ES2441176T3

ES2441176T3 - Nuevo compuesto que tiene un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente

Info

Publication number: ES2441176T3
Application number: ES04717833.0T
Authority: ES
Inventors: Takahiro Honda; Hisashi Tajima; Yoshimasa Sasabuchi; Kenji Kawashima; Kazuyoshi Okamoto; Minoru Yamamoto; Masakazu Ban
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2014-02-03
Anticipated expiration: 2024-03-05
Also published as: ES2527185T3; US20090286786A1; TW201040159A; TW200510377A; EP1602647A1; US20060194836A1; US8518973B2; TWI369353B; PL1602647T3; US7534802B2; EP1602647A4; US8207194B2; WO2004078723A1; EP2527326B1; JP2010116403A; TWI422583B; JP5183647B2; EP2527326A1; US20120202817A1; EP1602647B1

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo, en la que el anillo "A" es un anillo aromático de seis miembros que puede estar condensado con un anillocicloalcano; "B" es alquileno; R1 y R2, iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alcoxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo,arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o ésterdel mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, ariloxi que tiene uno o varios grupos como uno omás sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos,amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo,alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariloxi sin sustituir, alquilo que tiene uno o varios grupos como uno omás sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilosustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto,alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene unoo varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo,cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster delmismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo quetiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxisustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilosustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo,alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituidocon acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida delmismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilosustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno omás sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo,alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo,cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio,ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano ynitro o heterociclos sin sustituir, amino, alquilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto alquilo como unouno más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos,amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo,alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilamino sin sustituir, arilamino, teniendo uno o varios grupos ensu resto arilo como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo,cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster delmismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o arilamino sin sustituir, o acilo que tieneuno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi,cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismoo amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o acilo sin sustituir; R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o mássustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilosustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo,cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio,ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano ynitro o heterociclo sin sustituir.

Description

Nuevo compuesto que tiene un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente

5 Campo técnico

[0001] La presente invención se refiere a nuevos compuestos, o a sales de los mismos, que tienen un grupo 4piridilalquiltio como sustituyente y que son útiles como agentes farmacéuticos. Estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades en las que está implicada la angiogénesis o un aumento de la permeabilidad vascular, particularmente como agentes terapéuticos para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, veno-oclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, arterioesclerosis pultácea y similares.

Antecedentes de la técnica

15 [0002] La angiogénesis es un fenómeno en el que a partir de vasos sanguíneos existentes se forma una nueva red vascular y principalmente se observa en los capilares. La angiogénesis es un fenómeno originalmente fisiológico y es esencial para la formación de vasos sanguíneos en un periodo vivíparo, pero normalmente solo se observa en un sitio limitado, tal como el endometrio o folículo, o en un periodo limitado, tal como en un proceso de cicatrización de heridas en adultos. Sin embargo, la angiogénesis patológica se produce en enfermedades tales como cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, venooclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris y arterioesclerosis pultácea, y angiogénesis patológica estrechamente relacionada con el avance de la afección de estas enfermedades. Se considera que la angiogénesis se ajusta por el equilibrio entre su factor promotor y factor

25 inhibidor, y que la angiogénesis está producida por la pérdida del equilibrio. (Véase Molecular Medicine vol. 35, publicación especial, “Molecular Mechanism of Symptom and Pathema”, Nakayama Shoten, 73-74 (1998) and Protein, Nucleic Acid, Enzyme, extra number, “The Most Advanced Development of New Drugsquot;, Kyoritsu Shuppan, 1182-1187 (2000).)

[0003] Un factor de crecimiento endotelial vascular (en lo sucesivo, en el presente documento, con la abreviatura “VEGF”) es un factor que actúa específicamente sobre un receptor (Flt-1, KDR/Flk-1 o similar) presente en la superficie de las celulares endoteliales vasculares, promoviendo de esta manera el crecimiento y la migración de las células endoteliales vasculares, la construcción de una red de vasos capilares debido a la vasculogénesis. El VEGF también aumenta la permeabilidad vascular y desempeña una función importante en la aparición de la angiogénesis.

35 Por consiguiente, ha habido muchas comunicaciones sobre intentos para tratar enfermedades en las que está implicada la angiogénesis y el aumento de la permeabilidad vascular inhibiendo el VEGF para controlar la aparición de la angiogénesis y el aumento de la permeabilidad vascular. Son ejemplos de fármacos a usar para el tratamiento los derivados de 2-indolinona (documento WO 98/50356), los derivados de ftalazina (documento WO 98/35958), los derivados de quinazolina (documento WO 97/30035), los derivados de amida del ácido antranílico (documento WO 00/27819), los derivados del ácido 2-aminonicotínico (documento WO 01/55114) y similares. Sin embargo, en ninguno de estos documentos de patente se describen compuestos que tengan un grupo 4-piridilalquiltio como un sustituyente.

[0004] Por otro lado, los documentos Il Farmaco-Ed. Sc., 18, 288 (1963) y WO 02/066470 describen compuestos

45 que tienen estructuras químicas estrechamente relacionadas con las de los compuestos que tienen, como sustituyente, 4-piridilalquiltio. Los compuestos desvelados en Il Farmaco-Ed. Sc., 18, 288 (1963) son derivados amina del ácido benzoico que tienen 3-piridilalquiltio, y se indican acciones antibacterianas para uso de los mismos. El documento WO 02/066470 se refiere a derivados de alquilamina sustituidos y a su uso farmacéutico, y desvela compuestos que tienen enormes combinaciones de estructuras químicas. El documento WO 02/066470 desvela un derivado que tiene 4-piridilalquilamino como un ejemplo entre aquellos compuestos, pero de ninguna manera describe derivados de 4-piridilalquiltio.

[0005] Los documentos JP 2002 501051 A y WO 00/37618 desvelan, en la reivindicación 1, un compuesto con un ácido carboxílico o derivado de cadena alifática de anillo heteroaromático sustituido con benceno alquileno C-amida,

55 siendo particularmente interesante el ejemplo 3. Estos compuestos se usan contra enfermedades inmunitarias e inflamatorias, como se observa en la página 3, líneas 25-31.

Descripción de la invención

[0006] Fue un tema muy interesante estudiar la síntesis de nuevos compuestos que, como sustituyente, tenían 4piridilalquiltio y encontrar acciones farmacológicas de los compuestos.

[0007] Durante el estudio de la síntesis de los nuevos compuestos que, como sustituyente, tenían 4-piridilalquiltio, los autores de la presente invención consiguieron preparar muchos compuestos nuevos. Además, en el estudio de 65 las diversas acciones farmacológicas de estos compuestos, encontraron que estos compuestos tenían efectos inhibidores sobre el crecimiento celular, efectos inhibidores sobre el crecimiento tumoral, efectos inhibidores sobre el

edema en piernas o efectos inhibidores sobre la neovascularización coroidea y que eran útiles como agentes terapéuticos para enfermedades en las cuales estaba implicada la angiogénesis o el aumento de la permeabilidad vascular, particularmente como agentes terapéuticos para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, veno-oclusión retinal, angiopatía coroidea

5 polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, arterioesclerosis pultácea y similares para completar la presente invención.

[0008] La presente invención proporciona los nuevos compuestos, o sus sales, que como sustituyente tienen 4piridilalquiltio y que son útiles como agentes farmacéuticos. En particular, los nuevos compuestos de la presente 10 invención que, como sustituyente, tienen 4-piridilalquiltio, tienen excelentes efectos inhibidores sobre el crecimiento celular, efectos inhibidores sobre el crecimiento tumoral, efectos inhibidores sobre el edema en piernas o efectos inhibidores de neovascularización coroidea y son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades en las cuales está implicada la angiogénesis o el aumento de la permeabilidad vascular, por ejemplo, cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, veno

15 oclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, arterioesclerosis pultácea y similares.

Mejor modo de realizar la invención

20 [0009] La presente invención se refiere a compuestos, o sales de los mismos, representados por la fórmula general [I] (en lo sucesivo, en el presente documento, denominados “compuestos de la presente invención”, siempre que no haya ninguna condición) y a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la presente invención. Con más detalle, la presente invención se refiere a agentes terapéuticos que, como ingredientes activos, comprenden los compuestos de la presente invención, para enfermedades en las cuales está implicada la

25 angiogénesis o el aumento de la permeabilidad vascular, por ejemplo, como agentes terapéuticos para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, veno-oclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, arterioesclerosis pultácea y similares.

30 en la que el anillo quot;Aquot; es un heterociclo aromático de seis miembros que puede estar condensado con un anillo cicloalcano; quot;Bquot; es alquileno; R1 y R2, iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alcoxi, teniendo uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo,

35 arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster el mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, ariloxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariloxi sin sustiuir, alquilo que tiene uno o varios grupos como uno o

40 más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene uno

o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del 45 mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido 50 con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo,

55 cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio,

ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclos sin sustiuir, amino, alquilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto alquilo como uno uno más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo, 5 alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilamino sin sustituir, arilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto arilo como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o arilamino sin sustituir, o acilo, teniendo uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo

o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o acilo sin sustituir; R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo,

15 cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir; X e Y, iguales o diferentes, son uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, ariloxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariloxi

25 sin sustiuir, alquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,

35 heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarbonil tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, mercapto, alquiltio que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquiltio sin sustituir, ariltio que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariltio sin sustituir, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro;

45 p es 0, 1 o 2; y q es 0 o 1

Las mismas definiciones se aplican en lo sucesivo en el presente documento.

[0010] Los grupos respectivos definidos anteriormente se describen en detalle a continuación.

[0011] El anillo cicloalcano es un anillo cicloalcano que tiene de tres a ocho átomos de carbono. Son ejemplos específicos de anillos cicloalcano un anillo ciclopropano, un anillo ciclobutano, un anillo ciclopentano, un anillo ciclohexano, un anillo cicloheptano, un anillo ciclooctano.

55 [0012] El heterociclo aromático de seis miembros es un heterociclo monocíclico aromático de seis miembros que tiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno en el anillo. Son ejemplos específicos de heterociclos aromáticos de seis miembros un anillo piridina, un anillo piridazina, un anillo pirimidina, un anillo pirazina, un anillo [1,2,3]triazina, un anillo [1,2,4]triazina y/o un anillo [1,2,3,4]triazina, un anillo [1,2,3,4]tetrazina, en la fórmula general [I] un anillo pirazina, más preferiblemente un anillo piridina.

[0013] Ventajosamente, el anillo quot;Aquot; es un anillo piridina, un anillo piridazina, un anillo pirimidina, un anillo pirazina, un anillo [1,2,3]triazina, un anillo [1,2,4]triazina, un anillo [1,2,3,4]tetrazina, un anillo tetrahidroquinolina, un anillo tetrahidroisoquinolina, un anillo tetrahidroquinoxalina o un anillo tetrahidrocinolina en la fórmula general [I].

65 [0014] El alquileno es un alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono. Son

[0015] El alcoxi es alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono. Son ejemplos 5 específicos de alcoxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentoxi y similares.

[0016] El alquilo es alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono. Son ejemplos específicos de alquilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo y similares.

[0017] El cicloalquilo es cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono. Son ejemplos específicos de cicloalquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.

15 [0018] El arilo es un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado, o un hidrocarburo policíclico condensado formado por condensación con un anillo cicloalcano. Son ejemplos específicos de arilo, fenilo y similares, que son los hidrocarburos aromáticos monocíclicos; naftilo, antrilo, fenantrilo y similares, que son los hidrocarburos policíclicos aromáticos condensados; e indanilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroantrilo y similares, que son los hidrocarburos policíclicos condensados.

[0019] El ariloxi es oxi hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 14 átomos de carbono o oxi hidrocarburo policíclico condensado formado por condensación con un anillo cicloalcano. Son ejemplos específicos de ariloxi, fenoxi y similares, que son los oxi hidrocarburos aromáticos monocíclicos; naftoxi, antroxi, fenantroxi y similares, que son los oxi hidrocarburos aromáticos policíclicos condensados; e indanoxi,

25 tetrahidronaftoxi, tetrahidroantroxi y similares, que son los oxi hidrocarburos policíclicos condensados.

[0020] El heterociclo es un heterociclo monocíclico saturado o insaturado o heterociclo policíclico condensado que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo.

[0021] Son ejemplos específicos de heterociclos monocíclicos saturados, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina y similares, que contiene uno o más átomos de nitrógeno en el anillo; tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano y similares, que tienen uno o más átomos de oxígeno en el anillo; tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, que tiene un átomo de azufre en el anillo; morfolina y similares, que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno

35 en el anillo; y tiomorfolina y similares, que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre en el anillo. Estos pueden estar condensados con un anillo de benceno y similar para formar heterociclos policíclicos condensados, tales como 2,3-dihidroindol, benzodioxano, 1,3-dihidroisobenzofurano, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina.

[0022] Son ejemplos de heterociclos monocíclicos insaturados, piridina, pirimidina, pirrol, imidazol, pirazol, triazina y similares, que tienen uno o más átomos de nitrógeno en el anillo; furano y similares, que tienen un átomo de oxígeno en el anillo; tiofeno y similares, que tienen un átomo de azufre en el anillo; oxazol y similares, que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo; y tiazol y similares, que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre en el anillo. Estos pueden estar condensados con un anillo de benceno y similar para formar heterocíclicos policíclicos condensados, tales como indol, indazol, quinolina, isoquinolina, fenantridina, benzofurano,

45 benzoimidazol, benzotriazol, benzoxazol, benzoisoxazol y benzotiazol.

[0023] El alquilamino es mono o dialquilamino. Son ejemplos específicos de alquilamino, metilamino, etilamino y similares, que son monoalquilamino; y dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino y similares, que son dialquilamino.

[0024] El arilamino es mono o diarilamino. Son ejemplos específicos de arilamino, fenilamino, naftilamino, metilfenilamino y similares, que son monoarilamino; y difenilamino, naftilfenilamino y similares, que son diarilamino.

[0025] El acilo es hidrocarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo o heterociclocarbonilo. Son ejemplos específicos de acilo, formilo, que es hidrocarbonilo; acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo,

55 isovalerilo, pivaloílo, monocloroacetilo, trifluoroacetilo y similares, que son alquilcarbonilo; ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo y similares, que son cicloalquilcarbonilo; benzoílo, naftoílo, toluoílo y similares, que son arilcarbonilo; y furoílo, tenoílo, picolinoílo, nicotinoílo, isonicotinoílo y similares, que son heterociclocarbonilo.

[0026] El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.

[0027] El alquiltio es alquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono. Son ejemplos específicos de alquiltio, metiltio, etiltio, n-propiltio, n-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, n-heptiltio, n-octiltio, isopropiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, isopentiltio y similares.

65 [0028] Ariltio es tiohidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 14 átomos de carbono o tiohidrocarburo policíclico condensados formado por condensación con un anillo cicloalcano. Son

5 [0029] Alquenilo es alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono. Son ejemplos específicos de alquenilo, vinilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, sec-butenilo, tercpentenilo y similares.

[0030] Alquinilo es alquinilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono. Son ejemplos específicos de alquinilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, sec-butinilo, terc-pentinilo y similares.

[0031] El éster de carboxilo es un éster con alquilo alcohol, arilo alcohol o similares.

15 [0032] Son ejemplos específicos de alquilo alcohol, metanol, etanol, propanol, butanol, bencilo alcohol, fenetil alcohol y similares, y son ejemplos específicos de arilo alcohol, fenol, naftol, antrol, cresol, xilenol y similares.

[0033] La amida de carboxilo es amida con alquilamina, cicloalquilamina, arilamina, heterocicloamina o similares.

[0034] Son ejemplos específicos de alquilamina, metilamina, etilamina, etilmetilamina, dimetilamina, dietilamina, bencilamina y similares, son ejemplos específicos de cicloalquilamina, ciclohexilamina, ciclohexilmetilamina y similares, son ejemplos específicos de arilamina, anilina, naftilamina, difenilamina, etilfenilamina, anisidina, toluidina y similares, y son ejemplos específicos de heterocicloamina, benzofuranilamina, quinolilamina y similares.

25 [0035] Sulfonilo es alquilsulfonilo o arilsulfonilo. Son ejemplos específicos de sulfonilo, metanosulfonilo, etanosulfonilo y similares, que son alquilsulfonilo; y bencenosulfonilo, toluenosulfonilo y similares, que son arilsulfonilo.

[0036] El alcoxi sustituido es alcoxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro.

[0037] El ariloxi sustituido es ariloxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados

35 entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro.

[0038] El alquilo sustituido es alquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro.

[0039] El cicloalquilo sustituido es cicloalquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes

45 seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro.

[0040] El arilo sustituido es arilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, carbonilo (es decir oxo), formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarbonilo (es decir tioxo), ciano,

55 nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo.

[0041] El heterociclo sustituido es un heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, carbonilo (es decir oxo), formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarbonilo (es decir tioxo), ciano y nitro.

[0042] El alquilamino sustituido es amino, teniendo uno o varios grupos en su resto alquilo como uno más

65 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo,

[0043] El arilamino sustituido es amino, teniendo uno o varios grupos en su resto arilo como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, 5 alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro.

[0044] El acilo sustituido es acilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio,

10 ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro.

[0045] El alquiltio sustituido es alquiltio que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro.

15 [0046] El ariltio sustituido es ariltio que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, carboxilo

o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro.

20 [0047] Cuando el compuesto de la presente invención tiene hidroxi libre, amino, alquilamino, arilamino o mercapto como sustituyente, estos sustituyentes pueden protegerse con un grupo protector. Cuando el heterociclo tiene un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno también puede protegerse con un grupo protector.

[0048] El grupo protector de hidroxi se ilustra mediante grupos protectores ampliamente utilizados, tales como

25 alquenilo sin sustituir, tales como alilo; heterociclos sin sustituir, tales como tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranoilo; ésteres, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y p-metoxibenciloxicarbonilo; y sililo sustituido, tal como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo.

30 [0049] El grupo protector de un átomo de nitrógeno de amino, alquilamino, arilamino y heterociclos que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo se ilustra mediante grupos protectores usados ampliamente, tales como alquenilo sin sustituir, tal como alquilo; acilo sin sustituir, tal como tricloroacetilo o trifluoroacetilo; acilo sin sustituir, tal como formilo, acetilo, benzoílo o picolinoílo; ésteres, tales como metoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo y fenoxicarbonilo; sulfonilo sustituido, tal como

35 toluenosulfonilo o 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo; y sulfonilo sin sustituir, tal como metanosulfonilo o bencenosulfonilo.

[0050] El grupo protector de mercapto se ilustra mediante grupos protectores usados ampliamente, tales como alquenilo sin sustituir, tal como alilo; heterociclos sin sustituir, tal como tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranoilo; y ésteres, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, viniloxicarbonilo,

40 alioxicarbonilo, benciloxicarbonilo y p-metoxibenciloxicarbonilo.

[0051] Las quot;salesquot; en el compuesto de la presente invención pueden ser cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables y se ilustran sales con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; sales con un ácido orgánico, tales como

45 ácido acético, ácido fumálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido láctico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico; sales con un metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio; sales con un metal alcalinotérreo, tal como calcio o magnesio; y sales cuaternarias con amoniaco, yoduro de metilo o similares.

50 [0052] Cuando hay isómeros geométricos o isómeros ópticos en el compuesto de la presente invención, estos isómeros también se incluyen en la presente invención.

[0053] Además, el compuesto de la presente invención puede estar en forma de un hidrato o un solvato.

55 (1) Son ejemplos preferidos del compuesto de la presenten invención i) Compuestos en los que el anillo quot;Aquot; se selecciona entre un anillo de piridina, un anillo de piridazina, un anillo de pirimidina, un anillo de pirazina, un anillo de [1,2,3]triazina, un anillo de [1,2,4]triazina, un anillo de [1,2,3,4]tetrazina, un anillo de tetrahidroquinolina, un anillo de tetrahidroisoquinolina, un anillo de tetrahidroquinoxalina y un anillo de tetrahidrocinolina en la fórmula general [I].

60 El anillo quot;Aquot; es más preferiblemente un anillo de piridina o un anillo de pirazina, particular y preferiblemente un anillo piridina.

(2) Son ejemplos más preferidos de los compuestos de la presente invención, compuestos que satisfacen las definiciones mencionadas anteriormente (1) y en la que la estructura parcial [C]

y una estructura parcial [D] en la fórmula general [I]

están enlazadas a átomos de carbono adyacentes en el anillo quot;Aquot; en la fórmula general [I].

(3): Son ejemplos preferidos adicionales del compuesto de la presente invención, compuestos que satisfacen las definiciones mencionadas anteriormente (1) i) y (2) y en los que la estructura parcial [C] o la estructura parcial [D] está enlazada a un átomo de carbono existente en la posición a y una posición � al heteroátomo del anillo quot;Aquot; en la fórmula general [I].

(4): Son ejemplos preferidos de sustituyentes respectivos en el compuesto de la presente invención, como se indican a continuación; en la fórmula general [I],

a) R1 y R2, iguales o diferentes, son hidrógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro

: o alcoxi sin sustituir, alquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarboniltioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclos sin sustituir, alquilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto alquilo como uno uno más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilamino sin sustituir o arilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto arilo como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o arilamino sin sustituir; R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir; X e Y son uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, alquilo que tiene uno

: o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, alquiltio que tiene uno o varios grupos como

uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquiltio sin sustituir, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo y ciano; y p es 0 o 1 en la fórmula general [I].

5 b) el compuesto o sal del mismo como se ha definido anteriormente, en el que R1 es hidrógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi,

10 heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro, alquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos

15 como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo,

20 oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarboniltioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido

25 con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir, alquilamino sin sustituir o arilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto arilo como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro;

30 R2 es hidrógeno o alquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro alquilo sin sustituir; R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o más

35 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir;

40 X es uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno y alquilo sin sustituir; e Y es uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, alquilo sin sustituir,

45 alquiltio sin sustituir, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo y ciano en la fórmula general [I].

[0054] Por supuesto, las preferencias mencionadas anteriormente, definidas en a) a e) pueden combinarse arbitrariamente.

50 [0055] A continuación, se muestran ejemplos específicos particularmente preferidos en la presente invención.

· N-(4-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(6-quinolil)piridin-3-carboxamida

· N-(3-Isoquinolil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(lndazol-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-Fenil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida · N-(3-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida

· N-(4-Metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carboxamida · N-(4-n-Butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(4-terc-Butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida

· N-(4-Isopropoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida · N-(4-Dimetilaminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(3-Metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(4-Cloro-2-fluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(2,4-Difluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida · N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(3-Cloro-4-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida · N-(3,4-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(3-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(3,5-Diclorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(5-Cloro- 2,4-dimetoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(6-lndanil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometiltiofenil)piridin-3-carboxamida

· N-(3-Metil-4-trifluorometoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· 2-(2-Fluoropiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)-piridin-3-carboxamida

· 2-(2-Fluoropiridin-4-ilmetiltio)-N-(5-indanil)piridin-3-carboxamida

· 2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(5-indanil)piridin-3-carboxamida

· 2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida · 2-(3-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida

· 2-(2-Bromopiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida

· N-(3,6-Dimetilfenil)-2-(2-metiltiopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(4-Clorofenil)-2-(2-metiltiopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida · 2-(2-Etoxicarbonilpiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)-piridin-3-carboxamida

· N-(lndazol-6-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· 2-(2-Bromopiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)-piridin-3-carboxamida

· N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida · 2-(2-Metilpiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)-piridin-3-carboxamida

· N-(4-Clorofenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(3-Metilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida · N-(3-Isopropilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(5-Indanil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida

· 2-(1-Oxopiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida · N-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)-piridin-3-carboxamida

· N-(3-Clorofenil)-2-[1-(4-piridil)etiltio]piridin-3-carboxamida

· 2-(2-Carboxipiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida · 2-[2-(4-Clorofenilaminocarbonil)piridin-4-ilmetiltio]-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida

· N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metilaminocarbonilpiridin-4-il-metiltio)piridin-3-carboxamida

· N-(3,5-Dimetilfenil)-2-[2-(2-metoxietilaminocarbonil)piridin-4-ilmetiltio]piridin-3-carboxamida

[0056] Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos.

5 Cada proceso específico para preparar los compuestos de la presente invención se describirá en detalle más adelante en los Ejemplos (sección de Preparación). El término quot;Halquot; usado en las siguientes rutas sintéticas representa un átomo de halógeno.

[0057] Los procesos para preparar los compuestos de la presente invención están divididos, en líneas generales,

10 en los métodos 1-4) que se describen a continuación y el método adecuado puede seleccionarse de acuerdo con la clase de sustituyente.

1) El compuesto de la presente invención (la, p = 0) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta Sintética 1. En concreto, el compuesto de esta invención (la) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (II) con

15 amina (III) en un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno o N,N-dimetilformamida (DMF) en presencia de un agente de condensación, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) u hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) o N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida enlazada a polímero y en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina de temperatura ambiente a 50 ºC durante 1 hora a 12 horas.

El compuesto (II) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 1-1. En particular, el compuesto (II) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (IV) con el compuesto (Va) o el compuesto (Vb) en un disolvente orgánico, tal como DMF, en presencia de una base, tal como trietilamina de 0 ºC a temperatura ambiente de 1 hora a

25 12 horas.

El compuesto (II) también puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta Sintética 1-2. En particular, el compuesto (II) puede obtenerse mediante el tratamiento del compuesto (VI) en un disolvente orgánico, tal como metanol, en presencia de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico de temperatura ambiente a 50 ºC de 1 hora a 12 horas.

El compuesto (Va, q = 0) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 1-3. En particular, el compuesto (Va) puede obtenerse mediante el tratamiento del compuesto (VII) en un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno, en presencia de un agente de halogenación, tal como tetrabromuro de carbono-trifenilfosfina a 0 ºC a temperatura ambiente de 1 hora a 4 horas.

El compuesto (Vb, q = 1) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 1-4. En particular, el compuesto (Vb, q = 1) cuyo átomo de nitrógeno en un anillo piridina está oxidado, puede obtenerse mediante el tratamiento del 10 compuesto (Va, q = 0) en un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno, en presencia de agente de oxidación, tal como ácido m-cloroperbenzoico de 0 ºC a temperatura ambiente de 1 hora a 24 horas.

El compuesto (VI) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 1-5. En particular, el compuesto (VI) puede

15 obtenerse mediante la reacción del compuesto (VIII) con el compuesto (IX) en un disolvente orgánico, tal como N,Ndimetilacetamida, en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como paladio y en presencia de un ligando catalítico, tal como trifenilfosfina y una base, tal como N,N-diisopropiletilamina de 60 ºC a 100 ºC de 2 horas a 24 horas.

2) El compuesto de la presente invención (lb, p = 0) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 2. En particular, el compuesto de la presente invención (lb) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (X) con el compuesto (Va) o (Vb) en un disolvente orgánico, tal como DMF, en presencia de una base, tal como trietilamina de temperatura ambiente de 80 ºC, de 1 hora a 24 horas.

El compuesto (X) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 2-1. En particular, el compuesto (IV) se hace reaccionar con un agente de halogenación, tal como cloruro de tionilo, en un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno y en presencia de una base, tal como piridina a temperatura ambiente de 15 minutos a 3 horas. El cloruro de ácido resultante (XI) se hace reaccionar con amina (III) en un disolvente orgánico, tal como cloroformo, en presencia de una base, tal como piridina de temperatura ambiente a 80 ºC de 1 hora a 24 horas para dar el compuesto (X).

10 3) El compuesto de esta invención (lc, p = 0) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 3. En particular, el compuesto de esta invención (Ic) también puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (XII) con el compuesto (IX) en un disolvente orgánico, tal como DMF, en presencia de una base, tal como carbonato potásico de 40 ºC a 80 ºC de 1 hora a 12 horas. También se obtiene mediante la reacción del compuesto (XII) con el compuesto

15 (IX) en un disolvente orgánico, tal como N,N-dimetilacetamida, en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como paladio, un ligando catalítico, tal como trifenilfosfina y una base, tal como N,N-diisopropiletilamina de 60 ºC a 100 ºC de 2 horas a 24 horas.

El compuesto (XII) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 3-1. En particular, el compuesto (XII) puede

20 obtenerse mediante la reacción del compuesto (XIII) con la amina (III) en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano o DMF, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina de 0 ºC a 50 ºC de 1 hora a 12 horas.

4) El compuesto de la presente invención (Id, p = 1 o 2) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 4. En

25 particular, el compuesto de esta invención (Id), en la que el átomo de azufre del compuesto (la, Ib o lc) se oxida, puede obtenerse mediante el tratamiento de este compuesto (la, Ib o lc) en un disolvente orgánico, tal como cloroformo, en presencia de un agente de oxidación, tal como ácido m-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno de

0 ºC a temperatura ambiente de 1 hora a 12 horas.

5 [0058] El compuesto de la presente invención preparado por las rutas sintéticas anteriores puede convertirse en las sales, hidratos o solvatos mencionados anteriormente, usando técnicas ampliamente utilizadas.

[0059] La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la presente invención, o la sal del mismo y un vehículo farmacéutico.

10 [0060] La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades en las cuales está implicada la angiogénesis o el aumento de la permeabilidad vascular, que para realizar el tratamiento, comprende administrar a los pacientes una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención o la sal del mismo.

15 [0061] Se realizaron los ensayos farmacológicos 1 a 4 descritos más adelante, y se evaluaron los efectos farmacológicos de los compuestos de la presente invención para encontrar la utilidad de los mismos. Más adelante (bajo el título ensayos farmacológicos) se mencionarán detalles en los Ejemplos. Los compuestos de la presente invención demostraron excelentes acciones inhibidoras sobre el crecimiento celular en el ensayo farmacológico 1 (in

20 vitro), se descubrieron efectos inhibidores de la angiogénesis, y se sugirió inhibición del aumento de la permeabilidad vascular. Además, los compuestos de la presente invención demostraron excelentes acciones inhibidoras sobre el crecimiento tumoral, acciones inhibidoras sobre el edema en piernas y efectos inhibidores sobre la neovascularización coroidea en los ensayos farmacológicos 2 a 4 (in vivo) usando modelos animales de enfermedades específicos, y se descubrió que los compuestos de la presente invención eran útiles como agentes

25 terapéuticos para enfermedades específicas en las cuales estaba implicada la angiogénesis o el aumento de la permeabilidad vascular.

1. Ensayos de evaluación de los efectos inhibidores de angiogénesis

30 [0062] Se realizaron ensayos de acción inhibidora sobre el crecimiento celular usando un sistema de evaluación de reacción de crecimiento HUVEC inducido por VEGF (HUVEC significa células endoteliales de vena umbilical humana), que es uno de los métodos más utilizados para evaluar in vitro los efectos inhibidores de los fármacos sobre la angiogénesis.

35 2. Ensayos de evaluación de efectos anticancerosos

[0063] Se realizaron ensayos de acción inhibidora de los compuestos de la presente invención sobre la proliferación tumoral usando un modelo de cáncer murino, que es uno de los métodos más utilizados para evaluar in vivo los efectos anticancerosos de los fármacos.

3. Ensayos de evaluación de efectos antiartríticos

[0064] Se realizaron ensayos de acción inhibidora de los compuestos de la presente invención sobre el edema en piernas, usando un modelo de artritis por adyuvante en ratas, que es uno de los métodos más utilizados para evaluar 45 in vivo los efectos antiartríticos de los fármacos.

4. Ensayos de evaluación de los efectos inhibidores sobre la neovascularización coroidea

[0065] Se realizaron ensayos sobre la incidencia de neovascularización de los compuestos de la presente 50 invención usando un modelo de neovascularización coroidea en ratas, que es uno de los métodos más utilizados para evaluar los efectos inhibidores de los fármacos sobre la neovascularización coroidea.

[0066] Como se muestra en los ensayos 1 a 4, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades en las cuales está implicada la angiogénesis o el aumento de la permeabilidad

5 [0067] Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral. Son ejemplos de formas de dosificación un comprimido, una cápsula, gránulos, polvos, una inyección, una solución oftálmica y similar. Las preparaciones pueden prepararse por los métodos habituales.

[0068] Por ejemplo, preparaciones orales, tales como, un comprimido, una cápsula, gránulos o polvos pueden

10 prepararse opcionalmente añadiendo un excipiente, tal como lactosa, manitol, almidón, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, carbonato cálcico o hidrogenofosfato cálcico, un lubricante, tal como ,ácido esteárico, estearato de magnesio o talco, un aglutinante, tal como, almidón, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmeticelulosa o polivilpirrolidona, un disgregante, tal como, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa inferior sustituida o citrato cálcico, un agente de recubrimiento, tal como, hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o una resina de silicona, un

15 estabilizante, tal como etil p-hidroxibenzoato o alcohol bencílico, o un corrector, tal como, un agente edulcorante, un acidificador o un perfume.

[0069] Pueden prepararse preparaciones parenterales, tales como, una inyección y una solución oftálmica, añadiendo, opcionalmente, un agente de tonicidad, tal como, cloruro de sodio, glicerina concentrada, propilenglicol, 20 polietilenglicol, cloruro potásico, sorbitol o manitol, un tampón, tal como, fosfato sódico, hidrogenofosfato sódico, acetato sódico, ácido cítrico, ácido acético glacial o trometamol, un tensioactivo, tal como, polioxietilen sorbitán monooleato, estearato de polioxilo 40 o aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, un estabilizante, tal como citrato sódico o edetato disódico, un conservante, tal como, cloruro de benzalconio, parabeno, cloruro de bencetonio, p-hidroxibenzoato, benzoato sódico o clorobutanol, un agente ajustador de pH, tal como, ácido clorhídrico, ácido

25 cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, hidróxido sódico, carbonato sódico o hidrogeno carbonato sódico o un lenitivo, tal como, alcohol bencílico.

[0070] La dosificación del compuesto de la presente invención puede seleccionarse de manera apropiada dependiendo de los síntomas, de la edad del paciente, de la forma de dosificación y similares. Por ejemplo, en el 30 caso de preparaciones orales, la dosificación diaria normal es de 0,01 a 1.000 mg, preferentemente de 1 a 100 mg del compuesto de la presente invención, que puede proporcionarse como una sola dosis o en varias dosis divididas.

[0071] En el caso de soluciones oftálmicas, estas pueden instilarse de una a varias veces al día con una concentración del 0,0001 al 10 % (p/v), preferentemente del 0,01 al 5 % (p/v).

35 [0072] Más adelante, se muestran ejemplos de preparaciones y formulaciones de los compuestos de la presente invención así como resultados de ensayos farmacológicos. Estos ejemplos no limitan el alcance de la presente invención, sino que pretenden hacer más comprensible la presente invención.

40 Ejemplos de preparación

Ejemplo de referencia 1

Ácido 2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 1-1) 45

[0073]

[0074] Se suspendieron ácido 2-mercaptonicotínico (7,8 g, 50 mmol) y bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (12,6

50 g, 50 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) en refrigeración con hielo. Se añadió gota a gota trietilamina (21 ml, 150 mmol) a la suspensión y el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción, después la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (100 ml). Se añadió ácido clorhídrico 2 N a la capa acuosa para ajustar a pH 7 y el sólido precipitado se retiró por filtración. El sólido se lavó con agua y éter dietílico y se secó a 50 ºC a presión reducida para dar 7,5 g del compuesto de referencia, en forma de un sólido de

55 color gris. (Rendimiento del 61%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

[0075] Como se describe a continuación, los Compuestos de referencia (Nº 1-2-11) se obtuvieron por un procedimiento similar al Ejemplo de Referencia 1.

Ácido 2-(4-piridilmetiltio)benzoico (Compuesto de referencia Nº 1-2)

[0076]

10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,25 (s, 2H), 7,21 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,40- 7,51 (m, 4H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 13,12 (s a, 1H)

15 Ácido 5-fluoro-2-(4-piridilmetiltio)benzoico (Compuesto de referencia Nº 1-3)

[0077]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

20 5 4,55 (s, 2H), 7,39 (td, J = 8,0, 2,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,3, 2,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H)

Ácido 4-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 1-4)

25 [0078]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,35 (s, 2H), 7,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,92 (s, 1H), 13,70 (s a, 1H)

[0079]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,30 (s, 2H), 7,42 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 13,26 (s a, 1H)

Ácido 2-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 1-6) 10

[0080]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,40 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H), 7,62 (s, 2H), 8,25 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1 15 H), 13,58 (s, 1 H)

Ácido 2-(2-fluoropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 1-7)

[0081]

20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1 H), 13,49 (s, 1 H)

[0082]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,37 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 1,4, 0,4 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 4,9, 0,4 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 13,55 (s, 1H)

Ácido 3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 1-9) 10

[0083]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,35 (s, 2H), 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 15 13,06 (s, 1H)

Ácido 3-(4-piridilmetiltio)benzoico (Compuesto de referencia Nº 1-10)

[0084]

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,33 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,42 (m, 1 H), 7,58 (ddd, J = 7,8, 2,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,82 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 13,12 (s, 1H)

[0085]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,38 (s, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,82 (dt, J = 8,6, 1,8 Hz, 2H), 8,50 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 12,92 (s, 1H) Ejemplo de Referencia 2 10 2-Cloro-N-(4-clorofenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto de referencia Nº 2-1)

[0086]

15 [0087] Se añadió cloruro de 2-cloronicotinoílo (4,0 g, 23 mmol) a una solución de 4-cloroanilina (3,2 g, 25 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (7,7 ml, 46 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió acetato de etilo (150 ml) a la mezcla de reacción y la capa acetato de etilo se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y dos veces salmuera (100 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión

20 reducida y el sólido precipitado se retiró por filtración. El sólido se lavó con éter dietílico:acetato de etilo (3:1) y después se secó a presión reducida para dar 4,2 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 82%) RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 7,7, 1,9

25 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 4: 8, 1,9 Hz, 1H)

[0088] Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuesto de referencia (Nº 2-2~7) mediante métodos similares al Ejemplo de Referencia 2.

30 2-Cloro-N-(4-trifluorometilsulfonilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto de referencia Nº 2-2)

[0089]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

35 5 7,62 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 8,11-8,18 (m, 5H), 8,59 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 11,41 (s, 1H)

[0090]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,27 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 9,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,87 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H)

5-Bromo-N-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida (Compuesto de referencia Nº 2-4) 10

[0091]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 6,84 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 10,33 (s, 1H) 15 5-Bromo-N-(4-clorofenil)tiofeno-2-carboxamida (Compuesto de referencia Nº 2-5)

[0092]

20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 10,38 (s, 1H) 5-Bromo-N-(3,5-dimetilfenil)furan-2-carboxamida (Compuesto de referencia Nº 2-6) 25 [0093]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

5 2,26 (s, 6H),6,75(d, J = 0,7 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 30 10,02 (s, 1 H) 5-Bromo-N-(3,5-dimetilfenil)tiofeno-2-carboxamida (Compuesto de referencia Nº 2-7)

[0094]

35 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

5 2,26 (s, 6H), 6,76 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,36 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H) Reference Ejemplo 3 N-óxido de 4-(clorometil)piridina (Compuesto de referencia Nº 3-1)

[0095]

10 [0096] Una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (10 ml) y agua (20 ml) se añadieron a clorhidrato de 4(clorometil)piridina (1,6 g, 10 mmol) y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con cloroformo (20 ml). La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (65%, 5,3 g, 20 mmol) a una solución del residuo resultante en diclorometano (20 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadieron cloroformo (100 ml) y

15 una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (120 ml) a la mezcla de reacción, y después la capa de cloroformo se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (80 ml) y salmuera (100 ml). La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 300 mg del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color pardo. (Rendimiento 21%)

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,77 (s, 2H), 7,47 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 7,1 Hz, 2H)

Reference Ejemplo 4

25 Ácido 2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 4-1)

[0097]

30 [0098] Se suspendieron ácido 2-mercaptonicotínico (270 mg, 1,7 mmol) y N-óxido de 4-(clorometil)piridina (260 mg, 1,7 mmol, Compuesto de referencia Nº 3-1) en N,N-dimetilformamida (100 ml). Se añadió gota a gota trietilamina (0,75 ml, 5,4 mmol) a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7,5 horas. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción y el conjunto se lavó con acetato de etilo (50 ml). Se añadió ácido clorhídrico 1 N (5,0 ml) a la capa acuosa para ajustar a pH 7, el sólido precipitado se retiró por filtración. El sólido se lavó con agua y éter

35 dietílico y después se secó a presión reducida para dar 200 mg del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color rojo pálido. (Rendimiento 47%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,35 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,11 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 2H), 8,23 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 13,50 (a, 1H)

40 Ejemplo de Referencia 5

Ácido 2-[1-(4-piridil)etiltio]piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 5-1)

45 [0100] Se añadieron trifenilfosfina (4,8 g, 18 mmol) y tetrabromuro de carbono (7,4 g, 22 mmol) a una solución de

5 (±)-1-(4-piridil)etanol (1,9 g, 15 mmol) en cloruro de metileno (75 ml) en refrigeración con hielo y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) a la mezcla de reacción, el conjunto se extrajo con cloroformo (60 ml) y después la capa de cloroformo se lavó con salmuera (80 ml). La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna

10 sobre gel de sílice para dar (±)-1-(1-bromoetil)piridina (2,0 g, 72%). Inmediatamente, se añadió gota a gota trietilamina (3,1 ml, 22 mmol) a una solución de este intermedio de bromo (2,0 g, 11 mmol) y ácido 2mercaptonicotínico (1,2 g, 7,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción, el conjunto se lavó con acetato de etilo (50 ml), después la capa acuosa se ajustó a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo (50

15 ml). La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto de referencia del título, incluyendo N,N-dimetilformamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,64 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 5,14 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,19 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 13,50 (s a, 1H)

20 Reference Ejemplo 6

Éster metílico del ácido 2-metiltioisonicotínico (Compuesto de referencia Nº 6-1)

25 [0101]

[0102] Se suspendieron éster metílico del ácido 2-cloroisonicotínico (1,0 g, 60 mmol) y tiometóxido sódico (0,42 g, 60 mmol) en metanol (10 ml) y el conjunto se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La

30 mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 0,20 g del compuesto de referencia del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento 22%)

35 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 2,60 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,49 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,6, 1,0 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 5,2, 1,0 Hz, 1H)

Reference Ejemplo 7

40 2-Cloropiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 7-1)

[0103]

[0104] Una solución 0,95 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (200 ml, 190 mmol) se añadió gota a gota a una solución de éster metílico del ácido 2-cloroisonicotínico (11 g, 62 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) en una atmósfera de nitrógeno en refrigeración con hielo y después la mezcla se agitó en refrigeración con hielo durante 2 horas. Después de eso, se añadió ácido clorhídrico 1 N (200 ml) a la misma, la mezcla se agitó a

5 temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (400 ml) a la mezcla de reacción, después el conjunto se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 8,5 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 95%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

10 5 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,54 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 4,9 Hz, 1 H)

[0105] Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuesto de referencia (Nº 7- 2-3) o un método similar al Ejemplo de Referencia 7.

15 2-Metiltiopiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 7-2)

[0106]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3)

20 5 2,16 (s a, 1H), 2,56 (s, 3H),4,68 (s, 2H),6,95(dt, J = 5,1,0,7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 1,4,0,7 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H)

2-Metilpiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 7-3)

25 [0107]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,44 (s, 3H), 4,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 5,1 Hz, 1 H)

30 Ejemplo de Referencia 8

2-Metoxipiridin-4-metil metoximetil éter (Compuesto de referencia Nº 8-1)

35 [0108]

[0109] Se añadió metanol (0,46 ml, 11 mmol) a la suspensión de terc-butóxido potásico (1,2 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), después la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Una solución de 2-cloropiridin-440 metil metoximetil éter (1,0 g, 5,3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se dejó en reposo, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después la capa de acetato de etilo se lavó con agua (200 ml) y salmuera (100 ml). El acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 0,89 g del compuesto de referencia del título en forma de un

45 aceite de color amarillo. (Rendimiento 91%) RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 3,41 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,74 (s, 1 H), 6,85 (dd, J = 5,2, 0,6 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 5,2

[0110] Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuesto de referencia (Nº 8-2~4) se obtuvieron por un método similar al Ejemplo de Referencia 8. 2-Etoxipiridin-4-metil metoximetil éter (Compuesto de referencia Nº 8-2)

[0111]

10 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,35 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,73 (s, 1 H), 6,82 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H)

2-lsopropoxipiridin-4-metil metoximetil éter (Compuesto de referencia Nº 8-3) 15

[0112]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,41 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,30 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 20 1 H), 8,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H)

2-Benciloxipiridin-4-metil metoximetil éter (Compuesto de referencia Nº 8-4)

[0113]

25 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 3,41 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,6, 1,0 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 5,2, 0,6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 7,6, 0,6 Hz, 2H), 8,13 (dd, J = 5,2, 0,6 Hz, 1H)

30 Ejemplo de Referencia 9

2-Metoxipiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 9-1)

[0114]

[0115] Una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (11 ml, 44 mmol) se añadió a 2-metoxipiridin-4metil metoximetil éter (0,77 g, 4,2 mmol, Compuesto de referencia Nº 8-1) en refrigeración con hielo, después la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó dos veces con una

5 5 1,89 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,69 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H)

[0116] Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuestos de referencia (Nº 9-2-4) por un método similar al Ejemplo de Referencia 9.

10 2-Etoxipiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 9-2)

[0117]

RMN 1H (400 MHz, CDCI3)

15 5 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,32 (s a, 1H) 4,34 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 1,5, 1,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 5,4, 1,0 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H)

2-lsopropoxipiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 9-3)

20 [0118]

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,78 (s a, 1H),4,71 (s, 2H), 5,30 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,2 Hz, 1 H)

Clorhidrato de 2-benciloxipiridin-4-metanol (Compuesto de referencia 9-4)

[0119]

30 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,52 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,00- 8,20 (s a, 1H)

Ejemplo de Referencia 10

35 2-Ciano-4-(trimetilsililoximetil)piridina (Compuesto de referencia Nº 10-1)

[0120]

[0121] Se añadieron trimetilsililnitrilo (8,0 ml, 60 mmol) y cloruro de dimetilcarbamoílo (4,1 ml, 45 mmol) a una solución de N-óxido de 4-piridilcarbinol (5,1 g, 41 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) a temperatura ambiente, después la mezcla se agitó durante 4 días. El disolvente se evaporó a presión reducida, después se añadió éter dietílico (40 ml) al residuo y el material insoluble resultante se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a presión

5 reducida y después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 5,8 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. (Rendimiento 68%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,16 (s, 9H), 4,79 (s, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H)

10 Ejemplo de Referencia 11

2-Cianopiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 11-1)

[0122]

[0123] Se añadió trihidrato de fluoruro de tetra-N-butilamonio (1,1 g, 3,5 mmol) a una solución de 2-ciano-4(trimetilsililoximetil)piridina (600 mg, 2,9 mmol, Compuesto de referencia Nº 10-1) en tetrahidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente, después la mezcla se agitó durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y

20 después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 120 mg del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color amarillo. (Rendimiento 32%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,61 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,64 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 4,0, 1,5, 0,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,5, 0,9 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1H)

25 Ejemplo de Referencia 12

2-Etoxicarbonilpiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 12-1)

30 [0124]

[0125] Se añadió cloruro de trimetilsililo (0,4 ml, 3,0 mmol) a una solución de 2-cianopiridin-4-metanol (200 mg, 1,5 mmol, Compuesto de referencia Nº 11-1) en etanol (3 ml) a 50 ºC en una atmósfera de nitrógeno, después la mezcla

35 se agitó durante 12 horas. La mezcla se dejó reposar y se añadieron un poco de agua y carbonato sódico (160 mg, 1,5 mmol) a la misma. La solución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 43 mg del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 16%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

40 5 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,35 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 1,6, 0,6 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,6, 0,6 Hz, 1H)

[0126] Como se describe a continuación, se obtuvo un Compuesto de referencia (Nº 12-2) por un método similar al Ejemplo de Referencia 12. 45 2-Metoxicarbonilpiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 12-2)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 3,88 (s, 3H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,57 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 4,9, 0,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,5, 0,6 H 5 1 H), 8,64 (dd, J = 4,9, 0,6 Hz, 1H)

Ejemplo de Refernecia 13

2-Carbamoilpiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 13-1) 10

[0128]

[0129] Se añadieron cloruro de trimetilsililo (27 ml) y una suspensión de 2-cianopiridin-4-metanol (1,6 g, 11 mmol,

15 Compuesto de referencia 11-1) en etanol (20 ml) a etanol (14 ml), a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno y después la mezcla se agitó a 50 ºC durante 5,5 horas. La mezcla se dejó reposar y se añadieron agua (27 ml) y carbonato sódico (2,3 g, 22 mmol) a la misma. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió etanol (100 ml) a la misma y el material insoluble resultante se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida, después el residuo resultante se secó a 50 ºC a presión reducida para dar el compuesto de referencia del

20 título, que incluye sal inorgánica. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,52 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 4,9, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,01 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 4,9 Hz, 1H)

25 Ejemplo de Referencia 14

Ácido 2-(2-cloropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 14-1)

[0130]

[0131] Se añadieron trifenilfosfina (19 g, 71 mmol) y tetrabromuro de carbono (29 g, 88 mmol) a una solución de 2cloropiridin-4-metanol (8,5 g, 59 mmol, Compuesto de referencia Nº 7-1) en cloruro de metileno (250 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y después el 35 residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-bromometil-2-cloropiridina. Inmediatamente, se añadió ácido 2-mercaptonicotínico (9,1 g, 59 mmol) a una solución de este intermedio de bromo en N,N-dimetilformamida (100 ml) en refrigeración con hielo, después se añadió gota a gota trietilamina (25 ml, 180 mmol) a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, después se añadieron éter dietílico (100 ml) y agua (600 ml) a la misma y la capa orgánica y la capa acuosa se separaron. La capa acuosa 40 se ajustó a pH 6 con ácido clorhídrico 2 N, el sólido precipitado se retiró por filtración. El sólido se lavó con agua y éter dietílico y se secó a 50 ºC a presión reducida para dar 12 g del compuesto de referencia del título en forma de

un sólido de color amarillo. (Rendimiento 73%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,40 (s, 2H), 7,27 (dd, J = 7,7,4,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,2, 0,6 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 13,52 (s, 1H)

5 [0132] Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuesto de referencia (Nº 14-2-10) por un método similar al Ejemplo de Referencia 14.

Ácido 2-(2-metiltiopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 14-2) 10

[0133]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,47 (s, 3H),4,32 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 15 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 13,50 (s, 1H)

Ácido 2-(2-metoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 14-3)

[0134]

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,80 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 13,48 (s, 1H)

25 Ácido 2-(2-etoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 14-4)

[0135]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

30 5 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,22-4,30 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 13,50 (s a, 1H)

Ácido 2-(2-isopropoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 14-5)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,30 (s, 2H), 5,21 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 5 1H), 8,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 13,50 (s a, 1H)

Ácido 2-(2-cianopiridin-4-ilmetilitio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 14-6)

[0137]

10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,44 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,63-8,64 (m, 2H), 13,55 (s, 1H)

15 Ácido 2-(2-etoxicarbonilpiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 14-7)

[0138]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

20 5 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H),4,33(c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 7,27 (dd, J = 7,6,4,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz 1H),8,10 (m, 1H), 8,23 (dd, J = 7,6,2,0, Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 4,9,0,7 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J = 4,6,2,0 Hz, 1H), 13,53 (s, 1H)

Ácido 3-(2-cloropiridin-4-ilmetiltio)tiofeno-2-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 14-8) 25

[0139]

Ácido 2-(2-metoxicarbonilpiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 14-9)

[0140]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

10 5 3,86 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,26 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 13,52 (s a, 1H)

Ácido 2-(2-metilpiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 14-10)

15 [0141]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,65 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,24 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,59-8,62 (m, 2H), 13,50- 13,65 (s a, 1H)

20 Ejemplo de Referencia 15

Éster metílico del ácido 3-yodopirazin-2-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 15-1)

25 [0142]

[0143] Se añadió nitrito de isoamilo (5,2 ml, 39 mmol) a una suspensión de éster metílico del ácido 3-aminopirazin2-carboxílico (1,9 g, 12 mmol) en diyodometano (20 ml) a 85 ºC, después la mezcla se agitó a 100 ºC durante 15

30 horas. La mezcla de reacción se dejó en reposo y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1,4 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. (Rendimiento 44 %) RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 4,04 (s, 3H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1 H)

35 [0144] Como se describe a continuación, se obtuvieron compuestos de referencia (Nº 15-2-4) por un método similar al Ejemplo de Referencia 15.

[0145]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H) Éster metílico del ácido 2-yodotiofeno-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 15-3) 10 [0146]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3)

5 3,89 (s, 3H), 7,32 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,7 Hz, 1H)

15 Éster metílico del ácido 4-yodotiofeno-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 15-4)

[0147]

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 20 5 3,89 (s, 3H), 7,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H)

Ejemplo de referencia 16

Éster metílico del ácido 3-(4-piridilmetiltio)pirazin-2-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 16-1) 25

[0148]

[0149] Se suspendieron éster metílico del ácido 3-yodopirazin-2-carboxílico (0,37 g, 1,4 mmol, Compuesto de

30 referencia Nº 15-1), clorhidrato de 4-piridinmetanotiol (0,24 g, 1,5 mmol) y carbonato potásico (0,41 g, 3,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), después la mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (70 ml) y se lavó dos veces con agua (100 ml) y dos veces salmuera (70 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se retiró por filtración con éter diisopropílico para dar 0,25 g del compuesto de referencia del título en

35 forma de un sólido de color bermellón pálido. (Rendimiento 69%) RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 4,03 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,52 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H)

40 [0150] Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuestos de referencia (Nº 16-2-5) por un método

similar al Ejemplo de Referencia 16. Éster etílico del ácido 1-metil-5-(4-piridilmetiltio)pirazol-4-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 16-2)

[0151]

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,56 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,36 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H)

10 Éster metílico del ácido 2-(4-piridilmetiltio)tiofeno-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 16-3)

[0152]

15 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 3,87 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 7,09 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H)

Éster metílico del ácido 4-(4-piridilmetiltio)tiofeno-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 16-4) 20

[0153]

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 25 5 3,88 (s, 3H),4,10 (s, 2H), 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 8,16 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,67 (s a, 2H)

[0154]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 3,85 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H)

Ejemplo de Referencia 17

10 Ácido 3-(4-piridilmetiltio)pirazin-2-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 17-1)

[0155]

15 [0156] Se disolvió éster metílico del ácido 3-(4-piridilmetiltio)pirazin-2-carboxílico (0,21 g, 0,80 mmol, Compuesto de referencia Nº 16-1) en metanol (4,0 ml), se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (4,0 ml) a la misma y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua al residuo resultante y después la mezcla se ajustó a aproximadamente pH 5 con ácido

20 clorhídrico 1 N en refrigeración con hielo. El sólido precipitado se retiró por filtración para dar 0,17 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color rojo. (Rendimiento 85%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,38 (s, 2H), 7,43 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13,74 (s a, 1H)

25 [0157] Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuestos de referencia (Nº 17- 2-4) por un método similar al Ejemplo de Referencia 17.

Ácido 1-metil-5-(4-piridilmetiltio)pirazol-4-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 17-2) 30

[0158]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 3,48 (s, 3H),4,27 (s, 2H), 7,07 (d, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H)

[0159]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,32 (s, 2H), 7,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 12,83 (s, 1H)

Ácido 4-(4-piridilmetiltio)tiofeno-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 17-4) 10

[0160]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

5 4,20 (s, 2H), 7,20 (m, 1 H), 7,44-7,45 (m, 2H), 8,36 (m, 1 H), 8,50- 8,51 (m, 2H), 12,86 (s, 1 H)

Ejemplo de Referencia 18

N-(3,5-Dimetilfenil)-2-tiopiridona-3-carboxamida (Compuesto de referencia Nº 18-1) 20 [0161]

Se añadieron piridina (30 ml, 0,37 mol) y cloruro de tionilo (20 ml, 0,23 mol) a una solución de ácido 2mercaptonicotínico (10 g, 64 mmol) en cloruro de metileno (80 ml) en refrigeración con hielo, después la mezcla se

25 agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después el residuo resultante se suspendió en cloroformo (80 ml) y piridina (20 ml, 0,26 mmol). Se añadió 3,5-xilidina (8,0 ml, 64 mmol) a la suspensión y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y etanol al sólido precipitado, después el sólido se retiró por filtración. El sólido se secó a presión reducida para dar 1,9 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de

30 color rosa. (Rendimiento 11%)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,27 (s, 6H), 6,77 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,6, 6,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 8,03 (dd, J = 6,0, 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 12,90 (s, 1H), 14,18 (s, 1H)

Ejemplo 1 N-(4-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-1)

[0162]

[0163] Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,6 ml, 8,9 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio (1,6 g, 4,3 mmol) a una solución de ácido 2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxílico (1,0 g, 4,1

10 mmol, Compuesto de referencia Nº 1-1) y 4-cloroanilina (0,54 g, 4,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml), después la mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (150 ml) a la mezcla de reacción, después el conjunto se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa de acetato de etilo se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (150 ml) y dos veces con salmuera saturada (150 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión

15 reducida. El sólido precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico:acetato de etilo (10:1) y se secó a presión reducida para dar 1,3 g del compuesto diana en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 91%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1 H), 7,37- 7,43 (m, 4H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,7, 1,7, 1H), 10,60 (s, 1H)

20 RMN 3C (100 MHz, DMSO-d6) 5 c 32,0, 119,3, 121,3, 124,0, 127,5, 128,5, 129,8, 135,8, 137,6, 147,7, 149,3, 150,2, 155,9, 164,6

[0164] Los siguientes compuestos (Nº 1-2-308) se obtuvieron por un método similar al Ejemplo 1.

25 N-(2,2-Dimetilpropil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-2)

[0165]

RMN 1H (400 MHz, CDCI3)

30 5 1,00 (s, 9H), 3,27 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,23 (s a, 1H), 7,10 (dd, J = 7,6, 4,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,48- 8,51 (m, 3H) N-Ciclohexil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-3) 35 [0166]

3-Morfolinocarbonil-2-(4-piridilmetiltio)piridina (Compuesto Nº 1-4)

[0167]

10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,06 (s a, 2H), 3,47 (s a, 2H), 3,62 (s a, 4H), 4,47 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H)

N-(4-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carbohidrazida (Compuesto Nº 1-5) 15

[0168]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

20 5 4,40 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 1H), 10,37 (s, 1 H)

N'-terc-Butil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carbohidrazida (Compuesto Nº 1-6) 25

[0169]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,07 (s, 9H), 4,40 (s, 2H), 4,92 (s a, 1 H), 7,22 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,78 (dd, J 30 = 7,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 9,85 (s, 1H)

[0170]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,37 (s, 2H), 4,42 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 7,6, 4,4 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 4,4, 1,9 Hz, 2H), 7,37- 7,42 (m, 4H), 7,88 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 9,10 (t, J = 5,8 Hz, 1H)

10 N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-8)

[0171]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,82 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,43 (td, J = 7,0, 5,8 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 4,3,1,5 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H),8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,59 (t, J = 5,8 Hz, 1H)

N-[2-(4-Metoxifenil)etil]-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-9) 20

[0172]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,39 (td, J = 7,2, 5,5 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,84 (dd, J = 6,5, 2,2 Hz, 2H), 7,15

25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,59 (t, J = 5,5 Hz, 1 H).

[0173]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,40 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,21 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,30- 7,50 (m, 7H), 7,70 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 11,73 (s, 1H).

N-(1H-Bencimidazol-2-il)metil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-11) 10

[0174]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,36 (s, 2H), 4,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz,

15 2H), 7,49-7,54 (m, 2H), 8,06 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 9,24 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 12,40 (s a, 1H)

N-[2-(lndol-3-il)etil]-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-12)

20 [0175]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,89-2,98 (m, 2H), 3,46-3,55 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,18- 7,2 4 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,52 (dd,

25 J = 4,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,66 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 10,83 (s a, 1 H)

[0176]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 3,59 (td, J = 5,8, 5,5 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,90- 7,00 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,53 (m, 1 H), 8,78 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H)

10 N-(4-Clorofenil)-N-metil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-14)

[0177]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 83,30 (s a, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,03 (s a, 1H), 7,08- 7,25 (m, 4H), 7,32 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,50 (s a, 1H), 8,36 (s a, 1 H), 8,47 (d, J = 4,5 Hz, 2H)

N-(4-Clorofenil)-N-etil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-15)

20 [0178]

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 1,15-1,28 (m, 3H), 3,80- 4,00 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,88- 7,20 (m, 5H), 7,28 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,29 (s a, 1 H), 8,51 (d, J = 4,5 Hz, 2H)

[0179]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,28 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 10,94 (s, 1H) 10 N-(3-Piridil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-17)

[0180]

15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2H), 8,60 (m, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,69 (s, 1H)

20 N-(2-Cloropiridin-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-18)

[0181]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

25 5 4,42 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,83 (s, 1 H)

[0182]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,5,1,7 Hz, 2H), 8,48 (dd, J = 4,6,1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,8,1,8 Hz, 1H), 10,84 (s, 1H)

10 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-quinolil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-20)

[0183]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,44 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 7,6,4,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,11 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 9,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H)

2-(4-Piridilmetiltio)-N-(6-quinolil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-21) 20

[0184]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1 H), 7,40- 7,45 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 9,0, 2,2

25 Hz, 1H), 8,00- 8,10 (m, 2H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,45-8,50 (m, 2H), 8,53 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 10,82 (s, 1H)

[0185]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,75 (dt, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 9,19 (s, 1H), 11,20 (s, 1H)

10 N-(lndazol-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-23)

[0186]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,42 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,6,1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1H), 10,48 (a, 1 H), 13,04 (s a, 1 H)

N-(1-Naftil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-24) 20

[0187]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,45 (s, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,50- 7,60 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98

25 (m, 1H), 8,05-8,20 (m, 2H), 8,45-8,50 (m, 2H), 8,62 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H)

[0188]

5 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 2,43 (s, 3H),4,43 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 9,25 (s a, 1 H)

2-(4-Piridilmetiltio)-N-(2-tiazolil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-26) 10

[0189]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 7,26-8,02 (m, 2H), 7,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J 15 = 5,8 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 12,78 (s, 1H)

N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-27)

[0190]

20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,44 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,5,1,5 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1 H) 25

[0191]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,60 (s, 1H)

N-(3-Clorofenil)-2-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-29) 10

[0192]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,19 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58- 7,63 15 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,9 Hz, 1,7 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H)

N-Fenil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-30)

[0193]

20 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 4,45 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (s a, 1H), 8,47 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H)

[0194]

5 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 4,46 (s, 2H), 7,11 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,6,4,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 5,9, 1,5 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,48- 8,60 (m, 4H)

N-(2-Hidroximetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-32) 10

[0195]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3)

5 4,42 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,73 (m, 1H), 7,05-7,16 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,37 (m, 15 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (m 1H), 8,43 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H)

N-(2-metoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-33)

20 [0196]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 3,87 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,92 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,02 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 25 1H), 7,14 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,41-8,55 (m, 4H)

[0197]

5 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,11 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,53 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,56 (m, 1H)

10 N-(3-lsopropilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-35)

[0198]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

15 5 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,85 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20- 7,30 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 10,41 (s, 1H)

N-(3-Metoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-36) 20

[0199]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 3,83 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,74 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 4,6,

25 1,5 Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,88- 8,03 (m, 2H), 8,50 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H)

[0200]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 6,95 (m, 1 H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,35-7,50 (m, 4H), 7,65 (m, 1 H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 8,43-8,50 (m, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H)

N-(3-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-38) 10

[0201]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,3, 4,8 Hz, 1H), 7,37- 7,43 (m, 3H), 7,58 (d, J = 9,1 Hz,

15 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,3,1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5,1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,8,1,7 Hz, 1H), 10,65 (s, 1H)

N-(3-Bromofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-39)

20 [0202]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 7,28- 7,35 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,56-8,64 (m, 2H), 10,64 (s, 1H)

[0203]

5 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 3,49 (s a, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,6, 4,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,6, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,89-7,97 (m, 2H), 8,49 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H)

10 N-(3-lsopropoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-41)

[0204]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3)

15 5 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,46 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,37 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,70- 7,94 (m, 2H), 8,50 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H)

2-(4-Pîridilmetiltio)-N-(3-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-42) 20

[0205]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,12 (dt, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,49 (t, J =

25 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,67 (dd, J = 1,7 Hz, 1 H), 10,75 (s, 1H)

[0206]

5 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,38 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H)

10 N-(4-Fluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-44)

[0207]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,42 (s, 2H), 7,20 (td, J = 8,9, 1,7 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,68- 7,76 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,53 (s, 1H)

N-(4-Bromofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-45)

20 [0208]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,60 (s, 1H)

[0209]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H)

N-(4-Metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-47) 10

[0210]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,27 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H),

15 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,6,1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1 H)

2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-48)

20 [0211]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H)

[0212]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,53-1,62 (m, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 10,39 (s, 1 H)

10 N-(4-n-Butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-50)

[0213]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3)

15 5 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30- 1,39 (m, 2H), 1,50- 1,62 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1 H), 8,49 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,51 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H)

N-(4-terc-Butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-51) 20

[0214]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,27 (s, 9H), 4,41 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H),

25 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,3,1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1 H), 10,40 (s, 1 H)

[0215]

5 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20- 1,35 (m, 10H), 1,50- 1,65 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,85-7,92 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H)

10 N-(4-Metoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-53)

[0216]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

15 5 3,73 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H)

2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-54)

20 [0217]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,2 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,67 (s, 1H)

[0218]

5 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 1,33 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 4,45 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H)

10 N-(4-n-Butoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-56)

[0219]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3)

15 5 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,45-1,54 (m, 2H), 1,73-1,80 (m, 2H), 3,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,3, 4,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1 H)

N-(4-Fenoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-57) 20

[0220]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,00- 7,10 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 4H),

25 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (m, 1H), 10,51 (s, 1H)

[0221]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,40 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,9,1 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,42-8,50 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 10,22 (s, 1H)

N-[4-(2-Hidroxietil)fenil]-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-59) 10

[0222]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3)

5 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 7,5, 4,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 15 7,33 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 7,5,1,8 Hz, 1H), 8,01 (s a, 1H), 8,46 (s a, 2H) 8,53 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1 H)

N-(4-lsopropoxicarbonilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-60)

20 [0223]

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 1,37(d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,46(s, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 2H),

25 8,56 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H)

[0224]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,07 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H)

10 N-(4-Benzoilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-62)

[0225]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,44 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 2H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,86 (s, 1H)

N-(4-Aminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-63) 20

[0226]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 3,65 (s a, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 25 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,52 (m, 1H)

[0227]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,86 (s, 6H), 4,40 (s, 2H), 6,71 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H)

10 N-(3-Metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-65)

[0228]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,30 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1, 7,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 10,40 (s, 1H)

N-(4-Acetilaminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-66) 20

[0229]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,03 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J

25 = 9,0 Hz, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,43-8,50 (m, 2H), 8,58 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H), 10,41 (s, 1H)

[0230]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 3,06 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 4,41 (s, 2H), 6, 93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 10,27 (a, 1 H)

10 N-(2,3-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-68)

[0231]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,13 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (m, 1H), 10,03 (s, 1H)

N-(4-Cloro-2-fluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-69)

20 [0232]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 4,46 (s, 2H), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,43 (m, 1 H), 8,49 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,56 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1 H)

[0233]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,41 (s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,02 (m, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H)

N-(2,6-Disopropilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-71) 10

[0234]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 12H), 3,18 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,41 (d, J = 5,8 15 Hz, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,60 (m, 1H), 9,86 (s, 1H)

N-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-72)

[0235]

20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 3,73 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,3 4,8 Hz, 1H), 7,38- 7,41 (m, 3H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,43-8,47 (m, 2H), 8,57 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)

[0236]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1 H), 7,40- 7,50 (m, 4H), 7,85 (m, 1 H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H)

N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-74) 10

[0237]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,8, 2,4

15 Hz, 1H), 8,04(dd, J = 7,6,1,7 Hz, 1H),8,28(d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45(d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9,1,7 Hz, 1H), 10,89 (s, 1H)

N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-75)

20 [0238]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,96-8,04 (m, 2H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H)

[0239]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,07 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H)

N-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-77) 10

[0240]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,54 (m, 1 H), 7,97 (m, 1 H), 8,03 (dd, J 15 = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,19 (m, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7, Hz, 1H), 10,81 (s, 1H)

N-(3-Cloro-4-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-78)

[0241]

20 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 2,35 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,37 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,89 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,02 (m, 1 H), 8,48 (dd, J = 4,5,1,5 Hz, 2H), 8,54 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1 H) 25

[0242]

5 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 2,39 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H)

N-(3,4-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-80) 10

[0243]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 2,24 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,43 (m, 1H), 15 7,83 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H)

N-(4-Bromo-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-81)

[0244]

20 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 2,41 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,88- 7,94 (m, 2H), 8,50 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H)

[0245]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,07 (s, 3H),4,41 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8,4,9 Hz, 1H),7,35(s, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H), 10,27 (s, 1H)

10 N-(3-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-83)

[0246]

RMN 1H (400 MHz, CDCI3)

15 5 4,48 (s, 2H), 7,10- 7,20 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 1H)

N-(3,5-Diclorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-84)

20 [0247]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 4,47 (s, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H)

[0248]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6, 87 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 7,1, 4,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 8,57 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H)

2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-86) 10

[0249]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,63 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 15 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,44-8,47 (m, 2H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)

N-(4-Clorofenil)-4-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-97)

[0250]

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,39 (s, 2H), 7,42 (d, J = 8,8, Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 5,4, Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H), 10,70 (s, 1H)

[0251]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,31 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,2, 4,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 10,75 (s, 1H)

N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-106) 10

[0252]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,50 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,39-7,40 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 15 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45-8,46 (m, 2H), 8,57- 8,58 (m, 1H), 10,30 (s, 1H)

N-(3-Dimetilaminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-107)

[0253]

20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,88 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,49 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,44-8,46 (m, 2H), 8, 57 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H)

[0254]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 2H), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 10,88 (s, 1H)

N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-109) 10

[0255]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,23 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,12 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H),

15 7,46-7,53 (m, 1 H), 7,63 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,44 (s, 1H)

N-(3-Fluoro-4-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-110)

20 [0256]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,23 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,12 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H, 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,59

25 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1H)

[0257]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,50 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,6,1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H)

10 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-trifluorometilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-114)

[0258]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1H)

N-[3-(1-Etinil)fenil]-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-115) 20

[0259]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,21 (s, 1 H), 4,23 (s, 2H), 7,23 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40

25 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H)

[0260]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,43 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,00- 3,06 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,13 (m, 1H), 7,26 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,40 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 10,30 (s, 1H)

10 N-(3-terc-Butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-119)

[0261]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 1,28 (s, 9H), 4,42 (s, 2H), 7,15 (ddd, J = 7,6, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,b7 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1 H), 10,39 (s, 1 H)

N-(3,5-Di-terc-butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-122) 20

[0262]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,28 (s, 18H), 4,41 (s, 2H), 7,16 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,59 (d, J = 25 1,2 Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H)

[0263]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 3,91 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,08 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1 H), 8,23 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,61-8,62 (m, 3H), 10,89 (s, 1H)

N-(3-Metoxi-6-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-126) 10

[0264]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

5 3,83 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 7,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 15 7,57 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,02 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,3,1,5 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9,1,8 Hz, 1 H), 10,74 (s, 1 H)

N-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-127)

20 [0265]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 7,8,4,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz,

1H), 8,39 (s, 2H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 11,08 (s, 1H) N-(4-Nitrofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-128)

[0266]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 11,05 (s, 1H)

N-(3,5-Dibenciloxicarbonilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-129)

[0267]

15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

5 4,42 (s, 2H), 5,40 (s, 4H), 7,31 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,35-7,49 (m, 12H), 8,05 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 10,91 (s, 1H)

N-(3-Etilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-130)

[0268]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,59 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 25 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,40 (s, 1H)

[0269]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,53 (td, J = 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H), 11,37 (s, 1 H)

10 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(5-quinolil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-133)

[0270]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,46 (s, 2H), 7,35 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,79 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8, 18 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,69 (s, 1H)

N-(2-Metilquinolin-6-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-134) 20

[0271]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,64 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,03

25 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,45 (m, 3H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,75 (s, 1H)

[0272]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,46 (s, 2H), 7,36 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,67-7,68 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,46-8,47 (m, 2H), 8,66-8,67 (m, 2H), 8,93 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 10,56 (s, 1H)

10 N-(5-lndanil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-136)

[0273]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,81-2,83 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6,4,8 Hz, 1H), 7,40- 7,41 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,34 (s, 1 H)

N-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-137) 20

[0274]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,0, 2,4 25 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1 H), 10,82 (s, 1 H)

[0275]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,80 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,61 (s, 1H)

10 N-(2-Metilindol-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-139)

[0276]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,37 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,94 (dd, J-7,6,1,6 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4,1,5 Hz, 2H), 8,57(dd, J = 4,9,1,6 Hz, 1 H), 10,21 (s, 1H), 10,86 (s, 1H)

N-(5-Benzotriazolil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-144) 20

[0277]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H),7,40 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5

25 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,73 (s, 1 H), 15,58 (s, 1 H)

[0278]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 6,41 (s, 1), 7,29 (m, 1), 7,32-7,35 (m, 3H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H), 11,04 (s, 1H)

N-(3,5-Dimetoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-146) 10

[0279]

RMN 1H (50 MHz, DMSO-d6) 5 3,72 (s, 6H), 4,42 (s, 2H), 6,28 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6,1,6 15 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)

2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-vinilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-147)

[0280]

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 6,20 (dd, J = 10,9, 1,0 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 17,7,1,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 17,7, 10,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,53 (s, 1H) 25

[0281]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,00 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,95 (ddd, J = 8,1, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,27- 7,31 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1 H), 9,80 (s, 1H), 10,54 (s, 1H)

10 N-(1-Acetil-2,3-dihidroindol-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-149)

[0282]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,14 (s, 3H), 3,15 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)

N-(6-lndolil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-150) 20

[0283]

RMN 1H (400 MHz, DMS-d6) 5 4,21 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27- 7,30 (m, 2H), 7,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz 1 25 H), 7,96 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H), 11,06 (s, 1H)

[0284]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,00 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,6 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,5,1,6 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1 H), 10,55 (s, 1 H)

10 N-(5-Metil-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-152)

[0285]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,39 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,76 (s, 1 H), 7,95 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,72 (s, 1H)

N-(4-Nitro-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-153)

20 [0286]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,44 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,10 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 9,0,2,2 Hz, 1 H), 8,27(d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,65 (dd, J = 4,9,

25 1,8 Hz, 1H), 11,23 (s, 1H)

[0287]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 11,05 (s, 1H)

10 N-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-157)

[0288]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,43 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,08 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,11-8,17 (m, 2H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J- 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 11,19 (s, 1H)

2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometiltiofenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-158)

20 [0289]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7, 40 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,79 (s,

25 1H)

[0290]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 10,93 (s, 1H)

10 N-(6-Benzotiazolil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-161)

[0291]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J =7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,31 (s, 1 H), 10,74 (s, 1H)

N-(2-Metiltiobenzotiazol-6-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-162) 20

[0292]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,79 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1

25 H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 10,69 (s, 1H)

[0293]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 6,51 (d, J = 9,8 Hz, 1H, 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H)

10 N-(6-Ftalidil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-164)

[0294]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,40 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1 H), 10,82 (s, 1H)

N-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-166) 20

[0295]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,39-7,40 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,46 (dd,

25 J = 4,5, 1,8 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H)

[0296]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,87(d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,78 (s, 1 H)

10 N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-168)

[0297]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,41 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,36 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H)

N-(1-Acetil-2,3-dihidroindol-6-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-169) 20

[0298]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,16 (s, 3H), 3,10 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,17 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J =

25 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,43 (s, 1H)

[0299]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,58- 2,63 (m, 2H), 3,10 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,63 (s, 2H), 8,00 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H)

10 N-(4-n-Propoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-171)

[0300]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,70- 1,74 (m, 2H), 3,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 7,5, 4,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)

N-(4-lsopropilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-172) 20

[0301]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,86 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, 25 J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)

[0302]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,57 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3,1,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,38 (s, 1H)

10 N-(4-Metiltiofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-174)

[0303]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,46 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,25-7,30 (m, 3H), 7,40 (dd, J = 4,4,1,5 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H)

N-(3-Metil-4-trifluorometoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-175)

20 [0304]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,27 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,28- 7,32 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H),7,96 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,58 (s,

25 1H)

[0305]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,61-1,66 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4, 43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,77 (s, 1H)

10 N-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-6-il)-2-(4-piridilmetiltio)-piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-177)

[0306]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3)

15 5 2,13-2,17 (m, 2H), 2,65 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,17 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1 H)

N-(4-Ciclohexilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-178) 20

[0307]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,16-1,27 (m, 1H), 1,31-1,43 (m, 4H), 1,69 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,73-1,81 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 7,19 25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H)

[0308]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H)

10 N-(3,5-Dimetil-4-trifluorometoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-180)

[0309]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,26 (s, 6H),4,42 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H)

N-(3-Nitrofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-181)

20 [0310]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,98- 8,05 (m, 3H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,74 (m, 1H), 10,90 (s, 1H)

[0311]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,45 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,5,1,7 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1 H), 10,70 (s, 1H)

10 N-(3-Cianofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-183)

[0312]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,94 (m, 1 H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz 1H), 8,17(d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 10,80 (s, 1H)

N-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-184) 20

[0313]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,84 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,56 (dd, J

25 = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H)

[0314]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,62 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 8,04 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,62-8,64 (m, 2H), 10,92 (s, 1H)

N-(3-Aminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-186) 10

[0315]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,41 (s, 2H),5,11 (s, 2H), 6,31 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,0 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 1 H), 7,05 (s, 1H),

15 7,28 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H)

N-(3-Bromo-4-trifluorometoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-187)

20 [0316]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,1, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz,

25 1H), 1,0,79 (s, 1H)

[0317]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,82 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38- 7,41 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,49 (s, 1H)

N-(4-Difluorometoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-189) 10

[0318]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,42 (s, 2H), 7,18- 7,20 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 15 2H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H)

N-(3-Etoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-190)

[0319]

20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,00 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,68 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,42 (s, 1H) 25

[0320]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,50- 1,57 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 4,41 (s, 2H, 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 10,38 (s, 1H) 10 N-(3,5-Difluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-192)

[0321]

15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

5 4,43 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1, 5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,82 (s, 1H)

2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3,4,5-triclorofenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-193)

[0322]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,98 (s, 2H), 8,03 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 25 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,84 (s, 1H)

[0323]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,47 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27- 7,31 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,5,1,6 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1 H), 10,48 (s, 1 H)

10 N-(4-Cloro-3-nitrofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-195)

[0324]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 11,00 (s, 1 H)

N-(3,4-Dicianofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-196) 20

[0325]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,05-8,13 (m, 3H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz,

25 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 11,19 (s, 1H)

[0326]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,29-3,33 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 6,64 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 10,11 (s, 1H)

10 N-(3-Benciloxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-198)

[0327]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,42 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,357,41 (m, 4H), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H)

N-(3-Fenoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-199) 20

[0328]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,41 (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 7,03-7,06 (m, 2H), 7,16 (m, 1H) 7,27 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,33-7,48 (m, 7H), 7,94

25 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H)

[0329]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,50 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 7,6,1,2 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9,1,2 Hz, 1 H), 10,68 (s, 1 H)

10 N-(4-Metoxi-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-205)

[0330]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

15 5 3,88 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,58 (s, 1H)

N-(4-lsopropil-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-212) 20

[0331]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 7, 19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz,

25 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H)

[0332]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,26 (s, 6H), 4,46 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 7,3, 4,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,38 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 10,32 (s, 1H)

2-(2-Fluoropiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-214) 10

[0333]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,47 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 15 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,67 (s, 1H)

2-(2-Fluoropiridin-4-ilmetiltio)-N-(5-indanil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-215)

[0334]

20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,98- 2,06 (m, 2H), 2,79-2,90 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,35 (s, 1H) 25

[0335]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,01-2,04 (m, 2H), 2,48-2,51 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,35 (s, 1H)

10 2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3-metilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-217)

[0336]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,30 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)

2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,4-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-218) 20

[0337]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz,

25 1H), 7,44 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,53 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)

[0338]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,87 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,40 (s, 1H)

10 N-(4-Bromo-3-metilfenil)-2-(2-cloropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-220)

[0339]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,34 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 2H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8, 59 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,53 (s, 1H)

2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-n-propilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-221)

20 [0340]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54-1,59 (m, 2H), 2,50- 2,54 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,57- 7,60 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz,

25 1 H), 8,29 (m, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)

[0341]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,23 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 7,12 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,53 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H)

10 N-(4-terc-Butilfenil)-2-(2-cloropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-223)

[0342]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 1,27 (s, 9H), 4,43 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,58- 7,61 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,40 (s, 1H)

N-(4-Clorofenil)-2-(2-cloropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-224) 20

[0343]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,41-7,45 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,00 (dd J = 25 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,61 (s, 1H)

[0344]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,44 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,31-7,45 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,66 (s, 1H)

2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-226) 10

[0345]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

5 2,26 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 6,77 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,28- 7,32 (m, 3H), 7,44 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 15 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H)

2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-227)

20 [0346]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,44 (s, 2H), 7,31-7,45 (m, 4H), 7,54 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H)

[0347]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,25 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,59 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,58- 8,60 (m, 2H), 10,32 (s, 1H)

2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-229) 10

[0348]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,26 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,30- 7,33 (m, 3H), 7,59 (s, 2H), 7,97 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 15 4,8, 1,5 Hz, 1H), 10,32 (s, 1H)

2-(2-Bromopiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-230)

[0349]

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,26 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,76 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,47 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,93 (dd, J = 7,6,1,7 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 5,1,1,7 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 4,8,1,7 Hz, 1 H), 10,32 (s, 1 H)

[0350]

5 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 2,32 (s, 6H),2,53(s, 3H),4,38 (s, 2H), 6,81 (s, 1 H), 7,02 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,24 7,26 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H)

N-(4-Clorofenil)-2-(2-metiltiopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-232) 10

[0351]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,46 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,71 (d, J = 4,5 Hz, 15 2H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,60 (s, 1H)

N-(3-Clorofenil)-2-(2-cianopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-233)

[0352]

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,48 (s, 2H), 7,19 (ddd, J = 7,8, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,59-8,64 (m, 2H), 10,65 (s, 1H) 25

[0353]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,30 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 10,40 (s, 1H)

10 N-(4-Clorofenil)-2-(2-cianopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-235)

[0354]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 4,47 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 3H), 8,01 (dd, J = 7,6,1,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,59-8,64 (m, 2H), 10,60 (s, 1H)

2-(2-Cianopiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-236)

20 [0355]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,26 (s, 6H), 4,47 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,28- 7,32 (m, 3H), 7,77 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)

[0356]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,48 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 10,66 (s, 1H)

2-(2-Cianopiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-238) 10

[0357]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,23 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,77

15 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 10,44 (s, 1 H)

2-(2-Cianopiridin-4-ilmetiltio)-N-(5-indanil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-239)

20 [0358]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,01 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 2,81-2,87 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,9

25 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 5,0, 0,9 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H)

[0359]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,28 (s, 9H), 4,47 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 6,6, 2,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 7,7,1,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,63 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1 H), 10,40 (s, 1H)

10 2-(2-Etoxicarbonilpiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)-piridin-3-carboxainide (Compuesto Nº 1-241)

[0360]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

15 5 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,25 (s, 6H), 4,32 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,56-8,59 (m, 2H), 10,31 (s, 1H)

N-(4-Clorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)pirazin-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-242)

20 [0361]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,39 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 6,7, 2,1 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 6,7, 2,1 Hz, 2H), 8,47 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,84 (s a, 1H)

[0362]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,26 (s, 6H) 4,39 (s, 2H), 6,78 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,45 (s, 2H), 8,48 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,46 (s a, 1H)

N-(lndazol-6-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-296) 10

[0363]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,43 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8

15 Hz, 1 H), 7,95-8,00 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4,1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9,1,7 Hz, 1 H), 10,60 (s, 1 H), 12,95 (s, 1 H)

2-(2-Bromopiridin-4-ilmetiltio)-N-(5-indanil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-297)

20 [0364]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,00- 2,09 (m, 2H), 2,80- 2,87 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 4,9,1,8 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 5,2 Hz,

25 1 H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H)

[0365]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4, 42 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H)

10 2-(2-Benciloxipiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-299)

[0366]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3)

15 5 2,31 (s, 6H),4,42 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1 H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,6, 7,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,79 (s, 1 H), 7,87 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H)

N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-300) 20

[0367]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,25 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,81 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,28 25 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H, ) 10,31 (s, 1 H)

[0368]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,99-2,03 (m, 2H), 2,81-2,85 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,81 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 5,2, 0,5 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H)

10 N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-etoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-302)

[0369]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,25 (s, 6H), 4,22-4,27 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,76 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,97 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)

2-(2-Etoxipiridin-4-ilmetiltio)-N-(5-indanil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-303) 20

[0370]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,98- 2,04 (m, 2H), 2,80- 2,86 (m, 4H), 4,25 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,77 (s, 1 H),

25 6,97 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5, 2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H)

[0371]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 2, 25 (s, 6H), 4,36 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)

10 N-(5-lndanil)-2-(2-isopropoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-305)

[0372]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,98- 2,04 (m, 2H), 2,80- 2,86 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 5,19 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,94 (d d, J = 5,2, 1,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H)

N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metoxicarbonilpiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-306) 20

[0373]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,25 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 4,9, 25 1,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,55,8,60 (m, 2H), 10,30 (s, 1H)

[0374]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,25 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,32 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)

10 2-(2-Metilpiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-308)

[0375]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,41 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,66 (s, 1H)

Ejemplo 2

20 N-(4-Clorofenil)-2-[2-(4-piridil)etiltio]piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 2-1)

[0376]

[0377] A una suspensión de hidruro sódico al 60% (35 mg, 0,88 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se le añadieron sucesivamente una solución de 4-piridinetanotiol (104 mg, 0,75 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y una solución de 2-cloro-N-(4-clorofenil)piridin-3-carboxamida (200 mg, 0,75 mmol, Compuesto de referencia Nº 2-1) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) en refrigeración con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añadió acetato de etilo (40 ml) a la misma. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó con éter dietílico:acetato de etilo (3:1). El sólido se secó a presión reducida para dar 240 mg del compuesto diana en forma de un sólido de color blanco.

5 (Rendimiento 88%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 10,69 (s, 1H)

10 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilsulfonilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 2-2)

[0378]

15 [0379] Se añadieron clohidrato de 4-piridinemetanotiol (0,32 g, 2,0 mmol) y carbonato potásico (0,63 g, 4,5 mmol) a una solución de 2-cloro-N-(4-trifluorometilsulfonilfenil)piridin-3-carboxamida (0, 65 g, 1,8 mmol, Compuesto de referencia Nº 2-2) en etanol (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno, después la mezcla se agitó a 65 ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), después la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), y después se secó sobre

20 sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 0,29 g del compuesto diana en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 37%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,44 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,07 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 4H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 11,19 (s, 1H)

25 Ejemplo 3

N-(4-Clorofenil)-2-(4-piridilmetilsulfinil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 3-1)

30 [0380]

[0381] Una solución de ácido m-cloroperoxibenzoico (65%, 160 mg, 0,60 mmol) en cloroformo (2 ml) se añadió a una solución de N-(4-clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (300 mg, 0,84 mmol, Compuesto Nº 1-1) en

35 cloroformo (18 ml) en refrigeración con hielo, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido precipitado en la mezcla de reacción se retiró por filtración y se secó a presión reducida para dar 220 mg del compuesto diana en forma de un sólido de color amarillo pálido. (Rendimiento 69%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,25 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (m,

40 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,32 (dd, J = 7,8, 15 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,87 (m, 1H), 10,80 (s, 1H)

Ejemplo 4 N-(4-Clorofenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-1)

[0382]

[0383] Se añadieron N,N-Diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,92 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (212 mg, 0,56 mmol) a una solución de ácido 2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-310 carboxílico (124 mg, 0,47 mmol, Compuesto de referencia Nº 4-1) y 4-cloroanilina (72 mg, 0,56 mmol) en N,Ndimetilformamida (1,5 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió acetato de etilo (30 ml) a la mezcla de reacción, después la capa de acetato de etilo se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml), y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó

15 con éter dietílico:acetato de etilo (5:1). Este sólido se secó a 50 ºC a presión reducida para dar 113 mg del compuesto diana en forma de un sólido de color pardo. (Rendimiento 65%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,38 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41-7,44 (m, 4H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,6 (s, 1H)

20 [0384] Los siguientes compuestos (Nº 4-2-11) se obtuvieron por un método similar al Ejemplo 4.

N-(6-lndazolil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-2)

25 [0385]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

5 4,39 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,97- 8,01 (m, 2H), 8,01 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,60 (s, 1H), 12,97 (s, 1H)

[0386]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,30 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20- 7,31 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,55 (s, 1 H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,38 (s, 1H)

N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-4) 10

[0387]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,25 (s, 6H), 4,38 (s, 2H), 6,76 (s, 1 H), 7,27- 7,34 (m, 3H), 7,40- 7,42 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6,1,7 Hz, 1 H), 8,09 15 (dd, J = 5,1,2,0 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H)

N-(3,4-Dimetilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-5)

[0388]

20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,29 (s, 1H) 25

[0389]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,87 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)

10 N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-7)

[0390]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,23 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,63(m, 1H),7,95 (dd, J = 7,7,1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,2,2,7 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1H), 10,43(s, 1H)

N-(5-lndanil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-8) 20

[0391]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,98- 2,03 (m, 2H), 2,80- 2,89 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (m,

25 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,2, 2,1 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H), 10,30 (s, 1H)

[0392]

5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,39 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,79-7,81 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,66 (s, 1H)

N-(4-terc-Butilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-10) 10

[0393]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

5 1,27 (s, 9H), 4,38 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 5,2, 2,1 Hz, 15 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 5,2, 2,1 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1H)

N-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)-piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-11)

20 [0394]

RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 4,40 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,6,4,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,92-7,98 (m, 4H), 8,52 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H)

Ejemplo 5 N-(4-Clorofenil)-2-[1-(4-piridil)etiltio]piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 5-1)

[0395]

[0396] Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,29 ml, 1,7 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio (330 mg, 0,87 mmol) a una solución de ácido 2-[1-(4-piridil)etiltio]piridin-3-carboxílico (200 10 mg, 0,77 mmol, Compuesto de referencia Nº 5-1) y 4-cloroanilina (110 mg, 0,85 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Se añadió acetato de etilo (30 ml) a la mezcla de reacción, la capa de acetato de etilo se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y dos veces salmuera (30 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante por evaporación a presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel

15 de sílice para dar 41 mg del compuesto diana en forma de un sólido incoloro. (Rendimiento 14%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,63 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 5,16 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,40- 7,43 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 10,60 (s, 1 H)

20 [0397] El compuesto siguiente (Nº 5-2) se obtuvo por un método similar al Ejemplo 5.

25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,63 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 5,16 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 8,1, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,60 (s, 1H) Ejemplo 6

30 2-(2-Carboxipiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 6-1)

[0398]

[0399] Una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (0,5 ml) se añadió a una solución de N-(3,5-dimetilfenil)-2-(2etoxicarbonilpiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (95 mg, 0,22 mmol, Compuesto Nº 1-241) en metanol (2 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (1 ml) a la mezcla de reacción y esta mezcla se diluyó con acetato de etilo (35 ml). La mezcla se lavó con salmuera (20 ml), y

5 después la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, después el residuo resultante se retiró por filtración. El sólido se lavó con éter dietílico y después se secó a 50 ºC a presión reducida para dar 74 mg del compuesto diana en forma de un sólido de color naranja. (Rendimiento 84%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,25 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,64 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H),

10 7,94 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,56-8,59 (m, 2H), 10,31 (s, 1H), 12,50- 13,50 (s a, 1H)

Ejemplo 7

N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-n-propilaminocarbonilpiridin-4-il-metiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 7-1) 15

[0400]

[0401] Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (40 1l, 0,23 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol- 1-il)

20 N,N,N',N'-tetrametiluronio (51 mg, 0,14 mmol) a una solución de 2-(2-carboxipiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (42 mg, 0,11 mmol, Compuesto Nº 6-1) y N-propilamina (34 1l, 0,41 mmol) en N,Ndimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente, esta mezcla se agitó a 40 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), después la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (40 ml) y salmuera (30 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El

25 disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se lavó con éter dietílico. Este sólido se secó a 50 ºC, a presión reducida, para dar 21 mg del compuesto diana en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 46%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,48- 1,56 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 3,20- 3,25 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd , J

30 = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,71 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)

[0402] Los siguientes compuestos (Nº 7-2-4) se obtuvieron por un método similar al Ejemplo 7.

35 2-[2-(4-Clorofenilaminocarbonil)piridin-4-ilmetiltio]-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 7-2)

[0403]

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

40 5 2,25 (s, 6H), 4,55 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 7,92-7,96 (m, 3H), 8,20 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H)

[0404]

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,25 (s, 6H), 2,79 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,59 (m, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J = 4,9,1,7 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 10,32 (s, 1 H)

10 N-(3,5-Dimetilfenil)-2-[2-(2-metoxietilaminocarbonil)piridin-4-ilmetiltio]piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 7-4)

[0405]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

15 5 2,25 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,44-3,45 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,61 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,64 (s, 1 H), 10,32 (s, 1H)

Ejemplo 8

20 2-(2-Carbamoilpiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 8-1)

[0406]

25 [0407] Se añadieron trifenilfosfina (200 mg, 0,76 mmol) y tetrabromuro de carbono (273 mg, 0,82 mmol) a una solución de 2-carbamoil-4-(hidroximetil)piridina (101 mg, 0,66 mmol, Compuesto de referencia Nº 13-1) en cloruro de metileno (3 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente de la solución de reacción se evaporó a presión reducida y después, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna

30 sobre gel de sílice para dar 4-bromometil-2-carbamoilpiridina. Se añadió gota a gota trietilamina (134 pl, 0,96 mmol) a una solución de éster intermedio de bromo y N-(3,5-dimetilfenil)-2-tiopiridona-3-carboxamida (103 mg, 0,40 mmol, Compuesto de referencia Nº 18-1) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente, después la mezcla se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), después la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y salmuera (50 ml), y

5 después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 40 mg del compuesto diana en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 16%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,25 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,59-7,61 (m, 2H), 7,93 (dd, J =

10 7,6,1,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J = 4,9,1,8 Hz, 1 H), 10,32 (s, 1 H)

Ejemplo 9

15 Yoduro de N-(3,5-dimetilfenil)-2-[4-(1-metilpiridinio)metiltio]piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 9-1)

[0408]

20 [0409] Se añadió yoduro de metilo (36 1l, 0,57 mmol) a una solución de N-(3,5-dimetilfenil)-2-(4piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (100 mg, 0,29 mmol, Compuesto Nº 1-106) en acetona (3 ml) a temperatura ambiente, el conjunto se agitó en condiciones de oscuridad durante 28 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 80 mg del compuesto diana en forma de un aceite de color amarillo. (Rendimiento 57%)

25 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 2,28 (s, 6H), 4,37 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,82 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,48 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,63 (s, 1H)

Ejemplos de formulación

30 [0410] A continuación se muestran ejemplos de formulación típicos de los compuestos de la presente invención.

1) Comprimido en 100 mg

35 [0411]

Compuesto de la presente invención 1 mg Lactosa 66,4 mg Almidón de maíz 20 mg

Carboximetilcelulosa cálcica 6 mg Hidroxipropilcelulosa 4 mg Estearato de magnesio 0,6 mg

[0412] Los comprimidos de acuerdo con la formulación anteriormente mencionada se recubren con 2 mg/comprimido de un agente de recubrimiento, que es un agente de recubrimiento convencional, tal como,

40 hidroxipropilmelticelulosa, macrogol o resina de silicona, para obtener comprimidos recubiertos deseados. Los comprimidos deseados pueden obtenerse cambiando apropiadamente los tipos y las cantidades del compuesto de la presente invención así como los aditivos.

2) Cápsula en 160 mg 45

Compuesto de la presente invención 5 mg Lactosa 145 mg

[0414] Pueden obtenerse cápsulas deseadas cambiando adecuadamente la proporción de mezcla del compuesto 5 de la presente invención con respecto a lactosa

3) Solución oftálmica en 100 ml

[0415]

10 Compuesto de la presente invención 100 mg Cloruro de sodio 900 mg Polisorbato 80 200 mg Hidróxido sódico en cantidad suficiente

Ácido clorhídrico en cantidad suficiente

Agua purificada estéril en cantidad suficiente

[0416] Las soluciones oftálmicas deseadas pueden obtenerse cambiando apropiadamente los tipos y las cantidades del compuesto de la presente invención y los aditivos.

Ensayos farmacológicos 15

1. Ensayos de evaluación de los efectos inhibidores sobre la angiogénesis

[0417] Como uno de los métodos más utilizados para evaluar los efectos inhibidores de los fármacos sobre la angiogénesis, en Cancer Res., 59, 99-106 (1999) se describió un ensayo de acción inhibidora sobre el crecimiento

20 celular usando un sistema de evaluación de reacción de crecimiento HUVEC inducido por VEGF. De acuerdo con el método descrito en la bibliografía mencionada anteriormente, se realizaron ensayos de acción inhibidora de los compuestos de la presente invención sobre el crecimiento celular, se calcularon sus tasas de inhibición sobre el crecimiento celular y los efectos inhibidores de los compuestos de la presente invención sobre la angiogénesis se evaluaron usando, como índices, las tasas obtenidas.

25 Preparación de soluciones compuesto de ensayo

[0418] Cada compuesto de ensayo se disolvió en dimetilsulfóxido (en lo sucesivo en el presente documento con la abreviatura “DMSO”), y la solución obtenida se diluyó con una solución tampón de ácido fosfórico disponible en el 30 comercio (en lo sucesivo en el presente documento con la abreviatura “PBS”) para preparar una solución compuesto de ensayo de 20 μg/ml.

Preparación de suspensión de HUVEC

35 [0419] Se suspendieron HUVEC en medio F12K que contenía suero bovino fetal (en lo sucesivo en el presente documento con la abreviatura “SBF”) al 0,5 %, para preparar una suspensión de HUVEC de 2x104 células/ml.

Preparación de solución de VEGF

40 [0420] Se disolvió VEGF en PBS que contenía albúmina de suero bovino al 0,1% y la solución obtenida se diluyó con el medio F12K que contenía SBF al 0,5 % para preparar una solución de VEGF de 400 ng/ml.

Método de ensayo y de medición

45 [0421]

1) La suspensión HUVEC se inoculó en cada cantidad de 100 μl en cada pocillo de una placa de 96 pocillos recubierta con colágeno de tipo I (2x103 por pocillo). 2) Un día después de la inoculación, la solución compuesto de ensayo se añadió en una cantidad de 5 μl por

50 pocillo. 3) Una hora después de añadir la solución compuesto de ensayo, se añadió la solución VEGF en una cantidad de 5 μl por pocillo. 4) Tres días después de añadir la solución VEGF, se añadió kit-8 de recuento celular (Dojin Chemical Co., Ltd.) en una cantidad de 10 μl por pocillo.

5) Después de tres horas, la placa mencionada anteriormente se asoció a un absorciómetro (contador multi marca ARVO) y se midió la absorbancia de cada suspensión de pocillo (en lo sucesivo en el presente documento denominado “suspensión compuesto de ensayo”) a 450 nm. 6) Se realizó un ensayo de la misma manera que la indicada en 1) a 5) excepto que, en lugar de la solución 5 compuesto de ensayo, se usó DMSO al 1,0 %. Este resultado se usó como un control.

[0422] La incubación se realizó en condiciones de 37 ºC, dióxido de carbono al 5 % y aire al 95 % en una incubadora a través de las etapas de ensayo mencionadas anteriormente.

10 Cálculo de las tasas de inhibición del crecimiento celular

[0423] Las tasas de inhibición del crecimiento celular, que son índices de los efectos inhibidores de la angiogénesis, se calcularon mediante la siguiente ecuación de cálculo

15 [0424] Ecuación de cálculo Tasa de inhibición del crecimiento celular (%) = 100-{(Absorbancia de la suspensión del compuesto de ensayo-A) / (absorbancia del control - A)] x 100

A: Absorbancia solo de la suspensión celular (célula+medio)

Resultado de ensayo y análisis

25 [0425] Como ejemplos de los resultados de ensayo, la Tabla 1 muestra las tasas de inhibición del crecimiento celular (%) de los compuestos de ensayo (Compuestos Nos. 1-1, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-30, 1-35, 1-38,1-42,1-47, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51,1-54,1-55, 1-61,1-64,1-65,1-69, 1-70, 1-72, 1-74, 1-75, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-83, 1-84, 185, 1-106, 1-136, 1-137, 1-158, 1-175, 1-213, 1-214, 1-215, 1-216, 1-226, 1-227, 1-228, 1-230, 1-231, 1-232, 1-236, 1-241, 1-296, 1-300, 1-307, 1-308, 4-1, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 5-2, 6-1, 7-1, 7-2, 7-3, 7-4 y 8-1). 30 Tabla 1

Compuesto: Tasa de inhibición del crecimiento celular (%) Compuesto Tasa de inhibición del crecimiento celular (%)

1-1: 100 1-227 60

1-20: 100 1-228 100

1-21: 99 1-230 100

1-22: 100 1-231 100

1-23: 100 1-232 75

1-30: 100 1-236 100

1-35: 100 1-241 96

1-38: 100

1-42: 94

1-47: 100

1-48: 100

1-49: 100

1-50: 94

1-51: 98

1-54: 100

1-55: 100

1-61: 65

1-64: 100

1-65: 100

1-69: 95

1-70: 58

1-72: 100

1-74: 100

1-75: 100

1-77: 100

1-78: 100

1-79: 100

1-80: 100

1-83: 100

1-84: 100

1-85: 95

1-296: 100

1-300: 100

1-307: 100

1-308: 32

4-1: 93

4-3: 100

4-4: 100

4-5: 100

4-6: 100

4-7: 100

1-106: 100 4-8 98

4-9: 100

1-136: 100 4-10 100

1-137: 100 4-11 100

1-158: 100 5-2 36

1-175: 100 6-1 72

7-1: 100

1-213: 100 7-2 100

1-214: 92 7-3 100

1-215: 100 7-4 100

1-216: 100 8-1 100

1-226: 100

[0426] Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de la presente invención demuestran excelentes acciones inhibidoras sobre el crecimiento celular. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen excelentes 5 efectos inhibidores sobre la angiogénesis.

2. Ensayos de evaluación de efectos anticancerosos

[0427] Como uno de los métodos más utilizados para evaluar los efectos anticancerosos de los fármacos, en

10 Cancer Res., 59, 5209-5218 (1999) se describió un ensayo de acción inhibidora sobre el crecimiento tumoral usando modelos de cáncer murino. De acuerdo con el método descrito en la bibliografía mencionada anteriormente, se realizaron los ensayos de acción inhibidora de los compuestos de la presente invención sobre el crecimiento tumoral, se calcularon sus tasas de inhibición sobre el peso tisular tumoral y, usando como índices las tasas obtenidas, se evaluaron los efectos anticancerosos de los compuestos de la presente invención.

15 Preparación de la suspensión del compuesto de ensayo.

[0428] A cada compuesto de ensayo se le añadió una solución acuosa de metilcelulosa al 1 % para realizar su suspensión con un ultrasonido para así preparar una suspensión del compuesto de ensayo de 10 mg/ml. 20 Preparación de la suspensión de células B16

[0429] Se añadió solución fisiológica a células B16 para preparar una suspensión de células B16 de 3,3x107 células/ml. 25 Método de ensayo y método de medición

[0430]

30 1) El dorso de cada ratón (ratón C57BL/6, hembra, de seis meses de vida), anestesiado con Nembutal, se rasuró con una depiladora. 2) Varios días después del rasurado, la suspensión de células B16 (300 μl) se inyectó por vía intradérmica en el dorso del ratón anestesiado con Nembutal. 3) Desde el día de la inyección de las células B16 (es decir, día cero) hasta el día 10, la suspensión del

35 compuesto de ensayo (100 mg/kg/día) se administró diariamente por vía oral una vez al día. 4) Diez días después de la inyección de las células, el ratón se sometió a eutanasia con gas CO2 5) Se extirpó un tejido tumoral del ratón, y el peso del tejido tumoral se midió con una báscula electrónica 6) Se realizó un ensayo de la misma manera que la indicada en 1) a 5) excepto que, en lugar de la suspensión del compuesto de ensayo, se usó la solución acuosa de metilcelulosa al 1 %, y este resultado se usó como un

40 control.

[0431] Las tasas de inhibición del peso tisular tumoral (el promedio de nueve ratones por grupo), que son índices de los efectos anticancerosos, se calcularon a partir de la siguiente ecuación de cálculo. 5

Ecuación de cálculo Tasa de inhibición de peso tisular tumoral (%) = 100·(Mx / Mo)x100

10 Mo: Peso tisular tumoral del grupo control Mx: Peso tisular tumoral del grupo de administración de la solución del compuesto de ensayo

Resultados del ensayo y análisis

15 [0432] Como ejemplos de resultados del ensayo, la Tabla 2 muestra las tasas de inhibición del peso tisular tumoral de los compuestos de ensayo (Compuestos Nos. 1-21, 1-22, 1-23, 1-38, 1-48, 1-51, 1-54, 1-80, 1-106, 1-136, 1-137, 1-158, 1-230, 1-296,4-4, 4-8, 4-9 y 4-11) Tabla 2

Compuesto: Tasa de inhibición del peso tisular tumoral (%) compuesto Tasa de inhibición del peso tisular tumoral (%)

1-21: 65 1-106 71

1-22: 45 1-136 53

1-23: 57 1-137 66

1-38: 43 1-158 76

1-48: 73 1-230 66

1-51: 59 1-296 71

1-54: 69 4-4 77

1-80: 66 4-8 80

4-9: 77

4-11: 62

20 [0433] Como se muestra en la Tabla 2, los compuestos de la presente invención demostraron excelentes acciones inhibidoras sobre el crecimiento tumoral. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen excelentes efectos anticancerosos.

3) Ensayos de evaluación de efectos antiartríticos

25 [0434] Como uno de los métodos de evaluación más utilizados sobre los efectos antiartríticos de los fármacos, se conoce un ensayo de acción inhibidora sobre el edema en patas usando modelos de artritis por adyuvante en ratas. Se realizaron ensayos de acción inhibidora de edema en patas de los compuestos de la presente invención, se calcularon sus tasas de inhibición de edema en patas y los efectos antiartríticos de los compuestos de la presente

30 invención se evaluaron usando, como índices, las tasas obtenidas.

Preparación de la suspensión del compuesto de ensayo

[0435] A cada compuesto de ensayo se le añadió una solución acuosa de metilcelulosa al 1 % para realizar su 35 suspensión, preparando así una suspensión del compuesto de ensayo de 2 mg/ml.

Preparación del adyuvante

[0436] Se añadió parafina líquida a Mycobacterium-butyricum para realizar su suspensión para preparar adyuvante 40 de 6 mg/ml.

Método experimental

[0437]

45 1) Para inducir la artritis, el adyuvante (0,1 ml) se inyectó, por vía subcutánea, en una sola pata trasera izquierda de cada rata (rata Lewis, macho, de nueve semanas de vida). 2) Desde el día de la inyección del adyuvante (es decir, día cero) hasta el día 20, la suspensión del compuesto de ensayo (10 mg/kg/día) se administró diariamente, por vía oral, una vez al día consecutivamente.

50 3) El día de la inyección del adyuvante, un día, cuatro días, siete días, 11 días, 14 días, 18 días y 21 días después, cada volumen de la pata de ambas patas traseras se midió con un pletismómetro. 4) Se realizó un ensayo de la misma manera que la indicada en 1) a 3) excepto que, en lugar de la suspensión del compuesto de ensayo, se usó la solución acuosa de metilcelulosa al 1 % y este resultado se usó como un

Método de evaluación

5 [0438] En cada grupo de administración del compuesto de ensayo se calculó la tasa de inhibición del edema de cada pata en una pata no tratada con adyuvante (pata con inflamación secundaria) con respecto al edema de la pata en una pata con inflamación secundaria en un grupo control, y los efectos antiartríticos de los compuestos de la presente invención se evaluaron usando, como índices, las tasas obtenidas.

10 Cálculo de las tasas de inhibición del edema de la pata

[0439] Se calcularon las tasas de inhibición del edema de la pata a partir de la siguiente ecuación de cálculo 1 y después, a partir de la ecuación 2, se calcularon las tasas de inhibición del edema de la pata (promedio de ocho ratas por grupo), que son índices de los efectos antiartríticos.

Ecuación de cálculo 1 Tasa del edema de la pata (%) = (volumen de la pata después del tratamiento con adyuvante/volumen de la pata antes del tratamiento con adyuvante) X 100

20 Ecuación de cálculo 2 Tasa de inhibición del edema de la pata (%) = 100·{(Sx·100) / (So·100)} x 100

So: Tasa del edema de la pata del grupo control Sx: Tasa del edema de la pata del grupo de administración de la suspensión del compuesto de ensayo 25 Resultados de ensayo y análisis

[0440] Como los ejemplos de resultados del ensayo, la Tabla 3 muestra las tasas de inhibición del edema de la pata (%) de los compuestos de ensayo (Compuestos Nos. 1-22, 1-38, 1-54, 1-106, 1-137, 1-158 y 4-4) obtenidos 21 30 días después. Tabla 3

Compuesto: Tasa de inhibición del edema de la pata (%) Compuesto Tasa de inhibición del edema de la pata (%)

1-22: 27 1-106 46

1-38: 25 1-137 39

1-54: 60 1-158 22

4-4: 21

[0441] Como se observa en la Tabla 3, los compuestos de la presente invención demostraron acciones inhibidoras de edema en pata. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen excelentes efectos 35 antiartríticos.

4. Ensayos de evaluación de los efectos inhibidores de la neovascularización coroidea

[0442] Como uno de los métodos más utilizados para evaluar los efectos inhibidores de los fármacos sobre la

40 neovascularización coroidea, en Graefe's Arch. Cli. Exp. Ophthalmol., 235, 313-319 (1997) se describió un ensayo de incidencia de neovascularización usando modelos de neovascularización coroidea. De acuerdo con el método descrito en la bibliografía mencionada anteriormente, se realizaron ensayos de incidencia de neovascularización de los compuestos de la presente invención, se calcularon las proporciones de las tasas de incidencia de neovascularización de los compuestos de la presente invención con respecto a una tasa de incidencia de

45 neovascularización del grupo de administración con vehículo (grupo control) y los efectos inhibidores de los compuestos de la presente invención sobre la neovascularización coroidea se evaluaron usando, como índices, las proporciones obtenidas.

Preparación de las soluciones del compuesto de ensayo

50 [0443] A cada compuesto de ensayo se le añadió una solución acuosa de metilcelulosa al 1 % para realizar su suspensión preparando así una suspensión del compuesto de ensayo de 6 mg/10 ml. Preparación de modelos de neovascularización coroidea inducida por láser en ratas.

55 1) Por vía intramuscular se administró una solución mixta 7:1 (1 ml/kg) de una inyección de clorhidrato de quetamina al 5 % y una inyección de clorhidrato de xilazina al 2 % a las ratas (ratas Noruegas Pardas, macho, de ocho semanas de vida, con un peso 200 a 250 g) para anestesiarlas por vía sistémica. 2) Para producir midriasis, se instiló en los ojos una solución oftálmica de tropicamida- clorhidrato de fenilefrina (marca registrada: Mydrin-P) y después se realizó la fotocoagulación en una membrana de Bruch de cada rata usando un aparato de fotocoagulación láser de kriptón. La radiación láser se realizó en ocho manchas por ojo para impedir superficialmente el engrosamiento de los vasos retinales en una sección posterior del fondo ocular y enfocándose en el sitio profundo retinal. Las condiciones de fotocoagulación se ajustaron a 100 μm de tamaño de mancha, 100 mM de rendimiento y 0,1 s de tiempo de coagulación.

5 3) Después de la fotocoagulación, el fondo ocular se fotografió para confirmar los sitios de fotocoagulación (radiación láser).

Método de ensayo y de medición

10 [0444]

1) Desde el día de la radiación láser (es decir, día cero) hasta el día 6, la suspensión del compuesto de ensayo (30 mg/kg/día) se administró diariamente por vía oral una vez al día durante siete días. 2) Como grupo de administración con vehículo (grupo control), se realizó un ensayo de la misma manera que la

15 indicada en 1) excepto que, en lugar de la suspensión del compuesto de ensayo, se usó la solución acuosa de metilcelulosa al 1 %, y este resultado se usó como un control.

Método de evaluación.

20 1) Siete días después de la fotocoagulación, se inyectaron 0,1 ml de una solución acuosa de fluoresceína al 10 % en una vena de la cola de la rata, y se realizó una fotografía del fondo con fluoresceína. 2) A continuación, en la fotografía del fondo con fluoresceína, se consideró como un valor negativo si no se observaba ninguna mancha con filtración de fluorescencia y si se observaba una mancha con filtración de fluorescencia se consideraba como un valor positivo. Los sitios de fotocoagulación en los que se observaba una

25 pequeña filtración de fluorescencia se consideraron positivos cuando se presentaba en dos sitios. 3) Las tasas de incidencia de neovascularización se calcularon de acuerdo con la ecuación de cálculo 1. Las proporciones de las tasas de incidencia de neovascularización de los grupos de administración tratados con el compuesto de ensayo con las del grupo de administración tratado vehículo se calcularon de acuerdo con la ecuación de cálculo 2 a partir de las tasas de incidencia de neovascularización de los grupos de administración

30 respectivos.

Ecuación de cálculo 1 Tasa de incidencia de neovascularización (%) = (número de sitios con fotocoagulación positiva/número total de sitios con fotocoagulación)x100

Ecuación de cálculo 2 Proporción de tasa de incidencia de neovascularización del grupo de administración tratado con compuesto de ensayo con respecto a la del grupo de administración tratado con vehículo (grupo control) (% de control) = Ax/ Aox100

40 Ao: Tasa de incidencia de neovascularización del grupo de administración tratado vehículo (grupo control) (% de control) Ax: Tasa de incidencia de neovascularización del grupo de administración tratado con el compuesto de ensayo

45 Resultados de ensayo y análisis

[0445] Como ejemplos de los resultados de ensayo, la Tabla 4 muestra proporciones (% de control) de las tasas de incidencia de neovascularización de los grupos de administración tratados con el compuesto de ensayo (Compuestos Nos 1-21, 1-23, 1-64, 1-80, 1-106, 1-136, 1-137, 1-296 y 4-4) en comparación con las del grupo de

50 administración tratado con vehículo (grupo control) Tabla 4

Compuesto: Proporción de tasa de incidencianeovascularización (% de control) de Compuesto Proporción de tasa de incidencia de neovascularización (% de control)

1-21: 15 1-136 38

1-23: 26 1-137 65

1-54: 51 1-296 24

1-80: 18 4-4 26

1-106: 22

Los valores son el promedio de tres a cuatro individuos y de seis a ocho ojos.

55 [0446] Como se muestra en la Tabla 4, los compuestos de la presente invención demuestran tasas de incidencia de neovascularización más bajas en comparación con las del vehículo y tienen efectos inhibidores sobre la neovascularización coroidea.

[0447] La presente invención proporciona agentes terapéuticos para enfermedades en las cuales está implicada la angiogénesis o el aumento de la permeabilidad vascular, particularmente como agentes terapéuticos para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, veno-oclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, arterioesclerosis pultácea y similares.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo,

5 en la que el anillo quot;Aquot; es un anillo aromático de seis miembros que puede estar condensado con un anillo cicloalcano; quot;Bquot; es alquileno; R1 y R2, iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alcoxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo,

10 arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, ariloxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariloxi sin sustituir, alquilo que tiene uno o varios grupos como uno o

15 más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene uno

o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del 20 mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido 25 con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, 30 cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclos sin sustituir, amino, alquilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto alquilo como uno uno más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo, 35 alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilamino sin sustituir, arilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto arilo como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o arilamino sin sustituir, o acilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi,

40 cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo

o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o acilo sin sustituir; R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo,

45 cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir; X e Y, iguales o diferentes, son uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi

50 sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, ariloxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariloxi

55 sin sustituir, alquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,

hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, 5 arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarbonil tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, mercapto, alquiltio que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos,

15 amino, alquilamino, arilamino, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquiltio sin sustituir, ariltio que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariltio sin sustituir, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro; p es 0, 1 o 2; y q es 0 o 1.
2. El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el heterociclo aromático de seis

miembros es un anillo de piridina, un anillo de piridazina, un anillo de pirimidina, un anillo de pirazina, un anillo de 25 [1,2,3]triazina, un anillo de [1,2,4]triazina o un anillo de [1,2,3,4]tetrazina en la fórmula general [I].
3.

El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo cicloalcano es un anillo ciclopentano, un anillo ciclohexano, un anillo cicloheptano o un anillo ciclooctano en la fórmula general [I].
4.

El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo quot;Aquot; es un anillo de piridina, un anillo de piridazina, un anillo de pirimidina, un anillo de pirazina, un anillo de [1,2,3]triazina, un anillo de [1,2,4]triazina, un anillo de [1,2,3,4]tetrazina, un anillo de tetrahidroquinolina, un anillo de tetrahidroisoquinolina, un anillo de tetrahidroquinoxalina o un anillo de tetrahidrocinolina en la fórmula general [I].

35 5. El compuesto o una sal del miso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el anillo quot;Aquot; es un anillo de piridina o un anillo de pirazina en la fórmula general [I].
6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que una estructura parcial [C]

y una estructura parcial [D]

están enlazadas a átomos de carbono adyacentes en el anillo quot;Aquot; en la fórmula general [I].

45 7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 4 o 5, en el que una estructura parcial [C] y una estructura parcial [D] están enlazadas a átomos de carbono adyacentes en el anillo quot;Aquot;, y las posiciones de los átomos de carbono están en posición alfa y en posición beta con respecto al heteroátomo en el anillo quot;Aquot;, en la fórmula general [I].
8. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 y R2, iguales o diferentes, son hidrógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, alquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes

55 seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarbonil tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclos sin sustituir, alquilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto alquilo como uno uno más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilamino sin sustituir o arilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto arilo como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o arilamino sin sustituir; R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir; X e Y son uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, alquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, alquiltio que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquiltio sin sustituir, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo y ciano; y p es 0 o 1 en la fórmula general [I].
9. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R1 es hidrógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro, alquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarbonil tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir, alquilamino sin sustituir o arilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto arilo como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro;

R2

es hidrógeno o alquilo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir; R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir; X es uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno y alquilo sin sustituir; y Y es uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, alquilo sin sustituir, alquiltio sin sustituir, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo y ciano en la fórmula general [I].
10. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:

N-(4-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-quinolil)piridin-3-carboxamida, 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(6-quinolil)piridin-3-carboxamida, N-(3-Isoquinolil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(Indazol-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-Fenil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3-Isopropilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida, N-(4-Metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carboxamida, N-(4-N-Propilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(4-N-Butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(4-terc-Butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida, N-(4-Isopropoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(4-Etoxicarbonilmetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(4-Dimetilaminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3-Metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(4-Cloro-2-fluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(2,4-Difluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3-Cloro-4-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(4-Cloro-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3,4-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3,5-Diclorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(5-Cloro- 2,4-dimetoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(5-Indanil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometiltiofenil)piridin-3-carboxamida, N-(3-Metil-4-trifluorometoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida, 2-(2-Fluoropiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)-piridin-3-carboxamida, 2-(2-Fluoropiridin-4-ilmetiltio)-N-(5-indanil)piridin-3-carboxamida, 2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(5-indanil)piridin-3-carboxamida, 2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida, 2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)-piridin-3-carboxamida, 2-(3-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida, 2-(2-Bromopiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida, N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metiltiopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(4-Clorofenil)-2-(2-metiltiopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida, 2-(2-Cianopiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida, 2-(2-Etoxicarbonilpiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)-piridin-3-carboxamida, N-(Indazol-6-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida, 2-(2-Bromopiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)-piridin-3-carboxamida, N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida,

N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metilpiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida, 2-(2-Metilpiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)-piridin-3-carboxamida, N-(4-Clorofenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3-Metilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3,4-Dimetilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3-Isopropilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(5-Indanil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida, 2-(1-Oxopiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida, N-(4-terc-Butilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetilltio)piridin-3-carboxamida, N-(3-Clorofenil)-2-[1-(4-piridil)etiltio]piridin-3-carboxamida, 2-(2-Carboxipiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida, N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-N-propilaminocarbonilpiridin-4-il-metiltio)piridin-3-carboxamida, 2-[2-(4-Clorofenilaminocarbonil)piridin-4-ilmetiltio]-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida, N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metilaminocarbonilpiridin-4-il-metiltio)piridin-3-carboxamida, N-(3,5-Dimetilfenil)-2-[2-(2-metoxietilaminocarbonil)piridin-4-ilmetiltio] piridin-3-carboxamida y 2-(2-Carbamoilpiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida.
11.

Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o una sal del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12.

Un agente terapéutico que, como ingrediente activo, comprende el compuesto, o una sal del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, venooclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris o arterioesclerosis pultácea.
13.

El compuesto, o una sal del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, veno-oclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris o arterioesclerosis pultácea.