TW200803834A - Organic compounds - Google Patents

Description

200803834 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對血管收縮素受體阻斷劑及中性肽鏈内切酶 抑制劑之雙重作用化合物及組合，尤其其中血管收縮素受 體阻斷劑及中性肽鏈内切酶抑制劑經由非共價鍵鍵聯之雙 重作用分子，或血管收縮素受體阻斷劑及中性狀鍵内切酶 抑制劑之超分子複合物，亦描述為鍵聯前藥，諸如混合鹽 或共晶體；亦針對含有此雙重作用化合物或組合之醫藥組 合、製備此等雙重作用化合物之方法及用此雙重作用化合 物或組合治療受檢者之方法。特定言之，本發明係針對在 -個分子中具有相同或不同作用模式之兩種活性劑的雙重 作用化合物或超分子複合物。 【先前技術】 血管收縮素II為使血管收縮之激素。此可依次導致高血 麼及對心臟施壓。已知血管收縮素„舆乾細胞表面上之特 定叉體相互作用。迄今已鑑別血管收縮素π之兩種受體子 型（亦即ΑΤ1及ΑΤ2)。近年來，已作出报大努力來鑑別結合 至ΑΤ1受體之物質。目前已知血管收縮素受體阻斷劑 (ARB，血管收縮素Π拮抗劑）防止血管收蹿素11結合至其血 管壁中之受體’進而使得金壓降低。由於抑制AT1受體， 因此此等拮抗劑可用作抗高金壓劑或用於治療充血性心臟 衰竭以及其他病症。 中性肤鍵内切酶（EC 3·4·24·11，腦啡肽酶，心房肽酶 (atriopeptidase)，ΝΕΡ)為分解疏水性殘基之胺基側基上之 115412.doc 200803834 多種肽受質的含有鋅之金屬蛋白酶[參見， 第45卷，第87頁（1993)]。此酶之受質包括，但不限於··心 房利尿鈉肽（ANP，亦稱作ANF)、腦利尿鈉肽（BNP)、甲硫 腦素及白胺腦素、缓激肽、神經激肽A、内皮素-1及P物 質。ANP為有效血管舒張劑及鈉利尿劑[參見J ， 第19卷，第1923頁（2001)]。將ANP注入正常受檢者中使得 促尿鈉***及科尿之可再現的、顯著增強，其包括鈉*** 分數、尿流動速率及腎小球濾過率的增加[參見J C7k P/mrmaco/，第 27卷，第 927 頁（1987)]。然而，ANP在循環 中具有短的半衰期，且已展示腎臟皮質膜中之NEP為負責 降解此肽之主要酶[參見，第9卷，第173頁 (1988)]。因此，NEP之抑制劑（中性肽鏈内切酶抑制劑， NEPi)應增加ANP之血漿含量且由此期望誘發尿鈉***及 利尿作用。 儘管諸如血管收縮素受體阻斷劑及中性肽鏈内切酶抑制 劑之物質可適用於控制高血壓，但原發性高血壓為多基因 疾病且並不總是受單一療法充分控制。經濟發達國家中之 約33 3,000,000成人及約65,000,000美國人（1/3的成人）具有 高血壓（2000)[參見Z⑽πί，第365卷，第217頁（2005);及 ，第44卷，第398頁（2004)]。延長及失控之高 血壓性血管疾病最終造成靶器官（諸如心臟及腎臟）中之多 種病變。持續高血壓亦可導致中風之發生率增加。因此， 強烈需要檢驗其他心臟血管終點來評估除降低血壓之功效 以外抗高血壓療法的功效以獲得對組合治療之效益的進一 115412.doc 200803834 步瞭解。 兩血壓性企管疾病的性質為多因子的。在某些情況下， 已組合具有不同作用機制的藥物。然僅考量具有不同 作用模式之藥物的任何細合並不必然造成具有有利作用的 組合。因此’需要不具有有害副作用的有效組合療法。 【發明内容】 在第一悲樣中，本發明係針對雙重作用化合物，諸如超 分子複合物，其包含： (a) 血管收縮素受體拮抗劑； (b) 中性肽鏈内切酶抑制劑（NEPi);及視情況 (c) 醫藥學上可接受之陽離子。 本發明亦係針對雙重作用化合物，諸如超分子複合物， 其可由以下步驟獲得： (i) 將血管收縮素受體拮抗劑及中性肽鏈内切酶抑制 劑（NEPi)溶解於合適溶劑中； (ii) 將Cat之鹼性化合物溶解於合適溶劑中，其中cat為 陽離子； (iii) 將步驟⑴及（ii)中所獲得之溶液組合； (iv) 使固體沉澱，且乾燥上述固體以獲得雙重作用化 合物；或 由以下步驟藉由交換步驟⑴及（ii)中所使用之溶劑獲得 雙重作用化合物： (iva)將所得溶液蒸發至乾燥； (va)將固體再溶解於合適溶劑中； 115412.doc 200803834 (via)使固體沉澱且乾燥上述固體以獲得雙重作用化合 物。 本發明亦係針對鍵聯前藥，其包含： (a) 血管收縮素受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 (b) NEPi或其醫藥學上可接受之鹽，其中血管收縮素受體 拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽及NEPi或其醫藥學上可接 受之鹽由鍵聯部分來鍵聯。 本發明亦係針對一種組合，其包含： (a) 血管收縮素受體拮抗劑之醫藥學上可接受之鹽；及 (b) 中性肽鏈内切酶抑制劑（NEPi)之醫藥學上可接受之 鹽； 其中血管收縮素受體拮抗劑及NEPi之醫藥學上可接受之鹽 為相同的且係選自Na、K或NH4之鹽。 在較佳實施例中，血管收縮素受體拮抗劑及NEPi具有利 於形成雙重作用化合物（諸如本發明之超分子複合物）的酸 性基團。 較佳地，血管收縮素受體拮抗劑係選自以下各物組成之 群：纈沙坦（valsartan)、洛沙坦（losartan)、伊貝沙坦 (irbesartan)、替米沙坦（telmisartan)、依普羅沙坦 (eprosartan)、坎地沙坦（candesartan)、奥美沙坦（olmesartan)、 沙普立沙坦（saprisartan)、他索沙坦（tasosartan)、依利沙坦 (elisartan)及其組合0 在較佳實施例中，NEPi係選自以下各物組成之群：SQ 28,603、N-[N-[1(S)·羧基-3-苯丙基]-(S)-***醯基]-(S)-異 115412.doc 200803834 絲胺酸、N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基）乙基]-(S)-***醯基-β-丙 胺酸、N-[2(S)-酼基甲基-3-(2-甲基苯基）-丙醯基]甲硫胺 酸、（順-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基）丙基]-環戊基] 羰基]胺基]-環己烷羧酸）、硫嗎喃（thiorphan(3_巯基-2-苄 基丙醯基]甘胺酸））、後硫嗎喃（retro-thiorphan)、填阿米酮 (phosphoramidon)、SQ 29072、N-(3-叛基-1-侧氧基丙 基）-(4S) -對苯基苯甲基）-4 -胺基-2R-甲基丁酸乙、（S)_ 順-4-[l-[2-(5-二氫茚氧基羰基）·3-(2·甲氧基乙氧基）丙基]- m W 環戊烷甲醯胺基]-1-環己烷羧酸、3-(1-[6-内羥曱基雙環 [2,2，1]庚烷-2-外胺甲醯基]環戊基）-2-(2-甲氧基乙基）丙 酸、Ν-(1-(3-(Ν-第三丁氧基羰基-(S)·脯胺醯基胺基）-2(S)-第三丁氧基-羰基丙基）環戊烷羰基）-〇-苄基_(S)_絲胺酸曱 酯、4-[[2-(酼基曱基）-1_側氧基_3_苯丙基]胺基]苯曱酸、 3-[1-(順-4-羧羰基-順_3_ 丁基環己基-pi-胺甲醯基）環戊 基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基）丙酸、n-((2S)-2-(4-聯苯曱 φ 基羧基苯氧基戊醯基)甘胺酸、N-(1-(N-羥基胺曱醯 基甲基卜卜環戊烷羰基）-L-***酸、（S)-(2-聯苯-4-基）-1-(1H_四嗤基）乙基胺基）甲基膦酸、⑻〜5_(N_(2_(麟酸基 曱基胺基）-3-(4-聯苯）丙醯基）_2_胺基乙基）四唑、卜丙胺 酸、3-[1，1’-聯苯]_4_基-N_[二苯氧基磷醯基）甲基]·^丙胺 醯基、Ν-(2-羧基-4-噻吩基）_3-巯基苄基丙醯胺、2-(2-巯基曱基-3-苯基丙醯胺基）噻唑_4_基羧酸、（1^(1_((2,2_二 甲基-1，3-二氧戍環基）_甲氧基）羰基>2_苯乙基）-L_苯丙 胺醯基）-β-丙胺酸、叫叫⑹七-似，】·二甲基4,3 —二氧戊 115412.doc 200803834 環-4-基）_曱氧基]羰基]-2-苯乙基]-L-***醯基]_(R)_丙胺 酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯乙基]-L-***醯基]_(R)_丙胺 酸、N-[2-乙醯基硫基甲基-3-(2-甲基-苯基）丙醯基]-甲硫胺 酸乙酯、N-[2-巯基曱基-3-(2-甲基苯基）丙醯基]-甲硫胺 酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基笨基）丙醯基]-(S)-異絲胺 酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基）丙醯基]-(S)-2-甲氧基- (R) -丙胺酸、N-[1-[[1(S)-苄氧基羰基-3-苯基丙基]胺基]環 戊基羰基]-(S)-異絲胺酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]胺 m 基]-環戊基羰基]-(S)-異絲胺酸、1，Γ-[二硫基雙_[2(s)-(2-甲基苄基）小侧氧基-3,1-丙二基]]-雙-(S)-異絲胺酸、i，l，-[二硫基雙-[2(S)-(2-甲基苄基）-1·側氧基·3，1β丙二基]卜雙- (S) -甲硫胺酸、Ν-(3-苯基-2-(Μ基曱基）-丙醯基)_(s)-4-(甲 基巯基）甲硫胺酸、N-[2-乙醯基硫基甲基-3-苯基-丙醯基]_ 3-胺基苯甲酸、n_[2-魏基甲基-3-苯基-丙醯基;|_3-胺基苯 甲酸、N-[l-(2-羧基-4-苯基丁基）-環戊烷_羰基卜（s)_異絲胺 φ 酸、N-U-(乙醯基硫基甲基）環戊烷-羰基]-(S)-甲硫胺酸乙 酉曰、3(S)-[2-(乙酸基硫基甲基）_3 苯基_丙醯基]胺基己 内醯胺、N-(2-乙醯基硫基曱基_3_(2_甲基苯基）丙醯基）_甲 硫胺酸乙酯及其組合。較佳地，雙重作用化合物或組合， 尤其係超分子複合物為混合鹽或共晶體〗亦為較佳的是鍵 聯前藥為混合鹽或共晶體。 在第二態樣中，本發明係針對醫藥組合物，其包含： (a) 上述雙重作用化合物或組合，諸如上述複合物；及 (b) 至少一種醫藥學上可接受之添加劑。 115412.doc 11 200803834 本發明亦係針對包含鍵聯 藥包含： 前藥之醫藥組合物 該鍵聯前 (a) 鹽； 血官收縮素受體拮抗劑或 其醫藥學上可接受 之 (b) NEPi或其醫藥學上可接受之鹽， 其中血管收縮素受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽及 鹏或其醫藥學上可接受之鹽由鍵聯部分來鍵聯;及 (C)至少一種醫藥學上可接受之添加劑。 在第三態樣中，本發明係針對製備包含以下各物之雙重 作用化合物，尤其係超分子複合物的方法： (a) 金管收縮素受體拮抗劑； (b) 中性肽鏈内切酶抑制劑（1^£1>1);及視情況 (c) 選自Na、K及NH4組成之群的醫藥學上可接受之陽 離子； 該方法包含以下步驟： (1)將血管收縮素受體拮抗劑及中性肽鏈内切酶抑制劑 (NEPi)溶解於合適溶劑中； (ii)將Cat之鹼性化合物溶解於合適溶劑中，其中Cat為 陽離子； (出）將步驟⑴及（ii)中所獲得之溶液組合； (iv)使固體沉澱且乾燥上述固體以獲得雙重作用化合 物；或 由以下步驟藉由交換步驟⑴及（ii)中所使用之溶劑獲得雙 重作用化合物： 115412.doc -12· 200803834 (iva)將所得溶液蒸發至乾燥； ㈣將固體再溶解於合適溶劑中； (via)使固體沉殿且乾燥上述固體以獲得雙重作用化合 物。 本發明亦係針對製備包含以下各物之鍵聯前藥的方法： (a) 血管收縮素受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之 Μ ; jrrf- 7 (b) NEPi或其醫藥學上可接受之鹽，其中金管收縮素 受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽及NEPi或其醫藥學 上可接受之鹽由鍵聯部分來鍵聯；且 該方法包含將鍵聯部分及溶劑添加至血管收縮素受體拮 抗劑與NEPi之混合物中；及 (d) 分離鍵聯前藥。 在第四態樣中’本發明係針對治療或預防以下疾病或病 狀之方法：諸如高血壓、心臟衰竭（急性及慢性）、充血性 心臟衰竭、左室功能低下及肥厚性心肌症、糖尿病性心肌 病變、室上及室内心律不整、心房微顫、心房撲動、有宣 血管重塑作用、心肌梗塞及其續發症、動脈粥樣硬化、絞 痛症（不穩定或穩定）、腎機能不全（糖尿病性及非糖尿病 性）、心臟衰竭、狹心症、糖尿病、繼發性多醛固g同症、 原發性及繼發性肺循環金壓過高、腎衰竭病狀（諸如糖尿 病腎病變、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎 病之蛋自尿亦及腎血管性高血壓）、糖尿病性視網膜病， 其他血管病症（諸如偏頭痛、周邊血管疾病、雷諾氏病 115412.doc -13· 200803834 (Raynaud’s disease)、内腔增生、認知功能障礙（諸如阿茲 海默氏病（AlZheimer，s))、青光眼及中風），該方法包含將 上述雙重作用化合物或組合（尤其超分子複合物）或上述鍵 聯刚藥（較隹為複合物）投與至需要此治療之受檢者。 圖1展不包含兩個不對稱單位之[3-((13,311>1_聯苯_4_基 甲基-3-乙氧羰基_；^丁基胺曱醯基）丙酸酯_(s)_3，_甲基_2，_ (戊醯基{2”-(四唑-5_基酯）聯苯-4，_基曱基}胺基）丁酸酯]半 五水合三鈉之超分子複合物之單位晶胞的立體表示圖。使 用以下顏色代碼：灰色二碳原子，藍色=氮原子，紅色=氧 原子，紫色=鈉原子。 【實施方式】 本發明係關於雙重作用化合物或組合（尤其超分子複合 物）或鍵聯前藥，或尤其具有不同作用機制之兩種活性劑 (亦即血管收縮素受體拮抗劑及中性肽鏈内切酶抑制劑）的 超刀子複合物，其可形成獨特分子實體用於治療患有各種 〜臟血管疾病及/或腎病之患者。 本發明之一實施例係針對物理組合，其包含： (a) 血管收縮素受體拮抗劑之醫藥學上可接受之鹽；及 (b) 中性肽鏈内切酶抑制劑（NEpi)之醫藥學上可接受之 鹽； 其中血管收縮素受體拮抗劑&NEpi之醫藥學上可接受之鹽 為相同的且係選自Na、K或NH4之鹽。 ^ 特疋s之，較佳的是使兩種活性劑彼此組合以形成單一 雙重作用化合物，尤其係超分子複合物。藉由如此完成， 115412.doc -14- 200803834 所形成之新穎分子或超分子實體具有不同於上述物理組合 之獨特特性。 因此’本發明係針對雙重作用化合物，尤其係超分子複 合物，其包含： (a) 血管收縮素受體拮抗劑； (b) 中性肽鏈内切酶抑制劑（NEPi);及 (C)較佳選自Na、K及NH4組成之群的醫藥學上可接受 之1¼離子。 本發明亦係針對雙重作用化合物，尤其係超分子複合 物，其可由以下步驟獲得： (i)將血管收縮素受體拮抗劑及中性肽鏈内切酶抑制 劑（NEPi)溶解於合適溶劑中； (11)將諸如（Cat)OH、（Cat)2C03、（Cat)HC03 之 Cat 的鹼 性化合物溶解於合適溶劑中，其中Cat為較佳選自Na、 K及NH4組成之群的陽離子； (iii)將步驟⑴及（Π)中所獲得之溶液組合； (IV)使固體沉澱，且乾燥上述固體以獲得雙重作用化 合物；或 由以下步驟藉由交換步驟⑴及（ii)中所使用之溶劑獲得 雙重作用化合物： (iva)將所得溶液蒸發至乾燥； (va)將固體再溶解於合適溶劑中； (via)使固體沉澱且乾燥上述固體以獲得雙重作用化合 物0 115412.doc 15 200803834 本發明進一步係針對鍵聯前藥，其包含： (a) 血官收縮素受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之 鹽；及 (b) NEPi或其醫藥學上可接受之鹽， 其中血管收縮素受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽及 NEPi或其醫藥學上可接受之鹽由鍵聯部分來鍵聯。 兩個組份各自鍵聯至鍵聯部分藉此形成鍵聯前藥。較佳 地，鍵聯刖藥為大體上純的；本文中所使用之"大體上純，， 係指至少90%、更佳至少95%及最佳至少％%之純度。 作為本發明之一較佳實施例，鍵聯前藥具有藉由使兩個 組份與鍵聯部分鍵聯而形成超分子複合物之結構。 為達成本發明之目的，術語"雙重作用化合物"意欲描述 在一種化合物中具有兩種不同作用模式的此等化合物，一 為由化a物之ARB分子部分使得企管收縮素受體阻斷且 另一種為由化合物之NEpi分子部分使得中性肽鏈内切酶受 抑制。 二達成本盔明之目的，術語"化合物"意欲描述包含兩種 Μ Μ μ 々…、予上之活性劑（ARB&NEpi分子部分）内的共價鍵及此 等兩種醫藥學上之活性劑（ARB及NEPi分子部分）之間的非 共價交石 、 作用的化學物質。通常，可觀察到氫鍵介於兩種 醫藥學 〃 工之活性劑（ARB及NEPi分子部分）之間。離子鍵可 存在於陽—7 . 離子與兩種醫藥學上之活性劑（ARB及NEPi分子 部分）之^ —考或兩者之間。其他類型之鍵亦可存在於化合 物内，諸a 凡传瓦爾力（van der Waals force)。為達成說明 115412.doc -16 - 200803834 之目的，本發明之雙重作用化合物可如下表示： (ARB)-(L)m-(NEPi) 其中L為鍵聯部分（諸如陽離子）或為非共價鍵，且 或更大之整數。換言之，ARBANEPi部分可經由非共價鍵 (諸如氫鍵）連接。其他或另外，其可經由鍵聯部分（諸如陽 離子）連接。 在一實施例中，雙重作用化合物可被認為是鍵聯前藥， _ 藉以使鍵聯兩種醫藥學上之活性劑（ARB及NEPi)之鍵聯部 分（諸如陽離子）形成一旦鍵聯前藥經攝取及吸收即被釋放 之此等劑的前藥。 在一較佳實施例中，雙重作用化合物為複合物，尤其係 超分子複合物。 為達成本發明之目的，術語"超分子複合物"意欲描述借 助於」丨於其之間的非共價、分子間鍵結的兩種醫藥學上之 活性劑、陽離子與所存在之任何其他實體〔諸如溶劑，尤 • 其水）之間的交互作用。此交互作用使存在於超分子複合 物中之物質締合，其使此複合物區別於物質之物理混合 物。 非共饧分子間鍵結可為形成此等超分子複合物之在此項 技術中已知之任何交互作用，諸如氮鍵、凡得瓦爾力及心 冗堆疊。離子鍵亦可存在"較佳地，存在離子鍵及其他氫 鍵二形成複合物内之交互作用網路。超分子複合物較佳以 存在但亦可存在於液體介質中。作為本發明之一較佳 貝施例複口物為晶體且在此狀況下較佳為混合晶體或共 115412.doc 17 200803834 晶體。 通常’雙重作用化合物’尤其係超分子複合物顯示不同 於物質之物理混合物之特性，諸如炫點、紅外光〜

鍵聯。氧配位體來自存在於兩種醫藥學上之活性劑中的幾 基及缓酸輯基團，且較佳亦來自任何溶劑(若存在，則較 佳為水）。 較佳地’雙重作用化合物’尤其係超分子複合物具有介 於兩種醫藥學上之活性劑與任何溶劑（若存在，則較佳為 水)之間的共價鍵，尤其係氫鍵之網路。此外，較佳的是 雙重作用化合物’尤其係超分子複合物具有介於兩種醫藥 學上之活性劑、陽離子與任何溶劑（若存在，則較佳為水） 之間的非共價鍵’尤其係離子鍵及氫鍵之網路。陽離子較 佳經配位至若干氧配位體，由此提供此等氧配位體之間的 雙重作用化合物包含血管收縮素受體拮抗劑之分子部 分。此意謂衍生自血管收縮素受體拮抗劑之分子部分參與 φ 建構雙重作用化合物。血管收縮素受體拮抗劑為化合物之 部分且直接或經由非共價鍵間接連接至nep抑制劑。為方 便起見，在整個申請案中，術語"血管收縮素受體拮抗劑" ^ 4田述化合物之此部分時將加以使用。適合用於本發明中 之血管收縮素受體拮抗劑（ARBs)非限制性包括：纈沙坦、 洛沙埤、伊貝沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、 离美夕坦、沙普立沙坦、他索沙坦、依利沙坦、具有下式 <編號E-1477的化合物： 115412.doc -18- 200803834

C> /=(

具有下式之編號SC-52458的化合物：

及具有下式之編號化合物ZD-8731的化合物：

合適血管收縮素II受體拮抗劑亦包括，但不限於··醋酸肌 丙胺素（saralasin acetate)、坎地沙坦 _ (candesartan cilexetil)、CGP-63170、EMD_66397、KT3-671、LR-B/081、纈沙坦、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS- 115412.doc 19· 200803834 184698、坎地沙坦、（：¥_11194、£又？-3174、1^胃-3433、1^ 161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、 U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK· 1492.2K、YM-31472、洛沙坦钟（losartan potassium)、E-4177、EMD-73495、依普羅沙坦、HN-65021、伊貝沙坦、 L-159282、ME-3221、SL-91.0102、他索沙坦、替米沙 坦、1^義269-6、丫1^1-358、€0?-49870、0八-0056、1^ 159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、 • A-81988、BMS-180560、CGP-38560A、CGP-48369、DA- 2079、DE-3489、DuP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、異特林（isoteoline衍生自 生物鹼海罌粟鹼之阿樸啡結構化合物）、KRI-1177、L-158809、L-158978、L-159874、LR B087、LY-285434、 LY-302289、LY-3I5995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-^ 46458、S-8307、S-8308、沙普立沙坦、肌丙胺素、沙美 絲（Sarmesin肉胺醯基（1)-甲基酪胺酸（4)-血管收縮素II)、 WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、 BIBS39、CI-996、DMP-811、DuP-532、EXP-929、L-‘ 163017、LY-301875、XH-148、XR-510、佐拉沙坦 (zolasartan)及 PD-123319 〇 亦包括於本發明之此態樣之範疇内的為上述經鑑別之 ARB的組合。 用於製備根據本發明之組合或複合物的ARB可購自商業 115412.doc -20- 200803834 來源或可根據已知方法製備。ARB可以其游離形式以及任 何合適之鹽或酯的形式用於本發明之目的。 較佳鹽形式包括酸加成鹽。具有至少一個酸基（例如 COOH或5-四唑基）之化合物亦可與鹼形成鹽。與鹼之合適 鹽為··例如金屬鹽，諸如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉、 鉀、鈣或鎂鹽；或與氨或有機胺，諸如嗎啉；硫代嗎啉； 哌啶；吡咯啶；單低碳烷基胺、二低碳烷基胺或三低碳烷 辱胺’例如乙胺、第三丁基胺、二乙基胺、二異丙基胺、 乙基胺—丁基胺或二甲基丙胺；或單經基低碳燒基 胺、二羥基低碳烷基胺或三羥基低碳烷基胺，例如單乙醇 胺、二乙醇胺或三乙醇胺之鹽。此外可形成相應内鹽。亦 可包括不適合於醫藥用途但可用於（例如）分離或純化游離 化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的鹽。甚至更佳之鹽(例 =)係k自非曰曰形式之早納鹽，非晶或結晶形式，尤其係 其水合物形式之纈沙坦的二鈉鹽； 非晶形式之纈沙坦的單鉀鹽’非晶或結晶形式， /、水合物形式之纈沙坦的二鉀鹽； ’、’、 厂曰形式’尤其係水合物形式（主要為其 沙坦的鈣鹽丨結晶形式， 物）之缬 水合物）之織沙坦的鎮鹽晶要為其六 之绳沙坦^混合鹽；結9日水合物形式 一的雙二乙基鈹鹽式尤其係水合物形式 式之纈沙坦的雙_-丙美#_ "尤其係水合物形 形式(主要為其半水合物)的-美水合物 )芰一丁基銨鹽；非晶 115412.doc -21- 200803834 的雙 晶形式 形式之纈沙坦的單L-精胺酸鹽；非晶形式之織冰玉 精胺酸鹽；非晶形式之纈沙坦的單L-離胺酸鹽·非 之顯沙坦的雙L -離胺酸鹽。 當製備根據本發明之雙重作用仆人4 ^ 又里忭用化合物，尤其係複合物 時，較佳使用游離形式之ARB。 在本發明之較佳實施例中，本發明之組合或複合物中 所使用之血管收縮素受體阻斷劑為纈沙坦，其分子結構如 下展示：

115412.doc •22- 200803834

H2 h3c c 3 \ / \ c h2

HX O

較佳地

根據本發明所使用之纈沙坦戊醯基 四坐_5_基）-聯苯-心基卜甲基卜綠胺酸）可購自商業來源或可 根據已知方法製備。舉例而言，纈沙坦的製備描述於美國 專利第5,399,578號及EP 〇料3 9M中，其各者之全部揭示

内备以引用方式併入本文中。纈沙坦可以其游離酸形式以 及任何合適之鹽的形式用於本發明之目的。另外，羧酸基 團之酯或其他衍生物可用於合成鍵聯前藥，以及四唑基團 之鹽及衍生物。提到ARB包括提到其醫藥學上可接受之 鹽。 較佳地，ARB為二質子酸。因此，視溶液之pH值而定， 血管收縮素受體阻斷劑具有〇、i或2之電荷。 在本發明之組合中，ARB為選自Na、K或NH4(較佳為 Na)之醫藥學上可接受之鹽的形式。此包括此等陽離子之 115412.doc -23- 200803834 早鹽及二鹽，較佳為二鹽。詳言之，在纈沙坦之狀況下， 此意謂繞酸部分與四唑部分形成鹽。 在本發明之雙重作用化合物，尤其係超分子複合物中， 通常游離形式之ARB用於製劑中，且存在於複合物中之陽 離子物質藉由使用鹼（例如（Cat)0H)來引入。 雙重作用化合物包含中性肽鏈内切酶抑制劑之分子部 分。此意謂衍生自中性肽鏈内切酶抑制劑之分子部分參與 建構雙重作用化合物。中性肽鏈内切酶抑制劑為化合物之 部分且直接或經由非共價鍵間揍連接至ARB。為方便起 見，在整個申請案中，術語"中性肽鏈内切酶抑制劑"當描 述化合物之此部分時將加以使用。適合用於本發明中之中 性肽鏈内切酶抑制劑包括式⑴之彼等中性肽鏈内切酶抑制 劑： R2 Ο

HS CH2—C

I

οII hi—C—NH—CH-(CH2)n——c—R! (I)

其中 R2為1 -7個碳之烧基、三氟甲基、苯基、經取代之苯 基、_(CH2)1至4-苯基，或-(CH：〇l-4•經取代之苯基； R3為氫、1_7個碳之烷基、苯基、經取代之苯基、_(ch2) 1至4-苯基，或-(CH2)l-4-經取代之苯基；

Ri為羥基、1-7個碳之烷氧基或NH2 ; η為1-15之整數； 且術語經取代之苯基係指取代基選自1 _4個碳之低碳烧 115412.doc • 24- 200803834 基、!·4個碳之低碳烷氧基、1-4個碳之低碳烷硫基、羥 基、Cl、Br或 F。 弋（1)之k佳中性肽鏈内切酶抑制劑包括化合物，其中： R2為苄基； 為氫； n 為之整數；且 R1 為羥基。 另一較佳中性肽鏈酶抑制劑為 土）4本基-丁基]_環戊_1_幾胺基四氫_2•側氧基_ 1H-1-苯幷氮呼-1ββ乙酸或其醫藥學上可接受之鹽。

適合用於本發明中之較佳中性肽鏈内切酶抑制劑非限制 性包括：SQ 28,603、：^-[>1-[1(8)-羧基-3-苯丙基]_(8)-苯丙 胺醯基]-(S)-異絲胺酸、N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基）乙基]-(S)-***醯基]-β-丙胺酸、n-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基 苯基）-丙醯基]甲硫胺酸、（順-4-[[[l-[2-羧基-3-(2-甲氧基 乙氧基)丙基]-環戊基]魏基]胺基]-環己烷羧酸）、硫嗎喃（3-疏基-2-苄基丙醯基]甘胺酸）、後硫嗎喃、填阿米酮、SQ 29072、（2R，4S)-5 -聯苯4 -基-5-(3 -緩基-丙酿胺基）-2 -甲基_ 戊酸乙酯、N-(3-羧基-1-側氧基丙基H4S)-對苯基苯甲基）-4-胺基-2R-甲基丁酸、（S)-順-4-[1-[2-(5_二氫茚氧基羰基）-3-(2-甲氧基乙氧基）丙基]-1-環戊烷甲醯胺基]-1-環己烷羧 酸、3-(1-[6-内羥甲基雙環[2,2，1]庚烷-2-外胺甲醯基]環戊 基）-2-(2-甲氧基乙基）丙酸、Ν-(1-(3-(Ν-第三丁氧基羰基· (S)-脯胺醯基胺基）-2(S)-第三丁氧基-羰基丙基）環戊烷羰 115412.doc -25- 200803834

基）-〇-苄基-(s)_絲胺酸曱酯、4_[[2-(酼基甲基）-;1_侧氧基_ 3-苯丙基]胺基]苯甲酸、3-[1-(順-4-羧羰基-順_3_丁基環己 基_r-l-胺甲醯基）環戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基）丙酸、 N_((2S)-2-(4-聯苯甲基）_4_缓基-5-苯氧基戊醯基）甘胺酸、 N-(1-(N-羥基胺甲醯基甲基）_；!-環戊烷羰基）丄_***酸、 (S)-(2-聯苯-4·基）-1-(1 η-四唑-5-基）乙基胺基）甲基膦酸、 (S)-5-(N-(2-(膦酸基甲基胺基）_3_(4-聯苯）丙醯基胺基 乙基）四唑、β-丙胺酸、3-[1，1，-聯苯]_4_基-N-[二苯氧基磷 醯基）甲基]-L-丙胺醯基、Ν-(2-羧基-4-噻吩基）-3-髄基-2-苄基丙醯胺、2-(2-巯基甲基-3-苯基丙醯胺基）噻唑-4-基羧 酸、（L)-(l-((2,2-二甲基-1，3_二氧戊環-4-基）-甲氧基）羰 基）-2-苯乙基）-L-***醯基）·β_丙胺酸、n-[N-[(L)-[1-[(2,2-二曱基-1，3-二氧戊環_4_基）-甲氧基]羰基]-2-苯乙基]-L-***醯基]-(R)-丙胺酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯乙基]-L-***醯基]-(R)-丙胺酸、N-[2-乙醯基硫基曱基-3·(2-甲 基-苯基）丙醯基]-甲硫胺酸乙酯、Ν-[2-巯基甲基-3-(2-甲基 苯基）丙醯基]-甲硫胺酸、N-[2(S)-巯基曱基-3-(2-甲基苯 基）丙醯基]-(S)-異絲胺酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基） 丙醯基]-(S)-2-甲氧基-(R)_丙胺酸、N-[1-[[1(S)-苄氧基羰 基-3 -苯基丙基]胺基]環戊基魏基]-(S)-異絲胺酸、N-[l-[[1(S)·羰基-3-苯基丙基]胺基]-環戊基羰基]-(S)-異絲胺 酸、1，1’·[二硫基雙-[2(S)-(2-曱基苄基）-1-側氧基-3，1-丙二 基]]-雙-(S)-異絲胺酸、1，1’-[二硫基雙-[2(S)-(2-甲基苄基）-1-側氧基-3，1-丙二基]]-雙-(S)-曱硫胺酸、N-(3-笨基-2-(M 115412.doc •26- 200803834 基甲基）-丙醯基）-(S)-4-(甲基巯基）甲硫胺酸、N_[2_乙醯基 硫基曱基-3-苯基-丙醯基]-3-胺基苯曱酸、n-[2-巯基甲基-3 -苯基-丙醯基]-3 -胺基苯曱酸、1-(2-魏基-4-苯基丁 基）-環戊烷-羰基]-(S)-異絲胺酸、N-[l-(乙醯基硫基甲基） 環戊烷-羰基;KS)-曱硫胺酸乙酯、3(s)-[2-(乙醯基硫基曱 基）-3-苯基-丙醯基]胺基-ε -己内醯胺、n-(2-乙醯基硫基 甲基-3-(2-曱基苯基）丙醯基）_甲硫胺酸乙酯及其組合。 中性肽鏈内切酶抑制劑可購自商業來源或可根據已知方 法製備，諸如陳述於以下文獻中之任一者中之彼等方法： 美國專利第4,722,810號、美國專利第5,223,516號、美國專 利第4,610,816號、美國專利第45929,641號、南非專利申請 案 84/0670、UK 69578、美國專利第 5,217,996 號、EP 00342850、GB 02218983、WO 92/14706、EP 00343911、 JP 06234754、EP 00361365、WO 90/09374、JP 07157459、 WO 94/15908、美國專利第5,273,990、美國專利第 5,294,632號、美國專利第 5,250,522號、£? 0063 6621、臀〇 93/09101、EP 00590442、WO 93/10773、美國專利第 5,217,996號，其各者之揭示内容以引用方式併入本文中。 中性肽鏈内切酶抑制劑可以其游離形式以及任何合適之鹽 的形式用於本發明之目的。提到中性肽鏈内切酶抑制劑包 括提到其醫藥學上可接受之鹽。 另外’任何羧酸基團之酯或其他衍生物可用於合成鍵聯 前藥，以及任何其他酸性基團之鹽及衍生物。在本發明之 一較佳實施例中，NEPi為式（II)之5-聯苯4-基-5-(3-叛基-丙 115412.doc -27· 200803834 醯胺基）-2-甲基-戊酸乙㈣各別水解形式5_聯苯4基_5_(3 竣基-丙8ι&胺基）-2 -甲基-戍酸。

(II) 式（II)之化合物可以（2R，4S)、（2R，4S)、（2R 4S)或（2R 4S) 異構體的形式存在》較佳為如下所展示之（2R，4S)_5_聯苯 4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基）-2-甲基_戊酸乙酯：

式（II)之化合物為NEP之特定抑制劑且描述於美國專利第 5,217,996號中。其可購自商業來源或可根據已知方法製 備。式（II)之化合物可以其游離形式以及任何合適之睡戈 酯的形式用於本發明之目的。 115412.doc -28- 200803834 較佳侧為單質子酸1此，視溶液之pH值而定， ΝΕΡι有〇或1之電荷。 在本I月之組合中，NEpi為選自❿、〖或NH4(較佳 ，)之醫藥學上可接受之鹽的形式。 # 在本&月之雙重作用化合物，尤其係超分子複合物中， ^第游離t式之NEPl係用於製劑中，且存在於複合物中之 陽離子物質係藉由使用鹼((Cat)〇H)來引入。 又重作用化合物較佳包含介於arb與則Η之間的非共價 鍵I他或另外，其視情況包含鍵聯部分，諸如醫藥學上 可接受之陽離子。 鍵聯部分包括，但不限於··普遍認為安全（GRAS)之化 ά物或/、他醫藥學上可接受之化合物。鍵聯部&可為離子 或中f生刀子。在鍵聯部分為離子的狀況下，鍵聯前藥為 鹽，且當鍵聯部分為中性分子時，鍵聯前藥為共晶體。在 不文任何特定理論束缚的情況下，ARB及NEpi之酸性部分 φ將質子贈予驗性鍵聯部分，使得所有三種組份然後成為一 體以形成一個分子。當鍵聯前藥由意欲受治療之受檢者攝 取時，攝取環境的較酸性質使鍵聯前藥伴隨攝取及吸收而 分離成個別組份且由此轉化成活性劑以提供其有益的生物 性作用來治療預定疾病。 在鍵聯刖藥鹽或雙重作用化合物的狀況下，鍵聯部分或 陽離子最好分別為帶正電之一價、二價或三價陽離子，有 機鹼或胺基酸。一般用於鍵聯前藥與用於雙重作用化合 物，尤其係複合物之較佳陽離子（Cat)為鹼性陽離子，甚至 115412.doc *29- 200803834 更佳為金屬陽離子。較佳金屬陽離子包括，但不限於： Na、K、Ca、Mg、Zn、Fe或NH4。亦可使用胺驗及鹽形成 劑，諸如节星（benzathine)、海卓胺（hydrabamine)、乙二 胺、n_n_二苄基-乙二胺、L-精胺酸、氫氧化膽鹼、N-甲 基_葡萄胺（葡曱胺（Meglumine))、L-離胺酸、二甲基胺基 乙醇（二甲基乙醇胺（Deanol))、第三丁基胺、二乙基胺、2-(二乙基胺基）·乙醇、4-(2-經乙基）_嗎琳、Thromethanine TRIS)、4-乙醯胺基酚、2-胺基-2-甲基·1，3-丙二醇、2-胺 ⑩ 基-2-甲基-丙醇、苄胺、環己胺、二乙醇胺、乙醇胺、咪 吐、娘嗓及三乙醇胺。 最佳地，陽離子為Na、Κ或ΝΗ4，諸如Na。在一實施例 中，C a為較佳。 在鍵聯前藥為共晶體的狀況下，鍵聯部分亦可為提供氫 鍵官能基之中性分子。 在一實施例中，本發明之鍵聯前藥如下陳述所表示，其 中機制（1)及（2)表示鹽且機制（3)表示共晶體： 機制（1) 機制（2) 機制（3)，

NEPi · Xa · ARB NEPi · XaYb · ARB NEPi · Zc · ARB 其中： X為 Ca、Mg、Zn或 Fe ; Y 為 Na、K 或 NH4 ; Z為中性分子；且 a、b及c反映鍵聯前藥之化學計量，較佳地，a、b及c為 115412.doc -30- 200803834 1、2+或3 +之價數。 對於以上機制（1)及（2)之鍵聯前藥，較佳地，NEPi為單 貝子酸且ARB為二質子酸。視溶液之pH值而定，血管收縮 素文體阻斷劑具有0、1或2之電荷且NEPi具有〇或1之電 荷’而整個分子為中性。ARB與NEPi之比為1:1、1:2、 1:3、3:1、2:1、1:1，較佳為 1:1、1:2或1:3，最佳為 1:1。 多組份之鹽，尤其係具有鋅及鈣之鹽已報導於文獻中， 例如Chm P/mr所如//，第53卷，第654頁（2005)。此等離 子需要利於多組份系統結晶之配位幾何形狀。金屬離子具 有由每種物質之原子軌道所支配之配位幾何形狀。纈沙坦 包含兩種酸性基團：羧酸及四唑。在本發明之此態樣之一 實施例中，纈沙坦及NEPi之鍵聯前藥的分子結構包含介於 羧酸與鍵聯部分之間的鍵或介於四唑基團與鍵聯部分之間 的鍵。在另一實施例中，鍵聯前藥包含鍵聯至顯沙坦竣酸 基團、四唑基團及NEPi基團的三價鍵聯部分。 在本發明之此態樣之一實施例中，綠沙坦由妈鹽離子鍵 聯至（2R，4S)-5-聯苯4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基）_2_曱基_戊酸 乙酉旨。 在本發明之一較佳實施例中，血管收縮素受體拮抗劑及 中性肽鏈内切酶抑制劑以1:1 ' 1:2、1:3、3:1、2:1，較佳 1:1之莫耳比存在於組合中以及超分子複合物中。此對於 鍵聯前藥亦為準確的。此外，在複合物中，血管收縮素受 體拮抗劑、中性肽鏈内切酶抑制劑及陽離子以1:1:1、 此同樣應用於鍵. 1··1··2、1··1··3，更佳1:1:3之莫耳比存在 115412.doc -31 - 200803834 聯前藥。 本兔明之組合或雙重作用化合物，尤其係複合物可含有 溶劑。此在雙重作用化合物，尤其係複合物的狀況下尤其 較佳’其中溶劑可有助於分子間結構，例如超分子交互作 用。較佳溶劑包括水、甲醇、乙醇、2姻、丙酮、乙酸 乙酯、甲基第三丁基醚、乙腈、甲苯及二氯甲烷，較佳為 水。若溶劑存在，則每分子活性劑可存在一或多個分子。 在此狀况下亦即若化學計量之量的溶劑存在，則每分子 活性劑可存在較佳為！、2、3 ' 4或5，更佳為3分子之溶劑 (諸如水）。或者，溶劑可以非化學計量之量存在。此意謂 每分子活性劑較佳可存在任何化學計量分率之溶劑，諸如 0.25、0·5、〇·75、1·25、1·5、1·75、2.25、2.5、2.75、 3·25、3·5、3·75、4·25、4·5 及 4·75，較佳為 2.5分子之溶 劑，諸如水。若雙重作用化合物，尤其複合物為結晶形 式，則溶劑可為分子斂集之部分且可捕集於晶格中。 口此在本發明之一較佳實施例中，雙重作用化合物， 尤其係超分子複合物可由以下總式描述： [ARB(NEPi)]Nai.3 · χΗ2〇,其中χ為〇、】、2或 3,諸如 3; 較佳地 [ARB(NEP!)]Na3 · χΗ2〇，其中 乂為 〇、！、2或 3，諸如 3 ;更 佳地 [纈沙坦（(2R，4S)-5-聯苯4-基_5_(3_羧基_丙醯胺基>2•甲基_ 戊酸乙酯]Na3 · χΗ20，其中x為〇、i、2或3，諸如3。 因此，在本發明之一較佳實施例中，雙重作用化合物， 115412.doc -32- 200803834 尤其係超分子複合物可由以下總式描述： [ARB(NEPi)]Na!-3 · χΗ20，其中 X為 0至 3，諸如 2.5 ;較佳地

[ARB(NEPi)]Na3 · xH2〇，其中X為〇至3，較佳為2·5，·更佳地 [(Ν-戊醯基-Ν-{[2’-(1Η-四唑-5-基）-聯苯-4-基]-甲基}_纈胺 酸）（5-聯苯4-基-5-(3_魏基-丙醯胺基）_2_甲基-戊酸乙 酯]Na3 · X H20,尤其[((S)-N-戊醯基-N_{[2l(1h•四唑 基）_聯苯-4_基]•甲基纈胺酸）((2R，4S)巧-聯苯4-基-5-(3-羧 基-丙醯胺基）-2•甲基-戊酸乙酯]Nas · χ h2〇，其中乂為〇至 3,諸如2.5。在此最佳實例中，複合物稱為[3_((18,3]1)_1_ 耳外笨4基甲基-3 -乙氧羰基丁基胺甲醯基)丙酸酯_(8)_3，_ 甲基2，-(戊醯基{2··-(四唑_5_基酯）聯苯基甲基}胺基）丁

酸酯]半五水合三鈉。

115412.doc 200803834 纈沙坦包含兩個酸性基團：羧酸及四唑。在本發明之此 態樣之一實施例中，纈沙坦及NEPi之雙重作用化合物，尤 其複合物的分子結構包含介於羧酸與陽離子（諸如Na)或溶 劑（諸如水）之間的交互作用，或介於四嗤基團與陽離子（諸 如Na)或溶劑（諸如水）之間的鍵。在另一實施例中，雙重作 用化合物，尤其複合物包含介於纈沙坦羧酸基團、四嗤基 團或NEPi基團與陽離子（諸如Na)或溶劑（諸如水）之間的交 互作用。 本1¾明之組合或雙重作用化合物’尤其複合物較佳為固 體形式。在固態中，其可為結晶、部分結晶、非晶或多晶 形式，較佳為結晶形式。 本發明之雙重作用化合物，尤其複合物區別於藉由簡單 物理混合兩種活性劑所獲得之ARB與NEPi之組合。因此， 其可具有使其尤其適用於製造及治療應用之不同性質。雙 重作用化合物，尤其複合物，及組合之差異可由（$)_#_戊 醯基-AM[2，-(1F-四唑-5-基）-聯苯-4-基]-甲基卜纈胺酸及 (2i?，45>5-聯苯4_基-5-(3-羧基-丙醯胺基)_2_甲基·戊酸乙酯 之雙重作用化合物例示，其由在物理混合物中未觀察到之 很獨特的光If峰及位移來表徵。 特疋δ之，此雙重作用化合物較佳由在室溫（攝氏25度） 下以一帕耳帖制冷型矽偵測器（Peltier_c〇〇led smeQn detector)用一使用Cu_Ka輻射（χ吐54〇56八）之 XDS2000粉末繞射儀所獲得的χ光粉末繞射圖案來表徵。 掃描範圍在2Θ中為1.5度至40度，且掃描速率為3度/分鐘。 115412.doc 200803834 χ光繞射圖中之最重要的反映包含以下晶格間平面間隔： [3-((1&3及)-1-聯苯-4-基曱基乙氧羰基」-丁基胺甲醯基） 丙酸醋-(5>3’_甲基戊醯基（2"·(四唑-5-基酯）聯苯-4，-基 甲基}胺基)丁酸酯]半五水合三鈉之較佳表徵自經確定之χ 光繞射圖的晶格間平面間隔d獲得，藉此以下以[。]為單位 之平均值2Θ指示為（誤差限為±〇·2): . 4·5、5·5、5·6、9.9、12·8、15.7、17.0、17.1、17.2、 18·3、18.5、19·8、21.5、21·7、23.2、23·3、24.9、25.3、 ® 27·4、27.9、28.0、30.2。 或以±0.1為誤差限： 4.45、5·52、5.57、9.94、12.82、15.66、17·01、17.12、 17.2、18.32、18.46、19.76、21·53、21.72、23.17、 23·27、24·88、25·3、27.4、27.88、28·04、30·2。 X光繞射圖案中之最強反映展示以下晶格間平面間隔： 以[]為單位之2Θ : 4·5、5.6、12·8、17·0、17·2、19·8、 • 21·5、27_4，尤其4.45、5·57、17·01、17·2、19.76、21、 27·4。 對於特定物質’檢查由自X光繞射之實驗所量測的晶格 間平面間隔及強度之上文所指示之平均值的較佳方法在於 自鉍合性單晶結構測定來計算此等間隔及其強度。此結構 測定得到晶胞常數及原子位置，其使對應於固體之X光繞 射圖此夠借助於電腦輔助計算方法來計算。所使用之程式 為應用#人體Materials Studio(Accelrys)内之粉末圖案。此 等貧料之對照，亦即自量測及自計算單晶資料所獲得之[3_ 115412.doc -35- 200803834 ((1S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基胺甲醯基）丙 酸酯-(S)-3’_甲基-2’-(戊醯基{2”-(四唑-5-基酯）聯苯-4’-基曱 基}胺基）丁酸酯]半五水合三鈉之最重要譜系的晶格間平面 間隔及強度在下表中說明。 表 瞧 mi m m mmm mmM _ Μ 4.45 很強 4.15 很強 19.76 強 19.6 很弱 5.52 強 5 強 21.53 弱 19.8 很弱 5.57 強 6.5 強 21.72 很弱 21.4 很弱 9.94 很弱 9.75 弱 23.17 弱 23.1 很弱 12.82 很強 12.6 弱 23.27 弱 23.15 很弱 15.66 很弱 15.05 強 24.88 很弱 很弱 17.01 弱 16.9 很強 25.3 弱 25.3 很弱 17.12 強 17,1 強 27.4 弱 273 很弱 17.2 弱 17.15 弱 27.88 很弱 27.9 很弱 18.32 弱 18.25 很弱 28.04 弱 18.46 弱 18.3 弱 30.2 弱 100%至50%之間的相對強度係指很強，50%至10%指強，10%至5%指弱，且低於5% 指很弱。 本發明係關於結晶固體[3_((1S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基胺甲醯基）丙酸酯-(S)_3f-甲基-2’-(戊醯基 {2”-(四唑-5-基酯）聯苯-4’-基甲基}胺基）丁酸酯]半五水合 三鈉，其由自單晶X光分析及X光粉末圖案所獲得的資料 及參數來表徵。單晶X光繞射之方法之理論及經評估之晶 體資料及參數的定義的深入論述可於Stout及Jensen，X-Ray Structure Determination; A Practical Guide，Mac Millian Co·，New York，Ν·Υ· (1968)第 3章中發現。 晶體資料 總式 C48H55N608Na3,2_5H20 1154I2.doc -36- 200803834 分子質量 957.99 晶體顏色 無色 晶形 片狀：六角形 晶糸 單斜 晶格群 Ρ2ι 晶胞參數 a=20.344 A b=42.018 A c=20.374 A a = 90° β=119.29° γ = 90° 單位晶胞體積 15 190.03 A3 Z(單位晶胞中不對稱單位的數目） 2 計算強度 1.26845 g/cm3 單晶χ光量測資料

繞射儀 Nonius KappaCCD X光產生器具有一銅旋轉陽極之 Nonius FR571 X光產生器

溫度 270 K及150 K 注意： 兩種合適單晶之兩個資料組在不同溫度下收集以確保冷卻 期間無相變。 在傅立葉圖（Fourier map)中觀察到無氫原子在水或胺氮 115412.doc -37- 200803834 原子上，因此其不包括於精製中。 用於解析結構之電腦程式 SHELXD(Sheldrick? Gottingen) 在三維中，單位晶胞由三個邊緣長度a、^及〇，及三個 軸間角cx、β及γ來界定。以此方式確定單位晶胞之體積 Ve。此等晶體參數之區別描述在以〇饥及^如⑶之第3章（參 見上文）中說明。來自單晶量測，尤其原子座標、各向同 性熱參數、氫原子之座標以及相應各向同性熱參數之[3_ ((1&370-1-聯苯_4_基甲基-3_乙氧羰基丁基胺曱醯基）丙 酸酯_(S)-3’-曱基K戊醯基{2”_(四唑_5_基酯）聯苯_4，_基甲 基}胺基）丁酸酯]半五水合三鈉的細節顯示單斜單位晶胞存 在’其十二個式C48H55N6〇8Na3.2.5H2〇之單位之晶胞含量 由於兩個折疊位置上之兩個不對稱單位而產生。自單晶χ 光結構所確定之無中心晶格群ρ2ι為對映純分子之普通晶 格群。在此晶格群中存在兩個一般位置，其意謂對於單位 φ 晶胞中之十二個化學式單位須有18個鈉離子及15個水存在 於不對稱單位中。 包含兩個不對稱單位之[3-((15\37〇-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧幾基-1-丁基胺曱醯基）丙酸酯_(幻_3，_曱基_2，-(戊醯基 {2"-(四嗤基酿）聯苯-4，-基甲基}胺基）丁酸酯]半五水合 二鈉之單位晶胞的立體表示圖展示於圖1中。 基於單晶結構解析，[3-((l*S，3i〇-l-聯苯-4-基甲基-3-乙 氧瘦基_1-丁基胺甲醯基）丙酸酯-〇S>3，-甲基-2，-(戊醯基 {2’’，（四"坐_5_基酯）聯苯-4，-基甲基}胺基）丁酸酯]半五水合 115412.doc -38 - 200803834 三鈉超分子之不對稱單位包含ARB及NEPi各者的六個部 分、18個鈉原子及15個水分子。[3-((15\37?)-1-聯苯-4-基曱 基-3-乙氧羰基·1-丁基胺甲醯基）丙酸酯_(幻_3，·甲基(戊 醯基{2”-(四唑-5-基酯）聯苯-4，-基曱基}胺基）丁酸酯]半五 水合三鈉可認為是由氧配位體配位之鈉超分子複合物。此 等氧來自上述部分之十二個羧酸酯基團及十八個羰基，且 來自15個水分子中之13個。晶體為此等鈉複合物之無限三 維網路。 此化合物亦可由展示以下顯著譜帶的使用衰減全反射傅 立葉變換紅外（ATR-FTIR)光譜儀（Nicolet Magna-IR 560)所 獲得之紅外吸收光譜來表徵，以波數倒數（cm-i)表示： 2956 (w)，1711 (st)，1637 (st)，1597 (st)，1488 (w)，1459 (m)，1401 (st)，1357 (w)，1295 (m)，1266 (m)，1176 (w)， 1085 (m)，1010 (w)，1942(w)，907 (w)，862 (w)，763 (st)， 742 (m)，698 (m)，53 3 (st)。複合物的特徵尤其在以下峰： 1711(st)，1637(st)，1597(st)及 1401(st)。對於ATR-IR之所有 吸收帶的誤差範圍為士 2 cm-1。吸收帶之強度如下指示： (w)=弱，（m)=中等，且（st)=強強度。 此化合物亦可由藉由用785 nm雷射激發源（Kaiser Optical Systems，Inc·)之色散拉曼光譜儀（dispersive Raman spectrometer)所量測之拉曼光譜（Raman spectrum)來表徵， 其展示以波數倒數（crrT1)表示之以下顯著譜帶·· 3061 (m)，2930 (m，寬），1612 (st)，1523 (m)，1461 (w)， 1427 (w)，1287 (st)，1195 (w)，1108 (w)，11053 (w)，1041 115412.doc -39- 200803834 (w)，1011 (w)，997 (m)，866(W)，850 (w)，822 (w)，808 (W)， 735 (w)，715 (w)，669 (w)，643 (w)，631 (w)，618 (w)，602 (w)，557 (w)，522 (w)，453 (w)，410 (w)，328 (w)。 對於所有拉曼譜帶的誤差範圍為土 2 ϋηΓΐ。吸收帶之強 度如下指不：（w)=弱，（m)=中等，且（叫=強強度。 此化合物亦可由藉由差示掃描熱量測定（DSC)所量測之 獨特熔融特性來表徵。使用q1〇〇〇(ta Instruments)儀器， 觀察到此複合物之熔融起始溫度及峰最大溫度分別在139°c 及145°C處。加熱速率為10 K/min。 本發明之第二實施例係針對包含本文中所描述之組合、 鍵聯前藥或雙重作用化合物，尤其複合物及至少一種醫藥 干上可接文之添加劑的醫藥組合物。關於組合及複合物 (包括ARB及NEPi)之細節在上文中關於本發明之第一實施 例加以描述。 根據本發明之醫藥組合物可根據本身已知之方式製備且 φ 為適用於經腸（諸如經口或經直腸）及非經腸投與包括人之 哺乳動物（溫金動物）之彼等醫藥組合物，其包含單獨戋與 至少一種醫藥學上可接受之載劑（尤其適合於經腸或非經 腸應用）組合的治療有效劑量之組合或雙重作用化合物， 尤其複合物。典型口服調配物包括錠劑、膠囊、糖漿、酏 劑及懸浮液。典型可注射調配物包括溶液及懸浮液。 適合用於本發明之醫藥學上可接受之添加劑包括（非限 制性且以其為化學惰性的使其不負面影響本發明之組人戋 雙重作用化合物，尤其複合物為限制條件）··稀釋劑 115412.doc • 40- 200803834 充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、黏合劑、著色劑及其組 合。固體藥劑調配物中每種添加劑的量可在此項技術中習 知之範圍内變化。用於上文所描述之調配物中之典型醫藥 學上可接受之載劑由以下各物例示：糖，諸如乳糖、蔗 糖、甘露糖醇及山梨糖醇；澱粉，諸如玉米澱粉、木薯澱 粉及馬鈐薯澱粉；纖維素及衍生物，諸如羧甲基纖維素 納、乙基纖維素及甲基纖維素；磷酸鈣，諸如磷酸二鈣及 石粦酸二飼，硫酸鈉；硫酸#5 ;聚乙浠σ比嘻咬g同；聚乙烯 醇，硬脂酸；鹼土金屬硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鎂及硬脂酸 鈣，硬脂酸；植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻油、撖 欖油及玉米油；非離子型、陽離子型及陰離子型界面活性 劑，乙二醇聚合物；β-環糊精；脂肪醇；及水解榖類固 體以及其他無毒相容性填充劑、黏結劑、崩解劑、緩衝 劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、調味劑及常用於醫藥調 配物中之類似藥劑。 用於經腸或非經腸投藥之醫藥製劑為例如單位劑量形式 之(諸如）包衣錠劑、錠劑、膠囊或栓劑，亦及安瓶。此等 藥劑以本身已知之方式製備，例如使用習知混合、粒化、 塗覆、>谷解或凍乾法。因此，用於口服用途之醫藥組合物 可藉由以下方法獲得：將鍵聯前藥、組合或雙重作用化合 物，尤其複合物與固態賦形劑組合，必要時將已獲得之混 合物粒化’且若需要或必要則加工混合物或在已添加合適 辅助型物質後使粒化成錠劑或包衣錠劑核心。 組合或雙重作用化合物，尤其係複合物中之活性化合物 115412.doc -41- 200803834 的劑量可視多種因子（諸如投藥模式、恆溫物種、年齡及/ 或個體情形）而定。動物疾病模型中之預計功效係在約01 毫克/公斤/曰至約1000毫克/公斤/曰之範圍内（假定經口）， 且用於人類治療之預計劑量係在約〇· 1毫克/日至約2000毫 克/曰之範圍内。較佳範圍為約40毫克/曰至約960毫克/ 曰，較佳為約80毫克/日至約640毫克/日之鍵聯前藥。ARB 組份係以約40毫克/曰至約320毫克/曰之劑量投與且NEpi 組份係以約40毫克/日至約320毫克/日之劑量投與。更特定 0 之 ’ ARB/NEPi之劑量分別包括4〇 mg/40 mg、80 mg/80 mg、160 mg/160 mg、320 mg/320 mg、4〇 mg/80 mg、8〇 mg/160 mg> 160 mg/320 mg > 320 mg/640 mg > 80 tng/40 mg、160 mg/80 mg及320 mg/l6〇 mg。此等劑量為，，治療有 效劑ϊ "。根據本發明之醫藥組合物之鍵聯前藥、組合或 雙重作用化合物，尤其係複合物之較佳劑量為治療有效劑 量° 鲁 醫藥組合物可另外含有另一治療劑，例如各以此項技術 中所報導之有效治療劑量存在者。此等治療劑包括： a)抗糖尿病劑，諸如胰島素 '騰島素衍生物及模擬劑；姨 島素促分泌素，諸如績醯脲，例如格列甲嗪（GHpizi岭 優降糖（glybUride)及瑪爾胰（Amaryl);促騰島素續酿脈受 體配位體’諸如美格替耐（meglitinide)，例如那格列奈 _eg丨inide)及諾和隆㈣aglinide);過氧化體增殖物活化 受體（PPAR)配位體；蛋白質路胺酸磷酉吏酶]Β(ΡΤΒ·1Β)抑 制劑，諸如PTB-112;GSK3(肝糖合成酶激酶·3)抑制劑，諸 115412.doc •42- 200803834 如 SB-517955 、 SB-4195052 、 SB-216763 、 NN-57-05441及 NN-57-05445; RXR 配位體，諸如 GW-0791 及 AGN-194204 ;鈉依賴性葡萄糖共輸送體抑制劑，諸如T_1095 ; 肝糖磷酸化酶A抑制劑，諸如BAY R3401 ;雙胍，諸如二 甲雙胍；α-葡糖苷酶抑制劑，諸如醣祿；GLP-1(類升糖素 肽-1) ; GLP-1類似物，諸如Exendin-4及GLP-1模擬劑；及 DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，諸如LAF237 ;

b) 降血脂劑，諸如3-羥基-3-甲基-戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀（i〇vastatin)、匹伐他、汀 (pitavastatin)、斯伐他汀（simvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、西立伐他汀（(^]^¥2以&以11)、美伐他汀 (mevastatin)、梵洛他汀（velostatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、達伐他汀（dalvastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、羅素他丁（rosuvastatin)及西立伐他汀 (rivastatin);角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法尼酯X受體 (farnesoid X receptor))及LXR(肝X受體）配位體；消膽胺； 纖維酸酯；菸鹼酸及阿司匹靈（aspirin); c) 抗肥胖劑，諸如羅氏鮮；及 d) 抗高血壓劑，例如環利尿劑（loop diuretic)，諸如利尿 酸、呋杳苯胺酸及托西邁（torsemide);血管收縮素轉化酶 (ACE)抑制劑，諸如貝那普利（benazepril)、卡托普利 (captopril)、依那普利（enalapril)、福辛普利（fosinopril)、 賴諾普利（lisinopril)、莫西普利（moexipril)、派瑞諾普利 (perinodopril)、口奎那普利（quinapril)、雷米普利（ramipril) 115412.doc -43- 200803834

及群多普利（trandolapril) ; Na_K-ATPase膜泵之抑制劑，諸 如地高辛（digoxin) ; ACE/NEP抑制劑，諸如奥馬曲拉 (omapatrilat)、 山帕曲拉（sampatrilat)及法西多曲 (fasidotril) ; β-腎上腺素受體阻斷劑，諸如醋丁洛爾 (acebutolol)、阿替洛爾（atenolol)，倍他洛爾（betaxolol)、 比索洛爾（bisoprolol)、美托洛爾（metoprolol)、納多洛爾 (nadolol)、普萘洛爾（propranolol)、索他洛爾（sotalol)及售 嗎洛爾（timolol);心肌收縮劑，諸如地高辛、杜丁胺 ^ (dobutamine)及米力農（milrinone);釣離子通道阻斷劑，諸 如胺氣地平（amlodipine)、苄普地爾（bepridil)、地爾硫卓 (diltiazem)、非洛地平（felodipine)、尼卡地平（nicardipine)、 尼莫地平（nimodipine)、石肖苯地平（nifedipine)、尼索地平 (nisoldipine)及維拉帕米（verapamil);酸固酮受體拮抗劑； 及醛固酮合成酶抑制劑。最佳組合搭配物為利尿劑，諸如 雙氫***；及/或鈣離子通道抑制劑，諸如胺氣地平或 其鹽。 其他特定抗糠尿病化合物由Patel Mona描述於Experi /wvesi/g· Drwgs，2003，12(4)，623-633，圖 1至 7 中，其 以引用方式併入本文中。本發明之化合物可在其他活性成 份同時、之前或之後，分別由相同或不同投藥途徑或合併 於相同醫藥調配物中來投與。 由代碼號、通用或貿易名稱所確定之治療劑的結構可自 標準目錄’’The Merck Index”之現行版本或自資料庫（例如 國際專利（例如IMS World Publications))獲得。其相應内容 115412.doc •44- 200803834 以引用方式併入本文中。 因此’本發明除醫藥組合物以外還提供治療有效劑量之 其他治療劑，其較佳係選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥 胖劑或抗高血壓劑，最佳係選自上文所描述之抗糖尿病 劑、抗高血壓劑或降血脂劑。 热習有關技術者完全能夠選擇相關測試模型以證明本發 明之組合在上文及下文所指示之治療適應症中之功效。 _ 代表性研究用[3_((l&3i?)-l·聯苯-4-基甲基-3-乙氧羰基_ 1-丁基胺曱醯基）丙酸酯甲基-2，_(戍醯基{_2"_(四唑_ 5-基醋)聯苯·4’_基甲基}胺基）丁酸酯]半五水合三鈉來進 行，例如應用以下方法： 在有意識的大鼠中分析聯苯基甲基_3_ 乙氧羰基-1-丁基胺甲醯基）丙酸酯_(tS)_3，_曱基_2，·（戊醯基 {2’’-(四唑-5-基酯）聯苯_4，_基甲基}胺基）丁酸酯]半五水合 三鈉之抗高血壓及中性肽鏈内切酶24.11 (ΝΕΡ)抑制活性。 _ 在過度表現人類腎素與其受質、人類金管收縮素原之雙轉 殖基因大鼠（dTGR)中評估降血壓作用（Bohlender，等人， High human renin hypertension in transgenic rats.Hypertension; 29(1 Pt 2):428-34，1997)。因此，此等動物顯示血管收縮素n 依賴性咼血壓。在用外源性心房利尿納肽（ANp)注入之有 意識的斯普雷格-多利大鼠（Sprague_Dawley rat)中測定[3_ ((1*9,37?)-1-聯苯-4-基甲基3-乙氧幾基-1-丁基胺甲醯基）丙 酸酉旨-(5)-3 -甲基2’-(戊醯基{2"-(四唾-5-基g旨）聯苯_4，·基甲 基}胺基）丁酸酯]半五水合三鈉的NEP抑制作用。血漿ANp 115412.doc -45- 200803834 含量的增強用作活體内NEP抑制的指數。在兩個模型中， [3-((1夕，37?)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基胺甲醯基） 丙酸酯-(6>3、甲基_2’-(戊醯基{2"-(四唑-5-基酯）聯苯基 甲基}胺基）丁酸酯]半五水合三鈉以於明膠小型膠囊中之粉 劑形式經口投與。結果在下文概述 • 3-((15,3/?)-1-聯苯_4-基曱基_3-乙氧幾基_1_丁基胺甲酿 基）丙酸S旨_(5")-3’_甲基—2’-(戊酸基{2’’-(四嗤-5-基@旨）聯 苯-4’-基甲基}胺基）丁酸酯]半五水合三鈉在有意識的 dTGR(爆發性高血壓之大鼠模型)中經口投藥後顯示劑量 依賴性及長久性抗高血壓作用。 •如由在用外源性ANP注入之有意識的斯普雷格·多利大 鼠中之其血漿ANP免疫反應性（ANPir)的增強所反映， [3-((1$，3及)-1-聯苯-4_基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基胺甲醯 基）丙酸酯甲基-2’-(戊醯基{2，，-(四唑-5-基酯）聯 丰-4 -基曱基}胺基）丁酸g旨]半五水合三納的經口投藥快 速及劑量依賴性地以長持續時間之作用來抑制NEp。 活體内抗高血壓作用 用用於連續量測動脈血壓及心率之無線電遙測傳輸器裝 備dTGR。將動物隨機分配至媒劑（空膠囊）或治療（在2、 6、20或60 mg/kg下，經口）組。基線24小時平均動脈壓力 (MAP)在所有組中約為17(M8〇 mmHg。[3n3i?)小聯 苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基胺甲醯基）丙酸酯_(幻_3，-曱 基-2’-(戍醯基{2”·（四唑_5_基酯）聯苯基甲基}胺基）丁酸 酯]半五水合三鈉劑量依賴性降低MAp。自治療組所獲得 115412.doc -46- 200803834 之值為劑量依賴性的，且來自三個最高劑量之結果明顯不 同於媒劑對照組。 活體内NEP的抑制 聯苯-4-基曱基-3-乙氧魏基-1-丁基胺甲酿 基）丙酸酯甲基-2’-(戊醯基{2"-(四唑-5-基酯）聯苯· 4*-基曱基}胺基）丁酸酯]半五水合三鈉用於活體内抑制NEP 的程度及持續時間用先前所描述之方法來分析（Trapani， 等人，CGS 35601 and its orally active prodrug CGS 37808 as triple inhibitors of endothelin-converting enzyme-1, neutral endopeptidase 24.11，and angiotensin-converting enzyme.J Cardiovasc Pharmacol; 44(Suppl l):S211-5, 2004) 〇 將大鼠ANP(l-28)以450 ng/kg/min之速率靜脈内注入有意識 的、慢慢用導管***之雄性斯普雷格-多利大鼠中。注入 一小時後，將大鼠隨機分配至六個組中之一組：未經治療 之對照組、媒劑（空膠囊）對照組，或四種劑量之藥物（2、 6、20或60 mg/kg，經口）中之一者。使ANP注入再持續八 小時。收集血樣用於在-60 min(亦即在開始注入ANP之 前）、_3 0 min(注入 ANP 30 min後）、0 min(“ 基線”，注入 ANP 60 min後但在用藥物或其媒劑給藥之前）及在給藥後 0·25、0.5、1、2、3、4、5、ό、7及8小時由商業酶免疫檢 定套組量測血漿ANPir。 在注入ANP之前，ANPir很低（0·9·l·4rfg7ml)且在全部六 個組中為類似的。ANP的注入使ANPir快速（經30 min)升至 約10 ng/ml。此ANPir含量在未經治療及媒劑對照組中在 115412.doc •47- 200803834 實驗之持續時間内維持不變。與此相反，[3-((11370-1-聯 苯-4-基曱基乙氧羰基丁基胺甲醯基）丙酸酯_(幻_3，_甲 基-2、戊醯基{2”_(四唑_5·基酯）聯苯基甲基}胺基）丁酸 酉旨]半五水合三鈉快速（15 min内）及劑量依賴性地增加 ANPir。總之，如由血漿ANPir的增強所反映，經口投與之 LCZ696以長持續時間之作用快速及劑量依賴性地抑制 NEP 〇 可用之結果指示根據本發明之化合物之令人意外的治療 •作用。 在第三態樣中，本發明係針對製備ARB或其醫藥學上可 接5：之鹽及NEP1或其醫藥學上可接受之鹽之鍵聯前藥的方 法，其包含以下步驟： (a) 將無機鹽形成劑添加至溶劑中以形成鍵聯前藥鹽 形成溶液； (b) 將鹽形成溶液添加至ARB與NEPi之混合物中使得 φ ARB與NEPi形成鍵聯前藥；及 (c) 分離鍵聯前藥。 較佳地，以當量添加組份。 無機鹽形成劑包括，但不限於：氫氧化鈣、氫氧化鋅、 甲氧化鈣、乙酸鈣、碳酸氳鈣、曱酸鈣、氫氧化鎂、乙酸 鎮、甲酸鎮及碳酸氫鎮、氫氧化鈉、甲氧化納、乙酸納、 甲酸鈉。無機鹽形成劑使鍵聯部分釋放於溶劑中使得當 ARB及NEPi存在時形成鍵聯前藥。 包括於本發明之範疇中之溶劑包括，但不限於：其中 115412.doc -48- 200803834 ARB、ΝΕΡι及無機鹽形成劑較佳顯示較低溶解度以使鍵聯 前藥結晶的溶劑。此等溶劑可包含，但不限於：水、曱 醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、曱基第三丁基醚、乙腈、 甲苯及二氣甲烷，及此等溶劑之混合物。 無機鹽形成劑及溶劑當組合時應具有促進鍵聯前藥形成 之pH值。pH值可介於約2與約6之間，較佳介於約3與約$ 之間，最佳介於3.9與4.7之間。 鍵聯前藥藉由結晶法及層析法來分離。特定類型之層析 法包括：例如配位體特定樹脂層才斤法、逆婦脂層析法及 離子交換樹脂層析法。 一特定實例包含使一種組份之二價鹽與鍵聯前藥之另一 組份之-價鹽接觸。特定言之，绳沙坦及單驗性仙朽之混 合鹽藉由使顯沙坦之飼鹽與NEPi組份之納鹽接觸來合成。 所要混合鹽的分離藉由選擇性、结晶或使用配位體特定樹 脂、逆相樹脂或離子交換樹脂之層析法來進行。類似地， 此方法可用兩種組份之一價鹽（諸如兩種組份之納幻來進 行。 在本發明之此態樣之另一實施例t，獲得鍵聯前藥之共 晶體。在製備鍵聯前藥共晶體之方法中，無機鹽形成劑用、 提供氫鍵特性之中性分子替代。溶劑可為分子斂集八 且可捕集於晶格中。 "刀 在第三態樣之-較佳實施例中，本發明係針對製備包含 以下各物之雙重作用化合物的方法： (a)血管收縮素受體拮抗劑； 115412.doc -49· 200803834 (b)中性肽鏈内切抑制劑（NEPi);及視情況 (C)醫藥學上可接受之陽離子； 該方法包含以下步驟： (1)將血官收縮素受體拮抗劑及中性肽鏈内切酶抑制 劑（NEPi)溶解於合適溶劑中； (η)將Cat之鹼性化合物溶解於合適溶劑中，其中Cat為 陽離子； (iii) 將步驟⑴及（ii)中所獲得之溶液組合； (iv) 使固體沉澱，且乾燥上述固體以獲得雙重作用化 合物；或 由以下步驟藉由交換步驟⑴及（ii)中所使用之溶劑獲得 雙重作用化合物： (iva)將所得溶液蒸發至乾燥； (va)將固體再溶解於合適溶劑中； (via)使固體沉澱且乾燥上述固體以獲得雙重作用化合 物。 關於複合物（包括ARB、NEPi及陽離子）之細節在上文中 關於本發明之第一實施例加以描述。 較佳地，在步驟⑴中以莫耳濃度當量添加ARB及NEPi。 ARB與NEPi較佳以游離形式使用。步驟⑴中所使用之溶劑 可為使ARB與NEPi溶解的任何溶劑。較佳溶劑包括上文所 提及之彼等溶劑，亦即水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、 乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、乙腈、甲苯、 DMF、NMF及二氯曱烷；及此等溶劑之混合物，諸如乙 115412.doc -50- 200803834 醇-水、甲醇_水、2-丙醇-水、乙腈-水、丙酮_水、2 含 甲苯、乙酸乙酯-庚烷、乙酸異丙酯·丙酮、甲基第=丁美 醚-庚烷、甲基第三丁基醚-乙醇、乙醇-庚烷、丙§同_乙酸 乙酯、丙酮-環己烷、甲苯·庚烷，更佳為丙酮。 較佳地，在步驟（ii)中，Cat之鹼性化合物為能夠形成具 有ARB及NEPi之酸性官能基之鹽的化合物。實例包括上文 所提及之彼等化合物，諸如氫氧化弼、氫氧化鋅、甲氧化 鈣、乙氧化鈣、乙酸鈣、碳酸氫鈣、曱酸鈣、氫氧化鎮、 乙酸鎂、甲酸鎖、碳酸氫錤、氫氧化鈉 '碳酸納、碳酸礼 鈉、甲氧化鈉、乙氧化鈉、乙酸鈉、甲酸鈉、氫氧化卸、 碳酸鉀、碳酸氫鉀、曱氧化鉀、乙氧化鉀、乙酸鉀、甲酸 卸、鼠氧化錢、甲氧化錢、乙氧化錢及碳酸錢。亦可使用 高氣酸鹽。亦可使用胺驗或鹽形成劑（諸如上文所提及之 彼等），尤其係苄星、L-精胺酸、膽鹼、乙二胺、L_離胺 酸或派嗪。通常，無機驗與本文中所說明之Cat —起使 用。更特定言之，鹼性化合物為（Cat)OH、（Cat)2C03、 (Cat)HC03，更佳為Cat(OH)，諸如NaOH。驗性化合物以 相對於ARB或NEPi之至少3當量的量使用，較佳其以化學 計量之量使用以獲得具有三個陽離子之雙重作用化合物， 尤其係複合物。步驟（ii)中所使用之溶劑可為使Cat(OH)溶 解之任何溶劑或高劑之混合物。較佳溶劑包括水、甲醇、 乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三 丁基醚、乙腈、甲苯及二氯甲烷及此等溶劑之混合物，更 佳為水。 115412.doc -51 - 200803834 —在步驟（m)中將步驟⑴及（ii)中所獲得之溶液組合。此可 藉由將步驟⑴中所獲得之溶液添加至步驟（ii)中所獲得之 /合液中而發生或反之亦然，較佳地，將步驟（^)中所獲得 之溶液添加至步驟⑴中所獲得之溶液中。 根據第-替代方法，-旦組合及較佳混合，雙重作用化 合物，尤其係複合物即在步驟（iv)中沉澱。此混合及沉澱 通常藉由在室溫下將溶液攪拌適當量之時間（諸如2〇mjn2 6h’較佳30論至311 ’更佳2h)來實現。有利的是添加雙 重作用化合物之晶種。此方法有利於沉澱。 在根據此第一替代方法之步驟（iv)中，通常添加丘溶 劑:所使用之共溶劑為其中複合形式之細及.i顯示較 低溶解度以使化合物沉澱的溶劑。由此共溶#丨替代連續或 逐步蒸顧產生主要為共溶劑之混合物。較佳溶劑包括乙 醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁 基醚、乙腈、甲苯及二氯甲烷及此等溶劑之混合物，更佳 為乙酸異丙酯。較佳地’使用最少量之溶劑以利於沉澱。 例如藉由過遽收集固Μ，且乾燥以獲得根據杨明之雙重 作用化合物’尤其係複合物。乾燥步驟可在室溫或諸如％ 至6(TC、較佳謙机之高溫下進行。制減壓以利於移 除溶劑’較佳地’乾燥在周圍壓力或例如⑺錢b叫諸如 20 bar)之減壓下實現。 根據第二替代方法’-旦組合及較佳混合雙重作用化合 物’尤其係複合物，混合物即較佳形成澄清溶液。此混合 通常藉由在$溫下將溶液㈣適當量之時間（諸如2〇m 115412.doc -52- 200803834 6h’較佳30 *至3 h，更佳i h)來實現。若必要，則可使 溫度升高以確保得到澄清溶液。 接著藉由溶劑交換進-步處理所獲得之混合物以獲得雙 重作用化合物，尤其係複合物。 在根據此第二替代方法的步驟（iva)中，在高溫（諸如大 於至級至50 C，更佳30至40 °C )下使溶液較佳蒸發至乾 燥。 較佳地，在步驟中，所使用之溶劑或溶劑混合物為 其中複合形式之ARB及NEPi顯示較低溶解度以使雙重作用 化5物，尤其係複合物沉殿的溶劑。較佳溶劑包括上文所 提及之用於步驟⑴之溶劑，諸如水、乙醇、2-丙醇、丙 酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、曱基第三丁基醚、乙腈、甲 笨及一氯甲烷及此等溶劑之混合物，更佳為乙酸異丙酯。 較佳地，使用最少量之溶劑或溶劑混合物以利於沉澱。 在步驟（via)中沉澱可在室溫下發生。其可藉由使混合物 φ 保持靜置或藉由授動混合物、較佳藉由擾動其來實現。此 較佳藉由攪拌及/或超音波處理來實現。沉澱後，例如藉 由過濾收集固體且乾燥以獲得根據本發明之化合物。乾燥 步驟可在室溫或高溫（諸如3〇至6〇〇c )、較佳室溫下進行。 可使用減壓以利於移除溶劑，較佳地，乾燥在周圍壓力下 實現。 在第四態樣中，本發明係針對治療或預防以下疾病或病 狀之方法：諸如高血壓、心臟衰竭（急性及慢性）、充血性 心臟衰竭、左室功能低下及肥厚性心肌症、糖尿病性心肌 115412.doc μ 200803834 病變、室上及室内心律不整、心房微顫、心房撲動、有宝 血管重塑作用、心肌梗塞及其續發症、動脈粥樣硬化、絞 痛症（不穩定或穩定）、腎機能不全（糖尿病性及非糖尿病 性）、心臟衰竭、狹心症、糖尿病、繼發性多醛固酉同症、 原發性及繼發性肺循環血壓過高、腎衰竭病狀（諸如糖尿 -病腎病變、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎 • 病之蛋白尿亦及腎血管性高血壓）、糖尿病性視網膜病， 其他血官病症（諸如偏頭痛、周邊血管疾病、雷諾氏病、 内腔增生、認知功能障礙（諸如阿茲海默氏病）、青光眼及 中風），該方法包含將上述組合、鍵聯前藥或雙重作用化 合物，尤其係複合物投與至需要此治療之受檢者。 可單獨或以根據第二實施例之醫藥組合物的形式投與第 一實施例之組合、鍵聯前藥或雙重作用化合物，尤其係複 合物。有關給藥之資訊、亦即治療有效劑量等無關於投與 組合、聯合前藥或雙重作用化合物，尤其係複合物之方式 均相同。 組合、鍵聯前藥或雙重作用化合物，尤其係複合物在作 為第-線治療之用冑、調配簡易性及製造簡易性方面比單 « ARB或中性肽鏈内切酶抑制劑之組合或其他ARB/NEpi 之組合更.有益。 現在將參考以下實例證明本發明之特定實施例。應瞭解 Μ實⑽經由㈣本發明來揭示且在任何情況下不應限 制本發明之範疇。 實例1 115412.doc -54· 200803834 [纈沙坦（2R，4S)-5-聯苯4-基-5-(3-羧基_丙醯胺基）_2-甲基_ 戊酸乙酯]Na3 · 2·5 H20的製備 藉由將0.42 g (2R，4S)-5-聯苯4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基）_ 2-甲基-戊酸乙酯游離酸（約95〇/〇之純度）及〇·41 §纈沙坦游 離酸溶解於40 mL丙酮中製備纈沙坦與（2及，4iS)_5_聯苯心基· 5-(3-羧基-丙醯胺基）-2-甲基-戊酸乙酯的雙重作用化合 物。另外，將0.111 g NaOH溶解於7 mL H20中。在室溫下 將兩種溶液組合及攪拌1小時且獲得澄清溶液。在35<>c下 _ 使溶液蒸發以得到玻璃狀固體。接著將40 mL·丙酮饋至玻 璃狀固體殘餘物且攪拌及超音波處理所得混合物直至發生 沉澱（約5分鐘）。過濾沉澱物且在室溫下在開放空氣中將固 體乾燥2天直至獲得恆定質量之結晶固體。 藉由各種方法之表徵可證實纈沙坦與（2Λ，45ί)_5_聯苯4_ 基_5-(3-羧基-丙醯胺基）-2-甲基-戊酸乙酯的存在及與簡單 物理混合物形成對比之複合物的形成。可在（例 φ 如）XRPD、爪及拉曼光譜中觀察到物理混合物中不存在的 複合物之顯著光譜峰。參見以下表徵之細節。 實例2 【纈沙坦（2R，4S)-5-聯苯4-基-5-(3-羧基·丙醯胺基卜甲基_ 戊酸乙酯】Nas · 2·5 HA的替代性製備 藉由將22.96 mmol (2i?，45>5-聯苯4-基-5-(3-羧基-丙醯胺 基）-2-甲基-戊酸乙酯游離酸（約95%之純度）及纈沙坦（〗〇 〇〇 g，22·96 mmol)溶解於丙酮（3〇〇 mL)中製備纈沙坦與 (2i?，46>5-聯苯4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基）_2_甲基_戊酸乙酯 115412.doc -55- 200803834 的雙重作用化合物。在室溫下將懸浮液攪拌15 min以獲得 /且β溶液接著經10 min之時段將於水（8 mL)中之

NaOH(2.76 g ’ 68.90 mm〇i)水溶液添加至此溶液中。在1〇此 内固體開始沉澱。或者，可藉由接種誘發沉澱。在Μ·。 °c下將懸浮液攪拌2 h。在15_3(rc在減壓⑽_25g m㈣下 將此懸洋液濃縮至約150 mL之批料體積。接著將乙酸異丙 醋（150 mL)添加至批料中且在i5_3〇t>c在減壓（18〇_25〇 mbar)下將懸浮液再濃縮至約1 $〇❿乙之批料體積。再次重 複此操作（添加150 mL乙酸異丙酯至批料中且濃縮）。在2〇_ 25 C下將懸浮液攪拌i h。藉由在氮氣下經一布赫納漏斗 (Btichner funnel)收集固體，用乙酸異丙酯（2〇 mL)洗滌， 且在35°C在減壓（20mbar)下乾燥以獲得化合物。 表徵顯示與實例1相同之產物。 實例3 使用接種之[纈沙坦（2R，4S)-5-聯苯4-基-5-(3-羧基-丙醯胺 基）-2-甲基-戊酸乙酯]Na3 · 2·5 H20的替代性製備 將2.00 kg(2,323 mmol)之AHU377鈣鹽及20 L乙酸異丙醋 饋至一反應器。在23 土 3 °C下攪拌懸浮液，且添加4.56 L 之2 N HC1。在23 士 3°C下將混合物授拌15 min以獲得澄清 兩相溶液。分離有機層且用3 X4.00L之水洗滌。在30-l〇〇mbar 及22 士 5°C下將有機層濃縮至呈無色溶液之約3.5 Lp.47 kg)的AHU377游離酸乙酸異丙酯溶液。 將1.984 kg(4,556 mmol)顯沙坦及40 L丙酮添加至上述含 有約3.5 L(3.47 kg)之AHU377游離酸乙酸異丙酯溶液的反 115412.doc -56- 200803834 應器中。在23 士 3 °C下攪拌反應混合物以獲得過濾、入一反 應器中之澄清溶液。在23 ± 3°C下（將其預先冷卻至20 士 5°C 且在線過濾）經15-30 min之時段將於ΐ·〇 l水中之547.6g (13,690 mmol)之NaOH溶液添加至反應混合物中，同時使 内部溫度保持於20-28°C下（稍放熱）。用190 mL水沖洗燒航 且添加至反應混合物中。在23 士 3 °C下將反應混合物授拌 15 min且添加於50 mL乙酸異丙酯中之4.0 g[纈沙坦 (2R，4S)-5·聯苯4-基_5-(3-緩基-丙醯胺基）-2-甲基-戊酸乙 ⑩S曰]Na3 · 2.5 H2〇晶種的漿料。在23 ± 3°C下將混合物攪拌 2 h以獲得懸浮液。經2〇 min之時段將懸浮液加熱至4〇 士 3 C之内部溫度且經2〇 min之時段添加2〇 l之乙酸異丙酯， 同時使内部溫度保持於40 土 3 °C下。在此溫度下將懸浮液 再攪拌30 min。在35 ± 5°C(Tj 45 土 5。〇之内部溫度在減壓 (200-350 mbar)下將混合物濃縮至約35 l之白色漿料（所收 集之溶劑：約25 L)。接著添加3〇 L乙酸異丙酯，在35 士 鲁 C (Tj 45± 5C)之内部溫度在減壓（i〇q_25〇 mbar)下將混 合物濃縮至約30 L之白色漿料（所收集之溶劑：約4〇 L)。 再次添加40 L·乙酸異丙酯且在35 ± yc(Tj 45 土 5〇c)之内部 溫度在減壓（100-200 mbar)下將混合物濃縮至約3〇乙之白 色漿料（所收集之溶劑：約30 L)。經約20 min將反應混合 物冷卻至23 ± 3。(：且在此溫度下再攪拌3 h。藉由在氮氣下 1 ίν丙烯襯墊在布赫納漏斗上過濾來收集固體。將固體用 2 % 5 L之乙酸異丙酯洗滌且在35它在減壓（2〇 mbar)下乾 燥直至乙酸異丙酯含量小於〇 5%以獲得呈白色固體狀之上 H5412.doc 200803834 述產物。 表徵顯示與實例1相同之產物。 X光粉末繞射 f = Scintag XDS2〇〇〇粉末繞射儀所獲得之x光粉末圖案 计异取重要譜系樣品的晶格間平面間隔得到以下結果·· 以[A]為單位之 d : 212(s)，17 〇(w)，7 i(s), 5.2(w)， 4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)，3.3(w) 對於所有晶格間平面間隔的誤差範圍為土 0·1 A。峰強度 如下指不：(w)=弱，（m)=中等，且（st)=強。 以[。]為單位之平均值20指示為（誤差限為土〇.2) 4·5、5.5、5·6、9.9、12·8、15·7、17.0、17.1、17.2、 ΙΜ ' 18·5、19·8、21·5、21·7、23·2、23·3、24·9、25.3、 27·4、27·9、28.0、30·2。 元素分析 疋素分析得到存在於樣品中之元素的以下量測值。在誤 φ 差限内的元素分析實驗值對應於（C48H55N6〇8Na3).2.5H2〇 之全部式 實驗值 C : 60.05% Η : 6.24% N : 8.80% 计算* C : 60·18% Η : 6.31% Ν : 8.77% 紅外光譜 使用衰減全反射傅立葉變換紅外（ATR_FTIR)光譜儀 ⑺leolet Magna-IR 560)所獲得之對於樣品的紅外吸收光譜 展不以下顯著譜帶，以波數倒數（cm;i)表示： 2956 (w)，1711 (st)，1637 (st)，1597 (st)，1488 (w)，1459 115412.doc -58 - 200803834 (m)，1401 (st)，1357 (w)，1295 (m)，1266 (m)，1176 (w)， 1085 (m)，1010 (w)，1942(w)，907 (w)，862 (w)，763 (st)， 742 (m)，698 (m)，533 (st)。 對於ATR-IR之所有吸收帶的誤差範圍為± 2 cm·1。 吸收帶的強度如下指示：（w)=弱，（m)=中等，且（st)=強 強度。 拉曼光譜 藉由用 785 nm 雷射激發源（Kaiser Optical Systems，Inc.) 之色散拉曼光譜儀所量測之樣品的拉曼光譜展示以下顯著 譜帶，以波數倒數（cnT1)表示： 3061 (m)，2930 (m，broad)，1612 (st)，1523 (m)，1461 (w)， 1427 (w)，1287 (st)，1195 (w)，1108 (w)，1 1053 (w)，1041 (w)，1011 (w)，997 (m)，866(w)，850 (w)，822 (w)，808 (w)， 735 (w)，715 (w)，669 (w)，643 (w)，631 (w)，618 (w)，602 (w)，557 (w)，522 (w)，453 (w)，410 (w)，328 (w)。 對於所有拉曼譜帶之誤差範圍為士 2 cm-1。 吸收帶的強度如下指示：（w)=弱，（m)=中等，且（st)=強 強度。 高解析度CP-MAS 13C NMR光譜 藉由使用配備有一 300瓦特高功率1η、兩個500瓦特高功 率X-放大器、必要之高功率預放大器、一 "MAS"控制器及 一 4 mm BioSolids 高解析度之 Bruker 探針的 Bmker-BioSpin AVANCE 5 00 NMR光譜儀之高解析度cp_Mas(交叉極化-自旋魔角）13C NMR光譜研究樣品。 115412.doc -59- 200803834 將每個樣品封裝於一 4mm Zr〇2轉子中。臨界實驗參數 為3 msec之13C接觸時間、在魔角處12 KHz之旋轉速度、 “斜坡式”接觸時間、使用ΜΡΙΝΑΙ^ν1!!解耦機制、1〇 sec 之再循環延遲及在開氏293度下之1024次掃描。關於在 176.04 ppm下之外部甘胺酸戴基提供化學位移之參考。 高解析度CP-MAS 13C NMR展示以下顯著峰（ppm): 179.0，177.9 177.0，176.7，162.0，141.0，137.2，129.6, 129.1，126.7，125.3，64.0，61·5, 60.4, 50.2，46.4，40.6, 38.6, 33·5, 32·4, 29·8, 28.7, 22·3, 20.2，19.1，17·8，16.8，13.1， 12·1， 11.1 〇 顯沙坦與（2R，4S)-5-聯苯4-基-5-(3-緩基-丙酿胺基）_2-甲 基-戊酸乙酯之個別Na鹽的物理混合物顯示兩種鹽的簡單 惰性混合物。然而，實例1中所製備之複合物的樣品與鈉 鹽之1:1之混合物相比顯示明顯不同的光譜特徵。

DSC及 TGA 如使用Q1000(TA儀）之差示掃描熱量測定（DSC)所量測， 觀察到樣品之熔融起始溫度及峰最大溫度分別在139°C及 145〇C ° 如由DSC及熱解重量分析（TGA)所展示，一旦加熱，水 合作用的水即於兩個步驟中釋放：第一步驟在1〇〇。〇以下 發生且第二步驟在120°C以上發生。 DSC與TGA儀在ΙΟΚ/min之加熱速率下操作。 實例4 機制（1)之鍵聯前藥的製備 115412.doc -60- 200803834 在室溫下藉由將114 mg纈沙坦之鈣鹽及86 mg (2及，45>5-聯笨4-基-5_(3-缓基-丙醯胺基）-2-甲基-戊酸乙酯游離酸溶 解於2 mL甲醇中，接著蒸發甲醇製備纈沙坦辑鹽與 (2及，45>5_聯苯仁基-5-(3-羧基-丙醯胺基）-2-甲基-戊酸乙酯 之鍵聯前藥。接著將3 mL乙腈饋至玻璃狀固體殘餘物且由 10 min超音波處理來平衡，接著磁力攪拌2〇小時。 藉由過濾收集約120 mg白色固體。液相層析（LC)及元素 分析指不（2i?，4*S>5-聯苯4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基）-2-甲基· 戊酸乙S旨與纈沙坦之間的1:丨之比率。由X光粉末繞射可獲 知樣品為非晶形。 機制(2)之鍵聯前藥的製備 在室溫下藉由將57 mg纈沙坦之鈣鹽、43 mg (2/?，45>5· 聯苯4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基）_2_甲基-戊酸乙酯游離酸及 12·6 mg參（羥甲基）胺基甲烷（Tris)溶解於2 mL甲醇中，接 著蒸發甲醇製備纈沙坦鈣鹽及（2i?，4S)-5-聯苯4-基_5_(3-羧 基-丙酿胺基）-2-曱基-戊酸乙酯及Tris之鍵聯前藥。接著將 3 mL乙腈饋至玻璃狀固體殘餘物且由1〇 min超音波處理來 平衡’接著磁力攪拌20小時。藉由過濾收集約83 mg白色 固體。LC及元素分析指示（2及，4幻_5_聯苯各基乃兴3_羧基_ 丙酿胺基）-2-曱基-戊酸乙酯與纈沙坦之間的1:丨之比率。 由X光粉末繞射可獲知樣品為非晶形。 儘官本發明已參考其特定實施例在上文中加以描述，但 顯而易見的是在不背離本文中所揭示之發明概念的情況下 可作出許多變化、修改及變更。因此，其意欲涵蓋屬於附 115412.doc -61 - 200803834 加申請專利範圍之精神及大範圍内之所有此等變化、修改 及^更。本文中所引用之所有專利申請案、專利及其他公 開案以其全文引用方式併入。 【圖式簡單說明】 圖1展示包含兩個不對稱單位之[3_((1&3及)-1-聯苯_4-基 甲基_3·乙氧羰基-1-丁基胺甲醯基）丙酸酯-(5>3，-甲基_2，_ (戊酿基{2”_(四唑基酯）聯苯_4，_基甲基}胺基）丁酸酯]半 五水合三鈉之超分子複合物之單位晶胞的立體表示圖。使 用以下顏色代碼：灰色：：=碳原子，藍色=氮原子，紅色=氧 原子，紫色=鈉原子。

115412.doc 62-

Claims (1)

1. 200803834 . 十、申請專利範圍： 1· 一種雙重作用化合物，其包含： (a) 血管收縮素受體拮抗劑； (b) 中性肽鏈内切酶抑制劑（NEpi);及視情況 (0醫藥學上可接受之陽離子。 2. 3. 4. 如請求項1之化合物，其呈複合物形式。 如請求項2之化合物，其呈超分子複合物形式。

   如請求項1至3中任一項之化合物，其中該血管收縮素受 體拮抗劑及該NEPi係經由非共價鍵而鍵聯。 5 ·如請求項1至4中任一項之化合物，其中該血管收縮素受 體拮抗劑及該NEPi係經由醫藥學上可接受之陽離子鍵 聯。 6·如請求項1至5中任一項之化合物，其中該血管收縮素受 體拮抗劑係選自以下各物組成之群：纖沙坦 (valsartan)、洛沙坦（losartan)、伊貝沙坦（irbesartai^、 替米沙坦（telmisartan)、依普羅沙坦（eprosartan)、坎地 沙坦（candesartan)、奥美沙坦（olmesartan)及其組合。 7 ·如睛求項6之化合物，其中該血管收縮素受體抬抗劑為 顯沙坦。 8.如請求項1至7中任一項之化合物，其中該NEPi為下式之 (2R，4S)-5-聯苯4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基）-2-甲基-戍酸乙 酯： 115412.doc 200803834

   # 月求項1至8中任一項之化合物，其中該NEPi為 (3m)-3_{1_[2，_(乙氧幾基）_4，-苯基丁基]環戍卜幾胺 基卜^乂七：四氫^-側氧基-丨仏丨-笨幷氮呼^-乙酸或其醫 藥學上可接受之鹽。 10. 如請求項⑴中任一項之化合物，其中該陽離子係選自 Na、Κ及ΝΗ4組成之群。 11. 如請求項Η)之化合物，其中該醫藥學上可接受之陽離子 為Na 〇 φ 12.如請求項⑴】中任一項之化合物，其係呈結晶、部分 結晶、非晶或多晶形式，較佳係呈結晶形式。 13.如請求項^中任一項之化合物，其係呈溶劑合物形 式。 14·如請求項13之化合物，其係呈水合物形式。 15.如請求項1至14中任一項之化合物，其中該血管收縮素 文體拮抗劑及該中性肽鏈内切酶抑制劑係以1:丨之莫耳比 存在。 16·如請求項i至15中任一項之化合物，其中該血管收縮素 115412.doc 200803834 受體拮抗劑、該中性肽鏈内切酶抑制劑及該陽離子係以 1:1:3之莫耳比存在。 17·如請求項1至16中任一項之化合物，其具有總式 [ARB/NEPiMNaw · χΗ20，其中 X為 0至 3，諸如 2.5。 18·如請求項！至17中任一項之化合物，其具有總式戊醯 基-Ν-{[2’-(1Η-四唑-5-基）-聯苯-4-基]甲基}-纈胺酸）（5-聯苯4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基）-2-甲基-戊酸乙酯]Na3 · X H2〇，其中X為〇至3。 φ 19·如請求項18之化合物，其具有總式[((外，戊醯基-沁 {[2 _(1//_四嗤_5_基）_聯苯_4_基]-甲基卜綠胺酸）（（2及，4幻_ 5-聯苯4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基）-2-甲基-戊酸乙酯]Na3 · X H20，其中X為〇至3。 20.如请求項18或；[9之化合物，其中X為2.5。 21 ·如请求項1 8至2 〇中任一項之化合物，其係由 具有以波數倒數（cnT1)表示之以下吸收帶（士 2 cm-1)的 鲁 衰減全反射傅立葉變換紅外（ATR-FTIR)光譜表徵：2956 (w)，1711 (st)，1637 (st)，1597 (st)，1488 (w)，1459 (m)， 1401 (st)，1357 (w)，1295 (m)，1266 (m)，1176 (w)，l〇85 (m)，1010 (w)，i942(w)，907 (w)，862 (w)，763 (st)，742 (m)，698 (m)，533 (st)。 22·如請求項18至21中任一項之化合物，其由 用一 Scintag XDS2000粉末繞射儀所獲得的X光粉末繞 射圖案表徵，該圖案包含以下晶格間平面間隔： 以[A]為單位之 d(士 0.1 A): 21.2(s)，17.0(w)，7·1 ⑷ 115412.doc 200803834 5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)，3.3(w)。 23 · —種雙重作用化合物，其可由以下步驟獲得·· (i) 將血管收縮素受體拮抗劑及中性肽鏈内切酶抑 制劑（NEPi)溶解於合適溶劑中； (η) 將Cat之鹼性化合物溶解於合適溶劑中，其中 Cat為陽離子； (in)組合步驟⑴及（π)中所獲得之該等溶液； (iv)使固體沉澱且將其乾燥以獲得該雙重作用化合 _ 物；或 由以下步驟藉由交換步驟⑴及（ii)中所使用之該或該 等溶劑獲得該雙重作用化合物： (iva)將該所得溶液蒸發至乾燥； (va) 將該固體再溶解於合適溶劑中； (via)使該固體沉澱且將其乾燥以獲得該雙重作用化 合物。 鲁24·如睛求項23之化合物，其係呈複合物形式。 25. 如請求項24之化合物，其係呈超分子複合物形式。 26. 如請求項23至25中任一項之化合物，其中步驟⑴及〇ν) 中之該合適溶劑為丙酮。 27·如請求項23至26中任一項之化合物，其中（c叫之該驗性 化合物為（Cat)OH、（Cat)2C03、（Cat)HC〇3、Cat〇Me、 CatOAc或 CatOCHO。 28·如請求項23至27中任-項之化合物’其中該血管收縮素 受體拮抗劑係選自以下各物組成之群：纈沙坦、洛沙 115412.doc -4- 200803834 坦、伊貝沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、奥 美沙坦及其組合。 29. 如請求項28之化合物，丨中該金管收縮素受體抬抗劑為 纈沙坦。 30. 如請求項23至29中任一項之化合物，其中該NEpi為下式 之（2R，4S)-5-聯苯4-基-5_(3-羧基-丙醯胺基）_2_甲基-戊酸 乙酯：

   31·如請求項23至29中任一項之化合物，其中該！^1>丨為 Φ (3S，2仏)·3]1]2、（乙氧幾基）-4、苯基·丁基]-環戊-1-羰胺 基}-2,3,4,5-四氫-2-側氧基-111-1-苯幷氮呼_1_乙酸或其醫 藥學上可接受之鹽。 32·如请求項23至31中任一項之化合物，其中（：;以係選自 Na、K及NH4組成之群。 33·如請求項32之化合物，其中 34·如請求項23至33中任一項之化合物，其係呈結晶、部分 結晶、非晶或多晶形式，較佳係呈結晶形式。 35 _如請求項23至34中任一項之化合物，其係呈溶劑合物形 115412.doc ^ 200803834 式。 3 6 ·如請求項3 5之化合物，其係呈水合物形式。 37·如請求項23至36中任一項之化合物，其中該血管收縮素 受體拮抗劑及該中性肽鏈内切酶抑制劑係以1: !之莖 /、 . 吳斗比 存在。 38·如請求項23至37中任一項之化合物，其中該血管收縮素 受體拮抗劑、該中性肽鏈内切酶抑制劑及該陽離子係以 1:1:3之莫耳比存在。 _ 39.如請求項21至36中任一項之化合物，其具有總式 [ARBCNEPi^Nau · χΗ20，其中 X為 〇至 3，諸如 2.5。 40·如請求項21至37中任一項之化合物，其具有總式（沁戊醯 基善{[2’_(1/ί-四唑-5-基）-聯苯-4-基]_甲基纈胺酸）（5_ 聯苯4_基-5-(3-羧基-丙醯胺基）-2-甲基-戊酸乙酯]Na3 · X H20，其中X為〇至3。 41·如請求項38之化合物，其具有總式戊醯基 _ {[2’-(17/-四唑·5·基l·聯苯-4-基]•甲基纈胺酸）（（2及，45> 5_聯苯4_基·5-(3-羧基-丙醯胺基）·2_甲基-戊酸乙酯]Na3 · X H20，其中X為〇至3。 42·如請求項38或39之化合物，其中X為2·5。 43·如請求項38至40中任一項之化合物，其由 具有以波數倒數（cm·1)表示之以下吸收帶（土 2 cm·1)的 衰減全反射傅立葉變換紅外（ATR-FTIR)光譜表徵：2956 (w)，1711 (st)，1637 (st)，1597 (st)，1488 (w)，1459 (m)， 1401 (st)，1357 (w)，1295 (m)，1266 (m)，1176 (w)，1085 115412.doc 200803834 (m)，1010 (w)，1942(w)，907 (w)，862 〇)，763 (st)，742 (m)，698 (m)，533 (st) 〇 44·如請求項38至41中任一項之化合物，其由 用一 Scintag XDS2000粉末繞射儀所獲得的又光粉末繞 射圖案表徵，該圖案包含以下晶袼間平面間隔· 以[A]為單位之 d(± 0.1 A): 2l2h、 12(0， 17.0(w)， 7.1(s)， 5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)，3 3(w)。 45· —種鍵聯前藥，其包含： (a) 血管收縮素受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 (b) 中性肽鏈内切酶抑制劑⑽ρ〇或其醫藥學上^接典 之鹽， 又 其中該血管收縮素受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之 =及該NEPi或其醫藥學上可接受之鹽係由鍵聯部^ 其中該鍵聯部分為非共價鍵 其中該鍵聯部分為離子。 其中該離子為金屬離子。 其中該金屬離子為二價金屬 46·如請求項45之鍵聯前藥 47·如請求項45之鍵聯前藥 48·如請求項47之鍵聯前藥 49·如請求項48之鍵聯前藥 子。 :二：Γ:49之鍵聯前藥，其中該二價金屬離子為鮮。 51.如印未項45之 係選自以… 管收縮素受體拮抗 挺。下各物組成之群：織沙坦、洛沙坦'伊貝 組合。〜少坦、依普羅沙坦、坎地沙垣、奥美沙坦及 115412.doc 200803834 52. 如請求項5 1之鍵聯前藥，其中該血管收縮素受體拮抗劑 為纈沙坦。 53. 如請求項45之鍵聯前藥，其中該NEPi為下式之（27?，45> 5-聯苯4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基）-2-曱基-戊酸乙酯：

   54.如請求項45之鍵聯前藥，其具有以下結構： NEPi · Xa · ARB，其中： X係選自Ca、Mg、Zn及Fe ;且 a為 1+、2+或 3+。 5 5.如請求項45之鍵聯前藥，其具有以下結構： NEPi · XaYb · ARB，其中： X為 Ca、Mg、Zn或 Fe ; Y為Na、K或NH4 ;且 a及 b為 1+、2+或 3+。 56·如請求項45之鍵聯前藥，其具有以下結構： NEPI · Zc · ARB，其中： Z為提供氫鍵官能基之化合物；且 c為0。 115412.doc 200803834 57. —種組合，其包含： (a) A管收縮素受體拮抗劑之醫藥學上可接受之鹽；及 (b) 中性肽鏈内切酶抑制劑（NEPi)之醫藥學上可接受之 鹽； 其中該血管收縮素受體拮抗劑及該NEPi之該醫藥學上 可接受之鹽為相同的且係選自Na、K或NH4之鹽。 58. 如請求項57之組合，其中該血管收縮素受體拮抗劑係選 自以下各物組成之群：纈沙坦、洛沙坦、伊貝沙坦、替 _ 米沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦及其組合。 59·如請求項58之組合，其中該血管收縮素受體拮抗劑為纈 沙坦。 60·如晴求項57至59中任一項之組合，其中該NEpi為下式之 (2R，4S)〜5-聯苯4-基_5-(3-羧基·丙醯胺基）_2_甲基-戊酸乙 酯：

   61.如請求項57至59中任一項之組合，其中該^^砂丨為 (3S’2 R)_3-{l-[2’-(乙氧羰基苯基-丁基]_環戊羰胺 115412.doc 200803834 基}-2,3,4,5-四氫-2_側氧基 ^ ^ ^ . 本幷鼠呼―1-乙酸或其醫 樂學上可接受之鹽。 62.如請求項57至61中任一 /喝之、、且匕’其中該醫藥學上可接 受之鹽為Na鹽。 項之組合，其中該血管收縮素受 内切酶抑制劑係以1··1之莫耳比存 63·如請求項57至62申任一 體拮抗劑及該中性肽鏈 在。 64· —種醫藥組合物，其包含·· ^如請求項1至44之化合物或如請求項45至56之鍵聯 月ϋ樂或如睛求項5 7至6 3之組合；及 (b)至少一種醫藥學上可接受之添加劑。 65. 如請求項64之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之添 加劑係選自以下各物組成之群：稀釋劑或填充劑、崩解 劑、助流劑、潤滑劑、黏合劑、著色劑及其組合。 66. —種製備包含以下各物之雙重作用化合物的方法： (a) 血管收縮素受體拮抗劑； (b) 中性肽鏈内切酶抑制劑（NEPi);及 (c) 醫藥學上可接受之陽離子； 該方法包含以下步驟： (1)將血管收縮素受體拮抗劑及中性肽鏈内切酶抑 制劑（NEPi)溶解於合適溶劑中； (…將Cat之驗性化合物溶解於合適溶劑中，其中 為陽離子； (i i i)組合步驟⑴及(i i)中所獲得之該等溶液； 115412.doc •10· 200803834 (iv)使固體沉殿且將其乾燥以獲得該雙重作用化合 物；或 由以下步驟藉由交換步驟⑴及（ii)中所使用之該或該 等溶劑獲得該雙重作用化合物： (iva)將該所得溶液蒸發至乾燥； (va)將該固體再溶解於合適溶劑中； (via)使該固體沉澱且將其乾燥以獲得該雙重作用化 合物。 67. 如喷求項66之方法，其中步驟⑴及/或（iva)中之該合適溶 劑為丙酮。 68. 如請求項66或67之方法，其中（Cat)之該鹼性化合物為 (Cat)OH ^ (Cat)2C03 > (Cat)HC〇3 > CatOMe ^ CatOAc .¾ CatOCHO 〇 69·如請求項66至68中任一項之方法，其中步驟⑴中之該血 官收縮素受體拮抗劑係選自以下各物組成之群：纈沙

   坦、洛沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、坎地 沙坦、奥美沙坦及其組合。 70·如請求項69之方法’其中步驟⑴中之該血管收縮素受體 拮抗劑為顯沙坦。 •如請求項66至7〇中任-項之方法，其中步驟⑴中之該 ΝΕΡι為下式之（2及，4幻_5_聯苯4·基·5_ρ_缓基-丙酿胺基）· 2·甲基-戊酸乙酯： 115412.doc 200803834

   72·如明求項66至70中任一項之方法，其中該NEpi為 (3S’2 R)-3_{1-[2’-(乙氧戴基）-4’-笨基-丁基]-環戊-1-羰胺 土} ’3’4’5四氫_2_側氧基-1H-1-苯幷氮呼_1β乙酸或其醫 藥學上可接受之鹽。 7浚口月求員66至72中任一項之方法，其中步驟（⑴中之該陽 離子（c)及Cat係選自Na、κ及NH4組成之群。 74·如請求項73之方法，其中步驟⑼中之Ca^Na。 75· —種製備一鍵聯前藥的方法： 該刖藥包合血官收縮素受體拮抗劑或其醫藥學上可接 受之鹽及NEPi或其醫藥學上可接受之鹽，其巾該血管收 縮素受體拮抗㈣其醫轉上可接受之鹽及該NEpi或盆 醫藥學上可接受之鹽係由鍵聯部分鍵聯， 該方法包含以下步驟： (a) 將無機鹽形成劑添加 鹽形成溶液； 至溶劑中以形成鍵聯前藥 (b)將該鹽形成溶液添加至血管收縮素受體 或其醫藥學上可接受之鹽與咖或其醫藥學上可接受 115412.doc •12- 200803834 之鹽的混合物中使得該arb及該NEpi形成鍵聯前藥；及 (C) 分離該鍵聯前藥。 76·如請求項 、之方法’其中該無機鹽形成劑係選自：氫氧 化鈣氣氧化鋅、曱氧化鈣、乙酸鈣、碳酸氫鈣、曱酸 鈣氫氧化鎂、乙酸鎂、甲酸鎂或碳酸氫鎂。 月求員75之方法’其中該溶劑係選自水、甲醇、乙 醇、丙醇、乙酸乙酯、曱基第三丁基醚、乙腈、甲苯 及一氣甲烷及此等溶劑之混合物。 78·如請求項75之方法，其中該分離步驟係藉由層析法完 成。 79· —種合成纈沙坦與（2Λ，45>5_聯苯4•基羧基-丙醯胺 基甲基·戊酸乙酯之鍵聯前藥的方法，其包含：使纈 ν坦之鈣鹽與（2/?，45>5-聯苯4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基）_ 2-曱基-戊酸乙酯之鈉鹽接觸且藉由選擇性結晶分離該混 合鹽。 80·如請求項79之方法，其中該等分離步驟包含使用配位體 特定樹脂、逆相樹脂或離子交換樹脂之層析法。 8 1 · —種治療或預防選自以下各病組成之群之病狀或疾病的 方法··高血壓、心臟衰竭（急性及慢性）、充血性心臟衰 竭、左室功能低下、肥厚性心肌症 '糖尿病性心肌病 變、室上性及室性心律不整、心房微顫、心房撲動、有 害血管重塑作用、心肌梗塞及其續發症、動脈粥樣硬 化、絞痛症（不穩定或穩定）、腎機能不全（糖尿病性及非 糠尿病性）、心臟衰竭、狹心症、糖尿病、繼發性多酸 1154l2.doc -13 - 200803834 固酮症、原發性及繼發性肺循環血壓過高、糖尿病腎病 變、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病之 蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病、偏頭 痛、周邊血管疾病、雷諾氏病（Raynaud,s diseas幻、内腔 增生、認知功能障礙、青光眼及中風，該方法包含將： 療有效劑量之如請求項1至44之化合物或如請求項仏至 56之鍵聯前藥或如請求項57至63之組合投與需要此治療 之哺乳動物。 82·如請求項81之方法，其係用於治療高血壓。 8 3 · —種醫藥組合物，其包含·· ⑷、如請求们至料之化合物或如請求項45至56之鍵 聯前藥或如請求項57至63之組合； (b)選自抗糖尿病劑、降企脂劑、抗肥胖劑及抗高 血壓劑之治療劑；及 (c)至少一種醫藥學上可接受之添加劑。 84. ^請求項83之醫藥組合物，纟中該治療劑為胺氯地平节 石兴酸鹽（amlodipine besylate) 〇 85. 如請求項83之醫藥組合物，纟中該治療劑為雙氫氯嗟嗓 (hydrochlorothiazide) 〇 115412.doc -14- 200803834 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： _八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） ， 115412.doc