CN109265406B - 一种沙库巴曲缬沙坦钠新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠新晶型及其制备方法和用途。本发明的新晶型大大改善了沙库巴曲缬沙坦钠已有晶型的易吸湿性，有很好的医药制剂的流动性，且产品纯度高，可达99.5％以上，可采用直接压片工艺制备三个规格片剂，工艺简单，可大大缩短生产时间，降低成本，适用于制备各种稳定的药物制剂。

Description

一种沙库巴曲缬沙坦钠新晶型及其制备方法和用途

发明领域

本专利涉及药物技术领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠新晶型及其制备方法和用途。

技术背景

沙库巴曲缬沙坦钠(结构式如式I所示)，化学名称为十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(N-戊酰基-N-{[2'-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-L-缬氨酸))，是诺华制药有限公司开发的，其商品名为诺欣妥

为一种脑啡肽酶(Neprilysin)抑制剂沙库巴曲和一种血管紧张素II受体阻断剂(ARB)缬沙坦的共晶体药物，适用于在有慢性心力衰竭患者中降低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数。该品种于2015年7月获得FDA批准上市，于2015年11月获得欧盟批准上市，并于2017年7月经我国CFDA批准上市。沙库巴曲缬沙坦钠分子为6个沙库巴曲钠分子、6个缬沙坦钠分子和15个水分子结晶生成的超分子共晶体。沙库巴曲缬沙坦钠具有性状较粘、易吸潮、流动性差等特点，从而在片剂制备过程中可压性差，易引起成分之间分层，导致直接压片很困难，不利于制剂工艺的工业化生产。

为此，目前已经有将其制备成晶型来改进理化性质的。中国专利申请CN200680001733.0公开了沙库巴曲缬沙坦钠的一种晶型，该晶型的XRD谱图包括下列晶格平面间隔：

21.2，17.0，7.1，5.2，4.7，4.6，4.2，3.5，3.3。

中国专利申请CN201510422360.5提供了一种沙库巴曲缬沙坦钠的晶型II。

中国专利申请CN201580002782.5提供了沙库巴曲缬沙坦钠的晶型I、晶型II和晶型III。其中，晶型I在2θ为4.1、5.1、12.5、14.9、16.9、17.7、18.0、19.8处有峰，该晶型的制备方法包括缬沙坦、AHU377和氢氧化钠溶解在丙酮里，形成溶液，搅拌析晶得到沙库巴曲缬沙坦钠的晶型I。晶型II在2θ为4.3、5.0、5.5、5.8、12.8、14.6、18.5、18.9、20.1处有峰，该晶型的制备方法包括沙库巴曲缬沙坦钠在甲醇里溶解，形成溶液，再加入甲苯搅拌析晶得到沙库巴曲缬沙坦钠的晶型II。晶型III在2θ为4.1、8.2、12.4、15.3、16.5、17.2、18.4、18.7、19.6、25.0处有峰，该晶型的制备方法包括将晶型I加热至100～140℃得到沙库巴曲缬沙坦钠的晶型III。

中国专利申请CN201510902127.7也提供了沙库巴曲缬沙坦钠的晶型II，该晶型II在2θ为4.3、5.0、12.8处有峰。该晶型的制备方法包括缬沙坦、沙库巴曲加到甲苯，均匀分散，然后加氢氧化钠甲醇溶液，溶解澄清。再减压蒸发，加晶种II超声分散后，加乙酸乙酯和水，搅拌析晶得到沙库巴曲缬沙坦钠的晶型II。

中国专利申请CN201510618916.8提供了沙库巴曲缬沙坦钠的晶型I、晶型II和晶型A。晶型A在2θ为4.1，4.9，5.0，5.6，8.3，12.5，14.8，16.9，17.6，18.0，18.7，19.3，20.0，25.1，29.1处有峰，该晶型的制备方法包括缬沙坦、沙库巴曲溶于乙醇，加入氢氧化钠水溶液，再加乙酸异丙酯搅拌析晶得到沙库巴曲缬沙坦钠的晶型A。

中国专利申请CN201580030123.2提供了一种沙库巴曲缬沙坦钠的新晶型，该晶型在2θ为4.1，4.9，5.2，9.6，12.5，16.9，18.1，19.4，27.1处有峰。该晶型的制备方法包括缬沙坦、沙库巴曲溶于适当有机溶剂，加入碱性化合物，使溶液达到过饱和析晶得到沙库巴曲缬沙坦钠晶型。

WO2016151525公开了沙库巴曲缬沙坦钠的晶型I，该晶型I在2θ为4.24，5.05，9.96，12.68，14.88处有峰。该晶型的制备方法包括缬沙坦、沙库巴曲溶于丙酮，加入氢氧化钠水溶液，减压浓缩，加乙酸异丙酯，减压浓缩，再加乙酸异丙酯，减压浓缩，再加甲基叔丁基醚搅拌析晶得到沙库巴曲缬沙坦钠的晶型I。

WO2017009784公开了沙库巴曲缬沙坦钠的晶型II、III和IV，其中，晶型II在2θ为4.1，4.9，9.8，12.5，14.7处有峰。该晶型II的制备方法包括缬沙坦、沙库巴曲溶于丙酮，加入氢氧化钠水溶液，减压浓缩，加乙酸异丙酯，回流搅拌，降温搅拌析晶得到沙库巴曲缬沙坦钠的晶型II。晶型III在2θ为4.1，5.0，9.7，12.4，14.8，16.8，22.6处有峰。该晶型III的制备方法包括缬沙坦、沙库巴曲溶于丙酮，加入氢氧化钠水溶液，减压浓缩，加甲基叔丁基醚，回流搅拌，降温搅拌析晶得到沙库巴曲缬沙坦钠的晶型III。晶型IV在2θ为3.0，6.0，7.0，11.7，12.5，16.2，18.1，19.6处有峰。该晶型IV的制备方法包括缬沙坦钠、沙库巴曲钠在环己烷里搅拌析晶得到沙库巴曲缬沙坦钠的晶型IV。

发明内容

本发明的目的在于克服现有沙库巴曲缬沙坦钠晶体理化性质的不足，在沙库巴曲缬沙坦钠晶型研究过程中，意外得到一种沙库巴曲缬沙坦钠新晶型。该晶型大大改善了沙库巴曲缬沙坦钠已有晶型的易吸湿性，有很好的医药制剂的流动性，且产品纯度高，可达99.5％以上，可采用直接压片工艺制备三个规格片剂，工艺简单，可大大缩短生产时间，降低成本，适用于制备各种稳定的药物制剂。

本发明的上述目的是采用如下技术方案来实现的。

一方面，本发明提供一种沙库巴曲缬沙坦钠新晶型(称为晶型Y)，该晶型使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图中，在4.1±0.2°、4.9±0.2°、5.0±0.2°、12.4±0.2°处有特征峰，其中，4.1±0.2°处为最强峰，4.9±0.2°与5.0±0.2°衍射峰的相对强度为70-90％，12.4±0.2°处衍射峰的相对强度为20-30％。

在本专利中，晶型的衍射峰位置和强度均很重要。事实上，吕杨在《晶型药物》(人卫出版社，2009.10)一书中指出：晶型粉末X射线衍射峰位置与强度同样重要，衍射峰数量，衍射峰位置以及各衍射峰间的相对强度，均是反应晶型物质内部指纹性特征的重要参数，各个参数代表了晶型药物物质中的不同含义，任何参数的变化，均表示晶型物质内部发生了变化。

进一步地，本发明的沙库巴曲缬沙坦钠晶型Y，使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图中，还在以下位置有衍射峰：9.8±0.2°、14.8±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°，所述衍射峰的相对强度为5-15％。

更进一步地，本发明的沙库巴曲缬沙坦钠晶型Y，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱如图1所示。

另一方面，本发明还涉及一种上述沙库巴曲缬沙坦钠晶型Y的制备方法，该方法包括：

将沙库巴曲缬沙坦钠固体在醇和水溶剂体系里室温下溶解，减压浓缩至干，然后在酮和醚的溶剂体系中加热搅拌，降温析晶后，即可得到沙库巴曲缬沙坦钠的晶型Y。

优选地，上述制备方法中，所述加热搅拌的温度为20～60℃，优选为30～50℃。

优选地，上述制备方法中，所述降温析晶的温度为-10～30℃，优选为0～20℃。

优选地，上述制备方法中，所述醇、水与沙库巴曲缬沙坦钠之间的质量比为1～50:0.1～2:1，优选为2～20:0.2～1:1。

优选地，上述制备方法中，所述酮、醚与沙库巴曲缬沙坦钠之间的质量比为1～50:1～100:1，优选为2～20:5～50:1。

优选地，上述制备方法中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种，优选为甲醇或乙醇。

优选地，上述制备方法中，所述酮选自丙酮、丁酮和甲基异丁基酮中的一种或多种，优选为丙酮或丁酮。

优选地，上述制备方法中，所述醚选自甲基叔丁基醚、异丙醚和丙醚中的一种或多种，优为甲基叔丁基醚或异丙醚。

上述制备方法中，沙库巴曲缬沙坦钠固体可参照如CN200680001733.0、CN201510073609.6和CN201510998089.X等文献报道方法进行制备，上述文献的内容在此引入作为参考得到。

再一方面，本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含前述的晶型Y。

又一方面，本发明还提供前述晶型Y在制备用于预防和/或治疗慢性心力衰竭中的用途。

与现有技术相比较，本发明在沙库巴曲缬沙坦钠晶型研究过程中，制备出来的沙库巴曲缬沙坦钠为一种新晶型，该晶型大大改善了沙库巴曲缬沙坦钠已有晶型的易吸湿性，有很好的医药制剂的流动性，且产品纯度高，可达99.5％以上，可采用直接压片工艺制备三个规格片剂，工艺简单，可大大缩短生产时间，降低成本，适用于制备各种稳定的药物制剂。

附图说明

图1为本发明所得沙巴曲缬沙坦钠晶型Y的粉末X-射线衍射图，其中，纵坐标轴是以计数表示的衍射强度(counts)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

以下实施例中，粉末X-射线衍射谱附图的检测条件如下：

仪器：德国BRUKER D2 PHASER粉末X射线衍射仪

条件：Cu辐射，Ni单色器，管压30kV，管流10mA，2θ扫描范围3-41°，扫描速度2.4°/分，步长0.02°。

实施例1沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法(参考CN200680001733.0实施例2)

500mL烧瓶中，加9.45g沙库巴曲(22.96mmol)、10.0g缬沙坦(22.96mmol)和300mL丙酮，搅拌溶解，室温下滴加氢氧化钠水溶液(2.76g，即68.90mmol，溶于8mL水)，20～25℃搅拌2h。在15～30℃减压浓缩至体积150mL。加乙酸异丙酯150mL，在15～30℃减压浓缩至体积150mL。加乙酸异丙酯150mL，在15～30℃减压浓缩至体积150mL。在20～25℃，搅拌1h。抽滤，乙酸异丙酯洗涤，固体在30～35℃真空干燥，得到19.51g沙库巴曲缬沙坦钠。

实施例2沙库巴曲缬沙坦钠晶型Y的制备方法

100mL三口瓶中加1g沙库巴曲缬沙坦钠(1.04mmol，由实施例1制备而来)、1mL水和10mL乙醇，室温搅拌1h，减压浓缩至干。加8mL丙酮和30mL甲基叔丁基醚，控温50℃搅拌2h。降温到10℃，搅拌1h。抽滤，甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥，得到0.908g类白色固体，收率90.8％，HPLC纯度99.8％，所有单杂低于0.1％，XRD检测为有晶型固体(见附图1)。

其X射线衍射数据如下表所示：

序号	2θ角度(°)	d值	相对强度
				1	4.083	21.62231	100.0％
2	4.925	17.92727	77.1％
				3	5.005	17.64164	73.3％
4	9.828	8.99209	5.1％
				5	12.426	7.11745	21.2％
6	14.834	5.96703	10.6％
				7	16.883	5.24733	8.0％
8	17.796	4.98018	7.1％
				9	19.719	4.49859	3.3％
10	22.847	3.88929	3.7％

实施例3：现有晶型的制备(CN201580002782.5晶型Ⅱ、Ⅰ，CN201510618916.8晶型A、WO2016151525FormⅠ)

CN201580002782.5晶型Ⅱ的制备：250mL反应瓶里，用10mL甲醇和100mL甲苯溶解667mg沙库巴曲缬沙坦钠，过滤，用扎有针孔的封口膜封口，置于室温挥发。抽滤，得到沙库巴曲缬沙坦钠晶型Ⅱ。

CN201580002782.5晶型Ⅰ的制备：将上述205mg沙库巴曲缬沙坦钠晶型Ⅱ悬浮于1mL异丙苯里于50℃搅拌2天，分离得到沙库巴曲缬沙坦钠晶型Ⅰ。

CN201510618916.8晶型A的制备：室温下，将缬沙坦2.0g(4.6mmol)、沙库巴曲1.88g(4.6mmol)溶于无水乙醇(10mL)。加入氢氧化钠0.55g(13.8mmol)的水溶液1mL，升温到40℃，10分钟内向里加100mL乙酸异丙酯，溶液析出白色固体。降温，有固体析出，抽滤，用丙酮洗涤固体，30～40℃下干燥，得到沙库巴曲缬沙坦钠晶型A。

WO2016151525FormⅠ的制备：25℃下，100mL反应瓶里加缬沙坦0.74g(1.7mmol)、沙库巴曲0.7g(1.7mmol)和21mL丙酮，搅拌溶解。降温到20℃，加入氢氧化钠0.2g(5mmol)的水溶液0.7mL，升温到25℃，搅拌2h。25℃下，减压浓缩至干。向其中加13.5mL乙酸异丙酯，25℃下，减压浓缩至干。向其中加13.5mL乙酸异丙酯，25℃下，减压浓缩至干。向其中加13.5mL甲基叔丁基醚，25℃下搅拌1h。抽滤，甲基叔丁基醚洗涤，25℃下干燥，得到沙库巴曲缬沙坦钠FormⅠ。

实施例4：沙库巴曲缬沙坦钠晶型Y粉体学性质测定

采用智能粉体特性测试仪测定沙库巴曲缬沙坦钠晶型Y(由实施例2制备而来)粉体学性质测定，实验使用的仪器及方法如下：

智能粉体特性测试仪(型号：BT-1001，厂家：丹东市百特仪器有限公司)

休止角：在静平衡状态下，粉体堆积斜面与底部水平面所夹锐角叫做休止角。它是通过特定方式使粉体自然下落到特定平台上形成的。休止角大小直接反映粉体的流动性，休止角越小，粉体的流动性越好。选择休止角测试界面，设定参数：测试次数：2，计算方法：边界拟合法，进料速度：4，进料时间：200s，进行加料测定。

松密度：粉体在特定容器中处于自然充满状态后的密度。

选择非金属粉松装密度测试界面，读取空杯质量，设定参数：测定次数：2，进料速度：4，进料时间200s，用刮板刮平杯口，读取杯与粉体质量即可。

振实密度：一定重量(或体积)的粉体装填在特定容器后，对容器进行一定强度的振动，从而破坏粉体颗粒间的空隙，使颗粒处于紧密状态。

选择振实密度测试界面，点击固体质量法测定，称取20g粉末，设定参数：测定次数：2，振实次数：2000次即可测定。

粒度分布：选择筛分粒度测定界面，选择45μm、75μm、150μm、250μm、355μm、425μm、1000μm筛网，称取空筛后加入20g样品进行筛分，称取各筛与粉末重量即可。

实验结果如下：

注：卡尔指数＝(振实密度-堆密度)/振实密度*100％

Hausner比＝振实密度/堆密度

原料粉体学性质表明：原料粒度分布较均匀，原料休止角＜40°，卡尔指数在21％-25％之间，Hausner比在1.21-1.34之间，表明原料流动性和可压性良好，可以满足粉末直接压片工艺。

采用上述相同的方法对实施例3现有技术的晶型产品的粉体学性质进行了测定，结果如下：

可以看出，现有技术的晶型因吸湿聚团，存在425-1000μm目的较大颗粒。且原料休止角＞40°，卡尔指数在26-37％，Hausner比在1.35-1.59之间，提示现有晶型流动性比本专利晶型流动性差。

实施例5：本发明晶型与现有技术晶型的引湿性对比

采用恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)温度25℃±1℃，相对湿度为80％±2％，测定本发明晶型Y(实施例2制备的晶型)与现有晶型(实施例3制备的晶型)引湿性。

注：增重(％)＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％

吸湿足够水分形成液体药典规定为潮解。引湿增重不小于15％规定为极具引湿性。湿增重在2％-15％范围内均规定为有引湿性。

结果显示：本专利晶型虽具有引湿性，但比现有晶型有明显改善。

实施例6：沙库巴曲缬沙坦钠片制剂工艺

处方组成(1000片)

工艺描述：将微晶纤维素、胶态二氧化硅、沙库巴曲缬沙坦钠加入多向混合机中10rpm，混合10min，加入无水磷酸氢钙、交联聚维酮10rpm继续10min，加入硬脂酸镁10pm混合5min。将混合好的物料进行压片，薄膜包衣。

结果：压片过程顺利，片面光洁，三个规格片重差异均＜±2％，包衣后片面光洁完整。处方工艺简单，成本低，更适用于大生产。

实施例7：现有晶型制备制剂工艺

参照实施例6处方组成及制备方法，将原料替换为实施例3中现有技术制备的原料，制备沙库巴曲缬沙坦钠片，结果结果如下：

药典规定片重差异要求为：片重＜0.30g的片剂的重量差异限度为±7.5％，片重≥0.30g的重量差异限度为±5.0％。

可以看出，现有晶型由于流动性差，吸湿性较大，易造成粘冲或者片重差异大，无法满足直接压片工艺。

Claims (12)

1.一种沙库巴曲缬沙坦钠晶型，其特征在于，该晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射图谱如图1所示。

2.一种权利要求1所述的晶型的制备方法，该方法包括：

将沙库巴曲缬沙坦钠固体在醇和水溶剂体系里室温下溶解，减压浓缩至干，然后在酮和醚的溶剂体系加热搅拌，降温析晶后，即得；

其中，所述降温析晶的温度为0~20℃；

所述酮选自丙酮、丁酮和甲基异丁基酮中的一种或多种；

所述醚选自甲基叔丁基醚、异丙醚和丙醚中的一种或多种；

所述酮、醚和沙库巴曲缬沙坦钠之间的质量比为2~20:5~50:1。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述加热搅拌的温度为20~60℃。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述加热搅拌的温度为30~50℃。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇、水和沙库巴曲缬沙坦钠之间的质量比为1~50:0.1~2:1。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇、水和沙库巴曲缬沙坦钠之间的质量比为2~20:0.2~1:1。

7.根据权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种。

8.根据权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇或乙醇。

9.根据权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述酮为丙酮或丁酮。

10.根据权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述醚为甲基叔丁基醚或异丙醚。

11.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1所述的晶型。

12.权利要求1所述的晶型在制备用于预防和/或治疗慢性心力衰竭的药物中的用途。

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