KR102215623B1 - 사쿠비트릴 칼슘염 및 사쿠비트릴 유리염기와 발사르탄을 공동분자로 사용한 새로운 신규 공결정 형태 - Google Patents

사쿠비트릴 칼슘염 및 사쿠비트릴 유리염기와 발사르탄을 공동분자로 사용한 새로운 신규 공결정 형태 Download PDF

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신재원
남시현
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Abstract

현재 만성 심부전 치료제로 사용되는 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물은 흡습성에 의해 상온에서 조해되어 문제점이 있다. 본 발명은 용이하지 못한 저장 및 보관 과정에서의 안정성을 개선한 사쿠비트릴 칼슘염 및 사쿠비트릴 유리염기와 발사르탄을 공동분자로 사용한 새로운 신규 공결정 형태을 제공하는데 있다.

Description

사쿠비트릴 칼슘염 및 사쿠비트릴 유리염기와 발사르탄을 공동분자로 사용한 새로운 신규 공결정 형태 {NOVEL COCRYSTAL OF SACUBITRIL CALCIUM/VALSARTAN AND SACUBITRIL/VALSARTAN}
본 발명은 상온에서 조해되지 않고, 보관 및 저장에 용이한 사쿠비트릴 칼슘염/발사르탄 및 사쿠비트릴/발사르탄을 이용한 공결정 형태를 제공하는 것이다.
공결정(cocrystals)은 O,OH,N등과 같은 수소결합을 이룰 수 있는 작용기가 풍부하거나 pKa 차이가 3 이하 차이가 나는 공동분자(coformer)와 수소결합을 통해 규칙적 비율로 결합하여 새로운 결정구조를 갖는 결정성 고체를 의미한다.
이런 공결정들은 2 분자 이상의 화합물을 포함하기 때문에, 복합체 형태로 표현될 수 있다.
이런 공결정의 형성은 2 분자 이상의 새로운 수소결합을 통해 결정구조를 이루기 때문에, 약물의 용해도 및 용해속도를 증가시킬 수 있다. 이로 인해 인체 내의 약물의 흡수율을 변화시켜 생체이용률을 변화시킬 수 있다.
난용성을 극복하기 위한 공결정의 공동분자 선정은 우선 물에 잘 용해되는 물과 친화적인 분자들이어야 한다. 만약 물과 친화적이지 않고 용해도가 좋지 않은 그런 공동분자의 선정은 약물의 난용성을 극복하지 못하고 오히려 용해도가 낮아지는 현상을 야기시킨다. 때문에 공동분자의 선정은 매우 중요한 필요조건이 된다. 그리고 공결정들은 염형태, 무정형, 결정다형, 수화물, 용매화물등을 포함한다.
결정(crystals)은 대체적으로 결정화 과정에서 준안정한 결정을 우선적으로 석출시킨 후 용매 매게 및 고체 상태에서 보다 안정한 결정구조로 전이하여 열역학적 안정성을 유지하려는 특성을 가지고 있기 때문에, 대체적으로 용매 안에서 상전이(phase transformation)를 통해서 분자들을 재배열하여 보다 안정한 결정구조를 이룬다.
이로 인해 결정다형이 생성되며, 이를 ostwald의 rule of stage라 한다.
그러므로 준안정한 결정과 안정한 결정의 물리화학적 특성이 변화 되는 것이다.
따라서 약물로서 가장 중요한 결정의 열역학적 에너지를 나타내는 용해도의 변화를 야기시키는 것이다.
그리고 공결정의 공동분자들은 대체적으로 용매 안에서 용매 분자들과 대체되는 상전이 현상을 통해 결정구조가 변화되거나 공결정 자체의 결정다형의 존재를 확인할 수 있다.
그러므로 물안에서 공결정은 수화물로서 상전이 될 수 있으며, 이로 인해 공결정의 용해도가 수화물의 용해도로 변화되는 현상을 야기시킬 수 있다. 난용성 수화물 결정형에서 공결정을 제조하여도 용해도가 개선되지 않는 이유가 바로 공결정이 수화물로 상전이 되었기 때문이다.
그래서 공동분자의 선정이 매우 중요하다. 어떤 공동분자를 사용하느냐에 따라 상전이를 억제하거나 촉진시킬수 있다(Crystal Growth & Design (2011) 11, 887-895, Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74, Drug Discovery Today (2008) 13, 440-446).
공결정의 형성은 공결정화(cocrystallization)을 통해 이루어진다. 공결정화 방법은 용매증발법(solvent evaporation technique), 반용매법(anti-solvent method), 용매 첨가 분쇄법(solvent drop grinding), 슬러리법(slurry technique), 고체상태 분쇄법(solid state grinfing) 등이 있다(Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74).
무정형(amorphous)은 분자의 상호작용은 존재하지만 결정배열을 이루지 못하는 고체 상태를 의미한다. 때문에 결정형보다 높은 에너지 준위를 갖고 있어 결정형보다 용해도가 높다.
그러나 높은 에너지 준위로 인해 열역학적 안정성이 낮아 결정형으로 매우 빠르게 상전이 되는 문제점을 갖고 있다.
무정형형태의 공결정(co-amorphous)은 두 분자 이상의 분자간의 새로운 수소결합을 통해 무정형 고체를 이루어 결정형으로 상전이 되는 현상을 억제하는 효과를 보일 수 있으며, 높은 용해도를 통해 난용성을 극복할 수 있는 고체 상태이다.
이처럼 결정형으로 상전이 되는 현상을 억제 할 수 있는 이유는 무정형 형태의 유리전이 온도가 약물자체의 무정형보다 높기 때문이다(Advanced Drug Delivery Reviews (2016) 100, 116-125).
그리고 무정형형태의 공결정의 형성은 결정화속도를 매우 빠르게 제어하여 빠른 높은 과포화도를 빠르게 도달시키는 결정화 방법을 사용하여야 한다. 대표적으로 감압증발 결정화, 초임계 결정화, 액체질소 결정화, 동결 증발 결정화 등의 매우 극단적으로 결정화속도를 빠르게 유도시키는 방법을 사용한다.
하지만 공결정의 형성에서 약물분자와 공동분자와의 상호작용에 의한 수소결합은 매우 다양하기 때문에 이런 극단적인 결정화 방법을 사용하더라도 무정형의 설계 및 제어가 매우 어렵다(From Molecules to Crystallizers An Introduction to Crystallization 2000; pp. 2-14).
또한 무정형 형태의 공결정에서 안정성에 대한 향상을 확인하기 위해서는 온도시차주사 열량(DSC)분석을 통해 유리전이온도(Tg)가 기존 약물의 무정형보다 높은 온도에서 나타나는지 확인하는 것이다. 그 이유는 무정형 형태가 존재할 수 있는 온도를 나타내는 것이 유리전이온도이기 때문이다(Advanced Drug Delivery Reviews 100 (2016) 116 -125).
국제공개특허공보 WO 2007/056546 및 국내등록특허 제 10-1549318호에는 안지오텐신 수용체 차단제 및 중성 엔도펩티다제 억제제인 사쿠비트릴/발사르탄(sacubitril/valsartan) 나트륨 2.5수화물에 대해 공지하였다. 이 공지된 공결정염은 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 위험적인 요소를 감소시켜주는 효과가 있으며, 엔드레스토라는 상품명으로 판매되고 있다.
국제공개특허공보 WO 2007/056546 및 국내등록특허 제 10-1549318호에 보고된 사쿠비트릴/발사르탄(sacubitril/valsartan) 나트륨 2.5수화물은 상온에서 수분에 의해 조해되어 상온보관이 어렵기 때문에, 4도 냉장보관으로 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물을 보관 및 저장한다.
따라서 본 발명에서는 상온에서 조해되지 않아 보관 및 저장에 있어서 매우 용이한 사쿠비트릴 칼슘염/발사르탄 공결정 및 사쿠비트릴/발사르탄 공결정을 개발하였다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
국제공개특허공보 WO 2007/056546 국내등록특허 제 10-1549318호
본 발명에서는 사쿠비트릴 칼슘염/발사르탄 공결정 및 사쿠비트릴/발사르탄 공결정을 개발하였다.
따라서 본 발명의 목적은 사쿠비트릴 칼슘염/발사르탄 공결정 및 사쿠비트릴/발사르탄 공결정을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 사쿠비트릴 칼슘염/발사르탄 공결정 및 사쿠비트릴/발사르탄 공결정의 조해성 및 흡습성의 개선을 통해, 상온 보관의 안정성의 개선 결과를 보고하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 본 발명의 사쿠비트릴 칼슘염/발사르탄 공결정 및 사쿠비트릴/발사르탄 공결정의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 한 분자의 사쿠비트릴 칼슘염/발사르탄 공결정 및 사쿠비트릴/발사르탄 공결정을 제공한다.
본 발명자들은 공지된 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물이 아닌 사쿠비트릴 칼슘염과 발사르탄을 공결정화하여 한분자의 사쿠비트릴 칼슘염과 한분자의 발사르탄이 결합된 새로운 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정을 제조하였다.
또한 본 발명자들은 공지된 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물이 아닌 사쿠비트릴과 발사르탄을 공결정화하여 한분자의 사쿠비트릴과 한분자의 발사르탄이 결합된 새로운 사쿠비트릴/발사르탄 공결정을 제조하였다.
본 발명자들은 공지된 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 수분에 의해 조해되는 문제점을 개선한 사쿠비트릴 칼슘염/발사르탄 공결정 및 사쿠비트릴/발사르탄 공결정을 개발하였다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물이다:
[화학식 1]
Figure 112020099066859-pat00001
화학식 1의 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정은 수소결합에 의해 한 분자의 사쿠비트릴 칼슘과 한 분자의 발사르탄이 1:1 비율로 공결정을 형성한다.
본 발명의 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정은 어디에도 보고된 바 없는 신규한 공결정이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기의 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정은 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 11.028±0.2, 19.34±0.2, 17.176±0.2 및 20.411±0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 또 다른 일 구현예에 따르면 6.658±0.2, 10.232±0.2, 11.028±0.2, 11.979±0.2, 13.837±0.2, 14.766±0.2, 16.678±0.2, 17.176±0.2, 18.101±0.2, 19.34±0.2, 19.96±0.2, 20.411±0.2, 20.964±0.2, 22.323±0.2, 23.082±0.2, 24.216±0.2 및 25.583±0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
예컨대 본 발명에 따른 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정의 일 구현예의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 [표 1]과 같을 수 있다.
Figure 112020099066859-pat00002
(사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정의 PXRD의 강도 및 피크 위치)
위 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정은 열중량 분석(TGA)에서 100℃이전의 질량감속이 약 4.5%에서 5.5% 사이에 나타나는 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정 수화물을 나타낸다.
또한 핵자기공명분광(NMR)분석에서 1H-NMR 스펙트럼이 한분자의 사쿠비트릴 칼슘과 한분자의 발사르탄이 명확한 그 분자들의 비율이 1:1로 형성된 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정을 제공한다.
또한 고체 상태 핵자기공명분광(Solid-state NMR) 분석에서 13C-NMR 스펙트럼이 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄의 공결정이 명확히 공결정을 형성한다는 것을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형은 다음 화학식 2로 표시되는 화합물이다:
[화학식 2]
Figure 112020099066859-pat00003
화학식 2의 사쿠비트릴/발사르탄 공결정은 수소결합에 의해 한 분자의 사쿠비트릴과 한 분자의 발사르탄이 1:1 비율로 공결정을 형성한다.
본 발명의 사쿠비트릴/발사르탄 공결정은 어디에도 보고된 바 없는 신규한 공결정이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기의 사쿠비트릴/발사르탄 공결정은 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 20.566±0.2, 14.521±0.2, 17.725±0.2 및 7.619±0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 또 다른 일 구현예에 따르면 6.048±0.2, 6.428±0.2, 7.619±0.2, 8.472±0.2, 10.829±0.2, 12.767±0.2, 14.521±0.2, 15.194±0.2, 16.711±0.2, 17.725±0.2, 19.618±0.2 및 20.566±0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
예컨대 본 발명에 따른 사쿠비트릴/발사르탄 공결정의 일 구현예의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 [표 2]와 같을 수 있다.
Figure 112020099066859-pat00004
(사쿠비트릴/발사르탄 공결정의 PXRD의 강도 및 피크 위치)
위 사쿠비트릴/발사르탄 공결정은 밀폐 팬을 사용한 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 승온속도를 10℃/min으로 하였을 때, 흡열개시온도 40.94℃±3℃에서 나타나고, 흡열온도 48.77℃±3℃에서 나타나는, 그 분자들의 비율이 1:1로 형성된 사쿠비트릴/발사르탄 공결정을 제공한다.
또한 핵자기공명분광(NMR)분석에서 1H-NMR 스펙트럼이 한분자의 사쿠비트릴 칼슘과 한분자의 발사르탄이 명확한 그 분자들의 비율이 1:1로 형성된 사쿠비트릴/발사르탄 공결정을 제공한다.
사쿠비트릴과 발사르탄은 분자를 서로 결합시키는 것이 상당히 난해한 약물이나, 본 발명은 위 두 약물이 하나로 결합된 공결정에 관한 것이다.
본 발명의 공결정은 사쿠비트릴과 발사르탄의 결합력이 강하며 사쿠비트릴과 발사르탄의 단순 혼합된 형태와 물리적 성상이 상이하다.
본 발명의 공결정은 종래 공지된 공결정보다 조해성 및 흡습성이 개선되었다.
본 발명의 공결정은 제조공정도가 간단하여 생산성에 있어서도 경제적으로 우수하다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정의 열중량분석(TGA)의 결과를 보여준다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 사쿠비트릴/발사르탄 공결정의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 사쿠비트릴/발사르탄 공결정의 온도시차주사열량분석(DSC)의 열량곡선을 보여준다.
도 5는 본 발명의 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정 및 사쿠비트릴/발사르탄 공결정과 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 상온에서의 조해성을 관찰한 결과이다. 그 결과 본 발명의 공결정은 모두 조해 되지 않았지만 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물은 상온에서도 조해되는 것을 확인하였다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1] 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정의 제조
사쿠비트릴 칼슘 10g과 에탄올 100ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 발사르탄 1.2 당량을 1/3씩 투입하고 온도를 1시간 동안 서서히 올려 환류온도까지 도달한 후 30분간 더 교반하였다. 서서히 15℃-20℃까지 냉각한 후 3시간 동안 교반하였다. 그 후 물 100ml를 투입하여 3시간 추가 더 교반한 결과 결정이 석출되는 것을 확인하였다. 그리고 석출된 결정을 감압여과하여 물 10ml로 세척한 후 40℃에서 16시간이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/발사르탄 공결정을 85% 수율로 얻었다.
[실시예 2] 사쿠비트릴 제조
사쿠비트릴 칼슘 20g을 메틸렌클로라이드 120ml를 투입한 후 상온에서 교반한다. 그리고 0.5N 염산 80ml를 투입한 후 10분간 교반한다. 그 후 메틸렌클로라이드층을 분액 깔데기를 이용하여 분액한 후 0.5N 염산 80ml를 추가 투입하여 분액한다. 이 단계를 1회더 반복한다. 분액된 메틸렌클로이드층에 황산나트륨을 투입하여 10분간 교반한여 여과한 후, 농축하여 사쿠비트릴 액체 12g을 수득하였다.
[실시예 3] 사쿠비트릴/발사르탄 공결정의 제조
사쿠비트릴 10g과 메탄올 300ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반하여 용해하였다. 그 후 발사르탄 1.2 당량을 투입하여 30분간 교반하면서 용해하였다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시겼다. 그리고 물 50mL를 투입하여 3시간 교반한 후 감압 여과하여 물 10ml로 세척하고 40℃에서 16시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/발사르탄 공결정을 82% 수율로 얻었다.
[실험예 1] 분말 X-선 회절 (PXRD)
PXRD 분석(도 1 참조)을 CuKα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.
[실험예 2] 온도 시차주사 열량법(DSC)
TA사로부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 정화 하에 20℃ 에서 300℃까지 10℃/min 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정(도 4 참조)을 수행하였다.
[실험예 3] 열중량 분석법(TGA)
TA사로부터 입수한 TGA Q50을 사용하여, 질소 정화 하에 20℃ 에서 400℃까지 10℃/min 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정(도 2 참조)을 수행하였다.
[실험예 4] 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정, 사쿠비트릴/발사르탄 공결정 그리고 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 흡습성 평가
실시예에 의해 제조된 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정과 사쿠비트릴/발사르탄 공결정 그리고 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물 2g씩을 상대습도 33%, 57%, 64%, 75% 그리고 93% 의 데시케이터에 각각 이틀 이상씩 두어 흡습시킨 후 수분 칼피셔 분석을 시도하였다. 하기 [표 3]에 그 결과를 나타냈다.
초기 33% 57% 64% 75% 93%
사쿠비트릴칼슘/발사르탄 공결정 4.05% 4.1% 4.05% 3.98% 4.08% 4.06%
사쿠비트릴/발사르탄 공결정 0.43% 0.45% 0.42% 0.41% 0.46% 0.45%
사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물 5.15% 8.94% 18.45% 25.68% 조해됨 조해됨
{사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정, 사쿠비트릴/발사르탄 공결정 그리고 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의의 흡습성 평가 (중량 %)}
이 결과에서 보는 것과 같이 본 발명의 공결정들은 모두 조해되지도 않으며, 상대습도 하에서 수분에 변화 없이 안정하다는 것이 확인되었다. 하지만 현재 시판되고 있는 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물은 상대습도가 증가할수록 점점 높아지다가 상대습도 75% 이상에서는 모두 조해되는 것이 확인되었다. 따라서 본 발명의 공결정은 보관과 저장 과정 중에서의 수분에 의해 조해되지 않아, 보다 보관 및 저장의 용이성이 확보되었다.
도 5는 상온보관 과정중에서 본 발명의 공결정들과 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 조해되는 현상의 이미지이다. 도 5의 결과 본 발명의 공결정들은 모두 상온에서 조해되지 않고 그 결정상태를 그대로 유지하였지만, 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물은 상온에서 쉽게 조해되어, 보관과 저장과정에서 용이하지 못한 결과를 보였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (4)

  1. X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 11.028±0.2, 17.176±0.2, 19.34±0.2, 19.96±0.2, 20.411±0.2 및 20.964±0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 가지며, 열중량 분석(TGA)에서 100℃ 이전의 질량감속이 4.5% 에서 5.5% 사이에 나타나고, 그 분자들의 비율이 1:1 로 형성되는 것을 특징으로 하는 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공결정.
  2. 삭제
  3. X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 7.619±0.2, 14.521±0.2, 15.194±0.2, 16.711±0.2, 17.725±0.2, 19.618±0.2 및 20.566±0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 가지며, 온도시차주사열량(DSC)분석에서 승온속도를 10℃/min 으로 하였을 때, 흡열개시온도가 40.94℃±3℃ 에서 나타나고, 흡열온도가 48.77℃±3℃에서 나타나고, 그 분자들의 비율이 1:1 로 형성되는 것을 특징으로 하는 사쿠비트릴/발사르탄 공결정.
  4. 삭제
KR1020200120069A 2020-07-24 2020-09-17 사쿠비트릴 칼슘염 및 사쿠비트릴 유리염기와 발사르탄을 공동분자로 사용한 새로운 신규 공결정 형태 KR102215623B1 (ko)

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