KR20210101164A - 하이브리드 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

하이브리드 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210101164A
KR20210101164A KR1020210017083A KR20210017083A KR20210101164A KR 20210101164 A KR20210101164 A KR 20210101164A KR 1020210017083 A KR1020210017083 A KR 1020210017083A KR 20210017083 A KR20210017083 A KR 20210017083A KR 20210101164 A KR20210101164 A KR 20210101164A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
valsartan
sacubitril
salt
hybrid compound
amorphous
Prior art date
Application number
KR1020210017083A
Other languages
English (en)
Inventor
김지한
유병욱
유형철
김재선
오영선
양현준
Original Assignee
보령제약 주식회사
제이투에이치바이오텍 (주)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020200014828A external-priority patent/KR20200020746A/ko
Application filed by 보령제약 주식회사, 제이투에이치바이오텍 (주) filed Critical 보령제약 주식회사
Priority to PCT/KR2021/001595 priority Critical patent/WO2021158084A1/ko
Publication of KR20210101164A publication Critical patent/KR20210101164A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본 발명은 기존 안지오텐신수용체(ACE)억제제 대비 안지오텐신 수용체 억제 및 네프릴리신 효소를 억제하여 심장의 보호적인 신경호르몬 체계를 향상시키는 이중작용을 통해 심부전의 위험을 줄이는 약제학적 조성물의 주성분으로 이용될 수 있는 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 결합하여 이루어지는 하이브리드 화합물이 개시된다.

Description

하이브리드 화합물 및 그 제조방법{HYBRID COMPOUNDS AND PREPARATION METHOD FOR THE SAME}
관련 출원과의 상호 인용
본 발명은 2020년 2월 7일자로 출원된 한국 특허 출원 제10-2020-0014828호 및 2020년 3월 6일자로 출원된 한국 특허 출원 제10-2020-0028623호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용을 본 명세서의 일부로서 포함한다.
기술분야
본 발명은 약리활성을 나타내는 두 개 이상의 화합물이 결합하여 이루어지는 신규 하이브리드 화합물에 관한 것으로서, 구체적으로는 발사르탄 및 사쿠비트릴이 결합되어 있는 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 발사르탄 및 사쿠비트릴의 약리활성을 발휘하는 약제학적 조성물의 주성분으로 사용하기 위한 단일 하이브리드 화합물로서 발사르탄 및 사쿠비트릴이 결합되어 있는 화합물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 상기 하이브리드 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
의약품의 효능 효과를 직접 또는 간접적으로 발휘한다고 기대되는 성분을 유효성분이라 하며, 1종의 유효성분을 포함하는 의약품을 단일제라 한다. 한편, 2종 이상의 유효성분을 함유하는 의약품을 복합제라 지칭하며, 다만, 유효성분이 합성물로서 각각의 성분을 분리, 정제하기 곤란하거나 그 조작이 불필요한 것은 단일제로 본다. 의약품 제형의 설계 및 허가과정에 있어서 단일제와 복합제는 그 국면을 달리하는데, 복합제의 경우 2종 이상 주성분의 상호 약리작용, 안전성, 안정성 및 인체 투여시의 혈중 프로파일을 각 개별 주성분의 측면에서 살펴 보아야 하므로 단일제와 비교하여 제제설계 및 허가과정에서 보다 세밀한 접근이 요구된다.
의약품의 효능 효과를 직접 또는 간접적으로 발휘한다고 기대되는 성분을 유효성분이라 하며, 1종의 유효성분을 포함하는 의약품을 단일제라 한다. 한편, 2종 이상의 유효성분을 함유하는 의약품을 복합제라 지칭하며, 다만, 유효성분이 합성물로서 각각의 성분을 분리, 정제하기 곤란하거나 그 조작이 불필요한 것은 단일제로 본다. 의약품 제형의 설계 및 허가과정에 있어서 단일제와 복합제는 그 국면을 달리하는데, 복합제의 경우 2종 이상 주성분의 상호 약리작용, 안전성, 안정성 및 인체 투여시의 혈중 프로파일을 각 개별 주성분의 측면에서 살펴 보아야 하므로 단일제와 비교하여 제제설계 및 허가과정에서 보다 세밀한 접근이 요구된다.
의약품 중에서, 심부전증 치료제로써 기존에는 ACE 억제제 (안지오텐신전환효소 억제제) 가 상용화 되어 있었으나 심혈관계 계통에 해로운 영향을 막고 심장의 보호적인 신경호르몬 체계를 향상시키는 이중 작용을 통해 심부전의 위험을 낮추는 이중작용 의약품은 없었다. ACE 억제제 및 엔도펩티다제(endopeptidase)와 같은 물질이 고혈압의 제어에 유용할 수 있지만 다유전 질환인 고혈압은 단일 요법에 의해 적절하게 제어되지는 않는다.
이에 만족하고자 대한민국 등록특허 제10-1549318호에는 발사르탄 및 사쿠비트릴을 유효성분으로 포함하고 그의 염 및 제약학적으로 허용 가능한 조성물에 관한 것을 설명하고 있다. 안지오텐신 수용체 및 엔도펩티다제의 이중 작용 화합물 및 조합물, 특히 안지오텐신 수용체 차단제 및 중성 엔도펩티다제 엑제제가 비공유 결합을 통해 연결된 이중 작용 분자등으로 한분자에 동일하거나 상이한 작용 방식을 갖는 2가지 활성제의 이중 작용 화합물 또는 복합제에 대해 개시하고 있다. 고혈압은 다인성 질환이기에 상이한 메커니즘을 가지는 것이 아니기에 유해한 부작용을 갖지 않는 효과적인 조합 요법에 대한 필요가 있다. 이에 대한민국 등록특허 제10-1549318호는 발사르탄 및 사쿠비트릴의 삼나트륨 및 2.5 수화물에 대해 개시하고 있다. 이 공지된 공결정 염은 현재 노바티스의 엔트레스토라는 상품명으로 판매되고 있으며, 이 공결정에서 발사르탄은 2가지의 산성기를 포함하고 있다. 카르복실산 및 테트라졸 즉, 카르복실산과 Na 양이온, 테트라졸과 Na 양이온의 결합으로 되어 있으며 사쿠비트릴과도 이중작용 화학물로 결합되어 있다. 이 이중 작용 화합물, 특히 복합제는 2가지 활성제를 단순히 물리적으로 혼합되어 얻어지는 조합물과는 구별된다.
대한민국 등록특허 제10-2149125호에서는 대한민국 등록특허 제10-1549318호와는 다른 칼슘염 공동무정형에 대해 개시하고 있다. 대한민국 등록특허 제10-2149125호에서의 개발 배경에서는 대한민국 등록특허 제10-1549318호에서 개시하는 삼나트륨 2.5 수화물은 안정성 및 수용해도가 저조하며 제제의 용이성이 매우 좋지 못하다고 보고하고 있다. 따라서, 이 문제점을 극복하기 위하여 칼슘염 공동무정형을 개발하였다고 공지되어 있다. 그러나 대한민국 등록특허 제10-2149125호는 칼슘을 0.5 당량만 사용하기에 사쿠비트릴-칼슘염과 발사탄 유리산의 결합형태로 되어있어, 발사르탄의 테트라졸기와 사쿠비트릴의 아마이드기가 안정한 결합상태로 존재하기가 어렵기에 대한민국 등록특허 제10-2149125호에서 공지하는 개발 내용과는 상이한 부분이 있다.
또한, 최근 제약분야에서는 공결정에 대한 관심이 증가하고 있다. 구체적으로, 2개 이상의 활성성분을 공결정(drug-drug co-crystal)의 형태로 하여 이를 주성분으로 포함하는 의약품을 개발할 수 있다. 예를 들면, 트라마돌과 셀레콕시브의 공결정에 대한 임상 2상 시험이 수행된 바 있고, 유럽 식품의약품안전처(EMA)에서는 공결정에 대한 새로운 허가 기준을 발표했다. 이와 같은 약물-약물 공결정에 대한 관심과 아울러, 약물-기능성 성분(nutraceuticals)이 결합된 형태의 화합물이나 약물-무기염의 결합된 형태의 화합물 등에 대해서도 추후 관심이 높아질 것으로 예상된다. 나아가, 2개 이상의 화합물이 공침전되어 얻어지는 형태의 단일 신규 화합물에 대한 관심 역시 증대될 것이다.
대한민국 등록특허 제10-0984939호는 (i) AT 1-길항제 발사르탄 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 (ii) NEP 저해제 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염과 제약학적으로 허용 가능한 담체로 이루어진 조합 제제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 발사르탄 및 사쿠비트릴을 유효성분으로 포함하고, 고혈압 등의 치료를 의약용도로 하는 복합제가 개시되어 있다. 이 특허의 기술적 특징은 고혈압 치료제로서 공지되어 있었던 발사르탄 및 사쿠비트릴을 병용투여하여 고혈압을 치료함에 있어서, 발사르탄 또는 사쿠비트릴을 단독으로 투여할 때와 비교하여 상승적인 치료효과를 나타냄을 밝힌 것이다.
대한민국 등록특허 제10-1549318호 대한민국 등록특허 제10-2149125호 대한민국 등록특허 제10-0984939호
이 사건 특허발명의 해결과제는, 공지되거나 공지되어 있지 않은 2개 이상의 약물이 결합하여 이루어지는 단일 하이브리드 화합물, 또는, 약물과 기능성 성분이 결합하여 이루어지는 단일 하이브리드 화합물 또는 약물과 무기염 등이 결합하여 이루어지는 단일 하이브리드 화합물을 제공하는 것이다. 구체적으로, 공지된 발사르탄 및 사쿠비트릴의 삼나트륨 및 2.5 수화물 결정의 낮은 안정성 및 수용해도에 따른 제제의 용이성을 극복하고, 사쿠비트릴 칼슘염과 발사르탄 유리산의 초분자체 형태가 되기 어려운 부분을 극복하여 고수율·고순도의 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 결합하여 이루어지는 하이브리드 화합물 을 제공하는 것이다. 이와 같은 화합물은 약리활성을 나타내는 국면에서는 복합제의 성격을 띠고 있으나, 제제설계의 국면에서는 단일제와 유사한 패턴을 보인다.
본 발명은 다양한 결합수단을 이용하여 2개 이상의 약물을 한분자의 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 결합된 하이브리드 화합물로 제공함으로써 상기 해결과제를 달성할 수 있다. 이와 같은 수단으로서는, 공침전, 공결정, 이온결합, 비이온결합, 공유결합, 비공유결합 및 수소결합 등의 물리화학적 결합수단을 채택할 수 있다.
본 발명에서 제시하는 하이브리드 화합물은 의약품의 주성분으로 이용된다. 하이브리드 화합물은 약리작용을 발휘하는 2개 이상의 성분(활성본체, active moiety)이 단일 화합물의 형태로 구현되어 있는 것으로서, 안정성 및 용해성을 높이고 의약품 원료의 제조, 보관 및 제제설계 단계에서 유리하여 제제의 편이성을 제공한다. 나아가, 각각의 성분을 개별적으로 포함하는 의약품과 비교하여 약리활성의 발현 국면에서도 생체이용률 등이 증가할 수 있어 치료효과를 높일 수 있다.
도 1 내지 4는 실험예 2에 따른 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 이용한 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물의 결합 확인 시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 실험예 3에 따른 용해도를 이용한 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물의 결합 확인 시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 6 내지 9는 실험예 4에 따른 시차주사열량계(DSC)를 이용한 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물의 결합 확인 시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 10은 액체크로마트그래피 질량분석기 (LC/MS)를 이용한 발사르탄 마그네슘 염화물 및 사쿠비트릴 마그네슘 염화물의 결합 확인 시험 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명의 발명자들은 본 발명은 심부전증에 유효한 성분으로 이중작용을 가지는 두가지 화합물 즉, 카르복실산 및 테트라졸기에 두가지 산성기를 가지는 발사르탄과 카르복실기에 하나의 산성기를 가지는 사쿠비트릴 두가지 약리활성 물질을 하나의 제형으로 개발하기 위해 연구 개발 하던 중, 발사르탄 유리산은 에틸아세테이트에서 용해되기에 대한민국 등록특허 제10-2149125호에서 공지하는 결정화 단계에서 사쿠비트릴과 비율이 1:1 비율로 목적물을 제공하는 것이 어렵기에 약제학적으로 사용이 어려움을 확인하였다.
이에, 본 발명의 발명자들은 일반적으로는 각각의 성분을 혼합 단계로 제조하여 생산성 및 환자의 복용 편의성을 높이고 있으나 최근 두가지 물질을 이중 작용 화합물 또는 조합물, 복합체, 프로드러그등으로 개발하여 상용화 되고 있음을 고려하여, 발사르탄의 유리산 및 사쿠비트릴의 유리산 또는 발사르탄 염화물 및 사쿠비트릴 염화물에 다양한 형태의 금속 또는 금속 화합물을 첨가하여 각각의 금속염을 제조하고, 제조된 두개의 약물이 비공유 결합으로 하나의 분자체가 되어, 용해성이 좋고 약제학적으로 사용 가능한 제약상 허용되는 염이 연결 부분에 의해 연결된 하이브리드 화합물을 고순도 고수율로 합성할 수 있음을 확인하였다
본 발명의 발사르탄/사쿠비트릴의 하이브리드 화합물은 지금까지 보고된 바 없는 신규한 화합물이다.
이하 본 명세서에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
하이브리드 화합물
약리활성을 나타내는 복수의 성분을 하나의 제형에 포함시키는 것은 통상적인 의약품 개발과정에서 종종 나타난다. 특정 질병을 치료함에 있어서 하나의 타겟이 아닌 복수 타겟에 작용하는 것이 치료효과가 높은 경우가 많고, 나아가, 단일제를 2개 이상 투여하는 것 보다 복합제를 투여하는 것이 약물 경제학상 유리하고 부작용 저감에도 도움을 주며 복용 편의성이 좋아지기 때문이다. 그러나, 복합제 개발을 함에 있어서는 약물 상호간 발생하는 안정성 문제, 각 약물의 용해도의 차이, 그리고, 약물 상호간 혼화 부적합성이 주된 이슈가 되고, 따라서, 이를 해결하기 위한 수단이 절실하다.
본 발명은 2개 이상의 약물(또는 기능성 성분과 같은 약리작용을 나타내거나 보조하는 성분, 이하 같다)을 하나의 제형에 포함시키는 것을 대체하는 수단으로서, 2개 이상의 약물이 결합하여 이루어지는 하이브리드 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로, 본 발명은 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 결합하여 이루어지는 하이브리드 화합물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 『하이브리드 화합물』이란, 그 어떤 결합형태를 막론하고, 2개 이상의 약물 또는 활성본체가 결합하여 이루어지는 단일 화합물로서, 결합되는 각각의 약물 또는 활성본체와는 물리화학적 성질이 구분되는 것을 의미하고, 단순한 물리적 혼합물은 제외한다. 예를 들면, 2개 이상 약물 또는 활성본체의 공침전, 공결정, 공-무정형 화합물, 이온결합 화합물, 비이온결합 화합물, 공유결합 화합물, 비공유결합 화합물 및 수소결합 화합물을 모두 포함한다. 하이브리드 화합물의 특정 염, 에스터 화합물, 프로드럭 또한 본 발명에서 규정하는 하이브리드 화합물의 정의에 부합할 것이다.
본 발명에 따른 하이브리드 화합물은 물에 대한 용해도가 기존 공지되어 있는 나트륨 결합체보다 증가되었고 안정성이 향상되었으며 시차주사열량계(DSC)에 의해 측정된 독특한 용융 특성을 가질 수 있고, 의약품 원료의 제조, 보관 및 제제설계 단계에서 유리하여 제제의 편이성을 제공할 수 있다.
또한, 하이브리드 화합물은 약리효과의 상승 및/또는 부작용의 경감과 관련하여 우수한 효과를 갖는다. 또한, 제제학적인 측면에 있어서 제제개발시 단일제에 준하는 설계를 할 수 있으므로 제조공정상의 다양한 이점을 갖는다. 예를 들면, 하이브리드 화합물을 구성하는 개별 약물의 용해도의 증가, 생체이용률의 증가, 분자내 결합력에 기초한 안정성의 증가 등의 효과를 기대할 수 있다.
한편, 어떤 특정 약물과 관련하여 이 약물이 어떤 다른 약물과 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는지에 대하여 확립된 이론체계는 존재하지 않는다. 또한, 하이브리드 화합물을 생성하기 위해서 특정 약물을 유리 형태(free base)상태로 이용해야 하는지, 또는 염의 형태로 해야 하는지, 특정 결정형 또는 수화물의 형태로 해야 하는지에 대해서도 정해진 이론은 없고 실험적으로 확인해야만 한다. 즉, 유리 형태의 특정 약물과 또 다른 유리 형태의 특정 약물 사이에 하이브리드 화합물이 형성되지 않았다고 하여도, 그 약물의 특정한 염을 이용하였을 때에는 하이브리드 화합물이 생성될 수 있는데, 이는 본 발명자가 본 발명을 통하여 도출해 낸 새로운 기술사상의 영역에 해당하는 것이다.
본 발명의 하이브리드 화합물에서, 유효성분은 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 이때 용어 「유효 성분」이란, 내재된 약리작용에 의해 그 하이브리드 화합물의 효능 효과를 직접 또는 간접적으로 발현한다고 기대되는 물질 또는 물질군(약리학적 활성성분 등이 밝혀지지 않은 생약 등을 포함한다)으로서 주성분을 포함하는 것을 의미한다.
구체적으로, 본 발명에 있어서, 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 전체적으로 중성을 가지며, 이의 중량 비율은 1 : 1 ~ 4이며, 바람직하게는 1 : 1 ~ 3, 가장 바람직하게는 1 : 1의 중량 비율을 갖는다.
본 발명에 있어서, 하이브리드 화합물은 무정형의 발사르탄 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염으로 이루어지는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「무정형」이란, 주지된 바와 같이, 화합물 분자가 특정한 결정형을 띄지 않고 집합되어 있는 상태를 의미하는 것으로, 미량의 결정형 분자가 포함되더라도 X-선 분말 회절 패턴으로 보아 실질적으로 아무런 결정형이 관찰되지 않는 혼합물까지를 포함하는 것으로 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「발사르탄」이란, N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[비페닐-4-일]메틸]-L-발린의 일반명으로 하기 구조식을 가지며, 혈관을 수축시켜 혈압을 증가시키는 폴리펩타이드(polypeptide)인 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB, 안지오텐신 II 길항제)를 말하며, 혈관수축 작용으로 혈압을 상승시키며 산화물질, 염증물질 발생 및 혈전 생성을 야기시키는 안지오텐신 Ⅱ의 작용을 차단시켜 혈관을 이완시키는 항고혈압제 뿐만 아니라 심부전, 허혈성심장질환, 뇌졸중 등의 심뇌혈관질환, 신장질환, 등의 치료에 이용된다.
Figure pat00001
본 발명에 있어서, 용어 「사쿠비트릴」이란, 4-{[(2S,4R)-1-(4-비페닐일)-5-에톡시-4-메틸-5-옥소-2-펜타닐]아미노}-4-옥소부타노산(4-{[(2S,4R)-l-(4-biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-2-pentanyl]amino}-4-oxobutanoic acid)의 일반명으로 하기 구조식을 가지며, 사쿠비트릴은 네프릴리신(neprilysin; NEP) 효소의 작용을 억제하여 심장의 보호적인 신경 호르몬 체계를 향상시킴으로써 심혈관계 치료제로서 유용하게 사용된다.
Figure pat00002
상술한 바와 같이, 선행문헌에서는 발사르탄과 사쿠비트릴을 병용투여했을 때의 이점이 개시되어 있으며, 특히, 대한민국 등록특허 제10-1549318호에서는 발사르탄 및 사쿠비트릴이 비공유 결합을 통해 연결된 이중 작용 화합물을 개시한다. 그러나, 위 특허에서 실제로 개시하고 있는 화합물은 6개의 발사르탄과 6개의 사쿠비트릴, 그리고, 18개의 나트륨 이온 및 15개의 물 분자의 결합에 의해 형성된 초분자 복합체일 뿐 본 발명의 하이브리드 화합물과는 다르다고 볼 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「약제학적으로 허용되는 염」이란, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 헤미칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알칼리금속 토금속염(나트륨 칼슘염, 칼륨헤미칼슘염 등) 알루미늄염 등; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 암모늄 등과의 염; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있으며, 바람직하게는 헤미칼슘염, 칼슘염, 삼칼륨염, 삼암모늄염, 이칼륨헤미칼슘염, 나트륨 칼슘염, 마그네슘염, 리튬염일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 하이브리드 화합물은 무정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴로 이루어지는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 하이브리드 화합물은 무정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염으로 이루어지는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 하이브리드 화합물은 결정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염으로 이루어지는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 하이브리드 화합물은 발사르탄 사쿠비트릴 칼슘염으로 이루어지는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「발사르탄 사쿠비트릴 칼슘염」이란, 칼슘에 의해 발사르탄과 사쿠비트릴이 비공유 결합으로 하나의 분자체가 형성되어 있는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 하이브리드 화합물은 발사르탄 사쿠비트릴 삼칼륨염으로 이루어지는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「발사르탄 사쿠비트릴 삼칼륨염」이란, 삼칼륨에 의해 발사르탄과 사쿠비트릴이 비공유 결합으로 하나의 분자체가 형성되어 있는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 하이브리드 화합물은 발사르탄 사쿠비트릴 삼암모늄염으로 이루어지는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「발사르탄 사쿠비트릴 삼암모늄염」이란, 삼암모늄에 의해 발사르탄과 사쿠비트릴이 비공유 결합으로 하나의 분자체가 형성되어 있는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 하이브리드 화합물은 발사르탄 사쿠비트릴 이칼륨헤미칼슘염으로 이루어지는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「발사르탄 사쿠비트릴 이칼륨헤미칼슘염」이란, 이칼륨헤미칼슘에 의해 발사르탄과 사쿠비트릴이 비공유 결합으로 하나의 분자체가 형성되어 있는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 하이브리드 화합물은 무정형의 발사르탄 사쿠비트릴 나트륨 칼슘염으로 이루어지는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「발사르탄 사쿠비트릴 나트륨 칼슘염」이란, 나트륨 칼슘에 의해 발사르탄과 사쿠비트릴이 비공유 결합으로 하나의 분자체가 형성되어 있는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 하이브리드 화합물은 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염으로 이루어지는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염」이란, 마그네슘에 의해 발사르탄과 사쿠비트릴이 비공유 결합으로 하나의 분자체가 형성되어 있는 것을 의미한다.
구체적으로, 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염은 발사르탄과 사쿠비트릴 및 마그네슘이 화학식 1과 같이 2:2:3 즉, 1:1:1.5의 비율로 포함하는 것을 의미한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
또한, 사쿠비트릴 한 분자는 라세믹 발사르탄 또는 각 이성질체와도 결합을 할 수 있다. 구체적으로, 하기 화학식 2와 같이 사쿠비트릴 두 분자와 마그네슘 한 분자, 그리고 발사르탄 두분자와 마그네슘 한분자가 결합할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00004
바람직하게는 상기 화학식 1과 같이 발사르탄 두 분자와 마그네슘 두 분자, 사쿠비트릴 두 분자와 마그네슘 한 분자가 결합하여 발사르탄의 테트라졸기가 음전하를 가지면서 사쿠비트릴의 아마이드기와 하이브리드 결합을 하여 하나의 복합체(Complex)를 가지게 한다. 이와 같은 하이브리드 결합으로 제공된 복합체는 단일 용매내에서 결정화가 가능하며, 용매를 제거 후 이 복합체는 고체상 형태로, 결정형, 부분결정질 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 이 복합체는 단순히 물리적으로 혼합하여 수득되는 조합물과는 구별되며, 이는 대한민국 등록특허 제10-1549318호에서 이미 공지하고 있다.
본 발명에 있어서, 상기 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물은 온도시차주사열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 232℃±2, 흡열 온도 238℃±2를 보이는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물에 포함된 마그네슘의 함량은 3.7~4.1 중량%일 수 있으며, 보다 바람직하게는 3.8~4.0 중량%일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물에 포함된 수분의 함량이 4.3~5.7 중량%일 수 있으며, 보다 바람직하게는 4.5~5.5 중량%일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 하이브리드 화합물은 발사르탄 사쿠비트릴 리튬염으로 이루어지는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「발사르탄 사쿠비트릴 리튬염」이란, 리튬에 의해 발사르탄과 사쿠비트릴이 비공유 결합으로 하나의 분자체가 형성되어 있는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 하이브리드 화합물은 발사르탄 사쿠비트릴 유리염기로 이루어질 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「발사르탄 사쿠비트릴 유리염기」란, 임의의 염과 구별되는 발사르탄 사쿠비트릴로서, 비-염 형태를 지칭한다.
본 발명에 의한 하이브리드 화합물은 의약품의 단일 주성분으로 사용할 수 있는 우수한 안정성을 보이며, 각각의 하이브리드 화합물은 다른 하이브리드 화합물과 융점, XRD 패턴에서 확연한 차이를 보이는 상이한 화합물이다.
발사르탄-사쿠비트릴 하이브리드 화합물을 주성분으로 포함하는 고혈압 또는 심부전증 예방, 치료용 약학 조성물
본 발명은 발사르탄-사쿠비트릴 하이브리드 화합물을 주성분으로 포함하는 고혈압 또는 심부전증 예방, 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 『고혈압』이란, 18세 이상의 성인에서 수축기 혈압이 140 mmHg 이상이거나 확장기 혈압이 90 mmHg 이상인 경우 발생하는 질병을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 『심부전증』이란, 수축기 기능장애 또는 확장기 기능장애로 인한 손상된 심장 기능, 특히 손상된 심실 기능(심실 기능장애)을 특징으로 하는 모든 병태를 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 『예방』이란, 발사르탄-사쿠비트릴 하이브리드 화합물을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물의 투여에 의해 고혈압 또는 신부전증의 진행을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 『치료』란, 발사르탄-사쿠비트릴 하이브리드 화합물을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물의 투여에 의해 고혈압 또는 신부전증 질환이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 『약학 조성물』이란, 본 발명의 유효 성분에 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들을 혼합한 혼합물을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물을 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 희석제 등을 추가로 포함할 수 있다.
이러한 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오즈, 덱스트로오즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 이외에도, 본 발명의 약학 조성물에 약학적으로 허용되는 각종 첨가제를 적절하게 첨가하여 임의의 약학 제제로 제제화할 수 있다. 이러한 첨가제로는 약학적으로 허용되면서 또한 약리적으로 허용되는 것이고, 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 범위에서 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 첨가제는 붕해제, 활택제, 착색제, 계면활성제, 안정화제 등을 사용할 수 있고, 이에 특별히 제한되지 않는다.
상기 붕해제로는 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 칼멜로스칼슘, 칼멜로스나트륨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 상기 활택제로는, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 탈크, 스테아르산 등을 들 수 있다. 상기 착색제로는 예를 들면 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 식용 황색 4호, 5호, 식용 적색 3호, 102호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있다. 상기 계면 활성제로는 예를 들면 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방족 에스테르(폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다. 상기 첨가제들을 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 적절하게 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 주성분으로 하이브리드 화합물을 약학 조성물 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 70 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 다양한 경로, 예를 들면, 경구 또는 비경구 경로를 통해 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 캡슐, 정제, 분산액 및 현탁액과 같은 경구 투여 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 하이브리드 화합물의 투여량은 통상적으로 의약 용도(적응증)에 의해 적절하게 선택되지만, 치료학적으로 유효한 양 또는 예방학적으로 유효한 양이라면 특별히 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 하이브리드 화합물은 안정성이 향상되어 장기간 보관이 가능하고, 상업적인 생산 시 제품의 품질에 변성이 없이 제조가 가능하여 대량 생산에 적합하고 효율적이다.
하이브리드 화합물의 제조방법
본 발명은 상기 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 결합하여 이루어지는 하이브리드 화합물을 제조하는 방법으로서,
(1) 상기 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는 발사르탄의 형태를 결정하여 이를 제조하는 단계;
(2) 상기 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는 사쿠비트릴의 형태를 결정하여 이를 제조하는 단계;
(3) 상기 단계 (1) 및 (2)에서 제조된 화합물을 용해시키는 단계; 및
(4) 상기 단계(3)의 용액으로부터 고체 화합물을 침전시키는 단계
를 포함하는 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는 발사르탄의 형태가, 무정형의 발사르탄, 무정형의 발사르탄 칼슘염, 결정형의 발사르탄 칼슘염, 발사르탄 칼륨염, 발사르탄 마그네슘염 및 발사르탄 리튬염으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는 사쿠비트릴의 형태가, 무정형의 사쿠비트릴, 사쿠비트릴 시클로헥실아민염, 사쿠비트릴 헤미칼슘염, 사쿠비트릴 마그네슘염, 사쿠비트릴 이나트륨헤미칼슘염 및 사쿠비트릴 삼암모늄염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물의 제조방법은,
(1) 발사르탄 나트륨염을 제조하는 단계;
(2) 사쿠비트릴 나트륨염을 제조하는 단계;
(3) 상기 단계 (1) 및 (2)에서 제조된 발사르탄 나트륨염 및 사쿠비트릴 나트륨염을 용해시키는 단계; 및
(4) 상기 단계(3)의 용액으로부터 고체 화합물을 침전시키는 단계
를 포함하여 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물을 제조할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 단계 (1)에서 제조된 발사르탄 나트륨염을 발사르탄 마그네슘염으로 이온교환(ion exchange) 하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
이후, 단계 (2)에서 제조된 사쿠비트릴 나트륨염과 반응하여 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염을 제조할 수 있다.
상기와 같이 반응을 진행할 경우, 유리염기를 이용한 경우 대비 순도 및 수율을 높일 수 있는 이점이 있다.
구체적으로, 발사르탄 마그네슘염 및 사쿠비트릴 마그네슘염을 제조하기 위해 마그네슘 금속 이온 및 마그네슘 화합물을 이용할 수 있으며, 구체적으로 마그네슘 화합물은 염화마그네슘, 브롬화마그네슘, 수산화마그네슘 및 산화마그네슘으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, 마그네슘의 투입량은 1.5 당량 내지 2.0 당량이 사용될 수 있으며 바람직하게는 2.0 당량일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
발사르탄 마그네슘염 및 사쿠비트릴 마그네슘염을 제조하기 위해 사용되는 용매로는 사쿠비트릴과 발사르탄 결합체를 용해시킬 수 있는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올등의 알코올류 및 아세톤을 사용할 수 있으며 바람직하게는 메탄올일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 고체 화합물을 침전시키는 단계에서, 결정화 용매를 사용할 수 있으며, 결정화 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄 등의 선형 사슬 알칸(Linear Chain Alkane) 용매, 에테르 또는 에틸아세테이트 중 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 하이브리드 화합물, 하이브리드 화합물의 제조방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능하고 이와 같은 변경 및 수정된 구체적인 태양도 본 발명의 권리범위에 속한다.
재료의 준비
하기 제조예, 실시예에서 사용된 물질은 Sigma-Aldrich, Merck 등에서 구입하여 준비하였다.
제조예
<제조예 1>
발사르탄 칼슘염 4수화물
Figure pat00005
발사르탄 칼슘염 4수화물의 제조
발사르탄 4.36 g 및 25~28 중량% 암모니아 수용액 1.43 g을 정제수 49 mL에 넣고 50℃로 가열교반하였다. 반응액에 26 중량% 염화칼슘수용액 7 mL를 15분 동안 적가하고, 상온에서 2시간 동안 더 교반한 뒤 여과하고 44℃에서 16시간 동안 공기순환 건조하여 표제의 화합물 5.23 g(95% 수율)을 제조하였다.
수분 13.52%
DSC(℃)=157(s),166(w).
<제조예 2>
사쿠비트릴 시클로헥실아민염
사쿠비트릴 시클로헥실아민염 제조
500 mL 플라스크에 에틸아세테이트 100 mL를 주입하고 SB.HCl((2R,4S)-4-아미노-5-(바이페닐-4-일)-2-메틸펜탄오익액시드 에틸에스터 하이드로클로라이드) 10.8 g 과 석신산무수물 4.25 g을 투입한 후 온도를 15~25℃ 유지하며 TEA(트리에틸아민) 3.76 g을 에틸아세테이트 50 mL에 용해시켜 1시간 동안 적가한다. 적가가 완료되면 실온으로 1시간 동안 교반하고 정제수 100 mL를 주입하여 분리한 후 정제수 100 mL 및 10% 염화나트륨 수용액 20 mL로 세척한다.
분리액을 감압 농축한 후 에틸아세테이트 100 mL를 주입하고 사이클로핵실아민 3.54 g을 적가한 후 2시간 동안 실온 교반한다.
여과하고 건조하여 표제의 화합물 14.2 g(89.6% 수율)을 제조하였다.
<제조예 3>
사쿠비트릴 헤미칼슘염
사쿠비트릴 헤미칼슘염의 제조
제조예 2에서 얻어진 사쿠비트릴 시클로헥실아민염 1.00 g을 정제수 10 mL 및 이소프로필알콜 0.5 mL 혼합용액에 넣고 가열교반 하였다. 반응액에 염화칼슘·2수화물 180 mg를 정제수 2 mL에 용해시켜 가하고 실온으로 냉각한 뒤 여과하고 50℃에서 16시간 동안 감압 건조하여 표제의 화합물 0.67 g(64% 수율)을 제조하였다.
수분 1.99%
XRD 분석결과 무정형
<실시예 1>
사쿠비트릴 헤미칼슘염·수화물의 제조
제조예 3의 방법으로 얻어진 사쿠비트릴 헤미칼슘염 11.5 g을 메탄올 12 mL에 가온 용해시키고 정제수 70 mL를 가하여 10분 동안 환류교반 후 35℃로 냉각하여 1시간 동안 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 적량의 정제수로 세척하고 45℃에서 19시간 공기순환 건조하여 11.0 g의 표제화합물을 얻었다.
수분 4.99%
DSC(℃)=113(s), 137(w), 204(w).
<실험예 1>
사쿠비트릴 헤미칼슘염.수화물의 안정성 시험
1)포장방법
제품명 장기, 가속 가혹
실시예1 화합물 PE bag(2중 포장) 및 지함 petridish(open)
2)보관조건
구분 보관조건 시험기간 분석 주기
가속 시험 40℃±2℃RH 75±5% 2주간 초기,5,13일
장기보존 시험 25℃±2℃RH 60±5% 2주간 초기,5,13일
가혹 시험 상온, 상압(15~25℃) 2주간 초기,5,13일
3)결과
수분(%)
구분 초기 5일후 13일후
가속 시험 4.79 4.89 4.72
장기보존 5.00 4.68
가혹 시험 5.14 4.95
순도(area %)
구분 초기 5일후 13일후
가속 시험 100 100 100
장기보존 100 100
가혹 시험 100 100
DSC(℃)
구분 초기 5일후 13일후
가속 시험 110(s),136(w), 205(w) 110(s),136(w), 205(w) 110(s),137(w), 205(w)
장기보존 110(s),137(w), 205(w) 110(s),136(w), 205(w)
가혹 시험 110(s),136(w), 205(w) 110(s),136(w), 205(w)
상기와 같은 조건으로 2주간 가혹, 장기, 가속 조건으로 안정성 시험 결과 수분, 순도, 결정형에서 안정한 결정임을 확인하였고 사쿠비트릴 헤미칼슘염·수화물로 1.25 수화물이다.
<실시예 2>
무정형의 발사르탄및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염 하이브리드 화합물의 제조
실시예 1에서 얻은 사쿠비트릴 헤미칼슘염.수화물 0.45 g 및 제조예 1에서 얻은 발사르탄 칼슘염 4수화물 0.44 g을 디클로로메탄 2 mL 및 에틸아세테이트 2mL 혼합용액에 넣고 완전히 용해될 때까지 가열 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 45℃에서 3일 동안 공기 순환 건조하여 표제의 화합물을 760 mg(88% 수율)을 얻었다.
수분 1.62%
XRD 분석결과 무정형임
발사르탄 : 사쿠비트릴 = 1.01:1(HPLC)
<실시예 3>
무정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 하이브리드 화합물의 제조방법
제조예 2에서 얻은 사쿠비트릴 시클로헥실아민염 2.44 g을 에틸아세테이트 20 mL에 넣어 녹이고, 2N 염산 수용액 2 mL와 증류수 15 mL를 넣어 격렬하게 교반하였다. 교반을 멈추고 유기층을 분리하여 제조예 1에서 얻은 발사르탄 칼슘염 4수화물 2.02 g을 넣고 얻어진 용액의 1/3 부피를 취하여 회전 증발기를 이용하여 농축하였다. 농축 잔사물에 이소프로필 에테르(isopropyl ether) 7 mL를 넣어 결정화시킨 뒤 여과하고, 45℃에서 16시간 동안 공기순환 건조하여 표제의 화합물 0.80 g(90% 수율)을 얻었다.
수분 2.30%
XRD 분석결과 무정형임
<실시예 4>
무정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염 하이브리드 화합물의 제조
실시예 1에서 얻은 사쿠비트릴 헤미칼슘염·0.91 g 및 제조예 1에서 얻은 발사르탄 칼슘염 4수화물 1.10 g을 메틸알콜 5 mL에 넣고 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 완전히 용해된 뜨거운 용액을 여과하고 얻어진 용액을 감압 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하여 얻어진 잔사물에 이소프로필아세테이트 10 mL에 넣고 감압증발을 2회 실시한후 8 mL 이소프로필 아세테이트를 넣고 2시간 동안 환류교반한 후에 상온에서 5시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 45℃에서 15시간 동안 공기순환 건조하여 표제의 화합물 1.85 g(97% 수율)을 얻었다.
수분 4.58%
XRD 분석결과 무정형임
발사르탄 : 사쿠비트릴 = 0.96 : 1(HPLC)
<실시예 5>
결정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염 하이브리드 화합물의 제조
발사르탄 0.44 g을 6 mL 의 정제수에 가하고 0.16 g의 28% 암모니아수를 가하여 실온에서 용해시킨 뒤 0.51 g의 사쿠비트릴 시클로헥실아민염을 가하고 50℃로 가온 교반하였다. 반응용액에 0.62 g의 염화칼슘·2수화물을 2 mL 정제수에 용해시켜 15분 동안 적가 하고 1시간 동안 교반 후 30~35℃ 수조에서 2시간 동안 더 교반하여 생성된 고체를 여과하였다. 1 mL 정제수로 2회 세척 후 45℃에서 16시간 동안 공기순환 건조하여 0.89 g(90% 수율)의 표제화합물을 얻었다.
수분 8.47%
DSC(℃)=157(s), 168(w).
발사르탄 : 사쿠비트릴 = 0.98 : 1(HPLC)
<실시예 6>
발사르탄 칼륨염 3.5수화물의 제조
플라스크에 발사르탄 4.36 g을 투입하고 아세톤 10 mL를 주입하고 수산화칼륨 1.38 g을 정제수 1 mL 용해시킨 후 아세톤 10 mL와 혼합하여 15분 동안 적가한다. 적가가 완료되면 40℃로 30분 동안 교반한 후 상온으로 15시간 이상 교반하여 결정을 생성시키고 여과한 뒤 45℃에서 15시간이상 공기순환 건조하여 표제의 화합물 5.02g(87.1% 수율)을 제조하였다.
수분 11.2%, 11.3%
XRD 분석결과 결정형임
회절각(2θ 값) : 4.68, 8.85, 9.26, 11.24, 12.64, 13.86, 14.87, 15.40, 16.45, 17.83, 18.3, 19.00, 21.35, 23.18, 24.01, 25.52, 26.65, 26.99
DSC(℃) : 131.4℃
<실시예 7>
사쿠비트릴 칼륨염의 제조
플라스크에 사쿠비트릴 3.06 g을 투입하고 에틸아세테이트 30 mL와 정제수 12 mL를 주입하고 2N 염산 수용액 3.6 mL를 적가한다. 유기층을 분리하여 정제수 6 mL로 세척한 후 황산나트륨으로 건조한 후 여과하여 감압농축한다. 감압농축이 완료되면 테트라하이드로퓨란 10 mL를 주입하고 탄산칼륨 384 mg을 정제수 5 mL에 용해시켜 주입한 후 60℃에서 1시간 동안 교반하고 감압 농축한다. 아세톤 20 mL를 주입한 후 감압농축하고 감압 건조하여 표제의 화합물 2.18 g(80.6%)을 제조하였다.
<실시예 8>
발사르탄 사쿠비트릴 삼칼륨염 하이브리드 화합물의 제조
플라스크에 발사르탄 칼륨염·3.5수화물 513 mg 사쿠비트릴 칼륨염 450 mg을 투입하고 에틸아세테이트 3 mL를 주입하고 65℃로 가온하여 용해시킨다. 서서히 온도를 상온으로 냉각한 후 헵탄 1 mL를 적가하여 겔 상태로 15시간 이상 교반한 후 헵탄 3 mL를 추가하고 다사 15시간 이상 상온 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 45℃에서 15시간 동안 공기순환 건조하여 표제의 화합물 902 g(93.5% 수율)을 얻었다.
XRD 분석결과 무정형임
<실시예 9>
발사르탄 사쿠비트릴 삼칼륨염 하이브리드 화합물의 제조
플라스크에 발사르탄 칼륨염·3.5수화물 513 mg 사쿠비트릴 칼륨염 450 mg을 투입하고 에틸아세테이트 3 mL를 주입하고 65℃로 가온하여 용해시킨다. 감압농축하고 이소프로필아에테이트 5 mL를 주입하고 온도를 10℃ 이하로 냉각하여 고체를 생성시키고 헵탄 5 mL를 적가하여 15시간 이상 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 45℃에서 15시간 동안 공기순환 건조하여 표제의 화합물 875 mg(90.7% 수율)을 얻었다.
XRD 분석결과 무정형임
<실시예 10>
발사르탄 사쿠비트릴 삼암모늄염 하이브리드 화합물의 제조
플라스크에 발사르탄 800 mg 사쿠비트릴 811 mg을 투입하고 에틸아세테이트 10 mL를 주입하고 7N 메탄올 암모니아 용액 1.6 mL를 적가한다. 상온으로 2시간 교반 후 감압 농축한다.
농축 후 에틸아세테이트 5 mL와 헵탄 5 mL를 주입하여 5시간 이상 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 45℃에서 15시간 동안 공기순환 건조하여 표제의 화합물 765 mg(85.2% 수율)을 얻었다.
<실시예 11>
발사르탄 사쿠비트릴 이칼륨 헤미칼슘염 하이브리드 화합물의 제조
플라스크에 발사르탄 이칼륨염 579 mg 사쿠비트릴 헤미칼슘염 457 mg을 투입하고 이소프로필아세테이트 5 mL를 주입하고 60~65℃로 가온하여 용해시킨다. 헵탄 5 mL를 주입한 후 상온으로 15시간 이상 교반하여 고체를 생성시키고 여과한 뒤 45℃에서 15시간 이상 공기순환 건조하여 표제의 화합물 823 mg(90.3% 수율)을 제조하였다.
XRD 분석결과 무정형임
DSC(℃) : 233.2℃
<실시예 12>
발사르탄 사쿠비트릴 이칼륨 헤미칼슘염 하이브리드 화합물의 제조
플라스크에 발사르탄 이칼륨염 579 mg 사쿠비트릴 헤미칼슘염 457 mg을 투입하고 아세톤 4 mL를 주입하고 30~40℃로 가온하여 용해시킨다. 상온으로 15시간 이상 교반하여 고체를 생성시키고 여과한 뒤 45℃에서 15시간 이상 공기순환 건조하여 표제의 화합물 720 mg(73.1% 수율)을 제조하였다.
XRD 분석결과 무정형임
DSC(℃) : 119.6℃, 231.8℃
<실시예 13>
무정형의 발사르탄 사쿠비트릴 나트륨.칼슘염 하이브리드 화합물의 제조
발사르탄 653 mg을 아세톤 5 mL에 가하고 나트륨 하이드록사이드 120 mg을 물 1 mL에 용해시켜 가한후 아세톤 2 mL로 세척하여 가한다. 발사르탄칼슘 4수화물 817 mg을 가하여 현탁시키고 사쿠비트릴 헤미칼슘염 1.25수화물을 1.42 g을 가하고 메탄올 1 mL로 세척하여 용해시킨후 감압 농축하고 아세토니트릴 8 mL를 가하여 감압농축하고 1회 반복 실시한 다음 아세토니트릴 8 mL를 가하고 가온 용해후 50°C에서 침전을 시키고 실온에서 5시간 동안 교반하여 여과하고 아세토니트릴 1.5 mL로 2회 세척후 디아이소프로필 에테르 1.5 mL로 2회 세척하고 44℃로 18시간 공기순환 건조하여 2.67 g(95.9%수율)의 표제화합물을 얻는다.
수분: 2.20%
XRD: 무정형
<실시예 14>
발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물의 제조
250 mL 3구 플라스크에 메탄올 60 mL 및 발사르탄 10 g을 가하고 실온에서 용해시킨 뒤 2.02 g의 수산화나트륨을 가하여 발사르탄 나트륨 염화물을 제조하였다. 상기 반응액에 증류수 10 mL에 염화마그네슘 4.37 g을 용해하여 가한 뒤 1시간동안 환류 교반 하고, 동일 반응액에 사쿠비트릴 나트륨 염 10.14 g을 가한 뒤 1시간동안 환류 교반하였다. 반응 용액을 감압 회전 증발기를 이용하여 농축 후 얻어진 잔사물에 아세톤 100 mL을 가하고 30~35℃에서 1시간 교반 후에 상온으로 냉각하여 여과 공정을 통해 무기물을 제거하였다. 상기 공정으로 얻어진 여과액을 감압 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거한 뒤 에틸아세테이트 100 mL을 가하여 1시간동안 환류 교반하고 10℃로 냉각하여 여과하였다. 60℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 순도 99.9%, 수율 96%, HPLC 36.7:63.7 비율의 목적물을 얻었다 (19.4g).
<실시예 15>
발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물의 제조
250 mL 3구 플라스크에 메탄올 180 mL 및 발사르탄 30 g을 가하고 실온에서 용해시킨 뒤 6.06 g의 수산화나트륨을 가하여 발사르탄 나트륨 염화물을 제조하였다. 상기 반응액에 증류수 30 mL에 염화마그네슘 13.11 g을 용해하여 가한 뒤 1시간 동안 환류 교반 하고, 동일 반응액에 사쿠비트릴 나트륨 염 30.42 g을 가한 뒤 1시간 동안 환류 교반 하였다. 반응 용액을 감압 회전 증발기를 이용하여 농축 후 얻어진 잔사물에 아세톤 150 mL 를 가하고 감압회전 증발기를 이용하여 공비농축후 하였다. 얻어진 잔사물에 아세톤 300ml를 가하여 30~35℃에서 1시간 교반 후에 상온으로 냉각하여 여과 공정을 통해 무기물을 제거하였다. 상기 공정으로 얻어진 여과액을 감압 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거한 뒤 에틸아세테이트 300ml을 가하여 1시간 동안 환류 교반 하고 5℃로 냉각하여 여과하였다. 60℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 순도 99.9%, 수율 98%, HPLC 37.0:63.0 비율의 목적물을 얻었다 (59.4g).
<실시예 16>
발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물의 제조
250 mL 3구 플라스크에 메탄올 50 mL 및 발사르탄 10 g을 가하고 실온에서 용해시킨 뒤 1.93 g의 수산화나트륨을 가하여 발사르탄 나트륨 염화물을 제조하였다. 상기 반응액에 증류수 10 mL에 염화마그네슘 2.84 g을 용해하여 가한 뒤 1시간 동안 환류 교반 하여 발사르탄 마그네슘염을 제조하였다. 별도의 250ml 3구 플라스크에 메탄올 50ml 및 사쿠비트릴 나트륨 10.15g을 가하고 실온에서 용해시킨 뒤 증류수 7ml에 염화마그네슘 1.56g을 용해하여 가한 뒤 1시간 동안 환류 교반 한후 제조 해 놓은 발사르탄 마그네슘염 반응액에 첨가하여 2시간 환류 하였다. 반응 용액을 감압 회전 증발기를 이용하여 농축 후 얻어진 잔사물에 아세톤 50 mL 를 가하고 감압회전 증발기를 이용하여 공비농축후 하였다. 얻어진 잔사물에 아세톤 100ml를 가하여 30~35℃에서 1시간 교반 후에 상온으로 냉각하여 여과 공정을 통해 무기물을 제거하였다. 상기 공정으로 얻어진 여과액을 감압 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거한 뒤 에틸아세테이트 100 mL 을 가하여 1시간 동안 환류 교반 하고 5℃로 냉각하여 여과하였다. 60℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 순도 99.9%, 수율 98%, HPLC 36.1:63.9 비율의 목적물을 얻었다 (19.8g).
<실험예 2>
고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 이용한 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물의 결합 확인 시험
실시예 14 내지 실시예 16에 의해 단일 용매내에서 얻어진 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 결정을 HPLC로 분석하여 발사르탄 및 사쿠비트릴의 비율이 1:1로 존재하는지 확인하였다. 발사르탄 유리산 및 사쿠비트릴 나트륨염의 표준품을 분자량 비율 1:1로 용해하여 파장 254 nm에서 검출한 결과 peak area값이 약 37:63~36:64의 비율을 얻을 수 있었고, 동일 HPLC 조건하에서 실시예 14 내지 실시예 16에 의해 얻어진 목적물의 비율을 확인한 결과 도 1 내지 도 4와 같이 1:1로 결합이 형성된 것을 확인할 수 있었다 (도 1 내지 도 4 참조).
<실험예 3>
용해도를 이용한 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물의 결합 확인 시험
실시예 14에 따른 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물 제조 시 사용한 결정화 용매인 에틸아세테이트에 대한 용해도 시험으로 하이브리드 결합을 확인하였다. 발사르탄 마그네슘 염화물 및 사쿠비트릴 마그네슘 염화물을 각각 제조하여 에틸아세테이트에 대한 용해도 시험을 진행한 결과, 사쿠비트릴 마그네슘 염화물은 에틸아세테이트 내에서 용해가 잘 되는 것을 확인하였다. 용해도 결과로 사쿠비트릴 마그네슘 염화물과 발사르탄 마그네슘 염화물이 새로운 결합 상태가 되어 에틸아세테이트 내에서 두가지 화합물이 분별 결정화가 아닌 하나의 분자체로 결정화가 되어 1:1 비율로 새로운 용해도를 가지는 하이브리드 화합물이 되었다는 것을 확인하였다 (도 5 참조).
<실험예 4>
시차주사열량계(DSC)를 이용한 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물의 결합 확인 시험
제조된 각각의 발사르탄 마그네슘 염화물 및 사쿠비트릴 마그네슘 염화물을 시차주사열량계를 이용하여 용융값을 측정하고, 상기 두 물질의 물리적 혼합물 및 <실시예 14>에 의해 제조된 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물의 열량값을 비교하여 새로운 열량값를 가지는 하이브리드 결합 화합물을 확인하였다 (도 6 내지 도 9 참조).
<실험예 5>
액체크로마트그래피 질량분석기 (LC/MS)를 이용한 발사르탄 마그네슘 염화물 및 사쿠비트릴 마그네슘 염화물의 결합 확인 시험
액체크로마토그래피 질량분석법을 이용하여 공결정이 형성되었을 때의 질량을 확인하였다. Exact mass값 1759.77을 실제 액체크로마토그래피 질량분석값 에서도 확인하여 <실시예 14>에 따른 발사르탄 마그네슘 염화물 및 사쿠비트릴 마그네슘 염화물의 하이브리드 결합을 확인하였다 (도 10 참조).
<비교예 1>
사쿠비트릴 마그네슘 염화물 및 발사르탄 유리산의 결합 검토
발사르탄의 테트라졸 말단기가 음전하를 가지지 않을 때 하기와 같이 사쿠비트릴 마그네슘 염화물과 결합이 되는지를 확인하였다.
Figure pat00006
250 mL 3구 플라스크에 메탄올 60 mL 및 발사르탄 10 g을 가하고 실온에서 용해시킨 뒤 상기 반응액에 증류수 10 mL에 염화마그네슘 2.2 g을 용해하여 가한 뒤 1시간 동안 환류 교반 하고 동일 반응액에 사쿠비트릴 나트륨 염 10.14 g을 가한 뒤 1시간 동안 환류 교반 하였다. 반응 용액을 감압 회전 증발기를 이용하여 농축 후 얻어진 잔사물에 아세톤 100 mL을 가하고 30~35℃에서 1시간 교반 후에 상온으로 냉각하여 여과 공정을 통해 무기물을 제거하였다. 상기 공정으로 얻어진 여과액을 감압 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거한 뒤 에틸아세테이트 100 mL을 가하여 1시간 동안 환류 교반 하고 10℃로 냉각하였으나, 결정이 생성되지 않아 목적물을 얻을 수 없었다.
<비교예 2>
대한민국 등록특허 제10-2149125호의 실시예에 따른 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄의 공동무정형 제조
사쿠비트릴 칼슘 10 g과 메탄올 300 mL를 넣은 후 상온에서 20분간 교반하여 용해하였다. 그 후 발사르탄 1.2 당량을 투입하여 30분간 교반하면서 용해하였다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 그리고 대한민국 등록특허 제10-2149125호에 따라 에틸아세테이트 50 mL를 투입하여 결정화를 진행하려 하였으나 모두 용해되어 결정을 얻을 수 없었다.
본 발명에 따른 하이브리드 화합물은 만성 심부전 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물의 주성분으로 이용될 수 있다.

Claims (20)

  1. 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 결합하여 이루어지는 하이브리드 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 무정형의 발사르탄 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 무정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 무정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 결정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 칼슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 삼칼륨염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 삼암모늄염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 이칼륨헤미칼슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 무정형의 발사르탄 사쿠비트릴 나트륨 칼슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 리튬염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 유리염기로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 하이브리드 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00007
  15. 제11항에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물은 온도시차주사열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 232℃±2, 흡열 온도 238℃±2를 보이는 것을 특징으로 하는 하이브리드 화합물.
  16. 제11항에 있어서, 마그네슘의 함량이 3.7~4.1 중량%를 보이는 것을 특징으로 하는 하이브리드 화합물.
  17. 제11항에 있어서, 수분의 함량이 4.3~5.7 중량%를 보이는 것을 특징으로 하는 하이브리드 화합물.
  18. 제1항에 기재된 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 결합하여 이루어지는 하이브리드 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (1) 상기 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는 발사르탄의 형태를 결정하여 이를 제조하는 단계;
    (2) 상기 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는 사쿠비트릴의 형태를 결정하여 이를 제조하는 단계;
    (3) 상기 단계 (1) 및 (2)에서 제조된 화합물을 용해시키는 단계; 및
    (4) 상기 단계(3)의 용액으로부터 고체 화합물을 침전시키는 단계
    를 포함하는 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는 발사르탄의 형태가, 무정형의 발사르탄, 무정형의 발사르탄 칼슘염, 결정형의 발사르탄 칼슘염, 발사르탄 칼륨염, 발사르탄 마그네슘염 및 발사르탄 리튬염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는 사쿠비트릴의 형태가, 무정형의 사쿠비트릴, 사쿠비트릴 시클로헥실아민염, 사쿠비트릴 헤미칼슘염, 사쿠비트릴 마그네슘염, 사쿠비트릴 이나트륨헤미칼슘염 및 사쿠비트릴 삼암모늄염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1020210017083A 2020-02-07 2021-02-05 하이브리드 화합물 및 그 제조방법 KR20210101164A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2021/001595 WO2021158084A1 (ko) 2020-02-07 2021-02-05 하이브리드 화합물 및 그 제조방법

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200014828 2020-02-07
KR1020200014828A KR20200020746A (ko) 2020-02-07 2020-02-07 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
KR20200028623 2020-03-06
KR1020200028623 2020-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210101164A true KR20210101164A (ko) 2021-08-18

Family

ID=77464435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020210017083A KR20210101164A (ko) 2020-02-07 2021-02-05 하이브리드 화합물 및 그 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20210101164A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4129130A1 (en) 2021-08-02 2023-02-08 LG Electronics Inc. Blender

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100984939B1 (ko) 2002-01-17 2010-10-01 노파르티스 아게 발사르탄 및 ｎｅｐ 저해제를 포함하는 제약학적 조성물
KR101549318B1 (ko) 2005-11-09 2015-09-01 노파르티스 아게 안지오텐신 수용체 길항제 및 ｎｅｐ 억제제의 제약 조합물
KR102149125B1 (ko) 2020-02-05 2020-08-28 유니셀랩 주식회사 새로운 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공동무정형

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100984939B1 (ko) 2002-01-17 2010-10-01 노파르티스 아게 발사르탄 및 ｎｅｐ 저해제를 포함하는 제약학적 조성물
KR101549318B1 (ko) 2005-11-09 2015-09-01 노파르티스 아게 안지오텐신 수용체 길항제 및 ｎｅｐ 억제제의 제약 조합물
KR102149125B1 (ko) 2020-02-05 2020-08-28 유니셀랩 주식회사 새로운 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공동무정형

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4129130A1 (en) 2021-08-02 2023-02-08 LG Electronics Inc. Blender

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101502959B1 (ko) 5원환 헤테로환 유도체 및 그 의약 용도
JP3261123B2 (ja) ラクタムフリーのアミノ酸
JP7223701B2 (ja) ４－ピリミジンスルファミド誘導体の、エンドセリン関連疾患治療用の有効成分との合剤
RU2466982C2 (ru) Кристаллические формы гемифумарата алискирена
JP6814891B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体の酸付加塩
JP2021519766A (ja) ＸＩＩａ因子インヒビター
JP2009520742A (ja) Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の新規な塩および多形
KR20180128393A (ko) 안지오텐신 ii 수용체 길항제 대사물질과 nep 억제제의 화합물, 및 이의 제조 방법
KR20200020746A (ko) 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
TWI609869B (zh) 二氫吡咯并［１，２－ｃ］咪唑基皮質醛酮素合成酶或芳族酶抑制劑之新穎型式及鹽
US10588892B2 (en) Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan
ES2423821T3 (es) 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida y sales de la misma como agentes para aumentar el colesterol HDL
KR20210101164A (ko) 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
JP6748123B2 (ja) サクビトリルカルシウム塩
JP2008526835A (ja) シブトラミンのスルホン酸塩
KR20200118098A (ko) 약제학적 화합물, 이의 염, 이의 제형, 그리고 이의 제조 방법 및 사용 방법
JP5959617B2 (ja) オタミキサバンの安息香酸塩
KR101061764B1 (ko) 신경보호효과를 가지는 피루베이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20220091767A (ko) 사쿠비트릴 발사르탄 하이브리드 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물
JP2015536316A (ja) Ｌ‐リジンを含む（３ｓ，３ｓ’）４，４’‐ジスルファンジイルビス（３‐アミノブタン１‐スルホン酸）の新規結晶相
JP5530369B2 (ja) 新規な結晶形
KR101086899B1 (ko) 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20220120257A (ko) 사쿠비트릴 및 발사탄 헤미칼슘 이나트륨 수화물 혼합 공결정의 제조방법
EP2805705B1 (en) Packaging with one or more administration units comprising a sodium salt of (R)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionic acid
KR20090005271A (ko) 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X601 Decision of rejection after re-examination