CN1159313C - 地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐及其药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶，即称作地洛他定(Desloratadine)的多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐及以该复合盐为活性成分制成的药用组合物。
Description
技术领域：
本发明涉及8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶，即称作地洛他定(Desloratadine)的多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐及以该复合盐为活性成分制成的药用组合物。
背景技术：
地洛他定是非镇静抗组胺药氯雷他定(loratadine)的活性代谢物，可选择性抑制H1受体。美国专利5,595,997(1997.1.21授权)提出，地洛他定既可提供有效的、无镇静作用的抗组胺治疗，也可避免许多常与普通抗组胺剂以及其它非镇挣抗组胺剂(尤其例如氯雷他定、特非那丁和阿司咪唑)给药有关的常见严重副作用。重要的是，已知地洛他定在肿瘤促进作用中的活性比氯雷他定的低5至7倍，而地洛他定在组胺受体上的有效性至少比氯雷他定高约20倍。因此，与氯雷他定相比，地洛他定作用更强，安全性更好，目前已在全世界范围内上市应用。
然而，CN98802313.X揭示：地洛他定制剂处方中不能在有水存在的前提下含有单糖和二糖尤其是乳糖，否则药物的稳定性极差。即在其典型制备和储存条件下，乳糖和地洛他定能形成一种棕色产物，其中地洛他定高度降解。棕色的强度一般取决于地洛他定的含量、储存条件(例如湿度和温度)以及储存期的长短。提出的解决方法有两种(1)在地洛他定及其药用盐的药物组合物中不使用单糖和二糖尤其是乳糖；(2)即使必须使用，第一可以采取将地洛他定及其药用盐与单糖和二糖尤其是乳糖隔绝的方式即首先将地洛他定及其药用盐包衣或制成微囊后，再与乳糖混合的方式。第二，也可以通过严格控制无水条件的方式。在这两种条件下，地洛他定及其药用盐原料与乳糖混合也可维持其稳定性。
但是，需要指出的是：乳糖是在许多药物剂型，例如片剂、胶囊或粉剂中常用作填充剂的化合物，在药物组合物处方中不使用单糖和二糖尤其是乳糖，会给生产上带来不便，且影响药品的质量。后两种条件只能部分增加原料的稳定性，且操作烦琐，代价较高。更需要进一步指出的是：由于地洛他定在水中溶解度较低，25℃水中的溶解度仅为0.0723mg/ml，可能直接影响其在体内的吸收，而不能充分发挥药效。
发明内容：
本发明公开了地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐及其药物组合物。本发明的复合盐具有良好稳定性、水溶性好、pH值适中，同时解决了地洛他定不能和糖类物质配伍生产制剂的缺陷。
由于地洛他定的分子结构中有一个氨基，因此有可能是一摩尔的地洛他定与一当量的酸性基团反应而生成盐。本发明人经各种试验条件研究表明：只要将地洛他定与含有等当量酸性基团的多元酸碱金属或碱土金属盐反应，就可使其变成水溶性盐。这里所说的等当量对于多元酸钠盐而言是指其中剩余的羧基；对于无机多元酸盐而言是指无机多元酸盐中多余的酸性基团。例如：枸橼酸氢二钠盐中含有一个羧基，这样一摩尔的地洛他定可与一摩尔的枸橼酸氢二钠盐反应生成相应的水溶性复合盐；亚硫酸氢钠中含有一个酸性基团，这样一摩尔的地洛他定可与一摩尔的亚硫酸氢钠反应生成相应的水溶性复合盐。其它多元酸碱金属盐可依次类推。本发明人在研究中发现：地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐通过薄层检查，结果表明地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐的复合盐所显主斑点与地洛他定主斑点的Rf值相同，说明它们的水溶液易于释放出地洛他定，在体内能发挥与地洛他定相同的作用。动物实验也得出了同样的结果。
本发明中所说的多元酸碱金属或碱土金属盐必须是医药上允许的，而且它要能与地洛他定生成具有足够水溶性的盐；它的水溶液pH值要适宜，能保证所含地洛他定不受破坏；另外所形成的复合盐在水溶液中易于释放出地洛他定，以保证它能迅速而充分地发挥药效。
本发明的地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐，其中的多元酸，是枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸、磷酸、硫酸、亚硫酸，其中的碱金属或碱土金属，是钠、钾、钙、镁、锌，优选的是：枸橼酸氢二钠盐、枸橼酸二氢钠盐、酒石酸氢钠盐、琥珀酸氢钠盐、富马酸氢钠盐、马来酸氢钠盐、草酸氢钠盐、硫酸氢钠盐、亚硫酸氢钠盐、磷酸氢二钠盐，最优选的是：枸橼酸氢二钠盐、枸橼酸二氢钠盐、酒石酸氢钠盐。
本发明还涉及地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐的药物组合物，该组合物以片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液、分散片、速崩片、速溶片、缓释片、控释片的形式存在，地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐加入适宜的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂(也可加适合的矫味剂)经混合，制粒，压片(必要时可包衣)后制成片剂；加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂经混合、制粒、灌装等制成胶囊、颗粒剂、干糖浆；加入甜味剂、矫味剂、水等经适宜工艺而制成口服液。使用地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐制成各种口服制剂因原料的溶解性能好而吸收完全，生物利用度高于以地洛他定原料制成的各种口服制剂。
本发明的药物组合物，其中地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐用量按地洛他定计的治疗有效量为0.1mg至10mg，优选的为0.1mg至5mg。
本发明从技术角度来看，有明显的优点：一、在地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐的片剂处方中加入乳糖，稳定性明显好于以地洛他定为原料的片剂；二、由于地洛他定多元酸碱金属碱土金属盐复合盐水溶性良好，进入体内后利于吸收。
本发明药物组合物还包括但不限于一种其他药物成分，与它们组成的复方药物组合物，所述组合物中除地洛他定多元酸碱金属碱土金属盐复合盐组分外，还可以含有治疗有效量的非甾类抗炎剂或其它非麻醉性镇痛药，例如乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸钠或萘普生或其可药用盐。还可含有减充血剂，如：盐酸伪麻黄碱。还可含有止咳去痰剂，如：氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚。
本发明优选的复方组合物的配方有：地洛他定枸橼酸氢二钠复合盐、对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬。
如此的复方组合物有利于咳嗽、感冒、感冒类和/或流感症状以及烦闷、疼痛、头痛、发热以及与此有关的全身不适。
以地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐的复合盐为原料制成的各种药物组合物均适用于地洛他定的各种适应症。所述组合物有利于许多组胺诱发型疾病的治疗，所述组胺诱发型疾病包括但不限于：过敏性鼻炎、过敏性哮喘、荨麻疹、症状性皮肤划纹症、糖尿病性视网膜病和其它与糖尿病有关的小血管疾病。
以下通过对比实验说明本发明的有益效果：
地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐的溶解度测定及对比性实验
分别精密称取地洛他定多元酸盐或地洛他定多元酸碱金属盐复合盐适量置25ml量瓶中，加5ml水溶解并置水浴恒温振荡器中(25℃)振荡半小时，如全部溶解，继续加样品至振荡半小时不溶解为止，过滤，取续滤液用水稀释制成供试品溶液。随后用高效液相色谱(HPLC)在256nm处进行分析。
表1 地洛他定多元酸盐及其多元酸钠盐复合盐的溶解度比较
样品名称 溶解度(mg/ml)
地洛他定 0.0723
马来酸地洛他定 116.28
富马酸地洛他定 4.12
草酸地洛他定 4.13
酒石酸地洛他定 3.63
地洛他定酒石酸氢钠复盐 170.38
地洛他定亚硫酸氢钠复盐 54.79
地洛他定枸橼酸氢二钠复盐 399.67
从表1可明显得出这样的结论：地洛他定多元酸盐的溶解度大大高于地洛他定(约为50～1608倍)，而地洛他定酒石酸氢钠复合盐的溶解度是酒石酸地洛他定的47倍。
薄层、析晶实验
1、薄层层析实验
材料：硅胶GF254薄层板；乙酸乙酯-甲醇-氨水(20∶2∶0.5)为展开剂；紫外显色。
取本品溶液适量，加水稀释成每1ml中约含32mg(相当于20mg地洛他定)的溶液，作为供试品；另取地洛他定原料(精制品)适量，加无水乙醇制成每1ml中约含20mg地洛他定的溶液，作为对照品；照薄层色谱法(中国药典1995年版二部附录V B)试验，吸取上述溶液5μl，点于硅胶GF254薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-氨水(20∶2∶0.5)为展开剂，展开后晾干，紫外显色，结果表明供试品与对照品的主斑点Rf值相同。
2、地洛他定析晶实验
取地洛他定枸橼酸氢二钠盐复盐的水溶液1ml，滴加氨水，有白色沉淀出现；继续滴加氨水使白色沉淀完全析出。过滤，洗涤(冰氨水)，减压干燥。将该白色固体物质进行红外光谱测定，所得数据与地洛他定相比较，结果表明两者完全一致。
由上述实验结果可以看出地洛他定枸橼酸氢二钠盐复盐在水中易分解为地洛他定及相应的枸橼酸氢二钠盐。
稳定性实验研究
将地洛他定、地洛他定枸橼酸氢二钠复盐(简称地洛他定复盐)与乳糖按20∶80的比例分别加入棕色玻璃瓶中，加入5％水，封口，置于60℃干燥箱中10天，随后随后用高效液相色谱(HPLC)在256nm处进行分析杂质含量。
表2 稳定性实验研究结果
| 时间(天) | 地洛他定 | 地洛他定复盐 |
| 1 | 0.17 | 0.16 |
| 3 | 0.52 | 0.18 |
| 5 | 0.86 | 0.20 |
| 10 | 1.22 | 0.29 |
实验结果表明：地洛他定枸橼酸氢二钠盐复盐片剂处方中尽管含有乳糖，但稳定性明显好于地洛他定的。
使用地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐制成各种口服制剂因原料的溶解性能好而吸收完全，本发明进行了口服生物利用度对比实验，结果证明，本发明的复合盐的生物利用度高于以地洛他定原料制成的各种口服制剂。
以下通过地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐的制备以及药物组合物的实施例来详细描述本发明的不同实施方案，这些实施例仅作为说明而不对本发明产生任何约束。
具体实施方式：
实施例1
地洛他定枸橼酸氢二钠复盐的制备
准确称取氢氧化钠(96％)固体1.671g，溶于50ml水中，加入枸橼酸一水合物(99.5％)4.235g，搅拌溶解，测pH约等于4.5，将地洛他定精制品6.264g加入，室温下搅拌至全溶，加入200mg活性炭(2.0％)，室温下继续搅拌30分钟，过滤，pH约等于8，取续滤液，常温下减压浓缩去约一半体积水后，加入150ml无水乙醇，振荡摇匀，置于冰箱中冷冻6h后取出抽滤，少量无水乙醇洗涤，80℃干燥6h，得白色粉末约8g，即为地洛他定枸橼酸氢二钠盐复盐(C19H19N2Cl·C6H6O7Na2)。熔点：大于300℃。
实施例2
地洛他定酒石酸氢钠复盐的制备
准确称取氢氧化钠(96％)固体0.4437g，溶于50ml水中，加入酒石酸(99.5％)1.598g，搅拌溶解，测pH约等于3-3.5，将地洛他定精制品3.310g加入，室温下搅拌至全溶，加入200mg活性炭(2.0％)，室温下继续搅拌30分钟，过滤，pH在7-8之间，取续滤液，常温下减压浓缩去约2/3体积水后，加入150ml无水乙醇，振荡摇匀，置于冰箱中冷冻6h后取出抽滤，少量无水乙醇洗涤，80℃干燥6h，得白色粉末约3g，即为地洛他定酒石酸氢钠复盐。
实施例3
地洛他定亚硫酸氢钠复盐的制备
准确称取亚硫酸氢钠固体1.04g，溶于30ml水中，加入地洛他定精制品3.11g，室温下搅拌至全溶，加入200mg活性炭(2.0％)，室温下继续搅拌30分钟，过滤，pH在7-8之间，取续滤液，常温下减压浓缩去约一半体积水后，加入100ml无水乙醇，振荡摇匀，置于冰箱中冷冻6h后取出抽滤，少量无水乙醇洗涤，80℃干燥6h，得白色粉末约2g，即为地洛他定亚硫酸氢钠复盐。
实施例4
地洛他定枸橼酸二氢钾复盐的制备
准确称取枸橼酸二氢钾固体2.30g，溶于30ml水中，加入地洛他定精制品6.21g，室温下搅拌至全溶，加入200mg活性炭(2.0％)，室温下继续搅拌30分钟，过滤，取续滤液，常温下减压浓缩去约一半体积水后，加入80ml无水乙醇，振荡摇匀，置于冰箱中冷冻6h后取出抽滤，少量无水乙醇洗涤，80℃干燥6h，得白色粉末约5.46g，即为地洛他定枸橼酸二氢钾复盐。
实施例5
地洛他定磷酸二氢钙复盐的制备
准确称取磷酸二氢钙一水合物2.52g，溶于50ml水中，加入地洛他定精制品12.42g，室温下搅拌至全溶，加入400mg活性炭(2.0％)，室温下继续搅拌30分钟，过滤，取续滤液，常温下减压浓缩去约1/3体积水后，加入120ml无水乙醇，振荡摇匀，置于冰箱中冷冻6h后取出抽滤，少量无水乙醇洗涤，80℃干燥6h，得白色粉末约9.25g，即为地洛他定磷酸二氢钙复盐。
实施例6
地洛他定磷酸氢镁复盐的制备
准确称取磷酸氢镁三水合物1.74g，溶于30ml水中，加入地洛他定精制品3.11g，室温下搅拌至全溶，加入200mg活性炭(2.0％)，室温下继续搅拌30分钟，过滤，取续滤液，常温下减压浓缩去约一半体积水后，加入100ml无水乙醇，振荡摇匀，置于冰箱中冷冻6h后取出抽滤，少量无水乙醇洗涤，80℃干燥6h，得白色粉末约2.20g，即为地洛他定磷酸氢镁复盐。
实施例7
地洛他定磷酸二氢锌复盐的制备
准确称取磷酸二氢锌二水合物1.48g，溶于40ml水中，加入地洛他定精制品6.21g，室温下搅拌至全溶，加入300mg活性炭(2.0％)，室温下继续搅拌30分钟，过滤，取续滤液，常温下减压浓缩去约一半体积水后，加入100ml无水乙醇，振荡摇匀，置于冰箱中冷冻6h后取出抽滤，少量无水乙醇洗涤，80℃干燥6h，得白色粉末约3.93g，即为地洛他定磷酸二氢锌复盐。
实施例8
地洛他定枸橼酸氢二钠复合盐包衣片
片芯处方：
原料名称 用量
地洛他定枸橼酸氢二钠盐 8.0g(约相当于地洛他定5.0mg/片)
低取代羟丙基纤维素 30.0g
羧甲基淀粉钠 10.0g
乳糖 35.0g
硬脂酸镁 1.0g
30％乙醇 适量
制成1000片
包衣液处方：
原料名称 用量
欧巴代 8.0g
80％乙醇 100ml
片芯制备工艺：
将地洛他定枸橼酸氢二钠盐、硬脂酸镁分别过120目筛，低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖分别过80目筛，备用；称取处方配比量的地洛他定枸橼酸氢二钠盐、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和乳糖，按等量递增法过80目筛混匀，用30％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
包衣工艺：
配制80％的乙醇溶液，置浆形搅拌器上搅拌使成一旋涡，将处方量的包衣材料欧巴代缓缓加入80％乙醇溶液中，搅拌45min即可；将片芯置包衣锅中，调整转速至每分钟30转，鼓热风，使温度维持在50℃左右，喷入包衣液，至片重增加约3％后，停止加热，自由滚动约30分钟，至片芯冷却，即可。
实施例9
地洛他定枸橼酸氢二钠盐包衣片
片芯处方：
原料名称 用量
地洛他定枸橼酸氢二钠盐 8.0g(约相当于地洛他定5.0mg/片)
微晶纤维素 30.0g
磷酸氢钙 30.0g
预胶化淀粉 16.0g
硬脂酸镁 1.0g
30％乙醇 适量
制成1000片
包衣液处方：
原料名称 用量
欧巴代 8.0g
80％乙醇 100ml
片芯制备工艺：
将地洛他定枸橼酸氢二钠盐、硬脂酸镁分别过120目筛，微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉分别过100目筛，备用；称取处方配比量的地洛他定枸橼酸氢二钠盐、微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉，按等量递增法过80目筛混匀，用30％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，26目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，26目筛整粒；加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
包衣工艺：
配制80％的乙醇溶液，置浆形搅拌器上搅拌使成一旋涡，将处方量的包衣材料欧巴代缓缓加入80％乙醇溶液中，搅拌45min即可；将片芯置包衣锅中，调整转速至每分钟30转，鼓热风，使温度维持在50℃左右，喷入包衣液，至片重增加约3％后，停止加热，自由滚动约30分钟，至片芯冷却，即可。
实施例10
地洛他定枸橼酸氢二钠盐普通片
原料名称 用量
地洛他定枸橼酸氢二钠盐 8.0g(约相当于地洛他定5.0mg/片)
微晶纤维素 30.0g
羧甲基淀粉钠 10.0g
乳糖 35.0g
硬脂酸镁 1.0g
30％乙醇 适量
制成1000片
制备工艺：
地洛他定枸橼酸氢二钠盐、硬脂酸镁分别过120目筛，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖分别过80目筛，备用；称取处方配比量的地洛他定枸橼酸氢二钠盐、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和乳糖，按等量递增法过80目筛混匀，用30％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
实施例11
地洛他定枸橼酸氢二钠盐胶囊
原料名称 用量
地洛他定枸橼酸氢二钠盐 8.0g(约相当于地洛他定5.0mg/粒)
低取代羟丙基纤维素 30.0g
羧甲基淀粉钠 10.0g
乳糖 35.0g
硬脂酸镁 1.0g
30％乙醇 约85ml
制成1000粒
制备工艺：
将地洛他定枸橼酸氢二钠盐、硬脂酸镁分别过120目筛，低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖分别过80目筛，备用；称取处方配比量的地洛他定枸橼酸氢二钠盐、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和乳糖，按等量递增法混匀，以30％乙醇为润湿剂将上述混合细粉制软材，过30目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，灌装胶囊即可。
实施例12
地洛他定枸橼酸氢二钠盐胶囊
原料名称 用量
地洛他定枸橼酸氢二钠盐 8.0g(约相当于地洛他定5.0mg/粒)
微晶纤维素 30.0g
磷酸氢钙 30.0g
预胶化淀粉 16.0g
硬脂酸镁 1.0g
30％乙醇 约62ml
制成1000粒
制备工艺：
将地洛他定枸橼酸氢二钠盐、硬脂酸镁分别过120目筛，微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉分别过100目筛，备用；称取处方配比量的地洛他定枸橼酸氢二钠盐、微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉，按等量递增法混匀，用30％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，26目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，灌装胶囊即可。
实施例13
地洛他定枸橼酸氢二钠盐颗粒剂
原料名称 用量
地洛他定枸橼酸氢二钠复盐 8.0g(约相当于地洛他定5.0mg/包)
微晶纤维素 100.0g
蔗糖细粉 700.0g
羧甲基淀粉钠 120.0g
乳糖 100.0g
阿斯巴甜 60.0g
橘子香精 15.0g
十二烷基硫酸钠 5.0g
3％聚维酮的30％乙醇液 适量
制成1000包
制备工艺：
将地洛他定枸橼酸氢二钠盐、微晶纤维素、蔗糖粉、羧甲基淀粉钠、乳糖、阿斯巴甜分别过100目筛，橘子香精、十二烷基硫酸钠分别过80目筛，备用；称取处方配比量的地洛他定枸橼酸氢二钠盐、微晶纤维素、蔗糖细粉、羧甲基淀粉钠、乳糖、阿斯巴甜按等量递增法混匀，用3％聚维酮的30％乙醇液制软材，20目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，18目筛整粒，然后加入处方量的橘子香精、十二烷基硫酸钠，混匀，装袋封口即得。
实施例14
地洛他定枸橼酸氢二钠盐口服液
原料名称 用量
地洛他定枸橼酸氢二钠复盐 8.0g(约相当于地洛他定5.0mg/瓶)
阿斯巴甜 20.0g
橘子香精 2.0g
枸橼酸钠 5.0g
注射用水 加至 5000ml
制成1000瓶
制备工艺：
将阿斯巴甜、橘子香精、枸橼酸钠溶于现制新鲜注射用水中，过滤，常温下加入处方量的地洛他定枸橼酸氢二钠盐，溶解，过滤，灌装。
实施例15
地洛他定枸橼酸氢二钠盐糖浆剂
原料名称 用量
地洛他定枸橼酸氢二钠复盐 1.6g(约相当于地洛他定1.0mg/ml)
蔗糖 700.0g
阿斯巴甜 20.0g
橘子香精 2.0g
枸橼酸钠 5.0g
注射用水 加至 1000ml
制备工艺：
将蔗糖加入900ml注射用水中，加热煮沸，溶解，趁热过滤，冷却至室温，备用；将处方量的地洛他定枸橼酸氢二钠盐、阿斯巴甜、橘子香精、枸橼酸钠溶于60ml注射用水，过滤，加入上述糖浆液中，加注射用水至全量，混匀，灌装即得。
实施例16
复方地洛他定枸橼酸氢二钠盐片
原料名称 用量
地洛他定枸橼酸氢二钠盐 8.0g(约相当于地洛他定5.0mg/片)
对乙酰氨基酚 162.5g
盐酸伪麻黄碱 15g
微晶纤维素 20.0g
羧甲基淀粉钠 10.0g
乳糖 35.0g
硬脂酸镁 1.0g
30％乙醇 适量
制成1000片
制备工艺：
地洛他定枸橼酸氢二钠盐、对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、硬脂酸镁分别过120目筛，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖分别过80目筛，备用；称取处方配比量的地洛他定枸橼酸氢二钠盐、对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和乳糖，按等量递增法过80目筛混匀，用30％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
实施例17
复方地洛他定枸橼酸氢二钠盐片
原料名称 用量
地洛他定枸橼酸氢二钠盐 8.0g(约相当于地洛他定5.0mg/片)
盐酸伪麻黄碱 15g
微晶纤维素 20.0g
羧甲基淀粉钠 10.0g
乳糖 35.0g
硬脂酸镁 1.0g
30％乙醇 适量
制成1000片
制备工艺：
地洛他定枸橼酸氢二钠盐、盐酸伪麻黄碱、硬脂酸镁分别过120目筛，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖分别过80目筛，备用；称取处方配比量的地洛他定枸橼酸氢二钠盐、盐酸伪麻黄碱、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和乳糖，按等量递增法过80目筛混匀，用30％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
实施例18
复方地洛他定枸橼酸氢二钠盐片
原料名称 用量
地洛他定枸橼酸氢二钠盐 8.0g(约相当于地洛他定5.0mg/片)
对乙酰氨基酚 162.5g
盐酸伪麻黄碱 15g
氢溴酸右美沙芬 15g
微晶纤维素 20.0g
羧甲基淀粉钠 10.0g
乳糖 35.0g
硬脂酸镁 1.0g
30％乙醇 适量
制成1000片
制备工艺：
地洛他定枸橼酸氢二钠盐、对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、硬脂酸镁分别过120目筛，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖分别过80目筛，备用；称取处方配比量的地洛他定枸橼酸氢二钠盐、对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和乳糖，按等量递增法过80目筛混匀，用30％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
实施例19
复方地洛他定枸橼酸氢二钠盐糖浆剂
原料名称 用量
地洛他定枸橼酸氢二钠复盐 0.8g(约相当于地洛他定0.5mg/ml)
对乙酰氨基酚 16.25g
盐酸伪麻黄碱 1.5g
氢溴酸右美沙芬 1.5g
愈创木酚甘油醚 10g
蔗糖 700.0g
阿斯巴甜 20.0g
橘子香精 2.0g
枸橼酸钠 5.0g
注射用水 加至 1000ml
制备工艺：
将蔗糖加入800ml注射用水中，加热煮沸，溶解，趁热过滤，冷却至室温，备用；将处方量的地洛他定枸橼酸氢二钠盐、对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、阿斯巴甜、橘子香精、枸橼酸钠溶于150ml注射用水，过滤，加入上述糖浆液中，加注射用水至全量，混匀，灌装即得。
Claims (14)
1、地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐，其中的多元酸选自枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸、硫酸、磷酸、亚硫酸，其中的碱金属或碱土金属选自钠、钾、钙、镁、锌。
2、根据权利要求1所述的复合盐，是枸橼酸氢二钠盐、枸橼酸二氢钠盐、酒石酸氢钠盐、琥珀酸氢钠盐、富马酸氢钠盐、马来酸氢钠盐、草酸氢钠盐、硫酸氢钠盐、亚硫酸氢钠盐。
3、根据权利要求1所述的复合盐，是枸橼酸氢二钠盐、枸橼酸二氢钠盐、酒石酸氢钠盐。
4、含有权利要求1的复合盐的药物组合物。
5、根据权利要求4所述的药物组合物，其中地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐用量按地洛他定计的治疗有效量为0.1mg至10mg。
6、如权利要求4所述的药物组合物，其中地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐用量按地洛他定计的治疗有效量为0.1mg至5mg。
7、根据权利要求4所述的药物组合物，其中还含有有效量的镇痛药。
8、根据权利要求7所述的药物组合物，其中的镇痛药选自乙酰水杨酸、乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸钠、萘普生或其可药用盐。
9、根据权利要求4所述的药物组合物，其中还含有有效量的减充血剂。
10、根据权利要求9所述的药物组合物，其中的减充血剂是盐酸伪麻黄碱。
11、根据权利要求4所述的药物组合物，其中还含有有效量的止咳去痰剂。
12、根据权利要求11所述的药物组合物，其中的止咳去痰剂是氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚。
13、根据权利要求4所述的药物组合物，其中该组合物以片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液、分散片、速崩片、速溶片、缓释片、控释片的形式存在。
14、权利要求1的复合盐在制备一种治疗组胺诱发性疾病的药物中的用途。
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