DE602004013405T2

DE602004013405T2 - Polymorphe formen von valsartan

Info

Publication number: DE602004013405T2
Application number: DE602004013405T
Authority: DE
Inventors: Igor Rukhman; Evgeni Flyaks; Tamas Koltai; Judith Aronhime
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2003-03-17
Filing date: 2004-03-17
Publication date: 2009-05-07
Anticipated expiration: 2024-03-18
Also published as: US20050222233A1; EP1511739B1; WO2004083192A1; US20040242661A1; ES2238022T3; CA2519490A1; ES2238022T1; ATE393764T1; DE602004013405D1; EP1511739A1; US7105557B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Feststoffchemie von Valsartan.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Valsartan, auch bekannt als (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin, weist die folgende Struktur auf:

Formel C₂₄H₂₉N₅O₃

Molekularmasse 435,52

Exakte Masse 435,227040

Zusammensetzung C 66,19% H 6,71% N 16,08% O 11,02%

Schmelzbereich 105–110°C

und wird als die freie Säure unter dem Namen DIOVAN vermarktet. DIOVAN wird als orale Tabletten in Dosierungen von 40 mg, 80 mg, 160 mg und 320 mg Valsartan verschrieben.
Valsartan und/oder seine Zwischenprodukte sind in verschiedenen Druckschriften offenbart, umfassend: US Patente Nr. 5 399 578 , 5 965 592 , 5 260 325 , 6 271 375 , WO 02/006253 , WO 01/082858 , WO 99/67231 , WO 97/30036 , Peter Bühlmayer, et al., Bioorgan. & Med. Chem. Let., 4(1) 29–34 (1994), Th. Moenius, et al., J. Labelled Cpd. Radiopharm., 43(13) 1245–1252 (2000), und Qingzhong Jia, et al., Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi, 32(9) 385–387 (2001), von denen hier alle durch Referenz eingearbeitet sind.
Valsartan ist ein oral wirksamer spezifischer Angiotensin II Antagonist, der auf den AT1-Rezeptor-Subtyp wirkt. Valsartan wird für die Behandlung von Hypertension bzw. Bluthochdruck verschrieben. Das US Patent Nr. 6 395 728 ist auf die Verwendung von Valsartan zur Behandlung von Hypertension in Zusammenhang mit Diabetes gerichtet. Die US Patente Nr. 6 465 502 und 6 485 745 sind auf die Behandlung von Lungenkrebs mit Valsartan gerichtet. Das US Patent Nr. 6 294 197 ist auf feste orale Dosierungsformen von Valsartan gerichtet. Diese Patente sind hierin durch Referenz eingearbeitet.
Die vorliegende Erfindung betrifft die physikalischen Feststoffeigenschaften von Valsartan. Diese Eigenschaften können durch Steuern der Bedingungen, unter denen Valsartan in fester Form erhalten wird, beeinflusst werden. Die physikalischen Feststoffeigenschaften umfassen beispielsweise die Fließfähigkeit des gemahlenen Feststoffs. Die Fließfähigkeit beeinflusst die Einfachheit, mit der das Material während der Verarbeitung in ein pharmazeutisches Produkt gehandhabt wird. Wenn Partikel der pulverisierten Verbindung nicht einfach aneinander vorbeifließen, muss ein Formulierungsspezialist diese Tatsache bei der Entwicklung einer Tabletten- oder Kapselformulierung berücksichtigen, was die Verwendung von Gleitmitteln wie beispielsweise kolloidales Siliziumdioxid, Talkum, Stärke und dreibasisches Calciumphosphat notwendig machen kann.
Eine weitere wichtige Feststoffeigenschaft einer pharmazeutischen Verbindung ist ihre Auflösungsrate in wässriger Flüssigkeit. Die Auflösungsrate eines aktiven Bestandteils in der Magenflüssigkeit eines Patienten kann therapeutische Konsequenzen haben, da sie eine obere Grenze bezüglich der Rate, zu der ein oral verabreichter aktiver Bestandteil den Blutstrom des Patienten erreichen kann auferlegt. Die Auflösungsrate ist auch eine Überlegung bei der Formulierung von Sirupen, Elixieren und anderen flüssigen Medikamenten. Die Feststoffform einer Verbindung kann auch ihr Verhalten bezüglich Verdichtung bzw. Tablettierung und ihre Lagerungsstabilität beeinflussen.
Diese praktischen physikalischen Eigenschaften werden durch die Konformation und Orientierung der Moleküle in der Elementarzelle beeinflusst, die eine spezielle polymorphe Form einer Substanz definiert. Die polymorphe Form kann zu einem thermischen Verhalten führen, das anders ist als das des amorphen Materials oder einer anderen polymorphen Form. Das thermische Verhalten wird im Labor durch Verfahren wie beispielsweise Kapillarschmelzpunkt, thermogravimetrische Analyse (TGA) und Differentialscankaloriemetrie (DSC) gemessen und kann verwendet werden, um mache polymorphen Formen von anderen zu unterscheiden. Eine spezielle polymorphe Form kann auch zu unterschiedlichen spektroskopischen Eigenschaften führen, die mittels Pulverröntgenkristallographie, Feststoff-¹³C-NMR-Spektrometrie und Infrarotspektrometrie bestimmbar sein können.
Das US Patent Nr. 5 399 578 , das hierin durch Referenz eingearbeitet ist, erhält in Beispiel 16 Valsartan und offenbart: "Schmelzbereich 105–115 (aus Ethylacetat)".
Im Merck-Index (12. Ausgabe, S. 1691, Valsartan N.10051) ist Valsartan beschrieben als "Kristalle aus Diisopropylether, Schmelzpunkt 116–117°C.". Der Merck-Index gibt möglicherweise das Produkt von Beispiel 37 der EP 0 443 983 wieder, die auf Deutsch ist. Das Produkt ist im Merck-Index nicht anderweitig charakterisiert.
Im J. of Labeled Compounds and radiopharmaceuticals 2000, 43, 1245–1252 auf Seite 1249 (Synthese von [¹⁴C₂] Valsartan 2) gibt es eine Beschreibung der Herstellung von Valsartan durch Kristallisation von einer 1:1-Mischung von Ethylacetat und Hexan. Wiederholung dieses Verfahrens führte zu einer Probe mit einem Röntgenpulverdiffraktionsmuster, wie in 1 dargestellt (unteres Muster). Das Muster von 1 zeigt eine diffuse Röntgendiffraktion, was die Anwesenheit eines amorphen Materials andeutet.
Die WO 02/06253 offenbart ebenfalls eine amorphe Form von Valsartan: "Das Röntgendiffraktionsdiagramm besteht im Wesentlichen aus einer sehr breiten, diffusen Röntgendiffraktion die freie Säure ist daher als meist amorph unter Röntgen charakterisiert. Der mit der gemessenen Schmelzenthalpie von 12 kJ/mol [annähernd 28 J/g] verbundene Schmelzpunkt bestätigt unzweideutig die Existenz einer beträchtlichen Rückstandsanordnung in den Partikeln oder Strukturdomänen für die freie Säure des Valsartans. Es besteht ein Bedarf an stabileren, z. B. kristallinen Formen von Valsartan." Die WO 02/06253 fährt dann fort, die Salze von Valsartan in kristalliner Form zu offenbaren.
Es besteht ein Bedarf im Stand der Technik an kristallinem Valsartan in der Form der freien Säure. Es besteht auch ein Bedarf im Stand der Technik an rein amorphem Valsartan, das nicht "einer beträchtlichen Rückstandsanordnung in den Partikeln oder Strukturdomänen" unterliegt. Es besteht ferner ein Bedarf im Stand der Technik an zusätzlichen Verfahren für die Herstellung der amorphen Form.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Valsartan bereit, umfassend die Schritte des Präzipitierens bzw. Ausfällens von amorphem Valsartan von einer Lösung von Valsartan in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl-t-butylether und Aceton, sowie Zurückgewinnung der amorphen Form von Valsartan.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Valsartan bereit, umfassend die Schritte des Präzipitierens von amorphem Valsartan aus einer Mischung von Wasser und einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, DMF, Aceton und Mischungen davon, sowie Rückgewinnung des präzipitierten amorphen Valsartans.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Valsartan bereit, umfassend die Schritte des Herstellens einer Lösung von Valsartan in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Isopropanol, Diethylether und Methanol, sowie Entfernen des Lösungsmittels.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Valsartan bereit, umfassend die Schritte des Suspendierens von Valsartan in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser und C₅ bis C₁₂ gesättigtem Kohlenwasserstoff, um amorphes Valsartan zu erhalten, sowie Rückgewinnung des amorphen Valsartans.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Valsartan bereit, umfassend die Schritte des Ansäuerns einer basischen wässrigen Lösung von Valsartan, wobei das Ansäuern zur Präzipitierung von amorphem Valsartan führt, sowie Rückgewinnung des amorphen Valsartans.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Valsartan bereit, umfassend die Schritte des Erwärmens von Valsartan in Diisopropylether, um amorphes Valsartan zu erhalten, sowie Rückgewinnung des amorphen Valsartans.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von amorphen Valsartan bereit, umfassend die Schritte des Erwärmens einer kristallinen Form von Valsartan der Form III.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine amorphe Form von Valsartan bereit, wobei die amorphe Form ein DSC-Thermogramm aufweist, das keinen Schmelzpunkt oberhalb von etwa 1 J/g aufweist.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein kristallines Valsartan (Form III) mit einem XRPD-Muster mit Signales bzw. Peaks bei 5,1, 10,1, 15,3, 18,6 ± 0,2 Grad 2-Theta bereit, das mittels eines Verfahrens zur Herstellung von kristallinem Valsartan, umfassend die Schritte des Kristallisierens des kristallinen Valsartans von einer Lösung von Valsartan in t-Butylacetat und Rückgewinnung des kristallinen Valsartans, hergestellt werden kann.
In einem weiteren Aspekt offenbart die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von amorphem Valsartan, umfassend die Schritte des Herstellens einer Lösung von Valsartan in Ethylacetat, Kühlen der Lösung, Rückgewinnen einer festen Form des Ethylacetats und Trocknen des Feststoffs, um amorphes Valsartan zu erhalten.
In einem weiteren Aspekt offenbart die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von amorphen Valsartan, umfassend die Schritte des Kontaktierens einer kristallinen Form von Valsartan mit Hexen-Dampf-Atmosphäre, um eine kristalline Transformation zu erhalten, und Rückgewinnung der transformierten kristallinen Form.
In einem weiteren Aspekt offenbart die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Valsartan im Festzustand, wobei ein Thermogramm keinen Schmelzpunkt oberhalb von etwa 1 J/g aufweist, sowie ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, sowie ein Verfahren zur Behandlung von Hypertension in einem Säugetier durch Verabreichen der pharmazeutischen Zusammensetzung.
In einem Aspekt offenbart die vorliegende Erfindung Valsartan im Festzustand, das ein XRPD-Muster mit einem sichtbaren Diffraktionsmuster von etwa 5 bis etwa 30 Grad 2-Theta und ein DSC-Thermogramm mit zumindest einem einzelnen Schmelzpunkt aufweist, wobei die kristalline Form etwa 15% bis etwa 65% kristallines Valsartan relativ zur amorphen Form enthält.
Vorzugsweise ist der Prozentbereich von etwa 40% bis etwa 65%, bevorzugter von etwa 50% bis etwa 60%. In einem weiteren Aspekt ist ein Valsartan im Festzustand bereitgestellt, das zumindest etwa 15% kristallines Valsartan, bevorzugter zumindest etwa 30%, relativ zur amorphen Form, enthält.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 stellt drei unterschiedliche Röntgenpulverdiffraktionsmuster ("XRPD") von Valsartan im Wesentlichen amorph dar.
2 ist eine Röntgenpulverdiffraktion von Valsartan rein amorph.
3 ist ein DSC-Thermogramm von Valsartan rein amorph.
4 ist eine Röntgenpulverdiffraktion von Valsartan der Form I.
5 ist eine Röntgenpulverdiffraktion von Valsartan der Form II.
6 ist eine Röntgenpulverdiffraktion von Valsartan der Form III
7 ist eine Röntgenpulverdiffraktion von Valsartan der Form IV.
8 ist eine Röntgenpulverdiffraktion von Valsartan der Form VI.
9 ist eine Röntgenpulverdiffraktion von Valsartan der Form VII.
10 ist eine Röntgenpulverdiffraktion von Valsartan der Form VIII.
11 ist eine Röntgenpulverdiffraktion von Valsartan der Form IX.
12 ist eine Berechnung der Kristallinität der Form I als ein Bereichsanteil.
13 ist eine Berechnung der Kristallinität der Form II als ein Bereichsanteil.
14 ist eine Berechnung der Kristallinität der Form III als ein Bereichsanteil.
15 ist eine Berechnung der Kristallinität der Form IV als ein Bereichsanteil.
16 ist eine Berechnung der Kristallinität der Form VI als ein Bereichsanteil.
17 ist eine Berechnung der Kristallinität der Form VII als ein Bereichsanteil.
18 ist eine Berechnung der Kristallinität der Form VIII als ein Bereichsanteil.
19 ist eine Berechnung der Kristallinität der Form IX als ein Bereichsanteil.
20 ist ein Rötgenpulverdiffraktogramm von Valsartan der Form X.
21 ist ein Rötgenpulverdiffraktogramm von Valsartan der Form XI.
22 ist ein Rötgenpulverdiffraktogramm von Valsartan der Form XIII.
23 ist ein Rötgenpulverdiffraktogramm von Valsartan der Form I.
24 ist ein Rötgenpulverdiffraktogramm von Valsartan im Wesentlichen amorph.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff Trocknen auf die Entfernung von Lösungsmittel durch die Anwendung von Wärme, vorzugsweise unter Umgebungsdruck oder reduziertem Druck ausgeführt.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff reduzierter Druck auf einen Druck unterhalb einer Atmosphäre, bevorzugter unterhalb etwa 100 mm Hg.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff Präzipitation auf die Bildung einer Suspension von kleinen festen Partikeln in einer Mischung.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff Kristallisation auf ein Verfahren zur Bildung von Kristallen von einer Flüssigkeit oder einem Gas.
Wie hierin verwendet, ist ein Gegenlösungsmittel eine Flüssigkeit, die bei Zugabe zu einer Lösung von X im Lösungsmittel eine Präzipitation von X induziert. Die Präzipitation von X wird durch das Gegenlösungsmittel induziert, wenn die Zugabe des Gegenlösungsmittels bewirkt, dass X von der Lösung schneller oder zu einem größeren Ausmaß ausfällt im Vergleich zu einem Ausfallen von X von einer Lösung, die eine gleiche Konzentration von X im selben Lösungsmittel enthält, wenn die Lösung unter denselben Bedingungen für dieselbe Zeitdauer gehalten wird, jedoch kein Gegenlösungsmittel zugegeben wird. Präzipitation kann visuell als Eintrübung der Lösung oder Bildung von deutlichen Partikeln von X, suspendiert in der Lösung oder gesammelt am Boden des Gefäßes, das die Lösung enthält, wahrgenommen werden.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff C₅ bis C₁₂ gesättigter Kohlenwasserstoff auf einen geraden/verzweigten und/oder zyklischen/azyklischen Kohlenwasserstoff. Bevorzugte Kohlenwasserstoffe sind Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclohexan, n-Heptan und n-Hexan, wobei n-Hexan und n-Heptan bevorzugt sind. Die Begriffe Hexan und Heptan, die hierin später verwendet werden, beziehen sich auf n-Hexan und n-Heptan.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff C₅ bis C₁₂ aromatischer Kohlenwasserstoff auf substituierte und unsubstituierte Kohlenwasserstoffe mit einer Phenylgruppe als Grundgerüst. Bevorzugte Kohlenwasserstoffe umfassen Benzol, Xylol und Toluol, wobei Toluol bevorzugter ist.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Trituration" auf eine heterogene Mischung von Valsartan in einem Lösungsmittel, wobei keine vollständige Auflösung stattfindet.
Die vorliegende Erfindung offenbart verschiedene kristalline Formen von Valsartan, bezeichnet als Form I, II, III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI und XIII. Kristallines Valsartan ist dadurch charakterisiert, dass es einen starken Peak im Bereich von 5–7 Grad 2-Theta aufweist und sichtbare Diffraktionspeaks im Bereich von 8–30 Grad 2-Theta aufweist. Darüber hinaus weist der starke Diffraktionspeak im Bereich von 5–7 Grad 2-Theta eine Halbhöhenbreite von etwa 1,0 Grad, bevorzugter etwa 0,5 Grad, am meisten bevorzugt etwa 0,3 Grad auf.
In einem weiteren Aspekt offenbart die vorliegende Erfindung kristallines Valsartan der Form III. Valsartan der Form III ist charakterisiert durch ein Röntgendiffratkionsmuster mit Peaks bei 5,1, 10,1, 15,3, 18,6 ± 0,2 Grad 2-Theta. Zusätzliche XRPD-Peaks sind in Tabelle I aufgelistet.
Valsartan der Form III wird durch Kristallisation von t-Butylacetat erhalten. Eine Lösung von Valsartan im t-Butylacetat wird hergestellt. Die Lösung kann gekühlt werden, um Kristallisation zu induzieren. Vorzugsweise wird die Lösung auf eine Temperatur von etwa –20°C bis 20°C, bevorzugter von etwa –10°C bis etwa 10°C gekühlt. Die resultierenden Kristalle können durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren wie beispielsweise Filtration, Zentrifugieren, Dekantieren etc. rückgewonnen werden.

Die Röntgendiffraktionspeaks der verschiedenen Formen von Valsartan als freie Säure sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Die Zahlen in Fettschrift stellen die charakteristischsten Peaks für jede Form dar. Tabelle I

Form I*	Form II*	Form III	Form IV*	Form VI*	Form VII*	Form VIII*	Form IX*
5,4	5,8	5,1	6,2	5,5	5,2	5,7	6,3
9,8	12,7	10,1	10,7	10,0	9,5	7,0	9,9
10,6	14,0	15,3	12,3	10,8	10,4	9,6	10,9
13,0	16,1	18,6	13,0	12,3	11,6	11,5	14,0
14,0	17,6		13,8	13,3	12,7	13,6	17,9
14,5	20,8		14,5	14,3	13,8	17,1	18,9
14,9	22,5		15,7	15,1	14,2	18,0	20,4 (breit)
16,3	24,2		16,3	17,7	14,8	19,3
17,1	25,5		18,5	19,3	15,2	20,7
18,4	26,5		19,0	20,0	15,9	22,2
19,5			20,0	21,1	16,6	23,2
20,7			20,5	22,3	18,0	23,9
22,1			23,5	23,4	18,6
23,4			24,8	24,0	20,1
24,1					20,8
					22,1
					22,8
					23,2
					23,6
					24,4
					24,8
					26,1
					26,7
					28,3

*Vergleichsbeispiele

Die Kristallinität der verschiedenen kristallinen Formen von Valsartan, wenn berechnet gemäß der Kristallinitätsfunktion (durch Berechnen des Verhältnisses zwischen dem Bereich der Kristallin-Peaks im Graphen und des Bereichs des gesamten Graphen), ist wie folgt:

FORM I – ~62% (vorzugsweise von etwa 50% bis etwa 70%)
FORM II – ~63% (vorzugsweise von etwa 50% bis etwa 70%)
FORM III – ~35% (vorzugsweise von etwa 25% bis etwa 45%)
FORM IV – ~48% (vorzugsweise von etwa 40% bis etwa 60%)
FORM VI – ~40% (vorzugsweise von etwa 30% bis etwa 50%)
FORM VII – ~42% (vorzugsweise von etwa 30% bis etwa 50%)
FORM VII I – ~17% (vorzugsweise von etwa 10–15% bis etwa 25%)
FORM IX – ~29% (vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 40%)

Der Kristallinitätsindex wird quantitativ vom Röntgenpulverdiffraktogramm durch Vergleichen des Bereichs der kristallinen Peaks (A_C) mit dem Bereich unter dem halo- bzw. ringförmigen amorphen Peak (A_A) gemessen. Folglich kommt (A_C + A_A) der gesamten gestreuten Intensität gleich. Der Kristallinitätsindex wird repräsentiert durch die Formel: CI = A_C·100/(A_C + A_A). CI wird als ±5% aufgrund der Fluktuation in der Basislinie geschätzt.
In einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung das Erhalten von amorphem Valsartan durch Präzipitation aus organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Aceton, Methyl-t-Butylether, einer Mischung von Wasser und Ethanol, einer Mischung von Wasser und DMF und einer Mischung von Wasser und Aceton vor.
Eine Lösung von Valsartan in den obigen Lösungsmitteln wird hergestellt. Die Lösung kann gekühlt werden, um die Kristallisation zu induzieren. Vorzugsweise wird die Lösung auf eine Temperatur von etwa –20°C bis etwa 20°C, bevorzugter von etwa –10°C bis etwa 10°C, gekühlt. Das resultierende Präzipitat kann dann durch im Stand der Technik wohl bekannte Verfahren wie beispielsweise Filtration, Zentrifugieren, Dekantieren, etc. rückgewonnen werden.
Wasser wird als ein Gegenlösungsmitteln in den obigen Mischungen verwendet, um Valsartan zu präzipitieren, da Valsartan im Wesentlichen unlöslich in Wasser ist. Vorzugsweise wird Wasser langsam zu einer hergestellten Lösung von Valsartan im Lösungsmittel, bevorzugter mit kräftigem Rühren, zugegeben. Ein Fachmann würde erkennen, dass das Lösungsmittel und das Gegenlösungsmittel in verschiedener Weise vereinigt werden können, und dass die genaue Reihenfolge der Zugabe des Lösungsmittels zum Gegenlösungsmittel unter Umständen keinen Unterschied im Endergebnis bewirkt. Kristallisation von einer Binärmischung kann auch möglich sein.
Alternativ kann amorphes Valsartan durch Entfernen eines Lösungsmittels von der Lösung von Valsartan in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Die verwendeten Lösungsmittel sind vorzugsweise THF, Dioxan, Ethanol, Isopropanol, Diethylether und Methanol. Eine Lösung von Valsartan in den obigen Lösungsmitteln wird hergestellt, gefolgt von der Entfernung des Lösungsmittels. Vorzugsweise wird das Entfernen durch Evaporation bzw. Verdampfung ausgeführt. Evaporieren/Trocknen kann unter Umgebungsdruck oder unter reduziertem Druck ausgeführt werden. Vorzugsweise wird Evaporieren/Trocknen bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 60°C, bevorzugter in Kombination mit einem Druck von weniger als etwa 30 mm Hg ausgeführt. Annähernd wenige Stunden des Trocknens, z. B. etwa 2 bis etwa 5 Stunden, abhängig von den Bedingungen, können ausreichend sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird überschüssiges Lösungsmittel zuerst durch Evaporation unter reduziertem Druck entfernt, gefolgt von Trocknung bei einer erhöhten Temperatur.
In einer weiteren Ausführungsform wird die amorphe Form durch Präzipitation von einer wässrigen sauren Lösung hergestellt. Eine Lösung von Valsartan in einer wässrigen basischen Lösung wird hergestellt. Die wässrige basische Lösung kann die eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes sein, wie beispielsweise NaOH, KOH oder Kaliumcarbonat sein. Vorzugsweise ist der pH der Lösung oberhalb etwa 10, bevorzugter etwa 12. Eine Säure wird dann zugegeben, um den pH zu reduzieren, was in Präzipitation resultiert. Vorzugsweise ist der resultierende pH von etwa 2 bis etwa 5. Der pH kann durch Verwendung von wässrigen sauren Lösungen von anorganischen Säuren wie beispielsweise HCl, Schwefelsäure, Ameisensäure und Essigsäure eingestellt werden.
Eine amorphe Form von Valsartan kann auch durch Erwärmen einer Mischung von Valsartan in Diisopropylether, gefolgt von Trocknung, hergestellt werden. Die Mischung wird vorzugsweise von etwa 50°C bis etwa Rückflusstemperatur erwärmt. Nach dem Erwärmen wird ein Gummimaterial erhalten, das wie oben beschrieben getrocknet werden muss, um eine wünschenswerte amorphe Form zu erhalten. Das Trocknen kann unter Umgebungsdruck oder unter reduziertem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Trocknen bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 60°C, bevorzugter in Kombination mit einem Druck von weniger als etwa 30 mm Hg, durchgeführt. Annähernd wenige Stunden des Trocknens, z. B. etwa 2 bis etwa 5 Stunden, abhängig von den Bedingungen, können ausreichend sein.
In einer weiteren Ausführungsform wird amorphes Valsartan von einer Mischung wie beispielsweise durch Suspension in einem Lösungsmittel erhalten. Valsartan wird in einem C₅ bis einem C₁₂ Kohlenstoff wie beispielsweise Heptan oder Cyclohexan, oder in Wasser oder Mischungen davon, suspendiert. Die Suspension kann auf eine gewünschte Temperatur abhängig vom Lösungsmittel (vorzugsweise etwa 35°C bis etwa 55°C für Wasser, und etwa 60°C bis etwa 80°C für Heptan und Cyclohexan) erwärmt werden. Ein Feststoff kann dann als amorphe Form durch im Stand der Technik wohl bekannte Verfahren, wie beispielsweise Filtration, Zentrifugieren, Dekantieren etc., rückgewonnen werden. Vor der Rückgewinnung kann die Suspension gekühlt werden. Vorzugsweise wird die Suspension auf eine Temperatur von etwa –20°C bis etwa 20°C, bevorzugter von etwa –10°C bis etwa 10°C, gekühlt.
Amorphes Valsartan kann auch hergestellt werden durch Kontaktieren einer kristallinen Form von Valsartan mit einer Dampfatmosphäre von Hexan, um eine kristalline Transformation zu erhalten. Zwei Wochen Kontakt bei Raumtemperatur sind ausreichend für eine Transformation, obwohl eine geringere Zeitdauer auch ausreichend sein kann.
Eine amorphe Form kann auch durch Trocknen verschiedener kristalliner Formen von Valsartan hergestellt werden. Ein Trocknen der Form III resultiert in einer amorphen Form. Das Trocknen kann unter Umgebungsdruck oder unter reduzierten Druck ausgeführt werden. Vorzugsweise wird das Trocknen bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 60°C, bevorzugter in Kombination mit einem Druck von weniger als etwa 30 mm Hg, durchgeführt. Annähernd wenige Stunden des Trocknens, z. B. etwa 2 bis 5 Stunden, abhängig von den Bedingungen, können für einen Übergang ausreichend sein.
In Abhängigkeit vom verwendeten Verfahren kann das amorphe Material im Wesentlichen frei von kristallinen Verunreinigungen sein, oder es kann wesentliche Mengen von kristallinen Verunreinigungen enthalten. Amorphes Material, das wesentliche Mengen von kristallinen Materialien als Verunreinigungen enthält, wird hier als "Valsartan im Wesentlichen amorph" bezeichnet. Wie in 1 dargestellt, erlaubt das Vorliegen von kristallinen Verunreinigungen kein gutes kreis- bzw. halo-förmiges Muster, das typisch für eine amorphe Form ist, die im Wesentlichen frei von kristallinem Material ist. Wenn die Menge der kristallinen Verunreinigungen gering ist, ist es möglich, dass die Kristalle von einem XRD nicht detektiert werden würden, jedoch resultiert das Vorliegen von Kristallen selbst in geringen Mengen im Vorhandensein eines Peaks im DSC-Thermogramm.
Das amorphe Material, das im Wesentlichen frei von kristallinen Formen ist, wird hier als "Valsartan rein amorph" bezeichnet. 2 stellt ein XRPD-Muster für diese Form dar, wo die Halo- bzw. Ringform des Musters die weitgehende Abwesenheit einer kristallinen Struktur darstellt. Peaks bzw. Spitzen und Bumps bzw. Beulen fehlen insbesondere in den Regionen, die charakteristisch für die kristalline Form sind. Zusätzlich weist das "Valsartan rein amorph" ein DSC-Thermogramm auf, wie im Wesentlichen in 3 dargestellt. Das DSC-Thermogramm weist keine endothermen Peaks auf, wie beispielsweise jene oberhalb 1 J/g, vorzugsweise jene oberhalb etwa 0,5 J/g, in der Region von etwa 80°C bis etwa 100°C.
Die Beispiele stellen Verfahren zum Erhalten sowohl von "Valsartan im Wesentlichen amorph" als auch von "Valsartan rein amorph" weiter dar.
Viele Verfahren der vorliegenden Erfindung beziehen das Auskristallisieren aus einem speziellen Lösungsmittel ein. Ein Fachmann würde erkennen, dass die Bedingungen bezüglich der Kristallisation modifiziert werden können, ohne die Form des erhaltenen Polymorphs zu beeinflussen. Beispielsweise, wenn Valsartan in einem Lösungsmittel gemischt wird, um eine Lösung zu bilden, kann Erwärmen der Mischung notwendig sein, um das Ausgangsmaterial vollständig aufzulösen. Wenn Erwärmen die Mischung nicht klar macht, kann die Mischung verdünnt oder filtriert werden. Zum Filtern kann die heiße Mischung durch Papier-, Glasfaser- oder anderes Membranmaterial, oder ein Klärungsmittel wie beispielsweise Celit, passiert werden. Abhängig von der verwendeten Ausrüstung und der Konzentration und Temperatur der Lösung, kann es notwendig sein, dass die Filtrationsvorrichtung vorgewärmt wird, um eine vorzeitige Kristallisation zu vermeiden.
Die Bedingungen können auch verändert werden, um Präzipitation zu induzieren. Ein bevorzugter Weg zum Induzieren von Präzipitation ist, die Löslichkeit des Lösungsmittels zu reduzieren. Die Löslichkeit des Lösungsmittels kann beispielsweise durch Kühlen des Lösungsmittels reduziert werden.
In einer Ausführungsform wird ein Gegenlösungsmittel zu einer Lösung zugegeben, um dessen Löslichkeit für eine spezielle Verbindung zu verringern, was folglich in Präzipitation resultiert. Ein anderer Weg zum Beschleunigen einer Kristallisation erfolgt durch Impfen mit einem Kristall des Produkts oder durch Kratzen der inneren Oberfläche des Kristallisationsgefäßes mit einem Glasstab. In anderen Fällen kann Kristallisation spontan ohne irgendeine Beeinflussung auftreten. Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl Ausführungsformen, bei denen eine Kristallisation einer speziellen Form von Valsartan spontan auftritt, als auch wenn sie induziert/beschleunigt wird, es sei denn, wenn eine derartige Beeinflussung entscheidend ist.
Das für die Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendete Ausgangsmaterial kann jede beliebige kristalline oder amorphe Form von Valsartan sein, einschließlich beliebiger Solvate und Hydrate. Mit Verfahren, bei denen Valsartan in Lösung geht, ist die Form des Ausgangsmaterials von minimaler Relevanz, da jede beliebige Feststoffstruktur in Lösung verloren geht. Bezüglich Suspensions- und Trocknungsverfahren kann das Ausgangsmaterial manchmal einen Unterschied machen, wie ein Fachmann erkennen würde.
Pharmazeutische Formulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten kristallines Valsartan, wie beispielsweise eines der hierin offenbarten, oder Valsartan rein amorph, optional in Mischung mit (einer) anderen Form(en) von Valsartan. Das durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Valsartan ist ideal für eine pharmazeutische Formulierung. Zusätzlich zu dem/den aktiven Bestandteil(en) können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere Vehikel enthalten. Vehikel werden zu den Zusammensetzungen für eine Vielzahl von Zwecken zugegeben.
Verdünnungsmittel erhöhen die Masse einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung und können eine pharmazeutische Dosierungsform, die die Zusammensetzung enthält, für den Patienten und Behandler einfacher handhabbar machen. Verdünnungsmittel für feste Zusammensetzungen umfassen beispielsweise microkristalline Zellulose (z. B. Avicel^®), mikrofeine Zellulose, Lactose, Stärke, vorgelatinierte Stärke, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Zucker, Dextrate, Dextrin, Dextrose, zweibasisches Calciumphosphatdihydrat, dreibasisches Calciumphosphat, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Mannitol, Polymethacrylate (z. B. Eudragit^®), Kaliumchlorid, pulverisierte Zellulose, Natriumchlorid, Sorbitol und Talkum.
Feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die in eine Dosierungsform wie beispielsweise eine Tablette kompaktiert sind, können Vehikel umfassen, deren Funktionen das Helfen des Bindens des aktiven Bestandteils und anderer Vehikel zusammen nach Kompression umfassen. Bindemittel für feste pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen Akaziengummi, Alginsäure, Carbomer (z. B. Carbopol), Carboxymethylzellulose-Natrium, Dextrin, Ethylzellulose, Gelatine, Guargummi, hydriertes pflanzliches Öl, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose (z. B. Klucel^®), Hydroxypropylmethylzellulose (z. B. Methocel^®), flüssige Glucose, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltodextrin, Methylzellulose, Polymethacrylate, Povidon (z. B. Kollidon^®, Plasdone^®), vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat und Stärke.
Die Lösungsrate einer kompaktierten festen pharmazeutischen Zusammensetzung im Magen des Patienten kann durch die Zugabe eines Lösungsvermittlers zu der Zusammensetzung erhöht werden. Lösungsvermittler umfassen Alginsäure, Carboxymethylzellulose-Calcium, Carboxymethylzellulose-Natrium (z. B. Ac-Di-Sol^®, Primellose^®), kolloidales Siliziumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon (z. B. Kollidon^®, Polyplasdone^®), Guargummi, Magnesiumaluminiumsilikat, Methylzellulose, microkristalline Zellulose, Polacrilin-Kalium, pulverisierte Zellulose, vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat, Natrium-Stärkeglycolat (z. B. Explotab^®) und Stärke.
Gleitmittel können zugegeben werden, um die Fließfähigkeit einer nicht-kompaktierten festen Zusammensetzung zu verbessern und um die Genauigkeit der Dosierung zu verbessern. Vehikel, die als Gleitmittel fungieren können, umfassen kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumtrisilikat, pulverisierte Zellulose, Stärke, Talkum und dreibasisches Calciumphosphat.
Wenn eine Dosierungsform wie beispielsweise eine Tablette mittels Kompaktation einer pulverisierten Zusammensetzung hergestellt wird, wird die Zusammensetzung Druck von einer Stanze und Stempel unterworfen. Manche Vehikel und aktive Bestandteile weisen eine Tendenz zum Anhaften an den Oberflächen der Stanze und Stempel auf, was bewirken kann, dass das Produkt angefressene Oberflächen und andere Oberflächenunregelmäßigkeiten aufweist. Ein Gleitmittel kann zu der Zusammensetzung zugegeben werden, um die Adhäsion zu verringern und um die Freigabe des Produkts vom Stempel zu vereinfachen. Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Castoröl, hydriertes pflanzliches Öl, Mineralöl, Polyethylenglycol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum und Zinkstearat.
Aromastoffe und Aromaverbesserer machen die Dosierungsform für den Patienten appetitlicher. Gewöhnliche Aromastoffe und Aromaverbesserer für pharmazeutische Produkte, die in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten sein können, umfassen Maltol, Vanillin, Ethylvanillin, Menthol, Zitronensäure, Fumarsäure, Ethylmaltol und Weinsäure.
Feste und flüssige Zusammensetzungen können auch unter Verwendung eines beliebigen pharmazeutisch akzeptablen Farbstoffs gefärbt werden, um ihre Erscheinung zu verbessern und/oder um die Identifikation des Produkts und des Dosierungseinheitsniveaus durch den Patienten zu verbessern.
In flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden Valsartan und beliebige andere feste Vehikel in einem flüssigen Träger wie beispielsweise Wasser, pflanzliches Öl, Alkohol, Polyethylenglycol, Propylenglycol oder Glycerin gelöst oder suspendiert.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen können emulgierende Mittel zum gleichförmigen Dispergieren in der gesamten Zusammensetzung eines aktiven Bestandteils oder anderen Vehikels umfassen, der nicht in dem flüssigen Träger löslich ist. Emulgierende Mittel, die in flüssigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein können, umfassen beispielsweise Gelatine, Eigelb, Casein, Cholesterol, Akaziengummi, Tragant, Chondrus, Pectin, Methylzellulose, Carbomer, Cetostearylalkohol und Cetylalkohol.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein Viskositätsverbesserndes Mittel zum Verbessern des Mund-Gefühls des Produkts und/oder zum Beschichten der Auskleidung des gastrointestinalen Trakts enthalten. Derartige Mittel umfassen Akaziengummi, Alginsäurebentonit, Carbomer, Carboxymelhylzellulose-Calcium oder -Natrium, Cetostearylalkohol, Methylzellulose, Ethylzellulose, Gelatine-Guargummi, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Maltodextrin, Polyvinylalkohol, Povidon, Propylencarbonat, Propylenglycolalginat, Natriumalginat, Natrium-Stärkeglycolat, Stärketragant und Xanthangummi.
Süßungsmittel wie beispielsweise Sorbitol, Saccharin, Natriumsaccharin, Sucrose, Aspartam, Fructose, Mannitol und Invertzucker können zugegeben werden, um den Geschmack zu verbessern.
Konservierungsstoffe und Chelatbildner wie beispielsweise Alkohol, Natriumbenzoat, butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol und Ethylendiamintetraessigsäure können in Mengen zugegeben werden, die sicher für eine Nahrungsaufnahme sind, um die Lagerstabilität zu verbessern.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine flüssige Zusammensetzung auch einen Puffer wie beispielsweise Gluconsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Essigsäure, Natriumgluconat, Natriumlactat, Natriumcitrat oder Natriumacetat umfassen. Eine Auswahl von Vehikeln und der verwendeten Mengen kann einfach durch den Formulierungswissenschaftler basierend auf Erfahrung und Berücksichtigung der Standardverfahren und Referenzarbeiten in diesem Gebiet bestimmt werden.
Die festen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Pulver, Granulate, Aggregate und kompaktierte Zusammensetzungen. Die Dosierungen umfassen Dosierungen geeignet für eine orale, bukkale, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), inhalierende und ophthalmische Verabreichung. Obwohl die am meisten geeignete Verabreichung in jedem beliebigen gegebenen Fall von der Natur und Schwere des zu behandelnden Zustands abhängen wird, ist der am meisten bevorzugte Weg der vorliegenden Erfindung oral. Die Dosierungen können bequem in Einheitsdosierungsformen gereicht werden und durch beliebige auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
Dosierungsformen umfassen feste Dosierungsformen wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien, Portionspackungen, Pastillen und Lutschtabletten sowie flüssige Sirupe, Suspensionen und Elixiere.
Die Dosierungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Kapsel sein, die die Zusammensetzung enthält, vorzugsweise eine pulverisierte oder granulierte feste Zusammensetzung der Erfindung, innerhalb entweder einer harten oder einer weichen Hülle. Die Hülle kann aus Gelatine hergestellt sein und optional einen Verflüssiger wie beispielsweise Glycerin und Sorbitol, und ein eintrübendes Mittel oder ein Färbemittel enthalten.
Der aktive Bestandteil und die Vehikel können in Zusammensetzungen und Dosierungsformen gemäß im Stand der Technik bekannter Verfahren formuliert werden.
Eine Formulierung zum Tablettieren oder Kapselfüllen kann durch nasse Granulation hergestellt werden. In nasser Granulation werden manche oder alle der aktiven Bestandteile und Vehikel in Pulverform vermengt und dann weiter in der Anwesenheit einer Flüssigkeit, typischerweise Wasser, gemischt, die bewirkt, dass die Pulver in Granulate verklumpen. Das Granulat wird gesiebt und/oder gemahlen, getrocknet und dann auf die gewünschte Partikelgröße gesiebt und/oder gemahlen. Das Granulat kann dann tablettiert werden, oder es können andere Vehikel vor dem Tablettieren zugegeben werden, wie beispielsweise ein Gleitmittel und/oder ein Schmiermittel.
Eine Tablettierungszusammensetzung kann herkömmlich durch trockenes Vermengen hergestellt werden. Beispielsweise kann die vermengte Zusammensetzung der aktiven Bestandteile und der Vehikel in einen Rohling oder eine Lage kompaktiert werden und dann in kompaktierte Granulate zerkleinert werden. Das kompaktierte Granulat kann anschließend in eine Tablette komprimiert werden.
Als eine Alternative zur trockenen Granulation kann eine vermengte Zusammensetzung direkt in eine kompaktierte Dosierungsform unter Verwendung von direkten Kompressionsverfahren komprimiert werden. Eine direkte Kompression erzeugt eine gleichförmigere Tablette ohne Granulat. Vehikel, die insbesondere für Direktkompressionstablettierung gut geeignet sind, umfassen mikrokristalline Zellulose, sprühgetrocknete Laktose, Dicalciumphosphatdihydrat und colloidale Silika. Die richtige Verwendung dieser und anderer Vehikel in Direktkompressionstablettierung ist Fachleuten mit Erfahrung in besonderen Formulierungsherausforderungen der Direktkompressionstablettierung bekannt.
Eine Kapselfüllung der vorliegenden Erfindung kann beliebige der zuvor erwähnten Mischungen und Granulate umfassen, die mit Bezug auf Tablettierung beschrieben wurden, die jedoch keinem letzten Tablettierungsschritt unterzogen wurden.
Die festen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Pulver, Granulate, Aggregate und kompaktierte Zusammensetzungen. Die Dosierungen umfassen Dosierungen geeignet für eine orale, bukkale, rektale, parenterale (umfassend subkutane, intramuskuläre und intravenöse), inhalierende und ophthalmische Verabreichung. Obwohl der am meisten geeignete Weg in jedem beliebigen gegebenen Fall von der Natur und Schwere des zu behandelnden Zustands abhängen wird, ist der am meisten bevorzugte Weg der vorliegenden Erfindung oral. Die Dosierungen können bequem in Einheitsdosierungsform dargereicht werden und durch beliebige der auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
Der aktive Bestandteil und die Vehikel können in Zusammensetzungen und Dosierungsformen gemäß im Stand der Technik bekannter Verfahren formuliert werden. Die in den US Patenten Nr. 6 485 745 und 6 395 728 offenbarten festen oralen Dosierungsformen können als eine Anleitung verwendet werden. Die Dosierungen und die Formulierung von DIOVAN können auch zur Anleitung verwendet werden. Die Dosierung erfolgt vorzugsweise von etwa 10 mg bis etwa 1280 mg, bevorzugter von etwa 20 mg bis etwa 640 mg und am meisten bevorzugt von etwa 40 mg bis etwa 320 mg.
Der aktive pharmazeutische Bestandteil für die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise durch Erhalten eines Feststoffs von Ethylacetat, gefolgt von Trocknung zum Erhalten einer amorphen Form, erhalten. Der Feststoff wird vorzugsweise durch Erwärmen von Valsartan in Ethylacetat zum Erhalten einer Lösung, Sieben der Lösung, vorzugsweise mit Valsartan Form I, und Kühlen der Lösung auf eine Temperatur von etwa minus 20°C bis etwa 20°C, erhalten. Nach Rückgewinnung des Feststoffs beispielsweise mittels Filtration, wird der Feststoff getrocknet, um die amorphe Form zu erhalten.
Der nasse Feststoff kann getrocknet werden, beispielsweise durch Erwärmen in einem Vakuumofen, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 50°C, unter einem Druck von weniger als etwa 100 mm Hg. Das Verfahren kann gestoppt werden, wenn ein LOD von 2% erreicht ist. Es ist auch möglich, den Feststoff nach dem Trocknen mit einer fluidierten Stickstoffatmosphäre weiter zu behandeln, insbesondere wenn ein höherer LCD vorliegt, wie beispielsweise etwa 6%, oder mit einem fluidierten Bett unter verschiedenen Bedingungen.
Instrumente
Röntgenpulverdiffraktionsdaten wurden mittels eines im Stand der Technik bekannten Verfahrens unter Verwendung eines SCINTAG-Pulverröntgendiffraktometers Modell X'TRA, ausgerüstet mit einem Feststoffdetektor, erhalten. Es wurde Kupfer-Strahlung von 1,5418 Å verwendet. Ein runder Aluminiumprobenhalter mit runder Null-Hintergrund-Quartzplatte mit einem Hohlraum von 25 (Durchmesser)·0,5 (Tiefe) mm wurde verwendet. Eine DSC-Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Mettler 821 Stare. Das Gewicht der Proben ist etwa 5 mg, die Proben wurden bei einer Rate von 10°C/min von 30°C bis 200°C gescannt. Der Ofen wurde konstant mit Stickstoffgas bei einer Flussrate von 40 ml/min gespült. Standard 40 ml Aluminiumtiegel, bedeckt mit Deckeln mit drei Löchern, wurden verwendet.
Beispiele
Valsartan rein amorph
Beispiel 1
von t-Butylacetat
2 g Valsartan wurden in 15 ml refluxierendem t-BuOAc aufgelöst, was in einer Lösung resultierte. Der Lösung wurde es erlaubt, auf Raumtemperatur mit langsamem Rühren abzukühlen, sie wurde auf 0°C gekühlt und es wurde ihr erlaubt, für 2 h zu stehen. Das Präzipitat wurde filtriert und zehn Minuten auf dem Filter gehalten. Röntgenanalyse zeigte, dass diese Probe als FORM III kristallisiert hatte. Die Probe wurde bei 50°C/10 mm Hg für zwei Stunden getrocknet, und eine Röntgenanalyse zeigte, dass die getrocknete Probe rein amorph war, und es wurde kein endothermer Peak in DSC detektiert.
Probe 2
von Methyl-t-Butylether
5 g Valsartan wurde in 20 ml refluxierendem MTBE aufgelöst, der resultierenden Lösung wurde erlaubt, auf Raumtemperatur mit langsamem Rühren abzukühlen, dann wurde sie auf 0°C gekühlt und es wurde erlaubt, für 3 h zu stehen. Das Präzipitat wurde filtriert, zehn Minuten auf dem Filter gehalten und bei 50°C/10 mm Hg für zwei Stunden gehalten. Röntgenanalyse zeigte, dass diese Probe rein amorph war, und kein endothermer Peak wurde im DSC detektiert.
Probe 3
von Diisopropylether
2 g Valsartan in 35 ml i-Pr₂O wurden für 1 h refluxiert bzw. rückflussgekocht und ein Großteil des Valsartans bildete einen klebrigen Gummirückstand. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand wurde 50°C/10 mm Hg für 2 h getrocknet. Röntgenanalyse zeigt, dass diese Probe rein amorph ist, und kein endothermer Peak wurde im DSC detektiert.
Beispiel 4
von Ethanol-Wasser-Mischung
2 g Valsartan wurden in 10 ml EtOH gelöst und 20 ml H₂O wurden langsam mit kräftigem Rühren zugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und es wurde ihr erlaubt, bis zur vollständigen Präzipitation von Valsartan als eine weiße klebrige Masse zu stehen. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand wurde bei 60°C/10 mm Hg für drei Stunden getrocknet. Röntgenanalyse zeigte, dass diese Probe rein amorph war, und kein endothermer Peak wurde im DSC detektiert.
Beispiel 5
von Dimethylformamid-Wasser-Mischung
2 g Valsartan wurden in 10 ml DMF gelöst und 20 ml H₂O wurden langsam mit kräftigem Rühren zugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, und es wurde ihr erlaubt zu stehen, bis das gesamte Valsartan als weiße klebrige Masse präzipitierte. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand wurde bei 60°C/10 mm Hg für sechs Stunden getrocknet. Röntgenanalyse zeigte, dass diese Probe rein amorph war, und kein endothermer Peak wurde im DSC detektiert.
Beispiel 6
von Aceton-Wasser-Mischung
2 g Valsartan wurden in 10 ml Aceton gelöst und 20 ml H₂O wurden langsam mit kräftigem Rühren zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und es wurde ihr erlaubt zu stehen, bis das gesamte Valsartan als weiße klebrige Masse präzipitierte. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand wurde bei 60°C/10 mm Hg für drei Stunden getrocknet. Röntgenanalyse zeigte, dass diese Probe rein amorph war, und kein endothermer Peak wurde im DSC detektiert.
Beispiel 7
von Wasser
2 g Valsartan wurden in 2 ml H₂O suspendiert und bei 45°C für eine Stunde gerührt. Der resultierenden Suspension wurde erlaubt, auf Raumtemperatur mit langsamem Rühren zu kühlen, dann wurde sie auf 0°C gekühlt und es wurde ihr erlaubt, für zwei Stunden zu stehen. Das Präzipitat wurde filtriert und zehn Minuten auf dem Filter gehalten. Röntgenanalyse zeigte, dass die getrocknete Probe rein amorph war.
Beispiel 8
von Tetrahydrofuran
5 g Valsartan wurden in 5 ml refluxierendem THF aufgelöst. Keine Kristallisation wurde unter Kühlen beobachtet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und die Probe wurde bei 50°C/10 mm Hg für zwei Stunden getrocknet. Röntgenanalyse zeigte, dass diese Probe rein amorph war. Das DSC-Thermogramm der Probe zeigte keinen endothermen Peak.
Beispiel 9
von Dioxan
5 g Valsartan wurden in 5 ml Dioxan mit Erwärmen gelöst. Keine Kristallisation wurde unter Kühlen beobachtet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und die Probe wurde bei 50°C/10 mm Hg für vier Stunden getrocknet. Röntgenanalyse zeigte, dass diese Probe rein amorph ist. Das DSC-Thermogramm der Probe zeigte keinen endothermen Peak.
Beispiel 10
von Ethanol
5 g Valsartan wurden in 5 ml EtOH mit Erwärmen gelöst. Keine Kristallisation wurde unter Kühlen beobachtet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und die Probe wurde bei 50°C/10 mm Hg für drei Stunden getrocknet. Röntgenanalyse zeigte, dass diese Probe rein amorph war. Das DSC-Thermogramm der Probe zeigte keinen endothermen Peak.
Beispiel 11
von Isopropanol
5 g Valsartan wurden in 5 ml i-PrOH mit Erwärmen gelöst. Keine Kristallisation wurde unter Kühlen beobachtet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und die Probe wurde bei 50°C/10 mm Hg für zwei Stunden getrocknet. Röntgenanalyse zeigte, dass diese Probe rein amorph war.
Beispiel 12
von Diethylether
3 g Valsartan wunden in 5 ml Et₂O gelöst; das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und die Probe wurde bei 50°C/10 mm Hg für zwei Stunden getrocknet. Diese Probe zeigte sich ebenfalls unter Röntgen als amorph.
Beispiel 13
von Säure/Base in Wasser
3 g Valsartan wurden in einer Lösung von NaOH in Wasser (pH ~12) gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 3 N wässriger HCl auf pH 2 angesäuert. Das Präzipitat wurde durch Saugfiltration gesammelt, gepresst und für zwanzig Minuten gehalten. Röntgenanalyse zeigte, dass diese Probe amorph war. Die Probe wurde bei 50°C/10 mm Hg für vier Stunden getrocknet; diese Probe zeigte sich ebenfalls unter Röntgen als amorph.
Beispiel 42: Herstellung von rohem Valsartan
Ein 460-Liter-Reaktor, ausgerüstet mit mechanischem Rührer, Kondensator und Thermometer, wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit Trithylvalsartan (30 kg), Aceton (120 l), Wasser (31 l) und einer wässrigen Mischung von H₂SO₄ 66% (8,4 kg) ausgerüstet. Die Suspension wurde dann auf 35°C–40°C erwärmt und bei einer Rate von 80–100 U/min für etwa 6 Stunden bis zum Ende der Reaktion (Überwachung mittels TLC) gerührt. Zu der Lösung wurde Wasser (38 l) zugegeben und die Lösung wurde dann auf 22 ± 5°C gekühlt und mit einer wässrigen Mischung von NaOH 47% (14,4 kg) basisch gemacht, während die Temperatur unterhalb von 35°C gehalten wurde. Zum Ende der Zugabe war die Temperatur 30°C und der pH war 12–13. Die Reaktorumhüllung wurde dann auf 45°C erwärmt und das Aceton der Reaktionsmischung wurde unter Vakuum (weniger als 150 mm Hg) abdestilliert. Zum Ende der Destillation wurde die Umhüllung auf 30°C gekühlt, Wasser (30 l) und EtOAc (66 l) wurden zugegeben. Die 2 Phasen wurden für 30 Minuten gerührt und das Rühren wurde für etwa 25 Minuten gestoppt. Diese Phasen wurden getrennt.
Die so erhaltene wässrige Phase wurde zum Reaktor zurückgeführt und EtOAc (33 l) wurde zugegeben und für 30 Minuten gerührt, dann wurde das Rühren für 30 Minuten gestoppt und die Trennung der 2 Phasen wurde durchgeführt. Die wässrige Phase wurde zum Reaktor zurückgeführt und wurde mit einer wässrigen Mischung von H₂SO₄ 66% (8,4 kg) angesäuert, bis ein pH zwischen 2 bis 3 erreicht war, während die Temperatur von unterhalb von 30°C gehalten wurde. EtOAc (150 l) wurde dann zugegeben und für 30 Minuten gerührt, dann wurde das Rühren für 30 Minuten gestoppt, eine Phasentrennung wurde durchgeführt und die wässrige Phase wurde verworfen. Die Reaktorumhüllung wurde dann auf 45°C erwärmt und die organische Phase wurde unter Vakuum (weniger als 150 mm Hg) abdestilliert. EtOAc (90 l) wurde dann zugegeben und unter denselben Bedingungen wie zuvor abdestilliert.
Die Destillation führte zu einem festen Rückstand im Reaktor. Dann wurde das Vakuum gestoppt und EtOAc (110 l) wurde zugegeben, während der Reaktor auf 50°C erwärmt wurde, bis eine annähernd klare Lösung erhalten wurde. Das Erwärmen wurde für 1 Stunde fortgeführt, während mit der Filtration eine Wiedergewinnung durchgeführt wurde. Dann wurde die klare Lösung auf 33–38°C gekühlt und mit 15 g Valsartan geimpft. Am Ende der Zugabe wurde das Rühren für 0,5 Stunden bei 33–38°C gehalten, dann wurde während 2 Stunden bis 23–25°C gekühlt und während Rühren für 0,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die halbflüssige Suspension wurde dann während 2 Stunden bis 0–2°C gekühlt und während Rühren für 0,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Suspension wurde dann mit einer Zentrifuge filtriert, mit EtOAc (15 l) gewaschen, um 30,3 kg von nassem Material zu erhalten.
Die Beispiele sind ausgeführt, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen, sind jedoch nicht dazu gedacht, und sollten nicht dahingehend ausgelegt werden, dass sie deren Bereich in irgendeiner Weise einschränken. Die Beispiele umfassen keine detaillierten Beschreibungen von herkömmlichen Verfahren. Derartige Verfahren sind Fachleuten gut bekannt und sind in zahlreichen Publikationen beschrieben. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Band 95, kann als Anleitung verwendet werden. Alle hierin erwähnten Bezugnahmen sind in ihrer Gesamtheit eingearbeitet.
Schreibweisen der verschiedenen polymorphen Formen in Klammern in den Ansprüchen sind lediglich zum Zwecke der Bezugnahme und nicht dazu gedacht, den Anspruch zu beschränken.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Valsartan, wobei die amorphe Form ein DSC-Thermogramm aufweist, das keinen Schmelzpunkt über etwa 1 J/g besitzt, und wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Präzipitieren einer amorphen Form Valsartans aus einer Lösung von Valsartan in t-Butylmethylether; und b) Zurückgewinnung der amorphen Form von Valsartan.
Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Valsartan, wobei die amorphe Form ein DSC-Thermogramm aufweist, das keinen Schmelzpunkt über etwa 1 J/g besitzt, und wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Präzipitieren einer amorphen Form Valsartans aus einem Gemisch von Wasser und einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, DMF, Aceton und Gemischen daraus; und b) Rückgewinnung des präzipitierten Valsartans.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Präzipitieren durchgeführt wird durch Kombinieren von Wasser als Nicht-Lösungsmittel mit einer Lösung von Valsartan in einem Lösungsmittel.
Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Valsartan, wobei die amorphe Form ein DSC-Thermogramm aufweist, das keinen Schmelzpunkt über etwa 1 J/g besitzt, und wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Herstellung einer Lösung von Valsartan in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Isopropanol und Diethylether; und b) Entfernen des Lösungsmittels.
Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das Entfernen durch Evaporation erfolgt.
Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Valsartan, wobei die amorphe Form ein DSC-Thermogramm aufweist, das keinen Schmelzpunkt über etwa 1 J/g besitzt, und wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Suspendieren von Valsartan in Wasser um amorphes Valsartan zu erhalten; und b) Rückgewinnung des amorphen Valsartans.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Suspendierungsschritt Erhitzen beinhaltet.
Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Valsartan, wobei die amorphe Form ein DSC-Thermogramm aufweist, das keinen Schmelzpunkt über etwa 1 J/g besitzt, und wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Ansäuern einer basischen, wässrigen Lösung von Valsartan, wobei das Ansäuern zur Präzipitierung von amorphen Valsartans führt. b) Rückgewinnung des amorphen Valsartans.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Ansäuern zu einem pH-Wert von etwa 2 bis etwa 5 führt.
Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Valsartan, wobei die amorphe Form ein DSC-Thermogramm aufweist, das keinen Schmelzpunkt über etwa 1 J/g besitzt, und wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Erhitzen von Valsartan in Diisopropylether um amorphes Valsartan zu erhalten; und b) Rückgewinnung des amorphen Valsartans.
Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Valsartan, wobei die amorphe Form ein DSC-Thermogramm aufweist, das keinen Schmelzpunkt über etwa 1 J/g aufweist, und wobei das Verfahren den Schritt des Erhitzens einer kristallinen Form des Valsartans der Form III umfasst.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei Valsartan der Form III durch Kristallisation aus n- oder t-Butyl-Acetat hergestellt wird.