JPH11240884A - O−アルキル化ラパマイシン誘導体および、特に免疫抑制剤としてのその使用 - Google Patents
O−アルキル化ラパマイシン誘導体および、特に免疫抑制剤としてのその使用Info
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Abstract
パマイシンの新規アルキル化誘導体を提供すること。 【解決手段】 式I: 【化1】 で示される構造式を有する化合物または40−O−(2
−ヒドロキシ)エトキシカルボニルメチル−ラパマイシ
ン、40−O−[(3S)−2,2−ジメチルジオキソラン
−3−イル]メチル−ラパマイシンもしくは40−O−
[2−(4',5'−ジカルボエトキシ−1',2',3'−トリ
アゾル−1'−イル)−エチル]−ラパマイシン。
Description
しての医薬的実用性を有するラパマイシンの新規アルキ
ル化誘導体を含む。
グロスコピカス(Streptomyces hygroscopicus)から製造
され、式A:
質である。例えばマッカルピン,J.B.ら、J.Antibioti
cs(1991)44:668、シェライバー,S.Lら、J.
Am.Chem.Soc.(1991)113:7433;米国特許第
3929992号参照。ラパマイシンは、極めて有効な
免疫抑制剤であり、抗癌および抗真菌活性を有すること
もまた示されている。しかしながら、その医薬としての
実用性は、その非常に低く変わりやすい生体内利用能お
よびその高い毒性により制限されている。更に、ラパマ
イシンは非常に不溶性であり、安定なガレヌス製剤の調
剤を困難にしている。
合物)がラパマイシンより改善された医薬特性を有し、
大きい安定性および生体内利用能を示し、ガレヌス調剤
において、大きな容易性を可能にすることが、驚くべき
ことに分かった。新規化合物は、式I:
O;R1およびR2は、それぞれ独立してH、アルキル、
チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリー
ルアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、
アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノア
ルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニ
ルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールス
ルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキル
アリル、ジオキソラニルアリル、ヒドロキシアルコキシ
アルキルおよび(R3)3Si(式中、R3はそれぞれ独立し
てH、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチルおよ
びフェニルから選択される)からなる群から選択される
ものである;ここで、“アルコ(alk-)”または“アルキ
ル(alkyl)”の語は、分枝鎖または直鎖C1-6アルキル、
好ましくはC1-3アルキルを意味し、その炭素鎖は所望
によりエーテル(−O−)架橋により中断されていてもよ
い;およびR4はメチルまたはR4とR1が一緒になって
C2-6アルキレンを形成する;但し、R1およびR2は両
方ともにHではない;およびR1が(R3)3Siまたはカ
ルボアルコキシアルキルである場合、XおよびYは両方
ともにOではない。〕で示される構造式を有するラパマ
イシンのアルキル化誘導体である。
0−O−ベンジル−ラパマイシン、40−O−(4'−ヒ
ドロキシメチル)ベンジル−ラパマイシン、40−O−
[4'−(1,2−ジヒドロキシエチル)]ベンジル−ラパマ
イシン、40−O−アリル−ラパマイシン、40−O−
[3'−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
(S)−イル)−プロプ−2'−エン−1'−イル]−ラパマ
イシン、(2'E,4'S)−40−O−(4',5'−ジヒド
ロキシペント−2'−エン−1'−イル)−ラパマイシ
ン、40−O−(2−ヒドロキシ)エトキシカルボニルメ
チル−ラパマイシン、40−O−(3−ヒドロキシ)プロ
ピル−ラパマイシン、40−O−(6−ヒドロキシ)ヘキ
シル−ラパマイシン、40−O−[2−(2−ヒドロキ
シ)エトキシ]エチル−ラパマイシン、40−O−[(3
S)−2,2−ジメチルジオキソラン−3−イル]メチル
−ラパマイシン、40−O−[(2S)−2,3−ジヒドロ
キシプロプ−1−イル]−ラパマイシン、40−O−(2
−アセトキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−(2−
ニコチノイルオキシ)エチル−ラパマイシン、40−O
−[2−(N−モルホリノ)アセトキシ]エチル−ラパマイ
シン、40−O−(2−N−イミダゾリルアセトキシ)エ
チル−ラパマイシン、40−O−[2−(N−メチル−
N'−ピペラジニル)アセトキシ]エチル−ラパマイシ
ン、39−O−デスメチル−39,40−O,O−エチレ
ン−ラパマイシン、(26R)−26−ジヒドロ−40−
O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、28−O
−メチル−ラパマイシン、40−O−(2−アミノエチ
ル)−ラパマイシン、40−O−(2−アセトアミノエチ
ル)−ラパマイシン、40−O−(2−ニコチンアミドエ
チル)−ラパマイシン、40−O−(2−(N−メチル−
イミダゾ−2'−イルカルボキサミド)エチル)−ラパマ
イシン、40−O−(2−エトキシカルボニルアミノエ
チル)−ラパマイシン、40−O−(2−トリスルホンア
ミドエチル)−ラパマイシン、40−O−[2−(4',5'
−ジカルボエトキシ−1',2',3'−トリアゾル−1'−
イル)−エチル]−ラパマイシン。
ましくはXおよびYが両方O、R2がH、R4がメチルお
よびR1がH以外である40−O−置換ラパマイシンで
ある;最も好ましくは、R1はヒドロキシアルキル、ヒ
ドロキシアルコキシアルキル、アシルアミノアルキルお
よびアミノアルキルから選択されたものである;特に4
0−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、40
−O−(3−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、40
−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマ
イシンおよび40-O-(2−アセトアミノエチル)−ラパ
マイシンである。
C28およびC40におけるO,O−ジ置換は、以下の
一般的な方法にしたがって行う:ラパマイシン(または
ジヒドロまたはデオキソラパマイシン)を、遊離基(例え
ばRX、ここでRはO−置換基として望まれる有機ラジ
カル、例えばアルキル、アリルまたはベンジル分子およ
びXは遊離基、例えばCCl3C(NH)OまたはCF3S
O3)に結合した有機ラジカルと、好適な反応条件下、好
ましくは酸性または中性条件で、例えばトリフルオロメ
タンスルホン酸、カンファースルホン酸、p−トルエン
スルホン酸等のような酸またはXがCCl3C(NH)O
である場合、その対応するピリジニウムまたは置換ピリ
ジニウム塩、またはXがCF3SO3の場合、ピリジン、
置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはペン
タメチルピリジンのような塩基の存在下反応される。C
28のみのO−置換は同様の方法で行うが、予めC40
を保護しておく。更なる修飾が可能である。例えば、置
換基がアリルの場合、アリル分子の孤立した、単置換2
重結合が更なる修飾を非常に受けることが可能である。
しくは水素化硫黄を使用して、ラパマイシンをジフェニ
ルジセレニドおよびトリブチルホスフィンと反応させる
ことにより還元して、または他の好適な還元反応によ
り、製造する。
くは、ラパマイシンまたは9−デオキソラパマイシン
を、水素化ホウ素還元反応のような緩和な還元反応によ
りC26をケトからヒドロキシに還元することにより産
生する。
る: a)例えば、例えば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、
膵臓、皮膚または角膜移植の受容者の処置のための、器
官または組織移植拒絶反応の処置および予防。骨髄移植
に続くような、移植片対宿主疾病の予防もまた示唆され
る。
節炎(例えば関節リュウマチ、アースリティス・クロニ
カ・プログレディエンテ(arthrithis chronica progred
iente)および変形性関節炎)およびリュウマチ疾患のよ
うな自己免疫要素を含む病因の炎症状態の処置および予
防。本発明の化合物を使用し得る特異的自己免疫疾患
は、自己免疫血液学的疾患(例えば、溶血性貧血、再生
不良性貧血、赤血球癆および突発性血小板減少症を含
む)、全身性エリテマトーデス、ポリコンドリティス、
スクレロドーマ、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性
活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スチーブン・ジョン
ソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患
(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌
性眼病、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、多発性
硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(I型糖尿
病)、ぶどう膜炎(前方および後方)、乾性角結膜炎およ
び春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球
体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化
腎症を含むネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない)お
よび若年性皮膚筋炎を含む。 c)喘息の処置および予防。
は、MDRに関連する膜輸送分子であるP−グリコプロ
テイン(Pgp)を抑制する。MDRは、特に医薬がPgpによ
り細胞からくみ出されるため、既知の化学療法に反応し
ない癌患者およびAIDS患者において問題である。新
規化合物は、したがって、多剤耐性癌または多剤耐性A
IDSのような多剤耐性状態の処置および制御における
他の化学療法剤の作用を促進するのに有用である。
増殖性疾患の処置。 f)真菌感染の処置。 g)特にステロイドの活性を増強することによる、炎症
の処置および予防。 h)感染、特にMipまたはMip様因子を有する病原
菌による感染の処置および予防。 i)FK−506、ラパマイシン、免疫抑制新規化合物
および他のマクロフィリン結合免疫抑制剤の過剰投与の
処置。
としての新規化合物の使用、有効量の新規化合物を必要
とする患者に投与することを含む上記の疾患処置または
予防法、上記疾患を処置または予防するための医薬の製
造における新規化合物の使用および、薬理学的に許容可
能な希釈剤または担体と組み合わせたまたは関連した新
規化合物を含む医薬組成物を提供する。
C40でO−置換された新規化合物は非常に免疫抑制で
ありこれらの新規化合物は、aおよびbの指示には特に
有用であるが、iの指示にはそうではない。あまり免疫
抑制でない新規化合物、特にC28のみでO−置換され
てるものは、特にhおよびiの指示には有用であるが、
aまたはbの指示にはあまり好ましくない。
処置を必要とする患者に、薬理学的有効量を投与するこ
とにより利用する。新規化合物の好適な量は、例えば処
置すべき状態(例えば病気の型または耐性の性質)、所望
の効果および投与経路に依存して、もちろん変化する。
から5または10mg/kg/日までの範囲、例えば0.1
から2または7.5mg/kg/日の範囲の一度、または2
から4×日の投与、または非経口で、例えば静脈内、例
えば静脈内滴注または注入で、0.01から2.5または
5mg/kg/日、例えば0.05または0.1から1.0mg
/kg/日までの範囲で充分な結果が得られる。患者への
好適な一日量は、従って、500mgp.o.の範囲、例えば
5から100mgp.o.、または0.5から125から25
0mgi.v.の範囲、例えば2.5から50mgi.v.の範囲で
ある。
例えばRIA技術により測定されたような血中濃度を通
して見積もりを提供する具体的方法で患者に調整する。
従って、患者の薬用量は、50または150から500
または1000ng/mlの範囲でRIAにより測定される
血中濃度により一定の進行が達成されるように、即ちシ
クロスポリン免疫抑制治療で現在使用されている薬用量
の方法と同様に、調整し得る。
の医薬と共に投与され得る。例えば、移植片対宿主疾
病、移植拒絶または自己免疫疾患の予防および処置のよ
うな免疫抑制適用において、新規化合物はシクロスポリ
ン、FK−506またはその免疫抑制誘導体;コルチコ
ステロイド;アザチオプレン;免疫抑制モノクローナル
抗体、例えばCD3、CD4、CD25、CD28また
はCD45に対するモノクローナル抗体;および/また
は他の免疫調節化合物と組み合わせて使用し得る。抗炎
症適用において、新規化合物は、抗炎症剤、例えばコル
チコステロイドと共に使用できる。抗感染適用におい
て、新規化合物は他の抗感染剤、例えば抗ウィルス剤ま
たは抗生物質と共に使用できる。
的に、例えば経口で、例えば飲むための溶液、錠剤また
はカプセルの形、または非経口的に、例えば注射可能溶
液または懸濁液の形で投与する。経口投与のための好適
な単位用量形態は、例えば1から50mg、通常1から1
0mgの本発明の化合物を含む。新規化合物を含む医薬組
成物は、ラパマイシンを含む医薬組成物と同様に、例え
ばEPA0041795号と同様に製造し得、それは当
分野の技術者には明らかである。
験で証明される: 1.リンパ球混合反応(MLR) リンパ球混合反応は、本来、可能性のある器官提供者お
よび受容者の間の組織適合性を評価するために、同種移
植片に関連して開発され、インビトロ免疫反応の最も良
く確立されたモデルの一つである。T.メオ、“イムノ
ロジカル・メソッズ”、L.レフコビッツおよびB.ペリ
ス編、アカデミック・プレス、ニュー・ヨーク、227
−239頁(1979)に記載されているようなマウスモ
デルMLRを使用し、新規化合物の免疫抑制効果を証明
する。Balb/cマウス(雌、8−10週)由来の脾臓
細胞(0.5×106)をCBAマウス(雌、8−10週)由
来の0.5×106の放射線照射(200rads)したまたは
マイトマイシンC処置した脾臓細胞と共に5日間インキ
ュベーションする。放射線照射した同種細胞はBalb
/c脾臓細胞に増殖反応を誘発し、それはDNAへの標
識前駆体取り込みにより測定できる。刺激細胞が放射能
照射(またはマイトマイシンC処置)されているため、そ
れらはBalb/c細胞に増殖で応答しないが、その抗
原性は維持されている。新規化合物のBalb/c細胞
における抗増殖効果を種々の希釈で測定し、細胞増殖の
50%阻害をもたらす濃度(IC50)を計算する。試験サ
ンプルの阻害能力はラパマイシンと比較し得、相対的I
C50(即ち試験サンプルIC50/ラパマイシンIC50)で
示す。
力を、インターロイキン−6(IL−6)−依存性マウス
ハイブリドーマ細胞系を使用して評価する。測定は96
ウェルマイクロタイタープレートで行う。5000細胞
/ウェルを(M.H.シェラーおよびRティースが、イム
ノロジカル・メソッズ、I.レフコビッツおよびB.ペー
ニス編、アカデミック・プレス1981、Vol.II、
263−275頁に記載のような)無血清培地中で、1n
gの組換IL−6/mlを添加して培養する。試験サンプ
ル存在下または不存在下の66時間のインキュベーショ
ンに続き、細胞を1μCi(3H)−チミジン/ウェルで
更に6時間パルスし、回収し、液体シンチレーションに
より計数する。(3H)−チミジンのDNAへの取り込み
は細胞数の増加と関連し、従って細胞の増殖の尺度であ
る。試験サンプルの一連の希釈は細胞増殖の50%阻害
(IC50)をもたらす濃度の計算を可能にする。試験サン
プルの阻害能力はラパマイシンと比較し得、相対的IC
50(即ち試験サンプルIC50/ラパマイシンIC50)で示
す。
−506は、両方ともマクロフィリン−12(FK−5
06結合タンパク質またはFKBP−12としてまた既
知)にインビボで結合し、この結合はこれらの化合物の
免疫抑制活性に関連があると思われている。新規化合物
はまた、相対的結合測定により証明されるようにマクロ
フィリン−12に強く結合する。
−506を、マイクロタイターウェルを被覆するために
使用する。ビオチン化組換ヒトマクロフィリン−12(b
iot-MAP)は、固定化FK−506に、試験サンプルの存
在下または不存在下結合させる。洗浄後(非特異的に結
合したマクロフィリンの除去のため)、結合biot-MAPを
ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼコンジュ
ゲートと共にインキュベーションし、続いて洗浄し、p
−ニトロフェニルホスフェートを基質として加える。読
みだしは405nmのODである。試験サンプルのbiot-M
APへの結合は、FK−506に結合するbiot-MAPの量の
減少をもたらし、従ってOD405を減少する。試験サ
ンプルの一連の希釈はbiot-MAPの固定化FK−506へ
の結合の50%阻害(IC50)をもたらす濃度の計算を可
能にする。試験サンプルの阻害能力は標準として遊離F
K−506と比較し得、相対的IC50(即ち試験サンプ
ルIC50/遊離FK−506 IC50)で示す。
ンスプランテーション10(1970)258に記載のよ
うな好適な動物モデルにより提供される。6週齢雌ウィ
スター/フース(WF)ラット由来の脾臓細胞(1×1
07)を、約100gの体重の雌(F344×WF)F1ラ
ットの左後足に皮下的に0日に注射する。動物を連続4
日間処置し、膝窩リンパ節を除去し、7日目に秤量す
る。2個のリンパ節の重量の違いを反応の評価のパラメ
ーターとする。
端をつなぐ吻合術を使用して片側(左側)を腎摘出したW
F受容ラットの腎臓管に移植する。尿管吻合もまた端と
端をつなぐ。処置は移植の日に開始し、14日間続け
る。反対側の腎摘出は移植7日後に行い、受容者を提供
者腎臓の作用に頼らせる。移植片受容者の生存を、移植
片機能のパラメーターとする。
性脳脊髄炎(EAE) EAEにおける新規化合物の効果を、例えばレビン&ウ
ェンク、AMER.J.PATH.、47(1965)61;マックラ
ーリンら、J.IMMUNOL.、113(1974)、ボレル、TR
ANSPLANT&CLIN.IMMUNOL.13(1981)3に記載の方法
により測定する。EAEは多発性硬化症の広く認められ
ているモデルである。雄ウィスターラットの後足にウシ
脊索および完全フロインドアジュバントの混合物を注射
する。疾病の症状(しっぽおよび両後足の麻痺)は通常1
6日以内に現れる。疾病の動物の数および発病の時間を
記録する。
ター&ナス、ARTHRITIS&RHEUMATISM、9(1966)39
4;ビリンガム&デーヴィス、ハンドブック・オブ・エ
クスペリメンタル・ファーマコル(ヴァン&フェレイラ
編、スプリンガー−フェラッヒ、ベルリン)50/II(1
979)108−144に記載の方法を使用して示され
る。OFAおよびウィスターラット(雄または雌、体重
150g)に、しっぽの付け根または後足に、0.6mgの
凍結乾燥熱殺菌マイコバクテリウム・スメグマティス(M
ycobacterium smegmatis)を含む0.1mlの鉱物油をi.c.
注射する。関節炎モデルの発病において、処置をアジュ
バント注射直後から開始する(1−18日);確立された
関節炎モデルにおいて処置は、2次的炎症が非常に発達
した(14−20日)場合、14日に開始する。実験の終
わりに、関節の腫張をミクロカリパス(micro-caliper)
を使用して測定する。ED50は、腫張(初期または2次
の)を対照の半分に減少させる、mg/kgでの経口投与量
である。
よる抗癌剤の作用を促進する能力は、例えば抗癌剤、例
えばコルヒチンまたはエトポシドをインビトロの多剤耐
性細胞および医薬感受性細胞でインビトロでまたは多剤
耐性または医薬感受性癌または感染を有する動物に、試
験すべき新規化合物と共に、またはなしに投与すること
により、および新規化合物単独の投与により証明され
る。
グら、J.Cell.Physiol.、83、103−116(197
4)およびベック−ハンセンら、J.Cell.Physiol.、8
8、23−32(1976)に記載のように産生された任
意の好適な薬剤耐性細胞系および対照(親)細胞系を使用
して行う。具体的に選択すべきクローンは、多剤耐性
(例えばクロリン耐性)系CHR(サブクローンC5S3.2)お
よび親、感受性系AUXB1(サブクローンAB1 S11)で
ある。
ば多剤耐性および医薬感受性癌細胞を注射されたマウス
において示される。医薬物質DR、VC、AM、ET、
TEまたはCCに耐性のエーリッヒ腹水癌(EA)サブラ
インを、スラターら、J.Clin.Invest.、70、1131
(1982)に記載の方法によりEA細胞のBALB/c
宿主マウスの続く世代への連続移植により発現させる。
新規化合物試験モデルを使用して、または薬剤耐性およ
び薬剤感受性ウィルス株、抗生物質(例えばペニシリン)
耐性および感受性細菌株、抗真菌耐性および感受性菌株
および医薬耐性プロトゾール株、例えばプラスモディア
ル株、例えば後天性化学療法剤、抗マラリア薬耐性を示
す自然に発生するプラスモジウム・ファルシパラムのサ
ブストレインを感染させた試験動物を使用して、同様の
結果が得られ得る。
のようなC28のみでO−置換されたものは免疫抑制性
ではない。これはFK506およびラパマイシンと比較
した標準インビトロ測定において示すことができる。例
えば、FK506は、IL−2レポーター遺伝子測定で
示すことができるように、IL−2転写の有効な阻害剤
として知られている。ラパマイシンはIL−2レポータ
ー遺伝子測定では活性ではないが、IL−6依存T−細
胞増殖を強く阻害する。両方の化合物はリンパ球混合反
応の非常に有効な阻害剤である。非免疫抑制性は、上記
1−7のインビボモデルでまた示すことができる。しか
しながら、免疫抑制性でないこれらの新規化合物でさえ
マクロフィリンに結合し、非免疫抑制性が利点となるあ
る実用性を提供する。
疫抑制性でないこれらの新規化合物は、FK506、ラ
パマイシンおよび免疫抑制性新規化合物のようなマクロ
フィリン結合免疫抑制剤の過剰投与の処置に使用でき
る。
はコルチコステロイドの活性の促進または相乗に有効で
ある。本発明の化合物とデキサメタゾンのようなコルチ
コステロイドと組み合わせた処置は、非常に促進された
ステロイド様活性をもたらす。これは、例えばニング
ら、J.Biol.Chem.(1993)268:6073に記載の
ような、例えばマウス乳癌ウィルス−クロラムフェニコ
ールアセチルトランスフェラーゼ(MMTV−CAT)レ
ポーター遺伝子測定により示すことができる。この相乗
作用はコルチコステロイドの投与量の減少を可能にし、
それによりある場合の副作用の危険性を減少させる。
する種々のMip(マクロファージ感染性促進物)および
Mip様因子に結合し、阻害する。MipおよびMip
様因子は、クラミジア属(genera Chlamidia)、例えばク
ラミジア・トラコマティス(Chlamidia trachomatis);
ナイセリア(Neisseria)、例えばナイセリア・メニンギ
チディス(Neisseria meningitidis);およびレジオネラ
(Legionella)、例えばレジオネラ・ニューモフィリア(L
egionella pneumophilia)を含む広範囲の種々の病原
菌、およびまたリッケトシアレス目の強制寄生虫の仲間
により産生されるビルレンス因子である。これらの因子
は細胞内感染の確立において重要な役割を担う。Mip
またはMip様因子を産生する病原菌の感染性の減少に
おける新規化合物の効力は、例えばラントモースら、Mo
l.Microbiol.(1993)7:777に記載の方法を使用
して、マクロライドの存在下または非存在下で培養した
細胞における病原菌の感染性を比較することにより示す
ことができる。本発明の非免疫抑制性化合物は、それら
が免疫抑制性でなく、病原菌に対する体の本来の免疫防
御を減少させないため、この徴候に使用するのは好まし
い。
の目的の例えば競合測定において、マクロフィリン結合
化合物の存在または量の検出の測定にまた有用である。
したがって、他の態様において、本発明は、試験すべき
試験溶液、例えば血液、血漿または試験ブロス中のマク
ロフィリン結合化合物の存在を検出するためのスクリー
ニングツールとしての新規化合物の使用を提供する。好
ましくは、新規化合物はマイクロタイターウェル中で非
動化し、標識マクロフィリン−12(FKBP−12)
に、試験溶液の存在下または非存在下結合させる。ある
いは、FKBP−12をマイクロタイターウェル中で非
動化し、標識された新規化合物、例えば蛍光、酵素また
は放射能標識された新規化合物、例えばC40および/
またはC28を標識基でO−置換された新規化合物に、
試験溶液の存在下または非存在下結合させる。プレート
を洗浄し、結合標識化合物の量を測定する。試験溶液中
のマクロフィリン−結合物質は結合標識化合物の量とお
おまかに反比例している。定量的分析のために、標準結
合曲線を、既知の濃度のマクロフィリン結合化合物を使
用して作成する。
容易な同定のために記載した。ラパマイシンと明白に異
ならないピークは含んでいない。生物学的データは、リ
ンパ球混合反応(MLR)およびIL−6依存性増殖(IL-
6 dep.prol.)測定の場合はラパマイシンと、マクロフィ
リン結合測定(MBA)においてはFK−506と比較し
た相対的IC50で示す。高いIC50は低い結合親和性に
相関する。
シン 2:1シクロヘキサン−塩化メチレン2.1ml中のラパ
マイシン183mg(0.200mmol)の撹拌した溶液に、
ベンジル−トリクロロアセトイミデート75μl(0.4
02mmol)、続いてトリフルオロメタンスルホン酸2.6
μl(29μmol15モル%)を添加し、そうすると混合物
はすぐに黄色に変わる。3時間後、混合物を酢酸エチル
で希釈し、10%水性炭酸水素ナトリウムで停止させ
る。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出する。
合わせた有機溶液を10%水性炭酸水素ナトリウムで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃
縮する。残渣をシリカゲル(50:50 ヘキサン−酢
酸エチル)上のカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色無定形結晶として40−O−ベンジル−ラパマイシン
を得る:1H NMR(CDCl3)δ0.73(1H,d
d),1.65(3H,s),1.73(3H,s),3.12(4
H,sおよびm),3.33(3H,s),3.49(3H,s),
4.15(1H,bd),4.65(1H,d),4.71(1H,
d),7.22−7.38(5H,m);MS(FAB)m/z
1026([M+Na]+),972([M−OCH3]+),95
4([M−(OCH3+H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 1.8 IL−6dep.prol.(相対IC50) 10 MLR(相対IC50) 110
チル)ベンジル−ラパマイシン a)40−O−[4'−(t−ブチルジメチルシリル)オキ
シメチル]ベンジル−ラパマイシン 塩化メチレン5ml中の無水トリフレート(tritlic anhyd
ride)345μl(2.0mmol)の撹拌した、冷(−78℃)
溶液に、塩化メチレン5ml中の4−(t−ブチルジメチ
ルシリル)オキシメチル−ベンジルアルコール504mg
(2.0mmol)および2,6−ジ−t−ブチル−4−メチル
−ピリジン820mg(4.0mmol)を加える。得られる混
合物を−20℃まで暖め、撹拌をその温度で0.5時間
続ける。混合物を−78℃まで再冷却し、塩化メチレン
5ml中のラパマイシン914mg(1.0mmol)の溶液を加
える。混合物を一晩室温まで暖め、次いで10%水性炭
酸水素ナトリウムで停止する。層を分離し、水性溶液を
酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濾過し、濃縮
する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
(50:50 ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、40−
O−[4'−(t−ブチルジメチルシリル)オキシメチル]
ベンジル−ラパマイシンを白色泡として得る:MS(F
AB)m/z1170([M;Na]+)、1098([M−
(O−CH3+H2O)]+)。
ベンジル−ラパマイシン アセトニトリル2ml中の実施例2で得た化合物98mg
(0.093mmol)の撹拌した冷(0℃)溶液にHF−ピリ
ジン0.2mlを加える。得られる混合物を2時間撹拌
し、水性炭酸水素ナトリウムで停止し、酢酸エチルで抽
出する。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィー(20:80 ヘキサン−酢酸エチ
ル)で精製し、標題化合物を白色泡として得る:1H N
MR(CDCl3)δ0.73(1H,dd),1.65(3H,
s),1.74(3H,s),3.22(1H,m),4.67(4
H,m),7.35(4H,m);MS(FAB)m/z105
6([M+Na]+),1002([M−OCH3]+),984
([M−(OCH3+H2O)]+),966([M−(OCH3+2
H2O)]+),934([M−(OCH3+CH3OH+2H
2O)]+)。 MBA(相対IC50) 2.7 IL−6dep.prol.(相対IC50) 3.9 MLR(相対IC50) 3
ドロキシエチル)]ベンジル−ラパマイシン a)40−O−[4'−(2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キソラン−4−イル)]ベンジル−ラパマイシン 4−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イ
ル)ベンジルトリクロロアセトイミデート452mg(1.
24mmol)、続いて2,6−ジ−t−ブチルピリジン0.
14ml(0.64mmol)およびトリフルオロメタンスルホ
ン酸56μl(0.64mmol)を1:1シクロヘキサン−塩
化メチレン10mlに溶解する。この混合物に塩化メチレ
ン2ml中のラパマイシン587mg(0.64mmol)の溶液
を加える。反応物を一晩室温で撹拌し、水性炭酸水素ナ
トリウムで停止する。層を分離し、水性層を2回酢酸エ
チルで抽出する。合わせた有機溶液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。
残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(5
0:50 ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、白色、無
定形固体として40−O−[4'−(2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4−イル)]ベンジル−ラパマイ
シンを得る:1H NMR(CDCl3)δ0.73(1H,
dd),1.48(3H,s),1.55(3H,s),1.65(3
H,s),1.74(3H,s),3.67(3H,m),4.28
(1H,dd),4.62(1H,d),4.69(1H,d),5.
06(1H,dd),7.33(4H,m);MS(FAB)m/
z1126([M+Na]+),1072([M−OCH3]+),
1054([M−(OCH3+H2O)]+),1014([M−
(OCH3+CH3COCH3)]+),996([M−(OCH3
+H2O+CH3COCH3)]+),978([M−(OCH3+
2H2O+CH3COCH3)]+)。
シエチル)]ベンジル−ラパマイシン メタノール4ml中の40−O−[4'−(2,2−ジメチル
−1,3−ジオキソラン−4−イル)]ベンジル−ラパマ
イシン90.7mg(0.08mmol)の溶液に1N水性HCl
1mlを加える。2時間後、混合物を水性炭酸水素ナトリ
ウムで停止し、2回酢酸エチルで抽出する。有機層を食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す
る。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル)で精製し、白色泡として標題化合物を得
る:1H NMR(CDCl3)δ0.73(1H,dd),1.
65(3H,s),1.74(3H,s),3.70(4H,m),
4.63(1H,d),4.69(1H,d),4.80(1H,d
d),7.33(4H,m);MS(FAB)m/z1086
([M+Na]+),1032([M−OCH3]+),1014
([M−(OCH3+H2O)]+),996([M−(OCH3+2
H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 0.92 IL−6dep.prol.(相対IC50) 10.5 MLR(相対IC50) 22
ン 塩化メチレン10ml中の無水トリフレート0.33ml
(2.01mmol)の撹拌した、冷(−78℃)溶液に、塩化
メチレン5ml中のアリルアルコール0.14ml(2.06m
mol)および2,6−ジ−t−ブチル−4−メチル−ピリ
ジン0.42g(2.04mmol)を加える。得られる緑色がか
った溶液を1.5時間撹拌し、塩化メチレン5ml中のラ
パマイシン915mg(1.00mmol)および2,6−ジ−t
−ブチル−4−メチル−ピリジン0.42g(2.04mmo
l)を加える。撹拌を−78℃で0.5時間続け、混合物
を室温まで暖める。1時間以上たった後、混合物を水性
炭酸水素ナトリウムで停止し、層を分離する。水性層を
2回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機溶液を水性炭
酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し濃縮する。得られる緑色油状物
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(60:4
0 ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、標題化合物を無
色、無定形固体として得る:1H NMR(CDCl3)δ
0.72(1H,dd),1.65(3H,s),1.74(3H,
s),3.05(1H,m),4.13(2H,bd),5.14(2
H,m),5.27(2H,m),5.92(2H,m);MS(F
AB)m/z976([M+Na]+),922([M−OC
H3]+),904([M−(OCH3+H2O)]+),886([M
−(OCH3+2H2O)]+),872([M−(2CH3OH+
OH)]+),854([M−(OCH3+CH3OH+2H
2O)]+)。 MBA(相対IC50) 1 IL−6dep.prol.(相対IC50) 8 MLR(相対IC50) 260
チル−1,3−ジオキソラン−4(S)−イル)−プロプ−
2'−エン−1'−イル]−ラパマイシン 塩化メチレン20ml中のE−(4S)−4,5−O,O−イ
ソプロピリデン−ペンタ−2−エン−1,4,5−トリオ
ール0.64g(4.00mmol)および2,6−ジ−t−ブ
チル−4−メチル−ピリジン1.26g(6.00mmol)の
撹拌、冷(−78℃)溶液に、無水トリフレート0.82m
l(5.00mmol)を加える。得られる混合物をその温度で
2時間撹拌し、塩化メチレン5ml中のラパマイシン1.
82g(2.00mmol)および2,6−ジ−t−ブチル−4
−メチル−ピリジン1.26g(6.00mmol)の溶液を加
える。混合物を徐々に一晩で室温まで暖め、次いで水性
炭酸水素ナトリウムで停止する。層を分離し、水性層を
3回酢酸エチルで抽出する。有機溶液を水性炭酸水素ナ
トリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィー(40:60 ヘキサン−酢酸エ
チル)で精製し、標題化合物を白色固体として得る:1H
NMR(CDCl3)δ0.72(1H,dd),1.38(3
H,s),1.42(3H,s),1.65(3H,s),1.73
(3H,s),3.06(1H,m),3.58(2H,m),4.0
8(1H,dd),4.15(2H,m),4.52(1H,bd
d),5.72(1H,m),5.88(1H,m);MS(FA
B)m/z1076([M+Na]+),1022([M−OC
H3]+),1004([M−(OCH3+H2O)]+),964
([M−(OCH3+CH3COCH3)]+),946([M−(O
CH3+H2O+CH3COCH3)]+),946([M−(OC
H3+2H2O+CH3COCH3)]+)。 MBA(相対IC50) 0.64 IL−6dep.prol.(相対IC50) 11 MLR(相対IC50) 8
(4',5'−ジヒドロキシペント−2'−エン−1'−イ
ル)−ラパマイシン 実施例3、工程b)に記載の条件を前の実施例で得られ
た化合物に適用し、続いてシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィー(95:5 酢酸エチル−メタノール)によ
る精製により、標題化合物を白色泡として得る:1H
NMR(CDCl3)δ0.68(1H,dd),3.04(1
H,m),4.18(5H,m),5.75(1H,dd),5.88
(1H,m);MS(FAB)m/z1036([M+N
a]+),1013(M+),995([M−H2O]+),982
([M−OCH3]+),964([M−OCH3+H2O)]+),9
46([M−(OCH3+2H2O)]+),832([M−(2C
H3OH+OH)]+),914([M−OCH3+CH3OH+
2H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 1.7 IL−6dep.prol.(相対IC50) 12 MLR(相対IC50) 3.5
トキシカルボニルメチル−ラパマイシン a)40−O−[2−(t−ブチルジメチルシリル)オキ
シ]エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン 塩化メチレン30ml中のラパマイシン2.74g(3.0
0mmol)および四酢酸二ロジウム二水和物30mg(0.0
6mmol)の撹拌した溶液に、塩化メチレン10ml中の2
−(t−ブチルジメチルシリル)オキシエチルジアゾ酢酸
0.38ml(3.60mmol)の溶液を5時間にわたって加え
る。この添加が完了した後、撹拌を更に1時間続け、次
いで反応を1N水性HClで停止させる。層を分離し、
水性層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機溶液を水
性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー(40:60 ヘキ
サン−酢酸エチル)で精製し、40−O−[2−(t−ブ
チルジメチルシリル)オキシ]エトキシカルボニルメチル
−ラパマイシンを産生する:1H NMR(CDCl3)δ
0.06(6H,s),0.68(1H,dd),0.88(9H,
s),1.64(3H,s),1.73(3H,s),3.12(5
H,sおよびm),3.81(2H,dd),4.19(2H,d
d),4.32(2H,s);MS(FAB)m/z1152
([M+Na]+),1080([M−(OCH3+H2O)]+)。
カルボニルメチル−ラパマイシン アセトニトリル1.5ml中の40−O−[2−(t−ブチ
ルジメチルシリル)オキシ]エトキシカルボニルメチル−
ラパマイシン81mg(0.07mmol)の撹拌した、冷(0
℃)溶液にHF−ピリジン0.15mlを加える。2時間後
反応を水性炭酸水素ナトリウムで停止する。混合物を酢
酸エチルで抽出する。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をPT
LC(酢酸エチル)で精製し、標題化合物を白色固体とし
て得る:1H NMR(CDCl3)δ0.70(1H,d
d),1.65(3H,s),1.75(3H,s),3.13(5
H,sおよびm),3.85(3H,m),4.25(5H,m);
MS(FAB)m/z1038([M+Na]+),984([M
−OCH3]+),966([M−(OCH3+H2O)]+),94
8([M−(OCH3+2H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 4 IL−6dep.prol.(相対IC50) 9.7 MLR(相対IC50) 2.1
チル−ラパマイシン a)40−O−[2−(t−ブチルジメチルシリル)オキ
シ]エチル−ラパマイシン トルエン30ml中のラパマイシン9.14g(10mmol)
および2,6−ルチジン4.70ml(40mmol)の溶液を6
0℃まで暖め、トルエン20ml中の2−(t−ブチルジ
メチルシリル)オキシエチルトリトリフレート6.17g
(20mmol)および2,6−ルチジン2.35ml(20mmol)
を加える。本混合物を1.5時間撹拌する。次いで、ト
ルエン10ml中のトリフレート3.08g(10mmol)お
よび2,6−ルチジン1.2ml(10mmol)の溶液の2回分
を1.5時間間隔で添加する。最後の分を添加した後、
撹拌を60℃で2時間続け、得られる茶色の懸濁液を濾
過する。濾液を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナト
リウムおよび食塩水で洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー(40:60 ヘキサ
ン−酢酸エチル)で精製し、40−O−[2−(t−ブチ
ルジメチルシリル)オキシ]エチル−ラパマイシンを白色
固体として得る:1H NMR(CDCl3)δ0.06(6
H,s),0.72(1H,dd),0.90(9H,s),1.65
(3H,s),1.75(3H,s),3.02(1H,m),3.6
3(3H,m),3.72(3H,m);MS(FAB)m/z1
094([M+Na]+),1022([M−(OCH3+H
2O)]+)。
ラパマイシン メタノール20ml中の40−O−[2−(t−ブチルジメ
チルシリル)オキシ]エチル−ラパマイシン4.5g(4.
2mmol)の撹拌、冷(0℃)溶液に、1N HCl2mlを
加える。溶液を2時間撹拌し、水性炭酸水素ナトリウム
で中和する。混合物を3分割の酢酸エチルで抽出する。
有機溶液を水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)
による精製により、白色固体として標題化合物を得る:
1H NMR(CDCl3)δ0.72(1H,dd),1.65
(3H,s),1.75(3H,s)3.13(5H,sおよび
m),3.52−3.91(8H,m);MS(FAB)m/z
980([M+Na]+),926([M−OCH3]+),908
([M−(OCH3+H2O)]+),890([M−(OCH3+2
H2O)]+),876([M−(2CH3OH+OH)]+),85
8([M−(OCH3+CH3OH+2H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 2.2 IL−6dep.prol.(相対IC50) 2.8 MLR(相対IC50) 3.4
ロピル−ラパマイシン a)40−O−[3−(t−ブチルジメチルシリル)オキ
シ]プロピル−ラパマイシン 3−(t−ブチルジメチルシリル)オキシプロプ−1−イ
ルトリフレートを使用して実施例8、工程a)と同様の
方法により、40−O−[3−(t−ブチルジメチルシリ
ル)オキシ]プロピル−ラパマイシンを得る:1H NM
R(CDCl3)δ0.05(6H,s),0.72(1H,d
d),0.90(9H,s),1.65(3H,s),1.74(3
H,s),1.77(2H,m),3.03(1H,m),3.52−
3.73(7H,m);MS(FAB)m/z1108([M+
Na]+),1036([M−(OCH3+H2O)]+)。
−ラパマイシン 工程a)で得られた化合物の実施例8、工程b)と同様の
条件での処理により、標題化合物を産生する:1H N
MR(CDCl3)δ0.72(1H,dd),1.65(3H,
s),1.75(3H,s),1.80(2H,m),3.05(1
H,m),3.55−3.91(8H,m);MS(FAB)m/
z994([M+Na]+),940([M−OCH3]+),92
2([M−(OCH3+H2O)]+),904([M−(OCH3+
2H2O)]+),872([M−(OCH3+CH3OH+2H2
O)]+)。 MBA(相対IC50) 1.6 IL−6dep.prol.(相対IC50) 2.7 MLR(相対IC50) 11
ヘキシル−ラパマイシン a)40−O−[6−(t−ブチルジメチルシリル)オキ
シ]ヘキシル−ラパマイシン 6−(t−ブチルジメチルシリル)オキシヘキシ−1−イ
ルトリフレートを使用して実施例8、工程a)と同様の
方法により、40−O−[6−(t−ブチルジメチルシリ
ル)オキシ]ヘキシル−ラパマイシンを得る:MS(FA
B)m/z1150([M+Na]+)。
−ラパマイシン 工程a)で得られた化合物の実施例8、工程b)に記載の
条件での処理により、標題化合物を産生する:1H N
MR(CDCl3)δ0.72(1H,dd),1.38(2H,
m),1.57(4H,m),1.65(3H,s),1.74(3
H,s),3.02(1H,m),3.49−3.72(8H,
m);MS(FAB)m/z1036([M+Na]+),98
2([M−OCH3]+),964([M−(OCH3+H
2O)]+),946([M−(OCH3+2H2O)]+),914
([M−(OCH3+CH3OH+2H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 0.8 IL−6dep.prol.(相対IC50) 8.5 MLR(相対IC50) 18
キシ)エトキシ]エチル−ラパマイシン a)40−O−[2−(t−ブチルジメチルシリル)オキ
シエトキシ]エチル−ラパマイシン 2−[2−(t−ブチルジメチルシリル)オキシエトキシ]
エチルトリフレートを使用して実施例8、工程a)の記
載と同様の方法により、40−O−[2−(t−ブチルジ
メチルシリル)オキシエトキシ]エチル−ラパマイシンを
得る:1H NMR(CDCl3)δ0.06(6H,s),0.
71(1H,dd),0.88(9H,s),1.65(3H,s),
1.74(3H,s),3.07(1H,m),3.51−3.79
(11H,m);MS(FAB)m/z1138([M+Na]
+),1115(M+),1097([M−H2O]+),1084
([M−OCH3]+),1066([M−(OCH3+H
2O)]+),1048([M−(OCH3+2H2O)]+),103
4([M−(2CH3OH+OH)]+),1016([M−(OC
H3+CH3OH+2H2O)]+)。
キシ]エチル−ラパマイシン 工程a)で得られた化合物の実施例8、工程b)に記載の
条件での処理により、標題化合物を製造する:1H N
MR(CDCl3)δ0.72(1H,dd),1.65(3H,
s),1.74(3H,s),3.05(1H,m),3.51−3.
77(11H,m);MS(FAB)m/z1024([M+
Na]+),1001(M+),983([M−H2O]+),970
([M−OCH3]+),952([M−(OCH3+H2O)]+),
934([M−(OCH3+2H2O)]+),920([M−(2
CH3OH+OH)]+),902([M−(OCH3+CH3O
H+2H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 1.2 IL−6dep.prol.(相対IC50) 3.2 MLR(相対IC50) 2
ジメチルジオキソラン−3−イル]メチル−ラパマイシ
ン グリセロールアセトニドのトリフレートを使用して実施
例8、工程a)に記載の方法で、標題化合物を得る:1H
NMR(CDCl3)δ0.72(1H,dd),1.36(3
H,s),1.42(3H,s),1.65(3H,s),1.75
(3H,s),3.06(1H,m),3.55(2H,m),3.6
9(3H,m),4.06(1H,dd),4.26(1H,m);
MS(FAB)m/z1050([M+Na]+),996([M
−OCH3]+),978([M−(OCH3+H2O)]+),96
0([M−(OCH3+2H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 0.9 IL−6dep.prol.(相対IC50) 8 MLR(相対IC50) 290
ジヒドロキシプロプ−1−イル]−ラパマイシン 前の実施例で得られた化合物の、実施例3に記載の条件
での処理により、標題化合物を産生する:1H NMR
(CDCl3)δ0.72(1H,dd),1.65(3H,s),
1.75(3H,s),3.07(1H,m),3.68(8H,
m);MS(FAB)m/z1010([M+Na]+),95
6([M−OCH3]+),938([M−(OCH3+H
2O)]+),920([M−(OCH3+2H2O)]+),888
([M−(OCH3+CH3OH+2H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 0.67 IL−6dep.prol.(相対IC50) 9 MLR(相対IC50) 10
エチル−ラパマイシン 塩化メチレン2ml中の40−O−ヒドロキシエチル−ラ
パマイシン53mg(0.055mmol)の撹拌した冷(0℃)
溶液に、ピリジン0.2ml、続いて塩化アセチル0.02
ml(0.281mmol)を加える。混合物を3時間撹拌し、
酢酸エチルで希釈し、次いで水性炭酸水素ナトリウム、
冷1N HClそして再び水性炭酸水素ナトリウムで洗
浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
して濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィー(30:70 ヘキサン−酢酸エチル)で精製
し、標題化合物を白色固体として得る:1H NMR(C
DCl3)δ0.72(1H,dd),1.65(3H,s),1.
75(3H,s),2.08(3H,s),3.07(1H,m),
3.78(2H,dd),4.20(2H,dd);MS(FA
B)m/z1022([M+Na]+),999(M+),982
([M−OH]+),968([M−OCH3]+),950([M−
(OCH3+H2O)]+),932([M−(OCH3+2H
2O)]+),918([M−(2CH3OH+OH)]+),900
([M−(OCH3+CH3OH+2H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 2 IL−6dep.prol.(相対IC50) 7.6 MLR(相対IC50) 3.6
ルオキシ)エチル−ラパマイシン 塩化ニコチノイル塩酸塩を使用して前の実施例の記載と
同様の方法により、標題化合物を得る:1H NMR(C
DCl3)δ0.72(1H,dd),1.65(3H,s),1.
75(3H,s),3.07(1H,m),3.94(2H,dd),
4.49(2H,t),7.39(1H,dd),8.31(1H,
ddd),8.78(1H,ddd),9.24(1H,dd);
MS(FAB)m/z1085([M+Na]+),1063
([M+H]+),1045([M−OH]+),1031([M−O
CH3]+),1013([M−(OCH3+H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 1.1 IL−6dep.prol.(相対IC50) 6.9 MLR(相対IC50) 5
リノ)アセトキシ]エチル−ラパマイシン a)40−O−(2−ブロモアセトキシ)エチル−ラパマ
イシン 塩化ブロモアセチルを使用して実施例14の記載と同様
の方法により、40−O−(2−ブロモアセトキシ)エチ
ル−ラパマイシンを得る:1H NMR(CDCl3)δ
0.72(1H,dd),1.67(3H,s),1.76(3H,
s),3.03(1H,m),3.82(2H,m),3.87(2
H,s),4.31(2H,m);MS(FAB)m/z110
0,1102([M+Na]+),1077(M+),1061
([M−H2O]+),1046,1048([M−OCH3]+),
1028,1030([M−(OCH3+H2O)]+),101
2([M−(OCH3+2H2O)]+),996([M−(2CH3
OH+OH)]+),980([M−(OCH3+CH3OH+2
H2O)]+)。
セトキシ]エチル−ラパマイシン DMF0.5ml中40−O−(2−ブロモアセトキシ)エ
チル−ラパマイシン54mg(0.05mmol)の撹拌した冷
(−45℃)の溶液に、DMF0.2ml中のモルホリン0.
022ml(0.25mmol)の溶液を加え、得られる混合物
をその温度で1時間撹拌し、次いで水性炭酸水素ナトリ
ウムで処理する。本混合物を3回酢酸エチルで抽出す
る。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィー(95:5 酢酸エチル−メタノ
ール)で精製して、標題化合物を無定形白色固体として
産生する:1H NMR(CDCl3)δ0.72(1H,d
d),1.67(3H,s),1.76(3H,s),2.60(3
H,m),3.07(1H,m),3.24(2H,s),3.78
(8H,m),4.27(2H,t);MS(FAB)m/z11
07([M+Na]+),1085([M+H]+),1067([M
−OH]+),1053([M−OCH3]+),1035([M−
(OCH3+H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 1.3 IL−6dep.prol.(相対IC50) 4 MLR(相対IC50) 3.5
ゾリルアセトキシ)エチル−ラパマイシン イミダゾールを使用して実施例16、工程b)の記載と
同様の方法により、標題化合物を得る:1H NMR(C
DCl3)δ0.72(1H,dd),1.67(3H,s),1.
78(3H,s),3.06(1H,m),3.80(2H,m),
4.32(2H,m),4.73(2H,s),6.97(1H,d
d),7.09(1H,dd),7.52(1H,dd);MS(F
AB)m/z1066([M+H]+),1048([M−OH]
+),1034([M−OCH3]+),1016([M−(OCH3
+H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 1 IL−6dep.prol.(相対IC50) 7.6 MLR(相対IC50) 3.4
−N'−ピペラジニル)アセトキシ]エチル−ラパマイシ
ン N−メチルピペラジンを使用して実施例16、工程b)
の記載と同様の方法により、標題化合物を得る:1H
NMR(CDCl3)δ0.72(1H,dd),1.67(3
H,s),1.77(3H,s),2.78(4H,sおよびm),
3.02(4H,bs),3.08(1H,m),3.32(2H,
s),3.80(2H,dd),4.27(2H,t);MS(FA
B)m/z1098([M+H]+),1066([M−OC
H3]+)。 MBA(相対IC50) 2.6 IL−6dep.prol.(相対IC50) 10.3 MLR(相対IC50) 5
9,40−O,O−エチレン−ラパマイシン 塩化メチレン0.5ml中の40−O−ヒドロキシエチル
−ラパマイシン48mg(0.05mmol)および2,6−ルチ
ジン0.023ml(0.20mmol)の撹拌した冷(−20℃)
溶液に、無水トリフレート0.008ml(0.05mmol)を
加える。混合物をその温度で2時間撹拌し、次いで室温
まで暖め、更に1時間撹拌する。反応を水性炭酸水素ナ
トリウムを加えて停止させ、得られる混合物を3回分の
酢酸エチルで抽出する。有機溶液を食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(30:70
ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、標題化合物を白色固
体として得る:1H NMR(CDCl3)δ1.66(3
H,s),1.75(3H,s),3.14(3H,s),3.35
(3H,s),3.76(4H,s):MS(FAB)m/z94
8([M+Na]+),925(M+),908([M−OH]+),8
94([M−OCH3]+),876([M(OCH3+H
2O)]+),858([M−(OCH3+2H2O)]+),844
([M−(2CH3OH+OH)]+),826([M−(OCH3
+CH3OH+2H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 1.6 IL−6dep.prol.(相対IC50) 22.9 MLR(相対IC50) 16
40−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン a)(26R)−26−ジヒドロ−40−O−[2−(t−
ブチルジメチルシリルオキシ)]エチル−ラパマイシン 2:1アセトニトリル−酢酸4.5ml中にトリメチルア
ンモニウム−トリアセトキシボロハイドライド315mg
(1.2mmol)を溶解する。得られる溶液を1時間室温で
撹拌し、−35℃に冷却し、次いで40−O−[2−(t
−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル−ラパマイシン
を加える。得られる混合物を同様の温度で一晩撹拌し、
水性炭酸水素ナトリウムの添加により停止する。混合物
を3分割の酢酸エチルで抽出する。有機溶液を水性炭酸
水素ナトリウム、2分割の30%水性ロシェル塩および
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
て濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィー(40:60 ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、
標題化合物を白色結晶として得る:1H NMR(CDC
l3)δ0.06(6H,s),0.73(1H,dd),0.90
(9H,s),1.64(3H,s),1.67(3H,s),3.0
2(1H,m),3.15(1H,m),3.64(3H,m),3.
71(2H,dd),3.91(1H,s);MS(FAB)m/
z1096([M+Na]+),1041([M−HOC
H3]+),1024([M−(OCH3+H2O)]+),1006
([M−(OCH3+2H2O)+),974([M−(OCH3+
CH3OH+2H2O)]+)。
−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン 工程a)で得た化合物の実施例8、工程b)に記載の条件
での処理により、標題化合物を産生する:1H NMR
(CDCl3)δ0.75(1H,dd),1.66(3H,s),
1.70(3H,s),3.18(1H,m),3.52−3.84
(7H,m);MS(FAB)m/z982([M+N
a]+),928([M−OCH3]+),910([M−(OCH3
−H2O)]+),892([M−(OCH3+2H2O)]+)。 MBA(相対IC50) 3.9 IL−6dep.prol.(相対IC50) 53 MLR(相対IC50) 18
シン 塩化メチレン0.5ml中の40−O−TBS−ラパマイ
シン(ラパマイシンを、2当量の2,6−ルチジンの存在
下、塩化メチレン中の1当量のTBSトリフレートでシ
リル化することにより得る)103mg(0.1mmol)の撹拌
した溶液に、プロトンスポンジ85.8mg(0.40mmo
l)、続けてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレ
ート44mg(0.30mmol)を加える。得られる茶色の不
均質混合物を一晩撹拌し、水性炭酸水素ナトリウムで停
止し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を1N HC
l、水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次
いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。
残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(6
0:40 ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、40−O
−t−ブチルジメチルシリル−28−O−メチル−ラパ
マイシンを得る。後者の化合物を実施例10、工程b)
に記載の条件下でシリル化し、PTLC(酢酸エチル)の
後、標題化合物を白色固体として得る:1H NMR(C
DCl3)δ0.70(1H,dd),1.68(6H,2s),
2.95(1H,m),3.13(3H,s),3.14(3H,
s),3.28(3H,s),3.41(3H,s);MS(FA
B)m/z950([M+Na]+),927(M+),909
([M−H2O]+),896([M−OCH3]+),878([M−
(OCH3+H2O)]+),864([M−(OCH3+CH3O
H)]+),846([M−(2CH3OH+OH)]+),832
([M−(OCH3+2CH3OH)]+),814([M−(3C
H3OH+OH)]+)。 MBA(相対IC50) 1.58 IL−6dep.prol.(相対IC50) 1240 MLR(相対IC50) 1300
ル)−ラパマイシン a)40−O−(2−ブロモエチル)−ラパマイシン 2,6−ルチジン0.64mlおよび2−ブロモエチルトリ
フレート1.28gを含むトルエン5ml中のラパマイシ
ン914mgの溶液を65℃で18時間加熱する。次いで
反応混合物を室温まで冷却し、飽和二炭酸溶液20mlに
注ぎ、酢酸エチル3×20mlで抽出する。有機層を炭酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下ロータリーエバポレ
ーターで蒸発させる。残渣をシリカゲル100g上でク
ロマトグラフィーを行い、ヘキサン/酢酸エチル 3/
2で溶出し、40−O−(2−ブロモエチル)−ラパマイ
シンを無定形固体として得る:MS(FAB)m/z10
44および1042(100%,M+Na);972およ
び970(55%,M−(MeOH+H2O))。 H−NMR(CDCl3)d:0.72(1H,q,J=12
Hz);3.13(3H,s);3.33(3H,s);3.45
(3H,s);3.9(4H,m);4.78(1H,s)
マイシン DMF40ml中の40−O−(2−ブロモエチル)−ラパ
マイシン2.4gの溶液をナトリウムアジド0.19gで
室温で処理する。2時間後、混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム100mlに注ぎ、酢酸エチル3×100mlで抽出
する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下蒸発させる。粗生産物をヘキサン/酢酸エチル
で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製
し、40−O−(2−アジドエチル)−ラパマイシンを得
る:MS(FAB);1005(100%,M+Na);9
51(24%,M−MeOH);933(100%,M−(M
eOH+H2O)
マイシン THF/水5/1 3ml中の40−O−(アジドエチル)
−ラパマイシン230mgの溶液に、室温でトリフェニル
ホスフィン307mgを加える。反応混合物は黄色にな
る。7時間後、反応混合物をシリカゲルxgにかけ、酢
酸エチル/メタノール/酢酸50/50/0.5で溶出
してクロマトグラフィーを行い、標題化合物をその酢酸
塩の形で得る:MS(FAB)m/z979(45%,M+
Na);957(100%,MH);925(63%,M−M
eOH);907(25%,M−(MeOH+H2O) MBA(相対IC50):0.7 IL−6dep.prol.(相対IC50):10
ノエチル)−ラパマイシン THF2ml中の40−O−(2−アミノエチル)−ラパマ
イシンの酢酸塩101mgの溶液に、ピリジン0.02ml
および塩化アセチル0.07mlを加える。反応混合物を
室温に18時間維持し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム
7mlに注ぐ。水性層を酢酸エチル3×5mlで抽出し、有
機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発
させ、残渣をシリカゲル10g上のクロマトグラフィー
にかけ、最初は酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノ
ール/酢酸50/50/0.5で溶出し、標題生産物を
得る:MS(FAB)m/z1021(20%,M+N
a);967(28%,M−MeOH);949(100%,
M−(MeOH+H2O) H−NMR(CDCl3)d:071(1H,q,J=12H
z);1.98(3H,s);3.13(3H,s);3.34(3
H,s);3.44(3H,s);4.75(1H,s) MBA(相対IC50):1.1 IL−6dep.prol.(相対IC50):2.3
ミドエチル)−ラパマイシン 40−(2−アミノエチル)−ラパマイシン酢酸塩101
mgを酢酸エチル5mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
で2×抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで抽出し、D
CC22mgおよびニコチン酸15mgで処理する。室温で
15時間の後、反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル、続いて
酢酸エチル/メタノール9/1で溶出し、標題生産物を
得る:MS(FAB)m/z1084(80%,M+N
a);1062(40%,MH);1038(100%,M−
MeOH);1012(50%,M−(MeOH+H2O) H−NMR(CDCl3)d:0.72(1H,q,J=12
Hz);3.13(3H,s);3.33(3H,s);3.37
(3H,s);7.39(1H,dd,J=6Hz,J=8H
z),8.19(1H,d,J=8Hz);8.75(1H,d,
J=6Hz);9.04(1H,広いs) MBA(相対IC50):1.2 IL−6dep.prol.(相対IC50):2.8
−イミダゾ−2'−イル−カルベトオキサミド)エチル)
−ラパマイシン DMF1ml中のN−メチル−イミダゾル−2−カルボン
酸30mgの溶液に、DCC58mgおよびHOBT58mg
を加える。2時間後40−O−(2−アミノエチル)−ラ
パマイシン150mlを加え、反応混合物を室温で18時
間撹拌する。次いで懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル
5mlで希釈し、飽和水性炭酸水素塩溶液2×2mlで洗浄
する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
蒸発させる。残渣をシリカゲル10gのクロマトグラフ
ィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル1/4、次いで酢酸
エチルで溶出し、標題生産物を得る:MS(FAB)m/
z1087(36%,M+Na);1065(57%,M
H);1033(100%,M−MeOH);1015(4
6%,M−(MeOH+H2O)) H−NMR(CDCl3)d:0.72(1H,q,J=12
Hz);3.13(3H,s);3.33(3H,s);3.46
(3H,s);4.03(3H,s);6.93(1H,広い
s);6.98(1H,広いs);7.78(1H,m) MBA(相対IC50):1.1 IL−6dep.prol.(相対IC50):7
ルボニルアミノエチル)−ラパマイシン THF/水5/1 3ml中の40−O−(2−アジドエ
チル)−ラパマイシン200mgの溶液をトリフェニルホ
スフィン267mgで、室温で7時間処理する。次いでピ
リジン0.4ml、続いてエチルクロロホルミエート19
4μlを加える。2時間後、反応混合物を酢酸エチル5m
lに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム10ml、水5mlおよ
び10%クエン酸5mlで連続して洗浄する。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリ
カゲル20gのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル、続いて酢酸エチル/メタノール9/1で溶出して標
題生産物を得る:MS(FAB)m/z1051(35%,
M+Na);997(30%,M−MeOH);979(1
00%,M−(MeOH+H2O) H−NMR(CDCl3)d:0.71(1H,q,J=12
Hz);1.24(3H,t,J=8Hz);3.13(3H,s);
3.34(3H,s);3.43(3H,s);4.10(2H,
q,J=8Hz);5.48(1H,m) MBA(相対IC50):1.1 IL−6dep.prol.(相対IC50):1.7
ンアミドエチル)−ラパマイシン THF3ml中の40−O−(2−アミノエチル)−ラパマ
イシン200mgの溶液を、ピリジン0.4mlおよび塩化
トシル390mgで処理し、反応混合物を室温で12時間
撹拌する。次いで、溶液を飽和炭酸水素塩溶液5mlに注
ぎ、水性層を酢酸エチル2×5mlで抽出する。合わせた
有機層を10%クエン酸5mlおよび水5mlで洗浄する。
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリ
カゲル20gのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/
酢酸エチル1/1で溶出し、標題生産物を白色泡として
得る:MS(FAB)m/z1133(100%,M+N
a);1078(25%,M−MeOH);1061(85
%,M−(MeOH+H2O)) H−NMR(CDCL3)d:0.68(1H,q,J=12
Hz);2.43(3H,s);3.13(3H,s);3.35
(3H,s);3.41(3H,s);4.76(1H,s);5.
85(1H,t,J=6Hz);7.30(2H,d,J=8H
z);7.75(2H,d,J=8Hz)。 MBA(相対IC50):15.9 IL−6dep.prol.(相対IC50):14
ジカルボエトキシ−1',2',3'−トリアゾル−1'−イ
ル)−エチル]−ラパマイシン 40−O−(2−アジドエチル)−ラパマイシン98mgお
よびジエチルアセチレンジカルボキシレート32mgをト
ルエン0.5mlに懸濁し、65℃で5時間加熱する。次
いで、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル10g
にかけ、ヘキサン/酢酸エチル1/1で溶出し、標題生
産物を得る:MS(FAB)m/z1175(20%,M+
Na);1121(15%,M−MeOH);1103(6
0%,M−(MeOH+H2O)) H-NMR(CDCl3)d:0.62(1H,q,J=12H
z);1.40(3H,t,J=8Hz);1.42(3H,t,
J=8Hz);3.13(3H,s);3.25(3H,s);
3.33(3H,s) MBA(相対IC50):2.7 IL−6dep.prol.(相対IC50):12
パマイシン、26−ジヒドロ−ラパマイシンまたは9−
デオキソ,26−ジヒドロ−ラパマイシンを出発物質と
して使用して前の実施例をまたなし得る。別法として、
そして好ましくは、例えば実施例20に記載のように、
上記に列記のラパマイシン化合物を必要な場合好適な保
護基を使用して水素化または還元し得る。C9位のケト
を還元またはC26位のケトを水素化する以下の新規方
法を提供する:
3.2g(3.5mmol)の撹拌した溶液に硫化水素流を室温
で通す。溶液は、無色から黄色に変わる。2時間後、硫
化水素の導入を停止し、撹拌を5日間続け、その間に溶
液は徐々にオレンジ色に変わる。TLCおよびHPLC
分析は、出発物質の完全な消費および単一新化合物の存
在を証明する。溶液を窒素で1時間浄化し、減圧下濃縮
する。残渣を酢酸エチルに溶解し、冷1N HCl溶液
(3×)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水
で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過して減圧下濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、沈澱
した硫酸を濾取する。エーテル化溶液の濃縮、続くシリ
カゲルクロマトグラフィー(10:4:1 CH2Cl2
/i−Pr2O/MeOH)により、9−デオキシロラパ
マイシンが無色泡として産生する。生産物の同定は、核
磁気共鳴スペクトル(NMR)、マススペクトル(MS)お
よび/または赤外線スペクトル(IR)で確認する。9−
デオキソラパマイシンは以下の特徴的な物理的データを
示すことが分かる:1H NMR(CDCL3)δ1.61
(3H,d,J=1Hz,C17−CH3),1.76(3H,
d,J=1.2Hz,C29−CH3),2.42(1H,d,J
=14.5Hz,H−9),2.74(1H,d,J=14.5H
z,H−9),3.13(3H,s,C16−OCH3),3.5
(3H,s,C27−OCH3),3.40(3H,s,C39−
OCH3),5.40(1H,d,J=10Hz,H−30),
5.57(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=15Hz,H
−22),5.96(1H,d,J=9Hz,H−18),6.0
9(1H,dsJ=1.7Hz,10−OH),6.15(1
H,dd,J1=10Hz,J2=15Hz,H−21),6.
37(1H,dd,J1=1.5Hz,J2=5Hz,H−1
9),6.38(1H,J=9.5Hz,H−20)。13 C NMR(CDCl3)δ38.5(C−9),98.0
(C10),170.7(C−1),173.0(C−8),20
8.8(C−32),216.9(C−26)。 MS(FAB)m/z922([M+Na+]),899(M+),
881([M−H2O]+),868([M−OCH3]+),850
([M−(H2O+OCH3)]+)。 IR(主要ピーク)(cm-1)987,1086,1193,
1453,1616,1717,1739,3443。 MBA(相対IC50):1 MLR(相対IC50):14 IL−6dep.prol.(相対IC50):9
アセトキシボロハイドライド421mg(1.6mmol)の撹
拌した溶液に、酢酸2mlを加える。得られる混合物を室
温で30分撹拌し、−35℃に冷却する。この温度でア
セトニトリル1ml中9−デオキソ−ラパマイシン180
mg(0.2mmol)の溶液を加え、得られる混合物を24時
間撹拌し続ける。混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウ
ム溶液で停止し、室温まで暖める。撹拌を両方の層が透
明になるまで続け、酢酸エチルを加える。層を分離し、
水性層を2回酢酸エチルで抽出する。得られる有機溶液
を1度10%炭酸水素ナトリウム溶液、2回飽和食塩水
で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
て減圧下濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィー(90:10 AcOEt−ヘキサン)で精
製する。出発物質が、この場合、9−デオキソラパマイ
シンであったため、最終化合物は9−デオキソラパマイ
シンであり、26−ジヒドロラパマイシンが無色泡とし
て産生され、以下の特徴的スペクトルデータを有する:
1H NMR(CDCl3)(主要異性体)δ.9(3H,d,J
=6.9Hz,CHCH 3 ),0.93(3H,d,J=6.9H
z,CHCH 3 ),1.00(3H,d,J=6.9Hz,CHC
H 3 ),1.07(3H,d,J=6.9Hz,CHCH 3 ),1.
17(3H,d,J=6.9Hz,CHCH 3 ),1.61(3
H,d,J=1Hz,C17−CH3),1.73(3H,d,J
=1.2Hz,C29−CH3),2.43(1H,dd,J=
4.1および16.0Hz,H−33),2.46(1H,d,
J=13.8Hz,H−9),2.58(1H,m,H−25),
2.77(1H,d,J=13.8Hz,H−9),2.82(1
H,dd,J=8.3および16.0Hz,H−33),3.1
7(1H,dd,J=4.1および9.2Hz,H−27),
3.61(2H,m,H−14およびH28),5.19(1
H,ddd,J=4.1,4.6および8.3Hz,H−3
4),5.49(1H,広いd,J=5.0Hz,H−2),5.
56(1H,d,J=9.1Hz,H−30),5.75(1H,
dd,J=6.9および14.7Hz,H−22),5.76
(1H,s,10−OH),5.99(1H,広いd,J=9.2
Hz,H−18),6.10(1H,m,H−21),6.36
(2H,m,H−19およびH−20); MS(FAB)m/z924([M+Na]),852([M−
(H2O+CH3O)]+)。 MBA(相対IC50):47 MLR(相対IC50):134 IL−6dep.prol.(相対IC50):78
法で9−デオキソラパマイシンの変わりにラパマイシン
を使用して製造する。本生産物は以下の特徴的スペクト
ルデータを有する:13C−NMR(CDCl3)(主要異性
体)d=208.3(C−32);194.0(C−9);1
69.3(C−1);166.6(C−8);140.9(C−
22);136.5(C−29);136.2(C−17);
133.5(C−20);129.1(C−21);128.
7(C−18);126.2(C30);125.3(C−1
9);98.6(C−10);84.4(C−39);83.9
(C−16);81.6(C−27);75.4(C−34);
74.3(C−28);73.9(C−40);72.9(C−
26);67.4(C−14);59.1(27−OCH3);
56.6(39−OCH3);55.9(16−OCH3);5
1.3(C−2);46.8(C−31);44.3(C−
6);40.4(C−33);40.4(C−25);39.5
(C−24);38.8(C−15);38.0(C−36);
34.3(C−23);34.2(C−38);33.5(C−
11);33.3(C−37);33.2(C−35);31.
5:(C−42);31.3(C−41);30.9(C−1
3);27.1(C−12);27.0(C−3);25.2
(C−5);21.4(23−CH3);20.7(C−4):
17.3(11−CH3);16.1(31−CH3);15.
9(35−CH3);14.4(25−CH3);14.2(2
9−CH3);10.3(17−CH3)。 MS(FAB)m/z:884(M−OCH3,35%);8
66(M−[OCH3+H2O),100%;848(M−[O
CH3+2H2O],40%)。 MBA(相対IC50):1.7 MLR(相対IC50):1 IL−6dep.prol.(相対IC50):7.5
Claims (4)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 〔式中、Xは(H,H)またはO;Yは(H,OH)または
O;R1およびR2は、それぞれ独立してH、アルキル、
アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシ
アルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒ
ドロキシアルキルアリールアルキル、アシルオキシアル
キル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アル
コキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキ
ル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒド
ロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリルおよびヒ
ドロキシアルコキシアルキルからなる群から選択される
ものである;ここで、「アルキル」または「アルコキ
シ」の語は、直鎖または分枝鎖C1-6のものを意味す
る;およびR4はメチルまたはR4とR1が一緒になって
C2-6アルキレンを形成する;但し、R1およびR2は両
方ともにHではなく、または40−O−(2−ヒドロキ
シ)エチルラパマイシンを除く。〕で示される構造式を
有する化合物または40−O−(2−ヒドロキシ)エトキ
シカルボニルメチル−ラパマイシン、40−O−[(3
S)−2,2−ジメチルジオキソラン−3−イル]メチル
−ラパマイシンもしくは40−O−[2−(4',5'−ジ
カルボエトキシ−1',2',3'−トリアゾル−1'−イ
ル)−エチル]−ラパマイシン。 - 【請求項2】 XとYが共にO、R2がH、R4がメチ
ル、R1がH以外のものである、請求項1記載の化合
物。 - 【請求項3】 次のいずれかである、請求項1記載の化
合物:40−O−ベンジル−ラパマイシン、40−O−
(4'−ヒドロキシメチル)ベンジル−ラパマイシン、4
0−O−[4'−(1,2−ジヒドロキシエチル)]ベンジル
−ラパマイシン、40−O−アリル−ラパマイシン、4
0−O−[3'−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラ
ン−4(S)−イル)−プロプ−2'−エン−1'−イル]−
ラパマイシン、(2'E,4'S)−40−O−(4',5'−
ジヒドロキシペント−2'−エン−1'−イル)−ラパマイ
シン、40−O−(3−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイ
シン、40−O−(6−ヒドロキシ)ヘキシル−ラパマイ
シン、40−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチ
ル−ラパマイシン、40−O−[(2S)−2,3−ジヒド
ロキシプロプ−1−イル]−ラパマイシン、40−O−
(2−アセトキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−
(2−ニコチノイルオキシ)エチル−ラパマイシン、40
−O−[2−(N−モルホリノ)アセトキシ]エチル−ラパ
マイシン、40−O−(2−N−イミダゾリルアセトキ
シ)エチル−ラパマイシン、40−O−[2−(N−メチ
ル−N'−ピペラジニル)アセトキシ]エチル−ラパマイ
シン、39−O−デスメチル−39,40−O,O−エチ
レン−ラパマイシン、(26R)−26−ジヒドロ−40
−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、28−
O−メチル−ラパマイシン、40−O−(2−アミノエ
チル)−ラパマイシン、40−O−(2−アセトアミノエ
チル)−ラパマイシン、40−O−(2−ニコチンアミド
エチル)−ラパマイシン、40−O−(2−(N−メチル
−イミダゾ−2'−イルカルボキシアミド)エチル)−ラ
パマイシン、40−O−(2−エトキシカルボニルアミ
ノエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−トリルスル
ホンアミドエチル)−ラパマイシン。 - 【請求項4】 請求項1から3のいずれかに記載の化合
物を有効成分とする、同種免疫拒絶反応、自己免疫疾
病、移植片対宿主疾病、喘息、多剤耐性、腫瘍または過
増殖性疾病、菌感染症、炎症もしくはMipまたはMi
p様因子を有する病原体による感染症を予防または処置
するために使用する薬剤。
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