ES2258141T3 - Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento. - Google Patents

Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.

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ES2258141T3
ES2258141T3 ES02723801T ES02723801T ES2258141T3 ES 2258141 T3 ES2258141 T3 ES 2258141T3 ES 02723801 T ES02723801 T ES 02723801T ES 02723801 T ES02723801 T ES 02723801T ES 2258141 T3 ES2258141 T3 ES 2258141T3
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Abstract

Complejos cristalinos entre enantiómeros (D) o (L) de aminoácidos naturales y compuestos de fórmula I en la que R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo, - OCHF2, -OCF3, -SR5a o halógeno; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, OR5b, alquilo, cicloalquilo, CF3, -OCHF2, -OCF3, halógeno, - CONR6R6a, -CO2R5c, -CO2H, - COR6b, -CH(OH)R6c, - CH(OR5d)R6d, -CN, -NHCOR5e, -NHSO2R5f, -NHSO2Arilo, -SR5g, -SOR5h, -SO2R5i, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO2, o R3 y R4 junto con los carbonos a los que están unidos forman un carbociclo o heterociclo anillado de cinco, seis o siete miembros que pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO2; R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, y R5i son independientemente alquilo R6, R6a, R6b, R6c y R6d son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R6 y R6a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo anillado de cinco, seis o siete miembros que pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N,

Description

Complejos de aminoácidos de glucósidos C-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.
La presente invención se refiere a la generación de complejos de aminoácidos cristalinos de glucósidos C-arilo amorfos que son útiles para el tratamiento de diabetes, especialmente de diabetes tipo II, así como hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis y enfermedades relacionadas.
Aproximadamente 100 millones de personas en todo el mundo padecen la diabetes de tipo II (NIDDM), que se caracteriza por hiperglucemia debido a excesiva producción de glucosa hepática y resistencia a insulina periférica, las causas de raíz de las cuales son todavía desconocidas. La hiperglucemia se considera que es el factor de riesgo principal para el desarrollo de complicaciones diabéticas, y es probable que contribuya directamente a la alteración de al secreción de insulina observada en NIDDM avanzada. La normalización de glucosa en plasma es pacientes de NIDDM se predeciría que mejoran la acción de la insulina, y contrarrestan el desarrollo de complicaciones diabéticas. Un inhibidor del transportador SGLT2 de la glucosa dependiente de sodio es el riñón que se espera que ayude a la normalización de niveles de glucosa en plasma, y quizás peso corporal, y potenciación de la excreción de glucosa.
La hiperglucemia es un sello de la diabetes de tipo II (NIDDM); control consistente de niveles de glucosa en plasma en diabetes puede contrarrestar el desarrollo de complicaciones diabéticas y fallo de las células beta observado en la enfermedad avanzada. La glucosa en plasma normalmente se filtra en el riñón en el glomérulo y se reabsorbe activamente en túbulo proximal. SGLT2 parece ser el transportador principal responsable de la recaptación de glucosa en este sitio. El inhibidor florizin específico de SGLT de O-glucósido o análogos estrechamente relacionados inhiben este proceso de recaptación en roedores y perros diabéticos que dan como resultado la normalización de niveles de glucosa en plasma promoviendo la excreción de glucosa sin efectos secundarios hipoglucémicos. El tratamiento a largo plazo (6 meses) de ratas diabéticas Zucker con un inhibidor de DGLT2 de O-glucósido se ha reseñado que mejora la respuesta de insulina a glucemia, mejoran la sensibilidad a insulina, y retrasan la aparición de nefropatía y neuropatía en estos animales, sin patología detectable en el riñón y sin desequilibrio de electrolitos en plasma. La inhibición selectiva de SGLT2 en pacientes diabéticos se esperaría que normalizara la glucosa en plasma potenciando la secreción de glucosa en la orina; por lo tanto mejorando la sensibilidad a insulina, y retrasando el desarrollo de complicaciones diabéticas.
La presente invención se refiere a C-aril glucósidos que son inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes de sodio encontrados en el intestino y riñón (SGLT2) y a un procedimiento para tratar diabetes, especialmente diabetes de tipo II, así como hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliredimia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, empleando tales glucósidos de C-arilo o en combinación con uno, dos o más otros tipos de agentes terapéuticos tales como agentes hipolipidémicos.
La presente invención proporciona un procedimiento para producir complejos cristalinos 2:1 ó 1:1 entre o bien enantiómero (D) o (L) de aminoácidos naturales y compuestos glucósidos de C-arilo amorfos de fórmula I
1
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{2a} son independientemente hidrógeno, OH, OR^{5}, alquilo, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -SR^{5a} o halógeno;
R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, OH, OR^{5b}, alquilo, cicloalquilo, CF_{3}, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, halógeno, -CONR^{6}R^{6a}, -CO_{2}R^{5c}, -CO_{2}H, -COR^{6b}, -CH(OH)R^{6c}, -CH(OR^{5d})R^{6d}, -CN, -NHCOR^{5e}, -NHSO_{2}R^{5f}, -NHSO_{2}Arilo, -SR^{5g,} -SOR^{5h}, -SO_{2}R^{5i}, -SO_{2}Arilo, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo son N, O, S, SO, y/o SO_{2}, o R^{3} y R^{4} junto con los carbonos a los que están unidos forman un carbociclo o heterociclo anillado de cinco, seis o siete miembros que pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2};
R^{5}, R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{5g}, R^{5h}, y R^{5i} son independientemente alquilo
R^{6}, R^{6a}, R^{6b}, R^{6c} y R^{6d} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R^{6} y R^{6a} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo anillado de cinco, seis o siete miembros que pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2}.
Los compuestos de fórmula I, como se describen en a solicitud de Estados unidos nº de serie 09/679.027, incorporada en esta memoria descriptiva como referencia, poseen actividad como inhibidores de los transportadores de glucosa dependiente de sodio encontrados en el intestino y riñón de mamíferos y son útiles en el tratamiento de diabetes y las complicaciones micro- y macrovasculares de diabetes tales como retinopatía, neuropatía, neuropatía, neuropatía, y curación de heridas.
La presente invención proporciona un medio de convertir compuestos de fórmula I a partir de de aceites viscosos y sólidos amorfos a sólidos cristalinos dúctiles que se pueden 1) convenientemente aislar y transferir, 2) volver a cristalizar a una pureza reproducible constante, y 3) formularse para proporcionar composiciones farmacéuticas que se pueden administrar en forma de comprimidos o en solución para tratar o retrasar el progreso o aparición de diabetes, especialmente diabetes de tipo I y tipo II, incluyendo complicaciones de diabetes, incluyendo retinopatía, neuropatía, neuropatía, y curación de heridas retrasada, y enfermedades relacionadas tales como resistencia a insulina (homeostasis de glucosa alterada), hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados en sangre de ácidos grasos o glicerol, obesidad, hiperlipidemia incluyendo hipertrigliceridemia, síndrome X, aterosclerosis e hipertensión, y para incrementar los niveles de lipoproteína de alta densidad, en las que una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como un complejo de aminoácidos se administra a un paciente humano en necesidad de tratamiento.
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar diabetes y enfermedades relacionadas como se ha definido anteriormente y en esta memoria descriptiva más adelante, en el que una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un complejo de o bien el enantiómero (D) o (L) de aminoácidos naturales con un compuesto de estructura I y otro tipo de agente antidiabético y/u otro tipo de agente terapéutico tal como agente hipolipidémico se administra a un paciente humano en necesidad de tratamiento.
Las afecciones, enfermedades, y dolencias denominadas colectivamente como "Síndrome X" (también conocido como síndrome metabólico) se detallan en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 717-34 (1997).
La expresión "otro tipo de agentes terapéuticos" como se emplea en esta memoria descriptiva se refiere a uno o más agentes antidiabéticos (distintos de inhibidores de fórmula I), uno o más agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes antiplaquetas, agentes antiateroscleróticos, y/o uno o más agentes reductores de lípidos (incluyendo agentes antiaterosclerosis).
En el procedimiento anterior de la invención, el complejo aminoácido del compuesto de estructura I de al invención se empleará en una relación de peso al uno, dos o más agente antidiabético y/o uno, dos o más otros tipo de agente terapéutico (dependiendo de su modo de operación) dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 300:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 10:1.
Se prefieren los compuestos de fórmula IA
2
en la que R^{1} es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, o alquilo inferior y R^{4} es alquilo inferior, R^{5aO}, -OCHF_{2}, -SR^{5g}, -SOR^{5h}, -SO_{2}R^{5i}, u OH. Se prefiere que R^{1} esté unido en posición para al enlace glucósido y el sustituyente R^{4} esté unido en la posición para.
Los complejos aminoácidos de los compuestos de fórmula I de la invención se pueden preparar mediante la siguiente descripción en la que las temperaturas se expresan en grados centígrados.
Un compuesto de fórmula I se disuelve en un disolvente miscible en agua tal como etanol, i-propanol, metanol que se calienta hasta 50-80ºC. La solución se transfiere rápidamente hasta una solución acuosa o alcohólica a 50-80ºC que contiene o bien uno o dos equivalentes del enantiómero o bien (D) o (L) de un aminoácido natural. Tras enfriamiento lento, se forman cristales del complejo deseado y se pueden aislar por filtración.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se muestra en el esquema 1 mediante tratamiento de los compuestos de fórmula II
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3 
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con H_{2} en presencia de un catalizador tal como 1) Pd/C que emplea un disolvente tal como MeOH o EtOH o 2) preferiblemente Pd(OH)_{2} usando un disolvente tal como EtOAc. Como alternativa, los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante tratamiento de los compuestos de fórmula II con un ácido de Lewis tal como BBr_{3}, BCl_{3}, o BCl_{3} \cdot Me_{2}S en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} a -78ºC.
Los compuestos de fórmula I también se pueden preparar mediante tratamiento de los compuestos de fórmula II en un disolvente tal como EtSH que contiene BF_{3} \cdot Et_{2}O, a 20ºC.
Los compuestos de fórmula II también se pueden preparar mediante tratamiento de los compuestos de fórmula III con silanos tal como Et_{3}SiH o preferiblemente (iPr)_{3}SiH en un disolvente tal como MeCN o las mezclas de MeCN/CH_{2}Cl_{2} que contiene un ácido de Lewis tal como BF_{3} \cdot Et_{2}O a -30ºC.
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Los compuestos de fórmula III se pueden preparar mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula IV
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con un compuesto V
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Los compuestos de fórmula IV se activan para acoplamiento mediante el tratamiento con n-BuLi o t-BuLi a
-78ºC en un disolvente tal como THF antes de la adición de lactona V. La preparación de lactona v se describe en R. Benhaddou, S Czernecki, y col., Carbohydr. Res., 260 (1994), 243-250.
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Esquema 1
7 
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Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar como se muestra en el esquema 2 mediante tratamiento de los compuestos de fórmula VI.
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con silanos tal como Et_{3}SiH en un disolvente tal como MeCN o CH_{2}Cl_{2} que contiene un ácido de Lewis tales como BF_{3} \cdot Et_{2}O o THA a -30ºC a +60ºC.
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar mediante acoplamiento de bromobenzaldehídos comercialmente disponibles de fórmula VII
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con derivados organometálicos o bien de litio o de magnesio de los compuestos de fórmula VIII
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en un disolvente tal como Et_{2}O o THF usando condiciones familiares para los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula VIII son o bien comercialmente disponibles o prepararse fácilmente mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema 2
11
Los compuestos de fórmula I en la que R^{4} es CH(CR^{5h})R^{6d} se puede preparar mediante tratamiento de los compuestos de fórmula I en la que R^{4} es COR^{6b} secuencialmente con 1) un agente acetilante tal como Ac_{2}O en un disolvente tal como piridina sola o CH_{2}Cl_{2} que contiene 1,5 equivalentes de una base tal como Et_{3}N, 2) un agente reductor tal como NaBH_{4} en un disolvente tal como EtOH, 39 un agente alquilante tal como R^{5h}Br o R^{5h}I en presencia de una base tal como NaH en un disolvente tal como DMF, y 49 condiciones de hidrólisis de éster alcalinas tales como LiOH en una mezcla 2:3:1 de THF/MeOH/H_{2}O.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{4} es CH(OH)R^{6c} se puede preparar mediante tratamiento de los compuestos de fórmula I en la que R^{4} es COR^{6b} con un agente reductor tal como NsBH_{4} en un disolvente tal como EtOH.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{4} es COR^{6b} se pueden preparar mediante tratamiento de los compuestos de fórmula II en la que R^{4} es COR^{6b} con un ácido de Lewis tal como BCl_{3} o BBr_{3} a -78ºC en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}.
Los compuestos de fórmula II en la que A es CH_{2} y R^{4} es -COR^{6b} se puede preparar como se muestra en el esquema 3 mediante acoplamiento de compuestos comercialmente disponibles o fácilmente accesibles de fórmula IX
12
en la que z es Br o Cl con compuestos de fórmula X
13
calentando los dos componentes en un disolvente tal como PhMe en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh_{3})_{4}.
Los compuestos de fórmula X se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XI
14
mediante tratamiento con (Bu_{3}Sn)_{2} y un catalizador tal como Pd(PPh_{3})_{4} en un disolvente tal como tolueno.
Los compuestos de fórmula XI se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XII
15
mediante tratamiento con silanos tales como IPr_{3}SiH o Et_{3}SiH en un disolvente tal como MeCN que contiene un ácido de Lewis tal como BF_{3} \cdot Et_{2}O a -30ºC.
Los compuestos de fórmula XII se pueden preparar mediante acoplamiento del compuesto V con el organolitio obtenido tras tratamiento de los compuestos de fórmula XIII
16
con n-BuLi o t-BuLi a -78ºC en THF.
Esquema 3
17
Una síntesis alternativa (esquema 4) de los compuestos de fórmula IV supone la reducción de los compuestos de fórmula XIV
18
con un agente reductor tal como Et_{3}SiH en un disolvente tal como MeCN o CH_{2}Cl_{2} o las mezclas de los mismos que contienen un catalizador tal como BF_{3} \cdot Et_{2}O.
Los compuestos de fórmula XIV se pueden preparar fácilmente mediante acilación de Friedel - Craft de los hidrocarburos de fórmula XV fácilmente disponibles
19
con cloruros de ácido fácilmente disponibles de fórmula XVI
20
en un disolvente tal como Cs_{2} que contiene dos equivalentes de un ácido de Lewis tal como AlCl_{3} o AlBr_{3}.
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Esquema 4
21 
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Los compuestos de fórmula II, en los que R^{2} = OH, se pueden preparar como se muestra en el esquema 5 tras el tratamiento secuencial de los compuestos de fórmula XXI
22
con una base tal como NaH seguido de calentamiento con los compuestos de fórmula IX en un disolvente tal como PhMe.
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Los compuestos de fórmula XXI se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XXII.
23
mediante tratamientos con silanos tales como Et_{3}SiH o IPr_{3}SiH en un disolvente tal como MeCN que contiene un ácido de Lewis tal como BF_{3} \cdot Et_{2}O a -30ºC.
Los compuestos de fórmula XXII se pueden preparar mediante el acoplamiento del compuesto de fórmula V con derivados metalizados activados de los compuestos de fórmula XXIII
24
que se preparan mediante tratamiento secuencial de XXIII con una base tal como NaH, KH, o KOtBu seguido de alquillitio tal como nBuLi o tBuLi en un disolvente tal como THF.
Esquema 5
25
Enumerados más adelante están las definiciones de diversos términos usados en la descripción de la presente invención. estas definiciones se aplican a los términos como se usan a lo largo de la memoria descriptiva (salvo que se limiten de otra manera en los ejemplos específicos) o bien de manera individual o como parte e un grupo mayor.
Las siguientes abreviaturas se emplean en esta memoria descriptiva.
Me = metilo
Et = etilo
THF = tetrahidrofurano
Et_{2}O = dietil éter
EtOAc = acetato d eetilo
DMF = dimetil formamida
MeOH = metanol
EtOH = etanol
i-PrOH = isopropanol
HOAc o AcOH = ácido acético
TFA = ácido trifluoroacético
Et_{3}N = trietilamina
Ar = Argón
N_{2} = nitrógeno
min = minuto (s)
h o hr = hora (s)
l = litro
ml = mililitro
\mul = microlitro
g = gramo (s)
mg = miligramo (s)
mol = moles
mmol = milimole (s)
meq = miliequivalente
TA = temperatura ambiente
sat o satd. = saturado
ac. = acuoso
TLC = cromatografía en capa fina
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas
EM o Espec de Mas. = espectrometría de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
p. de f. = punto de fusión
Salvo que se indique otra cosa, el término "alquilo interior" como se emplea en esta memoria descriptiva sola o como parte de otro grupo incluye hidrocarburos de cadena tanto lineal o ramificada que contienen 1 a 8 carbonos, y los términos "alquilo" y "alqu" como se emplea en esta memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo incluye hidrocarburos de cadena tanto lineal o ramificada que contienen 1 a 20 carbonos, preferiblemente 1 a 10 carbonos, más preferiblemente 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismo, y similares así como tales grupos que incluyen 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo, F, Br, Cl o I o CF_{3}, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilo (arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcanoílo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, triahaloalquilo y/o alquiltio.
Salvo que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo" como se emplea en esta memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo monocicicalquilo, biciclicalquilo y triciclicalquilo, que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos, preferiblemente 3 a 10 carbonos, formando el anillo y que se pueden condensar a 1 ó 2 anillos aromáticos como se describe para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
26
cualquiera de los grupos que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilaquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamido, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo.
El término "ciloalquenilo" como se emplea en esta memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos cílicos que contienen 3 a 12 carbonos, preferiblemente 5 a 10 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, y cicloheptadienilo, que puede estar opcionalmente sustituido como se define para cicloalqquilo.
El término "alcanoílo" como se usa en esta memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a alquilo unido a un grupo carbonilo.
Salvo que se indique otra cosa, el término "alquenilo inferior" como se usa en esta memoria descriptiva por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 8 carbonos, y el término "alquenilo" como se usa en esta memoria descriptiva por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluye uno a seis enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares, y que pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo establecidos en esta memoria descriptiva.
Salvo que se indique otra cosa, el término "alquinilo inferior" como se usa en esta memoria descriptiva por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 8 carbonos, y el término "alquinilo" como se usa en esta memoria descriptiva por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluye un triple enlace en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentienilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo, y similares, y que pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo establecidos en esta memoria descriptiva.
Los términos "arilalquilo", "arilalquenilo" y "arilalquinilo" como se usan solos o como parte de otro grupo se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo como se han descrito anteriormente que tienen un sustituyente arilo.
Cuando los grupos alquilo como se han definido anteriormente tienen enlaces sencillos para unión a otros grupos en dos átomos diferentes de carbonos, se denominan "grupos alquileno" y pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente por "alquilo".
Cuando los grupos alquenilo como se han definido anteriormente y grupos alquinilo como se han definido anteriormente, respectivamente, tienen enlaces sencillos para unión a dos átomos diferentes de carbonos, se denominan "grupos "alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente y pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente por "alquenilo" y "alquinilo"".
Los grupos adecuados alquileno, alquenileno o alquinileno (CH_{2})_{m} o (CH_{2})_{p} (donde p es 1 a 8, preferiblemente 1 a 5, y m es 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, que incluye grupos alquileno, alquenileno o alquinileno) como se ha definido en esta memoria descriptiva, puede opcionalmente incluir 1, 2, o 3 sustituyentes que incluyen, alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, tioalquilo, ceto, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilamino o alquilcarboniloxi.
Los ejemplos de (CH_{2})_{m} o (CH_{2})_{p}, alquileno, alquenileno, y alquinileno incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
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El término "halógeno" o "halo" como se usa en esta memoria descriptiva solo o como parte de otros grupos se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo, prefiriéndose cloro o flúor.
El término "ion metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio e iones de metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio, así como cinc y aluminio.
Salvo que se indique otra cosa, el término "arilo" o "Arilo" como se emplea en esta memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen 6 a 10 carbonos en la porción de anillo (tales como fenilo o naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y pueden incluir opcionalmente uno a tres anillos adicionales condensados a un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tales como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo por ejemplo
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y puede estar opcionalmente sustituido a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloehteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalocoxi, alcoxicarbomilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroariheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo establecidos en esta memoria descriptiva.
Salvo que se indique otra cosa, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi", o "aralcoxi" como se emplean en esta memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos anteriores alquilo, aralquilo o arilo unidos a un átomo de oxígeno.
Salvo que se indique otra cosa, el término "amino sustituido" como se emplea en esta memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser el mismo o diferente, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y tioalquilo. Estos sustituyentes pueden estar adicionalmente sustituidos con un ácido carboxílico y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo como se ha establecido anteriormente. Además, los sustituyentes amino se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno a los que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepidinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfilinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi.
Salvo que se indique otra cosa, el término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" como se emplea en esta memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo unidos a un átomo de azufre.
Salvo que se indique otra cosa, el término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" como se emplea en esta memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos anteriores alquilo, arilo o arilalquilo unidos a un átomo de nitrógeno.
Salvo que se indique otra cosa, el término "acilo" como se emplea en esta memoria descriptiva por sí mismo o como parte de otro grupo, como se define en esta memoria descriptiva, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo 100 los ejemplos de los grupos acilo incluyen cualquiera de los sustituyentes alquilo unido a un carbonilo, tal como alcanoílo, alquenoílo, aroílo, aralcanoílo, hehteroaroílo, cicloalcanoílo, cicloheteroalcanoílo y similares.
Salvo que se indique otra cosa, el término "cicloheteroalquilo" como se emplea en esta memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-, 6- ó 7 miembros que incluye 1 a 2 átomos hetero tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unidos a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, cuando sea posible, opcionalmente mediante el engarce (CH_{2})_{p} (en el que p es 1, 2 ó 3), tales como
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y similares. Los grupos anteriores pueden incluir 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo establecidos en esta memoria descriptiva. Además, cualquiera de los anillos cicloheteroalquilo pueden estar condensados a un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
Salvo que se indique otra cosa, el término "heteroarilo" como se usa en esta memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo aromático de 5- o 6-miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 átomos hetero tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos condensados a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo o indolilo), e incluye posibles N-óxidos. El grupo heteroarilo puede opcionalmente incluir 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes establecidos anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
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y similares.
El término "cicloheteroalquilalquilo" como se usa en esta memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos heteroalquilo como se han definido anteriormente unidos a través de un átomo C o heteroátomo a una cadena (CH_{2})_{p}.
El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" como se usa en esta memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo como se han definido anteriormente unido a través de un átomo C o heteroátomo a una cadena -(CH_{2})_{p}-, alqquileno o alquenileno como se ha definido anteriormente.
El término "carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros" como se emplea en esta memoria descriptiva se refiere a grupos cicloalquilo o cicloalquenilo como se ha definido anteriormente o grupos heteroarilo o grupos cicloheteroarilo como se ha definido anteriormente, tales como tiadiazol, tetrazol, imidazol, u oxazol.
El término "polihaloalquilo" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un grupo "alquilo" como se ha definido anteriormente que incluye entre 2 y 9, preferiblemente entre 2 y 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}, CF_{3} o CF_{3}CF_{2}CH_{2}.
El término "polihaloalquiloxi" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se ha definido anteriormente que incluye entre 2 a 9, preferiblemente 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tal como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3}O o_{ }CF_{3}CF_{2}CH_{2}O.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan, o bien en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo uno cualquiera de los sustituyentes R. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantiómeras o diastereómeras o en mezclas de los mismos. Los procedimientos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan los productos diastereómeros o enantiómeros, se pueden separar mediante procedimientos convencionales por ejemplo, cristalización cromatográfica o fraccionada.
Cuando se desee, los complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I se pueden usar en combinación con uno o más otros tipos de agentes antidiabéticos y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos que se pueden administrar por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada o mediante inyección.
El otro tipo de agente antidiabético que se puede emplear opcionalmente en combinación con complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con un inhibidor de SGLT2 de fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglucémicos incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina, u otros agentes antidiabéticos que tienen preferiblemente un mecanismo de acción diferente de la inhibición de SGLT2 y puede incluir biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de glucosidasa, agonistas de los PPAR \gamma tales como tiazolodinedionas, inhibidores de aP2, agonistas duales de PPAR \alpha/\gamma, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP4), y/o meglitinidas, así como insulina, péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1), inhibidores PTB1B, inhibidores de la glcógeno fosforilasa y/o inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa.
Los otros tipos de agentes terapéuticos que se pueden emplear opcionalmente en combinación complejos de de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con inhibidores de SGLT2 de fórmula I incluyen agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes antiplaquetas, agentes antiateroscleróticos y/o agentes reductores de lípidos.
Los complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con un inhibidor de SGLT2 de fórmula I también se pueden emplear opcionalmente en combinación con agentes para tratar complicaciones de diabetes. Estos agentes incluyen inhibidores PKC y/o inhibidores AGE.
Se cree que el uso de complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I en combinación con 1, 2, 3 o más otros agentes antidiabéticos produce resultados antihiperglucémicos mayores que el posible década uno de estos medicamentos dolos y mayor que los efectos aditivos antihiperglucémicos producidos por estos medicamentos.
El otro agente antidiabético puede ser un agente oral antihiperglucémico preferiblemente una biguanida tal como metformina o fenformina o las sales de las mismas, preferiblemente metformina HCl.
Cuando el otro agente antidiabético es biguanida, los compuestos de estructura I se emplearán en una relación de peso a biguanida dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 5:1.
El otro agente antidiabético también puede ser preferiblemente una sulfonil urea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida), glimepirida (descrita en la patente de Estados Unidos nº 4.379.785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conociads u otros agentes antihiperglucémicos que actúan sobre el canal dependiente de ATP de las células \beta, siendo preferidas gliburida y glipizida, que se pueden administrar en las mismas o separadas formas de dosificación oral.
Los complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I se emplearán en una relación de peso a la sulfonil urea en el intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.
El agente antidiabético oral también puede ser un inhibidor de la glucosidasa tal como acarbosa (descrita en la patente de Estados Unidos nº 4.904.769) o miglitol (descrita en la patente de Estados Unidos nº 4.639.436), que se puede administrar en la misma o separada forma de dosificación oral.
Los complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I se emplearán en una relación de peso al inhibidor de la glucosidasa dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 50:1.
Los complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I se pueden emplear en combinación con un agonista de PPAR \gamma tal como un agente antidiabético oral tiazolidinediona u otros sensibilizadores de insulina (que tiene un efecto de sensibilidad de insulina en pacientes de NIDDM) tal como troglitazona (Warner Lambert's Rezulin ®, descrita en la patente de estados Unidos Nº 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (descrita en la patente de Estados Unidos nº 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J y J), JTT-501 (JPNT/P y U), L-895645 (Meck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi), preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona.
Los complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I se emplearán en una relación de peso a la tiazolidinedinediona en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,25:1 a aproximadamente 10:1.
La sulfonil urea y tiazolidinediona en cantidades de menos de aproximadamente 150 mg de agente antidiabético oral se puede incorporar en un comprimido individual con los complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I.
Los complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I se pueden también emplear en combinación con un agente antihierglucémico tal como insulina o con péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1) tal como GLP-1 (1-36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) (como se describe en la patente de estados unidos nº 5.614.492 de Habener, cuya descripción se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia), así como AC2993 (Amylen) y LY-315902 (Lilly), que se puede administrar mediante inyección, intranasal, o mediante dispositivos transdérmicos o bucales.
Cuando está presente, la metformina, las sulfonil ureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida y los inhinidores de la glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucal, u oral) se pueden emplear en formulaciones como se han descrito anteriormente y en cantidades y dosificación como se indica en la Physician's Desk Reference (PDR).
Cuando está presente la metformina o sal de la misma se puede emplear en cantidades dentro del intervalo de entre aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg por día que se puede administrar en dosis individuales o divididas una a cuatro veces al día.
Cuando está presente el agente antidiabético tiazolidinediona se puede emplear en cantidades dentro del intervalo de entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2000 mg/día que se puede administrar en dosis individuales o divididas una a cuatro veces al día.
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Cuando está presente la insulina se puede emplear en formulaciones, cantidades y dosificación como se indica en la Physician's Desk Reference.
Cuando están presentes los péptidos GLP-1 se pueden administrar en formulaciones orales bucales, mediante administración nasal o por vía parenteral como se describe en las patentes de estados unidos números 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y 5.631.224 que se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia.
El otro agente antidiablético también puede ser un agonista dual PPAR \alpha/\gamma tal como AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) así como los descritos por Mukarami y col., ``A novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats2, Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/155.400, presentada el 22 de septiembre de 1999, (expediente LA29) cuya descripción se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia, empleando dosificaciones como se ha establecido en ella, cuyos compuestos designados como preferidos son preferidos para uso en esta memoria descriptiva.
El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor aP2 tal como se describe en la solicitud de Estados Unidos nº de serie 09/391.053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la solicitud de Estados Unidos nº 60/127.745, presentada el 5 de abril de 1999 (expediente LA27*), empleando dosificaciones como se ha expuesto en esta memoria descriptiva. Son preferidos los compuestos designados como se prefieren en la solicitud anterior.
El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor DP4 tal como se describe en los documentos WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG),
NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) (preferido) como describe Hughes y col., Biochemistry, 38 (6), 11597-11603, 1999, TSL-225 ácido (triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (descrito por Yamada y col., Bioor. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas como describen Ashworth y col., Bioord. & Med. Chem. Lett. Vol. 6, Nº. 22, p. 1163-1166 y 2745-2748 (1996) que emplea dosificaciones como se han establecido en las referencias anteriores.
La meglitinida que se puede emplear opcionalmente en combinación con los complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I de la invención puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), siendo preferida repaglinida.
Los complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I se emplearán en una relación a la meglitinida, agonista de PPAR \gamma, agonista dual PPAR \alpha/\gamma, inhibidor aP2 o inhibidor DP4 dentro del intervalo de entre aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.
El agente hipolipidémico o agente reductor de lípidos que se puede emplear opcionalmente en combinación con complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I de la invención puede incluir 1,2,3- o más inhibidores MTP, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores ACAT, inhibidores de la lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de los cotransportadores de Na^{+}/ácido biliar ileal, reguladores hacia arriba de la actividad de receptor LDL, secuestrantes de ácidos biliares, y/o derivados de ácido nicotínico de los mismos.
Los inhibidores MTP empleados en esta memoria descriptiva incluyen inhibidores MTP descritos en la patente de Estados Unidos Nº 5.595.872, patente de Estados Unidos Nº 5.739.135, patente de Estados Unidos Nº 5.712.279, patente de Estados Unidos Nº 5.760.246, patente de Estados Unidos Nº 5.827.875, patente de Estados Unidos Nº 5.885.983 y solicitud de Estados Unidos Nº de serie 09/175.180 presentada el 20 de octubre de 1998, ahora la patente de Estados Unidos Nº 5.962.440. Se prefieren cada uno de los inhibidores MTP preferidos descritos en cada una de las patentes y solicitudes anteriores. Todas las patentes y solicitudes anteriores se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia.
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la HMG CoA reductasa que incluye, pero no se limita a, mevastatina y compuestos relacionados como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 3.983.140, lovastatina (meviolina) y compuestos relacionados como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados tales como los descritos en la patente de Estados Unidos No 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados como se describe en las patentes de Estados Unidos Números 4.448.784 y 4.450.171. El agente hipolipidémico también puede ser losaos compuestos descritos en las solicitudes provisionales de Estados Unidos números 60/211.594 y 60/211.595. Otros inhibidores de la HMG CoA reductasa que se pueden emplear en esta memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrita en la patente de Estados Unidos Nº 5.354.772, cerivastatina descrita en las patentes de Estados Unidos números 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina descrita en las patentes de Estados Unidos números 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (Nissan/nisvastatina de Sankyo (NK-104)) descrita en la patente de Estados Unidos Nº 5.011.930, Shionogi - Astra Zeneca visastatina (ZD-4522) descrita en la patente de Estados Unidos Nº 5.260.440, y los compuestos relacionados de estatina descritos en la patente de Estados Unidos Nº 5.735.675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona como se describe en la solicitud PCT WO 86/03488, 6-[2-(sustituido-pirrol-1-il)-alquil)piran-2-onas y derivados de los mismos como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.647.576, SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentanodioico 3-sustituido) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona como se describe en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico como se describe en la patente francesa Nº 2.596.393, pirrol 2,3-disustituido, derivados de furano y tiofeno como se describe en la solicitud de patente Europea Nº 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.686.237, octahidronaftalenos tales como los descritos en la patente de Estados Unidos Nº 4.499.289, análogos de ceto de mevinolina (lovastatina) como se describen la solicitud de patente europea Nº 0142.146 A2, y derivados de quinolina y piridina descritos en la patente de Estados Unidos Nº 5.506.219 y 5.691.322.
Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG CoA reductasa adecuados para uso en esta memoria descriptiva se describen en el documento GB 2205837.
Los inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para uso en esta memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a, \alpha-fosfono-sulfonatos descritos en la patente de Estados Unidos Nº 5.712.396, los descritos por Biller y col., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, Nº 10, p. 1869-1871, incluyendo isoprenoides (fosfinil-metil)fosfonatos así como otros inhibidores de la escualeno sintetasa, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos números 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S. S., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., y Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para uso en esta memoria descriptiva incluyen los terpenoides pirofosfatos descritos por P. Ortiz de Montellano y col., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A del farnesil difosfato y análogos de preescualeno pirofosfato (PSQ-PP) como describen Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos reseñados por McClard, R. W. y col., J. A. C. S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos reseñados por Capson, T. L., disertación de tesis doctoral, junio 1987, Dep. Med. Chem. U de UTA, resúmenes, tabla de contenidos, p. 16, 17, 40-43, 48-51, sumario.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para uso en esta memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a, derivados de ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, cicprofibrato, clinofibrato, y similares, probucol, y compuestos relacionados como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 3.674.836, siendo preferidos probucol y gemfibrozil, secuestrantes de ácidos biliares tales como cholestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex ®, Policexide ®), así como lipostabil (Rhone - Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituida, (imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados de urea disustituidos), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tales como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.759.923, poli (cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria y yonenos tales como se
describen en la patente de Estados Unidos Nº 4.027.009, y otros agentes reductores de colesterol en suero conocidos.
El otro agente hipolipidémico puede ser un inhibidor ACAT tales como los descritos en, Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The AACAT inhibitor, C1-1011 is effective in the pervention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi y col., Atherosclerosis (Shanon, Irel). (1998), 137 (1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16 (1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazol ACAT inhibitor", Smith, C., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemiic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause y col., Editor (s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Manfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca ratón, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic y col., Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterlemic agents. 6. The first water - soluble ACT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-pehnylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout y col., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un regulador hacia arriba de la actividad del receptor LD2 tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción de colesterol preferiblemente SCH48461 de Schering - Plough así como los descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de de los cotransportadores de Na^{+}/ácido biliar ileal tal como se describe en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastattina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y rosuvasatina.
Las patentes de Estados Unidos anteriormente mencionados se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia. Las cantidades y dosificaciones empleadas como se indicarán en la Physician's Desk Reference y/o en las patentes mencionadas anteriormente.
Los complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I de la invención se emplearán en una relación de peso al agente hipolipidémico (cuando está presente), dentro del intervalo de entre aproximadamente 500:1 a aproximadamente 1:500, preferiblemente entre aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100.
La dosis administrada se ajustará cuidadosamente de acuerdo con la edad, peso y condición del paciente, así como la vía de administración, forma de dosificación y régimen y resultado deseado.
Las dosificaciones y formulaciones para el agente hipolipidémico serán como se describe en las diversas patentes y aplicaciones descritas anteriormente.
Las dosificaciones y formulaciones para el otro agente hipolipidémico a emplear, cuando es aplicable, será como se ha establecido en la última edición de la Physician's Desk Reference.
Para la administración oral, un resultado satisfactorio se puede obtener empleando el inhibidor MTP en una cantidad entre el intervalo de entre aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg, una a cuatro veces al día.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor MTP en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, preferiblemente entre aproximadamente 2 a aproximadamente 400 mg, y más preferiblemente entre aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg, una a cuatro veces al día.
Para la administración oral, un resultado satisfactorio se puede obtener empleando un inhibidor de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en las dosificaciones empleadas como se indica en la Physician's Desk Reference, tal como en una cantidad dentro del intervalo de entre aproximadamente 1 a 200 mg, y preferiblemente entre aproximadamente 4 a aproximadamente 200 mg.
El inhibidor de la escualeno sintetasa se puede emplear en dosificaciones en una cantidad dentro del intervalo de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2000 mg y preferiblemente entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 200 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG CoA reductasa en una cantidad entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg, preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 80 mg, y más preferiblemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la escualeno sintetasa en una cantidad entre aproximadamente 10 y aproximadamente 500 mg, preferiblemente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 200 mg.
El otro agente hipolipidémico también puede ser un inhibidor de la pilooxigenasa incluyendo un inhibidor de la 15-lipooxigenasa (15-LO) tal como derivado de bencimidazol como se describe en el documento WO 97/12615, inhibidores 15-LO como se describen el documento WO 97/12613, isotiazolonas como se describe en el documento WO 96/38144, e inhibidores 15-LO como describen Sendobry y col., "Attenuation of diet - induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15.lipooxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y col., "15-Lipooxygenase ands its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Los complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I y el agente hipolipidémico se pueden emplear juntos en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación oral separadas tomadas al mismo tiempo.
Las composiciones descritas anteriormente se pueden administrar en las formas de dosificación como se ha descrito anteriormente en dosis individuales o divididas de una a cuatro veces al día. Puede ser aconsejable comenzar un paciente en una combinación de baja dosis y tratamiento gradualmente hasta una combinación de dosis alta.
Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y rosuvastatina.
Cuando el otro tipo de agente terapéutico que se puede con los complejos del enantiómero o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I es 1, 2, 3 o más de un agente antiobesidad, puede incluir un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un fármaco beta de receptor de tiroides, un agente anorexigénico, un antagonista NPY, un análogo de Leptina y/o un agonista MC4.
El agonista beta 3 adrenérgico que se puede emplear opcionalmente en combinación con complejos de enantiómeros o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I pueden ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 como se describe en las patentes de Estados Unidos números 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, siendo AJ9677, L750.355 y CP331648 preferidos.
El inhibidor de la lipasa que se puede emplear opcionalmente en combinación con complejos del enantiómero o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I puede ser orlistat o ATL-962 (Alizyme), siendo preferido orlistat.
El inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) que se puede emplear opcionalmente en combinación con complejos del enantiómero o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I pueden ser sibutramina, topiramato (Johnson y Johnson) o a axoquina (Regeneron), siendo preferidos sibutramina y topiramato.
El compuesto receptor beta de tiroides que se puede emplear opcionalmente en combinación con complejos del enantiómero o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I puede ser un ligando de receptor de tiroides como se describe en los documentos WO97/21993 (U. de Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio), siendo preferidos las aplicaciones de KaroBio.
El agente anorexigénico que se puede emplear opcionalmente con los complejos del enantiómero o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I puede ser dexanfetamina, fentermina, fenilpropanilamina o mazindol, siendo preferido dexamfetafina.
Los diversos agentes antiobesidad descritos anteriormente se pueden emplear en al misma forma de dosificación con los complejos del enantiómero o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I o en formas diferentes de dosificación, en dosificaciones y regímenes como se conoce generalmente en al técnica o en el PDR.
Los ejemplos del(de los) agente(s) antiplaqueta que se puede opcionalmente emplear en las combinaciones de esta invención incluyen abcximab, triclopidina, eptifibatida, dipiridamol, aspirina, anagrelida, tirofiban y/o clopidogrel.
Los ejemplos de(de los) agente(s) antihipertensivo(s) que se puede(n) emplear opcionalmente en combinaciones de esta invención incluyen inhibidores ACE, antagonistas de calcio, bloqueadores alfa, diuréticos, agentes que actúan de manera central, antagonistas de la angiotensina-II, bloqueadores beta e inhibidores de la vasopeptidasa.
Los ejemplos de inhibidores ACE incluyen lisinopril, enalapril, quinapril, benazepril, fosfinopril, ramipril, captopril, enalaprilat, moexipril, trandolapril y perindopril; los ejemplos de antagonistas de calcio incluyen amlodipina, diltiazem, nifedipina, verapamil, felodipina, nisoldipina, isradipina y nicardipina; los ejemplos de bloqueadores alfa incluyen terazosina, doxazosina y prazosina; los ejemplos de diuréticos incluyen hidroclorotiazida, torasemida, furosemida, espironolactona e indapamida; los agentes que actúan de manera central incluyen clonidina y guanfacina; los ejemplos de antagonistas de la angiotensina-II incluyen losartan, valsartan, ibesartan, candesartan y telmisartan; los ejemplos de bloqueadores beta incluyen metoprolol, propanolol, atenolol, carvedilol y sotalol; y los ejemplos de inhibidores de la vasopeptidasa incluyen omapatrilat y gemopatrilat.
Cuando se lleva a cabo el procedimiento de la invención, se empleará una composición farmacéutica que contiene complejos del enantiómero o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I, con o sin otro agente antidiabético y/o agente antihiperlipidémico, u otro tipo de agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica se puede formular empleando vehículos sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada. Los compuestos se pueden administrar a especies de mamífero incluyendo seres humanos, monos, perros, etc., mediante la vía oral, por ejemplo, en la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos, o se pueden administrar mediante una vía parenteral en la forma de preparaciones inyectables. La dosis para adultos está preferiblemente entre 10 y 2.000 mg al día, que se puede administrar en una dosis individual o en la forma de dosis individuales entre 1-4 veces al día.
Una preparación típica inyectable se produce colocando asépticamente 250 mg de un complejo del enantiómero o bien (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos de fórmula I en un vial, secado por congelación y sellado asépticamente. Para uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
Los siguientes ejemplos operativos representan realizaciones preferidas de la presente invención. Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados salvo que se indique otra cosa. Los datos cristalográficos tanto patrones de espectros de polvos como de difracción obtenidos a partir de cristales individuales se recogieron para estos complejos. Los ejemplos representativos de complejos 1:1 y 1:2 de compuestos de fórmula I con L-fenilalanina se muestran en las figuras 1 y 2. Las figuras 3 y 4 contienen ejemplos representativos de complejos 1:1 y 1:2 de compuestos de fórmula I con L-prolina. Las coordenadas atómicas fraccionadas para cada una de estas estructuras se enumeran en el apéndice 1.
Ejemplo 1
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A. Ácido 5-bromo-2-metilbenzoico
Un matraz de 2 litros de tres cuellos, equipado con un agitador en la parte superior, termómetro, y un embudo de adición que tiene un brazo lateral de ecualización de presión, se cargó con ácido o-toluico (260 g, 1,89 moles), hierro en polvo (6,74 g, 0,12 moles), y 300 ml de CH_{2}Cl_{2}. El embudo de adición, después de cargarse con Br_{2} (387 g, 2,42 moles), se equipó con un tubo que descargaría los gases efluyentes junto por encima de la superficie de 1 l de solución agitada de NaOH al 20%. La temperatura de la suspensión de ácido toluico agitada se redujo hasta 0ºC después de lo cual se añadió Br_{2} gota a gota a una velocidad tal que la adición se completó después de 2 horas. En este momento el baño de enfriamiento se retiró y el embudo de adición se reemplazó con un condensador de reflujo al que el gas eluyente se unió con el fin de continuar para atrapar el gas HBr efluyente. La suspensión agitada se calentó a 40ºC durante toda una noche para dirigir la reacción hasta la finalización. El análisis de HPLC reveló que el ácido toluico de partida se había consumido totalmente y se reemplazó por dos nuevos picos situados estrechamente con mayores tiempos de retención en una relación aproximadamente 2:1 de ácidos 5-bromo- a 3-bromo-2-metilbenzoicos.
Después la reacción se inactivó vertiendo la suspensión roja en un recipiente de 4 l que contiene 2 l de NaHSO_{3} acuoso al 10%. La mezcla se agitó vigorosamente durante 2-3 horas hasta que todo el color había desaparecido. Los sólidos se recogieron usando un gran embudo Buchner. (Hay que observar que la extracción del filtrado 2 x con CH_{2}Cl_{2} produjo solamente unos pocos gramos de ácido del producto). El sólido se volvió a cristalizar a 4ºC en EtOH al 95% produciendo 143 g de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico con 95% de pureza. (Algunas veces se requiere una segunda recristalización para lograr una pureza del 99%. La concentración del filtrado produjo una segunda cosecha del material deseado: sin embargo, hay que observar que han fracasado los esfuerzos para purificar mediante recristalización una mezcla 1: 1 del ácido 3-bromo- y 5-bromotoluico).
B. 5-bromo-2-metil-4'-metoxibenzofenona
A una solución agitada del ácido 5-bromo-2-metilbenzoico de la parte A (43 g, 200 ml) de CH_{2}Cl_{2} que contiene cloruro de oxalilo (140 ml de una solución de CH_{2}Cl_{2} 2M) se añadieron 0,25 ml de DMF. Una vez que cesó el desprendimiento vigoroso de gas, la reacción se agitó 6 horas antes de retirar los compuestos volátiles usando un evaporador rotatorio. Después de disolver el cloruro de 5-bromo-2-metilbenzoílo bruto en 150 ml de CS_{2}, la solución resultante se enfrió hasta 4ºC mientras se agitaba con un agitador en la parte superior antes de la adición de anisol (21,6 g, 200 mmoles) seguido de AlCl_{3} (29,3 g, 220 mmoles) por partes. La reacción después de calentar hasta 20ºC durante 1 hora, se agitó durante 15 horas antes de inactivar por vertido sobre hielo/HCl concentrado. Posteriormente, la suspensión se diluyó con 500 ml de H_{2}O y se agitó hasta que se disolvieron los sólidos. La mezcla se extrajo 3 x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron 1 x con HCl 1 N, H_{2}O, y NaHCO_{3} acuoso, y salmuera antes de secar sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar los compuestos volátiles, el sólido de color tostado resultante se volvió a cristalizaren EtOH al 95% produciendo 55 g de 5-bromo-2-metil-4'-metoxibenzofenona.
C. 5-bromo-2-metil-4'-metoxidifenilmetano
Una solución de la 5-bromo-2-metil-4'metoxibenzofenona de la parte B (55 g, 180 ml), Et_{3}SiH (52 g, 450 mmoles), y BF_{3} \cdot Et_{2}O (49 g, 350 mmoles) en 350 ml de una mezcla 1:4 de CH_{2}Cl_{2}/MeCN se agitó durante toda una noche a 20ºC ya que 5% de la cetona de partida quedó según HPLC, la solución se calentó hasta 40ºC durante 1 hora antes de la inactivación con NaOH al 10%. Después de la dilución con H_{2}O, la reacción se extrajo 3 x con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 2 x con H_{2}O y una vez con salmuera antes de secar sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar los compuestos volátiles, el residuo e cromatografió sobre gel de sílice usando hexano para eluir 5-bromo-2-metil-4'-metoxidifenilmetano en forma de un aceite incoloro (49 g, 95%).
D. 5-bromo-2-metil-4'-hidroxidifenilmetano
A una solución agitada de 300 ml en CH_{2}Cl_{2} del 5-bromo-2-metil-4'-metoxidifenilmetano (49 g, 170 mmoles) de la parte C a -78ºC se añadieron 200 ml de BBr_{3} 1 M/CH_{3}Cl_{2}. Después de 2 horas, la reacción se mantuvo a
-40ºC durante 20 horas después de lo cual HPLC indicó que no quedaba éter de partida. La reacción se inactivó con NaOH acuoso, se extrajo 3 x con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera antes de secar sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar los compuestos volátiles, se obtuvieron 45 g de 5-bromo-2-metil-4'-hidroxidifenilmetano en forma de un sólido de color gris que se usó sin purificación adicional.
E. 5-bromo-2-metil-4'-t-butildimetilsililoxidifenilmetano
Una solución agitada del 5-bromo-2-metil-4'-hidroxidifenilmetano (34 g, 123 mmoles) de la parte D y t-butil-dimetilsililcloruro (27,6 g, 180 mmoles) en 250 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfrió hasta 4ºC antes de añadir DBU (37 g, 245 mmoles). Después de agitar 6 horas a 4ºC, la reacción se dejó en reposo durante toda una noche en un refrigerador a 5ºC después de lo cual el análisis de HPLC mostró que la reacción se había completado. Después al reacción se inactivó a 0ºC mediante la adición cuidadosa de NH_{4}Cl saturado. Después de la dilución con H_{2}O, la reacción se extrajo 3 x con CH_{2}Cl_{2}. Las fases de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera antes de secar sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo, después de retirar el disolvente a vacío se cromatografió sobre gel de sílice usando EtOAn al 3%/hexano para eluir 785 mg de 5-bromo-2-metil-4'-t-butildimetilsiloxidifenilmetano en forma de un jarabe incoloro.
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A una solución agitada a -78ºC del 5-bromo-2-metil-4'-t-butildimetilmetano (26,6 g, 67,7 mmoles) de la parte E en 100 ml de THF seco en Ar se añadieron 33 ml (75 ml) de n-BuLi 2,27 M en hexano gota a gota. Después de 60 minutos la solución de arillitio se transfirió mediante una cánula a una solución agitada a -78ºC de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucolactona (40,1 g, 74 mmoles) en 50 ml de THF. La reacción se agitó durante 4 hors a -78ºC antes de inactivar con NH_{4}Cl acuoso. Después de calentar hasta 20ºC, la reacción se diluyó con 2 veces con H_{2}O antes de 3 extracciones con EtOAc. Las fracciones de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración usando un evaporador rotatorio, se obtuvieron 68 g de lactol bruto en forma de un jarabe de color amarillo. La cromatografía sobre 1,3 kg de gel de sílice usando EtOAc/hexano 1:6 se eluyeron 32,5 g de lactol del título deseado puro más otros 12 g de producto impuro.
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A una solución agitada a -40ºC del lactol de la parte F (30,4 g, 35,8 mmoles) en 100 ml de MeCN seco se añadió iPr_{3}SiH (7,3 g, 46 mmoles) seguido de la adición gradual de BF_{3} \cdot Et_{2}O (6,1 g, 43 mmoles). Después de agitar la solución de color amarillo resultante durante 3 horas a -40ºC- -30ºC, se añadió una segunda parte de iPr_{3}SiH (1,3 g, 8 mmoles) y BF_{3} \cdot Et_{2}O (1 g, 7 mmoles). Después de 4 horas adicionales a -40ºC, el análisis de TLC no mostró lactol restante. Se añadió K_{2}CO_{3} acuoso y la suspensión se agitó 1 hora a 20ºC antes de diluir con H_{2}O y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se 3 extracciones en EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron usando un evaporador rotatorio produciendo 33,5 g de un jarabe de color amarillo claro. La cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al 9%/hexano eluyeron las impurezas no polares; EtOAc/hexano 1:3 eluyó el beta C-arilglucósido deseado (23 g) que formó un sólido de color blanco tras aislamiento.
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Una solución del tetrabencil-fenólico C-glucósido (23 g, 30 mmoles) de la parte G en iPrOH (200 ml) en una inserción de vidrio se enfrió hasta -60ºC. Se añadió una solución de KOH acuoso a -40ºC (previamente preparada disolviendo 50 g de KOH en 75 ml de H_{2}O en 75 ml de H_{2}O). A esta mezcla de -60ºC se añadieron mediante cánula 150 g de CHF_{2}Cl líquido (freón 22). La inserción en frío se colocó rápidamente en una bomba de acero inoxidable (enfriado hasta aproximadamente -20ºC) equipada con un medidor de presión, sonda termopar. dos propulsores dirigidos por motor montados uno encima del otro APRA agitar de manera eficaz. Después de sellar la bomba, el conjunto se colocó en su calentador. La agitación se comenzó y se conectó el calentador. La presión se controló en función de la temperatura. Debido al calentamiento externo, la temperatura se incrementó lentamente hasta +32; simultáneamente la presión se incrementó hasta 50 psi (344,738 kPa). En este momento la reacción inició el aumento de temperatura hasta 72ºC y la presión hasta 200 psi (1.378,952 kPa) durante un período de dos minutos. (Este efecto se reprodujo en cuatro ocasiones posteriores siempre comenzando a 32ºC). Se desconectó el calentador; la agitación se continuó durante otras dos horas. La bomba se volvió a enfriar hasta -40ºC después de lo cual, después de equiparse con una línea que conduce a un matraz a -78ºC para atrapar los gases, se abrió la ventilación. Primero salió una pequeña cantidad de gas de bajo punto de ebullición (tetrafluoroetileno) seguido de Freón residual a medida que la temperatura de la bomba se calentó hasta 30ºC. Se recuperaron 20 g de freón que se podría reciclar. Después de retirar los gases, la inserción se retiró, el producto deseado (escasamente soluble en iPrOH) formó una tercera fase intermedia con densidad entre iPrOH y la fase acuosa (pH aproximadamente 8 con sales precipitadas). La fase de iPrOH se separó y los compuestos volátiles se retiraron usando un evaporador rotatorio. Tanto este residuo como el producto oleoso se disolvieron en EtOAc. Después de tres extracciones con EtOAc se lavaron las fases de EtOAc combinadas con salmuera, se secaron sobre NaSO_{4} antes de retirar los compuestos volátiles. Mediante HPLC, la conversión de fenol al producto deseado era 95%. El producto bruto se purificó mediante cromatografía usando EtOAc 1:7 para eluir 18 g del difluorometil éter tetrabencilado.
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A una solución agitada del difluorometil éter tetrabencilado (23 g) en 225 ml de EtOAc de la parte H en un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadieron 2,3 g de Pd(OH)_{2} al 10%/C. La reacción se agitó durante 24 horas en 1 atmósfera (101,33 kPa) de hidrógeno. Después la HPLC mostró que la reacción se había completado, el catalizador se filtró usando celita y se retiró el disolvente usando un evaporador rotatorio obteniendo 12 g de un sólido virrioso de color blanco que contenía 2-3% de impurezas secundarias según HPLC. La purificación adicional se logró mediante cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 5-9%/CH_{2}Cl_{2} eluyendo 10,7 g del compuesto 1.
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una solución del compuesto 1 (55 mg, 0,13 mmoles) de la parte I, preparado mediante disolución en 0,3 ml de etanol tras calentar hasta 55ºC, se transfirió a una solución agitada a 50ºC que comprendía (L)-fenilalanina (22 mg, 0,13 mmoles) en 0,9 ml de H_{2}O. Después de que se completó la mezcla, se detuvo la agitación y se dejó que la solución se enfriara hasta 20ºC durante 6 horas. (Se pueden añadir cristales de siembra para ayudar a la formación de cristal.) Después de 24 horas se aislaron agujas de color blanco pequeñas mediante filtración, se lavaron 3 x con etanol al 25%/H_{2}O frío, y se secó al aire.
Ejemplo 2
41
A. 5-bromo-2-metil-4'-tiometilbenzofenona
Una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (90 g, 0,42 moles) (preparación descrita en la parte A del ejemplo 1) en 700 ml de CH_{2}Cl_{2} en un matraz de 3 cuellos de 2 litros equipado con un agitador mecánico se enfrió hasta 4ºC en un baño de hielo. Usando un embudo de adición, se añadieron 272 ml de cloruro de oxalilo 2 M (0,56 moles) en CH_{2}Cl_{2} durante 10 minutos seguido de la adición mediante pipeta de 1 ml de DMF. La suspensión se agitó durante 15 minutos después de lo cual se retiró el baño y se calentó la reacción agitada hasta 20ºC. Se comenzó a desprender gas copioso a medida que la reacción se hacía progresivamente homogénea cuando se agitaba durante 3 horas. (El calentamiento hasta aproximadamente 35ºC acelera este proceso). La filtración a través de una frita de vidrio para retirar cualquier sólido residual y posterior concentración usando un evaporador rotatorio produjo el cloruro de ácido deseado en forma de un aceite de color dorado viscoso.
El cloruro de ácido bruto en 600 ml de Cs_{2} se transfirió a un matraz de 3 cuellos de 2 litros equipado con un agitador mecánico y termómetro; se añadió tioanisol (50 ml, 0,42 moles) y la solución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió AlCl_{3} (75 g, 0,56 moles) por partes a una velocidad para mantener la temperatura de la reacción agitada por debajo de 5ºC. Después de 3 horas se retiró el baño y la mezcal se agitó durante toda una noche. La reacción se comprobó mediante HPLC antes de inactivación; si no estaba completa se añadieron tioanisol y AlCl_{3} para dirigirla hasta la finalización. Se obtuvo inactivación vertiendo el contenido en 1,5 l de hielo que contenía 50 ml de HCl concentrado y agitación vigorosa durante 2 horas hasta que los sólidos se disolvieron. La mezcla se extrajo 2 x con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron 1 x con HCl 1 N, H_{2}O, NaHCO_{3} acuoso, y salmuera antes de secar sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar los compuestos volátiles usando un evaporador rotatorio usando un evaporador rotatorio, se volvió a cristalizar el sólido bruto (118 g) a partir de 300 ml de EtOH con la ayuda de cristales de siembra produciendo 94 g (97,5% de pureza según HPLC) de 5-bromo-2-metil-4'-tiometilbenzofenona en forma de un sólido de color blanco.
B. 5-bromo-2-metil-4'-tiometildifenilmetano
A una solución agitada de Et_{3}SiH (103 ml, 0,64 moles) y B 5-bromo-2-metil-4'-tiometilbenzofenona de la parte B (94 g, 0,29 moles) en 2 l de MeCN a 4ºC se añadió gota a gota BF_{3} \cdot Et_{2}O (82 ml, 0,64 moles) Después de 30 minutos, se retiró el baño y al solución se agitó durante toda una noche a 20ºC. La reacción se comprobó mediante HPLC antes de inactivar; S la reacción no estaba completa se añadieron Et_{2}O y BF_{3} \cdot Et_{2}O adicionales para llevar a la finalización. Después de la inactivación con NaOH al 10% y dilución con H_{2}O, la reacción se extrajo 2 x con Et_{2}O (1 l dividido en 2 porciones). Las fases orgánicas combinadas se lavaron 10 a 15 x con H_{2}O (partes de 500 ml) hasta que no se podían discernir señales de Et_{3}SiX mediante análisis de ^{1}H RMN de alícuotas. Después la solución se extrajo con salmuera 1 x antes de secar sobre Na_{2}SO_{4} antes de retirar los compuestos volátiles usando un evaporador rotatorio produciendo 79,5 g de 5-bromo-2-metil-4'-tiometildifenil-metano en forma de un sólido de color blanco. Se volvieron a cristalizar pequeñas porciones de este material exitosamente en EtOH absoluto sin embargo la eliminación de aceite era un problema persistente en una producción a gran escala. Típicamente este bromuro de alilo, después de que se confirmó la pureza mediante ^{1}H RMN y HPLC, se destiló azeotrópicamente dos veces usando tolueno y después se usó directamente en la etapa posterior.
42
A una solución agitada a -78ºC del 5-bromo-2-metil-4'-tiometildifenilmetano de la parte B (200 mg, 0,65 mmoles) en 10 ml de THF seco en Ar se añadieron gota a gota 0,42 ml de n-BuLi 1,8 M en hexano. Después de 2 horas, esta solución se transfirió mediante cánula a una solución agitada a -78ºC de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucolactona (0,88 g, 1,6 mmoles) en 5 ml de THF. La solución se agitó durante 2 horas a -78ºC antes de inactivar con NH_{4}Cl acuoso saturado. Después de calentar hasta 20ºC, la reacción se diluyó 2 veces con H_{2}O antes de 3 extracciones con EtOAc. Las fracciones combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración usando un evaporador rotatorio, se obtuvieron 550 mg del lactol del título deseado en forma de un jarabe incoloro que se transfirió al período siguiente sin posterior purificación.
43
A una solución agitada a -40ºC del lactol de la parte C (550 mg, 0,72 mmoles) en 6 ml de MeCN se añadió iPr_{3}SiH (0,22 ml, 1,0 mmoles) seguido de BF_{3} \cdot Et_{2}O (0,11 ml, 01,8 mmoles). Después de 1,5 horas a -40ºC- -30ºC, cuando TLC mostró que la reacción estaba completa, se añadió K_{2}CO_{3} acuoso saturado y al suspensión se agitó 1 hora a 20ºC antes de diluir con H_{2}O y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se 3 extracciones de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron usando un evaporador rotatorio. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando EtOAc al 9%/hexano como eluyente eluyeron 240 mg del beta C-arilglucósido deseado.
44
Una solución del tetra-O-bencil C-glucósido de la parte D (70 mg, 0,1 mmoles) en EtSH (1,5 ml) que contenía BF_{3} \cdot Et_{2}O (0,24 ml, 2 mmoles) se agitó a 20ºC durante 2 horas. Después de 1 hora más después de la adición de 0,12 ml adicionales de BF_{3} \cdot Et_{2}O se completó la reacción. La reacción se inactivó mediante la lenta adición de 0,4 ml de piridina antes de la dilución con NH_{4}Cl acuoso. Las fases orgánicas combinadas a partir de 3 extracciones con EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró usando un evaporador rotatorio. El residuo se ourificó mediante HPLC preparativa usando una columna de fase inversa C_{18} obteniendo 20 mg de compuesto 2 en forma de un liofilizado después de liofilización.
45
Una solución del compuesto 2 (55 mg, 0,13 mmoles), preparado mediante disolución en 0,3 ml de etanol tras calentar hasta 55ºC, se transfirió a una solución agitada a 50ºC qie comprendía (L)-fenilalanina (22 mg, 0,13 mmoles) en 0,9 ml de H_{2}O. Después de que se completó la mezcla, se detuvo la agitación y la solución se dejó enfriar hasta 20ºC durante 6 horas. (Se pueden añadir cristales de siembra para ayudar a la formación de cristales). Después de 24 horas se aislaron pequeñas agujas de color blanco mediante filtración, se lavaron 3 x con etanol al 25%/H_{2}O frío, y se secó al aire.
Ejemplo 3
46
A. 3-bromo-4'-etilbencilhidrol
Virutas de Mg secas (4,4 g, 0,178 moles) en Ar se agitaron durante toda una noche después de lo cual se añadieron 100 ml de Et_{2}O seco seguido de la adición 1 hora de p-bromoetilbenceno (22 g, 0,119 moles) en 20 ml de Et_{2}O (En el caso de que no comience la reacción, se añadió 0,5 ml de 1,2-dibromoetano). Después de agitar durante toda una noche, se añadió lentamente m-bromobenzaldehído (11 g, 0,06 moles) en 20 ml de Et_{2}O. La solución de color claro resultante se controló mediante HPLC durante 4-6 h para determinar cuando estaba completa. La reacción, después de inactivar con NH_{4}Cl acuoso saturado, se extrajo 3 x con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron usando un evaporador rotatorio. El aceite de color amarillo resultante se cromatografió sobre gel de sílice usando EtOAc al 5%/hexano para eluir las impurezas no polares y EtOAc al 7-9%/hexano para eluir 12,4 g (71%) de 3-bromo-4'-etilbenzohidrol en forma de un aceite de color amarillo claro.
B. 3-bromo-4'-etildifenilfenilmetano
A una solución agitada a -30ºC de 3-bromo-4'-etilbenzohidrol de la parte A (12,4 g, 0,0426 moles) en 120 ml de MeCN se añadió BF_{3} \cdot Et_{2}O (6,04 g, 0,0426 moles) seguido de Et_{3}SiH (9,9 g, 0,852 moles). La reacción oscura después de agitación 1 hora a -30ºC se calentó lentamente a -5ºC. Cuando estaba completa según TLC, la reacción se inactivó mediante la adición de K_{2}CO_{3} acuoso saturado. Después de la adición de 100 ml de H_{2}O, la mezcla se extrajo 3 x con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4.} Después de la concentración con un evaporador rotatorio, se obtuvo 3-bromo-4'-etildifenil-metano (11,17 g, 95%) en forma de un aceite de color amarillo claro que se usó sin purificación adicional.
47
A una solución agitada a -78ºC de 3-bromo-4'-etildifenilmetano de la parte B (10,9 g, 0,04 moles) en 100 ml de THF seco en Ar se añadieron 25,7 ml de t-BuLi 1,7 M en hexano durante 20 minutos. Después de 1 hora se añadió 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucolactona (23,5 g, 0,0437 moles) en 30 ml de THF durante 15 minutos. La solución se agitó durante 1 hora a -78ºC antes de inactivar con NA_{4}Cl acuoso saturado. Después de calentar hasta 20ºC, la reacción se diluyó 2 veces con EtOAc antes de lavar con H_{2}O seguido de salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentración usando un evaporador rotatorio, se obtuvieron 29,2 g del lactol de título deseado en forma de un jarabe incoloro que se transfirió al período siguiente sin purificación adicional.
48
A una solución agitada a -30ºC de lactol de la parte C (29,1 g, 0,04 moles) en 100 ml de MeCN se añadió BF_{3} \cdot Et_{2}O (5,62 g, 0,04 moles) seguido de Et_{3}SiH (9,21 g, 0,08 moles). Después de 2 horas, cuando TLC mostró que la reacción estaba completa, se añadió K_{2}CO_{3} acuoso saturado y la suspensión se agitó durante 1 hora a 20ºC antes de diluir con H_{2}O y Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas de 3 extracciones de Et_{2}O se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron usando un evaporador rotatorio produciendo 28,3 g de un jarabe de color amarillo claro. La cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al 5%/hexano eluyó las impurezas no polares seguido lentamente del anómero beta deseado y después el monómero alfa. Las fracciones enriquecidas en el anómero beta se podría purificar adicionalmente o bien valorando con hexano o mediante recristalización en EtOH produciendo 6 g del tetra-O-bencil C-glucósido beta del título deseado. (Hay que observar que cuando Et_{3}SiH es el agente reductor, se obtiene una mezcla de anómero beta/alfa 5:1 mientras que cuando se sustituye iPr_{3}SiH se obtiene una mezcla 30:1).
49
Una solución del tetra-O-bencil C-glucósido de la parte D (2,4 g, 3,35 mmoles) en EtOAc (100 ml) que contiene Pd(OH)_{2} al 10%/C (0,35 g) se agitó durante toda una noche en 1 atmósfera (101,33 kPa) de hidrógeno. Después HPLC mostró que la reacción estaba completa, el catalizador se filtró y se retiró el disolvente usando un evaporador rotatorio obteniendo 1,1 g del C-glucósido beta deseado compuesto 3 en forma de un sólido vidrioso de color blanco con un 92% de rendimiento.
50
Una solución del compuesto 3 de la parte E (5 g, 0,13 mmoles), preparado mediante disolución en 7 ml de etanol tras calentamiento hasta 60ºC, se transfirió rápidamente a una solución agitada a 80ºC que comprendía (L)-fenilalanina (2,23 g, 0,13 mmoles) y 8,92 ml de H_{2}O. Después de que la mezcla se completó, se continuó la agitación a 80ºC hasta que la solución estaba transparente. La solución agitada se enfrió hasta aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 10 minutos después de lo cual se comenzó a formar una suspensión de color blanco lechoso. Después de cada descenso de 2ºC la temperatura, se añadieron cristales de siembra en pequeñas cantidades para promover la cristalización que normalmente comenzó a 52ºC. Después la suspensión se enfrió hasta 40ºC y se agitó durante 4 horas. Posteriormente, la temperatura se redujo hasta 22ºC durante 2 horas y después se agitó durante otras 3 horas. Finalmente la temperatura se disminuyó hasta 18ºC seguido de agitación durante 2 horas. Se lavaron 2 x las pequeñas agujas de color blanco, después del aislamiento mediante filtración con 12,5 ml de H_{2}O con hielo y 2 x con 12,5 ml de t-BuOMe antes de secar a 40ºC.
Ejemplo 4
51
A una solución del compuesto 3 (5 g, 0,13 mmoles) disuelto en 30 ml de etanol se añadieron 32 ml de H_{2}O seguido de (L)-fenilalanina (4,2 g, 0,13 mmoles). La suspensión se calentó con agitación a 80ºC hasta que la solución se volvió transparente. La solución se enfrió lentamente hasta aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 2 horas. La cristalización comenzó a aproximadamente 40-45ºC. Después se reposo durante 6 horas a 20ºC, se lavaron 1 x las pequeñas agujas de color blanco, después de aislamiento mediante filtración con 20 ml de H_{2}O con hielo y 1 x con 20 ml de t-BuOMe antes de secar a 40ºC.
Ejemplo 5
52
A una solución a 25ºC del compuesto 3 (1,06 g, 3,0 mmoles) disuelto en 2 ml de etanol se añadieron 2,2 ml de una solución H_{2}O/EtOH 1:10 a 25ºC que contenía (L)-prolina (0,69 g, 6,0 mmoles) que se había preparado anteriormente mediante agitación mientras de calentaba cuidadosamente. Después de la adición de un enjuague de 0,5 ml de EtOH del matraz que contenía la solución de prolina, se formó inmediatamente una pasta. La pasta se transfirió a un embudo de vidrio sinterizado, se presionó para expulsar tanto disolvente como fuera posible, y posteriormente se lavó 3 x con porciones de 1 ml de EtOH. Después de secar a vacío durante 15 horas, se obtuvieron 1,68 g del complejo del título.
Ejemplo 6
53
Se prepararon cristales de siembra para el complejo prolina/glucósido 1:1 mediante agitación del complejo prolina/glucósido 2:1 (300 g) descrito en el ejemplo 5 en MeOH (1 ml) durante 72 horas a 20ºC. La suspensión resultante se filtró usando centrifugación proporcionando un sólido con p. de f. de 162-163ºC.
Una mezcla del compuestos 3 (312 mg, 0,87 moles) y (L)-prolina (100 mg, 0,87 mmoles) se calentó hasta 60ºC en 1,55 ml de H_{2}O/EtOH 1:30 durante unos pocos minutos hasta que la solución era homogénea. Después de enfriar la solución hasta 50ºC, se añadieron aproximadamente 1 mg de de los cristales de siembra 1:1. La solución se transformó en una solución de color blanco espesa durante un período de 1 hora a 50ºC. La mezcla se enfrió hasta 40ºC durante 1 hora antes de la adición durante 30 minutos de 2,5 ml de heptano con agitación. La temperatura de la suspensión se redujo hasta 20ºC durante 1 hora; después de los cual, se recogieron agujas finas mediante filtración produciendo el complejo del título con un 83% de rendimiento después de secado.
Ejemplo 7
54
A una solución a 25ºC del compuesto 2 (500 mg, 1,13 mmoles), preparado mediante disolución en 3 ml de iPrOH tras calentamiento hasta 35ºC, se añadió una solución a 60ºC de (L)-prolina (147 mg, 1,13 mmoles) en 7 ml de EtOH absoluto. La combinación resultante se calentó con agitación a 60ºC hasta homogeneidad después de los cual se detuvo la agitación y la solución se dejó enfriar hasta 20ºC durante 6 horas.. Después de 24 horas se aislaron pequeñas agujas de color blanco mediante filtración, se lavó 3 x con etanol/IPrOH 2:1, y se secó al aire p. de f 195ºC.
Ejemplo 8
55
Una suspensión agitada del compuesto 2 (200 mg, 0,47 mmoles) y (D)-fenilalanina (84,6 mg, 0,47 mmoles) en 2,7 ml de H_{2}O y 1,3 ml de etanol al 95% se calentó a 80ºC hasta homogeneidad. La solución se filtró antes de que se dejara enfriar lentamente hasta 20ºC durante 6 horas. (Se pueden añadir cristales de siembra para ayudar a la formación de cristales). Después de 24 horas se aislaron pequeñas agujas de color blanco mediante filtración, se lavaron 3 x con etanol al 25%/H_{2}O frío, y se secaron produciendo 220 mg del complejo deseado 1:1. P. de f. 188ºC.
\newpage
Complejo Grupo espaciador Volumen unitario de célula Comentarios
Ejemplo 1 P2_{1} 1455
Ejemplo 2
Ejemplo 3 Solvato inestable
Ejemplo 4 P2_{1} 1799 Cristales demasiados pequeños
Ejemplo 5 P2_{1} 1704
Ejemplo 6 P2_{1}2_{1}2_{1} 621
Ejemplo 7
Ejemplo 8 Cristales demasiados pequeños 
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56 
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Estructura del complejo 1:1 del compuesto 1 y L-fenilalanina descrito en el ejemplo 1.
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
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\cr}
57 
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Estructura del complejo 1:2 del compuesto 3 y L-fenilalanina descrito en el ejemplo 4.
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
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\cr}
58 
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Estructura del complejo 1:2 del compuesto 3 y L-prolina descrito en el ejemplo 5 que contiene 3 de agua + ¿ 1 de etanol (o metanol).
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
59 
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Estructura del complejo 1:1 del compuesto 3 y L-prolina descrito en el ejemplo 6.
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Apéndice 1
TABLA 1 Coordenadas atómicas fraccionadas para el complejo L-fenilalanina compuesto 1 1:1 descrito en el ejemplo 1 
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60
61
TABLA 2 Coordenadas atómicas fraccionadas para el complejo L-fenilalanina compuesto 3 2:1 descrito en el ejemplo 4
62
Los átomos con estrella no se refinaron.
Los átomos refinados anisotrópicamente se proporcionan en la forma del parámetro de desplazamiento equivalente isotrópico definido como: (4/3) * [a2 * B (1,1) + b2 * B (2,2) + (c2 * B ( (3,3) + ab (cos gamma) * B (1,2) + ac (cos beta) * B (1,3) + bc (cos alfa) * B (2,3)]
TABLA 3 Coordenadas atómicas fraccionadas para el complejo L-prolina compuesto 3 2:1 descrito en el ejemplo 5
64 
\newpage
Coordenadas atómicas fraccionales para BMS-356103P1 (continuación)
101
Tabla general de expresiones de parámetros de desplazamiento para BMS-356103P1 de U
66 
\newpage
(Continuación)
67
La forma del parámetro de desplazamiento anisotrópico es:
exp [-2Pl2{h2a2U (1,1) + k2b2U (2,2) + 12c2U (3,3) + 2hkabU (1,2) + 2hlacU (1,3) + 2klbcU (2,3)}] en la que a, b y c son constantes de red cristalina.
Los átomos de hidrógeno para BMS-356103P1 (no refinados)
68 
\newpage
(Continuación)
69 
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Los átomos con estrella no se refinaron.
Los átomos refinados anisotrópicamente se proporcionan en la forma del parámetro de desplazamiento equivalente isotrópico definido como: (4/3) * [a2 * B (1,1) + b2 * B (2,2) + (c2 * B ( (3,3) + ab (cos gamma) * B (1,2) + ac (cos beta) * B (1,3) + bc (cos alfa) * B (2,3)]
\newpage
TABLA 4 Coordenadas atómicas fraccionadas para el complejo L-prolina y compuesto 3 1:1 descrito en el ejemplo 6
Coordenadas atómicas fraccionales para BMS-356103P3
70

Claims (19)

1. Complejos cristalinos entre enantiómeros (D) o (L) de aminoácidos naturales y compuestos de fórmula I
71
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{2a} son independientemente hidrógeno, OH, OR^{5}, alquilo, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -SR^{5a} o halógeno;
R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, OH, OR^{5b}, alquilo, cicloalquilo, CF_{3}, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, halógeno, -CONR^{6}R^{6a}, -CO_{2}R^{5c}, -CO_{2}H, -COR^{6b}, -CH(OH)R^{6c}, -CH(OR^{5d})R^{6d}, -CN, -NHCOR^{5e}, -NHSO_{2}R^{5f}, -NHSO_{2}Arilo, -SR^{5g,} -SOR^{5h}, -SO_{2}R^{5i}, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2}, o R^{3} y R^{4} junto con los carbonos a los que están unidos forman un carbociclo o heterociclo anillado de cinco, seis o siete miembros que pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2};
R^{5}, R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{5g}, R^{5h}, y R^{5i} son independientemente alquilo
R^{6}, R^{6a}, R^{6b}, R^{6c} y R^{6d} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R^{6} y R^{6a} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo anillado de cinco, seis o siete miembros que pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2}.
2. Complejos de enantiómeros (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos como se han definido en la reivindicación 1 en la que R^{1} es hidrógeno, alcoxi, halógeno o alquilo inferior; y R^{4} es alquilo inferior, OR^{5b}, -OCHF_{2}, -SR^{5g}, -SOR^{5h} o -SO_{2}R^{5i}.
3. Complejos cristalinos 1:1 ó 2:1 de L-fenilalanina o L-proplina o D-fenilalanina con compuestos como se han definido en la reivindicación 1 con la estructura
72
en la que R^{1} es hidrógeno, alcoxi, halógeno o alquilo inferior; y R^{4} es alquilo inferior, OR^{5b}, -OCHF_{2}, -SR^{5g}, -SOR^{5h} o -SO_{2}R^{5i}.
4. Complejos cristalinos 1:1 ó 2:1 de L-fenilalanina o L-proplina o D-fenilalanina con compuestos como se ha definido en la reivindicación 2 en la que R^{1} es hidrógeno o metilo y R^{4} es -C_{2}H_{5}, _{-}OCHF_{2}, o -SMe.
5. Complejos de enantiómeros (D) o (L) de aminoácidos naturales con compuestos como se han definido en la reivindicación 2 que tienen la estructura
73
74
740
6. Una composición farmacéutica que comprende un complejo como se ha definido en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un complejo de enantiómero (D) o (L) de aminoácidos naturales con un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 y un agente antidiabético distinto de un inhibidor de SGLT2, un agente para tratar las complicaciones de diabetes, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetas, un agente antiaterosclerótico, y/o un agente reductor de lípidos.
8. La combinación farmacéutica como se ha definido en la reivindicación 7 que comprende dicho compuesto complejado con el enantiómero (D) o (L) de aminoácidos naturales y un agente antidiabético.
9. La combinación como se ha definido en la reivindicación 8 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 ó más de una biguanida, una sulfonil urea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista de PPAR \gamma, un agonista dual PPAR \alpha/\gamma, un inhibidor aP2, un inhibidor DP4, un sensibilizador de insulina, un péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1), insulina, una meglitinida, un inhibidor de PTB1B, un inhibidor de la glicógeno fosforilasa, y/o un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa.
10. La combinación como se ha definido en la reivindicación 9 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 ó más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, G1-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-406544, KRP297, AC2993, LY315902, y/o NVP-DPP-728A.
11. La combinación como se ha definido en la reivindicación 8 en la que los complejos de enantiómero (D) o (L) de aminoácidos naturales con un compuesto está presente en una relación en peso al agente antidiabético dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 300:1.
12. La combinación como se ha definido en la reivindicación 7 en la que el agente antiobesidad es un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un compuestos tiroide receptor beta, y/o un agente anoréctico.
13. La combinación como se ha definido en la reivindicación 12 en la que el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramida, topiramato, axokina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanilamina y/o mazindol.
14. La combinación como se ha definido en la reivindicación 7 en la que el agente reductor de lípido es un inhibidor MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un regulador hacia arriba de la actividad del receptor LDL, un inhibidor de la lipooxigenasa, o un inhibidor ACAT.
15. La combinación como se ha definido en la reivindicación 14 en la que el agente reductor de lípido es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, atavastatina, rosuvastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimiba, TS-962, MD-700, y/o LY295427.
16. La combinación como se ha definido en la reivindicación 14 en la que los complejos están presentes en una relación en peso al agente reductor de lípidos dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 300:1.
17. Uso de un complejo de aminoácidos naturales como se ha definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o retrasar la progresión o aparición de diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retraso de cicatrización de heridas, resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados en sangre de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis o hipertensión, o para incrementar los niveles de lipoproteína de alta densidad.
18. El uso como se ha definido en la reivindicación 17 en el que los compuestos con estructura
75
se preparan, aíslan, se formulan y/o se administran en forma de complejo cristalino con el enantiómero (D) o (L) de aminoácidos naturales.
19. Uso de un complejo como se ha definido en la reivindicación 1 solo o en combinación con otro agente antidiabético, un agente para tratar las complicaciones de diabetes, de un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetas, un agente antiesclerótico y/o un agente hipolipidémico para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes de tipo II.
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Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ES2425392T3 (es) 2002-03-20 2013-10-15 Mannkind Corporation Cartucho para un aparato de inhalación
US20080260838A1 (en) * 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
US7790681B2 (en) 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
CN101260130A (zh) 2003-01-03 2008-09-10 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法
SG130189A1 (en) * 2003-08-01 2007-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indole-o-glucosides
AR048377A1 (es) * 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-, benzotriazol- y benzoimidazolona - o- glucosidos sustituidos
EA015104B1 (ru) * 2003-08-01 2011-06-30 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
RS20060320A (en) * 2003-08-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V., Substituted indazole-o-glucosides
EA009768B1 (ru) * 2003-08-01 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды
EP1581246B1 (en) * 2003-12-17 2013-01-16 Amylin Pharmaceuticals, LLC Compositions for the treatment and prevention of nephropathy
JP2006514649A (ja) * 2003-12-17 2006-05-11 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 腎症の治療および予防のための組成物
RS52365B (en) 2004-03-16 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh BENZOL DERIVATIVES SUBSTITUTED BY GLUCOPYRANOSIL, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION
ATE493973T1 (de) 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2572149A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-19 Astellas Pharma Inc. Process for production of azulene derivatives and intermediates for the synthesis of the same
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ATE486064T1 (de) 2004-08-20 2010-11-15 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
PL1791542T3 (pl) 2004-08-23 2015-11-30 Mannkind Corp Sole diketopiperazyny do dostarczania leków
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE407938T1 (de) 2004-12-16 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
TWI365186B (en) * 2005-01-31 2012-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
DE602006009772D1 (de) * 2005-02-23 2009-11-26 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2)
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7553861B2 (en) 2005-04-22 2009-06-30 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
WO2007014894A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
ATE484499T1 (de) * 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
BRPI0615882A2 (pt) 2005-09-08 2011-05-31 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno, métodos para sua preparação e o uso para preparar medicamentos do mesmo
AU2006290870B2 (en) 2005-09-14 2013-02-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
US7745414B2 (en) 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2497484A3 (en) 2006-02-22 2012-11-07 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
TWI370818B (en) * 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
AU2014268177B2 (en) * 2006-06-28 2016-05-19 Astrazeneca Ab Crystalline solvates and complexes of (1s) -1, 5-anhydro-1-c-(3-((phenyl)methyl)phenyl)-d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
EP2054426A1 (en) * 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
ES2387582T3 (es) 2006-09-07 2012-09-26 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vacuna de combinación con cantidades reducidas del antígeno del virus de la polio
US7858587B2 (en) * 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
EP2072522A4 (en) 2006-10-13 2010-01-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd THIOGLUCOSE SPIROCETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS A THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES
WO2008049923A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
EP2099791B1 (en) 2006-12-04 2012-11-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
WO2008075736A1 (ja) * 2006-12-21 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
US7846945B2 (en) * 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
EP2147008A2 (en) * 2007-05-18 2010-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
CN101343296B (zh) * 2007-07-10 2013-04-10 莱西肯医药有限公司 钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂及其用法
NZ582536A (en) * 2007-07-26 2012-01-12 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
LT2187742T (lt) * 2007-08-23 2018-01-10 Theracos Sub, Llc (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chlor-3-benzilfenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2h-piran-3,4,5-triolio dariniai, skirti panaudoti diabeto gydymui
DK2200606T3 (en) 2007-09-10 2017-12-04 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF RELATIONSHIP USED AS INHIBITORS OF SGLT
CA2703338A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Mannkind Corporation Method of preventing adverse effects by glp-1
US8648085B2 (en) * 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CN101468976B (zh) * 2007-12-27 2013-11-20 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
CN104387354A (zh) * 2007-12-27 2015-03-04 阿斯利康公司 Sglt2 抑制剂的晶体结构及其制备方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
WO2009096455A1 (ja) * 2008-01-31 2009-08-06 Astellas Pharma Inc. 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
JP5820269B2 (ja) 2008-05-22 2015-11-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｓｇｌｔ２阻害剤を使用する高尿酸血症の治療方法およびｓｇｌｔ２阻害剤を含有する組成物
DK2570147T3 (da) 2008-06-13 2018-01-29 Mannkind Corp Tørpulverinhalator og system til lægemiddelindgivelse
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
KR101628410B1 (ko) 2008-06-20 2016-06-08 맨카인드 코포레이션 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법
BRPI0916769A2 (pt) * 2008-07-15 2017-09-26 Theracos Inc derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
NZ604897A (en) 2008-08-22 2014-03-28 Theracos Sub Llc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
AP2728A (en) * 2008-08-28 2013-08-31 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
BRPI1013640A2 (pt) * 2009-02-13 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
PT2395968T (pt) * 2009-02-13 2024-03-05 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo derivados de glucopiranosil difenilmetano, sua forma de dosagem farmacêutica, processo para a sua preparação e suas utilizações para controlo glicémico melhorado num doente
EP2226076A1 (de) 2009-02-25 2010-09-08 Henning Vollert Pflanzlicher Extrakt zur Prophylaxe und Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
CA2754595C (en) 2009-03-11 2017-06-27 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
JP5542196B2 (ja) 2009-03-31 2014-07-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−複素環−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
CN105343871A (zh) * 2009-04-16 2016-02-24 大正制药株式会社 药物组合物
US8734845B2 (en) 2009-06-12 2014-05-27 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CN102482250B (zh) 2009-07-10 2014-11-19 詹森药业有限公司 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法
TW201118099A (en) * 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
NZ598318A (en) * 2009-09-30 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
EP2488515B1 (en) * 2009-10-14 2017-01-04 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
US20120115799A1 (en) 2010-05-11 2012-05-10 Wenhua Wang Pharmaceutical formulations
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
CN102372722A (zh) * 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
PL2603511T3 (pl) 2010-08-12 2017-08-31 Boehringer Ingelheim Int Pochodne 6-cykloalkilo-1,5-dihydropirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-onu i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE9A
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
WO2012109996A1 (zh) 2011-02-18 2012-08-23 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
CN102167715B (zh) * 2011-03-07 2013-04-24 上海惠斯生物科技有限公司 一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法
MY180552A (en) 2011-04-01 2020-12-02 Mannkind Corp Blister package for pharmaceutical cartridges
EA028946B1 (ru) 2011-04-13 2018-01-31 Янссен Фармацевтика Нв Способ получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2
US9035044B2 (en) * 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
US9018249B2 (en) 2011-09-13 2015-04-28 Panacea Biotec Limited SGLT inhibitors
WO2013063160A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
CN103889429B (zh) 2011-10-31 2016-10-19 台湾神隆股份有限公司 Sglt2抑制剂的结晶和非结晶形式
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
EP3549587A1 (de) 2012-06-30 2019-10-09 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur behandlung von hyperglykämischen erkrankungen
CA2878457C (en) 2012-07-12 2021-01-19 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
US9145434B2 (en) * 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
BR112015023168B1 (pt) 2013-03-15 2021-08-10 Mannkind Corporation Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN104059042B (zh) * 2013-03-22 2017-02-08 正大天晴药业集团股份有限公司 C-三芳基葡萄糖苷类sglt-2抑制剂
EP4245765A3 (en) 2013-04-04 2024-03-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Treatment of metabolic disorders in equine animals
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN114848614A (zh) 2013-07-18 2022-08-05 曼金德公司 热稳定性干粉药物组合物和方法
CA2920488C (en) 2013-08-05 2022-04-26 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
CN105828815B (zh) 2013-12-17 2020-03-27 勃林格殷格翰动物保健有限公司 猫科动物中代谢紊乱的治疗
PL3485890T3 (pl) 2014-01-23 2023-08-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibitory SGLT2 do leczenia zaburzeń metabolicznych u zwierząt psowatych
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
DK3125882T3 (da) 2014-04-01 2020-06-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af metabolske lidelser i hestedyr
CN105001213B (zh) 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
US20170135981A1 (en) * 2014-05-16 2017-05-18 Astrazeneca Ab Method for Suppressing Glucagon Secretion of an SGLT2 Inhibitor
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
EP3229814A4 (en) 2014-06-23 2018-07-11 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Co-crystal of dapagliflozin with citric acid
EP3197429A1 (en) 2014-09-25 2017-08-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2016161995A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Zentiva, K.S. Solid forms of amorphous dapagliflozin
CN104788438B (zh) * 2015-05-04 2018-02-02 南京华威医药科技集团有限公司 恩格列净b晶型及其制备
US10220017B2 (en) 2015-08-27 2019-03-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising SGLT-2 inhibitors
US10428053B2 (en) 2015-09-15 2019-10-01 Laurus Labs Limited Co-crystals of SGLT2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2017060925A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Harman Finochem Limited Novel pipecolic acid co-crystals of dapagliflozin and process for the preparation thereof
ITUB20156048A1 (it) * 2015-12-01 2017-06-01 Dipharma Francis Srl Co-cristallo e forma amorfa di un farmaco antidiabetico
WO2017141202A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
KR102226465B1 (ko) 2016-05-28 2021-03-11 하이난 수안주 파마 코포레이션 리미티드 나트륨-글루코스 공수송체 2에 대한 억제제의 결정형
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
CN108239055B (zh) * 2016-12-23 2023-07-18 杭州领业医药科技有限公司 一种thr1442 l-天冬氨酸共晶、其制备方法及药物组合物
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma
BR112021004839A2 (pt) * 2018-09-26 2021-06-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
CN113149828A (zh) * 2021-03-31 2021-07-23 山东寿光增瑞化工有限公司 一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法
AU2022251165A1 (en) 2021-04-01 2023-11-09 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5612114B2 (es) 1974-06-07 1981-03-18
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HU198005B (en) 1984-12-04 1989-07-28 Sandoz Ag Process for producing mevqlolakton, derivatives, its indene-analogues and pharmaceutical compositions containing them
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
KR900001212B1 (ko) 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ES2009918A6 (es) 1987-05-22 1989-10-16 Squibb & Sons Inc Procedimiento para preparar inhibidores de hmg-coa-reductasa que contienen fosforo.
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5470845A (en) 1992-10-28 1995-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
EP0671953A4 (en) 1992-11-13 1996-01-10 Univ Ohio State Res Found ANALOGS OF N- (4-HYDROXYPHENYL) RETINAMIDE-O-GLUCURONIDE ARYLAMIDE.
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
ATE178794T1 (de) 1993-01-19 1999-04-15 Warner Lambert Co Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5444050A (en) * 1994-04-29 1995-08-22 Texas Biotechnology Corporation Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
WO1997021993A2 (en) 1995-12-13 1997-06-19 The Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998031697A1 (en) 1997-01-15 1998-07-23 Sankyo Company, Limited Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
EP1052994A2 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
EP1062222A1 (en) 1998-03-09 2000-12-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
ATE264337T1 (de) 1999-08-31 2004-04-15 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte zu deren herstellung
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors

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