CN106518709A - 一种无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法 - Google Patents

一种无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：a将缬沙坦和沙库比曲在水中用氢氧化钠成盐溶解后，过滤，得滤液；b将所得滤液用喷雾干燥或冷冻干燥法，去除水分得到无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物。本产品发明的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物中水分含量低，产品稳定性好，流动性好，有利于制备制剂。同时本发明具有工序少，操作简单，安全环保等优点，非常适合产业上的应用。

Description

一种无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备方法，特别涉及一种无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法。
背景技术
沙库比曲缬沙坦钠盐复合物是诺华公司研发的治疗慢性心力衰竭药物，研发代号为LCZ696。
LCZ696是血管紧张素II受体和脑啡肽酶的双重抑制剂。LCZ696的组分之一缬沙坦通过血管紧张素受体抑制剂(ARB)达到阻断肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS)的目的。另一组分沙库比曲为中性内肽酶(NEP)抑制剂可导致利钠肽的浓度增加，RAAS抑制作用的有益效应是可通过利钠肽活性的增强被扩大。二者具有协同作用。
同时发现当缬沙坦和沙库比曲形成钠盐复合物时，能够显著的提高缬沙坦的口服生物利用度(1.4至1.6倍)。
沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的结构式为：
在现有技术中CN101098689B公开了一种沙库比曲缬沙坦钠盐复合物结晶及其制备方法。其结晶特征为沙库比曲缬沙坦三钠盐并含有2.5个结晶水。
该结晶的傅里叶变换衰减全反射红外光谱法(ATR-FTIR)光谱具有下列吸收光带，以波长倒数标识(cm-1)(±2cm-1)：2956(w)、1711(st)、1637(st)、1597(st)、1488(w)、1459(w)、1401(st)、1266(m)、1176(w)、1085(m)、1010(w)、1942(w)、907(w)、862(w)、763(st)、742(m)、698(m)、537(st)。
该结晶的X-粉末衍射图谱包过下列晶格平面间隔：
d[A](±0.1A)：21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)，3.3(w)。
其制备工艺包括将沙库比曲钙在水中用盐酸中和，再经醋酸异丙酯萃取脱钙盐后形成沙库比曲醋酸异丙酯水溶液，然后和缬沙坦在醋酸异丙酯(或加入丙酮)中与氢氧化钠水溶液成盐，通过减压蒸馏醋酸异丙酯脱水，再加入反溶媒醋酸异丙酯使沙库比曲缬沙坦钠盐复合物结晶。
该工艺有以下缺陷：
①得到的沙库比曲缬沙坦钠盐复合物很难控制沙库比曲和缬沙坦的比例；
②再加入氢氧化钠水溶液后，反应体系为两相，在结晶过程中很容易出现集油现象，造成结晶困难；
③得到的产品颗粒很细，流动性很差，在生产制剂过程中很难混料均匀。
发明内容
为了克服现有技术中存在的上述缺陷或不足，本发明提供一种用冻干法或喷雾干燥法制备沙库比曲缬沙坦三钠盐复合物的方法。
本发明提供了一种无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，包括以下步骤：
a)将沙库比曲和缬沙坦在水溶液中和氢氧化钠成盐，形成水溶液，过滤，得到滤液；也可将CN101098689B所描述的结晶性的沙库比曲缬沙坦钠盐复合物溶于水，过滤，得滤液。
滤液中沙库比曲：缬沙坦＝0.9～1.1:1(摩尔比)；沙库比曲缬沙坦钠盐复合物和水的重量体积比为500mg～20mg/ml。
b)用喷雾干燥法或冷冻干燥除去a)中的水份得到无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物。
进一步的，步骤b)中，喷雾干燥时，进风温度为110～170℃，出风温度为50～100℃。
进一步的，步骤b)中冷冻干燥时，冷冻温度在-20℃以下。
进一步的，制备获得的沙库比曲缬沙坦钠盐复合物晶形为无定形。
进一步的，步骤a)中的沙库比曲为沙库比曲游离酸、沙库比曲钙盐、沙库比曲钠盐、沙库比曲镁盐和/或沙库比曲钾盐；缬沙坦为缬沙坦游离酸、缬沙坦钠盐和/或缬沙坦钾盐；或者直接使用结晶性的沙库比曲缬沙坦钠盐复合物。
优选沙库比曲钙盐和缬沙坦游离酸时，合成工艺为将沙库比曲钙盐在水溶液中用无机酸中和后，用有机溶剂将其萃取到有机层中，再用碱性溶液将沙库比曲从有机层中萃取至水溶液中；在含有沙库比曲的水溶液中加入缬沙坦游离酸，用碱调整pH值后，经活性炭吸附，过滤，喷雾干燥或冷冻干燥得无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物。
所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。
所述的有机溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶媒、卤烃类溶剂中的任意一种或两种以上。
所述酮类溶剂选自甲基丁酮、甲基异丁基酮中的任何一种或两种；所述酯类溶剂选择乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯的任意一种或两种以上；所述醚类溶剂为***、甲基异丙基醚或四氢呋喃；所述卤烃类溶剂选择二氯甲烷。
所述碱性溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液。
进一步的，用碱性溶液将沙库比曲从有机层中萃取至水溶液中时，温度控制在0～40℃，优选5～30℃。
进一步的，用碱性溶液将沙库比曲从有机层中萃取至水溶液中时，pH值控制在6～8.5，优选6.5～8.0。
进一步的，向沙库比曲水溶液中加入缬沙坦时控制温度在0～40℃，优选5～30℃。
进一步的，当用喷雾干燥法去除水时滤液至喷干前的储存温度控制在0～35℃，优选5～20℃。
无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物，也称为非晶态沙库比曲缬沙坦钠复合物、非晶体沙库比曲缬沙坦钠盐复合物等，是指沙库比曲缬沙坦钠盐复合物分子在固体物质内呈现杂乱无章的分布状态，即沙库比曲缬沙坦钠盐复合物分子间不具有周期性排列规律，这样形成的固态称为无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物。无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的粉末X射线衍射图谱中的衍射峰比较弥散，
本发明克服现有技术中存在的前述缺陷或不足，和以往技术比较该方法得到的沙库比曲缬沙坦三钠盐复合物晶型为无定形产品。并且本申请的方法制备工艺简单，收率高，得到的产品能够很好的控制沙库比曲和缬沙坦的比例，产品流动性好，能够很好的满足制剂生产要求。
附图说明
图1为CN101098689B所描述的结晶性的沙库比曲缬沙坦钠盐复合物X衍射图。
图2为CN101098689B所描述的结晶性的沙库比曲缬沙坦钠盐复合物DSC图。
图3为本申请喷雾干燥法制备的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物X衍射图。
图4为本申请雾干燥法制备的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物DSC图。
图5为本申请冷冻干燥法制备的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物X衍射图。
图6为本申请冷冻干燥法制备的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物DSC图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明做进一步详细的说明，但是，可以理解的所有实施例仅仅是对本发明宗旨的说明，而并不是对本发明的保护范围的限制。
实施例1：
将10g沙库比曲缬沙坦钠盐复合物结晶(沙库比曲缬沙坦三钠盐，含有2.5个结晶水，可按照CN101098689B公开方法制备)，加入到100ml水中，搅拌溶解后， 抽滤，滤液喷雾干燥(进风温度150℃，出风温度60℃)得8.6g类白色粉末。经X衍射检测为无定形粉末。
实施例2：
将10g沙库比曲缬沙坦钠盐复合物结晶(沙库比曲缬沙坦三钠盐，含有2.5个结晶水，按照CN101098689B公开方法制备)，加入到100ml水中，搅拌溶解后，抽滤，将滤液冷冻干燥(冻结温度-45℃，冻结时间3小时)，得9.5g类白色粉末。经X衍射检测为无定形粉末。
实施例3：
于50L玻璃反应釜内，加入沙库比曲钙盐1.2kg(沙库比曲双羧酸杂质＝0.25％)、醋酸异丙酯7.2kg和去离子水6kg，搅拌下控温不超过30℃，滴加2N盐酸2.8kg，待反应液溶解澄清后，有机层分液，水层放入废液桶内，有机层用3kg去离子水洗涤一次。
有机层加入水6kg，用10％的氢氧化钠溶液调pH＝7.2，分液，有机层加入去离子水3kg洗涤一次，合并水层。
向水层中加入缬沙坦1.15kg，用10％氢氧化钠溶液调pH＝7.2～7.8，对水溶液中的沙库比曲和缬沙坦比率进行检测，经检测沙库比曲与缬沙坦的摩尔比为1.02:1，并进一步调整pH＝7.2～7.8。
加入200g的活性炭，控制料液温度10～15℃搅拌吸附20分钟左右，抽滤，将滤液进行喷雾干燥。控制进风温度为145℃，出风温度为60～70℃得产品为2.3kg。X衍射图和DSC见图3和图4。
实施例4：
于5L玻璃反应釜内，加入沙库比曲钙盐120g、醋酸异丙酯720g和去离子水600g，搅拌下控温不超过30℃，滴加2N盐酸280g，待反应液溶解澄清后，有机层分液，水层放入废液桶内，有机层用300g去离子水洗涤一次。
有机层加入水600g，用10％的氢氧化钠溶液调pH＝7.2，分液，有机层加入去离子水300g洗涤一次，合并水层。
向水层中加入缬沙坦115g，用10％氢氧化钠溶液调pH＝7.2～7.8，对水溶液中的沙库比曲和缬沙坦比率进行检测，经检测沙库比曲与缬沙坦的摩尔比为1.01:1，并进一步调整pH＝7.2～7.8。
加入10g的活性炭，控制料液温度10～15℃搅拌吸附20分钟左右，抽滤，将滤 液进行冷冻干燥，冻结温度在-45℃以下，冻结3小时，得产品为247g。X衍射图和DSC见图5和图6。

Claims (21)

1.一种无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a)将沙库比曲和缬沙坦用氢氧化钠调整pH值溶于水中，形成水溶液；
b)将水溶液用喷雾干燥法或冷冻干燥除去水，得到无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物。
2.根据权利要求1中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述的沙库比曲和缬沙坦的摩尔比为0.9～1.1:1。
3.根据权利要求1中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，步骤b)中，喷雾干燥时，进风温度为110～170℃，出风温度为50～100℃。
4.根据权利要求1中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，步骤b)中冷冻干燥时，冷冻温度在-20℃以下。
5.根据权利要求1中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，制备获得的沙库比曲缬沙坦钠盐复合物晶形为无定形。
6.根据权利要求1中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述的水溶液中沙库比曲缬沙坦钠盐复合物和水的重量体积比为500～20mg/ml。
7.根据权利要求1中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，步骤a)中的沙库比曲为沙库比曲游离酸、沙库比曲钙盐、沙库比曲钠盐、沙库比曲镁盐和/或沙库比曲钾盐；缬沙坦为缬沙坦游离酸、缬沙坦钠盐和/或缬沙坦钾盐；或者直接使用结晶性的沙库比曲缬沙坦钠盐复合物。
8.根据权利要求7中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，所述沙库比曲选为沙库比曲钙盐，所述缬沙坦选为缬沙坦游离酸。
9.根据权利要求8中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于合成工艺为将沙库比曲钙盐在水溶液中用无机酸中和后，用有机溶剂将其萃取到有机层中，再用碱性溶液将沙库比曲从有机层中萃取至水溶液中；在含有沙库比曲的水溶液中加入缬沙坦游离酸，用碱调整pH值后，经活性炭吸附、过滤，喷雾干燥或冷冻干燥得无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物。
10.根据权利要求9中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。
11.根据权利要求9中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶媒、卤烃类溶剂中的任意一种或两种以上。
12.根据权利要求11中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于所述酮类溶剂选自甲基丁酮、甲基异丁基酮中的任何一种或两种；所述酯类溶剂选择乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯的任意一种或两种以上；所述醚类溶剂为***、甲基异丙基醚或四氢呋喃；所述卤烃类溶剂选择二氯甲烷。
13.根据权利要求9中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，碱性溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液。
14.根据权利要求9中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，用碱性溶液将沙库比曲从有机层中萃取至水溶液中时，温度控制在0～40℃。
15.根据权利要求9中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，用碱性溶液将沙库比曲从有机层中萃取至水溶液中时，温度控制在5～30℃。
16.根据权利要求9中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，用碱性溶液将沙库比曲从有机层中萃取至水溶液中时，pH值控制在6～8.5。
17.根据权利要求9中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，用碱性溶液将沙库比曲从有机层中萃取至水溶液中时，pH值控制在6.5～8.0。
18.根据权利要求9中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，向沙库比曲水溶液中加入缬沙坦时控制温度在0～40℃。
19.根据权利要求9中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，向沙库比曲水溶液中加入缬沙坦时控制温度在5～30℃。
20.根据权利要求9中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，当用喷雾干燥法去除水时滤液至喷干前的储存温度控制在0～35℃。
21.根据权利要求9中所述的无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法，其特征在于，当用喷雾干燥法去除水时滤液至喷干前的储存温度控制在5～20℃。
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