三苯基)二氯化鈀(0.7 Kg)、CuI (0.42 Kg)和四甲基胍(11.5 Kg)溶於DMF (48.1 Kg)中。攪拌所得溶液幷脫氣，然後在氮氣下加熱。滴加化合物-5 (9.24 Kg)於DMF (16 Kg)中的溶液。冷卻後，濃縮有機相，殘餘物與水(145 Kg)和甲基叔丁基醚(104 Kg)攪拌，使全部混合物藉由矽藻土墊，單離。將有機相用硫脲(14 Kg)於水(165 kg)和鹽水(100 Kg)中的溶液洗滌，濃縮。將殘餘物溶於正庚烷(120 Kg)和乙酸乙酯(28 Kg)的混合物中。將溶液與炭(1.4 kg)混合，在40-50℃加熱1-2 h，經矽膠墊過濾。濃縮濾液得到化合物-6固體(14.89 Kg)和液體濾液(13 Kg庚烷溶液，含1.24 Kg化合物-6)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.37 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 3.22 (m ,1H), 2.94 (d,J = 16.0, Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (s, 3h), 2.26 (m,1 H), 1.82 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 9H) ppm。
步驟6：化合物-7的合成
將上述化合物-6的庚烷溶液加至冷的三氟甲磺酸(66.1 Kg)中，同時保持內部溫度低於25℃。然後分批添加固體化合物-6 (14.87 Kg)。完成添加化合物-6後，將反應混合物溫熱至25-30℃幷攪拌直至反應完成。將全部混合物傾入乙酸鈉(123.5 Kg)於水(240 Kg)中的溶液中。然後藉由添加固體碳酸鉀(46.1 Kg)將溶液的調節至pH 7-8。用二氯甲烷(509 Kg)萃取殘餘物，濃縮。將殘餘物與正庚烷(41 Kg)混合，再濃縮，得到析出物，將析出物過濾幷用正庚烷(8 Kg)洗滌且乾燥。獲得8.78 Kg化合物-7。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 7.35 (dd,J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.49 (s, 3H) ppm。
步驟7：化合物1-粗品1的合成
將化合物-7 (8.76 Kg)溶於甲醇(69 Kg)中幷內部冷卻低於25℃。添加乙酸(9.3 Kg)和水合肼(7.4 Kg, 85%)，同時保持內部溫度低於25℃。脫氣幷用氮氣再充填(重複三次)後，將反應混合物在55-60℃攪拌4 h。反應完成後，將混合物與水(29 Kg)混合。將有機相濃縮幷添加碳酸鉀(12.5 Kg)於水(40 Kg)中的溶液。將所得固體過濾，用水(18.3 Kg)洗滌。將固體用水(110 Kg)漿化，離心，乾燥幷用乙醇(9.4 Kg)漿化，離心，用乙醇洗滌，真空乾燥，得到化合物1-粗品1 (7.91 Kg)。1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.0 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H,J =9.6, 2.0 Hz), 7.19 (dd, 1H,J =9.6, 2.0 Hz), 3.77 (d, 1H,J =16.4 Hz), 3.34 (d,1H,J =16.4 Hz), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.73-1.75 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.43-1.45(m, 1H) ppm. MS (ESI) m/e [M+1]+ 299。
步驟8：化合物1-粗品2的合成
在氮氣保護下，將化合物1 (粗品1) (7.88 Kg)與異丙醇(422 Kg)攪拌幷在70-80℃加熱1-2 h直至固體完全消失。添加(+)-二-對甲基苯甲醯基-D-酒石酸(10.25 Kg)於異丙醇(84.4 Kg)中的溶液。將混合物攪拌14-16 h，過濾幷用異丙醇(16 Kg)洗滌，乾燥。將所得鹽加至碳酸鉀(6.15 Kg)於水(118 Kg)中的經攪拌溶液中。將析出物離心，過濾，用水(18 Kg)洗滌。將固體用水(110 Kg)漿化，離心，乾燥。將固體溶於THF (75 Kg)中，添加活性炭(0.8 Kg)。將混合物脫氣，再用氮氣保護，攪拌幷在40-45℃加熱1-2 h，冷卻，經矽藻土過濾，濃縮，得到固體，其進一步用乙醇(6.5 Kg)漿化，過濾，得到5.6 Kg化合物1粗品2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.0 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H,J =9.6, 2.0 Hz), 7.19 (dd, 1H,J =9.6, 2.0 Hz), 3.77 (d, 1H,J =16.4 Hz), 3.34 (d,1H,J =16.4 Hz), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.73-1.75 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.43-1.45(m, 1H) ppm. MS (ESI) m/e [M+1]+
步驟9：化合物1的結晶倍半水合物的製備 化合物 1 的結晶倍半水合物
將化合物1-粗品2 (5.3 Kg)與異丙醇(41.6 Kg)和水(15.9 Kg)的溶液混合。將混合物脫氣幷在氮氣下再進行保護，然後加熱至60℃幷攪拌2-4 h直至固體完全溶解。將溫度升至70-80℃幷添加水(143 Kg)。將所得混合物加熱至內部溫度爲70-80℃，然後停止加熱，但輕微攪拌16 h。將析出物過濾，用水(19 Kg)洗滌幷用水(21 kg)漿化2 h。將所得固體過濾，用水(20 Kg)洗滌。將經過濾的固體在低於45℃的溫度乾燥24-36 h，獲得晶體産物(4.22 kg)。
圖 1A 的XRPD圖證實所得化合物1的結晶倍半水合物的結晶形式。化合物1的結晶倍半水合物的TGA/DSC曲線示於圖 1B 中，其中在約60℃失去0.5個水分子幷且在100℃失去1.0個水分子，證實結晶形式中水的摩爾數爲1.5。化合物1的結晶倍半水合物的1 H-NMR示於圖 1C 中。
化合物1的結晶倍半水合物的定量元素分析示於表9中。實測的和計算的C、H、N含量的絕對差值低於0.3%幷與其分子式C16 H15 FN4 O·1.5H2 O一致。分析一式兩份進行。表 9 ：化合物 1 結晶倍半水合物的定量元素分析 實例 2 ：化合物 1 磷酸鹽的結晶形式 ( 形式 A) 的製備
將23.0 μL的濃H3 PO4 (85%)用3.0 mL的異丙醇/H2 O (19:1, v:v)稀釋，然後添加至20 mL玻璃小瓶中約100 mg的化合物1的結晶倍半水合物中。將所得混合物或懸浮液在室溫漿化約1天，以獲得104.5 mg的期望結晶形式(産率79.0%)。
根據HPLC/IC的結果，形式 A 的化學計量比(酸/化合物1)爲1.0。XRPD圖用於表徵形式 A ；參見圖 2A 。
圖 2B 中的TGA/DSC曲線顯示，在150℃之前重量損失5.5%，伴隨多次熱事件，然後在239.2℃(起始溫度)急劇放熱。形式 A 在加熱至170℃幷且在環境條件冷卻後如XRPD圖所示沒有觀察到形式變化；參見圖 2C 。圖 2D 中的加熱後的樣品的TGA/DSC曲線顯示，在150℃之前，兩步重量損失爲1.2%和4.2%，在分解之前具有多個熱事件，這與初始形式A樣品相似，表明形式 A 爲水合物，其中結合的水含量接近一水合物的計算的含水量(4.3%)。實例 3 ：化合物 1 馬來酸鹽的結晶形式 ( 形式 B) 的製備
將3.0 mL的異丙醇/H2 O (19:1, v:v)添加至20 mL玻璃小瓶中的約200 mg的化合物1的結晶倍半水合物和馬來酸(1.0摩爾當量)中以形成懸浮液，將其在室溫漿化約1天，得到255.4 mg的期望結晶形式(産率91.9%)。
XRPD圖用於將産物表徵爲形式 B 。圖 3B 中的TGA/DSC曲線顯示出在160℃之前5.3%的重量損失和在131.8℃(峰值溫度)處的小吸熱，推測這是由去除殘餘溶劑(0.1摩爾當量異丙醇, 1.4%)和馬來酸(熔點約135℃)引起的。
藉由溶液NMR偵測形式 B 的化學計量比(酸/化合物1)爲1.1，參見圖 3C 。
形式 B 在加熱至150℃幷在環境條件冷卻後如XRPD圖所示沒有觀察到形式變化；參見圖 3D 。圖 3E 中的TGA/DSC曲線顯示出在分解之前輕微的重量損失幷且沒有觀察到熱信號。與TGA/DSC和溶液NMR的結果相關，形式B被證實爲無水物。實例 4 ：化合物 1 富馬酸鹽的結晶形式 ( 形式 C2) 的製備
將化合物1的結晶倍半水合物的THF溶液(約25 mg)添加至1.5 mL小瓶中幷在室溫蒸發至幹。將約9.8 mg的富馬酸和0.4 mL的異丙醇/H2 O (19:1, v/v)添加至小瓶中幷在室溫攪拌2天。藉由離心單離期望的結晶。
XRPD圖用於表徵形式 C2 ；參見圖 5A 。
圖 5B 中的TGA/DSC曲線顯示出在213.6℃(峰溫度)分解之前在高達150℃時5.8%的重量損失和在132.7℃的寬吸熱峰，這表明形式C2被推測爲水合物形式。
藉由1 H NMR譜確定形式C2的化學計量比(酸/化合物1)爲1.0；參見圖 5C 。
有趣的是，發明人發現，當上述溶劑(異丙醇/H2 O)變爲EtOAC或丙酮時，獲得不同的晶形(稱爲形式C1)。形式C1的XRPD圖示於圖 4A 中。形式C1的TGA/DSC曲線示於圖 4B 中，其中在191.9℃(峰溫度)分解之前，形式C1在100℃顯示4.0%的重量損失，且在110.1℃具有寬吸熱峰。另外，藉由圖4C所示的1 H NMR譜，形式C1的化學計量比被確定爲1.1。形式C1也被推測爲水合物。與形式C1相比，形式C2表現出更高的脫水溫度和更規則的熱信號。
如下表所示，還研究了用於漿化的溶劑對所得結晶形式的影響。 *對於所有酸而言，化合物1和酸的摩爾比均爲1:1。實例 5 ：化合物 1 富馬酸鹽的結晶形式 ( 形式 C2) 的可選擇製備
將3.0 mL的異丙醇/H2 O (19:1，v:v)添加至20 mL玻璃小瓶中的約200 mg的化合物1的結晶倍半水合物和富馬酸(1.0摩爾當量)中以形成懸浮液，將其在室溫漿化1天，然後將實例4中製備的結晶形式(形式C2)作爲晶種添加至玻璃小瓶中，再在室溫漿化2天，獲得254.2 mg的期望結晶形式(産率91.5%)。
所得固體的XRPD圖與圖5A的一致，也稱爲形式 C2 。圖 6A 中的TGA/DSC曲線顯示在120℃之前兩步重量損失爲1.1%和6.1%，其中在115.2℃(起始溫度)具有寬吸熱，隨後分解。根據NMR的結果，形式C2的化學計量比(酸/游離鹼)爲1.0；參見圖 6B 。
爲了確認形式 C2 在加熱期間的形式變化，在氮氣保護下進行VT-XRPD。結果表明，在將形式C2加熱至140℃幷用N2 流冷卻回到30℃後，觀察到一種名爲形式C3的新形式(參見圖 6C )，幷在暴露於環境條件(約25℃/70%RH) 1小時後轉換回形式C2 (參見圖 6D )。與VT-XRPD結果相關，形式 C2 被推測爲水合物，倍半水合物的理論含水量爲6.1%，且在環境條件下具有良好的物理穩定性。實例 6 ：理化性質測試
進一步研究本文製備的形式A、B和C2的固態穩定性、溶解度/溶出度和吸濕性。I. 固態穩定性測試
每種樣品(形式A、B或C2)暴露於25℃/60%RH和40℃/75%RH的兩種條件。儲存一周後，所有樣品藉由XRPD進行表徵以測試任何固體形式變化，幷藉由HPLC進行表徵以檢查純度變化。如表 10 所示，沒有觀察到任何鹽的固體形式或HPLC純度變化，表明在測試條件下本文公開的結晶形式具有良好的物理和化學穩定性。表 10 一周的穩定性評價 II. 動力學溶解度測試
將約20 mg的每種樣品(形式A、B或C2)在注入每個4 mL塑料小瓶中的3.0 mL三種生物相關介質(即禁食狀態小腸液(FaSSIF)、進食狀態模擬腸液(FeSSIF)和模擬胃液(SGF))中或H2 O中平衡。在室溫藉由研磨(25rpm)混合懸浮液，每個懸浮液分別在1小時、4小時和24小時結束時取樣。本文公開的結晶形式的動力學溶解度曲線顯示在圖 7A-7D 中。
與化合物1的結晶倍半水合物相比，所有三種鹽均在水中顯示改善的溶解度，但在SGF中顯示較小的溶解度。形式B在FaSSIF (約0.2 mg/mL)和FeSSIF (約0.5 mg/mL)中觀察到穩定的溶出速率和可比的溶解度，表明食物效應顯著降低。另一態樣，形式B的特定穩定的溶出分布也表明其在延長釋放製劑中的潜在用途。形式B的固體即使在媒劑中混懸長達24小時後也是物理穩定的。對於形式A和形式C2，在第一時間點在FaSSIF和FeSSIF中觀察到良好的溶解度，但是在平衡較長時間後此等值下降，這可能是由固體形式變化引起的。III. 吸濕性測試
爲了研究作爲濕度函數的固體形式穩定性，收集DVS等溫線圖(25℃)和XRPD圖，參見表 11 。推測解吸附和吸附之間的攝取百分比差異與水分代替可能的殘餘溶劑有關。表 11 DVS 結果 *：從吸附循環的水攝取得出結論。
化合物1對BRCA1/2突變體活性的功效可在未公開的PCT申請PCT/CN2016/096200中找到，其全部內容藉由引用幷入本文。測試 1 ：化合物 1 的結晶倍半水合物對多聚 (ADP- 核糖基 ) 化 (PAR 化 ) 酶的抑制和選擇性
藉由使用市售的PARP1/2化學發光測定套組(Chemiluminescent Assay Kit) (BPS Bioscience Inc.)確定化合物1倍半水合物在抑制PARP1、PARP2、TNKS1和TNKS2的多聚(ADP-核糖基)化(PAR化)活性態樣的生化效能，幷從杆狀病毒感染的Sf9細胞中表現且純化經GST標簽的酶(參見用於酶構建物的表 12 )。PARP1和PARP2酶來自測定套組，而TNKS1和TNKS2酶是自製的(produced in-house)。根據廠商的說明書進行該測定。簡言之，將H2A和H2B蛋白固定在板的表面上，然後與連續稀釋的化合物和靶標酶孵育0.5小時。然後，向孔中添加生物素化的NAD和DNA (對於TNKS1或TNKS2不需要DNA)以啓動反應。藉由添加鏈黴親和素(streptavidin)-HRP和HRP底物後的化學發光，測量生物素化的PAR化産物。使用Graphpad Prism軟件將劑量-響應%抑制資料擬合至四參數邏輯模型，獲得化合物1倍半水合物的IC50 。
表 12 總結了化合物1倍半水合物針對PARP1、PARP2、TNKS1和TNKS2酶的IC50 。如表 12 中所示，化合物1倍半水合物有效地抑制PARP1和PARP2的催化活性，其中IC50 分別爲1.3和0.92 nM。在對TNKS1和TNKS2的抑制作用中，其比對PARP1或PARP2的抑制作用弱超過100倍。表 12 ：生化測定中藉由化合物 1 倍半水合物抑制 PARP n：測定的次數；未指定時n=1。測試 2 ：細胞內靶標抑制
HeLa細胞獲贈於國家生物科學研究所(National Institute of Biological Sciences (北京))幷保存於補充有胎牛血清(10% FBS)、100單位/mL青黴素和0.1 mg/mL鏈黴素的DMEM中且在95%濕度和5% CO2 保持於37℃培養箱中。經由過氧化氫(H2 O2 )孵育後，誘導細胞內PARP活性幷提高內源性PAR水平。如下進行該測定：
將細胞以5000個細胞/孔(100 μL)的密度接種於具有透明底和黑色壁的96孔板中。將板在37℃在5% CO2 氣氛下孵育4小時，然後與特定濃度(通常爲0.01 nM-10 μM)的受試化合物孵育。翌日，添加H2 O2 於PBS中的溶液(終濃度200 μM)並將板在37℃保持5分鐘。然後藉由板翻轉輕微地除去培養基，幷用冰冷的MeOH在-20℃將細胞固定20分鐘。除去固定液幷用PBS的重複洗滌後，添加偵測緩衝液(50 μL/孔, 含有PBS、Tween (0.1%)和BSA (1 mg/mL))以及初級PAR mAb (Alexis ALX-804-220, 1:2000)、二級抗-小鼠Alexa Fluor 488抗體(Molecular Probes A11029, 1:2000)和核染料DAPI (Molecular Probes D3571, 150 nM)幷在4℃在暗處孵育過夜。除去溶液幷用PBS重複洗滌後，藉由ArrayScan VTI (ThermoFisher)評估PAR多聚物水平。在增加的PARP抑制劑濃度存在下基於殘餘酶活性確定抑制百分比。藉由使用XLfit軟件將劑量依賴性資料擬合至四參數邏輯模型來計算IC50 值。
在此等條件下，化合物1的結晶倍半水合物抑制細胞內PAR形成，其中IC50 爲0.24 nM，幷且比維利帕尼和奧拉帕尼(其所具有的細胞PAR形成IC50 分別爲2.66 nM和0.47 nM)更有效。表 13 ：過氧化氫預處理的 HELA 細胞中對細胞 PAR 形成的抑制。 測試 3 ：癌細胞殺死的合成致死性
將非BRCA基因突變或其它同源性重組缺陷的MDA-MB-231細胞保存於補充有胎牛血清(10% FBS)、100單位/ml青黴素0.1mg/ml鏈黴素的DMEM中。將BRCA1-缺陷的細胞系MDA-MB-436保存於補充有10% FBS、100單位/ml青黴素和0.1mg/ml鏈黴素的RPMI-1640中。在95%濕度和5% CO2 將兩種細胞系保持於37℃培養箱中。
針對每個細胞系使96孔板中每孔所接種的腫瘤細胞數目最優化以確保歷經7天治療期的對數生長。使細胞貼壁16小時，然後用特定濃度的受試化合物處理。使化合物暴露7天后，使用CellTiter-Glo發光細胞存活力測定(Promega)確定化合物的生長抑制活性。使用PHERAstar FS讀取器(BMG Labtech)測量發光信號。細胞存活力以相對於模擬治療對照(mock treatment control)表示。藉由使用XLfit軟件將劑量依賴性資料擬合至四參數邏輯模型來計算生長抑制的EC50 值。
在此等條件下，MDA-MB-231 (其BRCA基因爲野生型)對於EC50 爲約9 μM的化合物1相對耐藥。相比之下，BRCA1缺陷的腫瘤細胞系(MDA-MB-436)對化合物1極度敏感。在受試的腫瘤細胞中，化合物1顯示比維利帕尼更有效且與奧拉帕尼類似。表 17 ：具有 BRCA1 或 BRCA2 突變的腫瘤細胞的選擇性殺死 測試 5 ：化合物 1 的結晶倍半水合物的體內藥理學
在攜帶皮下人MDA-MB-436 (BRCA1突變體)乳腺癌的BALB/c裸鼠中評價化合物1對PARP的體內藥效學(PD)活性。此外，在該異種移植物模型中探討血漿和腫瘤組織中化合物1濃度(PK, 藥代動力學)與其對PAR化的作用(PD, 藥效學)之間的關係。在小鼠的MDA-MB-436乳腺癌異種移植物中，口服投予化合物1引起PAR化的時間依賴性和劑量依賴性抑制。腫瘤組織中PAR化的抑制與化合物1的腫瘤藥物濃度相關性良好。在以0.34 mg/kg或更高的單一口服劑量投予化合物1後4小時觀察到對PAR化的有效抑制。在5.45 mg/kg，化合物1在MDA-MB-436腫瘤組織中誘導強烈且持續的PAR化抑制。在單一口服投予0.17至10.9 mg/kg化合物1後4小時，化合物1在MDA-MB-436異種移植物中誘導對PAR水平的劑量依賴性抑制。在5.45 mg/kg，化合物1誘導對PAR水平的快速和有效抑制。在處理後0.5小時PAR化抑制爲98%。經過前12小時抑制保持在高水平(＞80%)，但在24小時回至53%。在小鼠異種移植物模型的效能研究中，此等資料支持BID投予。劑量滴定和時間過程研究均表明腫瘤組織中的化合物1濃度需要超過0.5 µmol/kg以實現至少80% PAR化抑制。
在H209 SCLC異種移植物模型中探究化合物1的體內效能以評價化合物1與替莫唑胺(TMZ，一種DNA烷化劑)的組合功效。在該模型中TMZ單藥非常有效。一個治療周期導致所有動物均無腫瘤。然而，在第二個周期迅速發生耐藥。化合物1與TMZ的組合明顯延遲耐藥且不具有另外的毒性。在多個周期後腫瘤仍對組合治療敏感。爲了探討化合物1是否能夠克服TMZ耐藥，藉由在體內用多個周期的TMZ處理H209腫瘤産生TMZ-耐藥性(TR) H209腫瘤。在該異種移植物小鼠模型中，衍生的H209-TR細胞系仍然對化合物1與TMZ的組合敏感。化合物1具有明顯的腦滲透性，使得其在與TMZ組合用於治療腦腫瘤或與具有腦轉移的腫瘤態樣具有吸引力。具有已建立的顱內H209異種移植物的小鼠用於進一步探究化合物1與TMZ對腦中SCLC的組合活性。在該顱內模型中，與TMZ單藥相比，添加化合物1明顯延長了動物存活。測試 6 ：化合物 1 的結晶倍半水合物的毒理學
在大鼠和犬中在單次和重複劑量研究中在多達28天表徵了化合物1的非臨床毒性分布。不良反應包括體重或體重增加和食物消耗量的减少；WBC、NEUT、LYMP、RBC、HGB、HCT和APTT的减少；以及PLT的增加。骨髓被認爲是主要靶標器官且組織病理學變化的嚴重度從最小變化至明顯。毒性爲劑量依賴性的，與全身暴露相關且在28天恢復期後可逆。化合物1顯示出對hERG電流無明顯影響，其中IC50 =25.97 mM。在Ames測定中未記錄到致突變性(mutagenicity)。總之，可獲得的毒理學資料充分支持了化合物1在I期研究中對晚期和進展性癌症患者的臨床進展。毒性可進行臨床監測和處理。測試 7 ：化合物 1 的結晶倍半水合物的藥代動力學
針對藥代動力學研究所用的物種是大鼠和犬。在兩種物種中化合物1均具有良好至優異的口服生物利用度(＞ 40%)。口服投予後，大鼠中的消除半衰期範圍爲3.1至5.0小時，而犬中的消除半衰期範圍爲1.5至2.5小時。在大鼠(8.67-15.2 mL/min/kg)和犬(18.3-18.5 mL/min/kg)中清除均是中等的。大鼠和犬中的穩態分布體積分別爲2.4 L/kg和1.9 L/kg。在兩個物種多次口服投予後沒有化合物1的累積。測試 8 ：化合物 1 的結晶倍半水合物的 ADME
人、猴、犬、大鼠和小鼠血漿中化合物1的血漿蛋白結合(PPB)分別爲95.7%、88.9%、79.0%、84.9%和85.0%。在大鼠中口服投予後，在所有檢查的器官中均偵測到化合物1。藥物濃度在投予後0.25至1小時達到最大幷在投予後24小時降至小於峰濃度的10%。
化合物1在人、犬、大鼠和小鼠肝微粒體中緩慢代謝，而在猴肝微粒體中迅速代謝，其中鑒定出共計5種代謝物(M1、M2、M3、M4和M5)。口服投予後，在大鼠的糞便、血漿、尿和膽汁中實測到六種代謝物M1、M2、M3、M5、M6和M7。化合物1主要在糞便中***。口服投予後，糞便中化合物1的累積***量爲15%至20% (直至48小時)。在大鼠中低於1%的化合物1在尿和膽汁中***。
CYP3A是負責化合物1代謝的主要CYP同工型，而CYP2C8有助於化合物1代謝至較小的程度。對於CYP2C9，化合物1是中等抑制劑(IC50 = 6.48 mM)，而其對於其它CYP同工型的IC50 均大於10 mM。化合物1不是人CYP1A2、CYP2B6和CYP3A的誘導劑。測試 9 ：臨床試驗
使用化合物1的結晶倍半水合物製備膠囊，對25位個體(每日兩次(bid)投予劑量爲2.5、5、10、20、40、80和120 mg)完成了I期臨床安全性研究。結果顯示2.5-120 mg每日兩次劑量是安全的且耐受良好。在BRCA1/2突變體卵巢癌患者中化合物1治療引起部分或完全響應。此等初步資料證明化合物1的結晶倍半水合物在BRCA1/2突變體或HR-缺陷的癌症治療中是有效的。
雖然本發明的前述書面描述使普通技術人員能夠製作和使用目前被認爲是其最佳模式的內容，但普通技術人員將理解幷認識到本發明的具體實施方式的變型、組合和等同物、方法和實例的存在。因此，本發明不應受上述實施例、方法和實例的限制，而應受所要求保護的本發明的範圍和精神內的所有實施例和方法的限制。
無。
圖 1A 示出化合物1的結晶倍半水合物的XRPD圖。
圖 1B 示出化合物1的結晶倍半水合物的TGA/DSC曲線。
圖 1C 示出化合物1的結晶倍半水合物的1 H-NMR。
圖 2A 示出形式A的XRPD圖。
圖 2B 示出形式A的TGA/DSC曲線。
圖 2C 示出加熱(170℃)之前和之後形式A的XRPD圖叠加。
圖 2D 示出加熱(170℃)後的形式A的TGA/DSC曲線。
圖 3A 示出形式B的XRPD圖。
圖 3B 示出形式B的TGA/DSC曲線。
圖 3C 示出形式B的1 H-NMR。
圖 3D 示出加熱(150℃)之前和之後形式B的XRPD圖叠加。
圖 3E 示出加熱(150℃)後的形式B的TGA/DSC曲線。
圖 4A 示出形式C1的XRPD圖。
圖 4B 示出形式C1的TGA/DSC曲線。
圖 4C 示出形式C1的1 H-NMR。
圖 5A 示出實例4的形式C2的XRPD圖。
圖 5B 示出實例4的形式C2的TGA/DSC曲線。
圖 5C 示出實例4的形式C2的1 H-NMR。
圖 6A 示出實例5的形式C2的TGA/DSC曲線。
圖 6B 示出實例5的形式C2的1 H-NMR。
圖 6C 示出實例5的形式C2的VT-XRPD圖叠加。
圖 6D 示出儲存(在實例5中)之前和之後形式C3的XRPD圖叠加。
圖 7A-7D 示出形式A、形式B、形式C2在室溫(25±3℃)的動力學溶解度曲線。

Claims (46)

  1. 一種式 I 的鹽的結晶形式， 式 I 其中M爲H3 PO4 或馬來酸或富馬酸，且m爲約0.5至約2.0的數，較佳m爲約1.0的數。
  2. 如請求項1的結晶形式，其爲式 Ia 的磷酸鹽， 式 Ia 。
  3. 如請求項2的結晶形式，其中所述結晶形式爲一水合物。
  4. 如請求項3中任一項的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.5±0.2°、10.2±0.2°和25.2±0.2°。
  5. 如請求項3中任一項的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.5±0.2°、10.2±0.2°、13.7±0.2°、20.5±0.2°和25.2±0.2°。
  6. 如請求項3中任一項的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.5±0.2°、10.2±0.2°、13.4±0.2°、13.7±0.2°、19.5±0.2°、20.6±0.2°、25.2±0.2°和27.6±0.2°。
  7. 如請求項3中任一項的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.5±0.2°、10.2±0.2°、12.9±0.2°、13.4±0.2°、13.7±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、20.6±0.2°、25.2±0.2°、26.9±0.2°和27.6±0.2°。
  8. 如請求項3中任一項的結晶形式，其中所述結晶形式具有基本上與圖 2A 一致的X射線粉末衍射圖。
  9. 如請求項3-8中任一項的結晶形式，其中所述結晶形式特徵在於具有基本上與圖 2B 一致的DSC，和/或具有基本上與圖 2B 一致的TGA。
  10. 如請求項1的結晶形式，其爲式 Ib 的馬來酸鹽， 式 Ib 。
  11. 如請求項10的結晶形式，其中所述結晶形式爲無水物。
  12. 如請求項11中任一項的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.3±0.2°、10.0±0.2°、14.1±0.2°和25.0±0.2°。
  13. 如請求項11中任一項的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.3±0.2°、10.0±0.2°、14.1±0.2°、17.8±0.2°、19.2 ±0.2°和25.0±0.2°。
  14. 如請求項12中任一項的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.3±0.2°、10.0±0.2°、12.8±0.2°、14.1±0.2°、17.3 ±0.2°、17.8±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、25.0±0.2°、26.1±0.2°和28.2±0.2°。
  15. 如請求項12中任一項的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.3±0.2°、10.0±0.2°、12.8±0.2°、14.1±0.2°、17.3 ±0.2°、17.8±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、25.0±0.2°、26.1±0.2°、28.2±0.2°和29.3±0.2°。
  16. 如請求項11中任一項的結晶形式，其中所述結晶形式具有基本上與圖 3A 一致的X射線粉末衍射圖。
  17. 如請求項11-16中任一項的結晶形式，其中所述結晶形式特徵在於具有基本上與圖 3B 一致的DSC，和/或具有基本上與圖 3B 一致的TGA。
  18. 如請求項1的結晶形式，其爲式 Ic 的富馬酸鹽， 式 Ic 。
  19. 如請求項19的結晶形式，其中所述結晶形式爲水合物。
  20. 如請求項20的結晶形式，其中所述結晶形式爲倍半水合物（sesqui-hydrate）。
  21. 如請求項20的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.8±0.2°和24.3±0.2°。
  22. 如請求項20的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°和24.3±0.2°。
  23. 如請求項20的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、18.2±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°和28.4±0.2°。
  24. 如請求項20的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、18.2±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°、27.8±0.2°和28.4±0.2°。
  25. 如請求項20的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°、27.8±0.2°和28.4±0.2°。
  26. 如請求項20的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、18.2±0.2°、19.12±0.2°、20.2±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°、27.8±0.2°和28.4±0.2°。
  27. 如請求項20的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.1±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、16.8±0.2°、18.2±0.2°、19.12±0.2°、20.2±0.2°、22.8±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°、26.3±0.2°、27.8±0.2°和28.4±0.2°。
  28. 如請求項20的結晶形式，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰的X射線粉末衍射圖：約6.4 ±0.2°、9.8 ±0.2°、13.1±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、18.2±0.2°、19.12±0.2°、20.2±0.2°、22.8±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°、26.3±0.2°、26.7±0.2°、27.8±0.2°、28.4±0.2°和29.5±0.2°。
  29. 如請求項21的結晶形式，其中所述結晶形式具有基本上與圖 5A 一致的X射線粉末衍射圖。
  30. 如請求項21-27中任一項的結晶形式，其中所述結晶形式特徵在於具有基本上與圖 5B 一致的DSC，和/或具有基本上與圖 5B 一致的TGA。
  31. 如請求項1-28中任一項的結晶形式，其中所述結晶形式特徵在於具有＞85%的純度，或＞95%的純度或＞99%的純度。
  32. 一種製備如請求項1的結晶形式的方法，包括將化合物1的結晶倍半水合物及其酸或其酸酐於溶劑中的懸浮液在一定溫度漿化一定的持續時間以獲得期望的結晶形式。
  33. 如請求項32的方法，其中化合物1的結晶倍半水合物和所述酸的摩爾比爲約1。
  34. 如請求項32的方法，其中所述酸爲H3 PO4 或馬來酸或富馬酸或其酸酐。
  35. 如請求項32的方法，其中所述溶劑爲乙酸乙酯、丙酮、乙腈、異丙醇/H2 O (19:1，v:v)或其混合物。
  36. 如請求項32的方法，其中漿化的溫度爲室溫(25±3℃)。
  37. 如請求項32的方法，其中漿化的持續時間爲約1小時至3天或更長；較佳約1天至3天。
  38. 如請求項32的方法，其中所述溶劑爲丙酮、ACN或異丙醇/H2 O (19:1，v:v)且所述結晶形式爲如請求項3的磷酸鹽。
  39. 如請求項32的方法，其中所述溶劑爲丙酮、ACN或異丙醇/H2 O (19:1，v:v)且所述結晶形式爲如請求項10的馬來酸鹽。
  40. 如請求項32的方法，其中所述溶劑爲異丙醇/H2 O (19:1，v:v)且所述結晶形式爲如請求項20的富馬酸鹽。
  41. 如請求項32的方法，所述方法進一步包括：在漿化之前或期間向所述懸浮液中添加期望的結晶形式的晶種。
  42. 如請求項32的方法，其中藉由將溶劑添加至化合物1的結晶倍半水合物及其酸或酸酐的混合物中來形成該懸浮液。
  43. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量的如請求項1-31中任一項的結晶形式和藥學上可接受的賦形劑。
  44. 一種治療個體中與BRCA1/2突變體活性或其他HR缺陷相關的疾病、障礙或病症的方法，其藉由向個體投予如請求項1-31中任一項的結晶形式。
  45. 如請求項44的方法，其中所述疾病、障礙或病症爲癌症。
  46. 如請求項44的方法，其中所述疾病、障礙或病症爲選自以下的癌症：腦癌、包括小細胞肺癌的肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、頭頸癌、卵巢癌、黑素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤、甲狀腺腫瘤、神經膠質母細胞瘤或其併發症。
TW107106682A 2017-02-28 2018-02-27 稠合的四環或五環二氫二氮呯幷哢唑酮的鹽的結晶形式及其用途 TW201840564A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??PCT/CN2017/075139 2017-02-28
CN2017075139 2017-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201840564A true TW201840564A (zh) 2018-11-16

Family

ID=63370547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107106682A TW201840564A (zh) 2017-02-28 2018-02-27 稠合的四環或五環二氫二氮呯幷哢唑酮的鹽的結晶形式及其用途

Country Status (4)

Country Link
US (1) US10899763B2 (zh)
CN (2) CN110392687B (zh)
TW (1) TW201840564A (zh)
WO (1) WO2018157794A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2856309C (en) 2011-12-31 2016-06-07 Beigene, Ltd. Fused tetra or penta-cyclic dihydrodiazepinocarbazolones as parp inhibitors
NZ739876A (en) 2015-08-25 2022-09-30 Beigene Ltd Process for preparing parp inhibitor, crystalline forms, and uses thereof
WO2018059437A1 (en) * 2016-09-27 2018-04-05 Beigene, Ltd. Treatment cancers using combination comprising parp inhibitors
CN110392687B (zh) 2017-02-28 2022-08-02 百济神州(苏州)生物科技有限公司 稠合的四环或五环二氢二氮杂䓬并咔唑酮的盐的结晶形式及其用途
CN113402502B (zh) * 2019-05-16 2022-10-14 百济神州(苏州)生物科技有限公司 一种parp抑制剂中间体制备的物料组合体系
CN111171001B (zh) * 2019-05-16 2022-04-29 百济神州(苏州)生物科技有限公司 一种parp抑制剂中间体的结晶方法
WO2021046014A1 (en) 2019-09-03 2021-03-11 Teva Czech Industries S.R.O Solid state forms of pamiparib and process for preparation thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2218110T3 (es) 1999-01-11 2004-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores triciclicos de poli(adp-ribosa)polimerasas.
AU3652102A (en) 2000-12-01 2002-06-11 Guilford Pharm Inc Compounds and their uses
JP3990718B2 (ja) 2003-01-09 2007-10-17 ファイザー・インク キナーゼ阻害剤としてのジアゼピノインドール誘導体
US20080146638A1 (en) 2006-01-17 2008-06-19 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
KR101846029B1 (ko) 2008-08-06 2018-04-06 메디베이션 테크놀로지즈 엘엘씨 폴리(ａｄｐ-리보오스)폴리머라아제 (ｐａｒｐ)의 디히드로피리도프탈라지논 억제제
CA2856309C (en) * 2011-12-31 2016-06-07 Beigene, Ltd. Fused tetra or penta-cyclic dihydrodiazepinocarbazolones as parp inhibitors
TWI633107B (zh) * 2013-05-22 2018-08-21 開曼群島商百濟神州生物科技有限公司 作為ｐａｒｐ抑制劑的稠合四或五環二氫二氮呯并咔唑酮
PL3702373T3 (pl) 2013-09-13 2022-12-05 Beigene Switzerland Gmbh Przeciwciała anty-PD1 i ich zastosowanie jako środki terapeutyczne i diagnostyczne
US10238631B2 (en) * 2014-06-07 2019-03-26 Academia Sinica Sesquiterpene derivatives and their use in inflammation or cancer treatment
KR102003754B1 (ko) 2014-07-03 2019-07-25 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
US9637488B2 (en) 2015-01-29 2017-05-02 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS
CA2989420A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 Targent, Llc New crystalline polymorphs of 1,6-dibromo-1,6-dideoxy-dulcitol
NZ739876A (en) 2015-08-25 2022-09-30 Beigene Ltd Process for preparing parp inhibitor, crystalline forms, and uses thereof
WO2018059437A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Beigene, Ltd. Treatment cancers using combination comprising parp inhibitors
CN110392687B (zh) 2017-02-28 2022-08-02 百济神州(苏州)生物科技有限公司 稠合的四环或五环二氢二氮杂䓬并咔唑酮的盐的结晶形式及其用途
AU2018302999A1 (en) 2017-07-17 2020-01-30 Beigene, Ltd. Treatment cancers using a combination comprising PARP inhibitors, temozolomide and/or radiation therapy

Also Published As

Publication number Publication date
CN110392687A (zh) 2019-10-29
US20200157103A1 (en) 2020-05-21
WO2018157794A1 (en) 2018-09-07
CN110392687B (zh) 2022-08-02
US10899763B2 (en) 2021-01-26
CN115433187B (zh) 2023-10-27
CN115433187A (zh) 2022-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201840564A (zh) 稠合的四環或五環二氫二氮呯幷哢唑酮的鹽的結晶形式及其用途
JP6940039B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害剤の製造方法、結晶型、及びその使用
TW202128691A (zh) Ｋｒａｓ 突變蛋白抑制劑
CN107286077B (zh) 一种选择性的c-kit激酶抑制剂
ES2833576T3 (es) Inhibidores de glutaminasa novedosos
JP2021521200A (ja) 癌の処置のための化合物
WO2021129824A1 (zh) 新型K-Ras G12C抑制剂
JP5188988B2 (ja) ベンゾアゾール誘導体、組成物、及びオーロラキナーゼ阻害剤としての使用方法
TWI438193B (zh) 醯基硫脲化合物或其鹽、及其用途
WO2021190467A1 (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
TWI804933B (zh) 用作cdk7激酶抑制劑的化合物及其應用
US20150166544A1 (en) Piperazinotriazole compound, preparation method therefor, and use thereof in drug preparation
JP2011511078A (ja) ポリ（ａｄｐリボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）のベンズオキサゾールカルボキサミド阻害剤
TW200829589A (en) Compound for inhibiting mitotic progression
WO2021098859A1 (zh) 氮杂七元环类抑制剂及其制备方法和应用
CN111592541B (zh) 大环类激酶抑制剂及其用途
CN108299420B (zh) 作为选择性***受体下调剂的五环类化合物及其应用
JP2023511302A (ja) 新規なピラゾール誘導体
JP2022519764A (ja) 二環式スルホンアミド
WO2016165657A1 (zh) 激酶抑制剂的制备及应用
WO2021057867A1 (zh) 一类基于有机胂的cdk抑制剂及其制备方法和用途
JP2024516429A (ja) メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ阻害剤、その調製方法およびその適用
WO2019001307A1 (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
JP2022551180A (ja) イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ｉｄｈ）阻害剤
WO2019178801A1 (zh) 一类新型的苯氧基哌啶衍生物及其用途