CN104800196A - 用于治疗多发性硬化的儿科组合物 - Google Patents

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R·施穆德
M-C·巴斯蒂恩
O·大卫
G·卡尔森
T·博伊伦
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Abstract

本发明涉及包含2-氨基-2-[2-(4-C2-20烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物或其可药用盐的药物组合物及其用于治疗或预防儿科患者或患有特定病症的患者的多发性硬化或者延缓其发展的用途。

Description

用于治疗多发性硬化的儿科组合物
本申请是申请日为2009年6月19日、优先权日为2008年6月20、发明名称为“用于治疗多发性硬化的儿科组合物”的中国专利申请第200980123304.4号的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物或其可药用盐的药物组合物及其用途。具体而言，本发明涉及2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物用于治疗或预防患者(例如儿科患者或患有特定病症的患者)的多发性硬化(MS)或者延缓其发展的用途。
背景技术
2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物在EP-A-0627406中公开，其相关内容引入本文作为参考。基于已观察到的活性，已经发现该化合物可用作免疫抑制剂。因此，该化合物可用于治疗或预防各种自身免疫病症、包括多发性硬化。该类中的具体化合物有FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇；芬戈莫德(fingolimod))，其具有以下结构：
该类化合物中还有化合物FTY720磷酸酯，其具有以下结构：
FTY720作为1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体的调节剂起作用，导致淋巴细胞从***和派尔结的流出受抑制，由此减少了淋巴细胞回流入血和组织、包括中枢神经***。在以MS复发的成人患者进行的研究中，FTY720已经证明对炎症的磁共振成像(MRI)度量和复发有显著和一致的作用(Kappos等人,2006),用于复发的多发性硬化的口服芬戈莫德(FTY720)(Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiple sclerosis),N Engl J Med；355(11):1124-1140)。
如本文所用的术语多发性硬化(MS)包括不同形式的疾病，包括复发性缓解性多发性硬化(relapsing remitting MS)、继发性进行性多发性硬化(secondary progressive MS)、原发性进行性多发性硬化(primaryprogressive MS)和进行性复发性多发性硬化(progressive relapsing MS)。
多发性硬化通常影响年轻成年人，但是其确实也在青少年和甚至是儿童中发生。当今被批准用于治疗儿科患者MS的治疗是有限的。它们含有干扰素β，并且经注射如肌内或皮下注射注射施用。因此，在多发性硬化中对于用新药物来改善对患有MS的儿童的护理存在巨大的医疗需求，所述的新药物比目前的一线治疗更有效，其是安全的并且提供了比目前可获得的注射治疗更好的便利性。
发明内容
本发明涉及包含约1.25mg或更少(如下文所述)、例如0.5mg 2-氨基-2-[2-(4-C2-20烷基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物(下文称为“化合物”)如FTY720或FTY720磷酸酯或其可药用盐的药物组合物如药物制剂。根据本发明，组合物可以经口施用于患者以治疗或预防患者的多发性硬化或者延缓其发展，其中患者是例如儿科患者或者患有选自呼吸困难、腹泻或恶心的慢性或复发性病症。在本发明的一项实施方案中，组合物可以每日一次施用。
化合物可以是例如如EP-A-0627406中所公开的式(I)化合物或其可药用盐。该出版物的内容整体引入本文作为参考。
化合物可以是磷酸酯的形式，例如其中至少一个形成分子的二醇部分的羟基被磷酸化。
化合物可以以游离形式或可药用盐的形式施用。这类盐可以以常规方式制得，并且表现出与游离化合物相同级别的活性。可药用盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；有机酸盐如醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；或者当适当时还包括金属盐如钠盐、钾盐、钙盐和铝盐，胺盐如三乙胺盐，和氨基二酸盐如赖氨酸盐。特别提及的有盐酸盐。本发明的化合物和盐包括水合物和溶剂合物形式。
在特定的实施方案中，化合物是FTY720、FTY720磷酸酯或者其各自的可药用盐如盐酸盐。在另一项特定的实施方案中，化合物是FTY720的盐酸盐。在另一项特定的实施方案中，化合物是FTY720磷酸酯。
药物组合物包含约1.25mg、0.5mg或更少的化合物或其可药用盐。在一项实施方案中，组合物包含约1.25mg化合物或其可药用盐。在另一项实施方案中，组合物包含约1mg或更少的化合物或其可药用盐。在另一项实施方案中，组合物包含约0.5mg或更少的化合物或其可药用盐。在另一项实施方案中，组合物包含约0.5mg化合物或其可药用盐。对于这些实施方案中的每一项，包括其中化合物为FTY720、FTY720磷酸酯或者其各自的可药用盐如盐酸盐的组合物。
基于组合物的总重量计算，本发明的组合物优选含有0.01-20％重量的化合物如FTY720或FTY720磷酸酯，更优选0.1-10％如0.5-5％重量。
药物组合物可以是适于口服施用的形式的固体药物组合物，例如片剂或胶囊剂。在另一项实施方案中，组合物可以是液体。组合可以以常规方式制备，例如通过将化合物如FTY720或FTY720磷酸酯与可药用载体或稀释剂混合来制备。
在特定的实施方案中，组合物是包含化合物如FTY720或FTY720磷酸酯和糖醇的固体药物组合物。该类型的组合物在WO 2004/089341中公开，其内容引入本文作为参考。该出版物中所公开的固体组合物特别适合于口服施用本发明的化合物如FTY720或FTY720磷酸酯。组合物提供了全身施用化合物的便利方式，没有注射或口服使用的液体组合物的缺点，并且具有良好的物理化学性质和储存性质。具体而言，本发明的组合物在化合物在整个组合物中的分布方面可以显示出高水平的均匀性以及可以显示高稳定性。因此，组合物可以在高速自动化设备上制备，因而不需要手工包封。
糖醇可以用作稀释剂、载体、填充剂或填料，并且可以适宜地是甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、木糖醇或拉克替醇，优选是基本上不吸湿的糖醇如甘露醇(D-甘露醇)。可以使用单独的糖醇或者两种或更多种糖醇的混合物，例如甘露醇与木糖醇的混合物，例如比例为1:1至4.1。
在特别优选的实施方案中，糖醇由具有高比表面积的喷雾干燥组合物如甘露醇组合物制得。使用这种类型的甘露醇组合物可以帮助促进化合物在组合物中的甘露醇中均匀分布。通过提供由具有较小平均尺寸和/或在每颗颗粒上具有较粗糙表面的颗粒组成的糖醇如甘露醇制备物，可以获得较高的表面积。还已经发现，使用喷雾干燥的糖醇如甘露醇(例如具有300μm或更小的平均粒径)改善了由组合物形成的片剂的可压性和硬度。
糖醇制备物(例如甘露醇)的单点表面积优选为1-7m2/g、例如2-6m2/g或3-5m2/g。甘露醇制备物可以适宜地具有100-300μm、例如150-250μm的平均粒径和0.4-0.6g/mL、例如0.45-0.55g/mL的堆密度。适宜的高表面积甘露醇是Parteck M200，其可以从E.Merck购买得到。
基于组合物的总重量计算，组合物优选含有75-99.99％重量的糖醇、更优选85-99.9％、例如90-99.5％重量。
组合物优选还包含润滑剂。适宜的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酰醇富马酸钠、低芥酸菜子油(canola oil)、氢化植物油如氢化蓖麻油(例如或101)、矿物油、月桂硫酸钠、氧化镁、胶体二氧化硅、硅酮流体(silicone fluid)、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、滑石粉、泊洛沙姆或任意上述物质的混合物。润滑剂优选包含硬脂酸镁、氢化蓖麻油或矿物油。胶体二氧化硅和聚乙二醇是次优选的润滑剂。
基于组合物的总重量计算，组合物优选含有0.01-5％重量的润滑剂、更优选1-3％重量、例如约2％重量。
组合物可以包含一种或多种另外的赋形剂，例如载体、粘合剂或稀释剂。具体而言，组合物可以包含微晶纤维素(例如)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉(例如玉米淀粉)或磷酸二钙，基于组合物的总重量计算，其量优选地为0.1-90％重量、例如1-30％重量。当使用粘合剂如微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素时，所包含的量基于组合物的总重量计算优选地为1-8％、例如3-6％重量。使用粘合剂增加了组合物的颗粒强度，这对于良好制粒是特别重要的。当要求高片剂硬度和/或较长崩解时限时，微晶纤维素和甲基纤维素是特别优选的。当要求较快崩解时，羟丙基纤维素是优选的。当适当时，也可以加入木糖醇作为另外的粘合剂(例如除微晶纤维素以外)，例如高达20％重量的糖醇如木糖醇。
在一项实施方案中，组合物还包含稳定剂、优选盐酸甘氨酸或碳酸氢钠。稳定剂可以以例如0.1-30％、优选1-20％重量的量存在。
组合物可以是粉末、颗粒或小丸的形式或者是单位剂量形式如片剂或胶囊剂。本发明的组合物良好地适于包封到可口服施用的胶囊壳、特别是硬明胶壳中。
或者，可以将组合物压制成片剂。片剂可以任选地被包衣，例如用滑石粉或多糖(例如纤维素)或羟丙基甲基纤维素包衣料进行包衣。
当药用胶囊是单位剂量形式时，每个单位剂量可以例如含有约0.5至约1.25mg化合物如FTY720或FTY720磷酸酯或其可药用盐。
如标准稳定性实验所表明的那样，本发明的组合物可以显示出良好的稳定性特征，例如具有长达1、2或3年和甚至更长时间的贮藏期稳定性。稳定性特定可以例如通过在特定温度如20、40或60℃贮藏特定时间后经由HPLC分析测量分解产物来确定。
本发明的药物组合物可以通过标准方法、例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法来生产。可以使用的操作是本领域已知的，例如在L.Lachman等人的《工业药学理论与实践》(“The Theory andPractice of Industrial Pharmacy”,第3版,1986)、H Sucker等人的《制药技术》(“Pharmazeutische Technologie”,Thieme,1991)、《哈格斯药物实验手册》(“Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis”,第4版,SpringerVeriag,1971)和《雷氏药物科学》(“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第13版,Mack出版公司,1970)或更新版本中所述的那些。
在一项实施方案中，药物组合物通过包括如下步骤的方法生产：
(a)将化合物与糖醇混合；
(b)将(a)中获得的混合物进行粉碎和/或制粒；和
(c)将(b)中获得的经粉碎和/或制粒混合物与润滑剂混合。
通过使用该方法，获得了具有良好水平的含量和混合均匀度(即化合物在整个组合物中基本均匀分布)、溶出时间和稳定性的制剂。
为了除去团块，可以任选地将化合物如FTY720或FTY720磷酸酯在步骤(a)之前进行微粉化和/或预筛(例如用400-500μm目筛)。混合步骤(a)可以适宜地包括将化合物与糖醇如甘露醇在任意适宜的掺和器或混合器中混合例如100-400转。
该方法可以通过干混合组分来进行。在该实施方案中，粉碎步骤(b)可以适宜地包括将(a)中获得的混合物过筛，筛孔尺寸优选为400-500μm。方法步骤(a)可以包括首先将全部量的化合物与少量糖醇(例如糖醇总重量的5-25％重量)混合以形成预混物的步骤。随后，将余量的糖醇加入到预混物中。步骤(a)也可以包括向混合物中加入粘合剂溶液如甲基纤维素和/或木糖醇、例如水性溶液的步骤。或者，将粘合剂干加到混合物中并在制粒步骤中加入水。
(b)中获得的经粉碎混合物可以在与润滑剂混合之前任选地再次混合。优选在混合前将润滑剂如硬脂酸镁进行预筛、例如用800-900μm筛预筛。
或者，采用湿法制粒。在该实施方案中，优选将化合物如FTY720或FTY720磷酸酯首先与预期的糖醇如甘露醇进行干混合，然后将所得的糖醇/化合物混合物与粘合剂如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素进行干混合。然后加入水并将混合物制粒、例如采用自动制粒机。然后干燥和粉碎颗粒。
如果希望的话，可以在步骤(c)中将另外量的粘合剂加入到(b)中获得的混合物中。
该方法可以包括将步骤(c)中获得的混合物进行压片或包封入胶囊的其它步骤，例如采用自动包封装置包封入硬明胶胶囊中。可以对胶囊进行着色或标记以便使其具有个体外观和使它们可立即被识别。使用染料可用于改善外观以及识别胶囊。适用于药学的染料通常包括类胡萝卜素、氧化铁和叶绿素。优选采用代码来标记本发明的胶囊。
药物组合物可以包含其它活性药物成分如免疫调节剂或抗炎剂或者与它们联合施用。例如，化合物可以与如下物质组合使用：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢素A、环孢素G、FK-506、ABT-281、ASM 981；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨喋呤；其它S1P受体激动剂，例如FTY 720或其类似物；来氟米特或其类似物；咪唑立宾；麦考酚酸；麦考酚酸吗乙酯；脱氧精胍菌素(15-deoxyspergualine)或其类似物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体如MHC、CD2、CD3、CD4、CD 11a/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD 137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或它们的配体如CD154；或其它免疫调节性化合物，例如具有CTLA4或其突变体的胞外域的至少一部分的重组结合分子，例如与非CTLA4蛋白序列连接的CTLA4或其突变体的至少胞外部分，例如CTLA4Ig(例如所称的ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y，或者其它粘着分子抑制剂，例如mAbs或低分子量抑制剂、包括LFA-1拮抗剂、选择蛋白拮抗剂和VLA-4拮抗剂。共同施用的免疫调节剂或抗炎剂的剂量当然将根据所用的共同药物的类型、待治疗的病症等而不同。
本发明的药物组合物可用于治疗和预防儿科患者的多发性硬化。如本文所用的术语“儿科患者”指18岁以下、例如16岁以下的患者。包括0-17岁、例如0-15岁、11-16岁、特别是5-12岁或10-12岁的患者。
根据本发明，化合物如FTY720或FTY720磷酸酯的日剂量为约1.25mg或更少、例如约1.25mg至约0.01mg、例如约1.25mg、例如1.20mg、例如1.15mg、例如1.10mg、例如1.05mg、例如1.00mg、例如0.95mg、例如0.90mg、例如0.85mg、例如0.80mg、例如0.75mg、例如0.70mg、例如0.65mg、例如0.60mg、例如0.55mg、例如0.50mg、例如0.45mg、例如0.40mg、例如0.35mg、例如0.30mg、例如0.25mg、例如0.20mg、例如0.15mg、例如0.125mg、例如0.12mg、例如0.115mg、例如0.11mg、例如0.105mg、例如0.1mg、例如0.055mg、例如0.05mg、例如0.045mg、例如0.04mg、例如0.035mg、例如0.03mg、例如0.025mg、例如0.02mg、例如0.01mg。化合物如FTY720或FTY720磷酸酯的日剂量优选为0.5mg。对于这些个体实施方案中的每一项，包括施用化合物的日剂量，所述化合物是FTY720、FTY720磷酸酯或者其各自的可药用盐如盐酸盐。特别包括FTY720磷酸酯或FTY720盐酸盐的下文所述的日剂量。
在特定的实施方案中，FTY720、FTY720磷酸酯或者其各自的可药用盐如盐酸盐的日剂量为约0.5mg或约0.25mg或约0.125mg。在另一项实施方案中，FTY720磷酸酯或FTY720盐酸盐的日剂量为约0.5mg或约0.25mg或约0.125mg。
因此，本发明提供了：
1.用于治疗或预防患者的多发性硬化或者延缓其发展的药物组合物，包含如上文所述的约1.25mg或更少、例如约0.5mg或更少、例如约0.5mg的化合物如FTY720或FTY720磷酸酯或其可药用盐，其中组合物经口服施用、例如每日一次经口服施用，并且其中患者是儿科患者。
2.包含约1.25mg或更少、例如约0.5mg或更少、例如约0.5mg的化合物如FTY720或FTY720磷酸酯或其可药用盐的药物组合物用于治疗或预防患者的多发性硬化或者延缓其发展的用途，其中组合物经口服施用、例如每日一次经口服施用，并且其中患者是儿科患者。
3.包含约1.25mg或更少、例如约0.5mg或更少、例如约0.5mg的化合物如FTY720或FTY720磷酸酯或其可药用盐的药物组合物在制备用于治疗或预防患者的多发性硬化或者延缓其发展的药剂中的用途，其中药剂经口服施用、例如每日一次经口服施用，并且其中患者是儿科患者。
4.包含药物组合物和标签的药包，所述药物组合物包含约1.25mg或更少、例如约0.5mg或更少、例如约0.5mg的化合物如FTY720或FTY720磷酸酯或其可药用盐，所述标签具有将该组合物用于治疗或预防患者的多发性硬化或者延缓其发展的指示，其中组合物经口服施用、例如每日一次经口服施用，并且其中患者是儿科患者。
5.治疗或预防患者的多发性硬化或者延缓其发展的方法，该方法包括施用包含约1.25mg或更少、例如约0.5mg或更少、例如约0.5mg的化合物如FTY720或FTY720磷酸酯或其可药用盐的药物组合物，其中组合物经口服施用、例如每日一次经口服施用，并且其中患者是儿科患者。
在一项实施方案中，施用于儿科患者的组合物包含约1.25mg的化合物或其可药用盐。在另一项实施方案中，组合物包含约1mg或更少的化合物或其可药用盐。在另一项实施方案中，组合物包含约0.5mg或更少的化合物或其可药用盐。在另一项实施方案中，组合物包含约0.5mg的化合物或其可药用盐。对于这些实施方案中的每一项，包括其中化合物为FTY720、FTY720磷酸酯或者其各自的可药用盐如盐酸盐的组合物。
本发明包括治疗或预防儿科患者的复发性/缓解性多发性硬化或者延缓其发展。儿科患者可以是患有选自呼吸困难、腹泻和恶心的病症的儿科患者。所述病症可以是慢性或复发性的。
本发明的药物组合物还可用于治疗和预防患有选自呼吸困难、腹泻和恶心的慢性或复发性病症的患者的多发性硬化。慢性病症可以例如持续约1周或更长时间、例如2周或更长时间、特别是约4周或更长时间。患有复发性病症的患者每年可以经历该病症的多次发作，例如一年至少两次、特别是一年至少三次，其中发作被间歇期隔开。
因此，本发明还提供了：
1.用于治疗或预防患者的多发性硬化或者延缓其发展的药物组合物，包含约1.25mg或更少、例如约0.5mg或更少、例如约0.5mg的化合物如FTY720或FTY720磷酸酯或其可药用盐，其中组合物经口服施用、例如每日一次经口服施用，并且其中患者患有选自呼吸困难、腹泻和恶心的慢性或复发性病症。
2.包含约1.25mg或更少、例如约0.5mg或更少、例如约0.5mg的化合物如FTY720或FTY720磷酸酯或其可药用盐的药物组合物用于治疗或预防患者的多发性硬化或者延缓其发展的用途，其中组合物经口服施用、例如每日一次经口服施用，并且其中患者患有选自呼吸困难、腹泻和恶心的慢性或复发性病症。
3.包含约1.25mg或更少、例如约0.5mg或更少、例如约0.5mg的化合物如FTY720或FTY720磷酸酯或其可药用盐的药物组合物在制备用于治疗或预防患者的多发性硬化或者延缓其发展的药剂中的用途，其中药剂经口服施用、例如每日一次经口服施用，并且其中患者患有选自呼吸困难、腹泻和恶心的慢性或复发性病症。
4.包含药物组合物和标签的药包，所述药物组合物包含约1.25mg或更少、例如约0.5mg或更少、例如约0.5mg的化合物如FTY720或FTY720磷酸酯或其可药用盐，所述标签具有将该组合物用于治疗或预防患者的多发性硬化或者延缓其发展的指示，其中组合物经口服施用、例如每日一次经口服施用，并且其中患者患有选自呼吸困难、腹泻和恶心的慢性或复发性病症。
5.治疗或预防患者的多发性硬化或者延缓其发展的方法，该方法包括施用包含约1.25mg或更少、例如约0.5mg或更少、例如约0.5mg的化合物如FTY720或FTY720磷酸酯或其可药用盐的药物组合物，其中组合物经口服施用、例如每日一次经口服施用，并且其中患者患有选自呼吸困难、腹泻和恶心的慢性或复发性病症。
在一项实施方案中，施用于患有慢性或复发性病症的患者的药物组合物包含约1.25mg的化合物或其可药用盐。在另一项实施方案中，组合物包含约1mg或更少的化合物或其可药用盐。在另一项实施方案中，组合物包含约0.5mg或更少的化合物或其可药用盐。在另一项实施方案中，组合物包含约0.5mg的化合物或其可药用盐。对于这些实施方案中的每一项，包括其中化合物为FTY720、FTY720磷酸酯或者其各自的可药用盐如盐酸盐的组合物。
本发明包括治疗或预防患有上述慢性或复发性病症之一的患者的复发性/缓解性多发性硬化或者延缓其发展。患者可以患有一种或多种上述病症，并且可以是儿科患者。
根据本发明，2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物如FTY720、FTY720磷酸酯或者其各自的可药用盐如盐酸盐可以与至少一种被证明具有对抗脱髓鞘性疾病的至少一种症状的临床活性的共用药物共同施用、例如并行或依次施用。
共用药物b)可以选自以下化合物的集合：
i)干扰素，例如聚乙二醇化或未聚乙二醇化的α-干扰素，或β-干扰素，例如干扰素β-1a或干扰素β-1b，或τ-干扰素，例如经皮下、肌内或口服途径施用，优选β-干扰素；
ii)经修饰的肽配体，例如Glatiramer，例如为醋酸盐形式；
iii)任选地具有抗增殖/抗肿瘤活性的免疫抑制剂，例如米托蒽醌、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺或类固醇如甲泼尼龙、***或***或者类固醇分泌剂如ACTH；
iv)腺苷脱氨酶抑制剂，例如克拉屈滨；
v)IV免疫球蛋白G(例如如Neurology,1998年5月,50(5):1273-81中所公开)；
vi)各种T细胞表面标记的单克隆抗体，例如那他珠单抗或阿仑单抗；
vii)TH2促进性细胞因子(TH2promoting cytokines)，例如IL-4、IL-10，或者抑制TH1促进性细胞因子表达的化合物，例如磷酸二酯酶抑制剂，例如己酮可可碱；
viii)抗痉挛剂，包括巴氯芬、***、吡拉西坦、丹曲林、拉莫三嗪、利鲁唑(rifluzole)、替扎尼定、可乐定、β-阻滞剂、赛庚啶、奥芬那君或***素；
ix)AMPA谷氨酸受体拮抗剂，例如2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并(f)喹喔啉、[1,2,3,4,-四氢-7-吗啉基-2,3-二氧代-6-(三氟甲基)喹喔啉-1-基]甲基膦酸酯、1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7,8-亚甲二氧基-5H-2,3-苯并二氮杂或(-)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7,8-亚甲二氧基-4,5-二氢-3-甲基氨甲酰基-2,3-苯并二氮杂
x)VCAM-1表达的抑制剂或其配体的拮抗剂，例如α4β1整联蛋白VLA-4和/或α-4-β-7整联蛋白的拮抗剂，例如那他珠单抗
xi)抗巨噬细胞移动抑制因子(抗-MIF)；
xii)组织蛋白酶S抑制剂；
xiii)mTor抑制剂。
组织蛋白酶S抑制剂包括例如：
a)如WO 03/20721中公开的化合物，例如式I化合物：
其中
R为H、-R2、-OR2或NR1R2，
其中R1为H、低级烷基或C3-C10环烷基，且
R2为低级烷基或C3-C10环烷基，且
其中R1和R2各自独立地和任选地被卤素、羟基、低级烷氧基、CN、NO2或任选被单或二低级烷基取代的氨基所取代；
X为＝N-或＝C(Z)-，
其中Z为H、-C(O)-NR3R4、-NH-C(O)-R3、-CH2-NH-C(O)-R3、-C(O)-R3、-S(O)-R3、-S(O)2-R3、-CH2-C(O)-R3、-CH2-NR3R4、-R4、-C≡C-CH2-R5、N-杂环基、N-杂环基-羰基或-C(P)＝C(Q)-R4，
其中，
P和Q各自独立地为H、低级烷基或芳基，
R3为芳基、芳基-低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，
R4为H、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，或
其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基基团，
其中N-杂环基指经由其氮原子连接的具有3-8个环原子的饱和、部分不饱和或芳香族含氮杂环部分，所述环原子任选含有另外的1、2或3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R6为H或任选取代的“低级烷基、羧基、酰基(包括低级烷基酰基如甲酰基、乙酰基或丙酰基或者芳基酰基如苯甲酰基)、酰氨基、芳基、S(O)或S(O)2”，并且其中N-杂环基任选地稠合成二环结构、例如与苯或吡啶环稠合成二环结构，并且其中N-杂环基任选地与3-8元环烷基或杂环连接成螺结构，其中所述杂环具有3-10个环成员并含有1-3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R6如上文所定义，且
其中杂环基指具有3-10个环成员并含有1-3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的环，其中R6如上文所定义，且
其中R3和R4各自独立地和任选地被一个或多个基团、例如1-3个基团取代，所述的基团选自卤素、羟基、氧代基、低级烷氧基、CN或NO2或者任选取代的“任选单或二低级烷基取代的氨基、芳基、芳基-低级烷基、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基(其中任选的取代情况包括1-3个选自卤素、羟基、低级烷氧基、CN、NO2或任选单或二低级烷基取代的氨基的取代基)”，且
其中
R5为芳基、芳基-低级烷基、芳氧基、芳酰基或如上文所定义的N-杂环基，且其中R5任选被R7取代，R7表示1-5个选自如下的取代基：卤素、羟基、CN、NO2或氧代基，或者任选取代的“低级烷氧基、低级烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、任选单或二低级烷基取代的氨基或N-杂环基或N-杂环基-低级烷基(其中N-杂环基如上文所定义)”，且
其中R7任选被1-3个选自卤素、羟基、任选单或二低级烷基取代的氨基、低级烷基羰基、低级烷氧基或低级烷基酰氨基的取代基取代；
R13为低级烷基、C3-C10环烷基或C3-C10环烷基-低级烷基，所述基团均独立地和任选地被卤素、羟基、CN、NO2或任选单或二低级烷基取代的氨基所取代；且
R14为H或者任选取代的“芳基、芳基-W-、芳基-低级烷基-W-、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-W-、N-杂环基或N-杂环基-W-(其中N-杂环基如上文所定义)、苯邻二甲酰亚胺、乙内酰脲、唑烷酮或2,6-二氧代-哌嗪”，
其中-W-为-O-、-C(O)-、-NH(R6)-、-NH(R6)-C(O)-、-NH(R6)-C(O)-O-、(R6如上文所定义)、-S(O)-、-S(O)2-或-S-，
其中R14任选被R18取代，R18表示1-10个选自如下的取代基：卤素、羟基、CN、NO2、氧代基、酰氨基、羰基、磺酰氨基、低级烷基二氧基亚甲基，或任选取代的“低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基羰基、任选单或二低级烷基取代的氨基、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、芳氧基、芳酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、N-杂环基、N-杂环基-低级烷基(其中N-杂环基如上文所定义)”、杂环基，或者含芳基的R14具有与含杂原子的环稠合的芳基，且
其中R18任选被R19取代，R19表示1-4个选自如下的取代基：卤素、羟基、CN、NO2或氧代基，或者任选取代的“低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、C3-C10环烷基、低级烷氧基羰基、卤代-低级烷基、任选单或二低级烷基取代的氨基、芳基、芳氧基、芳酰基(如苯甲酰基)、酰基(如低级烷基羰基)、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基或N-杂环基或N-杂环基-低级烷基(其中N-杂环基如上文所定义)”，
其中R19任选被1-4个选自卤素、羟基、CN、NO2、氧代基、任选单或二低级烷基取代的氨基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；
b)如WO 00/69855中公开的化合物，例如N2-(3-呋喃基羰基)-L-正亮氨酸-2(S)-甲基-4-氧代四氢呋喃-3(R)-基酰胺；
c)如WO 01/19796、WO 01/19808、WO 02/51983、WO 03/24923、WO03/24924、WO 03/41649或WO 03/42197中公开的化合物，例如N-(2-(1-氰基环丙基氨基)-1(R)-(2-苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)吗啉-4-甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)吡啶-4-甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)-3,4-二氟苯甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)-3-甲基苯甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺、N-(2-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)吗啉-4-甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)-4-氟苯甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)噻吩-3-甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)噻吩-2-甲酰胺或N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)吗啉-4-甲酰胺；
d)如WO 00/51998、WO 03/29200或WO 03/37892中公开的化合物，例如N-(1(S)-(N-(2-(苄氧基)-1(R)-氰基乙基)氨甲酰基)-2-环己基乙基)吗啉-4-甲酰胺；
e)如WO 02/14314、WO 02/14315或WO 02/14317中公开的化合物，例如N1-(3-氯-2-(4-(2-羟基-3-(5-(甲基磺酰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并(4,3-吡啶-1-基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)-N3-甲基脲、1-(1-(3-(3-(4-溴苯基)-5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并(4,3-c)吡啶-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮或1-(5-(甲基磺酰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并(4,3-c)吡啶-1-基)-3-(4-(6-(4-吗啉基)-1H-吡咯并(3,2-c)吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙烷-2-醇；
f)如WO 01/89451中公开的化合物，例如5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯并呋喃-2-甲酸((S)-3-甲基-1-((S)-3-氧代-1-(2-(3-吡啶-2-基苯基)-乙酰基)氮杂环庚烷-4-基氨甲酰基)丁基酰胺；
g)如WO 02/32879、WO 01/09169或WO 00/59881A1中公开的化合物，例如N-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-N-(2-(2-氟苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-L-亮氨酸酰胺；
h)如WO 00/48992、WO 00/49007或WO 00/49008中公开的化合物。如本文所用的术语“mTOR抑制剂”包括但不限于雷帕霉素(西罗莫司)或其衍生物。雷帕霉素是已知的由吸水链霉菌(Stretomyces hygroscopicus)产生的大环内酯抗生素。适宜的雷帕霉素衍生物包括例如式A化合物
其中
R1aa为CH3或C3-6炔基，
R2aa为H或-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，且
Xaa为＝O、(H,H)或(H,OH)
条件是，当Xaa为＝O且R1aa为CH3时，R2aa不为H；
或者当R2aa为-CH2-CH2-OH时或其前药如其生理学上可水解的醚。
式A化合物在例如WO 94/09010、WO 95/16691、WO 96/41807、USP5,362,718或WO 99/15530中公开，这些文献引入本文作为参考。它们可以如这些文献中所公开的那样或者类似于这些文献中所记载的方法来制备。
优选的雷帕霉素衍生物有32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素和更优选的40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素。雷帕霉素衍生物的其它实例包括例如CCI779或40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙戊酸酯基]-雷帕霉素或其可药用盐(如USP 5,362,718中所公开)、ABT578或40-(四唑基)-雷帕霉素、特别是40-表-(四唑基)-雷帕霉素(例如如WO 99/15530中所公开的)或者如例如WO 98/02441和WO01/14387中所公开的rapalogs、例如AP23573或TAFA-93。
在本发明的一项实施方案中，2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物如FTY720、FTY720磷酸酯或者其各自的可药用盐如盐酸盐与至少一种干扰素共同、例如并行或依次施用，如上文所述的那样。例如，2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物如FTY720、FTY720磷酸酯或者其各自的可药用盐与β-干扰素如干扰素β-1a或干扰素β-1b共同施用，例如通过皮下、肌内或口服途径施用。
在本发明的组合中用作活性成分的化合物能够分别如所引用的文献中所述的那样进行制备和施用。在本发明范围内的还有多于两种的如上文所给的单独活性成分的组合，即，本发明范围内的药物组合可包括三种或更多种活性成分。而且，第一种药物和共用药物不是相同的成分。
与应用本发明的组合中所用的药物活性成分中仅一种的单一治疗相比，施用本发明的药物组合不仅产生了有益的效果(例如协同治疗作用，例如对于缓解症状、延缓症状的发生或抑制症状而言)，而且产生了其它出人意料的有益效果(例如较少的副作用、改善的生活质量或降低的发病率)。
其它益处是可以使用本发明的组合的活性成分的较小剂量，例如，剂量需求不仅通常更小，而且使用频率更低，这可以减少副作用的发生率和严重性。这符合待治疗患者的希望和要求。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等包括给单个患者施用所选择的治疗药物，并且意欲包括其中药物不一定通过相同施用途径或者在相同时间施用的治疗方案。
2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物如FTY720、FTY720磷酸酯在治疗或预防儿科患者或患有慢性病症如呼吸困难、腹泻、恶心、哮喘的患者的多发性硬化或者延缓其发生中的功效可以在临床中加以证明，例如根据下文所述的方法加以证明。
适宜的临床研究例如有在多发性硬化患者如儿童和10-18岁的青少年中进行的开放标记的剂量递增研究。该研究特别证明了本发明的组合的活性成分的协同作用。对多发性硬化的有益作用可以直接通过本身是本领域技术人员已知的这些研究的结果来证明。该研究特别适于比较采用活性成分的单一治疗和本发明的组合的作用。优选使药物(a)的剂量递增直至达到最大耐受剂量并且共用药物(b)以固定剂量施用。或者，使药物(a)以固定剂量施用并且使共用药物(b)的剂量递增。每名患者每天或间歇地接受药物(a)的剂量。在该研究中可以确定治疗的效力，例如在12、18或24周后通过每6周对症状得分进行评估来确定。
或者，可以使用安慰剂对照的双盲研究来证明本文所述的发明的益处。
现在参考下述具体实施方案描述了本发明。
具体实施方式
实施例1
将微粉化的化合物A、例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐(FTY720)过筛，将116.7g过筛的化合物与9683.3g甘露醇(来自E.Merck的Parteck M200)混合。然后，将混合物在Frewitt MGI设备(KeyInternational Inc.USA)中采用30目筛粉碎。采用20目筛将硬脂酸镁过筛，将200g过筛的化合物与FTY720/甘露醇混合物进行混合，制得产品组合物。
然后采用7mm冲模在压片机上将产品组合物进行压制，形成120mg片剂，每片含有：
*1mg游离形式的化合物A相当于1.12mg的FTY720。
实施例2
在另一实施例中，重复实施例1的方法，不同的是用(氢化蓖麻油)代替硬脂酸镁。
实施例3
将化合物A如FTY720和甘露醇(来自E.Merck的Parteck M200)分别采用18目筛各自进行过筛。将1.9g过筛的FTY720与40g过筛的甘露醇在搅拌器中以32rpm混合120转。然后，用35目筛将FTY720/甘露醇混合物进行过筛。
将过筛的FTY720/甘露醇混合物与另外的340.1g甘露醇和12g羟丙基纤维素一起加入到制粒机中。将混合物混合3分钟。然后以100ml/分钟的速率加入水，将混合物制粒2分钟。将颗粒转移至盘式干燥器中，于50℃干燥150分钟。
然后，将混合物在Frewitt MGI设备中用35目筛粉碎。将硬脂酸镁进行过筛并将6g过筛的化合物与FTY720/甘露醇混合物以32rpm混合90转，制得产品组合物，其显示出化合物基本上均匀分布于混合物的整个甘露醇中。
然后，在Hoflinger&Karg 400包封设备上将产品组合物填充到3号硬明胶壳中。每粒胶囊中加入120mg产品组合物。因此，每粒胶囊含有：
实施例4
在以281名复发性多发性硬化患者进行的安慰剂对照的6个月实验中，与安慰剂相比，每日一次口服FTY720 1.25或5.0mg使年复发率(ARR)降低了>50％，并且使钆增强(Gd+)损伤的累积数量降低了最多80％。使随后选择进入研究长延长期的所有患者每日一次接受FTY720长达36个月。
使来自安慰剂组的进入延长期的患者重新随机接受芬戈莫德1.25mg或5.0mg；所有其它患者以其原始剂量(1.25mg或5.0mg)继续FTY720治疗。在第15-24个月期间，接受FTY720 5.0mg的患者转换成1.25mg。
在进入延长期的250名患者中，有173名完成了第36个月。第24-36个月期间的停用率(8.0％)显著低于第12-24个月期间的停用率(17.2％)。在36个月的连续治疗后，ARR保持低水平(0.20-0.21)，并且68-73％的患者保持无复发。在第36个月，每组中有大部分患者没有Gd+损伤(88-89％)或新的T2损伤(70-78％)。在第36个月，大部分患者(76-80％)也没有6个月的持续残疾发生。最频繁报告的不良事件(AEs；>15％的患者)有鼻咽炎、头痛、疲劳和流行性感冒。在第0-6个月期间频繁报告的与FTY720相关的AEs(呼吸困难、腹泻和恶心)在第24-36个月期间罕有报告(分别是1.1％、2.7％和2.1％)。
在3年随访后，在接受1.25mg剂量或5.0mg剂量的持续口服FTY720治疗的患者中有对临床和MRI活性的持续抑制。1.25mg剂量具有良好的安全性。
在基线、处于核心6个月研究期间的第3个月(M3)和M6以及处于核心研究的延长期期间的M12和M24记录了MS汉堡生活质量调查问卷(HAQUAMS)评分。HAQUAMS由38项组成，其中28项构成五个亚区域。区域评分范围为1-5，较低的评分表示改善的HRQL。通过将五个亚区域评分求平均值产生了总评分。
对于口服FTY720 1.25mg、5mg和安慰剂而言，基线的平均总评分为1.9；在M6的相应评分为1.9(从基线的平均变化，-0.02)、1.9(平均变化，-0.01)和2.0(平均变化，+0.12)。与安慰剂相比，从基线至M6的总评分变化的组间比较对于1.25mg治疗的患者而言是好的(p＝0.044)。虽然接受口服FTY720 1.25mg的患者与接受安慰剂的患者相比在疲劳/思考区域显示出改善(-0.05vs+0.14；p＝0.030)，但是在跨越所有三个治疗臂(arm)对于具体区域而言的HAQUAMS评分从基线到M6通常是稳定的。对于口服芬戈莫德治疗的患者而言，总HAQUAMS评分维持稳定至M24。
实施例5
在儿科进行了28天的开放标记单剂量FTY720药物动力学和安全性/耐受性研究(8名年龄为11-17岁的患者，5名年龄为6-10岁的患者和5名年龄为1-5岁的患者)。将0.5mg胶囊的内容物分散在水中，以0.07mg/kg的剂量作为口服溶液施用至最大剂量5mg。剂量由研究人员直接从玻璃混合小瓶中施用或者用口服注射器施用，然后用水冲洗小瓶或注射器2次，饮用冲洗的水和另外50-200mL水。
收集给药后28天的血样，通过经验证的带串联质谱的液相色谱法分析芬戈莫德和芬戈莫德磷酸酯血药浓度。得到标准非房室药物动力学参数。历经28天测量绝对淋巴细胞计数，以表征FTY720对淋巴细胞减少和恢复的作用。在给药后频繁记录心率达24小时。
安全性和耐受性评估包括有关如下的信息：不良事件、身高和体重、仰卧位收缩压和舒张压以及桡动脉脉搏率；eResearchTechnology,Inc(费城,PA,USA)说明的标准12-导心电图(ECGs)；标准的血液学、生物化学和尿分析参数；乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎抗体和HIV的筛查；以及妊娠测试。
结果表明单剂量FTY720在青少年中耐受良好。
淋巴细胞应答：在青少年中，平均淋巴细胞计数已经降低了85％，从2.64±1.04x 109/L的给药前计数降低到给药后中位2天的0.37±0.17x109/L的最低值。之后，在第28天的研究末期访问时淋巴细胞计数恢复到基线。该模式与以前在成人中进行的多项研究中所测得的模式类似。
实施例6
在118名具有复发-缓解过程的儿童/青少年患者(10-18岁)中进行24个月的开放标记(具有盲效力评估)、随机、活性剂对照的平行组多中心研究，以评价FTY720对炎症的MRI度量和临床复发的效力。以1:1比例使患者随机接受每日一次口服施用FTY720或者每周一次肌内注射施用Avonex。评价两年没有新的/新扩大的T2MRI损伤的患者的比例和复发率。
实施例7
在具有中度哮喘的患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照、平行、时间滞后、递增的多次口服剂量研究：36名患者分为3队(每队12名患者)。在每队中，患者随机进入FTY720组(9名患者)和安慰剂组(3名患者)。
第1队：FTY720 0.5mg或安慰剂
第2队：FTY720 1.25mg或安慰剂
第3队：FTY720 2.5mg或安慰剂
治疗持续时间：10天。
在未间断的整个研究中，患者继续接受其标准日剂量的长效β2激动剂和吸入用皮质类固醇。
肺功能测试(FEV1，FEF25-75)：在第1天(给药前，给药后1、2、3、4、5、6和12小时)以12小时模式、在基线(-1天)和在第10天以6小时模式进行该测试。在第2、3和7天在给药后6小时进行另外的PFT。结果显示用FTY720开始的治疗被良好地耐受。

Claims (9)

1.游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇在制备用于治疗或预防儿科患者的多发性硬化或者延缓其发展的药物中的用途，其中所述药物每日一次经口服施用，且包含0.25mg或更少的所述化合物。
2.包含0.25mg或更少的日剂量的游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇的药物组合物在制备用于治疗或预防儿科患者的多发性硬化或者延缓其发展的药物中的用途。
3.0.25mg或更少的游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇的日剂量在制备用于治疗或预防儿科患者的多发性硬化或者延缓其发展的药物中的用途。
4.游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇在制备用于治疗或预防儿科患者的多发性硬化或者延缓其发展的药物中的用途，其中所述药物为固体口服形式，且每日施用一次，且其中所述药物包含0.25mg或更少的所述化合物。
5.根据前述任一项权利要求所述的用途，其中所述药物的每个单位剂量包含0.25mg所述化合物。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物包含游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇的日剂量，该日剂量选自0.25mg、0.20mg、0.15mg、0.125mg、0.12mg、0.115mg、0.11mg、0.1mg、0.055mg、0.05mg、0.045mg、0.04mg、0.035mg、0.03mg、0.025mg、0.02mg和0.01mg。
7.根据前述任一项权利要求所述的用途，其中所述患者的年龄为10-18岁或11-16岁。
8.根据前述任一项权利要求所述的用途，其中所述化合物与共用药物组合施用，其中所述的共用药物选自干扰素、经修饰的肽配体、免疫抑制剂、腺苷脱氨酶抑制剂、IV免疫球蛋白G、各种T细胞表面标记的单克隆抗体、TH2促进性细胞因子、抗痉挛剂、AMPA谷氨酸受体拮抗剂、VCAM-1表达的抑制剂或其配体的拮抗剂、抗巨噬细胞移动抑制因子(抗-MIF)、组织蛋白酶S抑制剂、mTor抑制剂。
9.根据前述任一项权利要求所述的用途，其中所述化合物是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐。
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