RU2143434C1 - Производные рапамицина и фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные рапамицина и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2143434C1 RU2143434C1 RU95110053A RU95110053A RU2143434C1 RU 2143434 C1 RU2143434 C1 RU 2143434C1 RU 95110053 A RU95110053 A RU 95110053A RU 95110053 A RU95110053 A RU 95110053A RU 2143434 C1 RU2143434 C1 RU 2143434C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rapamycin
- och
- rel
- hydroxy
- ethylrapamycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
Настоящее изобретение описывает новые алкилированные производные рапамицина, имеющие фармацевтическое значение, особенно в качестве иммуносупрессантов.
Рапамицин - это известный макролидный антибиотик [1-3], продуцируемый Streptomyces hyqroscopicus, имеющий структуру, описываемую формулой А:
Рапамицин является чрезвычайно сильным иммуносупрессантом, и было показано также, что он обладает противоопухолевой и антигрибной активностью. Его применение в качестве фармацевтического препарата ограничивается, однако, его очень низкой и непостоянной биологической доступностью, а также высокой токсичностью. Кроме того, рапамицин практически нерастворим, что осложняет технологии приготовления стабильных галеновых препаратов.
Рапамицин является чрезвычайно сильным иммуносупрессантом, и было показано также, что он обладает противоопухолевой и антигрибной активностью. Его применение в качестве фармацевтического препарата ограничивается, однако, его очень низкой и непостоянной биологической доступностью, а также высокой токсичностью. Кроме того, рапамицин практически нерастворим, что осложняет технологии приготовления стабильных галеновых препаратов.
Неожиданно было обнаружено, что некоторые новые производные рапамицина (Новые Соединения) обладают улучшенными фармакологическими показателями по сравнению с рапамицином, обладают большей стабильностью и биологической доступностью и облегчают приготовление галеновых препаратов. Новые Соединения являются алкилированными производными рапамицина, имеющими структуру, описываемую формулой I:
в которой X является (H, H) или О; Y представляет собой (H, ОН) или О; R1 представляет собой H, алкил, арилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкиларилалкил, дигидроксиалкиларилалкил, ацилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, ациламиноалкил, арилсульфонамидоалкил, аллил, дигидроксиалкилаллил, диоксоланилаллил и гидроксиалкоксиалкил, где "алк-" или "алкил" обозначают линейный или разветвленный C1-6алкил, и "арил" обозначает фенил или толил; R2 представляет собой H или C1-6алкил, и R4 представляет собой метил, или R4 и R1 вместе образуют C2-6aлкилен, при условии, что R1 и R2 не являются одновременно Н.
в которой X является (H, H) или О; Y представляет собой (H, ОН) или О; R1 представляет собой H, алкил, арилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкиларилалкил, дигидроксиалкиларилалкил, ацилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, ациламиноалкил, арилсульфонамидоалкил, аллил, дигидроксиалкилаллил, диоксоланилаллил и гидроксиалкоксиалкил, где "алк-" или "алкил" обозначают линейный или разветвленный C1-6алкил, и "арил" обозначает фенил или толил; R2 представляет собой H или C1-6алкил, и R4 представляет собой метил, или R4 и R1 вместе образуют C2-6aлкилен, при условии, что R1 и R2 не являются одновременно Н.
Наиболее перспективными Новыми Соединениями являются следующие:
1. 40-O-Бензил-рапамицин
2. 40-O-(4'-Гидроксиметил)бензил-рапамицин
3. 40-O-[4'-(1,2-Дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин
4. 40-O-Аллил-рапамицин
5. 40-O-[3'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил] -проп-2'-ен-1'- ил]-рапамицин
6. (2'E,4'S)-40-O-(4',5'-Дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)-рапамицин
7. 40-O-(2-Гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин
8. 40-O-(2-Гидрокси)этил-рапамицин
9. 40-O-(3-Гидрокси)пропил-рапамицин
10. 40-O-(6-Гидрокси)гексил-рапамицин
11. 40-O-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-рапамицин
12. 40-O-[(3S)-2,2-Диметилдиоксолан-3-ил]метил-рапамицин
13. 40-O-[(2S)-2,3-Дигидроксипроп-1-ил]-рапамицин
14. 40-O-(2-Ацетокси)этил-рапамицин
15. 40-O-(2-Никотиноилокси)этил-рапамицин
16. 40-O-[2-(N-Морфолино)ацетокси]этил-рапамицин
17. 40-O-(2-N-Имидазолилацетокси)этил-рапамицин
18. 40-O-[2-(N-Метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этил-рапамицин
19. 39-O-Дезметил-39,40-O,O-этилен-рапамицин
20. (26R)-26-Дигидро-40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин
21. 28-O-Метил-рапамицин
22. 40-O-(2-Аминоэтил)-рапамицин
23. 40-O-(2-Ацетаминоэтил)-рапамицин
24. 40-O-(2-Никотинамидоэтил)-рапамицин
25. 40-O-(2-(N-метил-имидазо-2'-илкарбоксамидо)этил-рапамицин
26. 40-O-(2-Этоксикарбониламиноэтил)-рапамицин
27. 40-O-(2-Толилсульфонамидоэтил)-рапамицин
28. 40-O-[2-(4',5'-Дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил)-этил] -рапамицин
Предпочтительными являются Новые Соединения, у которых как X, так и Y являются О, R2 является H, R4 является метилом, a R1 не является H; наиболее предпочтительно, если R1 выбран из гидроксиалкила, гидроксиалкоксиалкила, ациламиноалкила и аминоалкила; особенно 40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин.
1. 40-O-Бензил-рапамицин
2. 40-O-(4'-Гидроксиметил)бензил-рапамицин
3. 40-O-[4'-(1,2-Дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин
4. 40-O-Аллил-рапамицин
5. 40-O-[3'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил] -проп-2'-ен-1'- ил]-рапамицин
6. (2'E,4'S)-40-O-(4',5'-Дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)-рапамицин
7. 40-O-(2-Гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин
8. 40-O-(2-Гидрокси)этил-рапамицин
9. 40-O-(3-Гидрокси)пропил-рапамицин
10. 40-O-(6-Гидрокси)гексил-рапамицин
11. 40-O-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-рапамицин
12. 40-O-[(3S)-2,2-Диметилдиоксолан-3-ил]метил-рапамицин
13. 40-O-[(2S)-2,3-Дигидроксипроп-1-ил]-рапамицин
14. 40-O-(2-Ацетокси)этил-рапамицин
15. 40-O-(2-Никотиноилокси)этил-рапамицин
16. 40-O-[2-(N-Морфолино)ацетокси]этил-рапамицин
17. 40-O-(2-N-Имидазолилацетокси)этил-рапамицин
18. 40-O-[2-(N-Метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этил-рапамицин
19. 39-O-Дезметил-39,40-O,O-этилен-рапамицин
20. (26R)-26-Дигидро-40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин
21. 28-O-Метил-рапамицин
22. 40-O-(2-Аминоэтил)-рапамицин
23. 40-O-(2-Ацетаминоэтил)-рапамицин
24. 40-O-(2-Никотинамидоэтил)-рапамицин
25. 40-O-(2-(N-метил-имидазо-2'-илкарбоксамидо)этил-рапамицин
26. 40-O-(2-Этоксикарбониламиноэтил)-рапамицин
27. 40-O-(2-Толилсульфонамидоэтил)-рапамицин
28. 40-O-[2-(4',5'-Дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил)-этил] -рапамицин
Предпочтительными являются Новые Соединения, у которых как X, так и Y являются О, R2 является H, R4 является метилом, a R1 не является H; наиболее предпочтительно, если R1 выбран из гидроксиалкила, гидроксиалкоксиалкила, ациламиноалкила и аминоалкила; особенно 40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин.
В изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая новое соединение, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, предназначенная для лечения или профилактики любого из следующих состояний: отторжение трансплантата органа или ткани, заболевание "трансплантат против хозяина", аутоиммунные заболевания и воспалительные нарушения и астма.
Предпочтительно проводить О-замещение по C40 или O,O-двойное замещение по C28 и C40 согласно следующему общему способу: рапамицин (либо дигидро- или деоксорапамицин) подвергают взаимодействию с органическим радикалом, присоединенным к отщепляемой группе (например, RX, где R является органическим радикалом (R1 или R2, как определено выше), а X является отщепляемой группой, например, CCl3C(NH)O или CF3SO3), в соответствующих реакционных условиях, желательно в кислой или нейтральной среде, например, в присутствии кислоты, такой как трифторметансульфокислота, камфорсульфокислота, р-толуолсульфокислота, или их соответствующих пиридиниевых или замещенных пиридиниевых солей, в случае, когда X является CCl3C(NH)O, или в присутствии основания, такого как пиридин, замещенный пиридин, диизопропилэтиламин или пентаметилпиперидин, в случае, когда X является CF3SO3. O-замещения только по C28 производят тем же способом, но с предварительной защитой C40. Возможны дальнейшие модификации. Например, если заместителем является аллил, то изолированная однозамещенная двойная связь остатка аллила легко поддается дальнейшей модификации.
Соединения 9-деоксорапамицина предпочтительно получают путем восстановления рапамицина с помощью сероводорода, путем взаимодействия рапамицина с дифенилдиселенидом и трибутилфосфином, либо в ходе любой другой подходящей реакции восстановления.
26-Дигидро-рапамицины предпочтительно получают путем восстановления у рапамицинов или 9-деоксорапамицинов кето группы при C26 до гидроксигруппы путем реакции восстановления в мягких условиях, например реакции восстановления бороводородом.
Новые Соединения наиболее перспективны для применения в следующих случаях.
а) Лечение и профилактика отторжения пересаженных органов и тканей, например, для лечения реципиентов трансплантатов сердца, легких, комбинаций сердце-легкое, печени, почек, панкреатических, кожных или роговичных трансплантатов. Также они показаны для профилактики заболевания "трансплантат против хозяина", например после пересадки костного мозга.
б) Лечение и профилактика аутоимунного заболевания и воспалительных состояний, в особенности воспалительных состояний с этиологией, включающей аутоимунную компоненту, такую как артрит (например, ревматоидный артрит, хронический прогрессирующий артрит, деформирующий артрит) и ревматические заболевания. Специфические аутоимунные заболевания, при которых могут быть применены соединения по изобретению, включают аутоимунные гематологические расстройства (включая, например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, эритроцитарную анемию и идиопатическую тромбоцитопению), системную красную волчанку, полихондрит, склеродому, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, тяжелую псевдопаралитическую миастению, псориаз, синдром Стивена-Джонсона, идиопатическое спру, болезнь аутоимунного воспаления кишечника (включая, например, неспецифический язвенный колит и болезнь Крохна), эндокринную офтальмопатию, болезнь Гравеса, саркоидоз, множественный склероз, первичный билиарный цирроз печени, юношеский диабет (сахарный диабет I-го типа), увеит (предшествующий и последующий), сухой кератоконъюктивит и весенний кератоконъюктивит, интерстициальный фиброз легких, псориатический артрит, гломерулонефрит (с и без нефротического синдрома, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с минимальными изменениями) и юношеский дерматомиозит.
в) Лечение и предупреждение астмы.
г) Терапия множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) Новые Соединения подавляют Р-гликопротеины (Ргп), которые являются мембранными транспортными молекулами, ассоциированными с МЛУ. МЛУ особенно проблематична у раковых больных и больных СПИДом, которые не будут реагировать на обычную химиотерапию из-за того, что лекарственные препараты выводятся из клеток посредством Ргп. Новые Соединения полезны поэтому для повышения эффективности других химиотерапевтических средств при лечении и регуляции состояний множественной лекарственной устойчивости, таких как рак с множественной лекарственной устойчивостью или СПИД с множественной лекарственной устойчивостью.
д) Лечение пролиферативных расстройств, например опухолей, гиперпролиферативных кожных нарушений и тому подобное.
е) Лечение грибковых инфекций.
ж) Лечение и профилактика воспаления, особенно для усилении действия стероидов.
з) Лечение и профилактика инфекции, особенно инфекции, вызываемой патогенами, обладающими ПМИ или ПМИ-подобными факторами.
Новые Соединения применяют путем введения фармацевтически эффективной дозы в фармацевтически приемлемой форме пациенту, нуждающемуся в лечении. Соответствующие дозы Новых Соединений могут меняться, например, в зависимости от состояния, которое собираются лечить (например, типа заболевания или природы устойчивости), желаемого эффекта и способа введения.
В целом успешные результаты получают при пероральном введении в дозах порядка от 0,05 до 5 или до 10 мг/кг/день; например, порядка от 0,1 до 2 или до 7,5 мг/кг/день при однократном введении, или раздельными дозами - от 2 до 4-х в день, или при парентеральном введении, в частности, внутривенно, например путем капельного внутривенного введения или вливания, в дозах порядка от 0,01 до 2,5 или до 5 мг/кг/день, например, порядка от 0,05 или 0,1 до 1,0 мг/кг/день. Рекомендуемыми дневными дозами для пациентов являются дозы порядка 500 мг перорально, например, порядка от 5 до 100 мг перорально, или порядка от 0,5 до 125 и до 250 мг внутривенно, например, порядка от 2,5 до 50 мг внутривенно.
Другим возможным и даже более предпочтительным вариантом является систематизация дозирования для пациента специфическим образом так, чтобы обеспечить предварительно определенные уровни в крови, например, как определено RIA методикой. Так, например, дозирование пациенту может быть отрегулировано таким образом, чтобы текущий уровень лекарства в крови, согласно измерениям с помощью RIA, составлял регулярно порядка от 50 или 150 до 500 или 1000 нг/мл, например, аналогично способам дозирования, применяемым в настоящее время в Циклоспориновой иммунно-супрессивной терапии.
Новые Соединения могут вводиться в виде одного активного ингредиента или совместно с другими лекарственными препаратами. Например, при иммуносупрессивной терапии, такой как профилактика и лечение болезни "трансплантат против хозяина", отторжения трансплантата или аутоимунного заболевания, Новые Соединения могут быть использованы в сочетании с Циклоспорином, FK-506, или их иммуносупрессивными производными; кортикостероидами; азатиопреном; иммуносупрессивными моноклональными антителами, например моноклональными антителами к CD3, CD4, CD25, CD28 или CD45; и/или другими иммуномодуляторными соединениями. При противовоспалительной терапии Новые Соединения могут применяться совместно с противовоспалительными средствами, например кортикостероидами. В антиинфекционной терапии Новые Соединения могут применяться в сочетании с другими средствами подавления инфекций, например антивирусными препаратами и антибиотиками.
Новые Соединения вводят любым стандартным путем, в частности энтерально, например перорально, в виде растворов для питья, таблеток или капсул, или парэнтерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций. Рекомендуемые разовые дозы для перорального введения содержат, например, от 1 до 50 мг соединения по изобретению, обычно от 1 до 10 мг. Фармацевтические композиции, содержащие новые соединения, могут быть приготовлены аналогично фармацевтическим композициям, содержащий рапамицин [4], что очевидно для специалиста в этой области.
Фармакологическую активность Новых Соединений демонстрируют следующие тесты.
1. Смешанная лимфоцитарная реакция (СЛР).
Смешанная Лимфоцитарная Реакция первоначально была разработана в применении к аллотрансплантатам, для оценки тканевой совместимости между потенциальными донорами и реципиентами органов, и является одной из лучших существующих моделей имунной реакции in vitro. Например, описанную [5,6] муриновую модель СЛР используют для демонстрации иммуносупрессивного действия Новых Соединений. Клетки селезенки (0,5 • 106) Balb/c мышей (самки, 8-10 недель) коинкубируют в течение 5 дней с 0,5 • 106 облученных (2000 рад) или обработанных митомицином C клеток селезенки СВА мышей (самки, 8-10 недель). Облученные аллогенные клетки индуцируют пролиферативный ответ в Balb/с клетках селезенки, который может быть измерен путем включения в ДНК меченого предшественника. Так как стимуляторные клетки облучены (или обработаны митомицином C), то они на отзываются на Balb/c клетки пролиферацией, но сохраняют при этом свою антигенность. Антипролиферативное действие Новых Соединений в отношении Balb/c клеток измеряют в различных разведениях и вычисляют концентрацию, обеспечивающую 50% ингибирование клеточной пролиферации (ИК50). Ингибирующую способность тестируемого образца можно сравнить с рапамицином и выразить в виде относительной ИК50 (например, ИК50 тестируемого образца/ИК50 рапамицина).
2. ИЛ-6 опосредованная пролиферация.
Способность Новых Соединении повреждать фактор роста, ассоциированный с сигнальными путями, оценивают с помощью клеточной линии интерлейкин-6 (ИЛ-6)-зависимой мышиной гибридомы. Анализ проводят в 96-луночных микротитрационных планшетах. 5000 клеток/на лунку культивируют в бессывороточной среде [7, 8], обогащенной 1 нг рекомбинантного ИЛ-6/мл. После 66 часов инкубации в отсутствии или присутствии тестируемого образца, клетки обрабатывают 1 мкКи (3-Н)-тимидин/лунку в течение следующих 6 часов, их сбор и подсчет осуществляют посредством жидкостной сцинтилляции. Включение (3-Н)-тимидина в ДНК коррелирует с возрастанием количества клеток и таким образом является мерой клеточной пролиферации. Серии разведений тестируемого образца позволяют вычислять концентрацию, обеспечивающую 50% ингибирование клеточной пролиферации (ИК50). Ингибирующую способность тестируемого образца можно сравнить с рапамицином и выразить в виде относительной ИК50 (например, ИК50 тестируемого образца/ИК50, рапамицина).
3. Анализ на связывание макрофилина.
Известно, что рапамицин и структурно сходный с ним иммуносупрессант FK-506 связываются in vivo с макрофилином-12 (известным также как FK-506 связывающийся белок или FKBP-12), и считается, что это связывание соотносится с иммуносупрессивной активностью этих соединении. Новые Соединения также сильно связываются с макрофилином-12, как это продемонстрировано в опыте по конкурентному связыванию.
В этом опыте для покрытия микротитрационных лунок используют FK-506, иммобилированный на БСА. Биотинированный рекомбинантный человеческий макрофилин-12 (биот-МАФ) оставляют для связывания в присутствии или отсутствии тестируемого образца с иммобилизованным FK-506. После промывания (для удаления неспецифически связанного макрофилина) связанный биот-МАФ определяют путей инкубации с конъюгатом стрептавидин-щелочная фосфатаза с последующей промывкой и добавлением р-нитрофенил-фосфата в качестве субстрата. Измеряют значения ОП при 405 нм. Связывание тестируемого образца с биот-МАФ приводит к уменьшению количества биот-МАФ, связанного с FK-506, и таким образом, к уменьшению ОП 405. Серии разведений тестируемого образца позволяют определить концентрацию, обеспечивающую 50% ингибирование биот-МАФ связывания с иммобилизованным FK-506 (ИК50). Ингибирующую способность тестируемого образца сравнивают с ИК50 свободного FK-506 в качестве стандарта и выражают в виде относительной ИК50 (например, ИК50 тестируемого образца/ИК50 свободного FK-506).
4. Локализированная реакция "Трансплантат против хозяина" (ТпХ).
Эффективность Новых Соединении in vivo изучают на подходящей животной модели [9] . Клетки селезенки (1 • 107) от 6-недельных самок Wistar/Furth (WF) крыс вводят подкожно на 0-е сутки в левую заднюю лапу самок (F344 х WF)F1 крыс с весом около 100 г. Животных обрабатывают в течение следующих 4 дней и на 7-е сутки удаляют и взвешивают подколенные лимфатические узлы. Разницу в весе между двумя лимфатическими узлами используют в качестве параметра для оценки реакции.
5. Почечная аллотрансплантатная реакция у крысы.
Одну почку от самки fisher 344 крысы пересаживают в почечную лоханку однолатерально (левая сторона) нефрэктомизированного WF крысы-реципиента путем анастомоза "конец в конец". Уретральный анастомоз также относится к типу "конец в конец". Обработку начинают в день пересадки и продолжают в течение 14 суток. Спустя семь суток проводят нефрэктомию с противоположной стороны, оставляя реципиента на обеспечении донорной почки. Выживание реципиента трансплантата используют в качестве параметра для функционального трансплантата.
6. Экспериментально индуцируемый аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) у крыс.
Эффективность Новых Соединений в отношении ЭАЭ измеряют, например, описанным способом [10-12]. ЭАЭ является широко применяемой моделью множественного склероза. Самцов Wistar крыс инъецируют в задние лапы смесью бычьего спинного мозга и полного адъюванта Фройнда. Симптомы заболевания (паралич хвоста и обеих задних ног) обычно развиваются в течение 16 суток. Регистрируют количество заболевших животных, а также время начала заболевания.
7. Артрит, вызываемый адъювантом Фройнда.
Эффективность против экспериментально вызываемого артрита была продемонстрирована описанным способом [13, 14]. OFA и Wistar крысам (самцы и самки с весом тела 150 г) вводят внутрикожно в основание хвоста или в заднюю лапу 0,1 мл минерального масла, содержащего 0,6 мг лиофилизированной убитой теплом Mycobacterium smegmatis. В модели развивающегося артрита лечение начинают немедленно после инъекции адъюванта (1-18 сутки), в модели стабильного артрита лечение начинают на 14-е сутки, когда хорошо развивается вторичное воспаление (14-20 сутки). В конце эксперимента измеряют с помощью микроциркуля опухание суставов. ЭД50 - это пероральная доза в мг/кг, которая уменьшает опухание (первичное или вторичное) наполовину по сравнению с контролем.
8. Противоопухолевая и МЛУ активность.
Противоопухолевую активность Новых Соединений и их способность усиливать действие противоопухолевых средств путем ослабления множественной лекарственной устойчивости демонстрируют, например, путем введения противоракового средства, например колхицина, или этопозида, в клетки, обладающие множественной лекарственной устойчивостью, и клетки, чувствительные к лекарственным препаратам, in vitro, или животным, имеющим опухоли или инфекции с множественной лекарственной устойчивостью, с параллельным введением тестируемых Новых Соединений или без него, а также путем введения только одних Новых Соединений.
Такое тестирование in vitro выполняют, используя любую соответствующую устойчивую к лекарственным препаратам клеточную линию и контрольную (родительскую) клеточную линию, полученные, например, как описано [15, 16]. Конкретными выбранными клонами являются линия CHR с множественной лекарственной устойчивостью (например, устойчивостью к колхицину) (субклон C5S3.2) и родительская, чувствительная линия AUX В1 (субклон АВ1 S11).
In vivo противоопухолевую активность и анти-МЛУ активность демонстрируют, например, на мышах, инъецированных раковыми клетками с множественной лекарственной устойчивостью и чувствительными к лекарственным препаратам. Выращивают суб-линии асцитной карциномы Ehrlich'a (EA), устойчивые к лекарственным веществам, DR, VC, AM, ET, ТЕ или CC. путем непрерывного переноса EA клеток последовательным поколениям BALB/c мышей-хозяев [17].
Эквивалентные результаты могут быть получены с помощью тест-моделей для Новых Соединений со сравнимой схемой, например, in vitro, или с использованием опытных животных, инфицированных устойчивыми к лекарственным препаратам и чувствительными к лекарственным препаратам вирусными штаммами, антибиотикоустойчивыми (например, к пенициллину) и чувствительными бактериальными штаммами, грибными штаммами, устойчивыми и чувствительными к антимикотическим препаратам, а также устойчивыми к лекарственным препаратам штаммами простейших, например штаммами плазмодий, например суб-штаммами природного происхождения Plasmodium falciparum, обладающими приобретенной устойчивостью к химиотерапевтическим, антималярийным препаратам.
10. Стероидное потенцирование.
Макрофилин-связывающая активность Новых Соединений делает возможным их применение для усиления или потенцирования действия кортикостероидов. Комбинированная обработка соединениями по изобретению и кортикостероидом, таким как дексаметазон, приводит к сильному увеличению стероидальной активности. Это может быть продемонстрировано, например, в опыте с репортерным геном хлорамфениколацетилтрансферазы вируса муриновой опухоли молочной железы (МОМЖВ-ХАТ) [18]. Такой синергический эффект позволяет применять уменьшенные дозы кортикостероидов, уменьшая тем самым возможность побочного действия в отдельных случаях.
11. Ингибирование ПМИ и ПМИ-подобными факторами.
В добавление к вышесказанному, Новые Соединения связываются и блокируют различные ПМИ (потенциатор макрофаговой инфективности) ПМИ-подобные факторы, структурно сходные с макрофилином. ПМИ и ПМИ-подобные факторы являются факторами вирулентности, производимыми самыми разнообразными патогенами, включая патогены рода Chlamidia, например Chlamidia trachomatis; Neisseria, например Neisseria meningitidis; и Legionella, например Legionella pneumophilia, а также облигатными паразитами, представителями порядка Rickettsiales. Эти факторы играют решающую роль в возникновении внутриклеточной инфекции. Эффективность Новых Соединений в понижении инфективности патогенов, которые производят ПМИ или ПМИ-подобные факторы, может быть продемонстрирована путем сравнения инфективности патогенов в клеточной культуре в присутствии и отсутствии макролидов, например описанными способами [19].
Новые Соединения перспективны также для применения в опытах по выявлению присутствия или определению количества макрофилинсвязывающих соединений, например, в сравнительных анализах, в целях диагностики или скриннинга. Так, например, изобретение предлагает применять Новые Соединения в качестве средства скриннинга для определения присутствия макрофилинсвязывающих соединений в тестируемом растворе, например крови, кровяной сыворотке или тестируемом бульоне, который должен быть подвергнут скринингу. Лучше всего, чтобы Новое Соединение было иммобилизовано в микротитрационных лунках, после чего оно может связываться в присутствии и отсутствии тестируемого раствора с меченым макрофилином-12 (FKBR-12). В другом случае, FKBR-12 иммобилизован в микротитрационных лунках и оставлен для связывания в присутствии и отсутствии тестируемого раствора с Новым Соединением, которое было мечено, например, фторо-, ферментными или радио-метками, например, Новое Соединение, O-замещенное по C40 и/или C28 меченой группой. Планшеты промывают и измеряют количество связанного меченого соединения. Количество макрофилинсвязывающего вещества в тестируемом растворе приблизительно обратно пропорционально количеству связанного меченого соединения. Для количественных анализов строят стандартную кривую связывания, используя известные концентрации связывающего макрофилин соединения.
Примеры.
В следующих примерах для облегчения идентификации приводят характерные спектроскопические данные. Пики, которые не отличаются существенно от рапамицина, не включены. Биологические характеристики выражают в виде относительной ИК50, сравниваемой с рапамицином в случае анализов смешанной лимфоцитарной реакции (СЛР) и ИЛ-6-зависимой пролиферации (ИЛ-6-зав. прол.) и сравниваемой с FK-506 при проведении анализа на связывание макрофилина (ACM). Более высокая ИК50 коррелирует с более низким связывающим сродством.
FAB-ионизация быстрыми атомами.
Пример 1: 40-O-Бензил-рапамицин
К перемешанному раствору 183 мг (0,200 ммоль) рапамицина в 1,1 мл 2:1 смеси циклогексан-метиленхлорид добавляют сначала 75 мкл (0,402 ммоль) бензил-трихлорацетимидата, а затем - 2,6 мкл (29 мкмоль 15 мол.%) трифторометансульфокислоты, после чего смесь немедленно желтеет. Спустя 3 часа смесь разбавляют этилацетатом и гасят 10%-ным водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают 10%-ным водным бикарбонатом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50:50 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-бензил-рапамицин в виде белого твердого аморфного вещества: 1H-ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,12 (4H, s и m), 3,33 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,15 (1H, bd), 4,65 (1H, d), 4,71 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m); MC (FAB) m/e 1026 ([M+Na]+), 972 ([M-OCH3)]+), 954 ([M-(OCH3+H2O)]+).
К перемешанному раствору 183 мг (0,200 ммоль) рапамицина в 1,1 мл 2:1 смеси циклогексан-метиленхлорид добавляют сначала 75 мкл (0,402 ммоль) бензил-трихлорацетимидата, а затем - 2,6 мкл (29 мкмоль 15 мол.%) трифторометансульфокислоты, после чего смесь немедленно желтеет. Спустя 3 часа смесь разбавляют этилацетатом и гасят 10%-ным водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают 10%-ным водным бикарбонатом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50:50 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-бензил-рапамицин в виде белого твердого аморфного вещества: 1H-ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,12 (4H, s и m), 3,33 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,15 (1H, bd), 4,65 (1H, d), 4,71 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m); MC (FAB) m/e 1026 ([M+Na]+), 972 ([M-OCH3)]+), 954 ([M-(OCH3+H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,8
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 10
СЛР (отн. ИК50) 110
Пример 2: 40-O-(4'-Гидроксиметил)бензил-рапамицин
а) 40-O-[4'-(t-Бутилдиметилсилил)оксиметил]бензил-рапамицин
К перемешанному охлажденному (-78oC) раствору 345 мкл (2,0 ммоль) трифликового ангидрида в 5 мл метиленхлорида добавляют раствор 504 мг (2,0 ммоль) 4-(t-бутилдиметилсилил)оксиметил-бензилового спирта и 820 мг (4,0 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метиленхлорида. Полученную смесь подогревают до -20oC и продолжают перемешивание при этой температуре в течение 0,5 часа. Затем смесь снова охлаждают до -78oC и добавляют раствор 914 мг (1,0 ммоль) рапамицина в 5 мл метиленхлорида. Смесь оставляют для нагрева до комнатной температуры в течение ночи, а затем гасят 10%-ным водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют в экстрагируют водный слой этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, фильтруют при пониженном давлении и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50:50 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[4'-(t-бутилдиметилсилил) оксиметил]бензил-рапамицин в виде белой пены:
MC (FAB) m/e 1170 ([M+Na]+), 1098 ([M-(OCH3+H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 10
СЛР (отн. ИК50) 110
Пример 2: 40-O-(4'-Гидроксиметил)бензил-рапамицин
а) 40-O-[4'-(t-Бутилдиметилсилил)оксиметил]бензил-рапамицин
К перемешанному охлажденному (-78oC) раствору 345 мкл (2,0 ммоль) трифликового ангидрида в 5 мл метиленхлорида добавляют раствор 504 мг (2,0 ммоль) 4-(t-бутилдиметилсилил)оксиметил-бензилового спирта и 820 мг (4,0 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метиленхлорида. Полученную смесь подогревают до -20oC и продолжают перемешивание при этой температуре в течение 0,5 часа. Затем смесь снова охлаждают до -78oC и добавляют раствор 914 мг (1,0 ммоль) рапамицина в 5 мл метиленхлорида. Смесь оставляют для нагрева до комнатной температуры в течение ночи, а затем гасят 10%-ным водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют в экстрагируют водный слой этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, фильтруют при пониженном давлении и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50:50 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[4'-(t-бутилдиметилсилил) оксиметил]бензил-рапамицин в виде белой пены:
MC (FAB) m/e 1170 ([M+Na]+), 1098 ([M-(OCH3+H2O)]+).
б) 40-O-(4'-Гидроксиметил)бензил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 98 мг (0,093 ммоль) соединения, полученного в примере 2, в 2 мл ацетонитрила добавляют 0,2 мл HF-пиридина. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов и гасят водным бикарбонатом натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (20:80 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены: 1 H-ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,22 (1H, m), 4,67 (4H, m), 7,35 (4H, m); MC (FAB) m/e 1056 ([M+Na]+), 1002 ([M-OCH3] +), 984 ([M-(OCH3+H2O)] +), 966 [М-(OCH3+2H2O)] +), 934 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 98 мг (0,093 ммоль) соединения, полученного в примере 2, в 2 мл ацетонитрила добавляют 0,2 мл HF-пиридина. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов и гасят водным бикарбонатом натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (20:80 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены: 1 H-ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,22 (1H, m), 4,67 (4H, m), 7,35 (4H, m); MC (FAB) m/e 1056 ([M+Na]+), 1002 ([M-OCH3] +), 984 ([M-(OCH3+H2O)] +), 966 [М-(OCH3+2H2O)] +), 934 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 2,7
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 3,9
СЛР (отн. ИК50) 3
Пример 3: 40-O-[4'-(1,2-Дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин
а) 40-O-[4'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)]бензил-рапамицин
В 10 мл смеси 1: 1 циклогексан-метиленхлорид растворяют 452 мг (1,24 ммоль) 4-(2,2-диметил-1,3-диоксаолан-4-ил)бензил трихлорацетимидата, затем - 0,14 мл (0,64 ммоль) 2,6-ди-t-бутилпиридина и 56 мкл (0,64 ммоль) трифторметансульфокислоты. К этой смеси добавляют раствор 587 мг (0,64 ммоль) рапамицина в 2 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасят водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют, водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50:50 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[4'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)] бензил-рапамицин в виде белого, аморфного вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,48 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,67 (3H, m), 4,28 (1H, dd), 4,62 (1H, d) 4,69 (1H, d), 5,06 (1H, dd), 7,33 (4H, m); MC (FAB) m/e 1126 ([M + Na]+), 1072 ([M-OCH3] +), 1054 ([M-(OCH3+H2O)] +), 1014 ([M-(OCH3+CH3COCH3)]+), 996 ([M-(OCH3+H2O+CH3COCH3)]+), 978 ([M-(OCH3+2H2O+CH3COCH3)]+). б) 40-O-[4'-(1,2-Дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин
К раствору 90,7 мг (0,08 ммоль) 40-O-[4'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)]бензил-рапамицина в 4 мл метанола добавляют 1 мл 1N водной HCl. Спустя 2 часа смесь гасят водным бикарбонатом натрия и экстрагируют дважды этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены: 1H-ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,70 (4H, m), 4,63 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,80 (1H, dd), 7,33 (4H, m); MC (FAB) m/e 1086 ([M+Na]+), 1032 ([M-OCH3]+), 1014 ([M-(OCH3+H2O)] +), 996 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 3,9
СЛР (отн. ИК50) 3
Пример 3: 40-O-[4'-(1,2-Дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин
а) 40-O-[4'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)]бензил-рапамицин
В 10 мл смеси 1: 1 циклогексан-метиленхлорид растворяют 452 мг (1,24 ммоль) 4-(2,2-диметил-1,3-диоксаолан-4-ил)бензил трихлорацетимидата, затем - 0,14 мл (0,64 ммоль) 2,6-ди-t-бутилпиридина и 56 мкл (0,64 ммоль) трифторметансульфокислоты. К этой смеси добавляют раствор 587 мг (0,64 ммоль) рапамицина в 2 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасят водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют, водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50:50 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[4'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)] бензил-рапамицин в виде белого, аморфного вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,48 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,67 (3H, m), 4,28 (1H, dd), 4,62 (1H, d) 4,69 (1H, d), 5,06 (1H, dd), 7,33 (4H, m); MC (FAB) m/e 1126 ([M + Na]+), 1072 ([M-OCH3] +), 1054 ([M-(OCH3+H2O)] +), 1014 ([M-(OCH3+CH3COCH3)]+), 996 ([M-(OCH3+H2O+CH3COCH3)]+), 978 ([M-(OCH3+2H2O+CH3COCH3)]+). б) 40-O-[4'-(1,2-Дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин
К раствору 90,7 мг (0,08 ммоль) 40-O-[4'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)]бензил-рапамицина в 4 мл метанола добавляют 1 мл 1N водной HCl. Спустя 2 часа смесь гасят водным бикарбонатом натрия и экстрагируют дважды этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены: 1H-ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,70 (4H, m), 4,63 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,80 (1H, dd), 7,33 (4H, m); MC (FAB) m/e 1086 ([M+Na]+), 1032 ([M-OCH3]+), 1014 ([M-(OCH3+H2O)] +), 996 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 0,92
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 10,5
СЛР (отн. ИК50) 22
Пример 4: 40-O-Аллил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-78oC) раствору 0,33 мл (2,01 ммоль) трифликового ангидрида в 10 мл метиленхлорида медленно добавляют раствор 0,14 мл (2,06 ммоль) аллилового спирта и 0,42 г (2,04 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метилен-хлорида. Полученный зеленоватый раствор перемешивают в течение 1,5 часа и добавляют раствор 915 мг (1,00 ммоль) рапамицина и 0,42 г (2,04 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метиленхлорида. Перемешивание продолжают в течение 0,5 часа при -78oC, а затем смесь нагревают до комнатной температуры. Спустя час смесь гасят водным бикарбонатом натрия и разделяют слои. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное зеленое масло очищают хроматографически на колонке с силикагелем (60:40 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного аморфного вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,05 (1H, m), 4,13 (2H, bd), 5,14 (2H, m), 5,27 (2H, m), 5,92 (2H, m): MC (FAB) m/e 976 ([M+Na]+), 922 ([M-OCH3] +), 904 ([M-(OCH3-H2O]+), 886 ([M(OCH3+2H2O)]+), 872 ([M-(2CH3OH+OH)] +), 854 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 10,5
СЛР (отн. ИК50) 22
Пример 4: 40-O-Аллил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-78oC) раствору 0,33 мл (2,01 ммоль) трифликового ангидрида в 10 мл метиленхлорида медленно добавляют раствор 0,14 мл (2,06 ммоль) аллилового спирта и 0,42 г (2,04 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метилен-хлорида. Полученный зеленоватый раствор перемешивают в течение 1,5 часа и добавляют раствор 915 мг (1,00 ммоль) рапамицина и 0,42 г (2,04 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метиленхлорида. Перемешивание продолжают в течение 0,5 часа при -78oC, а затем смесь нагревают до комнатной температуры. Спустя час смесь гасят водным бикарбонатом натрия и разделяют слои. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное зеленое масло очищают хроматографически на колонке с силикагелем (60:40 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного аморфного вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,05 (1H, m), 4,13 (2H, bd), 5,14 (2H, m), 5,27 (2H, m), 5,92 (2H, m): MC (FAB) m/e 976 ([M+Na]+), 922 ([M-OCH3] +), 904 ([M-(OCH3-H2O]+), 886 ([M(OCH3+2H2O)]+), 872 ([M-(2CH3OH+OH)] +), 854 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
ACM (отн, ИК50) 1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50 ) 8
СЛР (отн. ИК50) 260
Пример 5: 40-O-[3'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил)-проп-2'-ен-1'-ил] -рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-78oC) раствору 0,64 г (4,00 ммоль) E-(4S)-4,5-0,0-изопропилиден-пент-2-ен-1,4,5-триола и 1,26 г (6,00 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 20 мл метиленхлорида добавляют 0,82 мл (5,00 ммоль) трифликового ангидрида. Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов и добавляют раствор 1,82 г (2,00 ммоль) рапамицина и 1,26 г (6,00 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метиленхлорида. Смесь оставляют на ночь для постепенного нагрева до комнатной температуры, а затем гасят водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют, водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (40:60 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,58 (2H, m), 4,08 (1H, dd), 4,15 (2H, m), 4,52 (1H, bdd), 5,72 (1H, m), 5,88 (1H, m); MC (FAB) m/e 1076 ([M+Na]+), 1022 ([M-OCH3]+), 1004 ([M-(OCH3+H2)]+), 964 ([M-(OCH3+CH3COCH3)]+), 946 ([M(OCH3+H2O+CH3COCH3)]+), 946 ([M-(OCH3+2H2O+CH3COCH3)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50 ) 8
СЛР (отн. ИК50) 260
Пример 5: 40-O-[3'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил)-проп-2'-ен-1'-ил] -рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-78oC) раствору 0,64 г (4,00 ммоль) E-(4S)-4,5-0,0-изопропилиден-пент-2-ен-1,4,5-триола и 1,26 г (6,00 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 20 мл метиленхлорида добавляют 0,82 мл (5,00 ммоль) трифликового ангидрида. Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов и добавляют раствор 1,82 г (2,00 ммоль) рапамицина и 1,26 г (6,00 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метиленхлорида. Смесь оставляют на ночь для постепенного нагрева до комнатной температуры, а затем гасят водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют, водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (40:60 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,58 (2H, m), 4,08 (1H, dd), 4,15 (2H, m), 4,52 (1H, bdd), 5,72 (1H, m), 5,88 (1H, m); MC (FAB) m/e 1076 ([M+Na]+), 1022 ([M-OCH3]+), 1004 ([M-(OCH3+H2)]+), 964 ([M-(OCH3+CH3COCH3)]+), 946 ([M(OCH3+H2O+CH3COCH3)]+), 946 ([M-(OCH3+2H2O+CH3COCH3)]+).
АСМ (отн. ИК50) 0,64
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 11
СЛР (отн. ИК50) 8
Пример 6: (2'E, 4'S)-40-O-(4',5'-Дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)-рапамицин
Условия, описанные в примере 3, стадия б), в применении к соединению, полученному в предыдущем примере, с последующей хроматографической очисткой на колонке с силикагелем (95:5 этилацетат-метанол), обеспечивают получение соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,68 (1H, dd), 3,04 (1H, m), 4,18 (5H, m), 5,75 (1H, dd), 5,88 (1H, m); MC (FAB) m/e 1036 ([M+Na] +), 1013 (M+), 995 ([M-H2O]+), 982 ([M-OCH3]+), 964 ([M-(OCH3+H2O)] +), 946 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 832 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 914 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 11
СЛР (отн. ИК50) 8
Пример 6: (2'E, 4'S)-40-O-(4',5'-Дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)-рапамицин
Условия, описанные в примере 3, стадия б), в применении к соединению, полученному в предыдущем примере, с последующей хроматографической очисткой на колонке с силикагелем (95:5 этилацетат-метанол), обеспечивают получение соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,68 (1H, dd), 3,04 (1H, m), 4,18 (5H, m), 5,75 (1H, dd), 5,88 (1H, m); MC (FAB) m/e 1036 ([M+Na] +), 1013 (M+), 995 ([M-H2O]+), 982 ([M-OCH3]+), 964 ([M-(OCH3+H2O)] +), 946 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 832 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 914 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,7
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 12
СЛР (отн. ИК50) 3,5
Пример 7: 40-O-(2-Гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин
а) 40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилил)окси]этоксикарбонилметил-рапамицин
К перемешанному раствору 2,74 г (3,00 ммоль) рапамицина и 30 мг (0,06 ммоль) дигидрата тетраацетата диродиума в 30 мл метиленхлорида добавляют раствор 0,38 мл (3,60 ммоль) 2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтилдиазоацетата в 10 мл метиленхлорида в течение свыше 5 ч. После того, как добавление закончено, продолжают перемешивание в течение еще одного часа, затем реакцию останавливают 1N водной HCl. Слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (40: 60 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] этоксикарбонилметил-рапамицин: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,68 (1H, dd), 0,88 (9H, s), 1,64 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,12 (5H, s и m), 3,81 (2H, dd), 4,19 (2H, dd), 4,32 (2H, s); MC (FAB) m/e 1152 ([M+Na]+), 1080 ([M-(OCH3+H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 12
СЛР (отн. ИК50) 3,5
Пример 7: 40-O-(2-Гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин
а) 40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилил)окси]этоксикарбонилметил-рапамицин
К перемешанному раствору 2,74 г (3,00 ммоль) рапамицина и 30 мг (0,06 ммоль) дигидрата тетраацетата диродиума в 30 мл метиленхлорида добавляют раствор 0,38 мл (3,60 ммоль) 2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтилдиазоацетата в 10 мл метиленхлорида в течение свыше 5 ч. После того, как добавление закончено, продолжают перемешивание в течение еще одного часа, затем реакцию останавливают 1N водной HCl. Слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (40: 60 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] этоксикарбонилметил-рапамицин: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,68 (1H, dd), 0,88 (9H, s), 1,64 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,12 (5H, s и m), 3,81 (2H, dd), 4,19 (2H, dd), 4,32 (2H, s); MC (FAB) m/e 1152 ([M+Na]+), 1080 ([M-(OCH3+H2O)]+).
б) 40-O-(2-Гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 81 мг (0,07 ммоль) 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] этоксикарбонилметил-рапамицина в 1,5 мл ацетонитрила добавляют 0,15 мл HF-пиридина. Спустя 2 часа реакцию останавливают водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают посредством ПТСХ (этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,70 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,13 (5H, s и m), 3,85 (3H, m), 4,25 (5H, m); MC (FAB) m/e 1038 ([M+Na]+), 984 ([M-OCH3] +), 966 ([M-(OCH3+H2O)]+), 948 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 81 мг (0,07 ммоль) 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] этоксикарбонилметил-рапамицина в 1,5 мл ацетонитрила добавляют 0,15 мл HF-пиридина. Спустя 2 часа реакцию останавливают водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают посредством ПТСХ (этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,70 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,13 (5H, s и m), 3,85 (3H, m), 4,25 (5H, m); MC (FAB) m/e 1038 ([M+Na]+), 984 ([M-OCH3] +), 966 ([M-(OCH3+H2O)]+), 948 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 4
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 9,7
СЛР (отн. ИК50) 2,1
Пример 8: 40-O-(2-Гидрокси)этил-рапамицин
а) 40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилил)окси]этил-рапамицин
Раствор 9,14 г (10 ммоль) рапамицина и 4,70 мл (40 ммоль) 2,6-лутидина в 30 мл толуола нагревают до 60oC и добавляют к нему раствор 6,17 г (20 ммоль) 2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтилтрифлата и 2,35 мл (20 ммоль) 2,6-лутидина в 20 мл толуола. Эту смесь перемешивают в течение 1,5 часа. Затем с интервалом в 1,5 ч добавляют две порции раствора 3,08 г (10 ммоль) трифлата и 1,2 мл (10 ммоль) 2,6-лутидина в 10 мл толуола. После добавления последней порции перемешивание продолжают при 60oC в течение 2 часов, а полученную коричневую суспензию фильтруют. Фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (40:60 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)-окси] этил-рапамицина в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,63 (3H, m), 3,72 (3H, m); MC (FAB) m/e 1094 ([M+Na]+), 1022 ([M-(OCH3+H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 9,7
СЛР (отн. ИК50) 2,1
Пример 8: 40-O-(2-Гидрокси)этил-рапамицин
а) 40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилил)окси]этил-рапамицин
Раствор 9,14 г (10 ммоль) рапамицина и 4,70 мл (40 ммоль) 2,6-лутидина в 30 мл толуола нагревают до 60oC и добавляют к нему раствор 6,17 г (20 ммоль) 2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтилтрифлата и 2,35 мл (20 ммоль) 2,6-лутидина в 20 мл толуола. Эту смесь перемешивают в течение 1,5 часа. Затем с интервалом в 1,5 ч добавляют две порции раствора 3,08 г (10 ммоль) трифлата и 1,2 мл (10 ммоль) 2,6-лутидина в 10 мл толуола. После добавления последней порции перемешивание продолжают при 60oC в течение 2 часов, а полученную коричневую суспензию фильтруют. Фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (40:60 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)-окси] этил-рапамицина в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,63 (3H, m), 3,72 (3H, m); MC (FAB) m/e 1094 ([M+Na]+), 1022 ([M-(OCH3+H2O)]+).
б) 40-O-(2-Гидрокси)этил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 4,5 г (4,2 ммоль) 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] -этил-рапамицина в 20 мл метанола добавляют 2 мл 1N HCl. Этот раствор перемешивают в течение 2 часов и нейтрализуют водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате хроматографической очистки на колонке с силикагелем (этилацетат) получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,13 (5H, s и m), 3,52 - 3,91 (8H, m); MC (FAB) m/e 980 ([M+Na]+), 926 ([M-OCH3]+), 908 ([M-(OCH3+H2O)] +), 890 ([M(OCH3+2H2O)] +), 876 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 858 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 4,5 г (4,2 ммоль) 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] -этил-рапамицина в 20 мл метанола добавляют 2 мл 1N HCl. Этот раствор перемешивают в течение 2 часов и нейтрализуют водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате хроматографической очистки на колонке с силикагелем (этилацетат) получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,13 (5H, s и m), 3,52 - 3,91 (8H, m); MC (FAB) m/e 980 ([M+Na]+), 926 ([M-OCH3]+), 908 ([M-(OCH3+H2O)] +), 890 ([M(OCH3+2H2O)] +), 876 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 858 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 2,2
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50 2,8
СЛР (отн. ИК50) 3,4
Пример 9: 40-O-(3-Гидрокси)пропил-рапамицин
а) 40-O-[3-(t-Бутилдиметилсилил)окси]пролил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия а), но с использованием 3-(t-бутилдиметилсилил)оксипроп-1-ил трифлата обеспечивает получение 40-O-[3-(t-бутилдиметилсилил)окси] пропил-рапамицина: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,05 (6H, s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,77 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,52 - 3,73 (7H, m): MC (FAB) m/e 1108 ([M+Na]+), 1036 ([M-(OCH3+H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50 2,8
СЛР (отн. ИК50) 3,4
Пример 9: 40-O-(3-Гидрокси)пропил-рапамицин
а) 40-O-[3-(t-Бутилдиметилсилил)окси]пролил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия а), но с использованием 3-(t-бутилдиметилсилил)оксипроп-1-ил трифлата обеспечивает получение 40-O-[3-(t-бутилдиметилсилил)окси] пропил-рапамицина: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,05 (6H, s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,77 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,52 - 3,73 (7H, m): MC (FAB) m/e 1108 ([M+Na]+), 1036 ([M-(OCH3+H2O)]+).
б) 40-O-(3-Гидрокси)пропил-рапамицин
Обработка соединения, полученного на стадии а) в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,55 - 3,91 (8H, m): MC (FAB) m/e 994 ([M+Na]+), 940 ([M-OCH3)] +), 922 ([M-(OCH3+H2O)] +), 904 ([M-(OCH3+2H2O)]+), 872 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
Обработка соединения, полученного на стадии а) в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,55 - 3,91 (8H, m): MC (FAB) m/e 994 ([M+Na]+), 940 ([M-OCH3)] +), 922 ([M-(OCH3+H2O)] +), 904 ([M-(OCH3+2H2O)]+), 872 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,6
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 2,7
СЛР (отн. ИК50) 11
Пример 10: 40-O-(6-Гидрокси)гексил-рапамицин
а) 40-O-6-(t-Бутилдиметилсилил)окси]гексил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия а), но с использованием 6-(t-бутилдиметилсилил)оксигекс-1-ил трифтала обеспечивает получение 40-O-[6-(t-Бутилдиметилсилил)окси]гексил-рапамицина: MC (FAB) m/e 1150 ([M+Na]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 2,7
СЛР (отн. ИК50) 11
Пример 10: 40-O-(6-Гидрокси)гексил-рапамицин
а) 40-O-6-(t-Бутилдиметилсилил)окси]гексил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия а), но с использованием 6-(t-бутилдиметилсилил)оксигекс-1-ил трифтала обеспечивает получение 40-O-[6-(t-Бутилдиметилсилил)окси]гексил-рапамицина: MC (FAB) m/e 1150 ([M+Na]+).
б) 40-O-(6-Гидрокси)гексил-рапамицин
Обработка соединения, полученного на стадии а), в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,38 (2H, m), 1,57 (4H, m), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,49 - 3,72 (8H, m); MC (FAB) m/e 1036 ([M+Na] +), 982 ([M-OCH3]+), 964 ([M-(OCH3-H2O)]+), 946 ([M-(OCH3+2H2O)]+, 914 ([M-(OCH3-CH3OH+2H2O)]+).
Обработка соединения, полученного на стадии а), в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,38 (2H, m), 1,57 (4H, m), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,49 - 3,72 (8H, m); MC (FAB) m/e 1036 ([M+Na] +), 982 ([M-OCH3]+), 964 ([M-(OCH3-H2O)]+), 946 ([M-(OCH3+2H2O)]+, 914 ([M-(OCH3-CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 0,8
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 8,5
СЛР (отн. ИК50) 18
Пример 11: 40-O-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-рапамицин
а) 40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилил)оксиэтокси]-этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия а), но с использованием 2-[2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтокси] этил трифлата, обеспечивает получение 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтокси]этил-рапамицина: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,71 (1H, dd), 0,88 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,51-3,79 (11H, m); MC (FAB) m/e 1138 ([M+Na]+), 1115 (M+), 1097 ([M-H2O]+), 1084 ([M-OCH3]+), 1066 ([M-(OCH3+H2O)]+), 1048 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 1034 ([M-(2CH2OH+OH)] +), 1016 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+). б) 40-O-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-рапамицин
Обработка соединения, полученного на стадии а) в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,51 - 3,77 (11H, m); MC (FAB) m/e 1024 ([M+Na]+), 1001 (M+), 983 ([M-H2O] +), 970 ([M-OCH3] +), 952 ([M-(OCH3+H2O)]+), 934 ([M-(OCH3-2H2O)] +), 920 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 902 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 8,5
СЛР (отн. ИК50) 18
Пример 11: 40-O-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-рапамицин
а) 40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилил)оксиэтокси]-этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия а), но с использованием 2-[2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтокси] этил трифлата, обеспечивает получение 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтокси]этил-рапамицина: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,71 (1H, dd), 0,88 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,51-3,79 (11H, m); MC (FAB) m/e 1138 ([M+Na]+), 1115 (M+), 1097 ([M-H2O]+), 1084 ([M-OCH3]+), 1066 ([M-(OCH3+H2O)]+), 1048 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 1034 ([M-(2CH2OH+OH)] +), 1016 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+). б) 40-O-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-рапамицин
Обработка соединения, полученного на стадии а) в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,51 - 3,77 (11H, m); MC (FAB) m/e 1024 ([M+Na]+), 1001 (M+), 983 ([M-H2O] +), 970 ([M-OCH3] +), 952 ([M-(OCH3+H2O)]+), 934 ([M-(OCH3-2H2O)] +), 920 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 902 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,2
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 3,2
СЛР (отн. ИК50) 2
Пример 12: 40-O-[(3S)-2,2-Диметилдиоксолан-3-ил]метил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия a), но с использованием трифлата глицеролацетонида, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,36 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,55 (2H, m), 3,69 (3H, m), 4,06 (1H, dd), 4,26 (1H, m), MC (FAB) m/e 1050 ([M+Na]+), 996 ([M-OCH3] +), 978 ([M-(OCH3+H2O)]+), 960 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 3,2
СЛР (отн. ИК50) 2
Пример 12: 40-O-[(3S)-2,2-Диметилдиоксолан-3-ил]метил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия a), но с использованием трифлата глицеролацетонида, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,36 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,55 (2H, m), 3,69 (3H, m), 4,06 (1H, dd), 4,26 (1H, m), MC (FAB) m/e 1050 ([M+Na]+), 996 ([M-OCH3] +), 978 ([M-(OCH3+H2O)]+), 960 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 0,9
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 8
СЛР (отн. ИК50) 290
Пример 13: 40-O-[(2S)-2,3-Дигидроксипроп-1-ил]-рапамицин
Обработка соединения, полученного в предыдущем примере, в условиях, описанных в примере 3, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,68 (8H, m); MC (FAB) m/e 1010 ([M+Na]+), 956 ([M-OCH3]+), 938 ([M-(OCH3+H2O)] +), 920 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 888 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)] +). АСМ (отн. ИК50) 0,67
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 9
СЛР (отн. ИК50) 10
Пример 14: 40-O-(2-Ацетокси)этил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 53 мг (0,055 ммоль) 40-O-гидроксиэтил-рапамицина в 2 мл метиленхлорида добавляют 0,2 мл пиридина, а затем - 0,02 мл (0,281 ммоль) ацетилхлорида. Смесь перемешивают в течение 3 часов и разбавляют этилацетатом, а затем промывают водным бикарбонатом натрия, холодной 1N HCl и снова водным бикарбонатом натрия. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (30:70 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,78 (2H, dd), 4,20 (2H, dd); MC (FAB) m/e 1022 ([M+Na] +), 999 (M+), 982 ([M-OH]+), 968 ([M-OCH3]+), 950 ([M-(OCH3+H2O)] +), 932 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 918 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 900 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+)
АСМ (отн. ИК50) 2
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 7,6
СЛР (отн. ИК50) 3,6
Пример 15: 40-O-(2-Никотиноилокси)этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в предыдущем примере, но с использованием гидрохлорида никотиноилхлорида обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,94 (2H, dd), 4,49 (2H, t), 7,39 (1H, dd), 8,31 (1H, ddd), 8,78 (1H, ddd), 9,24 (1H, dd); MC (FAB) m/e 1085 ([M+Na]+), 1063 ([M+H]+), 1045 ([M-OH]+), 1031 ([M-OCH3]+), 1013 ([M-(OCH3+H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 8
СЛР (отн. ИК50) 290
Пример 13: 40-O-[(2S)-2,3-Дигидроксипроп-1-ил]-рапамицин
Обработка соединения, полученного в предыдущем примере, в условиях, описанных в примере 3, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,68 (8H, m); MC (FAB) m/e 1010 ([M+Na]+), 956 ([M-OCH3]+), 938 ([M-(OCH3+H2O)] +), 920 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 888 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)] +). АСМ (отн. ИК50) 0,67
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 9
СЛР (отн. ИК50) 10
Пример 14: 40-O-(2-Ацетокси)этил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 53 мг (0,055 ммоль) 40-O-гидроксиэтил-рапамицина в 2 мл метиленхлорида добавляют 0,2 мл пиридина, а затем - 0,02 мл (0,281 ммоль) ацетилхлорида. Смесь перемешивают в течение 3 часов и разбавляют этилацетатом, а затем промывают водным бикарбонатом натрия, холодной 1N HCl и снова водным бикарбонатом натрия. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (30:70 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,78 (2H, dd), 4,20 (2H, dd); MC (FAB) m/e 1022 ([M+Na] +), 999 (M+), 982 ([M-OH]+), 968 ([M-OCH3]+), 950 ([M-(OCH3+H2O)] +), 932 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 918 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 900 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+)
АСМ (отн. ИК50) 2
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 7,6
СЛР (отн. ИК50) 3,6
Пример 15: 40-O-(2-Никотиноилокси)этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в предыдущем примере, но с использованием гидрохлорида никотиноилхлорида обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,94 (2H, dd), 4,49 (2H, t), 7,39 (1H, dd), 8,31 (1H, ddd), 8,78 (1H, ddd), 9,24 (1H, dd); MC (FAB) m/e 1085 ([M+Na]+), 1063 ([M+H]+), 1045 ([M-OH]+), 1031 ([M-OCH3]+), 1013 ([M-(OCH3+H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 6,9
СЛР (отн. ИК50) 5
Пример 16: 40-O-[2-(N-Морфолино)ацетокси]этил-рапамицин
a) 40-O-(2-Бромацетокси)этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 14, но с использованием бромацетилхлорида, обеспечивает получение 40-O-(2-бромацетокси)этил-рапамицина: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,76 (3H, s), 3,03 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,31 (2H, m); MC (FAB) m/e 1100, 1102 ([M+Na] +), 1077 (M+), 1061 ([M-H2O]+), 1046, 1048 ([M-OCH3]+), 1028, 1030 ([M-(OCH3+H2O)] +), 1012 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 996 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 980 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 6,9
СЛР (отн. ИК50) 5
Пример 16: 40-O-[2-(N-Морфолино)ацетокси]этил-рапамицин
a) 40-O-(2-Бромацетокси)этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 14, но с использованием бромацетилхлорида, обеспечивает получение 40-O-(2-бромацетокси)этил-рапамицина: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,76 (3H, s), 3,03 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,31 (2H, m); MC (FAB) m/e 1100, 1102 ([M+Na] +), 1077 (M+), 1061 ([M-H2O]+), 1046, 1048 ([M-OCH3]+), 1028, 1030 ([M-(OCH3+H2O)] +), 1012 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 996 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 980 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
б) 40-O-[2-(N-Морфолино)ацетокси]этил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-45oC) раствору 54 мг (0,05 ммоль) 40-O-(2-бромацетокси)этил-рапамицина в 0,5 мл ДМФ добавляют раствор 0,022 мл (0,25 ммоль) морфолина в 0,2 мл ДМФ, полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа, затем обрабатывают водным бикарбонатом натрия. Эту смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (95:5 этилацетат-метанол), получая соединение, указанное в заголовке, в виде аморфного белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,76 (1H, s), 2,60 (3H, m), 3,07 (1H, m), 3,24 (2H, s), 3,78 (8H, m), 4,27 (2H, t), MC (FAB) m/e 1107 ([M+Na]+), 1085 ([M+H]+), 1067 ([M-OH]+), 1053 ([M-OCH3]+), 1035 ([M-(OCH3+H2O)]+).
К перемешанному, охлажденному (-45oC) раствору 54 мг (0,05 ммоль) 40-O-(2-бромацетокси)этил-рапамицина в 0,5 мл ДМФ добавляют раствор 0,022 мл (0,25 ммоль) морфолина в 0,2 мл ДМФ, полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа, затем обрабатывают водным бикарбонатом натрия. Эту смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (95:5 этилацетат-метанол), получая соединение, указанное в заголовке, в виде аморфного белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,76 (1H, s), 2,60 (3H, m), 3,07 (1H, m), 3,24 (2H, s), 3,78 (8H, m), 4,27 (2H, t), MC (FAB) m/e 1107 ([M+Na]+), 1085 ([M+H]+), 1067 ([M-OH]+), 1053 ([M-OCH3]+), 1035 ([M-(OCH3+H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,3
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 4
СЛР (отн. ИК50) 3,5
Пример 17: 40-O-(2-N-Имидазолилацетокси)этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 16, стадия б), но с использованием имидазола, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,78 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,80 (2H, m), 4,32 (2H, m), 4,73 (2H, s), 6,97 (1H, dd), 7,09 (1H, dd), 7,52 (1H, dd); MC (FAB) m/e 1066 ([M+H]+), 1048 ([M-OH]+), 1034 ([M- OCH3]+), 1016 ([M-(OCH3+H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 4
СЛР (отн. ИК50) 3,5
Пример 17: 40-O-(2-N-Имидазолилацетокси)этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 16, стадия б), но с использованием имидазола, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,78 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,80 (2H, m), 4,32 (2H, m), 4,73 (2H, s), 6,97 (1H, dd), 7,09 (1H, dd), 7,52 (1H, dd); MC (FAB) m/e 1066 ([M+H]+), 1048 ([M-OH]+), 1034 ([M- OCH3]+), 1016 ([M-(OCH3+H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 7,6
СЛР (отн. ИК50) 3,4
Пример 18: 40-O-[2-(N-Метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 16, стадия б), но с использованием N-метилпиперазина, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,78 (4H, s и m), 3,02 (4H, bs), 3,08 (1H, m), 3,32 (2H, s), 3,80 (2H, dd), 4,27 (2H, t); MC (FAB) m/e 1098 ([M+H]+), 1066 ([M-OCH3)+].
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 7,6
СЛР (отн. ИК50) 3,4
Пример 18: 40-O-[2-(N-Метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 16, стадия б), но с использованием N-метилпиперазина, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,78 (4H, s и m), 3,02 (4H, bs), 3,08 (1H, m), 3,32 (2H, s), 3,80 (2H, dd), 4,27 (2H, t); MC (FAB) m/e 1098 ([M+H]+), 1066 ([M-OCH3)+].
АСМ (отн. ИК50) 2,6
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 10,3
СЛР (отн. ИК50) 5
Пример 19: 39-O-Дезметил-39,40-O,O- этилен-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-20oC) раствору 48 мг (0,05 ммоль) 40-O-гидроксиэтил-рапамицина и 0,023 мл (0,20 ммоль) 2,6-лутидина в 0,5 мл метиленхлорида добавляют 0,008 мл (0,05 ммоль) трифликового ангидрида. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов, затем оставляют для нагрева до комнатной температуры и перемешивают еще в течение часа. Реакцию останавливают водным бикарбонатом натрия, а полученную смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (30:70 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,76 (4H, s); MC (FAB) m/e 948 ([M+Na]+), 925 (M+), 908 ([M-OH]+), 894 ([M-OCH3] +), 876 ([M-(OCH3+H2O)]+), 858 ([M-(OCH3+2H2O)]+, 844 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 826 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 10,3
СЛР (отн. ИК50) 5
Пример 19: 39-O-Дезметил-39,40-O,O- этилен-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-20oC) раствору 48 мг (0,05 ммоль) 40-O-гидроксиэтил-рапамицина и 0,023 мл (0,20 ммоль) 2,6-лутидина в 0,5 мл метиленхлорида добавляют 0,008 мл (0,05 ммоль) трифликового ангидрида. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов, затем оставляют для нагрева до комнатной температуры и перемешивают еще в течение часа. Реакцию останавливают водным бикарбонатом натрия, а полученную смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (30:70 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,76 (4H, s); MC (FAB) m/e 948 ([M+Na]+), 925 (M+), 908 ([M-OH]+), 894 ([M-OCH3] +), 876 ([M-(OCH3+H2O)]+), 858 ([M-(OCH3+2H2O)]+, 844 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 826 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,6
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 22,9
СЛР (отн. ИК50) 16
Пример 20: (26R)-26-Дигидро-40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин
а) (26R)-26-Дигидро-40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилилокси)]этил- рапамицин
В 4,5 мл смеси 2:1 ацетонитрил-уксусная кислота растворяют 315 мг (1,2 ммоль) тетраметиламмоний-триацетоксибороводорода. Полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и охлаждают до -35oC, затем добавляют 161 мг (0,15 ммоль) 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] этил-рапамицина. Полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение ночи и гасят добавлением водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия, двумя порциями 30%-ной водной сегнетовой соли и рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (40:60 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,73 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,64 (3H, m), 3,71 (2H, dd), 3,91 (1H, s); MC (FAB) m/e 1096 ([M+Na]+), 1041 ([M-HOCH3]+), 1024 ([M-(OCH3+H2O)] +), 1006 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 974 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)] +).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 22,9
СЛР (отн. ИК50) 16
Пример 20: (26R)-26-Дигидро-40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин
а) (26R)-26-Дигидро-40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилилокси)]этил- рапамицин
В 4,5 мл смеси 2:1 ацетонитрил-уксусная кислота растворяют 315 мг (1,2 ммоль) тетраметиламмоний-триацетоксибороводорода. Полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и охлаждают до -35oC, затем добавляют 161 мг (0,15 ммоль) 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] этил-рапамицина. Полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение ночи и гасят добавлением водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия, двумя порциями 30%-ной водной сегнетовой соли и рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (40:60 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,73 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,64 (3H, m), 3,71 (2H, dd), 3,91 (1H, s); MC (FAB) m/e 1096 ([M+Na]+), 1041 ([M-HOCH3]+), 1024 ([M-(OCH3+H2O)] +), 1006 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 974 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)] +).
б) (26R)-26-Дигидро-40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин
Обработка соединения, полученного на стадии а) в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,75 (1H, dd), 1,66 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,52 - 3,84 (7H, m); MC (FAB) m/e 982 ([M+Na]+), 928 ([M-OCH3]+), 910 ([M-(OCH3+H2O)]+), 892 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
Обработка соединения, полученного на стадии а) в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,75 (1H, dd), 1,66 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,52 - 3,84 (7H, m); MC (FAB) m/e 982 ([M+Na]+), 928 ([M-OCH3]+), 910 ([M-(OCH3+H2O)]+), 892 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
ACM (отн. ИК50) 3,9
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 53
СЛР (отн. ИК50) 18
Пример 21: 28-O-Метил-рапамицин
К перемешанному раствору 103 мг (0,1 ммоль) 40-O-TBS-рапамицина (полученного путем силиляции рапамицина 1 экв. TBS трифлата в метиленхлориде в присутствии 2 экв. 2,6-лутидина при 0oC) в 0,5 мл метиленхлорида добавляют 85,8 мг (0,40 ммоль) протонной пасты, а затем 44 мг (0,30 ммоль) тетрафторбората триметилоксония. Полученную коричневую гетерогенную смесь перемешивают в течение ночи, нейтрализуют водным бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают 1 N HCl, водным бикарбонатом натрия и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (60: 40 гексан-этилацетат) и получают 40-O-t-бутилдиметилсилил-28-O-метил-рапамицин. Это соединение дисилилируют в условиях, описанных в примере 10, стадия б), и после PTLC (этилацетат) получают соединение, указанное в заголовке, в виде белого порошка: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,70 (1H, dd), 1,68 (6H, 2s), 2,95 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,41 (3H, s); MC (FAB) m/e 950 ([M+Na]+), 927 (M+), 909 ([M-H2O]+), 896 ([M-OCH3] +), 878 ([M-(OCH3+H2O)] +), 864 ([M-(OCH3+CH3OH)]+), 846 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 832 ([M-(OCH3+2CH3OH)]+), 814 ([M- (3CH3OH+OH)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 53
СЛР (отн. ИК50) 18
Пример 21: 28-O-Метил-рапамицин
К перемешанному раствору 103 мг (0,1 ммоль) 40-O-TBS-рапамицина (полученного путем силиляции рапамицина 1 экв. TBS трифлата в метиленхлориде в присутствии 2 экв. 2,6-лутидина при 0oC) в 0,5 мл метиленхлорида добавляют 85,8 мг (0,40 ммоль) протонной пасты, а затем 44 мг (0,30 ммоль) тетрафторбората триметилоксония. Полученную коричневую гетерогенную смесь перемешивают в течение ночи, нейтрализуют водным бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают 1 N HCl, водным бикарбонатом натрия и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (60: 40 гексан-этилацетат) и получают 40-O-t-бутилдиметилсилил-28-O-метил-рапамицин. Это соединение дисилилируют в условиях, описанных в примере 10, стадия б), и после PTLC (этилацетат) получают соединение, указанное в заголовке, в виде белого порошка: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,70 (1H, dd), 1,68 (6H, 2s), 2,95 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,41 (3H, s); MC (FAB) m/e 950 ([M+Na]+), 927 (M+), 909 ([M-H2O]+), 896 ([M-OCH3] +), 878 ([M-(OCH3+H2O)] +), 864 ([M-(OCH3+CH3OH)]+), 846 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 832 ([M-(OCH3+2CH3OH)]+), 814 ([M- (3CH3OH+OH)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,58
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 1240
СЛР (отн. ИК50) 1300
Пример 22: 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицин
а) 40-O-(2-бромэтил)-рапамицин
Раствор 914 мг рапамицина в 5 мл толуола, содержащий 0,64 мл 2,6-лутидина и 1,28 г 2-бромэтилтрифлата прогревают при 65oC в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 20 мл насыщенного раствора бикарбоната и экстрагируют 3 х 20 мл этил-ацетата. Органические фазы сушат над углекислым натрием и удаляют растворитель при пониженном давлении в ротационном испарителе. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат 3/2, получая при этом 40-O-(2-бромэтил)-рапамицин в виде аморфного вещества: MC (FAB) m/e 1044 и 1042 (100%; M+Na); 972 и 970 (55%, M-(MeOH+H2O)).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 1240
СЛР (отн. ИК50) 1300
Пример 22: 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицин
а) 40-O-(2-бромэтил)-рапамицин
Раствор 914 мг рапамицина в 5 мл толуола, содержащий 0,64 мл 2,6-лутидина и 1,28 г 2-бромэтилтрифлата прогревают при 65oC в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 20 мл насыщенного раствора бикарбоната и экстрагируют 3 х 20 мл этил-ацетата. Органические фазы сушат над углекислым натрием и удаляют растворитель при пониженном давлении в ротационном испарителе. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат 3/2, получая при этом 40-O-(2-бромэтил)-рапамицин в виде аморфного вещества: MC (FAB) m/e 1044 и 1042 (100%; M+Na); 972 и 970 (55%, M-(MeOH+H2O)).
1H ЯМР (CDCl3) d: 0,72 (1H, q, J = 12 Гц); 3,13 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,45 (3H, s); 3,9 (4H, m); 4,78 (1H, s).
б) 40-O-(2-азидоэтил)-рапамицин
Раствор 2,4 г 40-O-(2-бромэтил)-рапамицина в 40 мл ДМФ обрабатывают 0,19 г азида натрия при комнатной температуре. Спустя 2 часа смесь приливают к 100 мл насыщенного бикарбоната натрия и экстрагируют 3 х 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, а растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат и получают 40-O-(азидоэтил)-рапамицин: MC (FAB): 1005 (100%, M+Na); 951 (24%, M-MeOH); 933 (57%, M-(MeOH+H2O).
Раствор 2,4 г 40-O-(2-бромэтил)-рапамицина в 40 мл ДМФ обрабатывают 0,19 г азида натрия при комнатной температуре. Спустя 2 часа смесь приливают к 100 мл насыщенного бикарбоната натрия и экстрагируют 3 х 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, а растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат и получают 40-O-(азидоэтил)-рапамицин: MC (FAB): 1005 (100%, M+Na); 951 (24%, M-MeOH); 933 (57%, M-(MeOH+H2O).
в) 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицин
К раствору 230 мг 40-O-(азидоэтил)-рапамицина в 3 мл смеси THF/вода 5/1 при комнатной температуре добавляют 307 мг трифенилфосфина. Реакционная смесь становится желтой. Спустя 7 часов реакционную смесь наносят на х г силикагеля и хроматографируют смесью этилацетат/метано/уксусная кислота 50/50/0,5, получая продукт, указанный в заголовке, в форме его ацетата: MC (FAB) m/e 979 (45%, M+Na); 957 (100%, MH); 925 (63%, M-MeOH); 907 (25%, M-(MeOH+H2O).
К раствору 230 мг 40-O-(азидоэтил)-рапамицина в 3 мл смеси THF/вода 5/1 при комнатной температуре добавляют 307 мг трифенилфосфина. Реакционная смесь становится желтой. Спустя 7 часов реакционную смесь наносят на х г силикагеля и хроматографируют смесью этилацетат/метано/уксусная кислота 50/50/0,5, получая продукт, указанный в заголовке, в форме его ацетата: MC (FAB) m/e 979 (45%, M+Na); 957 (100%, MH); 925 (63%, M-MeOH); 907 (25%, M-(MeOH+H2O).
АСМ (отн. ИК50): 0,7
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 10
Пример 23: 40-O-(2-ацетаминоэтил)-рапамицин
К раствору 101 мг ацетат 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицина в 2 мл THF добавляют 0,02 мл пиридина и 0,07 мл ацетилхлорида. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем выливают в 7 мл насыщенного бикрабоната натрия. Водную фазу экстрагируют трижды 5 мл этилацетата, органические фазы объединяют и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на 10 г силикагеля, элюируя сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетат/метанол/уксусная кислота 50/50/0,5, в результате получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1021 (20%, M+Na); 967 (28%, M-MeOH); 949 (100%, MeOH+H2O).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 10
Пример 23: 40-O-(2-ацетаминоэтил)-рапамицин
К раствору 101 мг ацетат 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицина в 2 мл THF добавляют 0,02 мл пиридина и 0,07 мл ацетилхлорида. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем выливают в 7 мл насыщенного бикрабоната натрия. Водную фазу экстрагируют трижды 5 мл этилацетата, органические фазы объединяют и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на 10 г силикагеля, элюируя сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетат/метанол/уксусная кислота 50/50/0,5, в результате получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1021 (20%, M+Na); 967 (28%, M-MeOH); 949 (100%, MeOH+H2O).
1H-ЯМР (CDCl3) d: 0,71 (1H, q, J = 12 Гц); 1,98 (3H, s); 3,13 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,44 (3H, s); 4,75 (1H, s).
АСМ (отн. ИК50): 1,1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 2,3
Пример 24: 40-O-(2-никотинамидоэтил)-рапамицин
101 мг ацетата 40-(2-аминоэтил)-рапамицина растворяют в 5 мл этилацетата и экстрагируют 2 раза насыщенным бикарбонатом натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 2 мл THF и обрабатывают 22 мг DCC и 15 мг никотиновой кислоты. Спустя 15 часов реакционную смесь упаривают при комнатной температуре, а остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, а затем - смесью этилацетат/метанол 9/1, получают в результате продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1084 (80%, M+Na); 1062 (40%, MH); 1038 (100%, M-MeOH); 1012 (50%, M-(MeOH+H2O).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 2,3
Пример 24: 40-O-(2-никотинамидоэтил)-рапамицин
101 мг ацетата 40-(2-аминоэтил)-рапамицина растворяют в 5 мл этилацетата и экстрагируют 2 раза насыщенным бикарбонатом натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 2 мл THF и обрабатывают 22 мг DCC и 15 мг никотиновой кислоты. Спустя 15 часов реакционную смесь упаривают при комнатной температуре, а остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, а затем - смесью этилацетат/метанол 9/1, получают в результате продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1084 (80%, M+Na); 1062 (40%, MH); 1038 (100%, M-MeOH); 1012 (50%, M-(MeOH+H2O).
H-ЯМР (CDCl3) d: 0,72 (1H, q, J = 12 Гц); 3,13 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,37 (3H, s); 7,39 (1H, dd; J = 6 Гц, J = 8 Гц), 8,19 (1H, d, J = 8 Гц); 8,75 (1H, d, J = 6 Гц); 9,04 (1H, широкий s).
АСМ (отн. ИК50): 1,2
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 2,8
Пример 25: 40-O-[2-(N-Метил-имидазо-2'-илкарбоксамидо)этил)- рапамицин
К раствору 30 мг N-метил-имидазол-2-карбоновой кислоты в 1 мл ДМФ добавляют 58 мг DCC и 58 мг HOBT. Спустя 2 часа добавляют 150 мг 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицина, реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем суспензию фильтруют, фильтрат разбавляют 5 мл этилацетата и промывают 2 х 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 10 г силикагеля, элюируя сначала смесью гексан/этилацетат 1/4, затем - этилацетатом, получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1087 (36%, M+Na); 1065 (57%, MH); 1033 (100%, M-MeOH); 1015 (46%, M-(MeOH+H2O)).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 2,8
Пример 25: 40-O-[2-(N-Метил-имидазо-2'-илкарбоксамидо)этил)- рапамицин
К раствору 30 мг N-метил-имидазол-2-карбоновой кислоты в 1 мл ДМФ добавляют 58 мг DCC и 58 мг HOBT. Спустя 2 часа добавляют 150 мг 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицина, реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем суспензию фильтруют, фильтрат разбавляют 5 мл этилацетата и промывают 2 х 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 10 г силикагеля, элюируя сначала смесью гексан/этилацетат 1/4, затем - этилацетатом, получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1087 (36%, M+Na); 1065 (57%, MH); 1033 (100%, M-MeOH); 1015 (46%, M-(MeOH+H2O)).
H-ЯМР (CDCl3) d: 0,72 (1H, q, J = 12 Гц); 3,13 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,46 (3H, s); 4,03 (3H, s); 6,93 (1H, широкий s); 6,98 (1H, широкий s); 7,78 (1H, m).
АСМ (отн. ИК50): 1,1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 7
Пример 26: 40-O-(2-этоксикарбониламиноэтил)-рапамицин
Раствор 200 мг 40-O-(2-азидоэтил)-рапамицина в 3 мл смеси THF/вода 5/1 обрабатывают 267 мг трифенилфосфина в течение 7 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 0,4 мл пиридина, после этого - 194 мкл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 2 часа реакционную смесь выливают в 5 мл этилацетата и промывают последовательно 10 мл насыщенного бикарбоната натрия, 5 мл воды и 5 мл 10%-ной лимонной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируя сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетат/метанол 9/1, в результате получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1051 (35%, M+Na); 997 (30%, M-MeOH); 979 (100%, M-(MeOH+H2O). H-ЯМР (CDCl3) d: 0,71 (1H, q, J = 12 Гц); 1,24 (3H, t, J = 8 Гц); 3,13 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,43 (3H, s); 4,10 (2H, q, J = 8 Гц); 5,48 (1H, m).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 7
Пример 26: 40-O-(2-этоксикарбониламиноэтил)-рапамицин
Раствор 200 мг 40-O-(2-азидоэтил)-рапамицина в 3 мл смеси THF/вода 5/1 обрабатывают 267 мг трифенилфосфина в течение 7 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 0,4 мл пиридина, после этого - 194 мкл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 2 часа реакционную смесь выливают в 5 мл этилацетата и промывают последовательно 10 мл насыщенного бикарбоната натрия, 5 мл воды и 5 мл 10%-ной лимонной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируя сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетат/метанол 9/1, в результате получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1051 (35%, M+Na); 997 (30%, M-MeOH); 979 (100%, M-(MeOH+H2O). H-ЯМР (CDCl3) d: 0,71 (1H, q, J = 12 Гц); 1,24 (3H, t, J = 8 Гц); 3,13 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,43 (3H, s); 4,10 (2H, q, J = 8 Гц); 5,48 (1H, m).
АСМ (отн. ИК50), 1,1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 1,7
Пример 27: 40-O-(2-толилсульфонамидоэтил)-рапамицин
Раствор 200 мг (40-O-(2-аминоэтил)-рапамицина в 3 мл THF обрабатывают 0,4 мл пиридина и 390 мг тозилхлорида, реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем раствор выливают в 5 мл насыщенного раствора бикарбоната и экстрагируют водную фазу 2 х 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 5 мл 10%-ной лимонной кислоты и 5 мл воды. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат 1/1, в результате получают продукт, указанный в заголовке, в виде белой пены: MC (FAB) m/e 1133 (100%, M+Na); 1078 (25%, M-MeOH); 1061 (85%, M(MeOH+H2O)). H-ЯМР (CDCl3) d: 0,68 (1H, q, J = 12 Гц); 2,43 (3H, s); 3,13 (3H, s); 3,35 (3H, s); 3,41 (3H, s); 4,76 (1H, s); 5,85 (1H, t, J = 6 Гц); 7,30 (2H, d, J = 8 Гц); 7,75 (2H, d, J = 8 Гц).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 1,7
Пример 27: 40-O-(2-толилсульфонамидоэтил)-рапамицин
Раствор 200 мг (40-O-(2-аминоэтил)-рапамицина в 3 мл THF обрабатывают 0,4 мл пиридина и 390 мг тозилхлорида, реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем раствор выливают в 5 мл насыщенного раствора бикарбоната и экстрагируют водную фазу 2 х 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 5 мл 10%-ной лимонной кислоты и 5 мл воды. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат 1/1, в результате получают продукт, указанный в заголовке, в виде белой пены: MC (FAB) m/e 1133 (100%, M+Na); 1078 (25%, M-MeOH); 1061 (85%, M(MeOH+H2O)). H-ЯМР (CDCl3) d: 0,68 (1H, q, J = 12 Гц); 2,43 (3H, s); 3,13 (3H, s); 3,35 (3H, s); 3,41 (3H, s); 4,76 (1H, s); 5,85 (1H, t, J = 6 Гц); 7,30 (2H, d, J = 8 Гц); 7,75 (2H, d, J = 8 Гц).
АСМ (отн. ИК50): 15,9
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 14
Пример 28: 40-O-[2-(4',5'-дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил) -этил] -рапамицин
98 мг 40-O-(2-азидоэтил)-рапамицина и 32 мг диэтилацетиленкарбоксилата суспендируют в 0,5 мл толуола и прогревают при 65oC в течение 5 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, наносят на 10 г силикагеля и элюируют смесью гексан/этилацетат 1/1, в результате получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1175 (20%, M+Na); 1121 (15%, M-MeOH); 1103 (60%, M-(MeOH+H2O)).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 14
Пример 28: 40-O-[2-(4',5'-дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил) -этил] -рапамицин
98 мг 40-O-(2-азидоэтил)-рапамицина и 32 мг диэтилацетиленкарбоксилата суспендируют в 0,5 мл толуола и прогревают при 65oC в течение 5 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, наносят на 10 г силикагеля и элюируют смесью гексан/этилацетат 1/1, в результате получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1175 (20%, M+Na); 1121 (15%, M-MeOH); 1103 (60%, M-(MeOH+H2O)).
H-ЯМР (CDCl3) d: 0,62 (1H, q, J = 12 Гц); 1,40 (3H, t, J = 8 Гц); 1,42 (3H, t, J = 8 Гц); 3,13 (3H, s); 3,25 (3H, s); 3,33 (3H, s).
АСМ (отн. ИК50): 2,7
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 12
Предыдущие примеры могут быть реализованы с использованием в качестве исходного соединения вместо рапамицина 9-деоксорапамицина, 26-дигидро-рапамицина, или 9-деоксо-, 26-дигидрорапамицина. С другой стороны, и предпочтительно, например, как описано в примере 20, соединения рапамицина из вышеуказанных примеров могут быть гидрогенизированы или восстановлены, при использовании подходящих защитных групп там, где это необходимо. Предлагают следующие новые способы для восстановления кето группы у C9 или гидрогенизирования кето группы у C26:
Пример 29: Отщепление кето группы у C9
Поток сероводорода пропускают при комнатной температуре через перемешиваемый раствор 3,2 г (3,5 ммоль) рапамицина в 50 мл пиридина и 2,5 мл ДМФ. Раствор из бесцветного становится желтым. Спустя два часа введение сероводорода прекращают, а перемешивание продолжают в течение пяти дней, в течение этого времени раствор постепенно становится оранжевым. Результаты тонкослойной хроматографии и жидкостной хроматографии высокого давления подтверждают полное потребление исходного материала и присутствие единственного нового соединения. Раствор продувают азотом в течение одного часа и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, промывают холодным раствором 1 N HCl (3x), насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в эфир и отфильтровывают выпавшую в осадок серу. В результате концентрирования эфирного раствора с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (10:4:1 CH2Cl2/i-Pr2O/MeOH) получают 9-деоксорапамицин в виде бесцветной пены. Идентификацию продукта выполняют посредством спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопии), масс-спектрометрии (МС) и/или инфракрасной спектроскопии (ИКС). Установлено, что 9-деоксорапамицин имеет следующие характерные физические характеристики: 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,61 (3H, d, J = 1 Гц, C17-CH3), 1,76 (3H, d, J = 1,2 Гц, C29-CH3), 2,42 (1H, d, J = 14,5 Гц, H-9), 2,74 (1H, d, J = 14,5 Гц, H-9), 3,13 (3H, s, C16-OCH3), 3,5 (3H, s, C27-OCH3), 3,40 (3H, s, C39-OCH3), 5,40 (1H, d, J = 10 Гц, H-30), 5,57 (1H, dd, J1 = 8,6 Гц, J2 = 15 Гц, H-22), 5,96 (1H, d, J = 9 Гц, H-18), 6,09 (1H, d, J = 1,7 Гц, 10-OH), 6,15 (1H, dd, J1 = 10 Гц, J2 = 15 Гц, H-21), 6,37 (1H, dd, J1 = 1,5 Гц, J2 = 5 Гц, H-19), 6,38 (1H, J = 9,5 Гц, H-20).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 12
Предыдущие примеры могут быть реализованы с использованием в качестве исходного соединения вместо рапамицина 9-деоксорапамицина, 26-дигидро-рапамицина, или 9-деоксо-, 26-дигидрорапамицина. С другой стороны, и предпочтительно, например, как описано в примере 20, соединения рапамицина из вышеуказанных примеров могут быть гидрогенизированы или восстановлены, при использовании подходящих защитных групп там, где это необходимо. Предлагают следующие новые способы для восстановления кето группы у C9 или гидрогенизирования кето группы у C26:
Пример 29: Отщепление кето группы у C9
Поток сероводорода пропускают при комнатной температуре через перемешиваемый раствор 3,2 г (3,5 ммоль) рапамицина в 50 мл пиридина и 2,5 мл ДМФ. Раствор из бесцветного становится желтым. Спустя два часа введение сероводорода прекращают, а перемешивание продолжают в течение пяти дней, в течение этого времени раствор постепенно становится оранжевым. Результаты тонкослойной хроматографии и жидкостной хроматографии высокого давления подтверждают полное потребление исходного материала и присутствие единственного нового соединения. Раствор продувают азотом в течение одного часа и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, промывают холодным раствором 1 N HCl (3x), насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в эфир и отфильтровывают выпавшую в осадок серу. В результате концентрирования эфирного раствора с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (10:4:1 CH2Cl2/i-Pr2O/MeOH) получают 9-деоксорапамицин в виде бесцветной пены. Идентификацию продукта выполняют посредством спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопии), масс-спектрометрии (МС) и/или инфракрасной спектроскопии (ИКС). Установлено, что 9-деоксорапамицин имеет следующие характерные физические характеристики: 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,61 (3H, d, J = 1 Гц, C17-CH3), 1,76 (3H, d, J = 1,2 Гц, C29-CH3), 2,42 (1H, d, J = 14,5 Гц, H-9), 2,74 (1H, d, J = 14,5 Гц, H-9), 3,13 (3H, s, C16-OCH3), 3,5 (3H, s, C27-OCH3), 3,40 (3H, s, C39-OCH3), 5,40 (1H, d, J = 10 Гц, H-30), 5,57 (1H, dd, J1 = 8,6 Гц, J2 = 15 Гц, H-22), 5,96 (1H, d, J = 9 Гц, H-18), 6,09 (1H, d, J = 1,7 Гц, 10-OH), 6,15 (1H, dd, J1 = 10 Гц, J2 = 15 Гц, H-21), 6,37 (1H, dd, J1 = 1,5 Гц, J2 = 5 Гц, H-19), 6,38 (1H, J = 9,5 Гц, H-20).
13C ЯМР (CDCl3) δ 38,5 (C-9), 98,0 (C-10), 170,7 (C-1), 173,0 (C-8), 208,8 (C-32), 216,9 (C-26).
MC (FAB) m/e 922 ([M+Na+]), 899 (M+), 881 ([M-H2O]+), 868 ([M-OCH3]+), 850 ([M-(HO+OCH3)]+).
ИКС (основные пики) (см-1) 987, 1086, 1193, 1453, 1616, 1717, 1739, 3443.
Пример 30: Дигидрогенизация кето группы у C26
К перемешанному раствору 421 мг (1,6 ммоль) тетраметиламмоний триацетоксибороводорода в 2 мл ацетонитрила добавляют 2 мл уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и охлаждают до -35oC. При этой температуре добавляют раствор 180 мг (0,2 ммоль) 9-деоксо-рапамицина в 1 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивают в течение 24 часов. Смесь гасят насыщенным раствором натрийкалий тартрата и оставляют ее нагреваться до комнатной температуры. Перемешивание продолжают до тех пор, пока оба слоя не станут прозрачными, и добавляют этилацетат. Слои разделяют и дважды экстрагируют водный слой этилацетатом. Полученный органический раствор промывают один раз 10%-ным бикарбонатом натрия и дважды - насыщенным рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (90: 10 AcOEt-гексан). Если в этом случае исходным соединением является 9-деоксорапамицин, то 26-дигидрорапамицин получают в виде бесцветной пены, имеющей следующие характерные спектроскопические характеристики: 1H ЯМР (CDCl3) (основной изомер) δ 9 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 0,93 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,00 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,07 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,17 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,61 (3H, d, J = 1 Гц, C17-CH3), 1,73 (3H, d, J = 1,2 ц, C29-CH3), 2,43 (1H, dd, J = 4,1 и 16,0 Гц, H-33), 2,46 (1H, d, J = 13,8 Гц, H-9), 2,58 (1H, m, H-25), 2,77 (1H, d, J = 13,8 Гц, H-9), 2,82 (1H, dd, J = 8,3 и 16,0 Гц, H-33), 3,17 (1H, dd, J = 4,1 и 9,2 Гц, H-27), 3,61 (2H, m, H-14 и H28), 5,19 (1H, ddd, J = 4,1 4,6 и 8,3 Гц, H-34), 5,49 (1H, широкий d, J= 5,0 Гц, H-2), 5,56 (1H, d, J = 9,1 Гц, H-30), 5,75 (1H, dd, J = 6,9 и 14,7 Гц, H-22), 5,76 (1H, s, 10-OH), 5,99 (1H, широкий d, J = 9,2 Гц, H-18), 6,10 (1H, m, H-21), 6,36 (2H, m, H-19 и H-20);
MC (FAB) m/e 924 ([M+Na]+), 852 ([M-(H2O+CH3O)]+).
К перемешанному раствору 421 мг (1,6 ммоль) тетраметиламмоний триацетоксибороводорода в 2 мл ацетонитрила добавляют 2 мл уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и охлаждают до -35oC. При этой температуре добавляют раствор 180 мг (0,2 ммоль) 9-деоксо-рапамицина в 1 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивают в течение 24 часов. Смесь гасят насыщенным раствором натрийкалий тартрата и оставляют ее нагреваться до комнатной температуры. Перемешивание продолжают до тех пор, пока оба слоя не станут прозрачными, и добавляют этилацетат. Слои разделяют и дважды экстрагируют водный слой этилацетатом. Полученный органический раствор промывают один раз 10%-ным бикарбонатом натрия и дважды - насыщенным рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (90: 10 AcOEt-гексан). Если в этом случае исходным соединением является 9-деоксорапамицин, то 26-дигидрорапамицин получают в виде бесцветной пены, имеющей следующие характерные спектроскопические характеристики: 1H ЯМР (CDCl3) (основной изомер) δ 9 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 0,93 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,00 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,07 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,17 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,61 (3H, d, J = 1 Гц, C17-CH3), 1,73 (3H, d, J = 1,2 ц, C29-CH3), 2,43 (1H, dd, J = 4,1 и 16,0 Гц, H-33), 2,46 (1H, d, J = 13,8 Гц, H-9), 2,58 (1H, m, H-25), 2,77 (1H, d, J = 13,8 Гц, H-9), 2,82 (1H, dd, J = 8,3 и 16,0 Гц, H-33), 3,17 (1H, dd, J = 4,1 и 9,2 Гц, H-27), 3,61 (2H, m, H-14 и H28), 5,19 (1H, ddd, J = 4,1 4,6 и 8,3 Гц, H-34), 5,49 (1H, широкий d, J= 5,0 Гц, H-2), 5,56 (1H, d, J = 9,1 Гц, H-30), 5,75 (1H, dd, J = 6,9 и 14,7 Гц, H-22), 5,76 (1H, s, 10-OH), 5,99 (1H, широкий d, J = 9,2 Гц, H-18), 6,10 (1H, m, H-21), 6,36 (2H, m, H-19 и H-20);
MC (FAB) m/e 924 ([M+Na]+), 852 ([M-(H2O+CH3O)]+).
АСМ (отн. ИК50): 47
СЛР (отн. ИК50): 134
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 78
26-дигидрорапамицин получают тем же способом, используя вместо 9-деоксорапамицина рапамицин. Это соединение имеет следующие характерные спектроскопические характеристики:
13C-ЯМР (CDCl3) (основной изомер) d=208,3 (C-32); 194,0 (C-9); 169,3 (C-1); 166,6 (C-8); 140,9 (C-22); 136,5 (C-29); 136,2 (C-17); 133,5 (C-20); 129,1 (C-21); 128,7 (C-18); 126,2 (C-30); 125,3 (C-19); 98,6 (C-10); 84,4 (C-39); 83,9 (C-16); 81,6 (C-27); 75,4 (C-34); 74,3 (C-28); 73,9 (C-40); 72,9 (C-26); 67,4 (C-14); 59,1 (27-OCH3); 56,6 (39-OCH3); 55,9 (16-OCH3); 51,3 (C-2); 46,8 (C-31); 44,3 (C-6); 40,4 (C-33); 40,4 (C-25); 39,5 (C-24); 38,8 (C-15); 38,0 (C-36); 34,3 (C-23); 34,2 (C-38); 33,5 (C-11); 33,3 (C-37); 33,2 (C-35); 31,5 (C-42); 31,3 (C-41); 30,9 (C-13); 27,1 (C-12); 27,0 (C-3); 25,2 (C-5); 21,4 (23-CH3); 20,7 (C-4); 17,3 (11-CH3); 16,1 (31-CH3); 15,9 (35-CH3);14,4 (25-CH3); 14,2 (29-CH3); 10,3 (17-CH3).
СЛР (отн. ИК50): 134
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 78
26-дигидрорапамицин получают тем же способом, используя вместо 9-деоксорапамицина рапамицин. Это соединение имеет следующие характерные спектроскопические характеристики:
13C-ЯМР (CDCl3) (основной изомер) d=208,3 (C-32); 194,0 (C-9); 169,3 (C-1); 166,6 (C-8); 140,9 (C-22); 136,5 (C-29); 136,2 (C-17); 133,5 (C-20); 129,1 (C-21); 128,7 (C-18); 126,2 (C-30); 125,3 (C-19); 98,6 (C-10); 84,4 (C-39); 83,9 (C-16); 81,6 (C-27); 75,4 (C-34); 74,3 (C-28); 73,9 (C-40); 72,9 (C-26); 67,4 (C-14); 59,1 (27-OCH3); 56,6 (39-OCH3); 55,9 (16-OCH3); 51,3 (C-2); 46,8 (C-31); 44,3 (C-6); 40,4 (C-33); 40,4 (C-25); 39,5 (C-24); 38,8 (C-15); 38,0 (C-36); 34,3 (C-23); 34,2 (C-38); 33,5 (C-11); 33,3 (C-37); 33,2 (C-35); 31,5 (C-42); 31,3 (C-41); 30,9 (C-13); 27,1 (C-12); 27,0 (C-3); 25,2 (C-5); 21,4 (23-CH3); 20,7 (C-4); 17,3 (11-CH3); 16,1 (31-CH3); 15,9 (35-CH3);14,4 (25-CH3); 14,2 (29-CH3); 10,3 (17-CH3).
МС (FAB) m/e 884 (M-OCH3, 35%); 866 (M-[OCH3+H2O], 100%); 848 (M-[OCH3+2H2O], 40%).
АСМ (отн. ИК50): 1,7
СЛР (отн. ИК50): 1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 7,5
Литература
1. Mc Аlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688.
СЛР (отн. ИК50): 1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 7,5
Литература
1. Mc Аlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688.
2. Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433.
3. Патент США 3 929 992.
4. EPA 0 041 795.
5. T. Meo, Immunological Methods.
6. I. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227-239 (1979).
7. M.H. Schreier and R. Tees, Immunological Methods
8. I. Lefkovits and B. Pernis, eds., Academic Press 1981, Vol. II, pp. 263-275.
8. I. Lefkovits and B. Pernis, eds., Academic Press 1981, Vol. II, pp. 263-275.
9. Ford et al., TRANSPLANTATION 10 (1970), 258.
10. Levine & Wenk, AMER. J. PATH. 47 (1965) 61.
11. Mc Farlin et al., J. IMMUNOL. 113 (1974) 712.
12. Borel. TRANSPLANT. & CLIN. IMMUNOL. 13 (1981) 3.
13. Winter & Nuss, ARTHRITIS & RHEUMATISM 9 (1966) 394.
14. Billingham & Davies, HANDBOOK OF EXPERIMENTAL PHARMACOL (Vane & Ferreira Eds, Springer-Verlag, Berlin) 50/II (1979) 108-144.
15. Ling et al., J. Cell. Physiol. 83, 103-116 (1974).
16. Bech-Hansen et al., J. Cell. Physiol. 88, 23-32 (1976).
17. Slater et al., J. Clin. Invest, 70, 1131 (1982).
18. Ning, et al., J. Biol. Chem. (1993) 268: 6073.
19. Lundemose, et al., Mol. Microbiol. (1993) 7: 777.
Claims (6)
1. Производные рапамицина формулы I
где Y представляет собой (H, OH) или (O);
R1 обозначает арилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкиларилалкил, дигидроксиалкиларилалкил, ацилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, ациламиноалкил, арилсульфонамидоалкил, аллил, дигидроксиалкилаллил, диоксоланилаллил и гидроксиалкоксиалкил, где "алк-" или "алкил" обозначают линейный или разветвленный C1-6алкил, и "арил" обозначает фенил или толил;
R4 представляет собой метил или
R4 и R1 вместе образуют C2-6алкилен, при условии, что гидроксиалкоксиалкил не означает гидроксиалкоксиметил.
где Y представляет собой (H, OH) или (O);
R1 обозначает арилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкиларилалкил, дигидроксиалкиларилалкил, ацилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, ациламиноалкил, арилсульфонамидоалкил, аллил, дигидроксиалкилаллил, диоксоланилаллил и гидроксиалкоксиалкил, где "алк-" или "алкил" обозначают линейный или разветвленный C1-6алкил, и "арил" обозначает фенил или толил;
R4 представляет собой метил или
R4 и R1 вместе образуют C2-6алкилен, при условии, что гидроксиалкоксиалкил не означает гидроксиалкоксиметил.
2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что они выбраны из следующей группы:
1. 40-О-бензилрапамицин
2. 40-О-(4'-гидроксиметил)бензилрапамицин
3. 40-O-[4'-(1,2-дигидроксиэтил)]бензилрапамицин
4. 40-O-аллилрапамицин
5. 40-O-[3'-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил]проп-2'-ен-1'-ил]-рапамицин
6. (2'E,4'S)-40-O-(4',5'-дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)рапамицин
7. 40-O-(2-гидрокси)этоксикарбонилметилрапамицин
8. 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин
9. 40-O-(3-гидрокси)пропилрапамицин
10. 40-O-(6-гидрокси)гексилрапамицин
11. 40-O-[2-(2-гидрокси)этокси]этилрапамицин
12. 40-O-[(3S)-2,2-диметилдиоксолан-3-ил]метилрапамицин
13 40-O-[(2S)-2,3-дигидроксипроп-1-ил]рапамицин
14. 40-O-(2-ацетокси)этилрапамицин
15. 40-O-(2-никотиноилокси)этилрапамицин
16. 40-O-[2-(N-морфолино)ацетокси]этилрапамицин
17. 40-O-(2-N-имидазолилацетокси)этилрапамицин
18. 40-O-[2-(N-метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этилрапамицин
19. 39-O-дезметил-39,40-O,O-этиленрапамицин
20. (26R)-26-дигидро-40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин
21. 40-O-(2-аминоэтил)рапамицин
22. 40-O-(2-ацетаминоэтил)рапамицин
23. 40-O-(2-никотинамидоэтил)рапамицин
24. 40-O-[2-(N-метилимидазо-2'-ил-карбоксамидо)этил]рапамицин
25. 40-O-(2-этоксикарбониламиноэтил)рапамицин
26. 40-O-(2-толилсульфонамидоэтил)рапамицин
27. 40-O-[2-(4', 5'-дикарбэтокси-1', 2', 3'-триазол-1'-ил)этил]-рапамицин.
1. 40-О-бензилрапамицин
2. 40-О-(4'-гидроксиметил)бензилрапамицин
3. 40-O-[4'-(1,2-дигидроксиэтил)]бензилрапамицин
4. 40-O-аллилрапамицин
5. 40-O-[3'-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил]проп-2'-ен-1'-ил]-рапамицин
6. (2'E,4'S)-40-O-(4',5'-дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)рапамицин
7. 40-O-(2-гидрокси)этоксикарбонилметилрапамицин
8. 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин
9. 40-O-(3-гидрокси)пропилрапамицин
10. 40-O-(6-гидрокси)гексилрапамицин
11. 40-O-[2-(2-гидрокси)этокси]этилрапамицин
12. 40-O-[(3S)-2,2-диметилдиоксолан-3-ил]метилрапамицин
13 40-O-[(2S)-2,3-дигидроксипроп-1-ил]рапамицин
14. 40-O-(2-ацетокси)этилрапамицин
15. 40-O-(2-никотиноилокси)этилрапамицин
16. 40-O-[2-(N-морфолино)ацетокси]этилрапамицин
17. 40-O-(2-N-имидазолилацетокси)этилрапамицин
18. 40-O-[2-(N-метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этилрапамицин
19. 39-O-дезметил-39,40-O,O-этиленрапамицин
20. (26R)-26-дигидро-40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин
21. 40-O-(2-аминоэтил)рапамицин
22. 40-O-(2-ацетаминоэтил)рапамицин
23. 40-O-(2-никотинамидоэтил)рапамицин
24. 40-O-[2-(N-метилимидазо-2'-ил-карбоксамидо)этил]рапамицин
25. 40-O-(2-этоксикарбониламиноэтил)рапамицин
26. 40-O-(2-толилсульфонамидоэтил)рапамицин
27. 40-O-[2-(4', 5'-дикарбэтокси-1', 2', 3'-триазол-1'-ил)этил]-рапамицин.
3. Соединение по п.1, где R4 обозначает метил, а R1 - гидроксиалкил.
4. Соединение по п.1, представляющее собой 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин.
5. Соединение по любому из пп.1 - 4, обладающее иммуносупрессивной активностью.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессивной активностью, включающая соединение по любому из пп.1 - 4 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, предназначенная для лечения или профилактики состояний, таких как отторжение трансплантанта органа или ткани, аутоиммунных заболеваний, воспалительных состояний с аутоиммунной компонентой.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9221220.8 | 1992-10-09 | ||
GB929221220A GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-10-09 | Organic componds |
PCT/EP1993/002604 WO1994009010A1 (en) | 1992-10-09 | 1993-09-24 | O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95110053A RU95110053A (ru) | 1997-03-20 |
RU2143434C1 true RU2143434C1 (ru) | 1999-12-27 |
Family
ID=10723188
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95110053A RU2143434C1 (ru) | 1992-10-09 | 1993-09-24 | Производные рапамицина и фармацевтическая композиция |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5665772A (ru) |
EP (3) | EP0663916B1 (ru) |
JP (2) | JP3117462B2 (ru) |
KR (2) | KR100308598B1 (ru) |
AT (2) | ATE173736T1 (ru) |
AU (1) | AU676198B2 (ru) |
BR (1) | BR1100353A (ru) |
CA (2) | CA2145383C (ru) |
CY (2) | CY2125B1 (ru) |
CZ (1) | CZ283333B6 (ru) |
DE (3) | DE122004000033I2 (ru) |
DK (2) | DK0867438T3 (ru) |
ES (2) | ES2124793T3 (ru) |
FI (2) | FI109540B (ru) |
FR (1) | FR04C0012I2 (ru) |
GB (1) | GB9221220D0 (ru) |
GE (1) | GEP20002331B (ru) |
HU (1) | HU224074B1 (ru) |
LU (1) | LU91104I2 (ru) |
NL (1) | NL300154I2 (ru) |
NO (3) | NO307053B1 (ru) |
NZ (1) | NZ256026A (ru) |
PL (1) | PL176174B1 (ru) |
PT (1) | PT867438E (ru) |
RO (1) | RO114451B1 (ru) |
RU (1) | RU2143434C1 (ru) |
SK (2) | SK285256B6 (ru) |
WO (1) | WO1994009010A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA008379B1 (ru) * | 2002-02-01 | 2007-04-27 | Ариад Джин Терапьютикс, Инк. | Фосфорсодержащие соединения и их применения |
RU2448970C2 (ru) * | 2006-01-24 | 2012-04-27 | Новартис Аг | Способ получения производных рапамицина |
Families Citing this family (417)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA935110B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
ZA935111B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
USRE40596E1 (en) * | 1993-04-08 | 2008-12-02 | Novartis Ag | Rapamycin assay |
GB9307491D0 (en) | 1993-04-08 | 1993-06-02 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
DE69435044T2 (de) | 1993-04-23 | 2008-09-18 | Wyeth | Rapamycin - Konjugate und Antikörper |
US7279561B1 (en) * | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
USRE37421E1 (en) | 1993-07-16 | 2001-10-23 | Smithkline Beecham Corporation | Rapamycin derivatives |
ATE398448T1 (de) * | 1993-09-28 | 2008-07-15 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von weichgelatinekapseln |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
CA2175215C (en) * | 1993-11-19 | 2008-06-03 | Yat Sun Or | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
NZ277498A (en) * | 1993-12-17 | 1998-03-25 | Novartis Ag | Rapamycin derivatives |
GB9405350D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
IL129547A (en) | 1994-10-26 | 2001-01-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid |
US7205279B2 (en) * | 1995-10-25 | 2007-04-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
AU714254B2 (en) * | 1994-10-26 | 1999-12-23 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
GB9618952D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Sandoz Ltd | Process |
US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
PT833828E (pt) * | 1995-06-09 | 2003-02-28 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina |
FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
GB9601120D0 (en) * | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
KR100616020B1 (ko) * | 1996-03-27 | 2007-01-31 | 노파르티스 아게 | 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도 |
GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
ES2182112T3 (es) * | 1996-07-30 | 2003-03-01 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del rechazo de transplantes y de estados autoinmunes o inflamatorios, que comprenden ciclosporina a y 40-o-(2-hidroxietil)-rapamicina. |
CN1235608A (zh) * | 1996-09-09 | 1999-11-17 | 美国家用产品公司 | 烷基化的雷帕霉素衍生物 |
US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
GB9624038D0 (en) * | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US6306166B1 (en) * | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
WO1999049863A1 (fr) * | 1998-03-26 | 1999-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations a liberation prolongee |
US20050031611A1 (en) * | 1998-05-08 | 2005-02-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Transplant tolerance by costimulation blockade and T-cell activation-induced apoptosis |
CN1323310A (zh) * | 1998-08-17 | 2001-11-21 | 美国家用产品公司 | 光致环化的雷帕霉素 |
US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
GB9826882D0 (en) * | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7276506B2 (en) * | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
US6946465B2 (en) * | 1999-02-02 | 2005-09-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
US7063857B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-06-20 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
JP2002544167A (ja) | 1999-05-10 | 2002-12-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
WO2001012633A1 (en) * | 1999-08-18 | 2001-02-22 | American Home Products Corporation | Water soluble sdz-rad esters |
AU783158B2 (en) | 1999-08-24 | 2005-09-29 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | 28-epirapalogs |
US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
US20070032853A1 (en) * | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
JP2003519655A (ja) * | 2000-01-14 | 2003-06-24 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのo−メチル化ラパマイシン誘導体 |
GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
ATE278421T1 (de) | 2000-08-11 | 2004-10-15 | Wyeth Corp | Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms |
EP1319008B1 (en) | 2000-09-19 | 2008-10-15 | Wyeth | Water soluble rapamycin esters |
US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
US8303609B2 (en) | 2000-09-29 | 2012-11-06 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US6440991B1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
EP1415987B1 (en) | 2000-10-20 | 2007-02-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
AU2016206379B2 (en) * | 2001-02-19 | 2017-09-14 | Novartis Ag | Cancer Treatment |
PL414997A1 (pl) * | 2001-02-19 | 2016-02-29 | Novartis Ag | Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki |
AU2005201004A1 (en) * | 2001-02-19 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Cancer treatment |
AU2011226833B9 (en) * | 2001-02-19 | 2014-07-03 | Novartis Ag | Cancer treatment |
TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
NZ530845A (en) | 2001-07-06 | 2006-03-31 | Sucampo Ag | Composition for topical administration |
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
US7682387B2 (en) * | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US6939376B2 (en) | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
EP1458405A1 (en) * | 2001-11-21 | 2004-09-22 | Sucampo AG | Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases |
US20030176455A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Wyeth | Method of inhibiting cell death |
US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
KR20120125398A (ko) | 2002-05-16 | 2012-11-14 | 노파르티스 아게 | 암에서 edg 수용체 결합제의 용도 |
EP1521828B1 (en) | 2002-07-16 | 2015-07-01 | Buck Institute for Research on Aging | Production of polyketides |
RU2344821C2 (ru) | 2002-07-30 | 2009-01-27 | Уайт | Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина |
PT1539157E (pt) | 2002-09-18 | 2013-10-04 | Univ Pennsylvania | Rapamicina para utilização na inibição ou prevenção de neovascularização coroidal |
KR20080103117A (ko) | 2002-09-24 | 2008-11-26 | 노파르티스 아게 | 탈수초성 장애의 치료에 있어서의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 아고니스트 |
AU2003293529A1 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-29 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
US20040225077A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-11-11 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
US20090093875A1 (en) | 2007-05-01 | 2009-04-09 | Abbott Laboratories | Drug eluting stents with prolonged local elution profiles with high local concentrations and low systemic concentrations |
AR043504A1 (es) * | 2003-03-17 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
GB0307867D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
US20070155771A1 (en) * | 2003-04-11 | 2007-07-05 | David Rubinsztein | Methods and means for treating protein conformational disorders |
BRPI0409632A (pt) * | 2003-04-22 | 2006-04-25 | Wyeth Corp | combinações antineoplásticas |
US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
US20060173033A1 (en) * | 2003-07-08 | 2006-08-03 | Michaela Kneissel | Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss |
EP1663244B1 (en) * | 2003-09-12 | 2007-08-15 | 4 Aza Ip Nv | Pteridine derivatives for the treatment of tnf-alpha-related diseases. |
US7585517B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-09-08 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
US20070032477A1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-02-08 | Waer Mark J A | Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions |
US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
GB0327840D0 (en) * | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4716280B2 (ja) * | 2004-03-01 | 2011-07-06 | テルモ株式会社 | O−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造法 |
DE602005011879D1 (de) * | 2004-03-01 | 2009-02-05 | Terumo Corp | Verfahren zur Herstellung von O-alkylierten Rapamycinderivaten |
WO2005088307A1 (en) | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Seradyn Inc. | Immunoassays for everolimus |
AR047988A1 (es) * | 2004-03-11 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab |
US8551512B2 (en) * | 2004-03-22 | 2013-10-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS |
US8778014B1 (en) | 2004-03-31 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents |
DE602005010228D1 (de) * | 2004-04-14 | 2008-11-20 | Wyeth Corp | Verfahren zur herstellung von rapamycin-42-estern und fk-506-32-estern mit dicarbonsäure, vorstufen für rapamycinkonjugate und antikörper |
AU2005238493A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-10 | Wyeth | Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases |
EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
US8709469B2 (en) | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
ATE483716T1 (de) | 2004-08-27 | 2010-10-15 | Cordis Corp | Lösungsmittelfreies amorphes rapamycin |
EP1797881B1 (en) | 2004-09-17 | 2009-04-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties |
US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
KR20070083941A (ko) * | 2004-10-04 | 2007-08-24 | 큐엘티 유에스에이, 인코포레이티드 | 중합체 전달 조성을 갖는 눈 전달 |
US8313763B2 (en) | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
MX2007005153A (es) * | 2004-10-28 | 2007-06-26 | Wyeth Corp | Uso de un inhibidor del mtor en el tratamiento de leiomioma del utero. |
US8021849B2 (en) | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
WO2006053754A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Novartis Ag | COMBINATIONS OF ANTI-ATHEROSCLEROTIC PEPTIDES AND AN mTOR INHIBITING AGENT AND THEIR METHODS OF USE |
US20060160837A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Rapamycin compounds in the treatment of neurofibromatosis type 1 |
BRPI0608152A2 (pt) | 2005-02-09 | 2009-11-10 | Macusight Inc | formulações para tratamento ocular |
US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
GB0503936D0 (en) | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2602010A1 (en) | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Wyeth | Oxepane isomer of 42-o-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin |
GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
CA2599547A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Biotica Technology Limited | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
GT200600148A (es) * | 2005-04-14 | 2006-11-22 | Metodos para el tratamiento y la prevencion de fibrosis | |
US7189582B2 (en) | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
RU2007147600A (ru) * | 2005-05-31 | 2009-07-20 | Новартис АГ (CH) | КОМБИНАЦИЯ ИНГИБИТОРОВ ГИДРОКСИ-МЕТИЛГЛУТАРИЛ-КОЭНЗИМ-А-РЕДУКТАЗЫ (ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ) И ИНГИБИТОРОВ МИШЕНИ РАПАМИЦИНА МЛЕКОПИТАЮЩИХ (МРМ) |
US20070004767A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Gutmann David H | Methods for treating neurofibromatosis 1 |
WO2007011708A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
WO2007011707A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology |
JP2009501765A (ja) | 2005-07-20 | 2009-01-22 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ピリミジルアミノベンズアミドとmTORキナーゼ阻害剤の組み合わせ |
SI1912675T1 (sl) | 2005-07-25 | 2014-07-31 | Emergent Product Development Seattle, Llc | zmanjšanje števila celic B z uporabo molekul, ki se specifično vežejo na CD37 in CD20 |
EP2281901B1 (en) | 2005-08-02 | 2013-11-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors |
CA2621083C (en) | 2005-08-30 | 2017-04-11 | University Of Miami | Immunomodulating tumor necrosis factor receptor 25 (tnfr25) agonists, antagonists and immunotoxins |
EP1776970A1 (en) | 2005-10-12 | 2007-04-25 | Albert Schömig | Implant with multiple coating |
KR101354828B1 (ko) | 2005-11-04 | 2014-02-18 | 와이어쓰 엘엘씨 | mTOR 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 HKI-272의항신생물성 조합 |
GB0523659D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1962819A1 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-03 | Wyeth | Control of cci-779 dosage form stability through control of drug substance impurities |
AU2007204410A1 (en) * | 2006-01-12 | 2007-07-19 | Novartis Ag | Combination of mTOR inhibitor and antipolate compound |
US20070173923A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Savage Douglas R | Drug reservoir stent |
HUE037890T2 (hu) * | 2006-02-02 | 2018-09-28 | Novartis Ag | Sclerosis tuberosa kezelése |
WO2007092620A2 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
US7678901B2 (en) * | 2006-02-28 | 2010-03-16 | Wyeth | Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety |
US7622477B2 (en) * | 2006-02-28 | 2009-11-24 | Cordis Corporation | Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same |
EP1993610A2 (en) * | 2006-03-07 | 2008-11-26 | Wyeth | Process for preparing water-soluble polyethylene glycol conjugates of macrolide immunosuppressants |
CA2645488C (en) | 2006-03-23 | 2014-09-02 | Macusight, Inc. | Formulations comprising rapamycin and methods using same for vascular permeability-related diseases or conditions |
ES2540059T3 (es) | 2006-04-26 | 2015-07-08 | Micell Technologies, Inc. | Recubrimientos que contienen múltiples fármacos |
EP2036557B1 (en) | 2006-05-18 | 2015-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
GB0609963D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
GB0609962D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
AU2007315790A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-05-08 | Interface Biologics, Inc. | Bioresponsive polymers |
WO2008009079A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
US20100266590A1 (en) * | 2006-08-02 | 2010-10-21 | Demetri George D | Combination therapy |
US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
KR101472600B1 (ko) | 2006-08-28 | 2014-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암에 대한 항종양제 |
US8088789B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-01-03 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US7867988B2 (en) | 2006-09-13 | 2011-01-11 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US10695327B2 (en) | 2006-09-13 | 2020-06-30 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
WO2008065887A1 (fr) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Terumo Kabushiki Kaisha | Procédé de fabrication d'un dérivé de rapamycine o-alkylé, et dérivé de rapamycine o-alkylée |
US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
EP2111184B1 (en) | 2007-01-08 | 2018-07-25 | Micell Technologies, Inc. | Stents having biodegradable layers |
NZ588816A (en) | 2007-01-21 | 2011-11-25 | Hemoteq Ag | Medical device for the treatment of stenoses of corporal lumina and for the prevention of impending restenoses |
JP5319306B2 (ja) | 2007-01-29 | 2013-10-16 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌治療用組成物 |
TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
US9433516B2 (en) | 2007-04-17 | 2016-09-06 | Micell Technologies, Inc. | Stents having controlled elution |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
US20110091508A1 (en) | 2007-10-05 | 2011-04-21 | Interface Biologics ,Inc. | Oligofluorinated cross-linked polymers and uses thereof |
US20110104228A1 (en) | 2007-10-19 | 2011-05-05 | Interface Biologics, Inc | Self-eliminating coatings |
US8952035B2 (en) | 2007-11-09 | 2015-02-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
KR101587522B1 (ko) | 2007-11-14 | 2016-01-21 | 바이오센서스 인터내셔널 그룹, 리미티드 | 자동화된 코팅장치 및 방법 |
CA2711765A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
CN102215682A (zh) * | 2008-03-11 | 2011-10-12 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及它们的使用方法 |
US20100048913A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
JP5647098B2 (ja) | 2008-03-21 | 2014-12-24 | ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ | オピオイド拮抗薬とmTOR阻害薬を用いた治療 |
EP2132228B1 (en) | 2008-04-11 | 2011-06-22 | Emergent Product Development Seattle, LLC | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
US20110098241A1 (en) * | 2008-04-14 | 2011-04-28 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
AU2009251504B2 (en) | 2008-04-17 | 2013-09-05 | Micell Technologies, Inc. | Stents having bioabsorbable layers |
CN104800196A (zh) | 2008-06-20 | 2015-07-29 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗多发性硬化的儿科组合物 |
US8765162B2 (en) | 2008-06-30 | 2014-07-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Poly(amide) and poly(ester-amide) polymers and drug delivery particles and coatings containing same |
AU2009270849B2 (en) | 2008-07-17 | 2013-11-21 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2011009096A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US8092822B2 (en) | 2008-09-29 | 2012-01-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings including dexamethasone derivatives and analogs and olimus drugs |
BRPI0919794A2 (pt) * | 2008-10-03 | 2015-12-15 | Elixir Medical Corp | dispositivo para uso intracorpóreo, e, composto |
BRPI0920246A2 (pt) | 2008-10-17 | 2017-06-27 | Winconsin Alumni Res Foundation | método de preparação de alfa-beta peptídios biologicamente ativos. |
CA2937492C (en) | 2008-11-11 | 2019-08-13 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Inhibition of mammalian target of rapamycin |
CA2748057C (en) | 2008-12-23 | 2018-07-03 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
JP5793084B2 (ja) | 2008-12-23 | 2015-10-14 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | プリンヌクレオシドの合成 |
BRPI0922508A8 (pt) | 2008-12-23 | 2016-01-19 | Pharmasset Inc | Análogos de nucleosídeo |
JP5643770B2 (ja) * | 2009-01-21 | 2014-12-17 | バイオコン・リミテッドBiocon Limited | シロリムスの安定性の決定方法およびその安定形態の調製方法 |
AU2010210422A1 (en) | 2009-02-05 | 2011-08-18 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel prodrugs of steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens |
CA2754890C (en) | 2009-03-13 | 2018-01-16 | Piet Herdewijn | Bicyclic heterocycles |
JP2012522589A (ja) | 2009-04-01 | 2012-09-27 | ミシェル テクノロジーズ,インコーポレイテッド | 被覆ステント |
WO2010120599A2 (en) | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
NZ596876A (en) | 2009-05-06 | 2014-01-31 | Lab Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
WO2011005421A2 (en) | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for a drug delivery balloon |
JP5933434B2 (ja) | 2009-07-17 | 2016-06-08 | ボストン サイエンティフィック サイムド,インコーポレイテッドBoston Scientific Scimed,Inc. | 薬剤送達バルーンの製造方法 |
KR20120089259A (ko) | 2009-08-03 | 2012-08-09 | 유니버시티 오브 마이애미 | T 조절 세포의 생체 내 확장 방법 |
WO2011050016A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Eli Lilly And Company | Akt inhibitors |
KR20120115237A (ko) | 2009-10-30 | 2012-10-17 | 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 암 치료 방법 및 조성물 |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
KR20120107962A (ko) | 2009-11-18 | 2012-10-04 | 노파르티스 아게 | 고형 종양 및 다른 악성종양의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
WO2011072398A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Interface Biologics, Inc. | Local delivery of drugs from self assembled coatings |
CN102127092B (zh) * | 2010-01-18 | 2013-04-17 | 东南大学 | 依维莫斯的制备 |
US11369498B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-06-28 | MT Acquisition Holdings LLC | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
US20130195919A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-08-01 | President And Fellows Of Harvard College | Induced dendritic cell compositions and uses thereof |
CN102858790A (zh) | 2010-03-31 | 2013-01-02 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
MX2012011912A (es) | 2010-04-13 | 2012-11-16 | Novartis Ag | Combinacion que comprende un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa dependiente de ciclia (cdk4/6) y un inhibidor de mtor para tratar cancer. |
CA2795089A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
US10232092B2 (en) | 2010-04-22 | 2019-03-19 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
EP2563391B1 (en) | 2010-04-27 | 2020-08-26 | Roche Glycart AG | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
GB201012889D0 (en) | 2010-08-02 | 2010-09-15 | Univ Leuven Kath | Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles |
CN102958523B (zh) | 2010-06-25 | 2014-11-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂 |
EP2593039B1 (en) | 2010-07-16 | 2022-11-30 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US8889211B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
GB201015411D0 (en) | 2010-09-15 | 2010-10-27 | Univ Leuven Kath | Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
CN102464669B (zh) * | 2010-11-17 | 2014-04-16 | 浙江海正药业股份有限公司 | 无定形依维莫司及其制备方法 |
CA2818225C (en) * | 2010-11-19 | 2016-10-25 | Biocon Limited | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof |
WO2012103960A1 (en) | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Synthon Bv | Process for making trisubstituted silyloxyethyl triflates |
AU2012219395B2 (en) | 2011-02-18 | 2017-05-25 | Incyte Corporation | mTOR/JAK inhibitor combination therapy |
CN102174053B (zh) * | 2011-03-09 | 2014-04-16 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司的纯化方法 |
CA3122934A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Fusion protein comprising a fragment of cd40 and method of producing same |
EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
WO2012144463A1 (ja) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
NZ615593A (en) | 2011-04-25 | 2015-05-29 | Novartis Ag | Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor |
US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
JP2014516075A (ja) | 2011-06-06 | 2014-07-07 | シェブロン フィリップス ケミカル カンパニー エルピー | 癌治療のためのメタロセン化合物の使用 |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
CA2841360A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2013013708A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge | Treatment of acute rejection in renal transplant |
US20130028895A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Gerald Wulf | Exosome inhibiting agents and uses thereof |
WO2013022458A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
US9056152B2 (en) | 2011-08-25 | 2015-06-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
CN102268015B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-08-28 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
GB201115665D0 (en) | 2011-09-09 | 2011-10-26 | Univ Leuven Kath | Autoimmune and inflammatory disorder therapy |
SG11201400730VA (en) | 2011-10-06 | 2014-06-27 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising 40 - o - ( 2 - hydroxy) ethyl - rapamycin |
US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
EP2589383A1 (en) | 2011-11-06 | 2013-05-08 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases |
GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
KR20160027217A (ko) | 2012-05-23 | 2016-03-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법 |
CN102786534A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-11-21 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
SG11201405777YA (en) | 2012-06-08 | 2014-10-30 | Biotronik Ag | Rapamycin 40-o-cyclic hydrocarbon esters, compositions and methods |
WO2013192367A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
CN103705925B (zh) | 2012-09-29 | 2018-03-30 | 段磊 | 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合 |
US9750728B2 (en) | 2012-09-29 | 2017-09-05 | Targeted Therapeutics, Llc | Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway |
EP2906214A1 (en) | 2012-10-12 | 2015-08-19 | The Board of Regents of The University of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
US20150258127A1 (en) | 2012-10-31 | 2015-09-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
EP2919759A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-07-20 | Ohio State Innovation Foundation | MATERIALS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF GLIOBLASTOMES |
AU2012395673A1 (en) * | 2012-11-30 | 2014-08-14 | Hangzhou Zylox Pharma Co., Ltd. | Rapamycin analogs and methods for making same |
BR112015009004A8 (pt) | 2012-12-21 | 2021-07-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma |
KR102565827B1 (ko) | 2013-01-09 | 2023-08-11 | 유니버시티 오브 마이애미 | TL1A-Ig 융합 단백질을 사용한 T 조절 세포의 조절을 위한 조성물 및 방법 |
AU2014248508B2 (en) | 2013-03-12 | 2018-11-08 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
WO2014160328A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
BR112015023098A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Univ Jefferson | agentes de infrarregulação do receptor de andrógeno e usos dos mesmos |
US10098871B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Leslie B. Gordon | Combination therapies for treatment of laminopathies, cellular aging, and atherosclerosis |
TW201503912A (zh) | 2013-03-19 | 2015-02-01 | Novartis Ag | 包含癌莫事(everolimus)之醫藥組合物 |
US10274503B2 (en) | 2013-05-08 | 2019-04-30 | Vegenics Pty Limited | Methods of using VEGF-C biomarkers for age-related macular degeneration (AMD) diagnosis |
MX368099B (es) | 2013-05-14 | 2019-09-19 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib. |
AU2014265460B2 (en) | 2013-05-15 | 2018-10-18 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
EP3008192B1 (en) | 2013-06-11 | 2019-07-17 | Takara Bio USA, Inc. | Protein enriched microvesicles and methods of making and using the same |
EP3010926B1 (en) * | 2013-06-20 | 2019-11-20 | Novartis AG | Alkylation with an alkyl fluoroalkyl sulfonate |
CN103360411B (zh) * | 2013-07-17 | 2015-09-30 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司结晶提纯方法 |
CN105636594A (zh) | 2013-08-12 | 2016-06-01 | 托凯药业股份有限公司 | 使用雄激素靶向疗法用于***性疾病的生物标记物 |
US9580758B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-02-28 | Luc Montagnier | System and method for the detection and treatment of infection by a microbial agent associated with HIV infection |
CA2929181A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Novartis Ag | Mtor inhibitors for enhancing the immune response |
WO2015090230A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
WO2015090229A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
KR101529963B1 (ko) * | 2013-12-27 | 2015-06-19 | 주식회사 종근당바이오 | 에베로리무스의 제조방법 및 이의 중간체 |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
ES2900426T3 (es) | 2013-12-31 | 2022-03-16 | Rapamycin Holdings Llc | Preparaciones orales y uso de nanopartículas de rapamicina |
WO2015108912A1 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | MUSC Foundation for Research and Development | Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents |
US20170165246A1 (en) | 2014-02-11 | 2017-06-15 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a pi3k inhibitor for the treatment of cancer |
WO2015142661A1 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
EP3593812A3 (en) | 2014-03-15 | 2020-05-27 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
CN103848849B (zh) * | 2014-03-24 | 2016-02-24 | 上海医药工业研究院 | 依维莫司的制备工艺 |
WO2015149001A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
IL293603B2 (en) | 2014-04-07 | 2024-03-01 | Novartis Ag | Cancer treatment using chimeric antigen receptor (CAR) against CD19 |
CA2968049A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
US10258639B2 (en) | 2014-05-06 | 2019-04-16 | Research Development Foundation | Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to GLP1 agonist therapy |
CN105254646A (zh) * | 2014-05-28 | 2016-01-20 | 上海博邦医药科技有限公司 | 一种制备依维莫司的方法 |
EP3148564B1 (en) | 2014-06-02 | 2020-01-08 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for immunomodulation |
WO2016014553A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
US10174095B2 (en) | 2014-07-21 | 2019-01-08 | Novartis Ag | Nucleic acid encoding a humanized anti-BCMA chimeric antigen receptor |
US9777061B2 (en) | 2014-07-21 | 2017-10-03 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a CD33 chimeric antigen receptor |
ES2781175T3 (es) | 2014-07-31 | 2020-08-31 | Novartis Ag | Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico |
US9938297B2 (en) | 2014-08-04 | 2018-04-10 | Cipia Limited | Process for the synthesis of everolimus and intermediates thereof |
CN106715456B (zh) | 2014-08-12 | 2023-08-29 | 莫纳什大学 | 定向淋巴的前药 |
AU2015301460B2 (en) | 2014-08-14 | 2021-04-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using GFR alpha-4 chimeric antigen receptor |
JP7084138B2 (ja) | 2014-08-19 | 2022-06-14 | ノバルティス アーゲー | 癌処置に使用するための抗cd123キメラ抗原受容体(car) |
HRP20221047T1 (hr) | 2014-08-28 | 2022-11-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju |
JP6692798B2 (ja) | 2014-09-11 | 2020-05-13 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア | mTORC1阻害剤 |
CA2961636A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Boris ENGELS | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
CA2963935A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
EP3977995A1 (en) | 2014-10-28 | 2022-04-06 | Koushi Yamaguchi | Tacrolimus for ameliorating pregnancy conditions |
WO2016066608A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging |
EP3473253A1 (en) | 2014-10-29 | 2019-04-24 | University Of Maryland | Methods of treating age-related symptoms in mammals and compositions therefor |
CN104478898A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依维莫司及其中间体的制备方法 |
WO2016135740A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Natco Pharma Limited | Process for preparing stable oral compositions of everolimus |
CN107427505A (zh) | 2015-02-25 | 2017-12-01 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法 |
WO2016140717A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
KR101756050B1 (ko) | 2015-03-04 | 2017-07-07 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 톨 유사 수용체 조정제 화합물 |
WO2016168595A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Barrett David Maxwell | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2016172583A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
US10576076B2 (en) | 2015-05-20 | 2020-03-03 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib |
CN104892632B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-12-26 | 道中道(菏泽)制药有限公司 | 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 |
US11369623B2 (en) | 2015-06-16 | 2022-06-28 | Prism Pharma Co., Ltd. | Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor |
EP3109250A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of rapamycin derivatives |
WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
SI3307322T1 (sl) | 2015-09-04 | 2021-08-31 | Primatope Therapeutics Inc. | Humanizirana protitelesa proti CD40 in njihove uporabe |
CN114031658A (zh) | 2015-09-08 | 2022-02-11 | 莫纳什大学 | 定向淋巴的前药 |
EP3373927A1 (en) | 2015-11-11 | 2018-09-19 | Novartis AG | Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof |
CN105566348A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | 一种依维莫司的制备方法 |
ES2913073T3 (es) * | 2016-04-29 | 2022-05-31 | Icahn School Med Mount Sinai | Direccionamiento del sistema inmunitario innato para inducir tolerancia a largo plazo y resolver la acumulación de macrófagos en aterosclerosis |
US20190290631A1 (en) | 2016-05-27 | 2019-09-26 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof |
WO2018017708A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | University Of Utah Research Foundation | Cd229 car t cells and methods of use thereof |
SI3507276T1 (sl) | 2016-09-02 | 2022-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Spojine modulatorja toličnih receptorjev |
US10640499B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-05-05 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
WO2018067992A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
CA3044355A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Novartis Ag | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
WO2018100190A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma |
CR20190338A (es) | 2016-12-22 | 2019-09-09 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso |
GB201701087D0 (en) | 2017-01-23 | 2017-03-08 | Univ Leuven Kath | Novel prodrugs of mizoribine |
CN110603038A (zh) * | 2017-02-10 | 2019-12-20 | 塔姆山治疗公司 | 雷帕霉素类似物 |
EP3615055A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP3848065B1 (en) | 2017-05-15 | 2023-07-26 | C. R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
US20200129486A1 (en) | 2017-06-26 | 2020-04-30 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome |
EP3652306A1 (en) | 2017-07-13 | 2020-05-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for increasing expansion and immunosuppressive capacity of a population of cd8+cd45rclow/-tregs |
US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
ES2928576T3 (es) | 2017-09-08 | 2022-11-21 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos |
AR112834A1 (es) | 2017-09-26 | 2019-12-18 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina |
CN108047265A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-05-18 | 成都海创药业有限公司 | 一种依维莫司中间体的制备纯化方法 |
US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
EP3784351A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Novartis AG | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
PE20212112A1 (es) | 2018-05-01 | 2021-11-04 | Revolution Medicines Inc | Analogos de rapamicina ligados a c40, c28 y c-32 como inhibidores de mtor |
CA3098698A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
AU2019262589B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-07-07 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
US11045484B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-06-29 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
EP3790886A1 (en) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
EP3796948A4 (en) | 2018-05-22 | 2022-03-02 | Interface Biologics Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADMINISTRATION OF MEDICATIONS TO A VESSEL WALL |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
MA52765A (fr) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
WO2019241157A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-19 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
EP3806962A1 (en) | 2018-06-13 | 2021-04-21 | Novartis AG | Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof |
CN108676014A (zh) * | 2018-06-15 | 2018-10-19 | 国药集团川抗制药有限公司 | 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 |
CN113164563A (zh) | 2018-07-23 | 2021-07-23 | 因柯利尔疗法公司 | 神经性病症的治疗方法 |
EP3826650A4 (en) | 2018-07-23 | 2022-07-27 | Enclear Therapies, Inc. | METHODS OF TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES |
WO2020053125A1 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
CN113167798A (zh) | 2018-10-05 | 2021-07-23 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于包含乐伐替尼和依维莫司的组合疗法的生物标志物 |
US11541152B2 (en) | 2018-11-14 | 2023-01-03 | Lutonix, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
AU2019384118A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-05-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
JP2022514268A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
CR20210387A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-19 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a |
CA3123044A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
US20220056015A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CN113195000A (zh) | 2018-12-21 | 2021-07-30 | 第一三共株式会社 | 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合 |
CN113766916B (zh) * | 2019-01-22 | 2024-04-05 | 艾奥维安制药公司 | Mtorc调节剂及其用途 |
SG11202109036WA (en) | 2019-03-01 | 2021-09-29 | Revolution Medicines Inc | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
MX2021010323A (es) | 2019-03-01 | 2021-12-10 | Revolution Medicines Inc | Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este. |
US20220176084A1 (en) | 2019-04-08 | 2022-06-09 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
JP2022526671A (ja) | 2019-04-11 | 2022-05-25 | エンクリアー セラピーズ, インク. | 脳脊髄液の改善の方法ならびにそのためのデバイスおよびシステム |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
SG11202112855WA (en) | 2019-05-21 | 2021-12-30 | Amgen Inc | Solid state forms |
TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
JP2021008453A (ja) | 2019-07-02 | 2021-01-28 | エフェクター・セラピューティクス,インコーポレーテッド | 翻訳阻害剤およびその使用 |
CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
US20220372018A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-11-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
WO2021026098A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CA3147451A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP4031578A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-07-27 | Novartis AG | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
WO2021055728A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
JP7340100B2 (ja) | 2019-10-28 | 2023-09-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | Kras g12c変異型の小分子阻害薬 |
CN115551500A (zh) | 2019-10-31 | 2022-12-30 | 大鹏药品工业株式会社 | 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐 |
CA3160142A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
WO2021091982A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN115873020A (zh) | 2019-11-04 | 2023-03-31 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
MX2022005525A (es) | 2019-11-08 | 2022-06-08 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos. |
AU2020383535A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-05-05 | Amgen Inc. | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound |
AU2020381492A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-05-26 | Amgen Inc. | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound |
WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
EP4087611A1 (en) | 2020-01-07 | 2022-11-16 | Revolution Medicines, Inc. | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
CN115348864A (zh) | 2020-02-05 | 2022-11-15 | 纯技术Lyt股份有限公司 | 神经甾体的脂质前药 |
WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
US20230174518A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
US20230255972A1 (en) | 2020-07-15 | 2023-08-17 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment |
EP4208261A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-07-12 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
PE20231207A1 (es) | 2020-09-15 | 2023-08-17 | Revolution Medicines Inc | Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer |
CA3203111A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Kailiang Wang | Sos1 inhibitors and uses thereof |
EP4308105A1 (en) | 2021-03-19 | 2024-01-24 | Trained Therapeutix Discovery, Inc. | Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use |
KR20240004960A (ko) | 2021-05-05 | 2024-01-11 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제 |
IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ras阻害剤及びその使用 |
CN117769554A (zh) | 2021-05-28 | 2024-03-26 | 大鹏药品工业株式会社 | Kras突变蛋白的小分子抑制剂 |
CA3223081A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Samir Mitragotri | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024008799A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
WO2024028433A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
CN116813641A (zh) * | 2023-06-09 | 2023-09-29 | 杭州华东医药集团康润制药有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5540931A (en) * | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5310903A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl rapamycin derivatives |
US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
NZ277498A (en) * | 1993-12-17 | 1998-03-25 | Novartis Ag | Rapamycin derivatives |
-
1992
- 1992-10-09 GB GB929221220A patent/GB9221220D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-24 DE DE1993622282 patent/DE122004000033I2/de active Active
- 1993-09-24 CA CA002145383A patent/CA2145383C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 DE DE69322282T patent/DE69322282T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 US US08/416,673 patent/US5665772A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 SK SK465-95A patent/SK285256B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 SK SK49-2006A patent/SK286054B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 GE GEAP19932516A patent/GEP20002331B/en unknown
- 1993-09-24 KR KR1019950701346A patent/KR100308598B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 RO RO95-00686A patent/RO114451B1/ro unknown
- 1993-09-24 DE DE69333577T patent/DE69333577T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 EP EP93920822A patent/EP0663916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 RU RU95110053A patent/RU2143434C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-09-24 HU HU9501016A patent/HU224074B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-09-24 CA CA002476257A patent/CA2476257C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 DK DK97114343T patent/DK0867438T3/da active
- 1993-09-24 CZ CZ95899A patent/CZ283333B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 AT AT93920822T patent/ATE173736T1/de active
- 1993-09-24 PT PT97114343T patent/PT867438E/pt unknown
- 1993-09-24 ES ES93920822T patent/ES2124793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 EP EP97114343A patent/EP0867438B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 AT AT97114343T patent/ATE272063T1/de active
- 1993-09-24 EP EP20030028783 patent/EP1413581A1/en not_active Ceased
- 1993-09-24 AU AU48192/93A patent/AU676198B2/en not_active Expired
- 1993-09-24 ES ES97114343T patent/ES2225919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 JP JP06509552A patent/JP3117462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 NZ NZ256026A patent/NZ256026A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 WO PCT/EP1993/002604 patent/WO1994009010A1/en active Application Filing
- 1993-09-24 DK DK93920822T patent/DK0663916T3/da active
-
1995
- 1995-03-23 PL PL93308268A patent/PL176174B1/pl unknown
- 1995-04-05 NO NO951312A patent/NO307053B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-07 FI FI951678A patent/FI109540B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1997
- 1997-04-24 BR BR1100353-7A patent/BR1100353A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-23 US US08/862,911 patent/US6440990B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-29 JP JP30835598A patent/JP3568800B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-08 CY CY9900001A patent/CY2125B1/xx unknown
-
2000
- 2000-09-04 FI FI20001943A patent/FI20001943A/fi unknown
-
2001
- 2001-01-17 KR KR1020017000705A patent/KR100307831B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-24 NO NO2004001C patent/NO2004001I2/no unknown
- 2004-04-30 FR FR04C0012C patent/FR04C0012I2/fr active Active
- 2004-07-13 NL NL300154C patent/NL300154I2/nl unknown
- 2004-09-29 LU LU91104C patent/LU91104I2/xx unknown
-
2016
- 2016-07-14 CY CY2005010C patent/CY2005010I2/el unknown
-
2017
- 2017-12-07 NO NO2017067C patent/NO2017067I1/no unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA008379B1 (ru) * | 2002-02-01 | 2007-04-27 | Ариад Джин Терапьютикс, Инк. | Фосфорсодержащие соединения и их применения |
RU2448970C2 (ru) * | 2006-01-24 | 2012-04-27 | Новартис Аг | Способ получения производных рапамицина |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2143434C1 (ru) | Производные рапамицина и фармацевтическая композиция | |
EP0734389B1 (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
JP3226545B2 (ja) | ラパマイシン誘導体 | |
CA2174731C (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
MXPA97009555A (en) | Derivatives of rapamic |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND4A | Extension of patent duration |
Free format text: CLAIMS: . 1, 2 4) |
|
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -ND4A- IN JOURNAL: 27-2008 |
|
RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20131108 |