JP6945619B2 - Nep阻害剤合成のための新規な方法および中間体 - Google Patents
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Description
(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルであり、R3が、−NO2または−NR’R’’であり、ここで、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R3が、−NO2または−NHR’であり、ここで、R’が、窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルであり、R4が、水素、C1〜C6−カルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される)。
(式中、R1が、水素またはエチルであり、R2が、[(E)−もしくは(Z)−ホルムオキシミル(formoximyl)]−CHNOH、または[ニトロ−メチレン]−CH2NO2、好ましくは、R2が−CH2NO2である)。
第2の態様において、本発明は、本明細書において定義される式(6)の化合物またはその塩の製造のための新規な方法を提供する。この方法は、新規な中間化合物を介していくつかの工程を含み、以下のスキーム1〜4のそれぞれに示され、ここで、各スキーム1〜4に示される個々の方法は、本発明の別個の実施形態を表す。
スキーム1は、好ましくは、C1〜C6−カルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、および/または窒素保護基R’および/またはR’’から選択されるOH活性化基R4の導入を任意選択的に含む、水素化を介した、式(1−a)(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の新規な中間化合物の、式(6)(式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルであり、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、特に、エチルである)の化合物への変換を含む方法を示す。
スキーム2は、式(1−a)の化合物の製造のための方法を示し、前記方法は、ヘンリー反応のために、触媒、好ましくは、金属錯体触媒の存在下で、式(2−a)の化合物を、式(3)の化合物と反応させる工程を含み、式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである。
スキーム3Aは、式(2−a)の化合物の製造のための方法を示し、前記方法は、式(2−d)のメタクリレート化合物を、ヒドロホルミル化反応に供して、式(2−c)の化合物を得る工程と、式(2−c)の化合物を、式(2−b)の対応するオキシムへと転化する工程と、次に、式(2−b)のオキシムを酸化させて、式(2−a)のニトロ誘導体を得る工程とを含み、ここで、全ての化合物について、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである。一実施形態において、ヒドロホルミル化は、触媒の存在下で行われて、式(2−c)の化合物の所望の鏡像異性体が得られる。
スキーム3Bは、式(2−a)の化合物の製造のための方法を示し、前記方法は、式(2−d)のメタクリレート化合物を、ニトロメタンと反応させる工程を含み、ここで、全ての化合物について、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである。
にしたがって、さらに反応されて、式(8)のNEP阻害剤またはNEP阻害剤プロドラッグが得られ、ここで、全ての化合物について、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルであり、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルである。
(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルであり、R3が、−NR’R’’、または−NO2であり、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R3が−NHR’であり、R’がtert−ブチルオキシカルボニルであり、R4が、水素、C1〜C6−カルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される)の新規な化合物の、
式(8)
(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物の調製における、好ましくは、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、もしくはその塩、またはN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の調製における新規な使用を提供する。
上記および以下に使用される一般的な定義は、異なる定義がされない限り、以下の意味を有し、ここで、1つまたは複数または全ての表現または記号の、より具体的な定義への置き換えを、発明の各実施形態について独立して行い、より好ましい実施形態を得ることができる。
「キラル」という用語は、それらの鏡像の相手に重ね合わせることができない性質を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像の相手に重ね合わせることができる分子を指す。
という用語は、共有結合を表し、ここで、結合の立体化学は、定義されない。これは、C−sp3上の
という用語が、それぞれのキラル中心の(S)立体配置ならびに(R)立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物も、本発明によって包含される。特に好ましいのは、式(1)または(2)の化合物の単一の立体異性体、特に、式(1−a)および(1−b)の特定のものである。
という用語は、共有結合を表し、ここで、結合の立体化学または幾何学的配置は、定義されない。これは、C−sp2上の
という用語が、それぞれの二重結合の(Z)立体配置ならびに(E)立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、二重結合異性体の混合物も、本発明によって包含される。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用される際、例えば、T.Higuchi and V.Stella,“Pro−drugs as Novel Delivery Systems”,volume 14 of the ACS Symposium Series;Edward B.Roche,editor,“Bioreversible Carriers in Drug Design”,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987;H Bundgaard,editor,“Design of Prodrugs”,Elsevier,1985;Judkins et al.Synthetic Communications 1996,26,4351−4367、および“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”,second edition,R.B.Silverman(特に、第8章、497〜557頁)、Elsevier Academic Press,2004に記載されるように、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで親化合物に変換される特定の化合物を表す。
酸化的活性化
・N−およびO−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・N−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体内還元性アルキル化
・ニトロ還元
「NEP阻害剤」という用語は、酵素中性エンドペプチダーゼ(NEP、EC 3.4.24.11)の活性を阻害する化合物を表す。
アルキルは、メチル、エチル、n−またはイソプロピル、n−ブチル、sec.−ブチルまたはtert.−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルなどの、直鎖状または分枝鎖状(1回または、所望され、可能な場合、複数回)の炭素鎖としての基または基の一部として定義され、特に、C1〜C7−アルキル、好ましくは、C1〜C6−アルキル、より好ましくは、C1〜C4−アルキルである。「C1〜C7−」、「C1〜C6−」および「C1〜C4−」という用語はそれぞれ、7個以下(最大で7個を含む)、特に、それぞれ6および4個以下(最大で6および4個を含む)の炭素原子を有する部分を定義し、前記部分は、分枝鎖状(1回または複数回)または直鎖状であり、末端または非末端炭素を介して結合される。
塩は、当業者が容易に理解する化学的理由のために塩が除外される場合を除き、本明細書に言及される中間体のいずれかの、特に薬学的に許容できる塩または一般に塩である。それらは、例えば水溶液中4〜10のpH範囲内で、少なくとも部分的に解離した形態で存在し得る、または特に固体、特に結晶の形態で単離され得る、塩基性基または酸性基などの塩形成基が存在する場合に形成され得る。
「窒素保護基」という用語は、窒素官能基、好ましくは、アミンおよび/またはアミド官能基を可逆的に保護することが可能な任意の基を含む。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および/またはアミド保護基である。好適な窒素保護基は、例えば、ペプチド化学に通常使用され、例えば、J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,London and New York 1973,P.G.M.Wuts and T.W.Greene,“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’,fourth edition,Wiley,New Jersey,2007、および“The Peptides”;volume 3(editors:E.Gross and J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981、および“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl,fourth edition,volume 15/I,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974などの標準的な参考文献の関連する章に記載されている。
最も好ましい窒素保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンゾイル、スチリル、1−ブテニル、ベンジル、p−メトキシベンジル(PMB)およびピロリジニルメチル、特に、ピバロイルおよびtert−ブトキシカルボニル(BOC)である。
C1〜C6−アルキル(非置換であるか、またはトリ−C1〜C6−アルキルシリルC1〜C7−アルコキシ、C6〜C10−アリール、または複素環式基(5〜14個の環原子、およびN、O、S、S(O)またはS(O)2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である)で一置換、二置換または三置換され、ここで、アリール環または複素環式基は、非置換であるか、またはC1〜C7−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C7−アルコキシ、C2〜C8−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびCF3からなる群から選択される1つ、2つまたは3つの残基で置換される);
C6〜C10−アリール−C1〜C2−アルコキシカルボニル;C1〜C10−アルケニルオキシカルボニル;C1〜C6−アルキルカルボニル;C6〜C10−アリールカルボニル;C1〜C6−アルコキシカルボニル;C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルコキシカルボニル;アリル;シンナミル;スルホニル;スルフェニル;スクシンイミジル、およびシリル(ここで、各シリル基が、SiR11R12R13基であり、ここで、R11、R12およびR13が、互いに独立して、C1〜C7−アルキル、C6〜C10−アリールまたはフェニル−C1〜C4−アルキルである)
からなる群から選択される基を指す。
(適切な)溶媒または溶媒混合物(溶媒という用語は、常に、単一の溶媒または2つ以上の溶媒の溶媒混合物も指す)が、上記およびいずれかの請求項において言及される場合(適切なは、重要でない特徴である)、言及される特定の溶媒とは別に、本方法の説明に特に示されない限り、以下の群からの1つまたは複数の溶媒も使用され得る:水、エステル、例えば、低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えば、ベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは1−もしくは2−プロパノール、ニトリル、例えば、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミドとして、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えば、複素環式窒素塩基、例えば、ピリジンまたはN−メチルピロリジン−2−オン、カルボン酸無水物、例えば、低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環状、直鎖状または分枝鎖状炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、ケトン、例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン、またはこれらの混合物、例えば、水溶液。このような溶媒混合物はまた、後処理(working up)において、例えば、クロマトグラフィーまたは分配(partitioning)によって使用され得る。必要とされるかまたは所望される場合、水を含まないまたは絶対溶媒が使用され得る。
以下のセクションは、上記のスキーム1〜5に示される化合物および個々の方法工程を、必要に応じて、より詳細に説明する。
本発明は、以下の新規な中間体を提供する。
式(1)
(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルであり、
R3が、−NO2または−NR’R’’であり、ここで、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R3が、−NO2または−NHR’であり、ここで、R’が、窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルであり、
R4が、水素、C1〜C6−カルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される)の化合物またはその塩。
(上式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)で表される立体配置を有する以下の化合物の群から選択される化合物に関する。
の化合物、好ましくは、式(1−b−R)
(上式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R’’が水素であり、R’が、窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルであり、ここで、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物に関する。
の化合物、好ましくは、式(1−d−R)
(上式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R’’が水素であり、R’が、窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルであり、
R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルであり、
R4が、好ましくは、C1〜C6−カルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニルおよびスルホニルから選択されるOH活性化基である)の化合物に関する。
によって表され、両方の式中、R’がそれぞれ、窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルである。
式(2)
(式中、R1が、水素またはエチルであり、R2が、[(E)−もしくは(Z)−ホルムオキシミル]−CHNOH、または[ニトロ−メチレン]−CH2NO2であり、好ましくは、R2が−CH2NO2である)の化合物またはその塩。
(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルであり、R2が、[(E)−もしくは(Z)−ホルムオキシミル]−CHNOH、または[ニトロ−メチレン]−CH2NO2であり、好ましくは、R2が−CH2NO2である)で表される立体配置を有する。
によって表される。
によって表される。
第2の態様において、本発明は、式(1−a)
(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物、
好ましくは、式(1−a−R)の化合物
(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルであり、
より好ましくは、式(1−a−R)の化合物は、式(1−a−R−Et)
のものである)を生成するための方法(ニトロアルドール反応、ヘンリー反応)であって、
式(2−a)の化合物
(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルであり、
好ましくは、式(2−a)の化合物は、式(2−a−R)
のものであり、式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルであり、
より好ましくは、式(2−a−R)の化合物は、式(2−a−R−Et)
のものである)を、
式(3)
のアルデヒド化合物と反応させる工程を含み、
ここで、式(2−a)、(2−a−R)、または(2−a−R−Et)の化合物と、式(3)の化合物との反応が、触媒の存在下で行われる方法を提供する。
で表される立体配置における式(1−a−R)の化合物を提供し、式中、式(2−a−R)の化合物と、式(3)の化合物との反応が、キラル触媒の存在下で行われる。
の化合物であり、これは、本明細書において「Woggonリガンド」とも呼ばれる(Adv.Synth.Catal.2011,353,1797−1806)。
で表される立体配置を有し、式(1−a−R)で表される化合物が、式(1−a−RS)および(1−a−RR)
で表される立体配置を有する化合物の混合物として生成される方法が提供される。
で表される立体配置を有し、式(1−a−R)で表される化合物が、式(1−a−RRR)、(1−a−RRS)、(1−a−RSR)、および(1−a−RSS)で表される立体配置を有する以下の化合物
(上式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの化合物からなる混合物として生成される方法を提供する。
さらなる本発明の実施形態において、特に、本発明の第2の態様に係る方法の要素として、式(2−a)
の化合物、好ましくは、式(2−a−R)
の化合物が、式(2−b)
の化合物、好ましくは、式(2−b−R)
(上式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物の酸化によって調製される方法であって、
前記酸化が、1つまたは複数の酸化剤および任意選択的に触媒の使用を含み、好ましくは、前記酸化剤が、過酸化水素−尿素(尿素過酸化水素(UHP)とも呼ばれる)であり、好ましくは、触媒が使用され、前記触媒が、タングステン(W)であり、より好ましくは、前記触媒が、タングステン酸塩であり、さらにより好ましくは、前記触媒が、タングステン酸ナトリウムである方法が提供される。
さらなる本発明の実施形態として、式(2−b)
の化合物、好ましくは、式(2−b−R)
(上式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物が、
式(2−c)
の化合物、好ましくは、式(2−c−R)
(上式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物のオキシム形成によって調製される、特に、本発明の第2の態様に係る方法の工程としての方法であって、
前記オキシム形成が、好ましくは、ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用を含む方法がさらに提供される。
さらなる本発明の実施形態として、特に、セクションDのオキシム形成を進行する工程として、式(2−c)
の化合物、好ましくは、式(2−c−R)
の化合物が、式(2−d)のメタクリレート
(上式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)(すなわち、化合物は、メタクリレートまたはC1〜C6−アルキルメタクリレート、好ましくは、エチルメタクリレートである)のヒドロホルミル化、好ましくは、不斉ヒドロホルミル化によって調製される、特に、本発明の第2の態様に係る方法の一部としての方法であって;
前記ヒドロホルミル化が、一酸化炭素(CO)、水素(H2)および任意選択的に金属錯体触媒の使用を含む方法がさらに提供される。
式(2−a)の化合物を得るための上記の方法の代替例として、式(2−a)
の化合物が、好ましくは、DBU、CsF/nBu4NCl、およびテトラメチルグアニジンから選択される塩基、最も好ましくは、テトラメチルグアニジンの存在下で、式(2−d)
の化合物を、ニトロメタンで処理し、続いて、任意選択的に、式(2−a)の化合物のキラル分離を行って、式(2−a−R)
(上式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物を得ることによって調製される、特に、本発明の第2の態様に係る方法の一部としての方法がさらに提供される。
本発明の第2の態様によれば、特に、本発明の第2の態様に係る方法の後であるが、また、独立して別個の実施形態として、式(1−b)
の化合物、好ましくは、式(1−b−R)
の化合物を生成するための方法であって、
任意選択的に、窒素保護剤、好ましくは、二炭酸ジ−tert−ブチルの存在下で、式(1−a)
の化合物、好ましくは、式(1−a−R)
(上式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R’’が水素であり、R’が、窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルであり、ここで、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物の水素化を含む方法が提供される。
(式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R’’が水素であり、R’が、窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルであり、ここで、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物を生成するための方法であって、式(1−b−R)の前記化合物が、式(1−b−RR)および(1−b−RS)
で表される立体配置を有する化合物の混合物であり、ここで、式(1−b−RS)で表される立体配置を有する前記化合物が、少なくとも60%まで、より好ましくは、少なくとも63%まで、さらにより好ましくは、少なくとも65%まで、混合物中に存在する方法が提供される。
で表される立体配置を有する化合物の混合物を水素化する工程、および窒素保護剤、好ましくは、二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)の使用を含み、ここで、式(1−a−RS)で表される立体配置を有する化合物が、少なくとも60%まで、好ましくは、少なくとも63%まで、より好ましくは、少なくとも65%まで、前記混合物中に存在する。
本発明の第4の態様によれば、特に、セクションFに記載される方法に続いて、式(6)
(式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R’およびR’’が両方とも水素であり、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物、
好ましくは、式(6−R)
の化合物を生成するための方法であって、
式(1−b)
(式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R’’が水素であり、R’が、窒素保護基、好ましくは、基tert−ブチルオキシカルボニルであり、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物、
好ましくは、式(1−b−R)
の化合物を取り(taking)、任意選択的に、式(1−b)の化合物を、OH活性化剤で処理して、式(1−d)
(式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R’’が水素であり、R’が、窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルであり、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルであり、R4が、好ましくは、C1〜C6−カルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニルおよびスルホニルから選択されるOH活性化基である)の化合物;
好ましくは、式(1−d−R)
の化合物を得る工程と、
式(1−d)
(式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R’’が水素であり、R’が、窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルであり、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルであり、R4が、水素または好ましくは、C1〜C6−カルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニルおよびスルホニルから選択されるOH活性化基である)の化合物、
好ましくは、式(1−d−R)
の化合物を、水素化反応に供して、式(6)の、好ましくは、式(6−R)の化合物を得る工程とを含む方法が提供される。
のものであり、式(1−d−R)の化合物は、式(1−d−RS)
のものであり、式(6−R)の化合物は、式(6−RS)
のものであり;式中、R1、R4、R’およびR’’が、上記のそれぞれの化合物について定義されるとおりである。
(式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R’およびR’’が両方とも水素であり、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物、
好ましくは、式(6−R)
の化合物を得るための工程B)における水素化反応が、式(7)(式中、R1、R’およびR’’が、式(6)
の化合物について定義されるとおりであり、式中、R’が、水素または窒素保護基、好ましくは、水素またはtert−ブチルオキシカルボニルである)の中間化合物を介して、
好ましくは、式(7−R)
(ここで、R’が直前に定義されるとおりである)の中間化合物を介して行われ;この化合物が、好ましくは、水および/またはC1〜C6−アルカノールを含む開環剤と反応されて、式(6)の化合物が得られる方法が提供される。
(式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R’’が水素であり、R’が、窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルであり、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)のものであり、
式(7−R)の化合物は、式(7−RS)
(式中、R’が、水素または窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルである)のものである。
(式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R’およびR’’が両方とも水素であり、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の得られる化合物、
好ましくは、式(6−R)
の化合物が、式(8)
(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物、
好ましくは、式(8−R)
の化合物へとさらに反応される方法が提供される。
(式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R’’が水素であり、R’が、窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルであり、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)のものであり、
式(8−R)の化合物は、式(8−RS)
(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)(その場合、これは、サクビトリルを指す)のものである。
本発明の第3の態様によれば、式(1)
(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルであり、
R3が、−NR’R’’、または−NO2であり、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R3が−NHR’であり、R’がtert−ブチルオキシカルボニルであり、
R4が、水素、C1〜C6−カルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される)の化合物の、
式(8)
(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物の調製における、
好ましくは、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、もしくはその塩、またはN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の調製における使用が提供される。
(前のスキーム中の右側の化合物は、HCl塩の形態で、式(6−RS)(式中、R’、R’’およびR1のそれぞれが水素である)に該当する)。
実施例13:(2−a,R1=H)〜(3−a,R1=R2=H,R3=Et)
(X=ハロ、特に、Clである)。
の化合物であって、前記化合物が、好ましくは、式(1−a−RS)および(1−a−RR)
で表される立体配置を有する化合物の混合物であり、ここで、式(1−a−RS)で表される立体配置を有する化合物が、少なくとも60%まで、好ましくは、少なくとも63%まで、より好ましくは、少なくとも65%まで、混合物中に存在する化合物の、NEP阻害剤の調製における、特に、サクビトリル(N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸)、またはその塩の調製における使用が提供される。
の化合物であって、前記化合物(7−R−H)が、立体異性体3R5Sおよび3R5Rの混合物であり、ここで、式(7−RS−H)
の立体異性体3R5Sが、少なくとも60%まで、好ましくは、少なくとも63%まで、より好ましくは、少なくとも65%まで、混合物中に存在する化合物の、NEP阻害剤の調製における、特に、式(A):
で表されるNEP阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル(当該技術分野においてサクビトリルとしても知られている)、またはその塩の調製における使用がさらに提供される。
300mlのHastelloyオートクレーブ中に、アルゴン雰囲気下で、エチルメタクリレート(5.72g、50.0mmol)、トルエン(60ml)およびPtCl(SnCl3)[(S,S)−DIOP]触媒(Journal of Organometallic Chemistry,296,281−290,1985にしたがった、ジクロロビス(ベンゾニトリル)白金(II)(ABCR)および(+)−1,4−ビス(ジフェニルホスフィン)−1,4(別名、(S,S)−DIOP(Fluka)および塩化スズ(II)(Acros)からの触媒の調製を参照)(0.24g、0.5mol%)を入れた。オートクレーブをCO/H21:1で3回フラッシュした後、40バールのCO/H21:1の圧力を、周囲温度で調整し、次に、反応物を、合計で70時間にわたって70℃に加熱した。70℃で30時間後、圧力を11バールに低下させ、反応混合物を、IPC分析のために周囲温度に冷却し、その後、圧力を、もう1回、40バールに調整し、反応混合物を、70℃でさらに40時間撹拌した。次に、混合物を、50℃未満の温度、50ミリバールで回転蒸留して、溶媒を除去し、次に、得られた残渣を、50℃、0.3ミリバールで蒸留して、2.42gの化合物(2−c−Et)を、液体としてR−鏡像異性体(2−c−R−Et)が富化された混合物として得た(異性体の混合物を含む総収率33%)。
δH(400MHz、CDCl3)1.24(6H)、2.53(1H)、2.86−3.02(2H)、4.12−4.19(2H)、9.78(1H)
キラルGC(FID)、12.98分および13.26分(R:S=64:36、29%のee);カラムCP−ChiraSil Dex CB 25×0.25;50℃、160℃に上昇。
化合物(2−c−Et)(1.9g、13.17mmol)を、アセトニトリル(4ml)に溶解させ、次に、水中50%のヒドロキシルアミン(14.50mmol)を加え、40分間にわたって撹拌した。さらなる水中50%のヒドロキシルアミン(1.6mmol)を加え、反応物を、20分後に抽出(2×10mLのDCM/水)によって後処理した(worked up)。溶媒を蒸発させ、2.1gのラセミ化合物(2−b−Et)を液体(100%)として得た。
δH(400MHz、CDCl3)1.25(6H)、2.34(1H)、2.64(2H)、4.15(2H)、7.45、6.78(1H)
GC(FID)、Rt=7.39分;カラム(30m×0.32mm×2.5um);50℃、310℃に上昇。
化合物(2−b−Et)(0.3g、1.88mmol)を、メタノール(4ml)に溶解させ、タングステン酸ナトリウム二水和物(310mg、0.94mmol)および尿素過酸化水素(532mg、5.65mmol)を加え、撹拌された反応混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。化合物(2−a−Et)は、熱的安定性の理由で単離しなかったが、次の工程のためにそのまま溶液中で使用されてもよい。
δH(400MHz、CDCl3)1.25(6H)、2.10−2.20(1H)、2.30−2.35(1H)、2.50−2.60(1H)、4.15(2H)、4.40−4.50(2H)
GC(FID)、Rt=10.46分;カラムDB−XLB(30m×0.3mm、1μLの層);7分間にわたって80℃から150℃、2分間保持、2.25分間にわたって240℃に上昇。
ニトロメタン(1203g、19.71mol)中のエチルメタクリレート(45g、0.394mol)の溶液に、テトラメチルグアニジン(9.08g、0.079mol)を、室温で加えた。反応混合物を25℃で24時間撹拌した。次に、反応塊を、TBME(675mL)で希釈し、1.5NのHCl溶液(135mL)でクエンチし、0.5時間撹拌した。飽和塩水溶液(210mL)を加え、混合物を20分間撹拌した。有機層を分離し、塩水溶液(280mL)で洗浄した。MTBEとニトロメタンとの混合物を含有する有機層を、30℃未満の温度で、減圧下で濃縮した。粗生成物をトルエン(90mL)で取り除いた。次に、粗生成物を、ビグリューカラムを用いた高真空分別蒸留(最大ジャケット温度(jacket temperature)を、安全上の理由で100℃に設定した)によって精製して、42.6gのラセミ体4(61.6%の収率)を得た。
δH(400MHz、CDCl3)1.25(6H)、2.10−2.20(1H)、2.30−2.35(1H)、2.50−2.60(1H)、4.15(2H)、4.40−4.50(2H)
GC(FID)、Rt=12.82分、純度95.98A%;カラムDB−624(30m×0.53mm×3um);5分間にわたって70℃、15℃/分で50〜225℃に上昇、10分間保持、30℃/分で225〜250℃に上昇、2分間保持。
GCMS:MH+ 176.2
A)
KOH(48g、300mLの水に溶解された0.86mol)の水溶液に、ラセミ化合物(2−a−Et)(100g、0.57mol)を、25℃で、30分間で加えた。反応塊を25℃で24時間撹拌した。反応塊をTBME(2×200mL)で抽出した。水層を5〜10℃に冷却し、10%のH2SO4溶液で酸性化した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチル(2×200mL)で洗浄した。主要なろ液からの水層を、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。洗浄液および抽出物を組み合わせて、水(2×200mL)および塩水溶液(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で、減圧下で濃縮して、粗カルボン酸(69g、82%の収率)を得た。未反応出発材料を、TBME層から回収し、それを、再度、鹸化に供してもよい。
旋光度:[α]25=−3.0[C=1、EtOH]。
エタノール(500mL)中のカルボン酸アンモニウムジアステレオマー富化塩(25g、0.093mol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(17.7g、0.101mol)を25℃で加えた。反応混合物を25℃で24時間撹拌し、次に、3時間にわたって80℃で加熱還流させた。混合物を40℃に冷却し、溶媒を完全に蒸発させ、水を加えた(200mL)。それを、TBME(3×200mL)でさらに抽出し、組み合わされた有機層を、NaHCO3溶液(200mL)、水(200mL)、続いて塩水溶液(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で、減圧下で濃縮して、液体として化合物(2−a−R−Et)(14g、85.8%の収率)を得た。
GC(FID):94.62A%、カラムHP−5(30m×0.32mm)、0.251um、2分間にわたって70℃、40℃/分で300℃に上昇、7分間保持。
旋光度:[α]25=−5.254[C=1、EtOH]
キラルHPLC:カラム:Chiralpak ID 5um(250×4.6mm)。移動相:n−ヘプタン/TBME/メタノール65:34:1。流量:1.000ml/分。検出UV:220nm
(R)−鏡像異性体としての化合物(2−a−Et)、Rt=9.2分(88.5A%);(S)−鏡像異性体として、Rt=7.6分(11.5A%)→77%のee
δH(400MHz、CDCl3)1.25(6H)、2.10−2.20(1H)、2.30−2.35(1H)、2.50−2.60(1H)、4.15(2H)、4.40−4.50(2H)
GCMS:MH+ 176.2
原料調製:n−ヘプタン/TBME/メタノール65:34:1中で10g/L
機器:Bayer CC50 SMB Unit
流量:溶離剤25.5L/時;供給0.5L/時;抽出物5.6L/時;ラフィネート1.7L/時;再利用18.7L/時
移動相:n−ヘプタン/TBME/メタノール65:34:1
カラム:Chiralpak ID 20um 8×(100×50mm)
切り替え時間:72秒。
機器:Shimadzu prominence HPLCシステム
注入量:2/5/10ul
移動相:n−ヘプタン/TBME/メタノール65:34:1
流量:1.000ml/分
カラム:Chiralpak ID 5um(250×4.6mm)
検出UV:220nm
102gのラセミ体により、n−ヘプタン中の溶液として99.0%のeeおよび98.1%のeeの純度で、2回に分けて49.7gの回収されたラフィネートが得られた。10m%のTBMEを溶液に加えて、それらを5℃で均一に保った(それぞれ28m%および41m%の溶液)。
酢酸銅(II)(0.11g、0.63mmol)、(R,R)−Woggon−リガンド(0.35g、0.95mmol)およびDBU(76mg、0.50mmol)を、窒素下でTHF(10ml)に加え、暗緑色の溶液を室温で20分間撹拌した。[1,1’−ビフェニル]−4−カルバルデヒド、化合物3(1.72g、9.42mmol)を加え、溶液を−45℃に冷却した。10分間の撹拌の後、化合物(2−a−R−Et)(1.10g、6.28mmol)を1分間にわたって加え、反応物を18時間にわたって撹拌させた。さらなるDBU(0.1g、0.66mmol)を加えた。30時間の総反応時間の後、反応混合物を、室温に温め、その直後に、クエン酸溶液を加えた(25ml、100mg/ml)。酢酸エチルを加え(5ml)、懸濁液を抽出し、化合物(1−a−RS−Et富化混合物)(1.95g、内部標準(1−メチルナフタリン(methylnaphthaline))に対して86m%(質量%)の収率)を含有する有機相を得た。溶液を蒸発乾固させ、残渣を、次の工程にそのまま使用してもよい。
HPLC:RRR(30.65分):4.2A%;RSS(31.25分):65.6A%;RRS(31.79分):13.7A%;RSR(32.28分):16.5A%。Agilent Xbridge C18カラム(3.5μm、3.0×150.0mm)。移動相:A、水中H3PO4(1.5g/L);B、アセトニトリル。流量:1mL/分。
(2R,4S,5S)−異性体としての化合物(1−a−Et)
δH(400MHz、CDCl3)1.15(3H)、1.25(3H)、1.78−1.86(1H)、1.94−2.04(1H)、2.33−2.41(1H)、4.10−4.18(2H)、4.95−5.02(1H)、5.08(1H,ベンジル 5CH)、7.40(1H)、7.45−7.51(4H)、7.59−7.69(4H)
δH(400MHz、CDCl3)1.20(6H)、2.15−2.36(2H,+溶媒)、2.43−2.50(1H)、4.05−4.12(2H)、4.88−4.93(1H)、5.33(1H,ベンジル 5CH)、7.35−7.68(9H)
δH(400MHz、CDCl3)1.15(3H)、1.25(3H)、2.03−2.12(1H)、2.39−2.50(1H)、2.59−2.70(1H)、4.05−4.16(2H)、4.82(1H)、5.30(1H,ベンジル 5CH)、7.40(1H)、7.45−7.50(4H)、7.58−7.66(4H)
δH(400MHz、CDCl3)1.04(3H)、1.14(3H)、1.42−1.51(1H)、2.20−2.15(2H)、3.96−4.04(2H)、4.74−4.81(1H)、5.01(1H,ベンジル 5CH)、7.29(1H)、7.33−7.41(4H)、7.48−7.58(4H)
酢酸銅(II)(7.3mg、0.037mmol)、(R,R)−Sedel−リガンド(20.4mg、0.044mmol)およびDBU(16.7mg、0.11mmol)を、窒素下でTHF(1.5ml)に加え、暗緑色の溶液を室温で20分間撹拌した。溶液を−25℃に冷却し、[1,1’−ビフェニル]−4−カルバルデヒド、化合物3、(100mg、0.549mmol)を加えた。2分間の撹拌の後、化合物2−a−R−Et(64.1mg、0.366mmol)を加え、5分後、IPC試料を、レトロ−ヘンリー反応を避けるためのミニクエンチ(mini−quench)のために取った:試料を、10%のクエン酸水溶液と酢酸エチルとの混合物に加え、上側の有機相をHPLC分析のために取り、化合物2−a−R−Etの完全な消費および(R,R)−Woggon−リガンドの使用と類似の立体選択性を確認した。
HPLC:RRR(30.65分):1.8A%;RSS(31.25分):68.1A%;RRS(31.79分):20.5A%;RSR(32.28分):9.6A%。Agilent Xbridge C18カラム(3.5μm、3.0×150.0mm)。移動相:A、水中H3PO4(1.5g/L);B、アセトニトリル。流量:1mL/分。
水素化反応器中で、THF(60ml)中の化合物1−a−RS−Et(6.5g、18.19mmol)と二炭酸ジ−tert−ブチル(6.1g、27.95mmol)との2R4S富化混合物に、アルゴン下で、50%の水スラリー(4.0g)としてラネーニッケル3202を加えた。次に、密閉した反応器を、4〜5バールまで窒素で5回加圧してから、水素で5回加圧した。撹拌スラリーを43℃のジャケット温度に加熱し、10時間の期間にわたって水素で4バールまで加圧した。反応器を減圧し、次に、窒素でフラッシュしてから、セルロース微結晶粉末上でろ過した。ろ過ケーキをTHF(60ml)で洗浄して、乾燥するまで吸引するのを避けた。ろ液を蒸発乾固させ、残渣を、次の化学工程にそのまま使用しても、あるいはシリカカラムクロマトグラフィー(9:1から4:1のn−ヘプタン/酢酸エチル勾配、280nmにおけるUV−検出)によって精製してもよい。
δH(400MHz、(CD3)2SO)0.97−1.34(15H)、1.69−1.80(1H)、2.30−2.47(1H)、3.50−3.76(1H)、3.88−4.09(2H)、4.42−4.63(1H)、5.30−5.47(1H)、6.16−6.61(1H)、7.30−7.479(5H)、7.55−7.67(4H)
化合物(1−b−RS−Et/Boc)の粗残渣(300mg、0.70mmol)を、室温で酢酸イソプロピル(1ml)に溶解させ、次に、氷浴中で0〜2℃に冷却した。クロロギ酸メチル(70mg、0.74mmol)を、5分間にわたって滴下して加えた後、リチウムtert−アミレート(ヘプタン中40%の溶液として340mg、1.45mmol)を加え、その直後に、混合物を3時間にわたって0〜2℃で撹拌した。水(0.6ml)をエタノールアミン(42mg、0.70mmol)と予め混合し、過剰なクロロギ酸メチルをクエンチするために30分間撹拌しながら、反応混合物へと加えた。酢酸イソプロピル(1ml)を加え、有機相を分離し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去して、粗アシル化化合物(1−b−RS−Et/Boc)を得た。
HPLC:61:39A%の化合物(7−RS−H):(3R,5S)−ジアステレオマー;カラムReproShell C18、75mm×3mm、pH3、ACN/MeOH−2:3、0.8ml/分、254nm。
LCMS:MH+266.2
乾燥ジクロロメタン(100ml)中の(1R,2R)−(+)−1,2−ジフェニル−1,2−エタンジアミン(9.4mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、乾燥ジクロロメタン(100ml)中の3−tert−ブチル−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(9.4mmol、1.0当量)の溶液を、室温で40分間の期間にわたって滴下して加えた。得られた黄色がかった溶液を、室温でさらに3時間撹拌させた。転化率を1H−NMRによって決定した。合成のこの段階で精製を行わなかった。イミンが7:1−E/Zの混合物として現れた。
1H−NMR:(メジャー;400MHz、CDCl3):1.48(s,9H)、4.33(d,J=7.6Hz、1H)、4.44(d,J=7.6Hz、1H)、6.81(t,J=7.6Hz、1H)、7.10(dd,J=7.6、1.4Hz、1H)、7.14−7.23(m,10H)、7.35(dd,J=7.7、1.3Hz、1H)、8.43(s,1H)、13.83(s,OH).
イミン中間体(9.4mmol、1.0当量)の溶液を、50%の体積に濃縮し、乾燥メタノール(30ml)で希釈した。次に、固体NaBH4(47.0mmol、5.0当量)を、室温で少量ずつ加え、混合物を室温で12時間撹拌させた。黄色がかった溶液は、時間とともに無色に変化する。転化率を、TLC(SiO2;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)および1H−NMRによって決定した。
1H−NMR:(400MHz、CDCl3):1.40(s,9H)、3.59(d,J=13.3Hz、1H)、3.79−3.84(m,2H)、4.16(d,J=6.6Hz、1H)、6.63−6.71(m,2H)、7.15(m,5H)、7.24(m,6H).
無水DMF(8ml)中の中間体A(970mg、2.59mmol、1当量)および活性化粉末状4Å分子篩(1.0g)の懸濁液に、乾燥した水酸化セシウム一水和物(1.09g、6.47mmol、2.5当量)を加え、混合物を30分間激しく撹拌した。4−(ブロモ−メチル)−ピリジン臭化水素酸塩(721mg、2.85mmol、1.1当量)を、褐色の懸濁液に加え、反応を室温で12時間撹拌させた。反応混合物をろ過して、溶解されていない固体を除去し、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を、1NのNaOHおよび酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。
1H−NMR:(400MHz、CDCl3):1.49(s,9H)、3.53(d,J=12.9Hz、1H)、3.64(d,J=13.3Hz、1H)、3.72(d,J=14.7Hz、1H)、3.84(m,3H)、6.70−6.75(m,2H)、7.03−7.09(m,4H)、7.17−7.24(m,9H)、8.52(d,J=4.8Hz、2H).
13C−NMR:(400MHz、CDCl3):29.6、34.8、50.0、50.9、67.5、68.4、118.4、123.0、123.3、126.1、126.7、127.6、127.7、127.8、127.9、128.4、128.5、137.0、138.9、139.8、149.1、149.9、156.9.
以下の態様が包含され得る。
[1] 式(1)
R3が、−NO 2 または−NR’R’’であり、ここで、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R3が、−NO 2 または−NHR’であり、ここで、R’が、窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルであり、
R4が、水素、C 1 〜C 6 −カルボニル、C 1 〜C 6 −アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される)の化合物またはその塩。
[2] 前記化合物が、式(1−R)
[3] 式(2−R)
R2が、−CHNOH、または−CH 2 NO 2 であり、好ましくは、R2が−CH 2 NO 2 である)の化合物またはその塩。
[4] 式(1−a)
式(2−a)
式(3)
ここで、式(2−a)の化合物と式(3)の前記化合物との前記反応が、触媒、好ましくは、金属錯体触媒の存在下で行われる方法。
[5] 前記触媒が、金属およびキラルリガンドを含む金属錯体触媒であり、ここで、前記金属がCuであり、前記キラルリガンドが、カンファー−ピリジンリガンド、DACリガンドおよびDPENリガンドの群から選択され、好ましくは、前記リガンドが、式(4a)、
[6] 式(2−a)
前記酸化が、酸化剤および任意選択的に触媒の使用を含み、好ましくは、前記酸化剤が、過酸化水素−尿素であり、前記触媒が、タングステン(W)を含み、
上式中、R1が、水素またはC 1 〜C 6 −アルキル、好ましくは、エチルである、上記[4]または[5]に記載の方法。
[7] 式(2−b)
前記オキシム形成が、好ましくは、ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用を含み、
上式中、R1が、水素またはC 1 〜C 6 −アルキル、好ましくは、エチルである、上記[6]に記載の方法。
[8] 式(2−c)
前記ヒドロホルミル化が、一酸化炭素、水素および任意選択的に金属錯体触媒の使用を含み、
上式中、R1が、水素またはC 1 〜C 6 −アルキル、好ましくは、エチルである、上記[7]に記載の方法。
[9] 式(2−a)
続いて、任意選択的に、式(2−a)の前記化合物のキラル分離を行って、式(2−a−R)
ここで、前記キラル分離が、好ましくは、キラル擬似移動床(SMB)クロマトグラフィーによって行われ、
上式中、R1が、水素またはC 1 〜C 6 −アルキル、好ましくは、エチルである、上記[4]または[5]に記載の方法。
[10] 式(1−b)
任意選択的に、窒素保護剤、好ましくは、二炭酸ジ−tert−ブチルの存在下で、式(1−a)
上式中、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R’’が水素であり、R’が、窒素保護基、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニルであり、ここで、R1が、水素またはC 1 〜C 6 −アルキル、好ましくは、エチルである方法。
[11] 式(1−a)の前記化合物が、上記[4]〜[9]のいずれか一項に記載の方法によって生成される、上記[10]に記載の方法。
[12] 式(6)
好ましくは、式(6−R)
式(1−b)
好ましくは、式(1−b−R)
任意選択的に、式(1−b)の前記化合物を、OH活性化剤で処理して、式(1−d)
R1が、水素またはC 1 〜C 6 −アルキル、好ましくは、エチルであり、
R4が、好ましくは、C 1 〜C 6 −カルボニル、C 1 〜C 6 −アルコキシカルボニルおよびスルホニルから選択されるOH活性化基である)の化合物、
好ましくは、式(1−d−R)
式(1−d)
R4が、水素または好ましくは、C 1 〜C 6 −カルボニル、C 1 〜C 6 −アルコキシカルボニルおよびスルホニルから選択されるOH活性化基である)の前記化合物、
好ましくは、式(1−d−R)
[13] 式(1−b)の前記化合物または式(1−d)の前記化合物(式中、R4が水素である)が、上記[10]〜[11]のいずれか一項に記載の方法によって生成される、上記[12]に記載の方法。
[14] 式(6)
好ましくは、式(6−R)
好ましくは、式(7−R)
[15] 式(6)
好ましくは、式(6−R)
好ましくは、式(8−R)
[16] 式(1)
R3が、−NR’R’’、または−NO 2 であり、R’およびR’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、R3が−NHR’であり、R’がtert−ブチルオキシカルボニルであり、
R4が、水素、C 1 〜C 6 −カルボニル、C 1 〜C 6 −アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される)の化合物の、
式(8)
好ましくは、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、もしくはその塩、またはN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の調製における使用。
[17] 式(4b)
Claims (15)
- 式(1)
R3が、−NO2または−NR’R”であり、ここで、R’およびR”が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、
R4が、水素、C1〜C6−カルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基から選択され、
窒素保護基は、C 1 〜C 6 −アルキル(非置換であるか、またはトリ−C 1 〜C 6 −アルキルシリルC 1 〜C 7 −アルコキシ、C 6 〜C 10 −アリール、または複素環式基(5〜14個の環原子、およびN、O、S、S(O)またはS(O) 2 から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である)で一置換、二置換または三置換され、ここで、アリール環または複素環式基は、非置換であるか、またはC 1 〜C 7 −アルキル、ヒドロキシル、C 1 〜C 7 −アルコキシ、C 2 〜C 8 −アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびCF 3 からなる群から選択される1つ、2つまたは3つの残基で置換される);
C 6 〜C 10 −アリール−C 1 〜C 2 −アルコキシカルボニル;C 2 〜C 10 −アルケニルオキシカルボニル;C 1 〜C 6 −アルキルカルボニル;C 6 〜C 10 −アリールカルボニル;C 1 〜C 6 −アルコキシカルボニル;C 6 〜C 10 −アリール−C 1 〜C 6 −アルコキシカルボニル;アリル;シンナミル;スルホニル;スルフェニル;スクシンイミジル、およびシリル(ここで、各シリル基が、SiR11R12R13基であり、ここで、R11、R12およびR13が、互いに独立して、C 1 〜C 7 −アルキル、C 6 〜C 10 −アリールまたはフェニル−C 1 〜C 4 −アルキルである)からなる群から選択される)の化合物またはその塩。 - 式(1−a)の前記化合物が、請求項4〜6のいずれか一項に記載の方法によって生成される、請求項7に記載の方法。
- 式(6)
式(1−b)
任意選択的に、式(1−b)の前記化合物を、OH活性化剤で処理して、式(1−d)
R1が、水素またはC1〜C6−アルキルであり、
R4が、OH活性化基である)の化合物を得る工程と、
式(1−d)
R4が、水素またはOH活性化基である)
の化合物を、水素化反応に供して、式(6)の前記化合物を得る工程とを含む方法。 - 式(1−b)の前記化合物または式(1−d)の前記化合物(式中、R4が水素である)が、請求項7〜8のいずれか一項に記載の方法によって生成される、請求項9に記載の方法。
- N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、もしくはその塩、またはN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の調製における、請求項13に記載の式(1)の化合物の使用。
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