CN105503760A - 结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物及其制备方法和应用。具体地，本发明涉及结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其分子式如下：NEPi·Nax·Ky·ARB·ZH2O。还涉及含有效量该结晶型双阳离子复合物的药物组合物及其在制备治疗或预防与中性内肽酶有关的疾病、心血管、抗高血压、急慢性心衰如、充血性心衰、左心室机能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齐、心房纤维颤动、心房扑动或有害的血管重构等药物中的用途，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种具有双重作用的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物及其制备方法和应用。
背景技术
中性内肽酶(EC3.4.24.11；脑啡肽酶；必肽酶；NEP)是一种可以在芳族氨基酸的氨基末端上裂解各种肽底物的包含锌的金属蛋白酶。这种酶的底物非限制性地包括心钠素(ANF，也被称为ANP)、脑钠肽(BNP)、met和leu脑啡肽、缓激肽、神经激肽A和P物质。
ANF是一族血管舒张、利尿和抗高血压的肽类，一种形式——ANF99-126是在心脏扩张情况中由心脏释放的循环肽激素。ANF的功能是维持盐和水的体内平衡以及调节血压。ANF在循环中被至少两个过程迅速灭活：受体-介导的清除和在NEP进行的酶灭活。NEP抑制剂增强了实验动物进行药理学ANF注射后的低血压、利尿、促尿钠***和血浆ANF响应。通过两种特定的NEP抑制剂进行的ANF的增强，1988年，美国专利US4749688中一般性地公开了可以用NEP来增强ANF。同年，美国专利US4740499中公开了噻奥芬(thiorphan)和凯拉托芬也可以用于增强心房肽的应用。此外，NEP抑制剂可降低血压和发挥ANF-样作用如在一些形式的实验性高血压中的利尿和增加环鸟苷3’，5’-单磷酸(cGMP)***的作用。因为ANF的抗体将抵消血压的降低，所以NEP抑制剂的抗高血压作用是通过ANF介导的。长期和不进行控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官如心和肾的各种病理学改变。持续的高血压也能导致中风的发生率增加。因此，强烈需要对抗高血压治疗的功效进行评估，即对除了血压降低以外的其它心血管终点事件进行检查以进一步发现联合治疗的益处。
1993年，GaryKsander等在美国专利US5217996中公开了一类联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，该类化合物被发现具有明显的NEP抑制活性，其中最具代表性的一个化合物为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯(又称AHU-377)。
血管紧张素II是引起血管收缩的激素，而血管收缩又导致高血压和心脏劳损。人们已经知道血管紧张素II能够与靶细胞表面上的受体相互作用。目前已经鉴别出血管紧张素II的两种受体亚型，称为AT1和AT2。最近一段时间，人们付出了巨大的努力鉴定能够与AT1受体结合的物质。现在已经知道，血管紧张素受体阻断剂(ARBs，血管紧张素II拮抗剂)能够通过阻止血管紧张素II与其在血管壁上的受体结合，从而导致血压降低。由于能够抑制AT1受体，所以此类拮抗剂可以用于抗高血压，或者用于治疗充血性心衰以及其它适应症。
2008年，中国专利CN101098689公开了一种血管紧张素剂拮抗剂(ARB)和中性内肽酶抑制剂(NEPi)双重作用的复合物(特别是超分子络合物)，具有如下通式所述：[ARB(NEPi)]Na1-3·xH2O，其中x为0-3，优选2.5，具体指[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·2.5H2O(LCZ696)，简化结构如下所示：
该专利还公开了结晶形式[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·2.5H2O的晶型粉末衍射的数据为:
ScintagXDS2000粉末衍射仪测定的X-射线粉末衍射图谱包括下列晶格平面间隔：17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)，3.3(w)。
CN101098689专利还公开了结晶型[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·2.5H2O的熔化初始温度(onsettemperature)和最大峰温度(Peaktemperature)分别为139℃和145℃。
此类复合物也可以通过采用傅里叶变换衰减全反射红外光谱法(ATR-FTIR)光谱仪(NicoletMagna-IR560)而得到的红外吸收光谱定性，采用下面所述的重要波段(以波长数据的倒数(cm-1)表示)定性：2956(w)，1711(st)，1637(st)，1597(st)，1488(w)，1459(m)，1401(st)，1357(w)，1295(m)，1266(m)，1176(w)，1085(m)，1010(w)，1942(w)，907(w)，862(w)，763(st)，742(m)，698(m)，533(st)。络合物的特征特别在于下列峰：1711(st)，1637(st)，1597(st)和1401(st)。ATR-IR的所有吸收波段的误差为±2cm-1。吸收波段的强度表示如下：(w)＝弱；(m)＝中；和(st)＝强。
此类复合物也可以通过由拉曼色谱仪测定的拉曼色谱定性，该色谱仪具有785nm激光激发源(KaiserOpticalSystems，Inc.)，以下列重要波段(以波长数据的倒数(cm-1)表示：3061(m)，2930(m，宽)，1612(st)，1523(m)，1461(w)，1427(w)，1287(st)，1195(w)，1108(w)，11053(w)，1041(w)，1011(w)，997(m)，866(w)，850(w)，822(w)，808(w)，735(w)，715(w)，669(w)，643(w)，631(w)，618(w)，602(w)，557(w)，522(w)，453(w)，410(w)，328(w)。所有的拉曼波段的误差±2cm-1。吸收波段的强度表示如下：(w)＝弱；(m)＝中；和(st)＝强。
CN101098689专利虽然还公开了复合物的其他连接方式，但是仅仅是根据酸碱成盐理论推断得出复合物盐型，在实际研究中无法预期是否可以得到上述复合物盐及其结晶形式。且实施例中没有公开其制备方法。实际上，该专利中只得到了[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·2.5H2O的结晶，而该类钠盐共晶，制备成药后所应用的对象为有高血压和心衰类心血管疾病的病人，钠的摄入会大大增加心血管负担。据《减少钠盐和补充钾盐摄入与血压关系的研究》论文报导(《南京医科大学》，2011，闫坤丽)报导，有充分的证据表明,钠盐(例如氯化钠)的高摄入量是血压升高的重要原因。钾可以缓冲钠盐升高血压的作用并且抑制血管平滑肌增生,对脑血管有独立的保护作用。因此，在复合物中单纯使用钠盐，会带来增加心血管负担的风险。
发明内容
为了解决现有技术存在的缺陷，发明人在深入研究的基础上，开发出一种新的具有双重作用的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，这种新型ARB-NEP钠钾复合物通过引入钾离子，可以纠正或抵消钠离子对血压升高的负面影响。该复合在制备治疗或预防与中性内肽酶有关的疾病、心血管、抗高血压、急慢性心衰如、充血性心衰、左心室机能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齐、心房纤维颤动、心房扑动或有害的血管重构等药物中具有广泛的用途，可以有效减轻高血压和心衰类心血管疾病病人因钠的摄入量过大产生的心血管负担。
本发明一方面提供一种结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物。
作为进一步优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物的双阳离子分别是钾和钠，其分子式如下：
NEPi·Nax·Ky·ARB·ZH2O
其中，NEPi可以选自如下化合物：SQ28603(N-[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-β-alanine)、SQ29072(7-[[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]heptanoicacid)、Thiorphan(±)N-(1-氧-2-巯甲基-3-苯丙酰基)甘氨酸、retro-thiorphan(thiorphan酰胺键的反转物)、膦酰二肽、N-[N-[1(1S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯丙氨酰基]-(S)-异丝氨酸、N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯丙氨酰基]-β-丙氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]蛋氨酸、(顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷羧酸)、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯、(S)-顺-4-[1-[2-(5-茚满基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酰胺基]-1-环己烷羧酸、3-(1-[6-内-羟基甲基双环[2，2，1]庚烷-2-外-氨甲酰基]环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸、N-(1-(3-(N-叔-丁氧基羰基-(S)-脯氨酰基氨基)-2(S)-叔-丁氧基-羰基丙基]氨基]苯甲酸、3-[1-(顺-4-羧基羰基-cis-3-丁基环己基-r-1-氨甲酰基)环戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸、N-((2S)-2-(4-联苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰基)甘氨酸、N-(1-(N-羟基氨甲酰基甲基)-1-环戊烷羰基)L-苯基丙氨酸、(S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸、(S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基氨基)-3-(4-联苯基)丙酰基)-2-氨基乙基)四唑、β-丙氨酸，3-[1，1′-联苯基]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基]甲基]-L-丙氨酰基、N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺、2-(2-巯基甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基羧酸、(L)-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯丙氨酰基)-β-丙氨酸、N-[N-(L)-[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰基硫甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基]-蛋氨酸乙酯、N-[2-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-蛋氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-苄基氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、1，1′-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-丙烷二基]]-二(S)-异丝氨酸、1，1′-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-丙烷二基]]-二(S)-蛋氨酸、N-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巯基)蛋氨酸、N-[2-乙酰基甲硫基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巯基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-环戊烷-羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-(乙酰基硫甲基)环戊烷-羰基]-(S)-蛋氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰基硫甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-ε-己内酰胺、N-(2-乙酰基硫甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基)-蛋氨酸乙酯、或其组合。
ARB为血管紧张素II受体拮抗剂，包括但不限于下列化合物：乙酸沙拉新、坎地沙坦酯、CGP-63170、EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、缬沙坦、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、坎地沙坦、CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、氯沙坦钾、E-4177、EMD-73495、依普罗沙坦、HN-65021、伊贝沙坦、L-159282、ME-3221、SL-91.0102、他索沙坦、替米沙坦、UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A-81988、BMS-180560、CGP-38560A、CGP-48369、DA-2079、DE-3489、DuP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、isoteoline、KRI-1177、L-158809、L-158978、L-159874、LRB087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、沙普利沙坦、沙拉新、Sarmesin、WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、BIBS39、CI-996、DMP-811、DuP-532、EXP-929、L-163017、LY-301875、XH-148、XR-510、佐拉沙坦和PD-123319、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯，或其组合。
作为更进一步优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物中NEPi优选自(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，ARB优选自缬沙坦。
作为更进一步优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物为结晶型[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaXKy·ZH2O，其中，0＜X＜3、0＜Y＜3以及0＜Z＜9。
作为更进一步优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物中X:Y为1:10～17:1，也即Na:K的比例为1:10～17:1。
作为更进一步优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物中X:Y为1:5～17:1。
作为更进一步优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物中X:Y为1:5、1:2、1:1、2:1、5:1、8:1或17:1。
作为更进一步优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物中，2.0＜Z＜6.5。
作为更进一步优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物中，2.5＜Z＜3.5。
作为最优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物中，Z为2.5、3.0或3.5。
作为更进一步优选的方案，所述[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaXKy·ZH2O为超分子化合物的简式，该超分子结构的每个不对称单元均含有6个ARB、6个NEPi、0～18个钠原子、0～18个钾原子及0～54个水分子，其中所述的ARB为(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸，所述的NEPi为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸。每个不对称单元可表述为{[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaXKy·ZH2O}6或[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]6Na6XK6y·6ZH2O
作为更进一步优选的方案，所述超分子结构的每个不对称单元均含有6个ARB、6个NEPi、12-17个钠原子、1-6个钾原子及12-54个水分子。
作为更进一步优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaXKy·ZH2O，其粉末X射线衍射图包括位于:4.2±0.2°，12.6±0.2°，17.0±0.2°和25.3±0.2°，的衍射角(2θ)处的峰。
作为最优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2K1·3H2O，其X射线粉末衍射数据如表1所示：
表1
作为最优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2.5K0.5·3H2O,其X射线粉末衍射数据如所示表2：
表2
作为最优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na0.5K2.5·3H2O，其X射线粉末衍射数据如所示表3：
表3
作为最优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na1.5K1.5·2.5H2O，其X射线粉末衍射数据如所示表4：
表4
作为最优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2.67K0.33·3H2O，其X射线粉末衍射数据如所示表5：
表5
作为最优选的方案，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2.83K0.17·2.5H2O，其X射线粉末衍射数据如所示表6：
表6
本发明另一方面还提供一种结晶型[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaxKy·ZH2O的制备方法，包括如下步骤：
(1)将(S)-N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基}-缬氨酸和(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯溶于适当的有机溶剂；
(2)与适当比例的碱性钠和钾化合物相混合；
(3)自然产生沉淀、加入晶种诱导析晶或通过创造过饱和条件来产生固体沉淀物；
(4)固液分离；
(5)控制干燥环境的湿度烘干步骤(4)分离得到的固体。
作为进一步优选的方案，步骤(2)与碱性钠和钾化合物相混合的方式可以在步骤(1)体系中直接加入碱性钠和钾化合物或者将碱性钠和钾化合物溶于适当的溶剂中然后再加入步骤(1)体系中。
作为进一步优选的方案，步骤(1)中所述有机溶剂包括但不限定于以下溶剂：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸异丙酯、乙酸乙酯或其混合物。
作为进一步优选的方案，步骤(2)中所述碱性钠化合物选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、醋酸钠、甲醇钠、甲酸钠、丙酸钠、丙烯酸钠、苯甲酸钠或其混合物；优选氢氧化钠、碳酸氢钠或其混合物。
作为进一步优选的方案，步骤(2)中所述碱性钾化合物选自氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、醋酸钾、甲醇钾、甲酸钾、丙酸钾、丙烯酸钾、苯甲酸钾或其混合物；优选氢氧化钾、碳酸氢钾或其混合物。
作为进一步优选的方案，步骤(3)中所述的创造过饱和条件的方法包括降温析晶、蒸发溶剂析晶、加入反溶剂逼晶或反溶剂替换等方式。反溶剂是指目标固体溶解度较低的溶剂。反溶剂替换方式是指，除去一部分原有溶剂，加入一部分反溶剂，平衡后再除去一部分原有溶剂，直至基本上更换为反溶剂。
作为进一步优选的方案，步骤(5)中所述的烘干方法可以采用真空干燥、蒸发、氮气干燥等。
作为进一步优选的方案，步骤(5)的干燥环境的湿度控制在45％～70％。
作为更进一步优选的方案，步骤(5)的干燥环境的湿度控制在50％～65％。
作为最优选的方案，步骤(5)的干燥环境的湿度控制在55％～65％。
作为更进一步优选的方案，任选的，在步骤(5)中控制湿度得到相应水合物后进一步充分暴露在特定湿度下进行水合得到含水更高的水合物。
制备得到的[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaxKy·ZH2O复合物为络合物，特别是超分子络合物。在本发明中，术语“超分子络合物”是指Nepi和ARB、钠和钾离子及任何其它物质(例如溶剂，尤其是水)之间的相互作用，它们之间通过非共价分子间键而相互络合。这些络合作用导致超分子中个组分按一定比例相互结合，该络合使得超分子该络合物不同于这些成分的物理混合物。超分子络合物优选以固态存在，但也可以以液态存在。本发明优选的实施方案中，络合物为结晶体。优选的，所制备得到的超分子络合物中还含有任何溶剂(如果存在的话，优选水)之间具有非共价键(尤其是氢键)的网状结构。阳离子优选与多个氧配基结合，从而在这些氧配基之间形成连接。氧配基来自两种药物活性成分的羰基和羧酸盐/酯基团，优选也来自任何溶剂，如果溶剂存在，优选水。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效剂量的前述结晶型[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaxKy·ZH2O以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的另一方面提供了前述[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaxKy·ZH2O或前述其药物组合物在制备治疗或预防与中性内肽酶有关的疾病、心血管、抗高血压的药物中的用途。
通过改善功效和具有更高的相应率而产生了更有效的抗高血压治疗，不论是对于恶性高血压、原发性高血压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、单纯收缩期高血压还是对于其它继发性高血压而言都是如此。
本发明的另一方面提供了前述结晶型[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaxKy·ZH2O或前述其药物组合物在制备治疗或预防急慢性心衰如、充血性心衰、左心室机能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齐、心房纤维颤动、心房扑动或有害的血管重构药物中的用途。
本发明的在一方面提供前述结晶型[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaxKy·ZH2O或前述其药物组合物在制备治疗或预防心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛、糖尿病性或非糖尿病性肾机能不全、继发性醛固酮增多症、原发性或继发性肺高血压、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管病、雷诺氏病、腔的增生、认知机能障碍、青光眼或中风药物中的用途。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以或其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
附图说明
图1为实施例1中[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2K1·3H2O粉末X射线衍射图；纵坐标为强度，横坐标为2θ(°)。
图2为实施例1中[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2K1·3H2O粉末热重分析(TGA)图；纵坐标为重量变化百分比(％)，横坐标为温度(℃)。
图3为实施例2中[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2.5K0.5·3H2O粉末X射线衍射图；纵坐标为强度，横坐标为2θ(°)。
图4为实施例2中[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2.5K0.5·3H2O粉末热重分析(TGA)图；纵坐标为重量变化百分比(％)，横坐标为温度(℃)。
图5为实施例3中[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na0.5K2.5·3H2O粉末X射线衍射图；纵坐标为强度，横坐标为2θ(°)。
图6为实施例3中[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na0.5K2.5·3H2O粉末热重分析(TGA)图；纵坐标为重量变化百分比(％)，横坐标为温度(℃)。
图7为实施例4中[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na1.5K1.5·2.5H2O粉末X射线衍射图；纵坐标为强度，横坐标为2θ(°)。
图8为实施例4中[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na1.5K1.5·2.5H2O粉末热重分析(TGA)图；纵坐标为重量变化百分比(％)，横坐标为温度(℃)。
图9为实施例5中[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2.67K0.33·3H2O粉末X射线衍射图；纵坐标为强度，横坐标为2θ(°)。
图10为实施例5中[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2.67K0.33·3H2O粉末热重分析(TGA)图；纵坐标为重量变化百分比(％)，横坐标为温度(℃)。
图11为实施例6中[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2.83K0.17·2.5H2O粉末X射线衍射图；纵坐标为强度，横坐标为2θ(°)。
图12为实施例6中[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2.83K0.17·2.5H2O粉末热重分析(TGA)图；纵坐标为重量变化百分比(％)，横坐标为温度(℃)。
具体实施方式
以下提供的具体实施例以及制备方法例将进一步举例说明本发明实施方案的特定方面。下列实施例的范围将不以任何方式限制本发明的范围。
方法和材料
结晶型[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaXKy·ZH2O由它们的X射线粉末衍射图表征。因此，在具有使用CuKα辐射以反射方式操作的GADDS(一般面积衍射检测器***)CS的BrukerD8DiscoverX射线粉末衍射仪上采集所述盐的X射线粉末衍射图。管电压和电流量分别设置为40kV和40mA采集扫描。在3.0°至40°的2θ范围内扫描样品60秒的时期。针对2θ表示的峰位置，使用刚玉标准品校准衍射仪。在通常是20℃-30℃的室温下实施所有分析。使用用于4.1.14T版WNT软件的GADDS，采集和积分数据。使用2003年发行的具有9.0.0.2版Eva的DiffracPlus软件，分析衍射图。XRPD样品的制备，通过是将样品至于单晶硅片上，用玻璃片或等效物压样品粉末以确保样品的表面平坦并有适当的高度。然后将样品支架放入BrukerXRPD仪器，并使用上文描述的仪器参数采集粉末X射线衍射图。由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的那些误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。一般地说，这个校准因子将使测量的峰位置与预期的峰位置一致并且可以在预期的2θ值±0.2°的范围中。
本发明实施例所得晶型的角度2θ(°)值、强度值(作为最高峰值的％)和晶面间距D值已列入表1-4中。
所得到的[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaXKy·ZH2O晶型用差示扫描量热仪(DSC)进行热分析，所用DSC仪器型号为TAQ2000(ThermoAnalysis)。DSC分析方法参数如下：温度范围为室温至300摄氏度，扫描速率为10摄氏度每分钟，保护气体为氮气(流速25毫升/分钟)。
所得到的[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaXKy·ZH2O晶型用热重分析仪(TGA)进行热分析，所用TGA仪器型号为TAQ500(ThermoAnalysis)。TGA分析方法参数如下：温度范围为室温至300摄氏度，扫描速率为10摄氏度每分钟，保护气体为氮气(流速25毫升/分钟)。
所得到的[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaXKy·ZH2O晶型水分含量用卡尔费休库伦水分分析仪进行分析，所用水分分析仪器型号为C20(梅特勒)。操作方法：首先通过开始分析对话框中的开始进行预滴定，待持续测定的漂移值降低至规定值以下，进入样品测定模式。点击按键开始测试样品，从样品中快速取出约20-100mg样品，置于滴定杯中。按下确认键，分析自动开始。被测样品的总重包括皮重已经预先称量得到，再次测量加样后样品的质量包括皮重。总重量减去加样后的重量即为水分测定样品的实际加入量。滴定结束后显示结果对话框，将实际加入量输入，自动得到含水量的结果。
高效液相法测定AHU377和缬沙坦含量：精密称量得到的固体产物10mg转移至20-mL的容量瓶中，加水定容至20mL，配制成大约0.5mg/mL的溶液。以缬沙坦和AHU377标准品，按照下表中的色谱条件进行分析，做出标准曲线。按照下表条件测定固体产物溶液，根据标准曲线计算得到固体产物中AHU377和缬沙坦的含量，以质量/质量(w/w)表示。
测定钠、钾含量：用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP)测定固体产物中钠离子和钾离子的含量。操作方法为，精密称取产物固体约50mg，加入3mL优级纯的硝酸，80℃热解约2小时，再加入0.5mL高氯酸，加热至140℃，控温至产生的白烟完全消失。冷却、定容至50mL。按照下列仪器参数进行钠、钾含量测定：
| 仪器型号 | 安捷伦725ES |
| 功率 | 110W |
| 等离子体流量 | 15L/min |
| 辅助气流量 | 1.5L/min |
| 雾化气压力 | 200Kpa |
| 泵数 | 15RPM |
| 观测高度 | 8CM |
实施例1
称取500mgAHU-377游离酸(油状)和529mg缬沙坦置于100-mL圆底烧瓶中，然后加入50mL丙酮溶解，室温搅拌。另称取97mg的氢氧化钠和68mg的氢氧化钾溶于0.4mL水中溶解，再加入到AHU377和缬沙坦的丙酮溶液中，室温搅拌过夜。减压蒸馏约一半的丙酮，再加入25mL醋酸异丙酯，继续搅拌4个小时，再次减压蒸馏掉约一半的溶剂体积，再加入25mL醋酸异丙酯，搅拌4个小时。氮气保护下过滤，并用醋酸异丙酯洗涤滤饼，干燥，得到粉末状固体。其粉末X射线衍射图(XRPD)如图1所示。TGA分析图见图2。晶体粉末中各组分的含量如下表所示：
所得产物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2K1·3H2O，其X射线粉末衍射数据如表1所示：
表1
实施例2
称取500mgAHU-377游离酸(油状)和529mg缬沙坦置于100-mL圆底烧瓶中，然后加入50mL丙酮溶解，室温搅拌。另称取121.5mg的氢氧化钠和34mg的氢氧化钾溶于0.4mL水中溶解，再加入到AHU377和缬沙坦的丙酮溶液中，室温搅拌过夜。减压蒸馏约一半的丙酮，再加入25mL醋酸异丙酯，继续搅拌4个小时，再次减压蒸馏掉约一半的溶剂体积，再加入25mL醋酸异丙酯，搅拌4个小时。氮气保护下过滤，并用醋酸异丙酯洗涤滤饼，干燥，得到粉末状固体。其粉末X射线衍射图(XRPD)如图3所示。TGA分析图见图4。晶体粉末中各组分的含量如下表所示：
所得产物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2.5K0.5·3H2O,其X射线粉末衍射数据如所示表2所示：
表2
实施例3
称取500mgAHU-377游离酸(油状)和529mg缬沙坦置于100-mL圆底烧瓶中，然后加入50mL丙酮溶解，室温搅拌。另称取24.3mg的氢氧化钠和170.1mg的氢氧化钾溶于0.4mL水中溶解，再加入到AHU377和缬沙坦的丙酮溶液中，室温搅拌过夜。减压蒸馏约一半的丙酮，再加入25mL醋酸异丙酯，继续搅拌4个小时，再次减压蒸馏掉约一般的溶剂体积，再加入25mL醋酸异丙酯，搅拌4个小时。氮气保护下过滤，并用醋酸异丙酯洗涤滤饼，干燥，得到粉末状固体。其粉末X射线衍射图(XRPD)如图5所示。TGA分析图见图6。晶体粉末中各组分的含量如下表所示：
所得产物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na0.5K2.5·3H2O，其X射线粉末衍射数据如所示表3所示：
表3
实施例4
称取500mgAHU-377游离酸(油状)和529mg缬沙坦置于100-mL圆底烧瓶中，然后加入50mL丙酮溶解，室温搅拌。另称取72.9mg的氢氧化钠和102.1mg的氢氧化钾溶于0.4mL水中溶解，再加入到AHU377和缬沙坦的丙酮溶液中，室温搅拌过夜。减压蒸馏约一半的丙酮，再加入25mL醋酸异丙酯，继续搅拌4个小时，再次减压蒸馏掉约一般的溶剂体积，再加入25mL醋酸异丙酯，搅拌4个小时。氮气保护下过滤，并用醋酸异丙酯洗涤滤饼，干燥，得到粉末状固体。其粉末X射线衍射图(XRPD)如图7所示。TGA分析图见图8。晶体粉末中各组分的含量如下表所示：
所得产物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na1.5K1.5·2.5H2O，其X射线粉末衍射数据如所示表4所示：
表4
实施例5
称取500mgAHU-377游离酸(油状)和529mg缬沙坦置于100-mL圆底烧瓶中，然后加入50mL丙酮溶解，室温搅拌。另称取200mg的氢氧化钠和17.8mg的氢氧化钾溶于0.4mL水中溶解，再加入到AHU377和缬沙坦的丙酮溶液中，室温搅拌过夜。减压蒸馏约一半的丙酮，再加入25mL醋酸异丙酯，继续搅拌4个小时，再次减压蒸馏掉约一般的溶剂体积，再加入25mL醋酸异丙酯，搅拌4个小时。氮气保护下过滤，并用醋酸异丙酯洗涤滤饼，干燥，得到粉末状固体。其粉末X射线衍射图(XRPD)如图9所示。TGA分析图见图10。晶体粉末中各组分的含量如下表所示：
所得产物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2.67K0.33·3H2O，其X射线粉末衍射数据如所示表5所示：
表5
实施例6
称取500mgAHU-377游离酸(油状)和529mg缬沙坦置于100-mL圆底烧瓶中，然后加入50mL丙酮溶解，室温搅拌。另称取250mg的氢氧化钠和21mg的氢氧化钾溶于0.4mL水中溶解，再加入到AHU377和缬沙坦的丙酮溶液中，室温搅拌过夜。减压蒸馏约一半的丙酮，再加入25mL醋酸异丙酯，继续搅拌4个小时，再次减压蒸馏掉约一般的溶剂体积，再加入25mL醋酸异丙酯，搅拌4个小时。氮气保护下过滤，并用醋酸异丙酯洗涤滤饼，干燥，得到粉末状固体。其粉末X射线衍射图(XRPD)如图11所示。TGA分析图见图12。晶体粉末中各组分的含量如下表所示：
所得产物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na2.83K0.17·2.5H2O，其X射线粉末衍射数据如所示表6所示：
表6
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (28)
1.一种结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物。
2.根据权利要求1所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述双阳离子分别是钾和钠，其分子式如下：
NEPi·Nax·Ky·ARB·ZH2O。
3.根据权利要求2所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述NEPi选自如下化合物：SQ28603、SQ29072、Thiorphan、retro-thiorphan、膦酰二肽、N-[N-[1(1S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯丙氨酰基]-(S)-异丝氨酸、N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯丙氨酰基]-β-丙氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]蛋氨酸、(顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷羧酸)、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯、(S)-顺-4-[1-[2-(5-茚满基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酰胺基]-1-环己烷羧酸、3-(1-[6-内-羟基甲基双环[2，2，1]庚烷-2-外-氨甲酰基]环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸、N-(1-(3-(N-叔-丁氧基羰基-(S)-脯氨酰基氨基)-2(S)-叔-丁氧基-羰基丙基]氨基]苯甲酸、3-[1-(顺-4-羧基羰基-cis-3-丁基环己基-r-1-氨甲酰基)环戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸、N-((2S)-2-(4-联苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰基)甘氨酸、N-(1-(N-羟基氨甲酰基甲基)-1-环戊烷羰基)L-苯基丙氨酸、(S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸、(S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基氨基)-3-(4-联苯基)丙酰基)-2-氨基乙基)四唑、β-丙氨酸，3-[1，1′-联苯基]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基]甲基]-L-丙氨酰基、N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺、2-(2-巯基甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基羧酸、(L)-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯丙氨酰基)-β-丙氨酸、N-[N-(L)-[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰基硫甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基]-蛋氨酸乙酯、N-[2-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-蛋氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-苄基氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、1，1′-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-丙烷二基]]-二(S)-异丝氨酸、1，1′-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-丙烷二基]]-二(S)-蛋氨酸、N-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巯基)蛋氨酸、N-[2-乙酰基甲硫基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巯基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-环戊烷-羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-(乙酰基硫甲基)环戊烷-羰基]-(S)-蛋氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰基硫甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-ε-己内酰胺、N-(2-乙酰基硫甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基)-蛋氨酸乙酯或其组合。
4.根据权利要求2所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述ARB为血管紧张素II受体拮抗剂，选自乙酸沙拉新、坎地沙坦酯、CGP-63170、EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、缬沙坦、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、坎地沙坦、CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、氯沙坦钾、E-4177、EMD-73495、依普罗沙坦、HN-65021、伊贝沙坦、L-159282、ME-3221、SL-91.0102、他索沙坦、替米沙坦、UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A-81988、BMS-180560、CGP-38560A、CGP-48369、DA-2079、DE-3489、DuP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、isoteoline、KRI-1177、L-158809、L-158978、L-159874、LRB087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、沙普利沙坦、沙拉新、Sarmesin、WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、BIBS39、CI-996、DMP-811、DuP-532、EXP-929、L-163017、LY-301875、XH-148、XR-510、佐拉沙坦和PD-123319、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯或其组合。
5.根据权利要求2所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述NEPi选自(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，ARB优选自缬沙坦。
6.根据权利要求2所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物为结晶型[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaXKy·ZH2O，其中，0＜X＜3、0＜Y＜3、0＜Z＜9。
7.根据权利要求6所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物中X：Y为1:10～17:1；优选所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物中X：Y为1:5～17:1；更优选所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物中X：Y为1:5、1:2、1:1、2:1、5:1、8:1或17:1。
8.根据权利要求6所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物中，2.0＜Z＜6.5；优选所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物中，2.5＜Z＜3.5；更优选所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物中，Z为2.5、3.0或3.5。
9.根据权利要求6-8任一项所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]NaXKy·ZH2O为超分子化合物的简式，该超分子结构的每个不对称单元均含有6个ARB、6个NEPi、0～18个钠原子、0～18个钾原子及0～54个水分子，其中所述的ARB为(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸，所述的NEPi为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸。
10.根据权利要求9所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述超分子结构的每个不对称单元均含有6个ARB、6个NEPi、12-17个钠原子、1-6个钾原子及12-54个水分子。
11.根据权利要求6-10任一项所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物粉末X射线衍射图包括位于:4.2±0.2°，12.6±0.2°，17.0±0.2°和25.3±0.2°，的衍射角(2θ)处的峰。
12.根据权利要求11所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物粉末X射线衍射图包括位于:4.2±0.2°，5.0±0.2°，5.4±0.2°，8.4±0.2°，9.8±0.2°，12.6±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，19.6±0.2°，21.4±0.2°，22.8±0.2°，23.1±0.2°和25.3±0.2°，的衍射角(2θ)处的峰。
13.根据权利要求11所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物粉末X射线衍射图包括位于:4.2±0.2°，5.0±0.2°，12.6±0.2°，15.0±0.2°，15.4±0.2°，17.0±0.2°，17.8±0.2，18.2±0.2°，19.5±0.2°，19.8±0.2°，22.7±0.2°，23.1±0.2°和25.3±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
14.根据权利要求11所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物粉末X射线衍射图包括位于:4.2±0.2°，8.4±0.2°，12.6±0.2°，17.0±0.2°，19.5±0.2°，21.4±0.2°，22.8±0.2°和25.3±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
15.根据权利要求11所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物粉末X射线衍射图包括位于:4.2±0.2°，5.1±0.2°，5.6±0.2°，8.4±0.2°，12.6±0.2°，17.0±0.2°，18.3±0.2°，20.1±0.2°和25.3±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
16.根据权利要求11所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物粉末X射线衍射图包括位于:4.2±0.2°，4.9±0.2°，8.2±0.2°，12.6±0.2°，14.8±0.2°，17.0±0.2°，18.8±0.2°，20.0±0.2°，25.4±0.2°，22.5±0.2°，25.3±0.2°和27.1±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
17.根据权利要求11所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物，其特征在于，所述结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物粉末X射线衍射图包括位于:4.2±0.2°，5.0±0.2°，8.2±0.2°，12.6±0.2°，14.8±0.2°，17.0±0.2°，17.9±0.2°，18.7±0.2°，19.9±0.2°，22.5±0.2°，25.1±0.2°和27.0±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
18.根据权利要求6-17中任一项所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物的制备方法，包括如下步骤：
1)将(S)-N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基}-缬氨酸和(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯溶于适当的有机溶剂；
2)与适当比例的碱性钠和钾化合物相混合；
3)自然产生沉淀、加入晶种诱导析晶或通过创造过饱和条件来产生固体沉淀物；
4)固液分离；
5)控制干燥环境的湿度烘干步骤4)分离得到的固体。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤2)与碱性钠和钾化合物相混合的方式在步骤1)体系中直接加入碱性钠和钾化合物或者将碱性钠和钾化合物溶于适当的溶剂中然后再加入步骤1)体系中。
20.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸异丙酯、乙酸乙酯或其混合物。
21.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述碱性钠化合物选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、醋酸钠、甲醇钠、甲酸钠、丙酸钠、丙烯酸钠、苯甲酸钠或其混合物，优选氢氧化钠、碳酸氢钠或其混合物；步骤2)中所述碱性钾化合物选自氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、醋酸钾、甲醇钾、甲酸钾、丙酸钾、丙烯酸钾、苯甲酸钾或其混合物，优选氢氧化钾、碳酸氢钾或其混合物。
22.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤5)的干燥环境的湿度控制在45％～70％；优选干燥环境的湿度控制在50％～65％；更优选干燥环境的湿度控制在55％～65％。
23.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，在步骤5)中控制湿度得到相应水合物后进一步充分暴露在特定湿度下进行水合得到含水更高的水合物。
24.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效剂量的根据权利要求6-17任一项所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
25.根据权利要求6-17任一项所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物或根据权利要求24所述的药物组合物在制备治疗或预防与中性内肽酶有关的疾病、心血管、抗高血压的药物中的用途。
26.根据权利要求25所述的用途，其特征在于，所述抗高血压药物选自抗恶性高血压、原发性高血压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、单纯收缩期高血压或其它继发性高血压药物。
27.根据权利要求6-17任一项所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物或根据权利要求24所述的药物组合物在制备治疗或预防急慢性心衰如、充血性心衰、左心室机能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齐、心房纤维颤动、心房扑动或有害的血管重构药物中的用途。
28.根据权利要求6-17任一项所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物或根据权利要求24所述的药物组合物在在制备治疗或预防心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛、糖尿病性或非糖尿病性肾机能不全、继发性醛固酮增多症、原发性或继发性肺高血压、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管病、雷诺氏病、腔的增生、认知机能障碍、青光眼或中风药物中的用途。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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