JP3576193B2 - ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体 - Google Patents
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- QYIOFABFKUOIBV-UHFFFAOYSA-N CC(O1)=C(C)OC1=O Chemical compound CC(O1)=C(C)OC1=O QYIOFABFKUOIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、心血管障害や腎臓疾患等の予防用および／または治療用医薬品として有用な化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ ３．４．２４．１１、エンケファリナーゼとも称せられる）は、腎や脳など多くの生体内組織に含まれるメタロエンドペプチダーゼである。中性エンドペプチターゼは、心房性ナトリウム***増加因子（ＡＮＦ）やエンケファリンを含む数種のペプタイドホルモンを分解する（ＡＮＦ：ステフエンソン（Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， ２４３， １８３， １９８７ 年、エンケファリン：マルフロイ（Ｍａｌｆｒｏｙ） ら、Ｎａｔｕｒｅ， ２７６， ５２３， １９７８年）。
【０００３】
ヒトや他の哺乳動物の心臓から分泌されるＡＮＦと呼ばれる２１から２８のアミノ酸からなるペプタイドは、利尿、ナトリウム***増加、および血管や他の組織の平滑筋の弛緩を起こす（ニードルマン（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ） ら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ７， ４６９， １９８５ 年）。また、ヒトのＡＮＦをヒトに投与すると、利尿、ナトリウム***増加、および血圧降下を起こすことが報告されている（リチャーズ（Ｒｉｃｈａｒｄｓ）ら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ， ７， ８１２， １９８５年）。
【０００４】
これから、中性エンドペプチダーゼの作用を阻害すれば、ＡＮＦの分解が抑制され、ＡＮＦ濃度を高めることができ、ＡＮＦの持つ生理作用を心血管障害や腎臓疾患等の予防用および／または治療に利用できると考えられる。
【０００５】
よって、中性エンドペプチダーゼ作用を阻害する薬物は、産業上の利用性があると考えられる。
【０００６】
現在まで中性エンドペプチダーゼを阻害する多くの化合物が知られている。しかし、これらの化合物は、低用量の投与では期待する効果を十分に発現させることができないと予想された。したがって、より強力に中性エンドペプチダーゼを阻害することのできる化合物の開発が必要であると考えた。
【０００７】
本発明者らは鋭意研究の結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が強力な中性エンドペプチダーゼ阻害活性を有する化合物であることを見いだし、本研究を完成させた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物、式（Ｉ）
【０００９】
【化１８】
【００１０】
（式中、
Ｒ１は
１． 水素原子、
２． アルキル基、
３． アルキルチオアルキル基、
４． ヒドロキシアルキル基、
５． アミノアルキル基、
６． アルコキシアルキル基または
７． アリールオキシアルキル基を表し、
Ｘは、
１． −ＣＯＯＨまたは
２． 基、
【００１１】
【化１９】
を表し、
Ｒ４は
１． 水素原子、
２． アルキル基または
３． アリールアルキル基を表し、
ＡおよびＢは独立して
１． 水素原子、
２． ハロゲン原子または
３． アルキル基を表し、
ｍは０、１または２の整数を表す。）
によって表される化合物、そのエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
式（ＩＩ）
【００１２】
【化２０】
【００１３】
［式中、
Ｙは、
１． −ＣＯＯＲ３ または
２． 基
【００１４】
【化２１】
【００１５】
を表し、
Ｒ１およびＲ４は上記定義通りであり、
ｍは０、１または２の整数を表し、
Ｒ２およびＲ３は独立して
１． 水素原子、
２． アルキル基、
３． アリールアルキル基、
４． アリール基、
５． 基、
【００１６】
【化２２】
【００１７】
（Ｒ５は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６はアルキル基、アルコキシ基、またはシクロアルキル基を表す。）
６． 基、
【００１８】
【化２３】
【００１９】
７． 基、
【００２０】
【化２４】
【００２１】
（Ｒ７はアルキル基を表す。）
８． 基、
【００２２】
【化２５】
【００２３】
（Ｒ８はアルキル基を表し、ｎは１から４の整数を表す。）
９． 基、
【００２４】
【化２６】
【００２５】
または
１０． 基、
【００２６】
【化２７】
【００２７】
（Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素原子またはアルキル基を表す。）を表す。］
によって表される化合物またはその塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用薬品として利用できる。
式（ＩＩＩ）
【００２８】
【化２８】
【００２９】
［式中、
Ｒ１は上記定義通りであり、
ｍは０、１または２の整数を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して
１． 水素原子、
２． アルキル基、
３． アリールアルキル基または
４． アリール基、
５． 基、
【００３０】
【化２９】
【００３１】
（Ｒ５は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６はアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表す。）
６． 基、
【００３２】
【化３０】
【００３３】
７． 基、
【００３４】
【化３１】
【００３５】
（Ｒ７はアルキル基を表す。）
８． 基、
【００３６】
【化３２】
【００３７】
（Ｒ８はアルキル基を表し、ｎは１から４の整数を表す。）
９． 基、
【００３８】
【化３３】
【００３９】
または
１０． 基、
【００４０】
【化３４】
【００４１】
（Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素原子またはアルキル基を表す。）］
によって表される化合物またはその塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４２】
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４３】
更に光学活性物質である、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４４】
また、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４５】
更に、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４６】
エステル化合物である、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩であれば、プロドラッグとして、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４７】
更に光学活性物質である、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩であれば、プロドラッグとして、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４８】
また、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩であれば、プロドラッグとして、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４９】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物は、２個以上の不斉炭素を有するため、異性体として、ジアステレオマーが存在する。本発明は、ジアステレオマーの混合物および分離したジアステレオマーの各々をも全て含んでいる。また、本発明化合物を、ヒトや動物に投与する際は、通常は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。ここで「単一のジアステレオマーからなる」とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、化学的、生理学的に純粋な程度でもよいと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含まれていてもよいことを意味する。
【００５０】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物において遊離のカルボシル基あるいはテトラゾール基が存在する場合、これは医薬的に許容し得る塩となっていてもよいが、これは無毒性の塩であることを示している。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、またはジエチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のアミン類との塩を挙げることができる。一方、毒性のある塩であっても中間体の単離・精製等や製造のために有用な塩もある。
【００５１】
本発明化合物の置換基について以下に説明する。なお、特定の部位の置換基に対応させて説明をしていない場合その説明は、特定の置換部位には限定されない本明細書全般にわたって記載されている個々の置換基についての説明である。
【００５２】
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基または第三級ブチル基等の炭素数１から６のものを挙げることができる。直鎖状でも、分枝状であってもよい。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
【００５３】
アルキルチオアルキル基は、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基またはイソプロピルチオ基等の炭素数１から４のアルキルチオ基と、炭素数１から６のアルキレン基を組み合わせて構成されるものでよい。好ましくはメチルチオエチル基が挙げられる。
【００５４】
ヒドロキシアルキル基は、水酸基がアルキル基に置換した構造を有する。水酸基の置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、特に限定されない。
【００５５】
アミノアルキル基は、アミノ基がアルキル基に置換した構造を有する。アミノ基の置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、特に限定されない。
【００５６】
アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１から６のものを挙げることができる。アルキル部分は直鎖状でもよいが、分枝鎖状でもよい。さらにシクロアルキル基でもよい。
【００５７】
アルコキシアルキル基は、炭素数１から６のアルコキシ基と炭素数１から６のアルキレン基を組み合わせて構成されるものでよい。
【００５８】
アリール基としては、フェニル基またはナフチル基を挙げることができる。フェニル基は置換されていなくてもよいが、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、炭素数１から４のアルキル基および炭素数１から４のアルコキシ基からなる置換基の群から選ばれる置換基の１個から３個によって置換されていてもよい。またはアリール基に置換した隣接するアルキル基またはアルキル置換基およびアルコキシ基が５員環または６員環（例えば、インダニル環、ジヒドロベンゾフラニル環）を形成していてもよい。
【００５９】
アリールアルキル基は、上記のアリール基と炭素数１から６のアルキレン基を組み合わせて構成されるものでよい。アリールアルキル基のアリール基としてはフェニル基または置換フェニル基が好ましい。ベンジル基、置換ベンジル基、フェネチル基等を例示することができる。
【００６０】
アリールオキシアルキル基は、上記のアリール基と酸素原子と炭素数１から６のアルキレン基の順で組み合わせて構成されるものでよい。フェノキシメチル基、フェノキシエチル基、ナフチルオキシエチル基等を例示することができる。好ましくはフェノキシメチル基が挙げられる。
【００６１】
実施例で述べている異性体Ａ及びＢとは、異性体を分離する際の分離法で定義する。つまり、本発明の一般式で示される化合物がジカルボン酸の場合、ＨＰＬＣ（溶出溶媒は、アセトニトリル−水）を用いた時に最初に溶出してきた物質を異性体Ａといい、後から溶出してきた物質を異性体Ｂという。また、本発明の一般式で示される化合物がエステル類の場合、シリカカラムを用いた時に最初に溶出してきた物質を異性体Ａといい、後から溶出してきた物質を異性体Ｂという。
【００６２】
異性体Ａおよび異性体Ｂは、絶対配位が確定されていない不斉炭素において片方が（Ｒ）体であれば、片方は（Ｓ）体という関係にあり、構造分析によりその化合物の配位を決めることができる。
【００６３】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物のエステルは、モノエステルまたはジエステルが挙げられ、化合物中の２つのカルボン酸の水素原子の１つないし２つが有機基で置換されたものを言い、一般式で示される化合物のモノエステルとは、化合物中の２つのカルボン酸の水素原子のどちらか一方が例えば、アルキル基、アリールアリキル基あるいはアリール基で置換したエステルを示し、化合物のジエステルとは、化合物中の２つのカルボン酸の水素原子が例えば、アルキル基、アリールアリキル基あるいはアリール基で置換したものを示す。また、アルキル基、アリールアリキル基あるいはアリール基については、前述した説明による。
【００６４】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）などで示される化合物のモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩は、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用剤のプロドラッグとしての利用が考えられ、薬剤の投与を考える上で重要な態様を示す。
【００６５】
好ましくはエステルのうちでもプロドラッグとして利用できる基で置換されている化合物が挙げられる。この基として、
１． アルキル基、
２． アリールアルキル基、
３． アリール基、
４． 基、
【００６６】
【化３５】
【００６７】
（Ｒ５は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６はアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表す。）
５． 基、
【００６８】
【化３６】
【００６９】
６． 基、
【００７０】
【化３７】
【００７１】
（Ｒ７はアルキル基を表す。）
７． 基、
【００７２】
【化３８】
【００７３】
（Ｒ８はアルキル基を表し、ｎは１から４の整数を表す。）
８． 基、
【００７４】
【化３９】
【００７５】
または
９． 基
【００７６】
【化４０】
【００７７】
（Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素原子またはアルキル基を表す。）
が挙げられる。
【００７８】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を合成する方法は、部分保護したバレリル酸誘導体と必要に応じて部分保護したアミノ酸あるいはアミンから目的のバレリルアミドを得るものである。
【００７９】
合成経路を反応工程式１に示す。
【００８０】
【化４１】
【００８１】
反応工程式１の、式（ＩＶ）で表される化合物（Ｒ１３は、Ｒ２として定義されたものから水素原子を除いたものであるか、あるいは通常のカルボン酸の保護基である。）と、式（Ｖ）で表される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ４およびｍは前記の定義に等しく、
Ｘ′は−ＣＯＯＲ１４または
【００８２】
【化４２】
【００８３】
を表し、Ｒ１４はＲ３として定義されたものから水素原子を除いたものであるか、あるいは通常のカルボン酸の保護基である。）を通常のアミド結合法をもちいて脱水縮合することによって得ることができる。
例えば、反応体を有機溶剤（たとえば塩化メチレン）に溶解し、ジイミド系縮合剤（例えば１ーエチルー３ー（３ージメチルアミノプロピル） カルボジイミド・塩酸塩またはジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いて、好ましくは１ーヒドロキシベンゾトリアゾールおよび必要に応じて有機塩基（例えばＮ−メチルモルホリン）の存在下で行われる。反応は一般に室温で５〜２４時間を要す。生成物（ＶＩ）は次いで常法により、例えば水洗または濾過により副生物である尿素を除去し、溶剤を蒸発させることにより単離される。
【００８４】
式（ＶＩ）で表される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ１３、ｍおよびＸ′は前記の定義に同じ）は、式中の基Ｒ１３およびＲ１４（あるいはＲ４）の化学的性質に応じ、それらの基を選択的除去あるいはそれらの基のすべての除去を経ることによって、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される多数の化合物に変換することが可能である。例えば一方がベンジルエステルであり、他方がアルキルエステルである化合物から、水素添加によりベンジル基のみを脱保護した化合物が得られる。また、一方がメチルエステルで他方がベンジルエステルである化合物を有機溶剤（例えば塩化メチレン）に溶解し、スルフィド（例えばメチルスルフィド）とアルミニウムハライド（例えば塩化アルミニウム）とを加え、氷冷から室温で１０分〜５日撹拌すると、試薬の量と反応時間に応じてベンジル基のみが脱保護されたモノカルボン酸あるいはメチル基とベンジル基両方が脱保護されたジカルボン酸を選択的に合成することもできる。ジメチルエステルあるいはモノメチルエステルの場合も同様の条件でジカルボン酸を得ることができる。また、例えば酸またはアルカリ条件下の加水分解等の方法もあるが、使用した保護基に応じた方法を用いて保護基を除去すればよい。Ｘ′がＮ−パラメトキシベンジル置換テトラゾール基の場合には、トリフルオロ酢酸で処理することにより対応する遊離テトラゾール誘導体が得られる。
【００８５】
式（ＩＶ）で表されるモノカルボン酸は反応工程２に示される方法によって製造することができる。
【００８６】
【化４３】
【００８７】
文献記載の方法（Ｃａｖａｌｌｉｎｉ ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７９， ３５１４ １９５７年）に従って製造した３−（ｐ−ビフェニル）プロピオン酸（ＶＩＩ）を常法（例えばチオニルクロライドを用いる方法）を用いて酸クロライドに変換し、市販のオキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）を低温でｎ−ブチルリチウムと処理することにより誘導されたリチウム塩と直接反応させて、Ｎ−アシルオキサゾリジノン（ＩＸ）となす。次いでこれを強塩基（たとえばリチウムジイソプロピルアミド）を用いて低温で反応させることにより、リチウムエノレートを生成させ、式（Ｘ）で表される化合物（式中、Ｚは脱離基であり、例えばハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホニルオキシ、好ましくはヨウ素原子である）を添加して化合物（ＸＩ）を得る。この化合物は、低温でｎ−ブチルリチウムとベンジルアルコールとを処理することにより誘導されたリチウム塩と直接反応させて、光学活性のベンジルエステル（ＸＩＩ）へ変換できる。ここでは（Ｓ）−配位を持つオキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）をもちいたが、（Ｒ）−配位を持つ化合物（ＶＩＩＩ）の対掌体あるいは関連化合物（例えば（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチルー５ーフェニルー２ーオキサゾリジノン）を代わりに用いれば、逆の配位を持つ化合物（ＸＩＩ）の対掌体を得ることもできる。
【００８８】
オレフィンをアルコールに変換する方法として、例えばハイドロボレーションを利用する方法などがある。式（ＸＩＩ）の化合物を不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）に溶解し、氷冷下あるいは室温でボラン化合物（例えば９ーボラビシクロ［３，３，１］ノナン）を添加し１から８時間反応させた後、アルカリ（例えば水酸化ナトリウム）存在下に過酸化水素水で処理すると、使用したボラン化合物に応じたジアステレオマーの混合比を持つアルコール（ＸＩＩＩ）を得ることができる。この化合物を酸化剤（例えば ４ーベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンー１ーオキシルを触媒として亜臭素酸ナトリウム）で処理し、モノカルボン酸（ＸＩＶ）を得ることができる。
【００８９】
モノカルボン酸（ＸＩＶ）からジエステル（ＸＶ）の変換は、導入する置換基に応じて方法を選択すればよい。例えば、ジアゾメタンを用いる方法、縮合剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いる方法または塩基と種々のハライドを用いる方法等である。このようにして得られたジエステル（ＸＶ）（式中、Ｒ１３ は前記の定義に同じ）を水素添加により、脱ベンジル化して式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。式（Ｖ）のＸ´がエステル基である化合物は市販化合物であるが、Ｘ´が遊離したテトラゾール基である化合物は、文献記載の方法（特開昭６３−４１４６９号公報）に従って製造することができる（例えば適宜置換されたアミノアセトニトリルとアジ化ナトリウムとの反応による）。一方、Ｎ−置換テトラゾール（ＸＸ）は、例えば反応工程３に示される方法で製造できる。文献記載の方法（菅野ら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ３９， １０９９， １９９１年）に従って製造したテトラゾール酢酸（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１５ は通常のカルボン酸保護基を表し、Ｒ１６はＲ４について定義したものから水素原子を除いたものを表す）をヒドラジンと無溶媒あるいは溶媒（例えばエタノール）中縮合し、ヒドラジド（ＸＶＩＩ）となす。次いで、この化合物を塩酸水溶液に溶解し、冷却下に亜硝酸ナトリウムで処理し、得られるアシルアジド（ＸＶＩＩＩ）を有機溶媒（例えばトルエン）中加熱してイソシアン酸エステル（ＸＩＸ）とした後、アルカリ（例えば水酸化ナトリウム）と反応させ、酸性にすると目的とする式（ＸＸ）で表される化合物を得ることができる。
【００９０】
【化４４】
【００９１】
なお、各反応における反応生成物は、通常の精製方法、例えば真空ポンプを用いた蒸留、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー、再結晶、高速液体クロマトグラフィー等の方法あるいはこれらを組み合わせて精製を行うことができる。
【００９２】
【実施例】
以下に、本発明を更に実施例により説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００９３】
［参考例］ ２−ヨードメチル−３−フェノキシ−１−プロペン
２−クロロメチル−３−フェノキシ−１−プロペン ２９．７ ｇ を メチル エチル ケトン １５０ ｍｌ に溶解した溶液に、ヨウ化ナトリウム ２６．８ ｇ を加え、２時間３０分加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣にエーテルを加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、褐色油状の標記の化合物 ４５．４ ｇ を得た。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ９０ ＭＨｚ） δ：
４．０５（２Ｈ， ｓ）， ４．６９（２Ｈ， ｓ）， ５．３２（１Ｈ， ｓ）， ５．４８（１Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．４（２Ｈ， ｍ）．
【００９５】
［実施例１］ （４Ｓ）−３−［３−（ｐ−ビフェニル）プロピオニル］−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン
３−（ｐ−ビフェニル）プロピオン酸 １５ｇ をチオニルクロライド １００ ｍｌ に溶解して、２時間加熱還流した。溶媒を留去後、酸クロライドを褐色結晶として得、これをそのまま次の反応に用いた。（４Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン ８．５６ ｇ をテトラヒドロフラン ２００ ｍｌ に溶解し、−７８ ℃に冷却した後 ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ 溶液） ４８ ｍｌ を加え、１時間撹拌後、前述の酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を加え、更に２時間撹拌を続け、温度を ０℃まで戻した。反応液に１Ｎ炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 酢酸エチル： ｎ−ヘキサン ＝ １：４） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を 融点 １０３−１０４℃ の白色結晶として １９．４ ｇ 得た。
［α］Ｄ ＋ ５３．７ （ｃ ＝ １．０， クロロホルム）．
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
０．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９１（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．３６（１Ｈ， ｍ）， ３．０５（２Ｈ， ｍ）， ３．２ − ３．４（２Ｈ， ｍ）， ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．５（１Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．７（９Ｈ， ｍ）．
【００９７】
［実施例２］ （４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４− ペンテノイル］−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン
ジイソプロピルアミン １．２７ ｇ をテトラヒドロフラン ３０ ｍｌ に溶解し、−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液） ７．６ ｍｌ を加え３０分撹拌した。同温度で （４Ｓ）−３−［３−（ｐ−ビフェニル）プロピオニル］−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン ２．８２ ｇ のテトラヒドロフラン溶液を滴下して１ 時間撹拌し、２ークロロメチルー３ーヨードー１ープロペン ２．７５ ｇ を加えた後、−２０℃から−１５℃へと徐々に温度を上げながら３時間撹拌を続けた。反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 酢酸エチル： ｎ−ヘキサン ＝ １：５） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ２．３９ ｇ 得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
０．７７（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．２（１Ｈ， ｍ）， ２．４０（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ４．９ ａｎｄ １４．４ Ｈｚ）， ２．６９（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ １４．６ Ｈｚ）， ２．９（２Ｈ， ｍ）， ３．７（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，）， ４．０（１Ｈ， ｍ）， ４．１（１Ｈ， ｍ）， ４．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ）， ４．５５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ）， ４．７（１Ｈ， ｍ）， ５．１１（１Ｈ， ｓ）， ５．２０（１Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ，ｍ）， ７．２ − ７．７（１１Ｈ， ｍ）．
【００９９】
［実施例３］ ベンジル （２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４−ペンテノアート
ベンジルアルコール １．４ ｇ をテトラヒドロフラン ３０ ｍｌ に溶解した溶液に−１０℃で ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液） １０ ｍｌ を加え２０分撹拌し、ついで （４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４−ペンテノイル］−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン ３．２ ｇ のテトラヒドロフラン溶液を加え、−５℃で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え減圧下濃縮し、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒； 酢酸エチル： ｎ−ヘキサン＝ １：１０）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を融点 ５２−５４℃の淡黄色針状結晶として １．９９ ｇ 得た。
［α］Ｄ ＋ ８．７６ （ｃ＝１．７８， クロロホルム）．
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ：
２．４３（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ５．０ ａｎｄ １４．６ Ｈｚ）， ２．５６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ １４．６ Ｈｚ）， ２．８７（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ５．９ ａｎｄ １３．２ Ｈｚ）， ２．９ − ３．１（２Ｈ， ｍ）， ４．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ）， ４．４８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ４．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ５．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ）， ５．０４（１Ｈ， ｓ）， ５．１７（１Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．６（１９Ｈ， ｍ）．
【０１０１】
［実施例４］ ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレラート
ベンジル （２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４−ペンテノアート２．０ ｇ をテトラヒドロフラン １０ ｍｌ に溶解した溶液に、氷冷下 ９−ボラビシクロ［３，３，１］ ノナン （９−ＢＢＮ） １２．２ ｍｌ を加え、室温で３ 時間３０分撹拌した。反応液に同温度で ３Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 ３ ｍｌ 、ついで ２０ ％過酸化水素水 ３ ｍｌ を加え、２０分撹拌後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することによりベンジル（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−ヒドロキシメチルー５−フェノキシバレラートを無色油状物として １．３３ ｇを得た。この油状物はそのまま次の反応に用いた。
【０１０２】
ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−ヒドロキシメチルー５−フェノキシバレラート １．３３ ｇ 及び ４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル ０．０１ ｇ をアセトニトリル １５ ｍｌ に溶解した溶液に ５％炭酸水素ナトリウム水溶液 １５ ｍｌ を加え、更に氷冷下に亜臭素酸ナトリウム １．５８ ｇ を加えた。反応液を室温で２ 時間３０分撹拌した後、１０％酒石酸水溶液 ５０ ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去すると、（２ＲＳ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルー５ー（ｐ−ビフェニル）−２−（フェノキシメチル） 吉草酸を淡黄色油状物として １．４ ｇ 得た。この油状物は精製せずに次の反応に用いた。
【０１０３】
４０％水酸化カリウム水溶液 ７ ｍｌ とエーテル ２０ ｍｌ との混合物を５ ℃に冷却し、激しく撹拌しながら、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア １．０ ｇ を加え、約２０分撹拌した後、エーテル層を分離し、水酸化カリウムで乾燥した。このジアゾメタンのエーテル溶液を（２ＲＳ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルー５ー（ｐ−ビフェニル）−２−（フェノキシメチル） 吉草酸 １．４ ｇ のエーテル溶液 １００ ｍｌ に加え、３０分撹拌した後、酢酸を加え残存するジアゾメタンと反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル： ｎ−ヘキサン＝１：８） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ０．７３ ｇ 得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ２．９（３Ｈ， ｍ）， ３．０（１Ｈ， ｍ）， ３．６６ ａｎｄ ３．６９ （ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， ３．９ − ４．１（２Ｈ， ｍ）， ４．９ − ５．１（２Ｈ， ｍ）， ６．６ − ６．８（３Ｈ，ｍ）， ７．１ − ７．７（１６Ｈ， ｍ）．
【０１０５】
［実施例５］ （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸
ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレラート ０．７３ ｇ をメタノール １０ ｍｌ に溶解し、１０％のパラジウムを担持した活性炭触媒 ０．０９ ｇ を加え、１０気圧の水素圧下で ２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（ 溶出溶媒；クロロホルム： メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ０．３８ ｇ 得た。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．３（２Ｈ， ｍ）， ２．８ − ３．２（４Ｈ， ｍ）， ３．６６ ａｎｄ ３．６７（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， ３．９ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ６．７ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６ （１１Ｈ， ｍ）．
【０１０７】
［実施例６］ ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレラート
実施例４と同様の方法によって、ベンジル （２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４−ペンテノアート １７ ｇ から（２ＲＳ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルー５ー（ｐ−ビフェニル）−２−フェノキシメチル吉草酸 １９ ｇ を得た後、これを塩化メチレン １００ ｍｌ に溶解した溶液に、４−ピロリジノピリジン ５１０ ｍｇ 、エタノール １．７５ ｇ およびジシクロヘキシルカルボジイミド ７．８２ ｇ を加え、室温で ３時間撹拌した。反応液の不溶物をグラスフィルターを用いて濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し水洗した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（溶出溶媒；酢酸エチル： ｎ−キサン＝１：７） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を淡黄色油状物として ７．１５ ｇ 得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．１８ ａｎｄ １．２６（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．２（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ３．１（４Ｈ， ｍ）， ３．９ − ４．２（４Ｈ， ｍ）， ４．９８ ａｎｄ ５．００ （ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ５．０５ ａｎｄ ５．０６（ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ６．７ − ６．９（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．７（１６Ｈ， ｍ）．
【０１０９】
［実施例７］ （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸
ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレラート ７．１５ ｇ をエタノール １００ ｍｌ に溶解し、５ ％のパラジウムを担持した活性炭触媒 ０．７ ｇ を加え、１０気圧の水素圧下で２ 時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（溶出溶媒；クロロホルム： メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ２．６４ ｇ を得た。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．１９ ａｎｄ １．２２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．９ − ２．０（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ３．１（４Ｈ， ｍ）， ４．０ − ４．２（４Ｈ， ｍ）， ６．７ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１１１】
［実施例８］ Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン ベンジル エステル
（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 ０．３８ ｇ を塩化メチレン １０ ｍｌ に溶解した溶液に、グリシン ベンジル
エステル ｐ−トルエンスルホン酸塩 ０．３１ ｇ 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ０．１２５ ｇ および Ｎ−メチルモルホリン ０．３ ｍｌ を加えた。ついで、氷冷下 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル） カルボジイミド塩酸塩 ０．３５ ｇ を加え、室温に戻し４ 時間撹拌した。反応液を水洗し、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順にで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒；酢酸エチル： ｎ−ヘキサン＝１：３） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ０．４５ ｇ 得た。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．６（１Ｈ， ｍ）， ２．８（１Ｈ， ｍ）， ３．０（２Ｈ， ｍ）， ３．７０ ａｎｄ ３．７１（ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， ３．８ − ４．２（４Ｈ， ｍ）， ５．１２（２Ｈ， ｓ）， ５．９５ ａｎｄ ６．０７（ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０ （３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１１３】
［実施例９］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシー５−フェノキシバレリル］グリシン
Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン ベンジル エステル １．０８ ｇ を塩化メチレン ２０ ｍｌ に溶解した溶液に、塩化アルミニウム １．０４ ｇ およびジメチルスルフィド ５ ｍｌ を加え、室温で１０時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−５２５１−ＳＨ ２０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒： ５５％ アセトニトリル；流速：４ ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製し、溶出時間 １３分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体Ａ ）０．１５ ｇを白色結晶として得た。また溶出時間 １５．６分の分画を減圧濃縮することにより、標記の化合物（異性体Ｂ）０．４６ ｇ を白色結晶として得た。
【０１１４】
異性体Ａ： 融点 ７８−８０℃， ［α］Ｄ ＋ ２２．８ （ｃ＝１．０， メタノール）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．９（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．７２（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １７．６ ａｎｄ ８．３ Ｈｚ）， ３．９０（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １７．６ ａｎｄ ７．８ Ｈｚ）， ４．０ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
異性体Ｂ： 融点 ８４−８６℃， ［α］Ｄ ＋ ２６．７ （ｃ＝０．９７， メタノール）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．９５（２Ｈ， ｍ）， ２．８ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．７５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ）， ３．８９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ）， ４．０８（２Ｈ， ｍ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１１５】
［実施例１０］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン ベンジル エステル
実施例８と同様の方法で（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 １．０ ｇ と Ｌ−アラニン ベンジル エステル ｐ−トルエンスルホン酸塩 ０．８４ ｇ を縮合させた後、生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより、最初に溶出した分画から標記の化合物（異性体Ａ）を無色アメ状物として ０．２２ ｇ 得た。さらに後から溶出した分画から粗製の異性体Ｂを無色アメ状物として ０．５５ ｇ 得た。
異性体Ａ： ［α］Ｄ ＋１７．０ （ｃ＝１．０， 塩化メチレン）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．３７（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．４ − ２．６（１Ｈ， ｍ）， ２．７３（１Ｈ， ｄ，ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ）， ２．８ − ３．０（１Ｈ， ｍ）， ３．００（１Ｈ， ｄ，ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ７．３ Ｈｚ）， ３．７０（３Ｈ， ｓ）， ３．９ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．５４（１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ５．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ）， ６．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ），
７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１１６】
［実施例１１］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシー５−フェノキシバレリル］ーＬ−アラニン
Ａ） 実施例９と同様に Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン ベンジル エステル（異性体Ａ） ０．２２ ｇ を反応させた後、高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−６２５１−ＳＨ ３０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒：５８％アセトニトリル；流速：１０ ｍｌ／ｍｉｎ） にて精製し、溶出時間２９．２分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体Ｂ）を白色泡状物として ０．１３ ｇ 得た。
［α］Ｄ ＋１３．７ （ｃ＝０．９７， メタノール）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．３６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．０（２Ｈ， ｍ）， ２．７３（１Ｈ， ｄ，ｄ， Ｊ ＝ １２．７ ａｎｄ ７．３ Ｈｚ）， ２．６ − ２．９（２Ｈ， ｍ）， ３．０４（１Ｈ， ｄ，ｄ， Ｊ ＝ １２．７ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ）， ４．０ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．３５（１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ６．９０（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１１７】
Ｂ） 実施例９と同様の方法によって、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン ベンジル エステル（粗製の異性体Ｂ）０．５５ ｇ を反応させた後、高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−６２５１−ＳＨ ３０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒：５８％アセトニトリル；流速：１０ ｍｌ／ｍｉｎ） にて精製し、溶出時間２８．３分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物（ 異性体Ａ：Ｂ＝３：１ ；異性体比はＮＭＲの積分比より計算した。）を白色泡状物として ０．１６ ｇ 得た。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．３６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．０（５／４Ｈ， ｍ）， ２．０ − ２．２（３／４Ｈ， ｍ）， ２．７ − ２．９（３Ｈ， ｍ）， ２．９ − ３．１（１Ｈ， ｍ）， ３．９ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．３ − ４．４（１Ｈ， ｍ）， ６．８４（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ６．９０（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１１９】
［実施例１２］ Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシー５−フェノキシバレリル］ーＬ−メチオニン
実施例８と同様の方法で（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 ２．０ ｇ と Ｌ−メチオニン メチル エステル 塩酸塩 ０．９６ ｇ を縮合させ、無色油状のＮ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］−Ｌ−メチオニン メチル エステル ２．６０ ｇ得た。
【０１２０】
この化合物は、さらに実施例９で示された方法で処理した後、高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−６２５１−ＳＨ ３０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒：５８％アセトニトリル；流速：１０ ｍｌ／ｍｉｎ） にて精製し、溶出時間３７．６分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を白色泡状物として ０．７１ ｇ 得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．２（４Ｈ， ｍ）， ２．０１ ａｎｄ ２．０２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， ２．３ − ２．６（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ２．９（３Ｈ， ｍ）， ２．９ − ３．１（１Ｈ， ｍ）， ４．０ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．４４ ａｎｄ ４．４９（ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ４．４ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１２２】
［実施例１３］ Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン ベンジル エステル
実施例８と同様の方法によって、（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 ２．６４ ｇ とグリシン ベンジル エステル ｐ−トルエンスルホン酸塩 ２．０６ ｇ とを縮合させ、標記の化合物を無色油状物として ３．１３ ｇ 得た。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２０ ａｎｄ １．２５（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．０（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ３．１（４Ｈ， ｍ）， ３．８ − ４．３（６Ｈ， ｍ）， ５．１２（２Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１２４】
［実施例１４］ Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン
Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン ベンジル エステル ３．１３ ｇ をメタノール ２０ ｍｌ に溶解し、５ ％のパラジウムを担持した活性炭触媒 ０．３ ｇ を加え、１０気圧の水素圧下で２ 時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（ 溶出溶媒；クロロホルム： メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を白色結晶として １．６９ ｇ 得た。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２（３Ｈ， ｍ）， １．５ − １．９（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．８ − ４．２（６Ｈ， ｍ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１２６】
［実施例１５］ メチル （２ＲＳ，４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）−４−［Ｎ−［１Ｈ−１−（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］ メチル］ カルバモイル−２−フェノキシメチルバレラート
実施例８の方法によって、（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 ０．５ ｇ と ５−アミノメチルー１Ｈ−１−（ｐ−メトキシベンジル） テトラゾール 塩酸塩 ０．３１ ｇ とを縮合し、標記の化合物を無色油状物として ０．５５ ｇ 得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．２（２Ｈ， ｍ）， ２．６ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．６５（３Ｈ， ｓ）， ３．７７（３Ｈ， ｓ）， ４．０ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．４ − ４．６（２Ｈ， ｍ）， ５．４（２Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．６（１８Ｈ， ｍ）．
【０１２８】
［実施例１６］ メチル （２ＲＳ，４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）−４−［Ｎ−［（５ーテトラゾリル）
メチル］カルバモイル］−２−フェノキシメチルバレラート
メチル （２ＲＳ，４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）−４−［Ｎ−［１Ｈ−１−（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］メチル］ カルバモイル−２−フェノキシメチルバレラート ０．５３ ｇ をトリフルオロ酢酸 ６ ｍｌ に溶解した溶液を６０℃で２ 時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ０．４３ ｇ を得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．２（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．７０（３Ｈ，ｓ）， ３．９ − ４．２（２Ｈ，ｍ）， ４．４ − ４．７（２Ｈ， ｍ）， ６．６ − ７．６（１４Ｈ， ｍ）．
【０１３０】
［実施例１７］ （２ＲＳ，４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）−４−［Ｎ−［（５ーテトラゾリル）メチル］ カルバモイル］−２−フェノキシメチル吉草酸
メチル （２ＲＳ、４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）ー（４Ｓ）−４−［Ｎ−［（５ーテトラゾリル）メチル］カルバモイル］−２−フェノキシメチルバレラート ０．４３ ｇ を塩化メチレン ５ ｍｌ に溶解した溶液に、ジメチルスルフィド ２ ｍｌ および塩化アルミニウム ０．６ ｇ を加え１２時間室温で撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−５２５１−ＳＨ ２０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒：５５％アセトニトリル；流速：４ ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製し、溶出時間１４分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を白色結晶として ０．１１ ｇ を得た。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．７ − １．９（２Ｈ， ｍ）， ３．５ − ４．０（４Ｈ， ｍ）， ３．８ − ４．１（２Ｈ， ｍ）， ４．５（２Ｈ， ｍ）， ６．６ − ７．６（１４Ｈ， ｍ）．
【０１３２】
［実施例１８］ ２ー［１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］アセトヒドラジド
エチル ２ー［１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］アセタート ２．５ ｇ エタノール １５ ｍｌ に溶解した溶液にヒドラジン一水和物 ２．５ ｍｌ を加え、室温で ３日間撹拌した。反応液から析出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると標記の化合物を融点 １４３−１４４℃の白色リン片状晶として １．６８ ｇ 得た。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．６０（１Ｈ， ｂｒｏａｄ ｓ）， ３．７３（２Ｈ， ｓ）， ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．８５（１Ｈ， ｂｒｏａｄ ｓ）， ５．６０（２Ｈ， ｓ）， ６．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２０（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９９（１Ｈ， ｂｒｏａｄ ｓ）．
【０１３４】
［実施例１９］ ５−イソシアナトメチルー１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）テトラゾール
２ー［１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］アセトヒドラジド ３．０７ ｇ を１Ｎ塩酸 ２０ ｍｌ に懸濁した溶液に、氷ー塩で冷却下に亜硝酸ナトリウム ０．８１ ｇ の水溶液 １０ ｍｌ を滴下した。滴下終了後、２０分間撹拌し、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒（混合比１：２）を加え、さらに２０分間撹拌を継続した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を約１／３に減圧濃縮し、２時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去すると、標記の化合物を淡黄色油状物として ３．２ ｇ得た。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
３．８１（３Ｈ， ｓ）， ４．５９（２Ｈ， ｓ）， ５．５６（２Ｈ， ｓ）， ６．９１（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２０（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）．
【０１３６】
［実施例２０］ ５−アミノメチルー１Ｈ−１−（ｐ−メトキシベンジル）テトラゾール塩酸塩
水酸化ナトリウム １．５ ｇ の水溶液 １５ ｍｌ に ５−イソシアナトメチルー１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）テトラゾール ３．２ ｇ を加え、さらにメタノール １０ ｍｌを加えた後、５０−６０℃で１ 時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、濃縮液を濃塩酸で酸性にして３０分撹拌した。ついで水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をエーテルに溶解し、１０％ 塩酸−メタノールを加え、再度減圧下溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加え析出する結晶を濾取し、標記の化合物を融点 ２０７−２０９℃の淡黄色プリズム晶として １．２９ ｇ 得た。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）δ：
３．７４（３Ｈ， ｓ）， ４．４８（２Ｈ， ｓ）， ５．６７（２Ｈ， ｓ）， ６．９５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．３４（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）．
【０１３８】
［実施例２１」 Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシン ベンジル エステル
実施例８と同様の方法で （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシ吉草酸 １．７２ ｇ とグリシン ベンジル エステルＰ−トルエンスルホン酸塩 １．３５ ｇ を縮合させた後、生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：２）にて生成し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより、最初に溶出した分画から標記の化合物（異性体Ａ）を無色アメ状物として ０．６１ ｇを、さらに後から溶出した分画から標記の化合物（異性体Ｂ）を無色アメ状物として ０．５３ ｇ 得た。
【０１３９】
異性体Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２１（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３６ Ｈｚ）， １．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．６（１Ｈ， ｍ）， ２．７７（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ）， ２．９ −３．１（２Ｈ， ｍ）， ３．８９（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８ ａｎｄ ５ Ｈｚ）， ４．０（１Ｈ， ｍ）， ４．０ − ４．３（４Ｈ， ｍ）， ５．１３（２Ｈ， ｓ）， ６．１３（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１４０】
異性体Ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２５（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．９（１Ｈ， ｍ）， ２．２（１Ｈ， ｍ）， ２．６（１Ｈ， ｍ）， ２．８３（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ５．９ Ｈｚ）， ２．９ − ３．１（２Ｈ， ｍ）， ３．８７（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８．６ ａｎｄ ４．９ Ｈｚ）， ３．９ − ４．２（５Ｈ， ｍ）， ５．１１（２Ｈ， ｓ）， ５．９８（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１４１】
［実施例２２」 Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシン
Ａ） Ｎ−［（２Ｓ）−２−（Ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシン ベンジル エステル（異性体Ａ）０．７１ ｇ を酢酸エチル １０ ｍｌ に溶解し、１０ ％のパラジウムを担持した活性炭触媒 ０．１ ｇ を加え、常圧の水素存在下で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体Ａ）を白色泡状物として ０．５６ ｇ 得た。
［α］Ｄ ＋１２．６ （ｃ＝０．１， クロロホルム）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．１８（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．７（１Ｈ， ｍ）， ２．７６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ６．４ Ｈｚ）， ２．９ − ３．１（２Ｈ， ｍ）， ３．８６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８．５ ａｎｄ ４．８ Ｈｚ）， ４．０ − ４．２（５Ｈ， ｍ）， ６．２８（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ −７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１４２】
Ｂ） 同様の方法でＮ−［（２Ｓ）−２−（Ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシン ベンジル エステル（異性体Ｂ）０．５２ ｇ から標記の化合物（異性体Ｂ）を融点 １５５ − １５６℃の白色結晶として ０．３８ ｇ 得た。
［α］Ｄ ＋２１．１ （ｃ＝０．１， クロロホルム）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２３（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ −２．０（１Ｈ， ｍ）， ２．１ − ２．３（１Ｈ， ｍ） ２．６ − ２．７（１Ｈ， ｍ）， ２．８２（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．６ ａｎｄ ５．８ Ｈｚ）， ２．９ − ３．１（２Ｈ， ｍ）， ３．８５（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８．６ ａｎｄ ４．９ Ｈｚ）， ３．９７（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８．６ ａｎｄ ５．４ Ｈｚ）， ４．０ − ４．２（４Ｈ， ｍ）， ６．１９（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１４３】
［実施例２３］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］−β−アラニン ベンジル エステル
実施例８と同様の方法で （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニル−５−フェノキシ吉草酸 １．０ ｇ とβ−アラニン ベンジル エステル Ｐ−トルエンスルホン酸塩 ０．８４ ｇ を縮合させた後、生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝２００：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより、最初に溶出した分画から標記の化合物（異性体Ａ）を無色アメ状物として ０．４６ ｇを、さらに後から溶出した分画から標記の化合物（異性体Ｂ）を無色アメ状物として ０．４３ ｇ 得た。
【０１４４】
異性体Ａ：
［α］Ｄ ＋４．３９ （ｃ＝１．０， 塩化メチレン）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．９（１Ｈ， ｍ）， ２．０６（１Ｈ， ｍ）， ２．３（１Ｈ， ｍ）， ２．３ − ２．５（２Ｈ， ｍ）， ２．７６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ５．４ Ｈｚ）， ２．８ − ２．９（１Ｈ， ｍ）， ２．９４（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ９．３ Ｈｚ）， ３．３ − ３．４（１Ｈ， ｍ）， ３．４ − ３．５（１Ｈ， ｍ）， ３．７０（３Ｈ， ｓ）， ４．０３（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ５．４ Ｈｚ）， ４．１２（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ７．８ Ｈｚ）， ４．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ５．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ）， ５．９５（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ６．８６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ），
７．１ − ７．６（１３Ｈ， ｍ）．
【０１４５】
［実施例２４］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］−β−アラニン
Ａ） 実施例９と同様に Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］−β−アラニン ベンジル エステル（異性体Ａ） ０．４２ ｇを反応させた後得られた結晶をアセトニトリルから再結晶し、標記の化合物（異性体Ｂ）を白色結晶として ０．１３ ｇ 得た。
融点 １１０−１１２℃， ［α］Ｄ ＋ ２９．０ （ｃ＝１．０， メタノール）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．６ − １．９（２Ｈ， ｍ）， ２．２ − ２．４（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ２．７（３Ｈ， ｍ）， ２．８６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １２．７ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ）， ３．１ − ３．３（２Ｈ， ｍ）， ４．０１（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ６．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ７．２ − ７．７（１１Ｈ， ｍ）， ７．９７（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）．
【０１４６】
Ｂ） 実施例９と同様の方法によって、 Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］−β−アラニン ベンジル エステル（粗製の異性体Ｂ） ０．４３ ｇ を反応させた後、高速液体クロマトグラフィー（カラム：センシューパック ＯＤＳ−６２５１−ＳＨ ３０ φ × ２５０ ｍｍ； 溶媒：５６ ％ アセトニロリル；流速：１０ ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製し、溶出時間 ２８．７ 分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体Ａ）を白色泡状物として ０．１５ ｇ 得た。
［α］Ｄ ＋ １３．３ （ｃ＝１．０， メタノール）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．６６（１Ｈ， ｍ）， １．９２（１Ｈ， ｍ）， ２．１ − ２．３（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ２．７（３Ｈ， ｍ）， ２．８３（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １２．７ ａｎｄ ８．３ Ｈｚ）， ３．１ − ３．３（２Ｈ， ｍ）， ４．０５（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ７．３ Ｈｚ）， ４．１５（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ４．４ Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ７．２ − ７．７（１１Ｈ， ｍ）， ８．０４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）．
【０１４７】
［実施例２５］
中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ ３．４．２４．１１）に対する阻害活性の測定法
測定は、フロレンチンらの方法（フロレンチン（Ｆｌｏｒｅｎｔｉｎ） ら、Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １４１， ６２， １９８４年）に準拠し行った。
【０１４８】
ＳＤ系雄性ラット（３００ − ３５０ ｇ） をネンブタール（４０ ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）で麻酔後に腎臓を摘出し、腎臓の重量の２倍（Ｖ／Ｗ） の冷却した ５０ ｍＭ トリスー 塩酸（ｐＨ ７．４）緩衝液を加え、ポリトロン（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ 社製） を用いてホモジナイズした。
【０１４９】
これを最終的に１０倍量（Ｖ／Ｗ、腎重量の数値の１０倍、たとえば腎臓が ５ ｇであれば、５０ ｍｌ である。） になる様に上記緩衝液を加えて調整した。この様にして調整した混合液を遠心（１０００Ｇ、５ 分、４℃）し、これによって得られた上清をさらに遠心（６００００Ｇ 、６０分、４℃）して沈渣を得た。この沈渣を ５０ ｍＭ トリスー塩酸（ｐＨ ７．４）緩衝液で再び懸濁し、これを中性エンドペプチダーゼ酵素源として用いた。
【０１５０】
中性エンドペプチダーゼの合成基質（ダンシルーＤ−アラニルーグリシルーｐ−ニトロフェニルアラニルーグリシン）５０ μＭ および被検化合物、そしてアンジオテンシン変換酵素およびアミノペプチダーゼの活性を抑制するために各々の阻害剤（カプトプリル ０．５ μＭ 、ピューロマイシン ０．５ μＭ）を添加し、３７℃で１５分間予備インキュベートした後、前述した中性エンドペプチダーゼ酵素源を加え、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は、１００℃ で ５分間加熱して停止した。反応停止後、５０ ｍＭ トリスー 塩酸（ｐＨ ７．４）緩衝液を加え遠心（５０００Ｇ、３０分、室温） し、その上清を蛍光光度計（ λｅｘ ： ３５５ ｎｍ 、λｅｘ ： ５３８ ｎｍ）にて測定した。検体の効果は、基質の加水分解を５０％ 抑制する濃度（ＩＣ５０）として示すことができる。
【０１５１】
中性エンドペプチダーゼに対する阻害活性の対照として、阻害薬として知られているＵＫ−６９５７８（Ｄａｎｉｌｅｗｉｃｚら， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １６４， ５８， １９８９年）も同様に測定した。
【０１５２】
本発明化合物の測定結果を表１に示す。
【０１５３】
【表１】
【０１５４】
【発明の効果】
本発明の化合物は、強力な中性エンドペプチダーゼ阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物およびその塩は心臓血管性疾患や腎疾患用薬として期待される。
【産業上の利用分野】
本発明は、心血管障害や腎臓疾患等の予防用および／または治療用医薬品として有用な化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ ３．４．２４．１１、エンケファリナーゼとも称せられる）は、腎や脳など多くの生体内組織に含まれるメタロエンドペプチダーゼである。中性エンドペプチターゼは、心房性ナトリウム***増加因子（ＡＮＦ）やエンケファリンを含む数種のペプタイドホルモンを分解する（ＡＮＦ：ステフエンソン（Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， ２４３， １８３， １９８７ 年、エンケファリン：マルフロイ（Ｍａｌｆｒｏｙ） ら、Ｎａｔｕｒｅ， ２７６， ５２３， １９７８年）。
【０００３】
ヒトや他の哺乳動物の心臓から分泌されるＡＮＦと呼ばれる２１から２８のアミノ酸からなるペプタイドは、利尿、ナトリウム***増加、および血管や他の組織の平滑筋の弛緩を起こす（ニードルマン（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ） ら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ７， ４６９， １９８５ 年）。また、ヒトのＡＮＦをヒトに投与すると、利尿、ナトリウム***増加、および血圧降下を起こすことが報告されている（リチャーズ（Ｒｉｃｈａｒｄｓ）ら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ， ７， ８１２， １９８５年）。
【０００４】
これから、中性エンドペプチダーゼの作用を阻害すれば、ＡＮＦの分解が抑制され、ＡＮＦ濃度を高めることができ、ＡＮＦの持つ生理作用を心血管障害や腎臓疾患等の予防用および／または治療に利用できると考えられる。
【０００５】
よって、中性エンドペプチダーゼ作用を阻害する薬物は、産業上の利用性があると考えられる。
【０００６】
現在まで中性エンドペプチダーゼを阻害する多くの化合物が知られている。しかし、これらの化合物は、低用量の投与では期待する効果を十分に発現させることができないと予想された。したがって、より強力に中性エンドペプチダーゼを阻害することのできる化合物の開発が必要であると考えた。
【０００７】
本発明者らは鋭意研究の結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が強力な中性エンドペプチダーゼ阻害活性を有する化合物であることを見いだし、本研究を完成させた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物、式（Ｉ）
【０００９】
【化１８】
（式中、
Ｒ１は
１． 水素原子、
２． アルキル基、
３． アルキルチオアルキル基、
４． ヒドロキシアルキル基、
５． アミノアルキル基、
６． アルコキシアルキル基または
７． アリールオキシアルキル基を表し、
Ｘは、
１． −ＣＯＯＨまたは
２． 基、
【００１１】
【化１９】
Ｒ４は
１． 水素原子、
２． アルキル基または
３． アリールアルキル基を表し、
ＡおよびＢは独立して
１． 水素原子、
２． ハロゲン原子または
３． アルキル基を表し、
ｍは０、１または２の整数を表す。）
によって表される化合物、そのエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
式（ＩＩ）
【００１２】
【化２０】
［式中、
Ｙは、
１． −ＣＯＯＲ３ または
２． 基
【００１４】
【化２１】
を表し、
Ｒ１およびＲ４は上記定義通りであり、
ｍは０、１または２の整数を表し、
Ｒ２およびＲ３は独立して
１． 水素原子、
２． アルキル基、
３． アリールアルキル基、
４． アリール基、
５． 基、
【００１６】
【化２２】
（Ｒ５は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６はアルキル基、アルコキシ基、またはシクロアルキル基を表す。）
６． 基、
【００１８】
【化２３】
７． 基、
【００２０】
【化２４】
（Ｒ７はアルキル基を表す。）
８． 基、
【００２２】
【化２５】
（Ｒ８はアルキル基を表し、ｎは１から４の整数を表す。）
９． 基、
【００２４】
【化２６】
または
１０． 基、
【００２６】
【化２７】
（Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素原子またはアルキル基を表す。）を表す。］
によって表される化合物またはその塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用薬品として利用できる。
式（ＩＩＩ）
【００２８】
【化２８】
［式中、
Ｒ１は上記定義通りであり、
ｍは０、１または２の整数を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して
１． 水素原子、
２． アルキル基、
３． アリールアルキル基または
４． アリール基、
５． 基、
【００３０】
【化２９】
（Ｒ５は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６はアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表す。）
６． 基、
【００３２】
【化３０】
７． 基、
【００３４】
【化３１】
（Ｒ７はアルキル基を表す。）
８． 基、
【００３６】
【化３２】
（Ｒ８はアルキル基を表し、ｎは１から４の整数を表す。）
９． 基、
【００３８】
【化３３】
または
１０． 基、
【００４０】
【化３４】
（Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素原子またはアルキル基を表す。）］
によって表される化合物またはその塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４２】
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４３】
更に光学活性物質である、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４４】
また、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４５】
更に、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４６】
エステル化合物である、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩であれば、プロドラッグとして、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４７】
更に光学活性物質である、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩であれば、プロドラッグとして、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４８】
また、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩であれば、プロドラッグとして、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４９】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物は、２個以上の不斉炭素を有するため、異性体として、ジアステレオマーが存在する。本発明は、ジアステレオマーの混合物および分離したジアステレオマーの各々をも全て含んでいる。また、本発明化合物を、ヒトや動物に投与する際は、通常は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。ここで「単一のジアステレオマーからなる」とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、化学的、生理学的に純粋な程度でもよいと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含まれていてもよいことを意味する。
【００５０】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物において遊離のカルボシル基あるいはテトラゾール基が存在する場合、これは医薬的に許容し得る塩となっていてもよいが、これは無毒性の塩であることを示している。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、またはジエチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のアミン類との塩を挙げることができる。一方、毒性のある塩であっても中間体の単離・精製等や製造のために有用な塩もある。
【００５１】
本発明化合物の置換基について以下に説明する。なお、特定の部位の置換基に対応させて説明をしていない場合その説明は、特定の置換部位には限定されない本明細書全般にわたって記載されている個々の置換基についての説明である。
【００５２】
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基または第三級ブチル基等の炭素数１から６のものを挙げることができる。直鎖状でも、分枝状であってもよい。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
【００５３】
アルキルチオアルキル基は、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基またはイソプロピルチオ基等の炭素数１から４のアルキルチオ基と、炭素数１から６のアルキレン基を組み合わせて構成されるものでよい。好ましくはメチルチオエチル基が挙げられる。
【００５４】
ヒドロキシアルキル基は、水酸基がアルキル基に置換した構造を有する。水酸基の置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、特に限定されない。
【００５５】
アミノアルキル基は、アミノ基がアルキル基に置換した構造を有する。アミノ基の置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、特に限定されない。
【００５６】
アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１から６のものを挙げることができる。アルキル部分は直鎖状でもよいが、分枝鎖状でもよい。さらにシクロアルキル基でもよい。
【００５７】
アルコキシアルキル基は、炭素数１から６のアルコキシ基と炭素数１から６のアルキレン基を組み合わせて構成されるものでよい。
【００５８】
アリール基としては、フェニル基またはナフチル基を挙げることができる。フェニル基は置換されていなくてもよいが、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、炭素数１から４のアルキル基および炭素数１から４のアルコキシ基からなる置換基の群から選ばれる置換基の１個から３個によって置換されていてもよい。またはアリール基に置換した隣接するアルキル基またはアルキル置換基およびアルコキシ基が５員環または６員環（例えば、インダニル環、ジヒドロベンゾフラニル環）を形成していてもよい。
【００５９】
アリールアルキル基は、上記のアリール基と炭素数１から６のアルキレン基を組み合わせて構成されるものでよい。アリールアルキル基のアリール基としてはフェニル基または置換フェニル基が好ましい。ベンジル基、置換ベンジル基、フェネチル基等を例示することができる。
【００６０】
アリールオキシアルキル基は、上記のアリール基と酸素原子と炭素数１から６のアルキレン基の順で組み合わせて構成されるものでよい。フェノキシメチル基、フェノキシエチル基、ナフチルオキシエチル基等を例示することができる。好ましくはフェノキシメチル基が挙げられる。
【００６１】
実施例で述べている異性体Ａ及びＢとは、異性体を分離する際の分離法で定義する。つまり、本発明の一般式で示される化合物がジカルボン酸の場合、ＨＰＬＣ（溶出溶媒は、アセトニトリル−水）を用いた時に最初に溶出してきた物質を異性体Ａといい、後から溶出してきた物質を異性体Ｂという。また、本発明の一般式で示される化合物がエステル類の場合、シリカカラムを用いた時に最初に溶出してきた物質を異性体Ａといい、後から溶出してきた物質を異性体Ｂという。
【００６２】
異性体Ａおよび異性体Ｂは、絶対配位が確定されていない不斉炭素において片方が（Ｒ）体であれば、片方は（Ｓ）体という関係にあり、構造分析によりその化合物の配位を決めることができる。
【００６３】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物のエステルは、モノエステルまたはジエステルが挙げられ、化合物中の２つのカルボン酸の水素原子の１つないし２つが有機基で置換されたものを言い、一般式で示される化合物のモノエステルとは、化合物中の２つのカルボン酸の水素原子のどちらか一方が例えば、アルキル基、アリールアリキル基あるいはアリール基で置換したエステルを示し、化合物のジエステルとは、化合物中の２つのカルボン酸の水素原子が例えば、アルキル基、アリールアリキル基あるいはアリール基で置換したものを示す。また、アルキル基、アリールアリキル基あるいはアリール基については、前述した説明による。
【００６４】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）などで示される化合物のモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩は、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用剤のプロドラッグとしての利用が考えられ、薬剤の投与を考える上で重要な態様を示す。
【００６５】
好ましくはエステルのうちでもプロドラッグとして利用できる基で置換されている化合物が挙げられる。この基として、
１． アルキル基、
２． アリールアルキル基、
３． アリール基、
４． 基、
【００６６】
【化３５】
（Ｒ５は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６はアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表す。）
５． 基、
【００６８】
【化３６】
６． 基、
【００７０】
【化３７】
（Ｒ７はアルキル基を表す。）
７． 基、
【００７２】
【化３８】
（Ｒ８はアルキル基を表し、ｎは１から４の整数を表す。）
８． 基、
【００７４】
【化３９】
または
９． 基
【００７６】
【化４０】
（Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素原子またはアルキル基を表す。）
が挙げられる。
【００７８】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を合成する方法は、部分保護したバレリル酸誘導体と必要に応じて部分保護したアミノ酸あるいはアミンから目的のバレリルアミドを得るものである。
【００７９】
合成経路を反応工程式１に示す。
【００８０】
【化４１】
反応工程式１の、式（ＩＶ）で表される化合物（Ｒ１３は、Ｒ２として定義されたものから水素原子を除いたものであるか、あるいは通常のカルボン酸の保護基である。）と、式（Ｖ）で表される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ４およびｍは前記の定義に等しく、
Ｘ′は−ＣＯＯＲ１４または
【００８２】
【化４２】
を表し、Ｒ１４はＲ３として定義されたものから水素原子を除いたものであるか、あるいは通常のカルボン酸の保護基である。）を通常のアミド結合法をもちいて脱水縮合することによって得ることができる。
例えば、反応体を有機溶剤（たとえば塩化メチレン）に溶解し、ジイミド系縮合剤（例えば１ーエチルー３ー（３ージメチルアミノプロピル） カルボジイミド・塩酸塩またはジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いて、好ましくは１ーヒドロキシベンゾトリアゾールおよび必要に応じて有機塩基（例えばＮ−メチルモルホリン）の存在下で行われる。反応は一般に室温で５〜２４時間を要す。生成物（ＶＩ）は次いで常法により、例えば水洗または濾過により副生物である尿素を除去し、溶剤を蒸発させることにより単離される。
【００８４】
式（ＶＩ）で表される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ１３、ｍおよびＸ′は前記の定義に同じ）は、式中の基Ｒ１３およびＲ１４（あるいはＲ４）の化学的性質に応じ、それらの基を選択的除去あるいはそれらの基のすべての除去を経ることによって、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される多数の化合物に変換することが可能である。例えば一方がベンジルエステルであり、他方がアルキルエステルである化合物から、水素添加によりベンジル基のみを脱保護した化合物が得られる。また、一方がメチルエステルで他方がベンジルエステルである化合物を有機溶剤（例えば塩化メチレン）に溶解し、スルフィド（例えばメチルスルフィド）とアルミニウムハライド（例えば塩化アルミニウム）とを加え、氷冷から室温で１０分〜５日撹拌すると、試薬の量と反応時間に応じてベンジル基のみが脱保護されたモノカルボン酸あるいはメチル基とベンジル基両方が脱保護されたジカルボン酸を選択的に合成することもできる。ジメチルエステルあるいはモノメチルエステルの場合も同様の条件でジカルボン酸を得ることができる。また、例えば酸またはアルカリ条件下の加水分解等の方法もあるが、使用した保護基に応じた方法を用いて保護基を除去すればよい。Ｘ′がＮ−パラメトキシベンジル置換テトラゾール基の場合には、トリフルオロ酢酸で処理することにより対応する遊離テトラゾール誘導体が得られる。
【００８５】
式（ＩＶ）で表されるモノカルボン酸は反応工程２に示される方法によって製造することができる。
【００８６】
【化４３】
文献記載の方法（Ｃａｖａｌｌｉｎｉ ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７９， ３５１４ １９５７年）に従って製造した３−（ｐ−ビフェニル）プロピオン酸（ＶＩＩ）を常法（例えばチオニルクロライドを用いる方法）を用いて酸クロライドに変換し、市販のオキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）を低温でｎ−ブチルリチウムと処理することにより誘導されたリチウム塩と直接反応させて、Ｎ−アシルオキサゾリジノン（ＩＸ）となす。次いでこれを強塩基（たとえばリチウムジイソプロピルアミド）を用いて低温で反応させることにより、リチウムエノレートを生成させ、式（Ｘ）で表される化合物（式中、Ｚは脱離基であり、例えばハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホニルオキシ、好ましくはヨウ素原子である）を添加して化合物（ＸＩ）を得る。この化合物は、低温でｎ−ブチルリチウムとベンジルアルコールとを処理することにより誘導されたリチウム塩と直接反応させて、光学活性のベンジルエステル（ＸＩＩ）へ変換できる。ここでは（Ｓ）−配位を持つオキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）をもちいたが、（Ｒ）−配位を持つ化合物（ＶＩＩＩ）の対掌体あるいは関連化合物（例えば（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチルー５ーフェニルー２ーオキサゾリジノン）を代わりに用いれば、逆の配位を持つ化合物（ＸＩＩ）の対掌体を得ることもできる。
【００８８】
オレフィンをアルコールに変換する方法として、例えばハイドロボレーションを利用する方法などがある。式（ＸＩＩ）の化合物を不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）に溶解し、氷冷下あるいは室温でボラン化合物（例えば９ーボラビシクロ［３，３，１］ノナン）を添加し１から８時間反応させた後、アルカリ（例えば水酸化ナトリウム）存在下に過酸化水素水で処理すると、使用したボラン化合物に応じたジアステレオマーの混合比を持つアルコール（ＸＩＩＩ）を得ることができる。この化合物を酸化剤（例えば ４ーベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンー１ーオキシルを触媒として亜臭素酸ナトリウム）で処理し、モノカルボン酸（ＸＩＶ）を得ることができる。
【００８９】
モノカルボン酸（ＸＩＶ）からジエステル（ＸＶ）の変換は、導入する置換基に応じて方法を選択すればよい。例えば、ジアゾメタンを用いる方法、縮合剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いる方法または塩基と種々のハライドを用いる方法等である。このようにして得られたジエステル（ＸＶ）（式中、Ｒ１３ は前記の定義に同じ）を水素添加により、脱ベンジル化して式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。式（Ｖ）のＸ´がエステル基である化合物は市販化合物であるが、Ｘ´が遊離したテトラゾール基である化合物は、文献記載の方法（特開昭６３−４１４６９号公報）に従って製造することができる（例えば適宜置換されたアミノアセトニトリルとアジ化ナトリウムとの反応による）。一方、Ｎ−置換テトラゾール（ＸＸ）は、例えば反応工程３に示される方法で製造できる。文献記載の方法（菅野ら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ３９， １０９９， １９９１年）に従って製造したテトラゾール酢酸（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１５ は通常のカルボン酸保護基を表し、Ｒ１６はＲ４について定義したものから水素原子を除いたものを表す）をヒドラジンと無溶媒あるいは溶媒（例えばエタノール）中縮合し、ヒドラジド（ＸＶＩＩ）となす。次いで、この化合物を塩酸水溶液に溶解し、冷却下に亜硝酸ナトリウムで処理し、得られるアシルアジド（ＸＶＩＩＩ）を有機溶媒（例えばトルエン）中加熱してイソシアン酸エステル（ＸＩＸ）とした後、アルカリ（例えば水酸化ナトリウム）と反応させ、酸性にすると目的とする式（ＸＸ）で表される化合物を得ることができる。
【００９０】
【化４４】
なお、各反応における反応生成物は、通常の精製方法、例えば真空ポンプを用いた蒸留、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー、再結晶、高速液体クロマトグラフィー等の方法あるいはこれらを組み合わせて精製を行うことができる。
【００９２】
【実施例】
以下に、本発明を更に実施例により説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００９３】
［参考例］ ２−ヨードメチル−３−フェノキシ−１−プロペン
２−クロロメチル−３−フェノキシ−１−プロペン ２９．７ ｇ を メチル エチル ケトン １５０ ｍｌ に溶解した溶液に、ヨウ化ナトリウム ２６．８ ｇ を加え、２時間３０分加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣にエーテルを加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、褐色油状の標記の化合物 ４５．４ ｇ を得た。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ９０ ＭＨｚ） δ：
４．０５（２Ｈ， ｓ）， ４．６９（２Ｈ， ｓ）， ５．３２（１Ｈ， ｓ）， ５．４８（１Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．４（２Ｈ， ｍ）．
【００９５】
［実施例１］ （４Ｓ）−３−［３−（ｐ−ビフェニル）プロピオニル］−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン
３−（ｐ−ビフェニル）プロピオン酸 １５ｇ をチオニルクロライド １００ ｍｌ に溶解して、２時間加熱還流した。溶媒を留去後、酸クロライドを褐色結晶として得、これをそのまま次の反応に用いた。（４Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン ８．５６ ｇ をテトラヒドロフラン ２００ ｍｌ に溶解し、−７８ ℃に冷却した後 ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ 溶液） ４８ ｍｌ を加え、１時間撹拌後、前述の酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を加え、更に２時間撹拌を続け、温度を ０℃まで戻した。反応液に１Ｎ炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 酢酸エチル： ｎ−ヘキサン ＝ １：４） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を 融点 １０３−１０４℃ の白色結晶として １９．４ ｇ 得た。
［α］Ｄ ＋ ５３．７ （ｃ ＝ １．０， クロロホルム）．
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
０．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９１（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．３６（１Ｈ， ｍ）， ３．０５（２Ｈ， ｍ）， ３．２ − ３．４（２Ｈ， ｍ）， ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．５（１Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．７（９Ｈ， ｍ）．
【００９７】
［実施例２］ （４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４− ペンテノイル］−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン
ジイソプロピルアミン １．２７ ｇ をテトラヒドロフラン ３０ ｍｌ に溶解し、−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液） ７．６ ｍｌ を加え３０分撹拌した。同温度で （４Ｓ）−３−［３−（ｐ−ビフェニル）プロピオニル］−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン ２．８２ ｇ のテトラヒドロフラン溶液を滴下して１ 時間撹拌し、２ークロロメチルー３ーヨードー１ープロペン ２．７５ ｇ を加えた後、−２０℃から−１５℃へと徐々に温度を上げながら３時間撹拌を続けた。反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 酢酸エチル： ｎ−ヘキサン ＝ １：５） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ２．３９ ｇ 得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
０．７７（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．２（１Ｈ， ｍ）， ２．４０（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ４．９ ａｎｄ １４．４ Ｈｚ）， ２．６９（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ １４．６ Ｈｚ）， ２．９（２Ｈ， ｍ）， ３．７（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，）， ４．０（１Ｈ， ｍ）， ４．１（１Ｈ， ｍ）， ４．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ）， ４．５５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ）， ４．７（１Ｈ， ｍ）， ５．１１（１Ｈ， ｓ）， ５．２０（１Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ，ｍ）， ７．２ − ７．７（１１Ｈ， ｍ）．
【００９９】
［実施例３］ ベンジル （２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４−ペンテノアート
ベンジルアルコール １．４ ｇ をテトラヒドロフラン ３０ ｍｌ に溶解した溶液に−１０℃で ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液） １０ ｍｌ を加え２０分撹拌し、ついで （４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４−ペンテノイル］−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン ３．２ ｇ のテトラヒドロフラン溶液を加え、−５℃で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え減圧下濃縮し、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒； 酢酸エチル： ｎ−ヘキサン＝ １：１０）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を融点 ５２−５４℃の淡黄色針状結晶として １．９９ ｇ 得た。
［α］Ｄ ＋ ８．７６ （ｃ＝１．７８， クロロホルム）．
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ：
２．４３（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ５．０ ａｎｄ １４．６ Ｈｚ）， ２．５６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ １４．６ Ｈｚ）， ２．８７（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ５．９ ａｎｄ １３．２ Ｈｚ）， ２．９ − ３．１（２Ｈ， ｍ）， ４．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ）， ４．４８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ４．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ５．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ）， ５．０４（１Ｈ， ｓ）， ５．１７（１Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．６（１９Ｈ， ｍ）．
【０１０１】
［実施例４］ ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレラート
ベンジル （２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４−ペンテノアート２．０ ｇ をテトラヒドロフラン １０ ｍｌ に溶解した溶液に、氷冷下 ９−ボラビシクロ［３，３，１］ ノナン （９−ＢＢＮ） １２．２ ｍｌ を加え、室温で３ 時間３０分撹拌した。反応液に同温度で ３Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 ３ ｍｌ 、ついで ２０ ％過酸化水素水 ３ ｍｌ を加え、２０分撹拌後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することによりベンジル（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−ヒドロキシメチルー５−フェノキシバレラートを無色油状物として １．３３ ｇを得た。この油状物はそのまま次の反応に用いた。
【０１０２】
ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−ヒドロキシメチルー５−フェノキシバレラート １．３３ ｇ 及び ４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル ０．０１ ｇ をアセトニトリル １５ ｍｌ に溶解した溶液に ５％炭酸水素ナトリウム水溶液 １５ ｍｌ を加え、更に氷冷下に亜臭素酸ナトリウム １．５８ ｇ を加えた。反応液を室温で２ 時間３０分撹拌した後、１０％酒石酸水溶液 ５０ ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去すると、（２ＲＳ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルー５ー（ｐ−ビフェニル）−２−（フェノキシメチル） 吉草酸を淡黄色油状物として １．４ ｇ 得た。この油状物は精製せずに次の反応に用いた。
【０１０３】
４０％水酸化カリウム水溶液 ７ ｍｌ とエーテル ２０ ｍｌ との混合物を５ ℃に冷却し、激しく撹拌しながら、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア １．０ ｇ を加え、約２０分撹拌した後、エーテル層を分離し、水酸化カリウムで乾燥した。このジアゾメタンのエーテル溶液を（２ＲＳ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルー５ー（ｐ−ビフェニル）−２−（フェノキシメチル） 吉草酸 １．４ ｇ のエーテル溶液 １００ ｍｌ に加え、３０分撹拌した後、酢酸を加え残存するジアゾメタンと反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル： ｎ−ヘキサン＝１：８） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ０．７３ ｇ 得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ２．９（３Ｈ， ｍ）， ３．０（１Ｈ， ｍ）， ３．６６ ａｎｄ ３．６９ （ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， ３．９ − ４．１（２Ｈ， ｍ）， ４．９ − ５．１（２Ｈ， ｍ）， ６．６ − ６．８（３Ｈ，ｍ）， ７．１ − ７．７（１６Ｈ， ｍ）．
【０１０５】
［実施例５］ （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸
ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレラート ０．７３ ｇ をメタノール １０ ｍｌ に溶解し、１０％のパラジウムを担持した活性炭触媒 ０．０９ ｇ を加え、１０気圧の水素圧下で ２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（ 溶出溶媒；クロロホルム： メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ０．３８ ｇ 得た。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．３（２Ｈ， ｍ）， ２．８ − ３．２（４Ｈ， ｍ）， ３．６６ ａｎｄ ３．６７（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， ３．９ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ６．７ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６ （１１Ｈ， ｍ）．
【０１０７】
［実施例６］ ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレラート
実施例４と同様の方法によって、ベンジル （２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４−ペンテノアート １７ ｇ から（２ＲＳ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルー５ー（ｐ−ビフェニル）−２−フェノキシメチル吉草酸 １９ ｇ を得た後、これを塩化メチレン １００ ｍｌ に溶解した溶液に、４−ピロリジノピリジン ５１０ ｍｇ 、エタノール １．７５ ｇ およびジシクロヘキシルカルボジイミド ７．８２ ｇ を加え、室温で ３時間撹拌した。反応液の不溶物をグラスフィルターを用いて濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し水洗した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（溶出溶媒；酢酸エチル： ｎ−キサン＝１：７） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を淡黄色油状物として ７．１５ ｇ 得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．１８ ａｎｄ １．２６（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．２（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ３．１（４Ｈ， ｍ）， ３．９ − ４．２（４Ｈ， ｍ）， ４．９８ ａｎｄ ５．００ （ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ５．０５ ａｎｄ ５．０６（ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ６．７ − ６．９（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．７（１６Ｈ， ｍ）．
【０１０９】
［実施例７］ （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸
ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレラート ７．１５ ｇ をエタノール １００ ｍｌ に溶解し、５ ％のパラジウムを担持した活性炭触媒 ０．７ ｇ を加え、１０気圧の水素圧下で２ 時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（溶出溶媒；クロロホルム： メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ２．６４ ｇ を得た。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．１９ ａｎｄ １．２２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．９ − ２．０（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ３．１（４Ｈ， ｍ）， ４．０ − ４．２（４Ｈ， ｍ）， ６．７ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１１１】
［実施例８］ Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン ベンジル エステル
（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 ０．３８ ｇ を塩化メチレン １０ ｍｌ に溶解した溶液に、グリシン ベンジル
エステル ｐ−トルエンスルホン酸塩 ０．３１ ｇ 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ０．１２５ ｇ および Ｎ−メチルモルホリン ０．３ ｍｌ を加えた。ついで、氷冷下 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル） カルボジイミド塩酸塩 ０．３５ ｇ を加え、室温に戻し４ 時間撹拌した。反応液を水洗し、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順にで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒；酢酸エチル： ｎ−ヘキサン＝１：３） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ０．４５ ｇ 得た。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．６（１Ｈ， ｍ）， ２．８（１Ｈ， ｍ）， ３．０（２Ｈ， ｍ）， ３．７０ ａｎｄ ３．７１（ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， ３．８ − ４．２（４Ｈ， ｍ）， ５．１２（２Ｈ， ｓ）， ５．９５ ａｎｄ ６．０７（ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０ （３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１１３】
［実施例９］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシー５−フェノキシバレリル］グリシン
Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン ベンジル エステル １．０８ ｇ を塩化メチレン ２０ ｍｌ に溶解した溶液に、塩化アルミニウム １．０４ ｇ およびジメチルスルフィド ５ ｍｌ を加え、室温で１０時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−５２５１−ＳＨ ２０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒： ５５％ アセトニトリル；流速：４ ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製し、溶出時間 １３分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体Ａ ）０．１５ ｇを白色結晶として得た。また溶出時間 １５．６分の分画を減圧濃縮することにより、標記の化合物（異性体Ｂ）０．４６ ｇ を白色結晶として得た。
【０１１４】
異性体Ａ： 融点 ７８−８０℃， ［α］Ｄ ＋ ２２．８ （ｃ＝１．０， メタノール）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．９（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．７２（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １７．６ ａｎｄ ８．３ Ｈｚ）， ３．９０（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １７．６ ａｎｄ ７．８ Ｈｚ）， ４．０ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
異性体Ｂ： 融点 ８４−８６℃， ［α］Ｄ ＋ ２６．７ （ｃ＝０．９７， メタノール）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．９５（２Ｈ， ｍ）， ２．８ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．７５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ）， ３．８９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ）， ４．０８（２Ｈ， ｍ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１１５】
［実施例１０］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン ベンジル エステル
実施例８と同様の方法で（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 １．０ ｇ と Ｌ−アラニン ベンジル エステル ｐ−トルエンスルホン酸塩 ０．８４ ｇ を縮合させた後、生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより、最初に溶出した分画から標記の化合物（異性体Ａ）を無色アメ状物として ０．２２ ｇ 得た。さらに後から溶出した分画から粗製の異性体Ｂを無色アメ状物として ０．５５ ｇ 得た。
異性体Ａ： ［α］Ｄ ＋１７．０ （ｃ＝１．０， 塩化メチレン）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．３７（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．４ − ２．６（１Ｈ， ｍ）， ２．７３（１Ｈ， ｄ，ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ）， ２．８ − ３．０（１Ｈ， ｍ）， ３．００（１Ｈ， ｄ，ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ７．３ Ｈｚ）， ３．７０（３Ｈ， ｓ）， ３．９ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．５４（１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ５．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ）， ６．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ），
７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１１６】
［実施例１１］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシー５−フェノキシバレリル］ーＬ−アラニン
Ａ） 実施例９と同様に Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン ベンジル エステル（異性体Ａ） ０．２２ ｇ を反応させた後、高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−６２５１−ＳＨ ３０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒：５８％アセトニトリル；流速：１０ ｍｌ／ｍｉｎ） にて精製し、溶出時間２９．２分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体Ｂ）を白色泡状物として ０．１３ ｇ 得た。
［α］Ｄ ＋１３．７ （ｃ＝０．９７， メタノール）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．３６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．０（２Ｈ， ｍ）， ２．７３（１Ｈ， ｄ，ｄ， Ｊ ＝ １２．７ ａｎｄ ７．３ Ｈｚ）， ２．６ − ２．９（２Ｈ， ｍ）， ３．０４（１Ｈ， ｄ，ｄ， Ｊ ＝ １２．７ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ）， ４．０ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．３５（１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ６．９０（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１１７】
Ｂ） 実施例９と同様の方法によって、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン ベンジル エステル（粗製の異性体Ｂ）０．５５ ｇ を反応させた後、高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−６２５１−ＳＨ ３０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒：５８％アセトニトリル；流速：１０ ｍｌ／ｍｉｎ） にて精製し、溶出時間２８．３分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物（ 異性体Ａ：Ｂ＝３：１ ；異性体比はＮＭＲの積分比より計算した。）を白色泡状物として ０．１６ ｇ 得た。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．３６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．０（５／４Ｈ， ｍ）， ２．０ − ２．２（３／４Ｈ， ｍ）， ２．７ − ２．９（３Ｈ， ｍ）， ２．９ − ３．１（１Ｈ， ｍ）， ３．９ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．３ − ４．４（１Ｈ， ｍ）， ６．８４（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ６．９０（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１１９】
［実施例１２］ Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシー５−フェノキシバレリル］ーＬ−メチオニン
実施例８と同様の方法で（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 ２．０ ｇ と Ｌ−メチオニン メチル エステル 塩酸塩 ０．９６ ｇ を縮合させ、無色油状のＮ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］−Ｌ−メチオニン メチル エステル ２．６０ ｇ得た。
【０１２０】
この化合物は、さらに実施例９で示された方法で処理した後、高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−６２５１−ＳＨ ３０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒：５８％アセトニトリル；流速：１０ ｍｌ／ｍｉｎ） にて精製し、溶出時間３７．６分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を白色泡状物として ０．７１ ｇ 得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．２（４Ｈ， ｍ）， ２．０１ ａｎｄ ２．０２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， ２．３ − ２．６（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ２．９（３Ｈ， ｍ）， ２．９ − ３．１（１Ｈ， ｍ）， ４．０ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．４４ ａｎｄ ４．４９（ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ４．４ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１２２】
［実施例１３］ Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン ベンジル エステル
実施例８と同様の方法によって、（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 ２．６４ ｇ とグリシン ベンジル エステル ｐ−トルエンスルホン酸塩 ２．０６ ｇ とを縮合させ、標記の化合物を無色油状物として ３．１３ ｇ 得た。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２０ ａｎｄ １．２５（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．０（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ３．１（４Ｈ， ｍ）， ３．８ − ４．３（６Ｈ， ｍ）， ５．１２（２Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１２４】
［実施例１４］ Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン
Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン ベンジル エステル ３．１３ ｇ をメタノール ２０ ｍｌ に溶解し、５ ％のパラジウムを担持した活性炭触媒 ０．３ ｇ を加え、１０気圧の水素圧下で２ 時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（ 溶出溶媒；クロロホルム： メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を白色結晶として １．６９ ｇ 得た。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２（３Ｈ， ｍ）， １．５ − １．９（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．８ − ４．２（６Ｈ， ｍ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１２６】
［実施例１５］ メチル （２ＲＳ，４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）−４−［Ｎ−［１Ｈ−１−（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］ メチル］ カルバモイル−２−フェノキシメチルバレラート
実施例８の方法によって、（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 ０．５ ｇ と ５−アミノメチルー１Ｈ−１−（ｐ−メトキシベンジル） テトラゾール 塩酸塩 ０．３１ ｇ とを縮合し、標記の化合物を無色油状物として ０．５５ ｇ 得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．２（２Ｈ， ｍ）， ２．６ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．６５（３Ｈ， ｓ）， ３．７７（３Ｈ， ｓ）， ４．０ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．４ − ４．６（２Ｈ， ｍ）， ５．４（２Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．６（１８Ｈ， ｍ）．
【０１２８】
［実施例１６］ メチル （２ＲＳ，４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）−４−［Ｎ−［（５ーテトラゾリル）
メチル］カルバモイル］−２−フェノキシメチルバレラート
メチル （２ＲＳ，４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）−４−［Ｎ−［１Ｈ−１−（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］メチル］ カルバモイル−２−フェノキシメチルバレラート ０．５３ ｇ をトリフルオロ酢酸 ６ ｍｌ に溶解した溶液を６０℃で２ 時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ０．４３ ｇ を得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．２（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．７０（３Ｈ，ｓ）， ３．９ − ４．２（２Ｈ，ｍ）， ４．４ − ４．７（２Ｈ， ｍ）， ６．６ − ７．６（１４Ｈ， ｍ）．
【０１３０】
［実施例１７］ （２ＲＳ，４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）−４−［Ｎ−［（５ーテトラゾリル）メチル］ カルバモイル］−２−フェノキシメチル吉草酸
メチル （２ＲＳ、４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）ー（４Ｓ）−４−［Ｎ−［（５ーテトラゾリル）メチル］カルバモイル］−２−フェノキシメチルバレラート ０．４３ ｇ を塩化メチレン ５ ｍｌ に溶解した溶液に、ジメチルスルフィド ２ ｍｌ および塩化アルミニウム ０．６ ｇ を加え１２時間室温で撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−５２５１−ＳＨ ２０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒：５５％アセトニトリル；流速：４ ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製し、溶出時間１４分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を白色結晶として ０．１１ ｇ を得た。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．７ − １．９（２Ｈ， ｍ）， ３．５ − ４．０（４Ｈ， ｍ）， ３．８ − ４．１（２Ｈ， ｍ）， ４．５（２Ｈ， ｍ）， ６．６ − ７．６（１４Ｈ， ｍ）．
【０１３２】
［実施例１８］ ２ー［１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］アセトヒドラジド
エチル ２ー［１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］アセタート ２．５ ｇ エタノール １５ ｍｌ に溶解した溶液にヒドラジン一水和物 ２．５ ｍｌ を加え、室温で ３日間撹拌した。反応液から析出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると標記の化合物を融点 １４３−１４４℃の白色リン片状晶として １．６８ ｇ 得た。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．６０（１Ｈ， ｂｒｏａｄ ｓ）， ３．７３（２Ｈ， ｓ）， ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．８５（１Ｈ， ｂｒｏａｄ ｓ）， ５．６０（２Ｈ， ｓ）， ６．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２０（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９９（１Ｈ， ｂｒｏａｄ ｓ）．
【０１３４】
［実施例１９］ ５−イソシアナトメチルー１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）テトラゾール
２ー［１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］アセトヒドラジド ３．０７ ｇ を１Ｎ塩酸 ２０ ｍｌ に懸濁した溶液に、氷ー塩で冷却下に亜硝酸ナトリウム ０．８１ ｇ の水溶液 １０ ｍｌ を滴下した。滴下終了後、２０分間撹拌し、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒（混合比１：２）を加え、さらに２０分間撹拌を継続した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を約１／３に減圧濃縮し、２時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去すると、標記の化合物を淡黄色油状物として ３．２ ｇ得た。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
３．８１（３Ｈ， ｓ）， ４．５９（２Ｈ， ｓ）， ５．５６（２Ｈ， ｓ）， ６．９１（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２０（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）．
【０１３６】
［実施例２０］ ５−アミノメチルー１Ｈ−１−（ｐ−メトキシベンジル）テトラゾール塩酸塩
水酸化ナトリウム １．５ ｇ の水溶液 １５ ｍｌ に ５−イソシアナトメチルー１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）テトラゾール ３．２ ｇ を加え、さらにメタノール １０ ｍｌを加えた後、５０−６０℃で１ 時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、濃縮液を濃塩酸で酸性にして３０分撹拌した。ついで水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をエーテルに溶解し、１０％ 塩酸−メタノールを加え、再度減圧下溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加え析出する結晶を濾取し、標記の化合物を融点 ２０７−２０９℃の淡黄色プリズム晶として １．２９ ｇ 得た。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）δ：
３．７４（３Ｈ， ｓ）， ４．４８（２Ｈ， ｓ）， ５．６７（２Ｈ， ｓ）， ６．９５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．３４（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）．
【０１３８】
［実施例２１」 Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシン ベンジル エステル
実施例８と同様の方法で （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシ吉草酸 １．７２ ｇ とグリシン ベンジル エステルＰ−トルエンスルホン酸塩 １．３５ ｇ を縮合させた後、生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：２）にて生成し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより、最初に溶出した分画から標記の化合物（異性体Ａ）を無色アメ状物として ０．６１ ｇを、さらに後から溶出した分画から標記の化合物（異性体Ｂ）を無色アメ状物として ０．５３ ｇ 得た。
【０１３９】
異性体Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２１（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３６ Ｈｚ）， １．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．６（１Ｈ， ｍ）， ２．７７（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ）， ２．９ −３．１（２Ｈ， ｍ）， ３．８９（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８ ａｎｄ ５ Ｈｚ）， ４．０（１Ｈ， ｍ）， ４．０ − ４．３（４Ｈ， ｍ）， ５．１３（２Ｈ， ｓ）， ６．１３（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１４０】
異性体Ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２５（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．９（１Ｈ， ｍ）， ２．２（１Ｈ， ｍ）， ２．６（１Ｈ， ｍ）， ２．８３（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ５．９ Ｈｚ）， ２．９ − ３．１（２Ｈ， ｍ）， ３．８７（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８．６ ａｎｄ ４．９ Ｈｚ）， ３．９ − ４．２（５Ｈ， ｍ）， ５．１１（２Ｈ， ｓ）， ５．９８（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１４１】
［実施例２２」 Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシン
Ａ） Ｎ−［（２Ｓ）−２−（Ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシン ベンジル エステル（異性体Ａ）０．７１ ｇ を酢酸エチル １０ ｍｌ に溶解し、１０ ％のパラジウムを担持した活性炭触媒 ０．１ ｇ を加え、常圧の水素存在下で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体Ａ）を白色泡状物として ０．５６ ｇ 得た。
［α］Ｄ ＋１２．６ （ｃ＝０．１， クロロホルム）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．１８（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．７（１Ｈ， ｍ）， ２．７６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ６．４ Ｈｚ）， ２．９ − ３．１（２Ｈ， ｍ）， ３．８６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８．５ ａｎｄ ４．８ Ｈｚ）， ４．０ − ４．２（５Ｈ， ｍ）， ６．２８（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ −７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１４２】
Ｂ） 同様の方法でＮ−［（２Ｓ）−２−（Ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシン ベンジル エステル（異性体Ｂ）０．５２ ｇ から標記の化合物（異性体Ｂ）を融点 １５５ − １５６℃の白色結晶として ０．３８ ｇ 得た。
［α］Ｄ ＋２１．１ （ｃ＝０．１， クロロホルム）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２３（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ −２．０（１Ｈ， ｍ）， ２．１ − ２．３（１Ｈ， ｍ） ２．６ − ２．７（１Ｈ， ｍ）， ２．８２（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．６ ａｎｄ ５．８ Ｈｚ）， ２．９ − ３．１（２Ｈ， ｍ）， ３．８５（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８．６ ａｎｄ ４．９ Ｈｚ）， ３．９７（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８．６ ａｎｄ ５．４ Ｈｚ）， ４．０ − ４．２（４Ｈ， ｍ）， ６．１９（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１４３】
［実施例２３］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］−β−アラニン ベンジル エステル
実施例８と同様の方法で （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニル−５−フェノキシ吉草酸 １．０ ｇ とβ−アラニン ベンジル エステル Ｐ−トルエンスルホン酸塩 ０．８４ ｇ を縮合させた後、生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝２００：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより、最初に溶出した分画から標記の化合物（異性体Ａ）を無色アメ状物として ０．４６ ｇを、さらに後から溶出した分画から標記の化合物（異性体Ｂ）を無色アメ状物として ０．４３ ｇ 得た。
【０１４４】
異性体Ａ：
［α］Ｄ ＋４．３９ （ｃ＝１．０， 塩化メチレン）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．９（１Ｈ， ｍ）， ２．０６（１Ｈ， ｍ）， ２．３（１Ｈ， ｍ）， ２．３ − ２．５（２Ｈ， ｍ）， ２．７６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ５．４ Ｈｚ）， ２．８ − ２．９（１Ｈ， ｍ）， ２．９４（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ９．３ Ｈｚ）， ３．３ − ３．４（１Ｈ， ｍ）， ３．４ − ３．５（１Ｈ， ｍ）， ３．７０（３Ｈ， ｓ）， ４．０３（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ５．４ Ｈｚ）， ４．１２（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ７．８ Ｈｚ）， ４．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ５．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ）， ５．９５（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ６．８６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ），
７．１ − ７．６（１３Ｈ， ｍ）．
【０１４５】
［実施例２４］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］−β−アラニン
Ａ） 実施例９と同様に Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］−β−アラニン ベンジル エステル（異性体Ａ） ０．４２ ｇを反応させた後得られた結晶をアセトニトリルから再結晶し、標記の化合物（異性体Ｂ）を白色結晶として ０．１３ ｇ 得た。
融点 １１０−１１２℃， ［α］Ｄ ＋ ２９．０ （ｃ＝１．０， メタノール）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．６ − １．９（２Ｈ， ｍ）， ２．２ − ２．４（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ２．７（３Ｈ， ｍ）， ２．８６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １２．７ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ）， ３．１ − ３．３（２Ｈ， ｍ）， ４．０１（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ６．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ７．２ − ７．７（１１Ｈ， ｍ）， ７．９７（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）．
【０１４６】
Ｂ） 実施例９と同様の方法によって、 Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］−β−アラニン ベンジル エステル（粗製の異性体Ｂ） ０．４３ ｇ を反応させた後、高速液体クロマトグラフィー（カラム：センシューパック ＯＤＳ−６２５１−ＳＨ ３０ φ × ２５０ ｍｍ； 溶媒：５６ ％ アセトニロリル；流速：１０ ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製し、溶出時間 ２８．７ 分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体Ａ）を白色泡状物として ０．１５ ｇ 得た。
［α］Ｄ ＋ １３．３ （ｃ＝１．０， メタノール）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．６６（１Ｈ， ｍ）， １．９２（１Ｈ， ｍ）， ２．１ − ２．３（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ２．７（３Ｈ， ｍ）， ２．８３（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １２．７ ａｎｄ ８．３ Ｈｚ）， ３．１ − ３．３（２Ｈ， ｍ）， ４．０５（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ７．３ Ｈｚ）， ４．１５（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ４．４ Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ７．２ − ７．７（１１Ｈ， ｍ）， ８．０４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）．
【０１４７】
［実施例２５］
中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ ３．４．２４．１１）に対する阻害活性の測定法
測定は、フロレンチンらの方法（フロレンチン（Ｆｌｏｒｅｎｔｉｎ） ら、Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １４１， ６２， １９８４年）に準拠し行った。
【０１４８】
ＳＤ系雄性ラット（３００ − ３５０ ｇ） をネンブタール（４０ ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）で麻酔後に腎臓を摘出し、腎臓の重量の２倍（Ｖ／Ｗ） の冷却した ５０ ｍＭ トリスー 塩酸（ｐＨ ７．４）緩衝液を加え、ポリトロン（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ 社製） を用いてホモジナイズした。
【０１４９】
これを最終的に１０倍量（Ｖ／Ｗ、腎重量の数値の１０倍、たとえば腎臓が ５ ｇであれば、５０ ｍｌ である。） になる様に上記緩衝液を加えて調整した。この様にして調整した混合液を遠心（１０００Ｇ、５ 分、４℃）し、これによって得られた上清をさらに遠心（６００００Ｇ 、６０分、４℃）して沈渣を得た。この沈渣を ５０ ｍＭ トリスー塩酸（ｐＨ ７．４）緩衝液で再び懸濁し、これを中性エンドペプチダーゼ酵素源として用いた。
【０１５０】
中性エンドペプチダーゼの合成基質（ダンシルーＤ−アラニルーグリシルーｐ−ニトロフェニルアラニルーグリシン）５０ μＭ および被検化合物、そしてアンジオテンシン変換酵素およびアミノペプチダーゼの活性を抑制するために各々の阻害剤（カプトプリル ０．５ μＭ 、ピューロマイシン ０．５ μＭ）を添加し、３７℃で１５分間予備インキュベートした後、前述した中性エンドペプチダーゼ酵素源を加え、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は、１００℃ で ５分間加熱して停止した。反応停止後、５０ ｍＭ トリスー 塩酸（ｐＨ ７．４）緩衝液を加え遠心（５０００Ｇ、３０分、室温） し、その上清を蛍光光度計（ λｅｘ ： ３５５ ｎｍ 、λｅｘ ： ５３８ ｎｍ）にて測定した。検体の効果は、基質の加水分解を５０％ 抑制する濃度（ＩＣ５０）として示すことができる。
【０１５１】
中性エンドペプチダーゼに対する阻害活性の対照として、阻害薬として知られているＵＫ−６９５７８（Ｄａｎｉｌｅｗｉｃｚら， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １６４， ５８， １９８９年）も同様に測定した。
【０１５２】
本発明化合物の測定結果を表１に示す。
【０１５３】
【表１】
【発明の効果】
本発明の化合物は、強力な中性エンドペプチダーゼ阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物およびその塩は心臓血管性疾患や腎疾患用薬として期待される。
Claims (10)
- 式（Ｉ）
Ｒ１は
１． 水素原子、
２． アルキル基、
３． アルキルチオアルキル基、
４． ヒドロキシアルキル基、
５． アミノアルキル基、
６． アルコキシアルキル基または
７． アリールオキシアルキル基を表し、
ＡおよびＢは独立して
１． 水素原子、
２． ハロゲン原子または
３． アルキル基を表し、
Ｘは、
１． −ＣＯＯＨまたは
２． 基、
Ｒ４は
１． 水素原子、
２． アルキル基または
３． アリールアルキル基を表し、
ｍは０、 １または２の整数を表す。）
によって表される化合物、そのエステルまたはそれらの塩。 - 式(II)
Yは、
1. -COOR3 または
2. 基
R1およびR4は請求項１の定義に同じであり、
mは0、1または2の整数を表し、
R2およびR3は独立して
1. 水素原子、
2. アルキル基、
3. アリールアルキル基、
4. アリール基、
5. 基、
6. 基、
8. 基、
9. 基、
10. 基、
によって表される化合物またはその塩。 - 式(III)
R1は請求項１の定義に同じであり、
mは0、1または2の整数を表し、
R11およびR12は独立して
1. 水素原子、
2. アルキル基、
3. アリールアルキル基または
4. アリール基、
5. 基、
6. 基、
8. 基、
9. 基、
10. 基、
によって表される化合物またはその塩。 - Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩。
- Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩。
- Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩。
- Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩。
- Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩。
- Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩。
- Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩。
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