CN106176725A - 一种提高稳定性的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种含有化合物A的提高稳定性的药物组合物，所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％，提高了药物组合物的稳定性和用药安全性。

Description

一种提高稳定性的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种含有化合物A的提高稳定性的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

血管紧张素II是引起血管收缩的激素，能导致高血压和心脏劳损。该激素与靶细胞表面上的特异性受体相互作用。目前已经鉴别出血管紧张素II的两种受体亚型，例如AT1和AT2。近年来，人们付出了巨大的努力鉴定与AT1受体结合的物质。血管紧张素受体阻断剂(ARB，血管紧张素II拮抗剂)阻止血管紧张素II与其在血管壁上的受体结合，从而降低血压。由于对AT1受体的抑制，所以此类拮抗剂能够用作抗高血压剂，或者用于治疗充血性心衰以及其它适应症。

中性内肽酶(EC 3.4.24.11；脑啡肽酶；肾胰岛素残基溶酶；NEP)为含锌的金属蛋白酶，它能够裂解多种疏水残基的氨基端上的肽底物[参见Pharmacol Rev，第45卷，87页(1993)]。该酶的底物包括但不限于心房钠尿肽(ANP，也称为ANF)、脑钠肽(BNP)、甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮缩血管肽-1和P物质。ANP为强有力的血管舒张剂和促尿钠***剂[参见J Hypertens，第19卷，1923页(2001)]。向正常受试者输注ANP导致尿钠***和利尿的可重现的显著的增加，包括钠***分数、尿的流速和肾小球滤过率的增加[参见J Clin Pharmacol，第27卷，927页(1987)]。然而，ANP具有较短的循环半衰期，并且已证明肾脏皮质膜中的NEP是能够降解该肽的重要的酶[参见Peptides，第9卷，173页(1988)]。所以，NEP抑制剂(中性内肽酶抑制剂，NEPi)将会增加ANP的血浆水平，因而预期其能诱导促尿钠***和利尿作用。

所以，物质，诸如血管紧张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂，可用于控制高血压。原发性高血压为多基因疾病，靠单一治疗无法充分地控制。2000年，在经济发达国家约33300万成人、美国约6500万(三分之一的成人)患有高血压[参见Lancet，第365卷，第217页(2005)以及Hypertension，第44卷，第398页(2004)]。长期和不受控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官(例如心脏和肾脏)的病理性改变。持续的高血压也能够导致中风的发病率增加。

双重作用的复合物或组合、特别是具有不同作用机制的两种活性剂的超分子复合体、或连接的前药、或特别是具有不同作用机制的称为血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂的两种活性剂的超分子复合体，已经公开于2005年11月9日提交的美国专利申请60/735,093；在2005年11月10日提交的60/735,541；2006年4月4日提交的60/789,332；和2006年8月11日提交的60/822,086和国际公开WO2007056546A1中，其全部引入本文作为参考。所述超分子复合体可用于治疗患有各种心血管和/或肾脏疾病的患者。所述一种特别有用的活性成分是超分子复合体为下式化合物A，

，也称为“超分子复合体”。

另一现有技术WO2009061713A1公开了包含所述超分子复合体化合物A的药物组合物的固体口服剂型、尤其是片剂能由直接压缩方法或压制方法如滚压而制备。避免将活性成分暴露于水、过热和/或高剪力下双重作用复合物的无定形增加和/或其组分的分离。然后，经实验发现，该制备工艺仍难有效控制药物组合物杂质的产生，不利于药物使用的安全性把控。

发明内容

鉴于现有技术存在的技术问题，本发明的目的是提供一种提高稳定性的药物组合物，所述药物组合物优选为口服固体制剂，通过化合物A与赋形剂混合，进一步制成优选为片剂或者胶囊等剂型制剂。

本发明所述药物组合物的活性成分(原料或者称为原料药)为下式化合物A，也称为“超分子复合体”，结构式如下：

以及一种以上药学上可接受的赋形剂，

其中，所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％，总杂指相对于化合物A重量的百分含量。优选控制在≤1.0％，更优选为≤0.5％。

所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％、≤1.0％或者≤0.5％可以通过进一步控制赋形剂组成和用量，以及优化制剂制备工艺，或者是提纯活性成分原料药并结合优化制剂方案得到。

具体地，所述赋形剂(或称为辅料)是指可药用惰性成分，用于制备固体口服剂型。赋形剂包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等中的一种或者两种以上的混合物。

所述可药用粘合剂的实例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素，羟丙纤维素(特别是低取代的羟丙纤维素，例如以重量计羟丙基含量为5至16％且Mw为80 000至1 150 000)；羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖；以及明胶，最优选纤维素如羟丙纤维素，特别是低取代的羟丙纤维素。粘合剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约1至约60％的浓度存在；例如，5％至约40％，特别是10％至约40％。

所述可药用崩解剂的实例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；交联聚合物：交联的羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶，更优选交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮。这些崩解剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约0％至约65％的浓度存在，优选约1％至约40％(例如，约0.05％至约10％)。

所述可药用填充剂和可药用稀释剂的实例包括但不限于糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇和蔗糖，特别是微晶纤维素。填充剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约4％至约60％的浓度存在，优选约20％至约40％。

所述可药用润滑剂和可药用助流剂的实例包括但不限于胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠。助流剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)0％至10％、如多至2％、例如大约0.1％的浓度存在。

本发明药物组合物优选制备成固体口服剂型，可以是片剂的形式，此时该固体口服剂型裹有一层包衣，一般为糖、紫胶或完全是本领域中常用的其他薄膜包衣，如欧巴代等。可以使用本领域中应用的各种已知包衣方法，例如在流化床中喷涂，或应用浸没、喷涂包衣法。

所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％、≤1.0％或者≤0.5％还可以进一步通过优化制剂制备工艺实现，优选干法压片法，包括但不限于干法制粒压片，粉末直压等干法压片的制备工艺。

所述干法制粒压片的制备工艺优选如下，但可以根据实际需要做适应性调整。一种优化的干法制粒压片制备化合物A药物组合物的方法，所述方法包含如下步骤：

1)、将药学上可接受的赋形剂通过40目筛进行筛分，得到混合物；

2)、将上述混合物和活性成分放入料斗混合机中混合，过40目筛；

3)、用压片机压大片后切碎，过40目筛；

4)、用压片机压制所述规格的片剂，然后包衣。

所述粉末直压的制备工艺优选如下，但可以根据实际需要做适应性调整。一种优化的制备适合粉末直压化合物A药物组合物的方法，所述方法包含如下步骤：

1)、将原料药、辅料过40目筛，并按处方量进行称量备料；

2)、取处方量粘合剂、崩解剂与1/2处方量填充剂混合均匀得混粉a；

3)、取处方量原料药、助流剂、填充剂混合均匀得混粉b；

4)、将步骤2所得混粉a加入步骤3所得混粉b中，并加入处方量润滑剂混合均匀，得总混粉末，压片，包衣。

所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％、≤1.0％或者≤0.5％可以进一步通过精制，如重结晶提纯所述活性成分原料药实现，包括筛选原料单一晶型，使原料中尽可能少含有无定形等其他物理形态。所述单一晶型优选X-射线粉末衍射图谱包括下列晶格平面间隔：21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)和3.3(w)。

如上所述，通过制剂技术知识，有多种可以控制药物组合物总杂的方法，可以上述方法的进一步衍生和修改调整，然而对于本发明的化合物A药物组合物，控制总杂在≤1.3％的目的在于提高药物组合物的稳定性和减少不良反应发生率，与上述赋形剂限定、制备方法和原料晶型未有直接联系。因此，只要是有效控制所述药物组合物的总杂在≤1.3％范围内，均应理解为与本发明构思的精神实质相同，属于本发明的保护范围。

本发明活性成分在药物组合物中的浓度以治疗有效量表示，其取决于活性成分的吸收、失活和***率，以及本领域普通技术人员所知道的其它因素。此外，需要注意的是剂量值还根据所要缓解症状的严重性而变化。还需要理解对于任何特定受者，具体给药方案应当依据个体的需要及实施或指导药物组合物施用的人的专业判断随时间而调整。治疗性复合物可被一次施用，或可被分为许多较小剂量以不同的时间间隔而施用。因而适合的治疗有效量为本领域普通技术人员所知。

优选活性成分(本发明中活性成分化合物A的用量均以折干折纯后计算，即以去除金属盐及结晶水后有效成分的质量计算)的单位剂量会在每天约1至约1000mg的范围内，如40至400mg(例如，50mg、100mg、200mg、400mg)。或者可提供更少的剂量，例如每天0.5至100mg；0.5至50mg；或0.5至20mg。在本案中，出人意料的发现当以双重作用复合物如超分子复合体的形式递送时缬沙坦组分具有更大的暴露，且因而与缬沙坦单独给药相比具有更高的生物利用度。因此就缬沙坦组分而言减低剂量是可能的。

本文所述药物组合物优选为速释口服固体剂型，所述术语“速释”是指口服摄入后在较短时间内，例如在1小时、40分钟、30分钟或20分钟内迅速释放大多数的治疗性复合物，例如约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或约90％以上的治疗性复合物。特别优选的有用的速释情况是指在口服摄入后30分钟内释放至少或等于约80％的治疗性复合物。速释性能由体外溶出度实验测定。

术语“溶出”是指固体物质(本文指活性成分)以分子形式分散于介质中的过程。本发明药物口服固定剂量组合物的活性成分的溶出度通过在液体/固体界面、温度和溶剂组成的标准条件下在单位时间溶解的药物量而定义。溶出度通过本领域技术人员已知的标准方法测定，参见中国药典中所述的一致的方法。对于本发明目的而言，该测试用于测定单个活性成分的溶出度，其根据中国药典所述在pH 6.8使用桨搅拌元件以50rpm(转/分钟)进行或在pH 4.5使用桨搅拌元件以75rpm(转/分钟)进行。溶出介质优选为缓冲液，通常为磷酸盐缓冲液，尤其是如在实施例“溶出度测试”中所述的缓冲盐。

本发明优选方案之一为提供递送治疗有效量的缬沙坦游离酸或其可药用盐的固体口服剂型，其中，当通过USP桨法以约50rpm在900mL的pH 6.8的磷酸盐缓冲液中且在37±0.5℃测定时，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约10％至平均约100％(以重量计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放，20分钟后，平均约30％至平均约100％(以重量计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放，30分钟后，平均约40％至平均约100％(以重量计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放。

本发明优选方案另一为提供递送治疗有效量的缬沙坦游离酸或其可药用盐的固体口服剂型，其中，当通过USP桨法以约75rpm在1000mL的pH4.5磷酸盐缓冲液中且在37±0.5℃测定时，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约20％至平均约100％(以重量计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放，20分钟后，平均约30％至平均约100％(以重量计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放，30分钟后，平均约40％至平均约100％(以重量计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放。

在本发明的又一个优选实施方案中，活性成分以每单位剂型约100mg的量存在，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约50％的缬沙坦游离酸被释放，20分钟后，平均约85％的缬沙坦游离酸被释放，30分钟后，平均约95％的缬沙坦游离酸被释放。在另一个实施方案中，活性成分以每单位剂型约200mg的量存在，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约50％的缬沙坦游离酸被释放，20分钟后，平均约85％的缬沙坦游离酸被释放，30分钟后，平均约95％的缬沙坦游离酸被释放。在另一个实施方案中，活性成分以每单位剂型约400mg的量存在，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约40％的缬沙坦游离酸被释放，20分钟后，平均约70％的缬沙坦游离酸被释放，30分钟后，平均约90％的缬沙坦游离酸被释放。

本发明施用的活性成分的精确剂量和特定剂型取决于许多因素，例如，待治疗的病症，治疗所需的持续时间和活性剂的释放速度。例如，所需活性剂的量及其释放速度可基于已知的体外或体内技术测定，其决定了特定活性剂浓度在血浆中保持在对于治疗作用而言的可接受的水平的时间长短。

本发明所述药物组合物可以用于以下疾病或病症：选自高血压、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、不稳定或稳定型绞痛、继发性醛甾酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知障碍、青光眼和中风。

本发明所述药物组合物相对于现有技术具有如下的优点及有益效果，包括但不限于此：

1、本发明提供了一种提高稳定性的化合物A药物组合物，所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％，提高了药物组合物的稳定性。

更为详细地，药物组合物的总杂控制在≤1.3％，经过2个月加速条件保存后，药物组合物总杂含量变化较小，均在0.1％以内，特别是，对于控制杂质限量在1.0％以内，药物组合物总杂含量变化更小，均在0.05％以内，对于控制杂质限量在0.5％以内，药物组合物总杂含量变化基本无变化，均在0.02％以内。

2、本发明提供了一种提高稳定性的化合物A药物组合物，所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％，降低了药物组合物使用过程中不良反应的发生，更利于保证药物的有效性和安全性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1药物组合物及其制备方法

药物组合物处方如下表：

总混粉的制备：

(1)微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸过40目筛用，按照处方量进行称量备用；

(2)取处方量交联聚维酮、低取代羟丙纤维素与1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量硬脂酸混合，得总混粉总混粉。片剂的制备：

将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例2药物组合物及其制备方法

药物组合物处方如下表：

总混粉的制备：

(1)微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进行称量备用；

(2)取处方量交联聚维酮、聚维酮与1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量硬脂酸镁混合，得总混粉总混粉。片剂的制备：

将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例3药物组合物及其制备方法

药物组合物处方如下表：

片剂的制备：

(1)磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进行称量备料；

(2)取处方量原料药，磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素采用等量递增法加入混合，用75％乙醇适量制粒；

(3)干燥，过40目筛，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣。

实施例4药物组合物及其制备方法

药物组合物处方如下表：

总混粉的制备：

(1)将乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸过40目筛用，按照处方量进行称量，混合；

(2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛

(3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的混粉。

片剂的制备：

用压片机将上述混粉压制成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例5药物组合物及其制备方法

药物组合物处方如下表：

总混粉的制备：

(1)蔗糖、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、二氧化硅过40目筛用，按照处方量进行称量备用；

(2)取处方量交联聚维酮、羟丙甲纤维素与1/2处方量蔗糖混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量蔗糖混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，得总混粉总混粉。

片剂的制备：

将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例6药物组合物及其制备方法

药物组合物处方如下表：

总混粉的制备：

(1)将磷酸氢钙、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进行称量，混合；

(2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛

(3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的混粉。

片剂的制备：

用压片机将上述混粉压制成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例7药物组合物及其制备方法

药物组合物处方如下表：

总混粉的制备：

(1)甘露醇、藻酸盐、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进行称量备用；

(2)取处方量藻酸盐、羟丙甲纤维素与1/2处方量甘露醇混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量甘露醇混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量硬脂酸镁混合，得总混粉。

片剂的制备：

将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例8药物组合物及其制备方法

药物组合物处方如下表

总混粉的制备：

(1)微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、β-环糊精、滑石粉过40目筛用，按照处方量进行称量备用；

(2)取处方量交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、β-环糊精与1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量滑石粉混合，得总混粉。

片剂的制备：

将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例9药物组合物及其制备方法

药物组合物处方如下表：

总混粉的制备：

(1)乳糖、交联羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进行称量备料；

(2)取处方量交联羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素与1/2处方量乳糖混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、1/2处方量乳糖混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量硬脂酸镁混合，得总混粉。

片剂的制备：

将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例10药物组合物及其制备方法

药物组合物处方如下表：

总混粉的制备：

(1)将淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、氢化植物油过40目筛用，按照处方量进行称量，混合；

(2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛

(3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的混粉。

片剂的制备：

用压片机将上述混粉压制成规格为100mg的片剂，包衣所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例11药物组合物及其制备方法

药物组合物处方如下表：

总混粉的制备：

(1)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素过40目筛用，按照处方量进行称量备用；

(2)取处方量交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素与1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，得总混粉。

片剂的制备：

将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例12药物组合物及其制备方法

药物组合物处方如下表：

总混粉的制备：

(1)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进行称量，混合；

(2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛；

(3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的混粉。

片剂的制备：

用压片机将上述混粉压制成规格为100mg的片剂，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

注：实施例1—12(除实施例2外)均采用同一批次化合物A，总杂均≤1.3％，实施例2另一批次化合物A，总杂>1.3％。所得药物组合物总杂限量见实施例13表格数据。

实施例13总杂限量检测实验

将实施例1—12所得制剂采用中国药典附录记载的HPLC法检测药物组合物的总杂百分含量(％)，所得结果如下：

从上述结果可以得知，实施例1—12(除实施例2外)均采用同一批次化合物A，总杂均≤1.3％，但是受处方组成及比例以及制剂工艺的影响，所得部分药物组合物限量>1.3％。

实施例14稳定性实验

将实施例1—12所得制剂在加速条件(40℃±2℃，RH75％±5％)下放置2个月，采用中国药典附录记载的HPLC法检测药物组合物的总杂百分含量(％)，所得结果如下：

由上表可知，在加速实验60天后，实施例1、4、5、6、8、9、10和11通过有效控制药物组合物的总杂限量≤1.3％，经过保存后，药物组合物总杂含量变化较小，均在0.1％以内，特别是，对于控制杂质限量在1.0％以内，药物组合物总杂含量变化更小，均在0.05％以内，对于控制杂质限量在0.5％以内，药物组合物总杂含量变化基本无变化，均在0.02％以内。而对于未控制杂质限量在1.3％以内的药物组合物，杂质增幅较快，在0.2％以上。所以，本发明药物组合物通过有效控制杂质限量，制剂稳定性较高，更符合临床用药相关质量法规的要求。

实施例15不良反应考察实验(行为学实验)

实验样品：

供试品：化合物A药物组合物(实施例1—12)；阴性对照品：采用溶媒对照品——去离子水(实验室制备)。

实验动物：

ICR小鼠，SPF级，用于试验的动物性别和数量，雌性动物：25只，雄性动物：25只。

购入时体重及年龄范围，雌性动物：9.6～13.5g，3周龄；雄性动物：10.0～13.0g，3周龄。

给药剂量：

溶媒对照组0mg/kg，化合物A药物组合物磨粉，按活性成分化合物A低剂量组1.0mg/kg，中剂量组10mg/kg，高剂量组110mg/kg灌胃给药，给药一周。

试验步骤：

爬杆试验操作：用一根表面光滑的金属棒(直径约为0.9cm，长度约为72cm)，垂直竖立。于给药前和连续给药一周后不同时间点爬杆试验操作结束后进行空中翻正反射操作：提起小鼠尾巴，旋转4圈后抛出小鼠，观察小鼠落地的异常姿态(侧面或背面着地)，连续重复5次，并根据Irwin’s行为分级评分标准进行评分。分别于给药前、连续给药一周后0.5、1、2、4、6、24小时各观察一次爬杆和空中翻正反射。实验结束后，采用过量CO₂麻醉处死本试验所用存活动物。行为学评分结果均以频数表示。上述数据应采用SAS 9.1进行统计分析。

评分标准，Irwin’s行为分级评分标准：

0级：正常站立

1级：5次中有1～2次呈侧卧

2级：5次中有3～4次呈侧卧

3级：5次全呈侧卧

4级：5次中有1～2次呈背着地

5级：5次中有3～4次呈背着地

6级：5次全呈背着地

7级：背着地且翻正迟缓

8级：不能翻正

结果及讨论：

实施例1、4、5、6、8、9、10和11药物组合物，通过有效控制药物组合物的总杂限量≤1.3％，采用化合物A 1.0、10和110mg/kg组动物各观察时间点爬杆和空中翻正反射观察结果与溶媒对照组(0mg/kg)相比均无明显差异(P>0.05)。

实施例1、4、5、6、8、9、10和11药物组合物采用化合物A 1.0、10和110mg/kg组动物各观察时间点爬杆和空中翻正反射观察结果与实施例2、3、7和12药物组合物采用化合物A1.0、10和110mg/kg组相比，实施例1、4、5、6、8、9、10和11药物组合物为0级—1级，而实施例2、3、7和12药物组合物为3级—5级，部分动物观察到异常表现。

由上述统计结果可知，通过不良反应实验可知，实施例1、4、5、6、8、9、10和11药物组合物通过有效控制药物组合物的总杂限量，药物组合物不良反应发生率非常小；而实施例2、3、7和12因含有一定量的等杂质，可能因此影响药物组合物产生其他特异性杂质或者由于药物之间的协同制约作用，从而使不良反应发生率明显增高，但具体原因未知，充分说明控制药物组合物杂质限量在本发明药物的范围内，可以减少不良反应的发生，保证用药的有效性和安全性。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种提高稳定性的药物组合物，所述药物组合物的活性成分为下式化合物A：

以及一种以上药学上可接受的赋形剂，其特征在于，其中，所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％。

2.根据权利要求1所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，其中，所述药物组合物的总杂控制在≤1.0％，更优选为0.5％。

3.根据权利要求1所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂中的一种或者两种以上的混合物。

4.根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述可药用粘合剂包括：淀粉，纤维素及其衍生物，羟丙纤维素，优选低取代的羟丙纤维素，羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，蔗糖，葡萄糖，玉米糖浆，多糖，以及明胶；粘合剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约1至约60％的浓度存在，优选5％至约40％，特别优选10％至约40％。

5.根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂包括淀粉；粘土；纤维素；交联聚合物：交联的羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶，更优选交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮；崩解剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约0％至约65％的浓度存在，优选约1％至约40％。

6.根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述填充剂和稀释剂包括糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇和蔗糖，特别是微晶纤维素；填充剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约4％至约60％的浓度存在，优选约20％至约40％。

7.根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂和助流剂的实例包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠；润滑剂和助流剂分别可以以组合物重量(在任选的包衣之前)0％至10％的浓度存在，优选0.1％至2％。

8.一种制备权利要求1-7任一权利要求所述的一种提高稳定性的药物组合物的方法，其特征在于，优选干法压片的制备工艺。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述干法压片的制备工艺为干法制粒压片的制备工艺，包含如下步骤：

1)、将药学上可接受的赋形剂通过40目筛进行筛分，得到混合物；

2)、将上述混合物和活性成分放入料斗混合机中混合，过40目筛；

3)、用压片机压大片后切碎，过40目筛；

4)、用压片机压制所述规格的片剂，然后包衣。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述干法压片的制备工艺为粉末直压的制备工艺，包含如下步骤：

1)、将原料药、辅料过40目筛，并按处方量进行称量备料；

2)、取处方量粘合剂、崩解剂与1/2处方量填充剂混合均匀得混粉a；

3)、取处方量原料药、助流剂、填充剂混合均匀得混粉b；

4)、将步骤2所得混粉a加入步骤3所得混粉b中，并加入处方量润滑剂混合均匀，得总混粉末，压片，包衣。

11.根据权利要求1-7任一权利要求所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，化合物A为单一晶型，其X-射线粉末衍射图谱包括下列晶格平面间隔：21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)，3.3(w)。

12.权利要求1-7任一权利要求所述的一种提高稳定性的药物组合物在用作制备治疗心脑血管及相关疾病药物的应用，所述疾病选自高血压、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、不稳定或稳定型绞痛、继发性醛甾酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知障碍、青光眼和中风。