CN106176723A - 一种固体药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种固体药物组合物，含化合物A以及一种以上药学上可接受的药用辅料，该固体药物组合物中的杂质E重量百分含量不超过1.0％。本发明提供的固体药物组合物，稳定性良好，从而有效地保证了药物使用的安全性及有效性。同时降低了药物组合物使用过程中不良反应的发生，有效地保证了产品的质量，对用药安全性和有效性提供了良好的保障。

Description

一种固体药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种固体药物组合物，其包含化合物A以及一种以上药学上可接受的药用辅料，及其制备方法。

背景技术

心力衰竭(简称心衰))是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，为各种心脏病的严重阶段，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿，是当今最重要的心血管疾病之一。

自2005年以来，由于心血管病危险因素的流行，我国心血管病的发病人数呈持续增加的态势。据统计，我国心血管病患者约为2.9亿人，其中心力衰竭病患约有450万人(《中国心血管病报告2013》)。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是被证实能降低患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是工人的治疗心衰的首选药物，依拉普利即为常用于临床心衰治疗的ACEI之一。

化合物A(其结构式如式I所示)，是由诺华公司研发的一种用于抗心衰的药物，其结构在专利WO2007056546A1中首次公开。该化合物由N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸和(2R,4S)-5-联苯-4-基-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用。

临床实验结果表明，与依拉普利治疗组相比，化合物A使受试者因心力衰竭住院率下降了21％，并减少了心力衰竭的症状和身体限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面优于依拉普利(N Engl J Med，2014，371(1):993-1004)。因此，化合物A是一种极具市场潜力抗心衰药物。该药物临床用于降低慢性心衰病人心脏病死亡和因心衰住院风险，其具有神经毒性和血管神经性水肿、低血压、肾功能受损、高血钾等不良反应。

药物中的杂质多数具有潜在生物活性，可与药物相互作用，影响药物的安全性和有效性，甚至产生毒性。化合物A的杂质E是我们在制剂处方稳定性样品中检测到的杂质，其结构式如式II所示。

国际专利WO2009061713A1公开了一种含有化合物A的固体口服型制剂，该固体口服型制剂由填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮、粘合剂羟丙纤维素，润滑剂硬脂酸镁、无水胶态二氧化硅和滑石粉组成。但是对该固体口服型制剂的稳定性、杂质及含量控制未做过研究。本发明的发明人对含有化合物A的固体药物组合物中的杂质E含量对药物组合物稳定性及安全性的影响进行了深入的研究，并由此完成本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有化合物A的固体药物组合物，该固体药物组合物具有特定的杂质E含量。本发明的发明人经过大量的验证试验发现，含有化合物A的固体药物组合物的稳定性受药物组合物杂质E的含量的影响明显，而且组合物样品中产生的杂质E会严重影响到该固体药物组合物的安全性和有效性。因此，控制杂质E在含化合物A的固体组合物中的含量成为保证该固体组合物质量的关键。

本发明提供的含有化合物A的固体药物组合物，其具有良好的稳定性，同时控制杂质E的含量，可以有效地提高该药物组合物的产品质量，降低不良反应的发生率，从而更好地确保该药物组合物的临床用药安全性。

本发明的上述有益效果通过如下技术方案实现：

一种固体药物组合物，其包含化合物A以及一种以上药学上可接受的药用辅料，该固体药物组合物中的杂质E重量百分含量不超过1.0％，其中化合物A和杂质E分别如式I和式II所示：

上述含有化合物A的固体药物组合物，优选其杂质E重量百分含量不超过0.8％。

上述含有化合物A的固体药物组合物，优选其杂质E重量百分含量不超过0.3％。

所述的“重量百分含量”指的是相对于化合物A的重量百分含量。

上述含有化合物A的固体药物组合物中的杂质E重量百分含量的控制，可以通过控制不同的原料批次，以及药用辅料组成和用量，或者是优化制剂制备工艺，或者是上述方法的结合优化方案得到。

上述药学上可接受的药用辅料(简称“可药用辅料”)包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和稳定剂等中的一种或者两种以上的混合物。

所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上以任意比例的混合。当化合物A的质量份为1时，所述填充剂的质量份用量为0.5～2.75份(不含包衣用量)。

所述粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合。羟丙纤维素优选低取代羟丙纤维素。当化合物A的质量份为1时，所述粘合剂的质量份用量为0.02～0.2份(不含包衣用量)。

粘合剂和填充剂的使用，一方面可以使本发明的固体药物组合物更易制备成各种固体制剂，另一方面使得本发明的固体药物组合物的溶出更加平稳。

所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上以任意比例的混合。当化合物A的质量份为1时，所述崩解剂的质量份用量为0.03～0.2份(不含包衣用量)。

所述含化合物A的固体药物组合物可以进一步含有助流剂，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上以任意比例的混合。当化合物A的质量份为1时，所述助流剂的质量份用量为0.002～0.05份(不含包衣用量)。

本发明所述含化合物A的固体药物组合物还可以视为处方需要进一步包含润滑剂。所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上以任意比例的混合。所述润滑剂的量以本领域公知的能实现润滑效果为准，优选的，当化合物A的质量份为1时，所述润滑剂的质量份用量为0.01～0.1份(不含包衣用量)。

本发明所述含化合物A的固体药物组合物还可以视为处方需要进一步包含增塑剂、防腐剂、矫味剂、增溶剂、着色剂、分散剂、释放速度调节剂等中的一种或两种以上上述物质的混合物。

所述增塑剂包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、甘油。

所述防腐剂包括但不限于苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钾钠、丙酸钙、丙酸钠、对羟苯甲酸、对羟苯甲酸异丙酯。

所述的矫味剂包括甜味剂、芳香剂、胶浆剂和泡腾剂，其中甜味剂可以是蔗糖、甜菊苷、单糖浆、芳香糖浆、甘油、山梨醇、糖精钠、蛋白糖；胶浆剂可以是海藻酸钠、***胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；泡腾剂可以是有机酸如枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠。

所述增溶剂包括但不限于脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、磷脂、胆固醇、硬脂酸盐(如硬脂酸钠)、油酸盐(如油酸钠)、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠。

所述的着色剂包括但不限于甜菜红、胭脂红、胡萝卜素、柠檬黄、松叶兰、叶绿酸铜钠盐、焦糖、铝色淀、黄氧化铁、亮蓝。

所述的分散剂包括但不限于三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、焦磷酸钠、硅酸盐类、三乙基己基磷酸、甲基戊醇、纤维素衍生物、聚丙烯酰胺、古尔胶、脂肪酸聚乙二醇酯。

遮光剂包括但不限于二氧化钛、氧化锌、黄氧化铁。

所述的释放速度调节剂选自蔗糖、氯化钠、表面活性剂、聚乙二醇(PEG)。

为了使具体制剂剂型的效果更加完善，本发明会适当增加上述的一种或两种以上的辅料。对于本领域普通技术人员来说，依据其掌握的普通技术知识和公知常识可以适当的使用上述辅料，本发明不再做进一步说明。

通过制剂技术知识，有多种可以控制药物组合物中杂质E的方法，可以是上述方法的进一步衍生和修改调整，然而对于本发明的含有化合物A的固体药物组合物，控制杂质E在≤1.0％的目的在于提高药物组合物的稳定性和减少不良反应发生率，与上述可药用辅料限定、制备工艺和原料批次未有直接联系。因此，只要是有效控制所述药物组合物的杂质E在≤1.0％范围内，均应理解为与本发明构思的精神实质相同，属于本发明的保护范围。

优选活性成分(本发明中活性成分化合物A的用量均以折干折纯后计算，即以去除金属盐及结晶水后有效成分的质量计算)的单位剂量在每天约1至约1000mg的范围内，如40至400mg(例如，50mg、100mg、200mg、400mg)。或者可提供更少的剂量，例如每天0.5至100mg；0.5至50mg；或0.5至20mg。

所述含有化合物A的固体药物组合物可以制备成口服固体制剂；所述的口服固体制剂为片剂(包括普通片剂、包衣片剂)、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。

一种含有化合物A的固体药物组合物的制备方法，该方法包含如下：将药物组合物中各组分称重后，混合制粒，过筛得到含有化合物A的固体药物组合物。制粒可以采用干法制粒，其过程可以采用常规的方法，如：放入搅拌制粒机中，低速搅拌和剪切混合，混合物过筛。

上述的固体药物组合物，可进一步进行包衣、压片步骤，制备得到普通片剂、包衣片剂、颗粒剂和胶囊剂或采用挤出滚圆法制备得到微丸。所制备得到的制剂产品稳定性良好，从而有效地保证了药物使用的安全性及有效性。包衣采用常规包衣方法，其包衣材料可选自醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、醋酸纤维素苯三酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯树脂、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、玉米朊乙醇溶液、虫胶乙醇溶液、明胶、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2:l)共聚物。

所述的压片可以采用干法制粒压片，或者是粉末直压。

所述干法制粒压片的制备工艺优选如下，但可以根据实际需要做适应性调整。一种优化的干法制粒压片制备化合物A药物组合物的方法，所述方法包含如下步骤：

1)、将可药用辅料通过40目筛进行筛分，得到混合物；

2)、将上述混合物和活性成分放入料斗混合机中混合，过40目筛；

3)、用压片机压大片后切碎，过40目筛；

4)、用压片机压制所述规格的片剂，然后包衣。

所述粉末直压的制备工艺优选如下，但可以根据实际需要做适应性调整。一种优化的制备适合粉末直压化合物A药物组合物的方法，所述方法包含如下步骤：

1)、将化合物A、可药用辅料过40目筛，并按处方量进行称量备料；

2)、取处方量粘合剂、崩解剂与1/2处方量填充剂混合均匀得混粉a；

3)、取处方量原料药、助流剂(如有)、填充剂混合均匀得混粉b；

4)、将步骤2所得混粉a加入步骤3所得混粉b中，并加入处方量润滑剂(如有)混合均匀，得总混粉末，压片，包衣。

本发明所述药物组合物可以用于以下疾病或病症：选自高血压、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、不稳定或稳定型绞痛、继发性醛甾酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知障碍、青光眼和中风。

本发明相比现有技术具有如下的优点及有益效果：

1、本发明提供的含有化合物A的固体药物组合物，控制其杂质E重量百分含量不超过1.0％，在加速条件下放置2个月，其药物组合物总杂含量变化较小，均在0.1％以内；特别的，控制其杂质E重量百分含量在0.8％以内时，药物组合物总杂含量变化更小，均在0.05％以内；控制其杂质E重量百分含量在0.3％以内时，药物组合物总杂含量变化基本无变化，均在0.02％以内。

2、本发明提供的含有化合物A的固体药物组合物，控制其杂质E重量百分含量不超过1.0％，降低了药物组合物使用过程中不良反应的发生，有效地保证了产品的质量，对用药安全性和有效性提供了良好的保障。

3、本发明提供的固体药物组合物制成的制剂，稳定性良好，从而有效地保证了药物使用的安全性及有效性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1

含化合物A的药物组合物的制备：

(1)微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸过40目筛用，按照处方量进行称量备用；

(2)取处方量交联聚维酮、低取代羟丙纤维素与1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量硬脂酸混合，得含化合物A的药物组合物混粉。

片剂的制备

将上述药物组合物总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例2

含化合物A的药物组合物的制备：

(1)微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进行称量备用；

(2)取处方量交联聚维酮、聚维酮与1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量硬脂酸镁混合，得含化合物A的药物组合物混粉。

片剂的制备

将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例3

含化合物A的药物组合物片剂的制备：

(1)磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进行称量备料；

(2)取处方量原料药，磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素采用等量递增法加入混合，用75％乙醇适量制粒；

(3)干燥，过40目筛，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣。

实施例4

含化合物A的药物组合物的制备：

(1)将乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸过40目筛用，按照处方量进行称量，混合；

(2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛；

(3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的药物组合物混粉。

片剂的制备

用压片机将上述混粉压制成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例5

含化合物A的药物组合物的制备：

(1)蔗糖、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、二氧化硅过40目筛用，按照处方量进行称量备用；

(2)取处方量交联聚维酮、羟丙甲纤维素与1/2处方量蔗糖混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量蔗糖混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，得含化合物A的药物组合物混粉。

片剂的制备

将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例6

含化合物A的药物组合物的制备：

(1)将磷酸氢钙、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进行称量，混合；

(2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛；

(3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的药物组合物混粉。

片剂的制备

用压片机将上述混粉压制成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例7

含化合物A的药物组合物的制备：

(1)甘露醇、藻酸盐、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进行称量备用；

(2)取处方量藻酸盐、羟丙甲纤维素与1/2处方量甘露醇混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量甘露醇混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量硬脂酸镁混合，得含化合物A的药物组合物混粉。

片剂的制备

将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例8

含化合物A的药物组合物的制备：

(1)微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、滑石粉、β-环糊精过40目筛用，按照处方量进行称量备用；

(2)取处方量交联聚维酮、低取代羟丙纤维素与1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量滑石粉混合，得含化合物A的药物组合物混粉。

片剂的制备

将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例9

含化合物A的药物组合物的制备：

(1)乳糖、交联羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进行称量备料；

(2)取处方量交联羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素与1/2处方量乳糖混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、1/2处方量乳糖混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量硬脂酸镁混合，得含化合物A的药物组合物。

片剂的制备

将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例10

含化合物A的药物组合物的制备：

(1)将淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、氢化植物油过40目筛用，按照处方量进行称量，混合；

(2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛；

(3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的药物组合物混粉。

片剂的制备

用压片机将上述混粉压制成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例11

含化合物A的药物组合物的制备：

(1)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素过40目筛用，按照处方量进行称量备用；

(2)取处方量交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素与1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉a；

(3)取处方量原料药、1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉b；

(4)将混粉a加入混粉b中，得含化合物A的药物组合物混粉。

片剂的制备

将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

实施例12

含化合物A的药物组合物的制备：

(1)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进行称量，混合；

(2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛；

(3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的药物组合物混粉。

片剂的制备

用压片机将上述混粉压制成规格为100mg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。

注：上述实施例1-12，其中，化合物A原料实施例1、3-12选择同一批次，实施例2选择另一批次。实施例1、2、5、7-9、11采用粉末直压工艺制备片剂，实施例3采用湿法制粒工艺，实施例4、6、10、12采用干法制粒工艺。

实施例13含化合物A的药物组合物的杂质E的含量测定

采用中国药典附录记载的HPLC法检测实施例1-12所得含有化合物A的药物组合物制剂的杂质E重量百分含量(％)，所得结果如下：

从上述结果可以得知，实施例1、4-6、8-11均采用同一批次化合物A，杂质E重量百分含量均≤1.0％；实施例3、7、12即使采用与实施例1、4-6、8-11同一批次化合物A，但是受处方组成及比例以及制剂工艺的影响，所得固体药物组合物中杂质E重量百分含量却大于1.0％；实施例2选用的为不同批次的化合物A原料，其药物组合物中杂质E重量百分含量大于1.0％。

实施例14稳定性考察实验

将实施例1-12所得制剂在加速条件(40℃±2℃，RH75％±5％)下放置2个月，采用中国药典附录记载的HPLC法检测药物组合物的总杂重量百分含量(％)，并观察药物组合物外观变化，所得结果如下：

从上述结果可知，在加速实验中，实施例1、4、5、6、8、9、10和11通过有效控制药物组合物的杂质E重量百分含量≤1.0％，经过保存后，药物组合物总杂含量变化较小，均在0.1％以内，特别是，对于控制杂质E重量百分含量在0.8％以内，药物组合物总杂含量变化更小，均在0.05％以内，对于控制杂质E重量百分含量在0.3％以内，药物组合物总杂含量变化基本无变化，均在0.02％以内。而对于未控制杂质E重量百分含量在1.0％以内的药物组合物(即实施例2、3、7、12的药物组合物)，其制剂外观颜色变黄，有的甚至变为深黄，药物组合物总杂含量显著增加，增幅达到0.3％以上，药物组合物的质量明显变差，严重影响药物使用的有效性和安全性。所以，本发明药物组合物通过有效控制杂质E的含量，制剂稳定性较高，更符合临床用药相关质量法规的要求。

实施例15不良反应考察实验(行为学实验)

实验样品：供试品：化合物A药物组合物(实施例1-12)；阴性对照品：采用溶媒对照品--去离子水(实验室制备)。

实验动物：ICR小鼠，SPF级，用于试验的动物性别和数量，雌性动物：25只，雄性动物：25只。购入时体重及年龄范围，雌性动物：9.6～13.5g，3周龄；雄性动物：10.0～13.0g，3周龄。

给药剂量：溶媒对照组0mg/kg，化合物A药物组合物磨粉，按活性成分化合物A低剂量组1.0mg/kg，中剂量组10mg/kg，高剂量组110mg/kg灌胃给药，连续给药一周。

试验步骤：爬杆试验操作：用一根表面光滑的金属棒(直径约为0.9cm，长度约为72cm)，垂直竖立。于给药前和连续给药一周后不同时间点爬杆试验操作结束后进行空中翻正反射操作：提起小鼠尾巴，旋转4圈后抛出小鼠，观察小鼠落地的异常姿态(侧面或背面着地)，连续重复5次，并根据Irwin’s行为分级评分标准进行评分。分别于给药前、连续给药一周后0.5、1、2、4、6、24小时各观察一次爬杆和空中翻正反射。实验结束后，采用过量CO₂麻醉处死本试验所用存活动物。行为学评分结果均以频数表示。上述数据应采用SAS9.1进行统计分析。

评分标准：Irwin’s行为分级评分标准。

结果及讨论：

实施例1、4-6、8-11的药物组合物，采用化合物A 1.0、10和110mg/kg组动物各观察时间点爬杆和空中翻正反射观察结果与溶媒对照组(0mg/kg)相比均无明显差异(P>0.05)。

实施例1、4-6、8-11药物组合物中化合物A 1.0、10和110mg/kg组动物各观察时间点爬杆和空中翻正反射观察结果与实施例2、3、7、12药物组合物中化合物A 1.0、10和110mg/kg组相比，实施例1、4-6、8-11药物组合物为0级-1级，而实施例2、3、7、12为3级-5级，部分动物观察到异常表现。

由上述统计结果可知，通过不良反应实验考察，实施例1、4、5、6、8、9、10和11药物组合物通过有效控制药物组合物的杂质E含量，药物组合物不良反应发生率非常小；而实施例2、3、7和12，可能含有较高量的杂质E，因此影响药物组合物产生其他特异性杂质或者由于药物之间的协同制约作用，从而使不良反应发生率明显增高，但具体原因未知，充分说明控制药物组合物中杂质E含量在本发明要求保护的范围内，可以减少不良反应的发生，保证用药的有效性和安全性。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种固体药物组合物，其包含化合物A以及一种以上药学上可接受的药用辅料，其特征在于，该固体药物组合物中的杂质E重量百分含量不超过1.0％，其中化合物A和杂质E分别如式I和式II所示：

2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，该固体药物组合物中的杂质E重量百分含量不超过0.8％。

3.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，该固体药物组合物中的；杂质E重量百分含量不超过0.3％。

4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的固体药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的药用辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和稳定剂中的一种或者两种以上的混合物。

5.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上以任意比例的混合；当化合物A的质量份为1时，所述填充剂的质量份用量为0.5～2.75份(不含包衣重量)。

6.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合；当化合物A的质量份为1时，所述粘合剂的质量份用量为0.02～0.2份(不含包衣重量)。

7.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上以任意比例的混合；当化合物A的质量份为1时，所述崩解剂的质量份用量为0.03～0.2份(不含包衣重量)。

8.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其特征在于，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上以任意比例的混合；当化合物A的质量份为1时，所述助流剂的质量份用量为0.002～0.05份(不含包衣重量)。

9.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上以任意比例的混合；当化合物A的质量份为1时，所述润滑剂的质量份用量为0.01～0.1份(不含包衣重量)。

10.一种制备如权利要求1-9任一权利要求所述的固体药物组合物的方法，其特征在于该方法包含：将药物组合物中各组分称重后，混合制粒，过筛得到含有化合物A的固体药物组合物。

11.如权利要求1-9任一权利要求所述的固体药物组合物在用于制备治疗心脑血管及相关疾病药物的应用，所述疾病选自高血压、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、不稳定或稳定型绞痛、继发性醛甾酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知障碍、青光眼和中风。