CZ283333B6 - O-alkylované deriváty rapamycinu, farmaceutický prostředek a jejich použití, zejména jako imunosupresiv - Google Patents
O-alkylované deriváty rapamycinu, farmaceutický prostředek a jejich použití, zejména jako imunosupresiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283333B6 CZ283333B6 CZ95899A CZ89995A CZ283333B6 CZ 283333 B6 CZ283333 B6 CZ 283333B6 CZ 95899 A CZ95899 A CZ 95899A CZ 89995 A CZ89995 A CZ 89995A CZ 283333 B6 CZ283333 B6 CZ 283333B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- rapamycin
- och
- rel
- group
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Jsou popsány O-alkylovanové deriváty rapamycinu obecného vzorce I, ve kterém X je (H,H) nebo O, Y je (H, OH) nebo O, R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou nezávisle na sobě zvoleny z H, alkylu, thioalkylu, arylalkylu, hydroxyalkylu, dihydroxyalkylu,. hydroxyalkylarylalkylu, dihydroxyalkylarylalkylu, alkoxyalkylu, acyloxyalkylu, aminoal-kylu, alkylaminoalkylu, alkoxykarbonylaminoalkylu, acylaminoalkylu, arylsulfonamidoalkylu, allylu, dihydroxyalkylallylu, dioxolanylallylu, karbalkoxyalkylu a (R.sup.3.n.).sub.3.n.Si, kde každý R.sup.3.n. je nezávisle zvolen z H, methylu, ethylu, isopropylu, terc. butylu a fenylu, přičemž "alk-" nebo "alkyl" je C.sub.1-6.n.-alkyl, rozvětvený nebo přímý, s výhodou C.sub.1-3.n.-alkyl, ve kterém může být uhlíkový řetězec popřípadě přerušen etherovou (-O-) vazbou, a R.sup.4.n. je methyl nebo R.sup.4.n. a R.sup.1.n. tvoří dohromady C.sub.2-6.n.-alkylen, s výhradou, že R.sup.1.n. a R.sup.2.n. nejsou oba H a s výhradou, že když R.sup.1.n. je karbalkoxyalkyl nebo (R.sup.3ŕ
Description
Vynález se týká nových alkylovaných derivátů rapamycinu, které jsou farmaceuticky použitelné, zejména jako imunosupresiva.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je známé makrolidové antibiotikum, které produkuje Streptomyces hygroscopicus, o struktuře znázorněné vzorcem A:
Viz např. McAlpine, J. B. s spol., J. Antibiotics (1991) 44, 688, Schreiber, S. L. a spol., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113, 7433, US patent č. 3 929 992. Rapamycin je neobyčejně silné imunosupresivum a bylo též prokázáno, že má protinádorovou a protiplísňovou účinnost. Jeho použitelnost jako farmaceutický prostředek je však omezena jeho velmi nízkou a variabilní biologickou dostupností jakož i jeho vysokou toxicitou. Kromě toho je rapamycin velmi nerozpustný, což ztěžuje přípravu stabilních lékových forem.
- 1 CZ 283333 B6
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že určité nové deriváty rapamycinu (nové sloučeniny) mají lepší farmakologický profil než rapamycin, mají lepší stabilitu a biologickou dostupnost a umožňují snadnější výrobu lékových forem. Nové sloučeniny jsou alkylované deriváty rapamycinu o struktuře odpovídající obecnému vzorci I:
(I) ve kterém
X je (Η, H) nebo atom kyslíku,
Y je (H, OH) nebo atom kyslíku, symboly R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny, arylalkylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, dihydroxyalkylové skupiny, hydroxyalkylarylalkylové skupiny, dihydroxyalkylarylalkylové skupiny, acyloxyalkylové skupiny, aminoalkylové skupiny, alkylaminoalkylové skupiny, alkoxykarbonylaminoalkylové skupiny, acylaminoalkylové skupiny, arylsulfonamidoalkylové skupiny, allylovou skupinu, dihydroxyalkylallylové skupiny, dioxolanylallylovou skupinu a hydroxyalkoxyalkylové skupiny, přičemž alk- nebo alkyl představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která má přímý nebo rozvětvený řetězec, acyl představuje zbytek odvozený od karboxylové kyseliny, vybraný ze souboru zahrnujícího alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nikotinoylovou, 2-(N-morfolino)acetylovou, 2-(Nimidazolyl)acetylovou a 2-(N-methyl-N-piperazinyl)acetylovou skupinu, a aryl znamená fenyl nebo tolyl, a
-2CZ 283333 B6
R4 znamená methylovou skupinu, nebo symboly R4 a R1 tvoří dohromady alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, s tím, že symboly R1 a R2 neznamenají oba vždy atom vodíku.
Výhodné nové sloučeniny zahrnují následující:
1.40- O-benzylrapamycin
2. 40-O-(4,-hydroxymethyl)benzylrapamycin
3. 40-O-(4'-( 1,2-dihydroxyethyl))benzylrapamycin
4. 40-O-allylrapamycin
5. 40-O-(3'-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4(S)-yl)prop-2'-en-l '-yl)rapamycin
6. (2'E,4'S)-40-O-(4',5'-dihydroxypent-2'-en-r-yl)rapamycin
7. 40-O-(2-hydroxy)ethoxykarbonylmethylrapamycin
8. 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin
9. 40-O-(3-hydroxy)propylrapamycin
10. 40-O-(6-hydroxy)hexylrapamycin
11.40- O-(2-(2-hydroxy)ethoxy)ethylrapamycin
12. 40-0-((3 S)-2,2-dimethyldioxolan-3-yl)methylrapamyc in
13.40- O-((2S)-2,3-dihydroxyprop-l-yl)rapamycin
14. 40-O-(2-acetoxy)ethylrapamycin
15. 40-O-(2-nikotinoyloxy)ethylrapamycin
16. 40-O-(2-(N-morfolino)acetoxy)ethylrapamycin
17. 40-O-(2-N-imidazolylacetoxy)ethylrapamycin
18. 40-O-(2-(N-methyl-N'-piperazinyl)acetoxy)ethylrapamycin
19. 39-0-desmethyl-39,40-0,0-ethylenrapamycin
20. (26R)-26-dihydro-40-0-(2-hydroxy)ethylrapamycin
21. 28-O-methylrapamycin
22. 40-O-(2-aminoethyl)rapamycin
23.40- O-(2-acetaminoethyl)rapamycin
24. 40-O-(2-nikotinamidoethyl)rapamycin
25. 40-O-(2-(N-methylimidazo-2'-ylkarboxamido)ethyl)rapamycin
26. 40-O-(2-ethoxykarbonylaminoethyl)rapamycin
27. 40-O-(2-tolylsulfonamidoethyl)rapamycin
28. 40-O-(2-(4',5'-dikarboethoxy-r,2',3,-triazol-r-yl)ethyl)rapamycin
Novými sloučeninami pro imunosupresivní použití jsou s výhodou 40-O-substituované rapamyciny, ve kterých jak X tak Y představuje atom kyslíku. R2 znamená atom vodíku. R4 znamená methylovou skupinu a R1 má jiný význam než atom vodíku, nejvýhodněji ve kterých R1
-3 CZ 283333 B6 je zvolen z hydroxyalkylové skupiny, hydroxyalkoxyalkylové skupiny, acylaminoalkylové skupiny a aminoalkylové skupiny, zejména 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin, 40-0-(3hydroxy)propylrapamycin, 40-O-(2-(2-hydroxy)ethoxy)ethylrapamycin a 40-O-(2-acetaminoethyl)rapamycin).
O-substituce na C40 nebo Ο,Ο-disubstituce na C28 a C40 se provádí s výhodou následujícím obecným postupem: Rapamycin (nebo dihydro- nebo deoxorapamycin) se nechá reagovat s organickým zbytkem, připojeným k eliminované skupině (například RX, kde R je organický zbytek, např. alkylová skupina, allylová skupina nebo benzylová skupina, který je požadován jako O-substituent, a X je eliminovaná skupina, například CC13C(NH)O nebo CF3SO3), za vhodných reakčních podmínek, s výhodou kyselých nebo neutrálních podmínek, například za přítomnosti kyseliny jako kyseliny trifluormethansulfonové, kyseliny kafrosulfonové, kyseliny p-toluensulfonové nebo jejich příslušných pyridiniových nebo substituovaných pyridiniových solí, když X znamená CC13C(NH)O, nebo v přítomnosti báze jako pyridinu, substituovaného pyridinu, diisopropylethylaminu nebo pentamethylpiperidinu, když X znamená CF3SO3. Osubstitucí pouze na C28 se dosahuje stejným způsobem, avšak s předběžným chráněním na C40. Přicházejí v úvahu i další modifikace. Například, když substituentem je allylová skupina, je izolovaná, monosubstituovaná dvojná vazba allylové skupiny vysoce přístupná další modifikaci.
9-deoxorapamycinové sloučeniny se s výhodou připravují redukcí rapamycinu použitím sirovodíku, reakcí rapamycinu s difenyldiselenidem atributylfosfinem nebo jinou vhodnou redukční reakcí.
26-dihydrorapamiciny se připravují s výhodou redukcí rapamicinů nebo deoxorapamicinů z ketoskupiny na hydroxyskupinu na C26 mírnou redukční reakcí, například borohydridovou redukční reakcí.
Nové sloučeniny jsou zvláště vhodné pro následující účely:
a) Léčení a prevence odhojení transplantovaných orgánů nebo tkání, například pro léčení příjemců např. transplantovaného srdce, transplantovaných plic, společně transplantovaného srdce a plic, transplantovaných jater, ledvin, slinivky břišní, transplantované kůže nebo rohovky. Jsou též indikovány pro prevenci reakce štěpu vůči hostiteli, například po transplantaci kostní dřeně.
b) Léčení a prevence autoimunního onemocnění a zánětlivých stavů, zejména zánětlivých stavů setiologií zahrnující autoimunní složku, jako arthritidy (například revmatoidní arthritidy, chronické progresivní arthritidy a deformující arthritidy) a revmatických chorob. Specifické autoimunní nemoci, pro které mohou být sloučeniny podle vynálezu použity, zahrnují autoimunní hematologické poruchy (včetně například hemolytické anémie, aplastické anémie, anémie z nedostatku červených krvinek a idiopathické thrombocytopenie), systémový lupus erythematosus, polychondritidu, sklerodermii. Wegenerovu granulomatózu, dermatomyositózu, chronickou aktivní hepatitidu, myasthenii gravis, psoriasu. Steven-Johnsonův syndrom, idiopathickou sprue, autoimunní zánětlivé onemocnění střev (včetně např. ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci), endokrinní ofitalmopathii. Gravesovu nemoc, sarkoidózu, roztroušenou sklerózu, primární biliámí cirhózu, juvenilní diabetes (diabetes mellitus typ I), uveitidu (přední a zadní), suchou keratokonjunktivitidu, vemální keratokonjunktivitidu, intersticiální fibrózu plic, psoriatickou arthritidu, glomerulonefritidu (s nebo bez nefrotického syndromu), např. včetně idiopathického nefrotického syndromu nebo nefropathie s minimálními změnami) a juvenilní dermatomyositózu.
c) Léčení a prevence astmatu.
-4CZ 283333 B6
d) Léčení vícelékové rezistence (MDR). Nové sloučeniny potlačují P-glykoproteiny (Pgp), což jsou molekuly účastnící se na membránovém transportu ve spojitosti s MDR. MDR je zvláště problémová u nemocných postižených rakovinou a AIDS, kteří nereagují na obvyklou chemoterapii, protože chemoterapeutická léčiva jsou z buněk odčerpána Pgp. Nové sloučeniny jsou proto užitečné pro potencování jiných chemoterapeutických prostředků při léčbě a zvládání stavů vícelékové rezistence, jako rakoviny rezistentní vůči kombinované chemoterapii nebo AIDS rezistentního vůči kombinované chemoterapii.
e) Léčení proliferačních poruch, např. nádorů, hyperproliferačních kožních chorob a podobně.
f) Léčení plísňových infekcí.
g) Léčení a prevence zánětů, zejména potencováním účinku steroidů.
h) Léčení a prevence infekcí, zejména infekcí způsobených patogeny s faktory Mip nebo s faktory podobnými Mip.
i) Léčení předávkování FK-506, rapamycinu, imunosupresivních nových sloučenin a jiných imunosupresiv vázajících makrofilín.
Předmětem vynálezu jsou tedy zde popsané nové sloučeniny pro použití jako nové meziprodukty nebo jako farmaceutické prostředky, způsoby léčby nebo prevence shora uvedených poruch podáním účinného množství nové sloučeniny nemocnému, který ji potřebuje, použití nové sloučeniny při výrobě léčiva pro léčbu nebo prevenci shora uvedených poruch a farmaceutické prostředky obsahující novou sloučeninu v kombinaci nebo ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Většina zde popsaných nových sloučenin je vysoce imunosupresivní, zejména nové sloučeniny, které jsou O-substituovány na C40, a tyto nové sloučeniny jsou zvláště užitečné pro indikace aab, ale nikoliv pro indikaci i. Nové sloučeniny, které jsou méně imunosupresivní, zejména ty, které jsou O-substituovány pouze na C28, jsou zvláště užitečné pro indikace h a i, ale jsou méně vhodné pro indikace a nebo b.
Nové sloučeniny se používají podáním farmaceuticky přijatelné formy nemocnému, který potřebuje léčbu. Příslušné dávky nových sloučenin budou samozřejmě různé např. v závislosti na stavu, který má být léčen (například na typu nemoci nebo povaze rezistence), na požadovaném účinku a způsobu aplikace.
Obecně se však dosahuje vyhovujících výsledků po orálním podání dávek řádově od 0,05 do 5 nebo až do 10 mg/kg/den, například od 0,1 do 2 nebo do 7,5 mg/kg/den podaných najednou nebo v rozdělených dávkách 2 až 4x za den, nebo po parenterálním podání, např. intravenózně, například i. v. infuzí, v dávkách řádově od 0,01 do 2,5 až do 5 mg/kg/den, například od 0,05 nebo 0,1 do 1 mg/kg/den. Vhodné denní dávkování pro nemocné činí tedy řádově 500 mg p.o., např. řádově 5 až 100 mg p. o., nebo řádově od 0,5 do 125 až 250 mg i.v., např. řádově 2,5 až 50 mg
i.v.
Alternativně a dokonce s výhodou se dávkování upraví pro nemocného specifickým způsobem tak, aby byly zajištěny předem stanovené nejnižší účinné hladiny v krvi, např. tak, jak se určí technikou RIA. Dávkování nemocnému se tedy může upravit tak, aby bylo dosaženo rovnoměrných průběžných nejnižších účinných hladin, změřených technikou RIA, řádově od 50 nebo 150 do 500 nebo 1000 ng/ml, tj. analogicky s metodami dávkování běžně používanými pro cyklosporinovou imunosupresivní léčbu.
Nové sloučeniny se mohou podávat jako jediná účinná složka nebo společně s jinými léky. Například při imunosupresivních aplikacích jako je prevence a léčba reakce štěpu vůči příjemci, odhojení transplantátu nebo autoimunní onemocnění se nové sloučeniny mohou použít v kombinaci s cyklosporinem. FK-506 nebo jejich imunosupresivními deriváty, kortikosteroidy, azathioprinem, imunosupresivními monoklonálními protilátkami, např. monoklonálními protilátkami vůči CD3, CD4, CD25, CD28 nebo CD45 a 7 nebo jinými imunomodulačními sloučeninami. Pro protizánětové aplikace se mohou nové sloučeniny používat v kombinaci s jinými protizánětovými prostředky, např. protivirovými léky nebo antibiotiky.
Nové sloučeniny se aplikují libovolnou obvyklou cestou, zejména enterálně, např. orálně, například ve formě roztoků pro vypití, tablet nebo tobolek, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí. Vhodné formy dávkovačích jednotek pro orální aplikaci obsahují např. 1 až 50 mg sloučeniny podle vynálezu, obvykle 1 až 10 mg. Farmaceutické prostředky obsahující nové sloučeniny se mohou připravit analogicky jako farmaceutické prostředky obsahující rapamycin, např. jak je popsáno v EPA 0 041 795, což bude zřejmé odborníkům v tomto oboru.
Farmakologická účinnost nových sloučenin je demonstrována např. následujícími testy:
1. Reakce na smíšené lymfocyty (MLR)
Reakce na smíšené lymfocyty byla původně vyvinuta v souvislosti s alotransplantáty, ke stanovení tkáňové kompatibility mezi potenciálními dárci orgánů ajejich příjemci, aje jedním z nejlépe vypracovaných modelů imunitní reakce in vitro. Myší model MLR, např. jak je popsán v Immunological Methods, L. Lefkovits a B. Peris, Eds., Academie Press, Μ. Y. str. 227 až 239 (1979), se používá k demonstrování imunosupresivního účinku nových sloučenin. Slezinné buňky (0,5 x 106) z myši Balb/c (samice, 8 až 10 týdnů) se inkubují 5 dní společně s 0,5 x 106 ozářenými (2000 rad) nebo mitomycinem C zpracovanými slezinnými buňkami myši CBA (samice, 8 až 10 týdnů). Ozářené alogenní buňky vyvolávají proliferační odpověď v slezinných buňkách myši Balb/c, která se může změřit inkorporací značeného prekursoru do DNA. Protože stimulátorové buňky jsou ozářeny (nebo mitomycinem C zpracované), nereagují na buňky myši Balb/c proliferací, ale zachovávají si svou antigenecitu. Antiproliferační účinek nových sloučenin na buňky myši Balb/c se měří při různých ředěních a vypočte se koncentrace, při které se dosahuje 50 % inhibice proliferace buněk (IC50). Inhibiční schopnost testovaného vzorku se může srovnat s rapamycinem a vyjádřit jako relativní IC50 (tj. IC5otestovaného vzorku/IC5o rapamycinu).
2. Proliferace zprostředkovaná IL-6
Schopnost nových sloučenin zasahovat do signálních cest ve spojitosti s růstovým faktorem se stanoví s použitím buněčné linie myšího hybridomu závislé na interleukinu-6 (IL-6). Pokus se provede na mikrotitračních destičkách s 96 jamkami. Kultivuje se 5000 buněk/jamka v prostředí prostém séra (jak je popsali Μ. H. Schreier a R. Tees v Immunological Methods, I. Lefkovits a B. Pemis, Academie Press 1981, sv. II, str. 263 až 275), doplněného 1 ng rekombinantního IL6/ml. Po 66 hodinách inkubace za přítomnosti nebo nepřítomnosti testovaného vzorku se buňky pulzují 1 pCi (3-H)thymidinu/buňka dalších 6 hodin, odeberou se a spočítají kapalným scintilátorem. Inkorporace (3-H)thymidinu do DNA je ve vzájemném vztahu se zvýšením počtu buněk aje tedy měřítkem proliferace buněk.
Série ředění testovaných vzorků umožňuje vypočítat koncentraci, při které dochází k 50 % inhibici proliferace buněk (IC50). Inhibiční schopnost testovaného vzorku se může srovnat s rapamycinem a vyjádřit jako relativní IC50 (tj· IC50 testovaného vzorku/IC5o rapamycinu).
-6CZ 283333 B6
3. Zkouška na vázání makrofilinu
O rapamycinu a strukturně příbuzném imunosupresivu FK-506 je známo, že se váží in vivo na makrofilin-12 (známý také jako protein vázající FK-506 nebo FKBP-12) a o této vazbě se má zato, že souvisí s imunosupresivní účinností těchto sloučenin. Nové sloučeniny se také silně váží na makrofilin-12, jak je demonstrováno kompetitivním testem vázání.
Při tomto testu se použije FK-506 vázaný na BSA k pokrytí mikrotitračních jamek. Biotinovaný rekombinantní lidský makrofilin-12 (biot-MAP) se nechá vázat v přítomnosti nebo nepřítomnosti testovaného vzorku na imobilizovaný FK-506. Po promytí (k odstranění nespecificky vázaného makrofilinu) se vázaný biot-MAP vyhodnotí inkubací s konjugátem streptavidinu a alkalické fosfatásy, následované promytím a následujícím přídavkem pnitrofenylfosfátu jako substrátu. Odečtená hodnota je OD při 405 nm. Vazba testovaného vzorku na biot-MAP má za následek snížení množství biot-MAP vázaného na FK-506 a tedy snížení OD405. Série ředění testovaného vzorku umožňuje stanovit koncentraci poskytující 50 % inhibici vazby biot-MAP na imobilizovaný FK-506 (IC50). Inhibiční schopnost testovaného vzorku se srovná s IC50 volného FK-506 jako standardu a vyjádří se jako relativní IC50 (tj. IC50 testovaného vzorku/IC50 volného FK-506).
4. Lokalizovaná reakce štěpu vůči příjemci (GvH)
Účinnost nových sloučenin in vivo je prokázána na vhodném zvířecím modelu, jak popsáno např. ve Ford a spol. Transpantation 10 (1970) 258. Slezinné buňky (1 x 107) z 6 týdnů starých krysích samic Wistar/Furth (WF) se aplikují injekčně subkutánně v den 0 do levé zadní tlapky krysích samic (F344 x WF)Fi o hmotnosti přibližně 100 g. V této aplikaci zvířatům se pokračuje po 4 následující dny a 7. den se jim odeberou podkolenní lymfatické uzliny a zváží. Rozdíl mezi hmotností obou lymfatických uzlin se vezme za základ pro vyhodnocení reakce.
5. Reakce ledvinného alotransplantátů v kryse
Jedna ledvina ze samice krysy físher 344 se transplantuje do ledvinné cévy krysího příjemce WF po jednostranné (levostranné) nefrektomii koncem ke konci. Spojení močovodu je též koncem ke konci. Léčba začíná v den transplantace a pokračuje 14 dní. Sedm dnů po transplantaci se provede kontralaterální nefrektomie, takže příjemce transplantované ledviny zůstává výhradně na funkci této ledviny. Přežití příjemce štěpu se bere za kriterium funkčnosti štěpu.
6. Experimentálně vyvolaná alergická encefalomyelitida (EAE) u krys
Účinnost nových sloučenin při EAE se změří např. postupem popsaným v Levine and Wenk, Amer. J. Path 47 (1965) 61, McFarlin a spol. J. Immunol. 113 (1974) 712, Borel, Transplant. and Clin. Immunol. 13 (1981) 3. EAE je široce zavedený model pro roztroušenou sklerózu. Samcům krys Wistar se podá injekčně do zadních tlapek směs hovězí míchy a kompletního Freundova adjuvantu. Symptomy nemoci (ochrnutí ocasu a obou zadních nohou) se obvykle vyvinou během 16 dnů. Zaznamená se počet onemocnělých zvířat jakož i doba počátku nemoci.
7. Arthritida vyvolaná pomocí Freundova adjuvantu
Účinnost proti experimentálně vyvolané arthritidě je demonstrována za použití postupu popsaného např. ve Winter and Nuss. Arthrithis and Rheumatism 9 (1966) 394, Billingham and Davies. Handbook of Experimental Pharmacol. (Vane and Ferreira Eds. Springer-Verlag, Berlín) 50/11 (1979) 108 až 144. Krysám OFA a Wistar (samci nebo samice, 150 g tělesné hmotnosti) se podá podkožní injekcí do kořene ocasu nebo do zadní tlapky 0,1 ml minerálního oleje obsahujícího 0,6 mg lyofilizovaných, teplem usmrcených Mycobacterií smegmatis. Při vyvíjení modelu arthritidy se s léčbou začne ihned po injekci adjuvantu (1. až 18. den), vjiž rozvinutém
-7CZ 283333 B6 modelu arthritidy se s léčbou začne 14. den, když je dobře vyvinut sekundární zánět (14. až 20.
den). Na konci pokusu se změří otok kloubů pomocí posuvného mikroměřítka. ED50 je orální dávka v mg/kg, která zmenšuje otok (primární nebo sekundární) na polovinu oproti kontrolám.
8. Účinnost protinádorová a proti MDR
Protinádorová účinnost nových sloučenin ajejich schopnost zvýšit funkci protinádorových prostředků zmenšením vícelékové rezistence je demonstrována např. aplikací protinádorového prostředku, např. kolchicinu nebo etoposidu, vícelékově rezistentním buňkám a buňkám citlivým na léky in vitro nebo zvířatům, která mají nádory nebo infekce rezistentní proti kombinované chemoterapii, s nebo bez společné aplikace nových sloučenin, které mají být testovány, a aplikací samotné nové sloučeniny.
Při provádění těchto testů se používá libovolná vhodná buněčná linie a kontrolní (parentální) buněčná linie, vytvořená např., jak popsali Ling a spol., J. Cell. Physiol. 83, 103 až 116 (1974) a Bech-Hansen a spol. J. Cell. Physiol. 88, 23 až 32 (1976). Konkrétními zvolenými klony jsou linie CHR (subklon C553, 2), rezistentní vůči více lékům (např. rezistentní vůči kolchicinu) a parentální, senzitivní linie AUX 81 (subklon ABI Sil).
Protinádorová účinnost a účinnost proti MDR in vivo je demonstrována např. u myši injekční aplikací rakovinových buněk rezistentních vůči více lékům a rakovinových buněk senzitivních na léky. Sublinie Ehrlichova ascitického karcinomu (EA) rezistentní vůči léčivé substanci DR, VC, AM, ET, TE nebo CC se vyvinou sekvenčním transferem buněk EA na následující generace hostitelské myši BALB/c metodami popsanými v Slater a spol., J. Clin. Invest. 70, 1131 (1982).
Podobných výsledků může být dosaženo použitím testovacích modelů nových sloučenin srovnatelného typu, např. in vitro, nebo použitím testovacích zvířat infikovaných virovými kmeny rezistentními vůči lékům a virovými kmeny senzitivními na léky, bakteriálními kmeny rezistentními na antibiotika (např. penicilín) a bakteriálními kmeny senzitivními na antibiotika, plísňovými kmeny antimykoticky rezistentními a senzitivními jakož i protozoálními kmeny rezistentními vůči lékům, např. Plasmodiálními kmeny, například v přírodě se vyskytujícími podkmeny Plasmodia falciparum, které mají získanou rezistenci vůči chemoterapeutickým, antimalarickým lékům.
9. Vázání FKBP
Některé z nových sloučenin nejsou imunosupresivní, zejména ty, které jsou O-substituované pouze na C28, jako například 28-O-methylrapamycin. To může být demonstrováno standardními testy in vitro ve srovnání s FK506 a rapamycinem. Například o FK506 je známo, že je silným inhibitorem transkripce IL-2, jak může být demonstrováno testem pomocí IL-2 reportér genu. Rapamycin, ačkoliv není aktivní v testu pomocí IL-2 reportér genu, působí silně inhibičně na proliferaci T buněk odvislé na IL-6. Obě sloučeniny jsou velmi silnými inhibitory reakce smíšených lymfocytů. Neimunosupresivita může být též demonstrována na shora uvedených in vivo medelech 1 až 7. I ty nové sloučeniny, které nejsou imunosupresivní, se však vážou na makrofilin, který má určitá použití, pro která je neimunosupresivita výhodná.
Ty nové sloučeniny, které se váží silně na makrofilin a které samy o sobě nejsou imunosupresivní, se mohou používat při léčbě předávkování imunosupresivy vázajícími makrofilin, jako je FK506, rapamycin a imunosupresivní nové sloučeniny.
10. Potencování steroidů
Schopnost nových sloučenin vázat makrofilin je též činí užitečnými pro potencování účinku kortikosteroidů. Kombinovanou léčbou sloučeninami podle vynálezu a kortikosteroidy, jako
-8CZ 283333 B6 dexametazonem, se dosáhne velmi zvýšené steroidní účinnosti. To může být demonstrováno testem pomocí MMTV-CAT (virus nádoru myší prsní žlázy - chloramfenikolacetyltransferasa) reportér genu, např. jak je popsán vNING A SPOL., J. Biol. Chem. (1993) 268:6073. Tento synergický účinek umožňuje snížit dávky kortikosteroidů, čímž se sníží nebezpečí vedlejších účinků v některých případech.
11. Inhibice faktorů Mip a faktorů podobných Mip
Nové sloučeniny dále váží a blokují řadu faktorů Mip (potenciátor infekčnosti makrofágů) a faktorů podobných Mip, které jsou strukturně podobné s makrofilinem. Faktory Mip a jim podobné faktory jsou virulentní faktory produkované širokou paletou patogenů včetně těch zrodů Chlamidia, např. Chlamidia trachomatis, Neisseria, např. Neisseria meningitidis, aLegionella, např. Legionella pneumophilia, a také obligátně parazitickými členy řádu Rickettsiales. Tyto faktory hrají kritic kou úlohu při vývinu intracelulámí infekce. Účinnost nových sloučenin při snížení infekčnosti patogenů, které produkují faktory Mip nebo jim podobné faktory, může být znázorněna srovnáním infekčnosti patogenů v buněčné kultuře za přítomnosti nebo za nepřítomnosti makrolidů, např. použitím metod popsaných v Lundmose a spol., Mol. Mikrobiol. (1993), 7, 777. Těmto neimunosupresivním sloučeninám podle vynálezu se dává přednost při použití pro tuto indikaci z toho důvodu, že nejsou imunosupresivní, takže neohrožují přirozenou imunitní obranu těla proti patogenům.
Nové sloučeniny jsou také užitečné při pokusech zjistit přítomnost nebo množství sloučenin vázajících makrofilin, např. v konkurenčních pokusech pro diagnostické nebo skríningové účely. Předmětem vynálezu je tedy též použití nových sloučenin jako skríningového prostředku ke zjištění přítomnosti sloučenin vázajících makrofilin v testovaném roztoku, např. krvi, krevním séru nebo zkušební živné půdě, která má být zkontrolována. S výhodou se nová sloučenina imobilizuje v mikrotitračních jamkách a pak se nechá navázat v přítomnosti nebo nepřítomnosti testovacího roztoku na značený makrofilin-12 (FKBP-12). Alternativně se v mikrotitračních jamkách imobilizuje FKBP-12 a nechá se vázat v přítomnosti a nepřítomnosti testovaného roztoku na novou sloučeninu, která byla značena, např. fluorem, enzymaticky nebo radioaktivním izotopem, například na novou sloučeninu, která byla O-substituována na C-40 nebo/a C28 značící skupinou. Destičky se omyjí a změří se množství vázané značené sloučeniny. Množství látky vázající makrofilin v testovaném roztoku je zhruba nepřímo úměrné množství vázané značené sloučeniny. Pro kvantitativní analýzu se sestrojí standardní vazební křivka s použitím známých koncentrací sloučeniny vázané na makrofilin.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech jsou uvedeny charakteristické spektroskopické údaje pro usnadnění identifikace. Píky, které se významně neliší od rapamycinu, zahrnuty nejsou. Biologické údaje jsou vyjádřeny jako relativní IC5o ve srovnání s rapamycinem v případě testů reakce na smíšené lymfocyty (MLR) a proliferace závislé na IL-6 a ve srovnání s FK-506 v testu na vázání makrofilinu (MBA). Vyšší IC5o odpovídá nižší vazební afinitě.
Příklad 1
40-O-benzylrapamycin
K míchanému roztoku 183 mg (0,200 mmol) rapamycinu v 2,1 ml směsi cyklohexanu s methylenchloridem v poměru 2:1 se přidá 75 μΐ (0,402 mmol) benzyltrichloracetimidátu, následované 2,6 μΐ (29 μιηοΐ, 15 mol %) trifluormethansulfonové kyseliny, počemž směs ihned
-9CZ 283333 B6 zežloutne. Po 3 hodinách se směs zředí ethylacetátem a rychle se ochladí 10 % vodným roztokem uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojený organický roztok se promyje 10 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, zfíltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 50:50 jako elučního činidla, čímž se získá 40-O-benzylrapamycin ve formě bílého amorfního produktu:
'H NMR (CDC13)Ó 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,12 (4H, s a m), 3,33 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,15 (1H, šd), 4,65 (1H, d), 4,71 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m); MS (FAB) m/z 1026 ((M+Na*)), 972 ((M-OCH3)*), 954 ((M-(OCH3+H2O))*).
MBA (rel. IC50)1,8
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)10
MLR (rel. IC50)110
Příklad 2
40-O-(4'-hydroxymethyl)benzylrapamycin
a) 40-O-(4'-(terc.butyldimethylsilyl)oxymethyl)benzylrapamycin
Do míchaného roztoku 345 μΐ (2,0 mmol) anhydridu kyseliny triflové v 5 ml methylenchloridu, chlazeného na -78 °C, se přidá roztok 504 mg (2,0 mmol) 4-(terc.butyldimethylsilyl)oxymethylbenzylalkoholu a 820 mg (4,0 mmol) 2,6-di-terc.butyl—4-methylpyridinu v 5 ml methylenchloridu. Výsledná směs se zahřeje na -20 °C a v míchání se pokračuje při této teplotě 0,5 hodiny. Směs se pak ochladí znovu na -78 °C a přidá se roztok 914 mg (1,0 mmol) rapamycinu v 5 ml methylenchloridu. Tato směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti a pak se prudce ochladí 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojený organický roztok se promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným, přefiltruje se za sníženého tlaku a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 50:50 jako elučního činidla, čímž se získá 40-O-(4,-(terc.butyldimethylsilyl)oxymethyl)benzylrapamycin ve formě bílé pěny:
MS (FAB) m/z 1170 ((M+Na)*) , 1098 ((M-(OCH3+H2O))*).
b) 40-O-(4'-hydroxymethyl)benzylrapamycin
Do míchaného roztoku 98 mg (0,093 mmol) sloučeniny, získané v příkladu 2, v 2 ml acetonitrilu, chlazeného na 0 °C, se přidá 0,2 ml HF-pyridinu. Výsledná směs se míchá 2 hodiny a ochladí se prudce roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje solankou, vysuší se nad síranem sodným, zfíltruje se a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 20:80 jako elučního činidla, čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílé pěny:
'H NM (CDC13) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,22 (1H, m), 4,67 (4H, m), 7,35 (4H, m), MS (FAB) m/z 1056 ((M+Na)*), 1002 ((M-OCH3)*), 984 ((M-(OCH3+ H2O))*), 966 ((M-(OCH3+2 H2O))*), 934 ((M-(OCH3+CH3OH+2 H2O))*).
- 10CZ 283333 B6
MBA (rel. IC50)2,7
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)3,9
MLR (rel. IC50)3
Příklad 3
40-O-(4'-( 1,2-dihydroxyethyl))benzy Irapamycin
a) 40-O-(4'-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yl))benzylrapamycin
V 10 ml směsi cyklohexanu s methylenchloridem v poměru 1:1 se rozpustí 452 mg (1, 24 mmol) 4-(2,2-dimethyI-l,3-dioxolan-4-yl)benzyltrichloracetamidátu, následované 0,14 ml (0,64 mmol) 2,6-di-terc.butylpyridinu a 56 μΐ (0,64 mmol) trifluormethansulfonové kyseliny. K této směsi se přidá roztok 587 mg (0,64 mmol) rapamycinu ve 2 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a prudce se ochladí roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojený organický roztok se promyje nasycenou solankou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použití směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 50:50 jako elučního činidla, čímž se získá 40-O-(4'-(2,2-dimethyll,3-dioxolan-4-yl))benzylrapamycin ve formě bílého, amorfního, pevného produktu:
'H NMR (CDCfi) δ 0,73 (1H, dd), 1,48 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,67 (3H, m), 4,28 (1H, dd), 4,62 (1H, d), 4,69 (1H, d), 5,06 (1H, dd), 7,33 (4H, m); MS (FAB) m/z 1126 ((M+Na)*), 1072 ((M-OCH3)*), 1054 ((M-(OCH3+H2O))*), 1014 ((M-(OCH3+CH3COCH3))*), 996 ((M-(OCH3+H2O+ CH3COCH3))*), 978 ((M-(OCH3+2 H2O+CH3COCH3))*).
b) 40-O-(4'-( 1,2-dihydroxyethyl))benzylrapamycin
K. roztoku 90,7 mg (0,08 mmol) 40-O-(4'-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl))benzylrapamycinu v 4 ml methanolu se přidá 1 ml IN vodné HC1. Po 2 hodinách se směs prudce ochladí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organický roztok se promyje solankou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se tak v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílé pěny:
'HNM (CDCfi) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,70 (4H, m), 4,63 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,80 (1H, dd), 7,33 (4H, m); MS (FAB) m/z 1086 ((M+Na)*), 1032 ((M-OCH3)*), 1014 ((M-(OCH3+H2O))*), 996 ((M-(OCH3+2 H2O))*).
MBA (rel. IC50)0,92
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)10,5
MLR (rel. IC50)22
Příklad 4
40-O-allylrapamycin
K míchanému roztoku 0,33 ml (2,01 mmol) anhydridu kyseliny triflové v 10 ml methylenchloridu, chlazenému na -78 °C, se pomalu přidá roztok 0,14 ml (2,06 mmol) allylalkoholu a 0,42 g (2,04 mmol) 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridinu v 5 ml methylenchloridu. Výsledný zelenavý roztok se míchá po dobu 1,5 hodiny a přidá se roztok 915 mg (1,00 mmol) rapamycinu
- 11 CZ 283333 B6 a 0,42 g (2,04 mmol) 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridinu v 5 ml methylenchloridu. V míchání se pokračuje 0,5 hodiny při -78 °C a pak se směs ohřeje na teplotu místnosti. Za další 1 hodinu se směs prudce ochladí vodným roztokem hydrcgenuhličitanu sodného a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojený organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Výsledný zelený olej se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 60:40, čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bezbarvého amorfního pevného produktu:
*H NMR (CDC13) δ 0,72 (IH, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,05 (IH, m), 4,13 (2H, šd), 5,14 (2H, m), 5,27 (2H, m), 5,92 (2H, m); MS (FAB) m/z 976 ((M+Na)*), 922 ((M-OCH3)*), 904 ((M-(OCH3+H2O))*), 886 ((M-(OCH3+2 H2O))*), 872 ((M-(2CH3OH+OH))*), 854 ((M(OCH3+CH3OH+2 H2O))*).
MBA rel. IC501
IL-6. prol. (rel. IC50)8
MLR (rel. IC50)260
Příklad 5
40-O-(3'-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4(S)-yl-prop-2'-en-r-yl)rapamycin
K míchanému roztoku 0,64 g (4,00 mmol) E-(4S)-4,5-O,O-isopropylidenpent-2-en-l,4,5triolu a 1,26 g (6,00 mmol) 2,6-di-terc.butyl—4-methylpyridinu v 20 ml methylenchloridu, chlazenému na -78 °C, se přidá 0,82 ml (5 mmol) anhydridu kyseliny triflové. Výsledná směs se míchá při této teplotě po dobu 2 hodin a přidá se roztok 1,82 g (2,00 mmol) rapamycinu a 1,26 g (6,00 mmol) 2,6-di-terc.butyM--methylpyridinu v 5 ml methylenchloridu. Směs se nechá přes noc postupně ohřát na teplotu místnosti a pak se prudce ochladí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi he xanu s ethylacetátem v poměru 40:60, čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílého pevného produktu:
’HNMR(CDC13) δ 0,72 (IH, dd), 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,06 (IH, m), 3,58 (2H, m) , 4,08 (IH, dd), 4,15 (2H, m), 4,52 (IH, šdd), 5,72 (IH, m), 5,88 (IH, m); MS (FAB) m/z 1076 ((M+Na)*), 1022 ((M-CH3)*), 1004 ((M-OCH3+H2O))*), 964 ((MOCH3+CH3COCH3))*), 946 ((M-OCH3+2 H2O+CH3COCH3))*).
MBA (rel. IC50)0,64
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)11
MLR (rel. IC50)8
Příklad 6 (2'E,4'S)-40-O-(4,5'-dihydroxypent-2'-en-r-yl)rapamycin
Podmínky popsané v příkladu 3, stupeň b), aplikované na sloučeninu získanou v předcházejícím příkladu, následované čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu s methanolem jako elučního činidla, poskytují v nadpisu uvedenou sloučeninu ve formě bílé pěny:
- 12CZ 283333 B6 ’Η NMR (CDC13) δ 0,68 (1H, dd), 3,04 (1H, m), 4,18 (5H, m), 5,75 (1H, dd), 5,88 (1H, m); MS (FAB) m/z 1036 ((M+Na)*), 1013 (M*), 995 ((M-H2O)*, 982 ((M-OCH3)*), 964 ((M(OCH33+H2O))*), 946 ((M-(OCH3+2 H2O))*), 832 ((M-(2CH3OH+OH))*), 914 ((M(OCH3+CH3OH+2 H2O))*).
MBA (rel. IC50)1,7
11-6 dep. prol. (rel. IC50)12
MLR (rel. IC50)3,5
Příklad 7
40-O-(2-hydroxy)ethoxykarbonylmethylrapamycin
a) 40-O-(2-(terc.butyldimethylsilyl)oxy)ethoxykarbonylmethylrapamycin
K míchanému roztoku 2,74 g (3,00 mmol) rapamycinu a 30 mg (0,06 mmol) dihydrátu octanu rhodnatého v 30 ml methylenchloridu se přidá roztok 0,38 ml (3,60 mmol) 2-(terc.butyldimethyl silyl)oxyethyldiazoacetátu v 10 ml methylenchloridu v průběhu 5 hodin. Po ukončeném přidávání se pokračuje v míchání další jednu hodinu, načež se reakce ukončí IN vodným roztokem HC1. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojený organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu s použitím směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 40:60 jako elučního činidla, čímž se získá 4Q-O-(2-(terc.butyldimethylsilyl)oxy)ethoxykarbonylmethy!rapamycin:
’H NMR (CDClj) δ 0,06 (6H, s), 0,68 (1H, dd), 0,88 (9H, s), 1,64 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,12 (5H, s a m), 3,81 (2H, dd), 4,19 (2H, dd), 4,32 (2H, s); MS (FAB) m/z 1152 ((M+Na)*), 1080 ((M(OCH3+H2O))*).
b) 40-O-(2-hydroxy)ethoxykarbonylmethylrapamycin
K míchanému roztoku 81 mg (0,07 mmol) 40-O-(2-(terc.butyldimethylsilyl)oxy)ethoxykarbonylmethylrapamycinu v 1,5 ml acetonitrilu, chlazenému na 0 °C, se přidá 0,15 ml HFpyridinu. Po 2 hodinách se reakce ukončí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje solankou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Odparek se vyčistí chromatografícky s použitím ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílého pevného produktu:
*H NMR (CDCI3) δ 0,70 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,13 (5H, s a m), 3,85 (3H, m), 4,25 (5H, m); MS (FAB) m/z 1038 ((M+Na)*), 984 ((M-OCH3)*), 966 ((M-(OCH3+H2O))*, 948 ((M-(OCH3+2 H2O))*).
MBA (rel. IC50)4
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)9,7
MLR (rel. IC50)2,1
- 13CZ 283333 B6
Příklad 8
40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin
a) 40-O-(2-(terc.butyldimethylsilyl)oxy)ethylrapamycin
Roztok 9,14 g (10 mmol) rapamycinu a 4,7 ml (40 mmol) 2,6-lutidinu v 30 ml toluenu se zahřeje na 60 °C a přidá se k němu roztok 6,17 g (20 mmol) 2-(terc.butyldimethylsilyl)oxyethyltriflátu a 2,35 ml (20 mmol) 2,6-lutidinu v 20 ml toluenu. Tato směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Pak se přidají v intervalu 1,5 hodiny dvě dávky roztoku 3, 08 g (10 mmol) triflátu a 1,2 ml (10 mmol) 2,6-lutidinu v 10 ml toluenu. Po přidání poslední dávky se pokračuje po dobu 2 hodin v míchání při 60 °C a výsledná hnědá suspenze se zfiltruje. Filtrát se zředí ethylacetátem a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organický roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 40:60 jako elučním činidlem, čímž se získá 40-O-(2-(terc.butyldimethylsilyl)oxy)ethylrapamycin ve formě bílého pevného produktu:
'H NMR (CDCIj) δ 0,06 (6H, s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,63 (3H, m), 3,72 (3H, m); MS (FAB) m/z 1094 ((M+Na)*) , 1022 ((M-(OCH3+H2O))*).
b) 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin
K míchanému roztoku 4,5 g (4,2 mmol) 40-O-(2-(terc.butyldimethylsilyl)oxy)ethylrapamycinu v 20 ml methanolu, chlazenému na 0 °C, se přidají 2 ml IN HC1. Tento roztok se míchá 2 hodiny a zneutralizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje třemi díly ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Po vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního činidla se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílého pevného produktu:
’H NMR (CDClj) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,13 (5H, s a m), 3,52 - 3,91 (8H, m); MS (FAB) m/z 980 ((M+Na)*) , 926 ((M-OCH3)*), 908 ((M-(OCH3+H2O))*, 890 ((M(OCH3+2 H2O))*), 876 (M-(2CH3OH+OH))*), 858 ((M-(OCH3+ CH3OH+2 H2O))*).
MBA rel. IC50)2,2
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)2,8
MLR (rel. IC50)3,4
Příklad 9
40-O-(3-hydroxy)propylrapamycin
a) 40-O-(3-(terc.butyldimethylsilyl)oxypropylrapamycin
Stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 8, stupeň a), použitím 3-(terc.butyldimethylsilyl)oxyprop-l-yltriflátu se získá 40-O-(3-(terc.butylmethylsilyl)oxy)propylrapamycin:
'H NMR (CDC13 δ 0,05 (6H, s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,77 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,52 3,73 (7 H, m); MS (FAB) m/z 1108 ((M+Na)*), 1036 ((M(OCH3+H2O))*).
- 14CZ 283333 B6
b) 40-O-(3-hydroxy)propylrapamycin
Zpracováním sloučeniny připravené ve stupni a) za podmínek popsaných v příkladu 8, stupeň b, se získá v nadpisu uvedená sloučenina:
’H NM (CDC13) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1, 80 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,55 3,91 (8H, m), MS (FAB) m/z 994 ((M+Na)*), 940 ((M-OCHj)*), 922 ((M-(OCH3+ H2O))*), 904 ((M-(OCH3+2 H2O))*), 872 ((M-(OCH3+CH3OH+2 H2O))*).
MBA (rel. IC50)1,6
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)2,7
MLR (rel. IC50)11
Příklad 10
40-O-(6-hydroxy)hexylrapamycin
a) 40-O-(6-(terc.butyldimethylsilyl)oxy)hexylrapamycin
Stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 8, stupeň a), použitím 6-(terc.butyldimethylsilyl)oxyhex-l-yltriflátu se získá 40-(6-(terc.butyldimethylsilyl)oxy)hexylrapamycin:
MS (FAB) m/z 1150 ((M-Na)*).
b) 40-O-(6-hydroxy)hexylrapamycin
Zpracováním sloučeniny připravené ve stupni a) za podmínek popsaných v příkladu 8, stupeň b, se získá v nadpisu uvedená sloučenina:
’H NMR (CDC13) δ 0,72 (1H, dd), 1,38 (2H, m), 1,57 (4H, m), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,49 3,72 (8H, m): MS (FAB) m/z 1036 ((M+Na)*), 982 ((M-OCH3)*), 964 ((M(OCH3+H2O)*),946((M-(OCH3+2 H2O))*),914((M-(OCH3+CH3OH+2 H2O))*).
MBA (rel. IC50)0,8
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)8,5
MLR (rel. IC50)18
Příklad 11
40-O-(2-(2-hydroxy)ethoxy)ethylrapamycin
a) 40-O-(2-(terc.butyldimethylsilyl)oxyethoxy)ethylrapamycin
Stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 8, stupeň a), za použití 2-(2-(terc. Butyldimethylsilyl)oxyethoxy)ethyltriflátu se získá 40-O-(2-(terc.butyldimethylsilyl)okyothoxy)ethylrapamycin:
'HNMR (CDC13) δ 0,06 (6H, s), 0,71 (1H, dd), 0,88 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,51-3,79 (11H, m); MS (FAB) m/z 1138 ((M+Na)*), 1115 (M*), 1097 ((M-H2O)*), 1084 ((M-OCH3)*), 1066 ((M-(OCH3+H2O))*), 1048 ((M-(OCH3+2 H2O))*), 1034 ((M(2CH3OH+OH))*), 1016 ((M-(OCH3+ CH3OH+2 H2O))*).
- 15CZ 283333 B6
b) 40-O-(2-(2-hydroxy)ethoxy)ethylrapamycin
Zpracováním sloučeniny připravené ve stupni a) za podmínek popsaných v příkladu 8, stupeň b) se získá v nadpisu uvedená sloučenina:
'H NMR (CDC13) δ 0,72 (IH, dd),l,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,05 (IH, m), 3,51 - 3,77 (1 IH, m); MS (FAB) m/z 1024 ((M+Na)*), 1001 (M*), 983 ((M-H2O)*), 970 ((M-OCH3)*) 952 ((M(OCH3+H2O))*, 934 ((M-COCH3+2 H2O))*), 920 ((M-(2CH3OH+ OH))*), 902 ((M(OCH3+CH3OH+2 H2O))*).
MB A (rel. IC50)1,2
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)3,2
MLR (rel. IC50)2
Příklad 12
40-O-((3S)-2,2-dimethyldioxolan-3-yl)methylrapamycin
Stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 8, stupeň a), se za použití triflátu glycerolacetonidu získá v nadpisu uvedená sloučenina:
’H NMR (CDCI3) δ 0,72 (IH, dd), 1,36 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,06 (IH, m), 3,55 (2H, m), 3,69 (3H, m), 4,06 (IH, dd), 4,26 (IH, m); MS (FAB) m/z 1050 ((M+Na)*), 996 ((M-OCH3)*), 978 ((M-(OCH3+H2O))*), 960 ((M-(OCH3+2 H2O))*).
MBA (rel. IC50)0,9
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)8
MLR (rel. IC50)290
Příklad 13
40-0-((2 S)-2,3-dihydroxyprop-1 -y l)rapamyc in
Zpracováním sloučeniny připravené v předchozím příkladu za podmínek popsaných v příkladu 3 se získá v nadpisu uvedená sloučenina:
’H NMR (CDCI3) δ 0,72 (IH, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3 H, s), 3,07 (IH, m), 3,68 (8H, m); MS (FAB) m/z 1010 ((M+ Na)*), 956 ((M-OCH3)*) , 938 ((M-(OCH3+H2O)*), 920 ((M-(OCH3+ 2 H2O))*), 888 (( M4OCH3+CH3OH+2 H2O))*).
MBA (rel. IC50)0,67
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)9
MLR (rel. IC50)10
Příklad 14
40-O-(2-acetoxy)ethylrapamycin
K. míchanému roztoku 53 mg (0,055 mmol) 40-O-hydroxyethylrapamycinu v 2 ml methylenchloridu, chlazenému na 0 °C, se přidá 0,2 ml pyridinu, následované 0,02 ml (0,281 mmol)
- 16CZ 283333 B6 acetylchloridu. Směs se míchá 3 hodiny a zředí se ethylacetátem, načež se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, studenou IN HCI a znovu vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu s použitím směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 30:70, čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílého pevného produktu:
’H NMR (CDC13) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,78 (2H, dd), 4,20 (2H, dd); MS (FAB) m/z 1022 ((M+Na)*), 999 (M*) , 982 ((M-OH)*), 968 ((MOCH3)*), 950 ((M(OCH3+H2O))*), 932 ((M-(OCH3+2 H2O))*), 918 ((M-(2CH3OH+OH))*), 900 ((M-(OCH3+CH3OH+2 H2O))*).
MBA (rel. IC50)2
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)7,6
MLR (rel. IC50)3,6
Příklad 15
40-O-(2-nikotinoyloxy)ethylrapamycin
Stejným postupem, jaký je popsán v předchozím příkladu, s použitím nikotinoylchloridhydrochloridu se získá v nadpisu uvedená sloučenina:
‘H NMR (CDC13) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,94 (2H, dd), 4,49 (2H, t), 7,39 (1H, dd), 8,31 (1H, ddd)), 8,78 (1H, ddd) 9,24 (1H, dd), MS (FAB) m/z 1085 ((M+Na)*), 1063 ((M+H)*), 1045 ((M+OH)*), 1031 ((M-OCH3+H2O))*.
MBA (rel. IC50)11
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)6,9
MLR (rel. IC50)5
Příklad 16
40-O-(2-(N-morfolino)acetoxy)ethylrapamycin
a) 40-O-(2-bromacetoxy)ethy lrapamyc in
Stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 14, s použitím bromacetylchloridu se získá 40-0(2-bromacetoxy)ethy lrapamyc in:
'H NMR (CDC13) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,76 (3H, s), 3,03 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,31 (2H, m); MS (FAB) m/z 1100, 1102 ((M+Ma)*), 1077 (M*), 1061 ((M-H20)*), 1046, 1048 ((M-OCH3)*), 1028, 1030 ((M-(OCH3+H2O))*), 1012 ((M-(OCH3+H2O))*), 996 ((M-(2CH3OH+OH))*), 980 ((M(OCH3+CH3OH+2 H2O))*.
b) 40-O-(2-(N-morfolino)acetoxy)ethylrapamycin
K míchanému roztoku 54 mg (0,05 mmol) 40-O-(2-bromacetoxy)ethylrapamycinu v 0,2 N,Ndimethylformamidu, ochlazenému na -45 °C, se přidá roztok 0,022 ml (0,25 mmol) morfolinu v 0,2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a výsledná směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny, načež se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs se extrahuje třikrát
- 17CZ 283333 B6 ethylacetátem. Organický roztok se promyje solankou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje se a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu s methanolem v poměru 95:5 jako elučního činidla, čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě amorfního bílého produktu:
‘H NMR (CDClj) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,60 (3H, m), 3,07 (1H, m), 3,24 (2H, s), 3,78 (8H, m), 4,27 (2H, t); MS (FAB) m/z 1107 ((M+Na*), 1085 ((M+H)*), 1067 ((MOH)*), 1053 ((M-OCH3)*), 1035 ((M-(OCH3+H2O))*).
MBA (rel. IC50)1,3
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)4
MLR (rel. IC50)3,5
Příklad 17
40-O-(2-N-imidazolylacetoxy)ethylrapamycin
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 16, stupeň b), se za použití imidazolu získá v nadpisu uvedená sloučenina:
'H NMR (CDC13) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,78 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,80 (2H, m), 4,32 (2H, m), 4,73 (2H, s), 6,97 (1H, dd), 7,09 (1H, dd), 7,52 (1H, dd); MS (FAB) m/z 1066 ((M+H)*), 1048 ((M-OH)*, 1034 ((M-OCH3)*), 1016 ((M-(OCH3+ H2O))*).
MBA (rel. IC50)1
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)7,6
MLR (rel. IC50)3,4
Příklad 18
40-O-(2-(N-methyl-N'-piperazinyl)acetoxy)ethylrapamycin
Stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 16, stupeň b), s použitím N-methylpiperazinu se získá v nadpisu uvedená sloučenina:
'H NMR (CDClj) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,78 (4H, s a m), 3,02 (4H, šs), 3,08 (1H, m), 3,32 (2H, s), 3,80 (2H, dd), 4,27 (2H, t); MS (FAB) m/z 1098 ((M+H)*), 1066 ((MOCH3)*).
MBA (rel. IC50)2,6
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)10,3
MLR (rel. IC50)5
Příklad 19
39-0-desmethyl-39,40-0,0-ethylenrapamycin
K. míchanému roztoku 48 mg (0,05 mmol) 40-O-hydroxyethylrapamycinu a 0,023 ml (0,20 mmol) 2,6-lutidinu v 0,5 ml methylenchloridu, ochlazenému na -20 °C, se přidá 0,008 ml (0,05 mmol) anhydridu kyseliny triflové. Směs se míchá při této teplotě 2 hodiny, načež se nechá
- 18CZ 283333 B6 ohřát na teplotu místnosti a míchá se další hodinu. Reakce se ukončí přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje třemi díly ethylacetátu. Organický roztok se promyje solankou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 30:70 jako elučního činidla, čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílého pevného produktu:
‘H NMR (CDClj) δ 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,76 (4H, s); MS (FAB) m/z 948 ((M+Na)*), 925 (M*), 908 ((M-OH)*), 894 ((M-OCH3)*), 876 ((M-(OCH3+H2O)*), 858 ((M-(OCH3+2 H2O))*), 844 ((M-(2CH3OH+OH))*) , 826 (M-(OCH3+CH2OH+2 H2O))*).
MBA(rel.IC50)1,6
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)22,9
MLR (rel. IC50)16
Příklad 20 (26R)-26-dihydro-40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin
a) (26R)-26-dihydro-40-O-(2-(terc.butyldimethylsilyloxy))ethylrapamycin
V 4,5 ml směsi acetonitrilu s kyselinou octovou v poměru 2:1 se rozpustí 315 mg (1,2 mmol) tetramethylamoniumtriacetoxyborohydridu. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a ochladí se na -35 °C, načež se přidá 161 mg (0,15 mmol) 40-O-(2-(terc. butyldimethylsilyl)oxy)ethylrapamycinu. Výsledná směs se míchá přes noc při stejné teplotě a reakce se ukončí přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje třemi díly ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvěmi dávkami 30 % vodného roztoku Rochellovy soli a solankou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 40:60 jako elučního činidla, čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílého pevného produktu:
'H NMR (CDC13) δ 0,06 (6H, s), 0,73 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,64 (3H, m), 3,71 (2H, dd), 3,91 (1H, s); MS (FAB) m/z 1096 ((M+Na)*), 1041 ((M-HOCH3)*), 1024 ((M-(OCH3+H2O))*), 1006 ((M-(OCH3+2 H2O))*), 974 ((M(OCH3+CH3OH+2 H2O))*).
b) (26R)-26-dihydro-40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin
Zpracováním sloučeniny připravené ve stupni a) za podmínek popsaných v příkladu 8, stupeň b) se získá v nadpisu uvedená sloučenina:
'H NMR (CDC13) δ 0,75 (1H, dd), 1,66 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,52 - 3,84 (7H, m), MS (FAB) m/z 982 ((M+Na)*), 928 ((M-OCH3)*), 910 ((M-(OCH3+ H2O))*), 892 ((M(OCH3+2 H2O))*).
MBA (rel. IC50)3,9
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)53
MLR (rel. IC50)18
- 19CZ 283333 B6
Příklad 21
8-O-methy lrapamyc in
K míchanému roztoku 103 mg (0,1 mmol) 40-O-TBS-rapamycinu (získaného silylací rapamycinu 1 ekvivalentem TBS-triflátu v methylenchloridu za přítomnosti 2 ekvivalentů 2,6lutidinu při 0 °C) v 0,5 ml methylenchloridu se přidá 85,8 mg (0,40 mmol) protonové houby, následované 44 mg (0,30 mmol) trimethyloxoniumtetrafluorborátu. Výsledná hnědá heterogenní směs se míchá přes noc, reakce se ukončí přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se promyje IN HC1, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 60:40 jako elučního činidla, čímž se získá 40-0terc.butyldimethylsilyl-28-O-methylrapamycin. Tato sloučenina se desilyluje za podmínek popsaných v příkladu 10, stupeň b), čímž se získá po PTLC s ethylacetátem v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílého pevného produktu:
’H NMR (CDC13) δ 0,70 (IH, dd), 1,68 (6H, 2s), 2,95 (IH, m), 3,13 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,41 (3H, s); MS (FAB) m/z 950 ((M+Na)*), 927 (M*), 909 ((M-H2O)*), 896 ((MOCH3)*), 878 ((M-(OCH3+H2O))*), 864 ((M-(OCH3+CH3OH))*), 846 ((M-(2CH3OH+OH))*), 832 ((M-(OCH3+2CH3OH))*), 814 ((M-(3CH3OH+OH))*).
MBA (rel. IC50)1,58
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)1240
MLR (rel. IC50)1300
Příklad 22
40-O-(2-aminoethyl)rapamycin
a) 40-O-(2-bromethyl)rapamycin
Roztok 914 mg rapamycinu v 5 ml toluenu, obsahující 0,64 ml 2,6-lutidinu a 1,28 g 2bromethyltriflátu, se zahřívá 18 hodin na 65 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, vleje na 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje 3 x 20 ml ethylacetátu. Organické fáze se vysuší nad uhličitanem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku na rotační odparce. Odparek se chromatografuje na 100 g silikagelu, přičemž se eluuje směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 3:2. Získá se tak 40-O-(2-bromethyl)rapamycin ve formě amorfního pevného produktu:
MS (FAB) m/z 1044 a 1042 (100%, M+Na); 972 a 970 (55 %, M-(MeOH+H2O)). HNMR(CDC13) d: 0,72 (IH, q, J=12 Hz); 3,13 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,45 (3H, s); 3,9 (4H, m); 4,78 (IH, s)
b) 40-O-(2-azidoethyl)rapamycin
Roztok 2,4 g 40-O-(2-bromethyl)rapamycinu v 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se nechá reagovat s 0,19 g azidu sodného při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se směs vleje na 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 3 x 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se eluuje směsí hexanu s ethylacetátem. Získá se tak 40-O-(2-azidoethyl)rapamycin:
-20CZ 283333 B6
MS (FAB) : 1005 (100 %, Ma+Na); 951 (24 %, M-MeOH); 933 (57 %, M-(MeOH+H2O)
c) 40-O-(2-aminoethyl)rapamycin
K roztoku 230 mg 40-O-(azidoethyl)rapamycinu v 3 ml směsi tetrahydrofuranu s vodou v poměru 5:1 se při teplotě místnosti přidá 307 mg trifenylfosfinu. Reakční směs zežloutne. Po 7 hodinách se reakční směs chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje směsí ethylacetátu, methanolu a kyseliny octové v poměru 50:50:0,5. Získá se tak v nadpisu uvedený produkt ve formě acetátu:
MS (FAB) m/z 979 (45 %, M+Na); 957 (100 %, M); 925 (63 %, M-MeOH); 907 (25 %, M(MeOH+H2O)
MBA (rel. IC50) 0,7
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) 10
Příklad 23
40-O-(2-acetaminoethyl)rapamycin
K. roztoku 101 mg acetátu 40-O-(2-aminoethyl)rapamycinu v 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,02 pyridinu a 0,07 ml acetylchloridu. Reakční směs se udržuje 18 hodin na teplotě místnosti a pak se vleje na 7 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje třikrát 5 ml ethylacetátu, organické fáze se spojí a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se chromatografuje na 10 g silikagelu, přičemž se eluuje nejdříve ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu, methanolu a kyseliny octové v poměru 50:50:0,5. Získá se tak v nadpisu uvedený produkt:
MS (FAB) m/z 1021 (20 %, M+Na); 967 (28 %, M-MeOH); 949(100 %, M-(MeOH+H2O) H-NMR(CDC13) d: 0,71 (IH, q, J=12 Hz); 1,98 (3H, s); 3,13 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,44 (3H, s); 4,75 (IH, s)
MBA (rel. IC50) 1,1
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 2,3
Příklad 24
40-O-(2-nikotinamidoethyl)rapamycin
101 mg acetátu 40-O-(2-aminoethyl)rapamycinu se rozpustí v 5 ml ethylacetátu a extrahuje se dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu a nechá se reagovat s 22 mg Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 15 mg kyseliny nikotinové. Po 15 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje ethylacetátem následovaným směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 9:1. Získá se tak v nadpisu uvedený produkt:
MS (FAB) m/z 1084 (80 %, M+Na); 1062 (40 %, MH); 1038 (100 %, M-MeOH); 1012 (50 %, M-(MeOH+H2O)
H-NM (CDClj) d: 0,72 (IH, q, J=12 Hz); 3,13 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,37 (3H, s); 7,39 (IH, dd; J=6 Hz, J=8 Hz), 8,19 (IH, d, J=8 Hz); 8,75 (IH, d, J=6 Hz); 9,04 (IH, široký s)
-21 CZ 283333 B6
MBA (rel. IC50) 1,2
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) 2,8
Příklad 25
40-O-(2-(N-methylimidazo-2'-ylkarboxamido)ethyl)rapamycin
K roztoku 30 mg N-methylimidazol-2-karboxylové kyseliny v 1 ml dimethylformamidu se přidá 58 mg Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu a 58 mg hydroxybenztriazolu. Po 2 hodinách se přidá 150 mg 40-O-(2-aminoethyl)rapamycinu a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Suspenze se pak zfiltruje, filtrát se zředí 5 ml ethylacetátu a promyje se dvakrát 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:4 a pak ethylacetátem. Získá se tak v nadpisu uvedený produkt:
MS (FAB) m/z 1087 (36 %, M+Na); 1065 (57 %,MH); 1033 (100 %, M-MeOH); 1015 (46 %, M-(MeOH+H2O))
H-NMR (CDC13) d: 0,72 (1H, q, J=12 Hz); 3,13 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,46 (3H, s); 4,03 (3H, s); 6,93 (1H, široký s); 7,78 (1H, m)
MBA (rel. IC50) 1,1
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) 7
Příklad 26
40-O-(2-ethoxykarbonylaminoethyl)rapamycin
Roztok 200 mg 40-O-(2-azidoethyl)rapamycinu v 3 ml směsi tetrahydrofuranu s vodou v poměru 5 : 1 se nechá reagovat s 267 mg trifenylfosfinu 7 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 0,4 ml pyridinu následovaného 194 μΐ ethylchlormravenčanu. Po 2 hodinách se reakční směs vleje na 5 ml ethylacetátu a promyje se postupně 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody a 5 ml 10 % kyseliny citrónové. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se chromatografuje nad 20 g silikagelu, přičemž se eluuje ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 9:1. Získá se tak v nadpisu uvedený produkt:
MS (FAB) m/z 1051 (35 %, M+Na); 997 (30 %, M-MeOH); 979 (100 %, M-(MeOH+H2O)) H-NMR(CDC13) d: 0,71 (1H, q, J=12 Hz); 1,24 (3H, t, J=8 Hz); 3,13 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,43 (3H, s); 4,10 (2H, q, J= 8 Hz); 5,48 (1H, m)
MBA (rel. IC50) 1,1
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) 1,7
-22CZ 283333 B6
Příklad 27
40-O-(2-tolylsulfonamidoethyl)rapamycin
Roztok 200 mg 40-O-(2-aminoethyl)rapamycinu v 3 ml tetrahydrofuranu se nechá reagovat s 0,4 ml pyridinu a 390 mg tosylchloridu, přičemž se reakční směs míchá 12 hodin při te plotě místnosti. Roztok se pak vleje na 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu a vodná fáze se extrahuje dvakrát 5 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 5 ml 10% kyseliny citrónové a 5 ml vody. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje a odparek se chromatografuje na 20 g silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije směs hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1. Získá se tak v nadpisu uvedený produkt ve formě bílé pěny:
MS (FAB) m/z 1133 (100 %, M+Na); 1078 (25 %, M-MeOH); 1061 (85 %, M-(MeOH+ H2O)) H-NM(CDC13) d: 0,68 (1H, q, J=12Hz); 2,43 (3H, s); 3,13 (3H, s); 3,35 (3H, s); 3,41 (3H, s); 4,76 (1H, s); 5,85 (1H, t, J=6Hz); 7,30 (2H, d, J=8 Hz); 7,75 (2H, d, J=8Hz).
MBA (rel. IC50) 15,9
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) 14
Příklad 28
40-O-(2-(4',5'-dikarboethoxy-r,2,3'-triazol-r-yl)ethyl)rapamycin mg 40-O-(2-azidoethyl)rapamycinu a 32 mg diethylacetylendikarboxylátu se suspenduje v 0,5 ml toluenu a zahřívá se 5 hodin na 65 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, vnese se na 10 g silikagelu a eluuje se směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1. Získá se tak v nadpisu uvedený produkt:
MS (FAB) m/z 1175 (20 %, M+Na); 1121 (15 %, M-MeOH); 1103 (60 %, M-(MeOH+H2O)) H-NMR(CDC13) d: 0,62 (1H, q, J=12 Hz); 1,40 (3H, t, J=8 Hz); 1,42 (3H, t, J=8 Hz); 3,13 (3H, s); 3,25 (3H, s); 3,33 (3H, s)
MBA (rel. IC50) 2,7
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) 12
Předcházející příklady mohou být též provedeny tak, že se jako výchozího materiálu použije místo rapamycinu 9-deoxorapamycin, 26-dihydrorapamycin nebo 9-deoxo-, 26-dihydrorapamycin. Alternativně a s výhodou, jak je popsáno např. v příkladu 20, se rapamycinové sloučeniny ze shora uvedených příkladů mohou hydrogenovat nebo redukovat, popřípadě za použití vhodných chránících skupin. Dále jsou popsány nové způsoby redukce ketoskupiny na C9 nebo hydrogenace ketoskupiny na C26.
Příklad 29
Odstranění ketoskupiny na C9
Při teplotě místnosti je veden proud sirovodíku míchaným roztokem 3,2 g (3,5 mmol) rapamycinu v 50 ml pyridinu a 2,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Původně bezbarvý roztok zežloutne. Po dvou hodinách se přívod sirovodíku zastaví a v míchání se pokračuje pět dní. Během této doby roztok postupně zoranžoví. Chromatografie na tenké vrstvě a vysokoúčinná kapalinová chromatografie potvrzují úplné spotřebování výchozího materiálu a přítomnost jediné nové sloučeniny. Roztok se promývá jednu hodinu dusíkem a odpaří se za sníženého tlaku.
-23 CZ 283333 B6
Odparek se vyjme do ethylacetátu, promyje se třikrát studeným roztokem IN HC1, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenou solankou. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme do etheru a vysrážená síra se odfiltruje. Po odpaření etherového roztoku, následovaného chromatografii na silikagelu (10:4:lCH2Cl2/i-Pr2O/MeOH) se získá 9-deoxorapamycin ve formě bezbarvé pěny. Identita produktu je potvrzena jadernou magnetickou rezonanční spektroskopií (NMR), hmotnostní spektrometrií (MS) nebo/a infračervenou spektroskopií (IČ). U 9-deoxorapamycinu byly zjištěny následující charakteristické fyzikální hodnoty:
’H NMR(CDC13)61,61 (3H, d, J=1 Hz, C17-CH3), 1,76 (3H, d, J=l,2 Hz, C29-CH3), 2,42 (1H, d, J=14,5 Hz, H-9), 2,74 (1H, d, J=14,5 Hz, H-9), 3,13 (3H, s, CI6-OCH3), 3,5 (3H, s, C27-OCH3), 3,40 (3H, s, C39-OCH3), 5,40 (1H, d, J= 10Hz, H-30), 5,57 (1H, dd, £=8,6 Hz, J2=l5 Hz, H-22), 5,96 (1H, d, J=9 Hz, H-18), 6,09 (1H, d, J= 1,7 Hz, 10-OH), 6,15 (1H, dd, £= 10 Hz, J2=l5 Hz, H-21), 6,37 (1H, dd, £=1,5 Hz, J2=5 Hz, H19), 6,38 (1H, J=9,5 Hz, H-20), 13C NM (CDC13) δ 38,5 (C-9), 98,0 (C-10), 170,7 (C-l), 173,0 C-8), 208,8 (C-32), 216,9 (C-26) MS (FAB) m/z 922 8(M+Na*)), 899 (M*), 881 ((M-H2O)*), 868 ((M-OCH3)*), 850 ((M(H2O+OCH3))*)
IČ (hlavní píky) (cm’1) 987, 1086, 1193, 1453, 1616, 1717, 1739, 3443
MBA (rel. IC50)1
MLR (rel. IC50)14
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)9
Příklad 30
Dihydrogenace ketoskupiny na C26
K míchanému roztoku 421 mg (1,6 mmol) tetramethylamoniumtriacetoxyborohydridu ve 2 ml acetonitrilu se přidají 2 ml kyseliny octové. Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se ochladí na -35 °C. Při této teplotě se přidá roztok 180 mg (0,2 mmol) 9deoxorapamycinu v 1 ml acetonitrilu a výsledná směs se míchá 24 hodin. Ke směsi se přidá nasycený vodný roztok vínanu sodnodraselného a nechá se ohřát na teplotu místnosti. V míchání se pokračuje, až jsou obě vrstvy čiré, načež se přidá ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Výsledný organický roztok se promyje jednou 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát nasycenou solankou, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (90:10 AcOEt-hexan). Výchozím materiálem v tomto případě byl 9-deoxorapamycin, výslednou sloučeninou je deoxorapamycin, 26-dihydrorapamycin se získá ve formě bezbarvé pěny s následujícími charakteristickými spektroskopickými hodnotami:
'H NMR(CDCl3(hlavní izomer) δ 9 (3H, d, J=6,9 Hz, CHCH3), 0,93 (3H, d, J=6,9 Hz, CHCH3), 1,00 (3H, d, J=6,9 Hz,CHCH3), 1,07 (3H, d, J=6,9 Hz, CHCH3), 1,17 (3H, d, J=6,9 Hz, CHCH3), 1,61 (3H, d, J=1 Hz, C17-CH3), 1,73 (3H, d, J=l,2 Hz, C29-CH3), 2,43 (1H, dd, J=4,l a 16,0 Hz, H-33), 2,46 (1H, d, J=13,8 Hz, H-9), 2,58 (1H, m, H-25), 2,77 (1H, d, J=13,8 Hz, H-9), 2,82 (1H, dd, J=8,3 a 16,0 Hz, H-33), 3,17 (1H, dd, J=4,l a 9,2 Hz, H-27), 3,61 (2H, m, H-14 aH28), 5,19 (1H, ddd, J=4,l, 4,6 a 8,3 Hz, H-34), 5,49 (1H, široký d, J=5,0 Hz, H-2), 5,56 (1H, d, J=9,l Hz, H-30), 5,75 (1H, dd, J=6,9 a 14,7 Hz, H-22), 5,76 (1H, s, 10-OH), 5,99 (1H, široký d, J=9,2 Hz, H-18), 6,10 (1H, m, H-21), 6,36 (2H, m, H-19 a H-20);
-24CZ 283333 B6
MS (FAB) m/z 924 ((M + Na)) , 852 ((M-(H2O + CH3O))*)
MBA (rel. IC50)47
MLR (rel. IC50)134
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)78
26-dihydrorapamycin se připraví stejným způsobem použitím rapamycinu místo 9-deoxorapamycinu. Tento produkt má následující charakteristické hodnoty:
I3C-NMR(CDCI3) (hlavní izomer) d = 208,3 (C-32), 194,0 (C-9), 169,3 (C-l), 166,6 (C-8), 140,9 (C-22), 136,5 (C-29), 136,2 (C-17), 133,5 (C-20), 129,1 (C-21), 128,7 (C-18), 126,2 (C-30), 125,3 (C-19), 98,6 (C-10), 84,4 (C-39), 83,9 (C-16), 81,6 (C-27), 75,4 (C-34), 74,3 (C-28), 73,9 (C-40), 72,9 (C-26), 67,4 (C-l4) , 59,1 (27-OCH3), 56,6 (39-OCH3), 55,9 (16-OCH3), 51,3 (C2), 46,8 (C-31), 44,3 (C-6), 40,4 (C-33), 40,4 (C-25), 39,5 (C-24), 38,8 (C-15), 38,0 (C-36), 34,3 (C-23), 34,2 (C-38), 33,5 (C-l 1), 33,3 (C-37), 33,2 (C-35), 31,5 (C-42), 31,3 (C-41), 30,9 (C-13), 27,1 (C-12), 27,0 (C-3), 25,2 (C-5), 21,4 (23-CH3), 20,7 (C-4), 17,3 (11-CH3),16,1 (31-CH3), 15,9 (35-CH3), 14, 4 (25-CH3), 14, 2 (29-CH3), 10, 3 (17-CH3).
MS (FAB) m/z: 884 (M-OCH3,35 %) , 866 (M-(OCH3+H2O), 100 %), 848 (M-(OCH3+ 2H2O), 40 %)
MBA (rel. IC50)1,7
MLR (rel. IC50)1
IL-6 dep. prol. (rel. IC50)7,5
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. O-alkylované deriváty rapamycinu obecného vzorce I (I)-25CZ 283333 B6 ve kterémX je (Η, H) nebo atom kyslíku,Y je (H, OH) nebo atom kyslíku, symboly R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny, arylalkylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, dihydroxyalkylové skupiny, hydroxyalkylarylalkylové skupiny, dihydroxyalkylarylalkylové skupiny, acyloxyalkylové skupiny, aminoalkylové skupiny, alkylaminoalkylové skupiny, alkoxykarbonylaminoalkylové skupiny, acylaminoalkylové skupiny, arylsulfonamidoalkylové skupiny, allylovou skupinu, dihydroxyalkylallylové skupiny, dioxolanylallylovou skupinu a hydroxyalkoxyalkylové skupiny, přičemž alk- nebo alkyl představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která má přímý nebo rozvětvený řetězec, acyl představuje zbytek odvozený od karboxylové kyseliny, vybraný ze souboru zahrnujícího alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nikotinoylovou, 2-(N-morfolino)acetylovou, 2-(Nimidazolyl)acetylovou a 2-(N-methyl-N-piperazinyl)acetylovou skupinu, a aryl znamená fenyl nebo tolyl, aR4 znamená methylovou skupinu, nebo symboly R4 a R1 tvoří dohromady alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, s tím, že symboly R1 a R2 neznamenají oba vždy atom vodíku.
- 2. O-alkylované deriváty rapamycinu obecného vzorce I podle nároku 1, vybrané ze skupiny zahrnující1.40- O-benzylrapamycin,2. 40-O-(4-hydroxyrnethyl)benzylrapamycin,
- 3. 40-O-[4'-( 1,2-dihydroxyethyl)]benzylrapamycin,
- 4. 40-O-allylrapamycin,
- 5. 40-O-[3'-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan—4(S)-yl)prop-2'-en-r-yl]rapamycin,
- 6. (2'E,4'S)-40-O-(4',5'-dihydroxypent-2'-en-l'-yl)rapamycin,
- 7. 40-O-(2-hydroxy)ethoxykarbonylmethylrapamycin,
- 8. 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin,
- 9. 40-O-(3-hydroxy)propylrapamycin,
- 10. 40-0-(6-hydroxy)hexylrapamycin,
- 11.40- O-[2-(2-hydroxy)ethoxy]ethyirapamycin,
- 12. 40-O-[(3S)-2,2-dimethyldioxolan-3-yl]methylrapamycin,
- 13. 40-O-[(2S)-2,3-dihydroxyprop-l-yl]rapamycin,
- 14. 40-O-(2-acetoxy)ethylrapamycin,
- 15. 40-O-(2-nikotinoyloxy)ethylrapamycin,
- 16. 40-O-[2-(N-morfolino)acetoxy]ethylrapamycin,-26CZ 283333 B6
- 17. 40-O-(2-N-imidazolylacetoxy)ethylrapamycin,
- 18. 40-O-[2-(N-methyl-N'-piperazinyl)acetoxy]ethylrapamycin,
- 19. 39-0-desmethyl-39,40-0,0-ethylenrapamycin,
- 20. (26R)-26-dihydro-40-O-(2-hydiOxy)ethylrapamycin,
- 21.28-O-methylrapamycin,
- 22. 40-O-(2-aminoethyl)rapamycin,
- 23.40- O-(2-acetaminoethyl)rapamycin,
- 24.40- O-(2-nikotinamidoethyl)rapamycin,
- 25.40- O-(2-(N-methylimidazo-2'-ylkarboxamido)ethyl)rapamycin,
- 26. 40-O-(2-ethoxykarbonylaminoethyl)rapamycin,
- 27. 40-O-(2-tolylsulfonamidoethyl)rapamycin a
- 28. 40-O-[2-(4',5'-diethoxykarbonyl-r,2',3'-triazol-r-yl)ethyl]rapamycin.3. O-alkylované deriváty rapamycinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých oba symboly X aY představují vždy atom kyslíku, R2 znamená atom vodíku, R4 představuje methylovou skupinu a R1 má jiný význam než atom vodíku.4. O-alkylované deriváty rapamycinu obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterých R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího hydroxyalkylové skupiny, hydroxyalkoxyalkylové skupiny, acylaminoalkylové skupiny a aminoalkylové skupiny, kde acyl a alkyl mají výše uvedený význam.5. O-alkylovaný derivát rapamycinu obecného vzorce I podle nároku 4, kterým je 40-0-(2hydroxy)ethy lrapamyc in.6. Způsob výroby O-alkylovaných derivátů rapamycinu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) reakci rapamycinu, deoxorapamycinu nebo dihydrorapamycinu, popřípadě v O-chráněné formě, s organickým zbytkem s R1 nebo R2 ve významu definovaném v nároku 1, popřípadě v chráněné formě, navázaným na odstupující skupinu (X) tak že, (a) X je CC13(NH)O- a reakce se provádí za přítomnosti kyseliny, nebo (b) X je CF3SO3- a reakce se provádí za přítomnosti báze, a (ii) případnou redukci nebo/a, pokud je to zapotřebí, odstranění chránící skupiny z produktu.7. O-alkylovaný derivát rapamycinu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje O-alkylovaný derivát rapamycinu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 5 spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.9. O-alkylované deriváty rapamycinu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 5 pro použití k výrobě léčiva pro léčbu nebo prevenci libovolného z následujících stavů:-27CZ 283333 B6 (i) autoimunního onemocnění, (ii) odhojení allotransplantátu, (iii) reakce štěpu vůči hostiteli, (iv) astmatu, (v) vícelékové rezistence, (vi) nádorů nebo hyperproliferativních poruch, nebo (vii) plísňových infekcí, (viii) zánětu, (ix) infekce patogeny s faktory Mip nebo faktory podobnými Mip nebo (x) předávkování imunosupresivy vázajícími makrofilin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929221220A GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-10-09 | Organic componds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ89995A3 CZ89995A3 (en) | 1995-09-13 |
CZ283333B6 true CZ283333B6 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=10723188
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ95899A CZ283333B6 (cs) | 1992-10-09 | 1993-09-24 | O-alkylované deriváty rapamycinu, farmaceutický prostředek a jejich použití, zejména jako imunosupresiv |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5665772A (cs) |
EP (3) | EP0867438B1 (cs) |
JP (2) | JP3117462B2 (cs) |
KR (2) | KR100308598B1 (cs) |
AT (2) | ATE272063T1 (cs) |
AU (1) | AU676198B2 (cs) |
BR (1) | BR1100353A (cs) |
CA (2) | CA2145383C (cs) |
CY (2) | CY2125B1 (cs) |
CZ (1) | CZ283333B6 (cs) |
DE (3) | DE122004000033I2 (cs) |
DK (2) | DK0663916T3 (cs) |
ES (2) | ES2124793T3 (cs) |
FI (2) | FI109540B (cs) |
FR (1) | FR04C0012I2 (cs) |
GB (1) | GB9221220D0 (cs) |
GE (1) | GEP20002331B (cs) |
HU (1) | HU224074B1 (cs) |
LU (1) | LU91104I2 (cs) |
NL (1) | NL300154I2 (cs) |
NO (3) | NO307053B1 (cs) |
NZ (1) | NZ256026A (cs) |
PL (1) | PL176174B1 (cs) |
PT (1) | PT867438E (cs) |
RO (1) | RO114451B1 (cs) |
RU (1) | RU2143434C1 (cs) |
SK (2) | SK286054B6 (cs) |
WO (1) | WO1994009010A1 (cs) |
Families Citing this family (420)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA935111B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
ZA935110B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
USRE40596E1 (en) * | 1993-04-08 | 2008-12-02 | Novartis Ag | Rapamycin assay |
GB9307491D0 (en) * | 1993-04-08 | 1993-06-02 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US7279561B1 (en) | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
DE69430060T2 (de) | 1993-04-23 | 2002-11-07 | Abbott Lab | Antikörper von rapamycinen mit offenem ring |
USRE37421E1 (en) | 1993-07-16 | 2001-10-23 | Smithkline Beecham Corporation | Rapamycin derivatives |
ES2308955T5 (es) * | 1993-09-28 | 2012-04-03 | R.P. Scherer Gmbh | Fabricación de cápsulas de gelatina blanda |
EP0729471A1 (en) * | 1993-11-19 | 1996-09-04 | Abbott Laboratories | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
SK78196A3 (en) * | 1993-12-17 | 1997-02-05 | Sandoz Ag | Rapamycin demethoxy-derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing them |
GB9405350D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
EP0786986B1 (en) * | 1994-10-26 | 2002-03-20 | Novartis AG | Use of an unsaturated fatty alcohol |
US7205279B2 (en) * | 1995-10-25 | 2007-04-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
PE52896A1 (es) | 1994-10-26 | 1996-12-12 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
GB9618952D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Sandoz Ltd | Process |
US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
CN1124276C (zh) * | 1995-06-09 | 2003-10-15 | 诺瓦蒂斯有限公司 | 雷帕霉素衍生物 |
BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
GB9601120D0 (en) * | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
GB9606452D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
KR100616020B1 (ko) * | 1996-03-27 | 2007-01-31 | 노파르티스 아게 | 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도 |
EP1208847B8 (en) | 1996-07-30 | 2007-02-14 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, as well as autoimmune or inflammatory conditions |
US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
CA2266039A1 (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Thomas Joseph Caggiano | Alkylated rapamycin derivatives |
GB9624038D0 (en) * | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US6306166B1 (en) * | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
KR100440553B1 (ko) * | 1998-03-26 | 2004-07-15 | 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 서방성 제제 |
US20050031611A1 (en) * | 1998-05-08 | 2005-02-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Transplant tolerance by costimulation blockade and T-cell activation-induced apoptosis |
US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
DK1105395T3 (da) * | 1998-08-17 | 2002-10-14 | Wyeth Corp | Fotoringsluttede rapamyciner |
GB9826882D0 (en) * | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7276506B2 (en) * | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
US6946465B2 (en) * | 1999-02-02 | 2005-09-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
US7063857B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-06-20 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
EP1181034B1 (en) | 1999-05-10 | 2010-07-21 | Paolo Brenner | Combinations of immunosuppressive agents for the treatment or prevention of graft rejections |
AU6643200A (en) * | 1999-08-18 | 2001-03-13 | American Home Products Corporation | Water soluble sdz-rad esters |
US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
IL147803A0 (en) | 1999-08-24 | 2002-08-14 | Ariad Gene Therapeutics Inc | 28-epirapalogs |
US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
US20070032853A1 (en) * | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
AU2001230956B2 (en) * | 2000-01-14 | 2005-08-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders |
GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
ATE278421T1 (de) | 2000-08-11 | 2004-10-15 | Wyeth Corp | Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms |
DK1319008T3 (da) | 2000-09-19 | 2009-02-09 | Wyeth Corp | Vandoplöselige rapamycinestere |
US6399625B1 (en) * | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
AU9486901A (en) | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Cordis Corp | Coated medical devices |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US6440991B1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
ES2282299T3 (es) | 2000-10-20 | 2007-10-16 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos. |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
AU2005201004A1 (en) * | 2001-02-19 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Cancer treatment |
AU2016206379B2 (en) * | 2001-02-19 | 2017-09-14 | Novartis Ag | Cancer Treatment |
AU2011226833B9 (en) * | 2001-02-19 | 2014-07-03 | Novartis Ag | Cancer treatment |
ES2543383T3 (es) * | 2001-02-19 | 2015-08-18 | Novartis Ag | Tratamiento de tumores de mama con un derivado de rapamicina en combinación con exemestano |
TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
US7033604B2 (en) | 2001-07-06 | 2006-04-25 | Sucampo Ag | Composition for topical administration |
JP4202250B2 (ja) | 2001-07-25 | 2008-12-24 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法 |
US7682387B2 (en) | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US6939376B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
EP1458405A1 (en) * | 2001-11-21 | 2004-09-22 | Sucampo AG | Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases |
PT1478648E (pt) * | 2002-02-01 | 2014-07-15 | Ariad Pharma Inc | Compostos contendo fósforo e suas utilizações |
US20030176455A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Wyeth | Method of inhibiting cell death |
US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
WO2003097028A1 (en) | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Novartis Ag | Use of edg receptor binding agents in cancer |
EP1589031B1 (en) | 2002-07-16 | 2007-08-15 | Biotica Technology Limited | Production of polyketides and other natural products |
PT1553940E (pt) | 2002-07-30 | 2008-05-09 | Wyeth Corp | Formulações parentéricas contendo um hidroxi-éster de rapamicina |
SI1539157T1 (sl) * | 2002-09-18 | 2013-11-29 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Rapamicin za uporabo pri inhibiciji ali preprečevanju horoidalne neovaskularizacije |
NZ564626A (en) | 2002-09-24 | 2009-08-28 | Novartis Ag | Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders |
AU2003293529A1 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-29 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
EP2181704B1 (en) | 2002-12-30 | 2015-05-06 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
US20090093875A1 (en) | 2007-05-01 | 2009-04-09 | Abbott Laboratories | Drug eluting stents with prolonged local elution profiles with high local concentrations and low systemic concentrations |
AR043504A1 (es) * | 2003-03-17 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
GB0307867D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
US20070155771A1 (en) * | 2003-04-11 | 2007-07-05 | David Rubinsztein | Methods and means for treating protein conformational disorders |
AU2004231720A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
US20060173033A1 (en) * | 2003-07-08 | 2006-08-03 | Michaela Kneissel | Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss |
CA2534549A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | 4 Aza Bioscience Nv | Pteridine derivatives for the treatment of septic shock and tnf-.alpha.-related diseases. |
US7585517B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-09-08 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
US20070032477A1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-02-08 | Waer Mark J A | Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions |
US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
GB0327840D0 (en) * | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2315745T3 (es) | 2004-03-01 | 2009-04-01 | Terumo Kabushiki Kaisha | Procedimiento para la fabricacion de derivados o-alquilados de rapamicina. |
JP4716280B2 (ja) * | 2004-03-01 | 2011-07-06 | テルモ株式会社 | O−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造法 |
US20050208607A1 (en) | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Mark Roberts | Immunoassays for everolimus |
AR047988A1 (es) * | 2004-03-11 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab |
US8551512B2 (en) * | 2004-03-22 | 2013-10-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS |
US8778014B1 (en) | 2004-03-31 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents |
PL1735321T3 (pl) * | 2004-04-14 | 2009-04-30 | Wyeth Corp | Proces wytwarzania 42-estrów rapamycyny i 32-estrów FK-506 z kwasem dikarboksylowym, prekursory koniugatów rapamycyny oraz przeciwciała |
US20050239178A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-10-27 | Wyeth | Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases |
WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
US8709469B2 (en) | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
US7393952B2 (en) | 2004-08-27 | 2008-07-01 | Cordis Corporation | Solvent free amorphous rapamycin |
CA2579810C (en) | 2004-09-17 | 2012-01-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide |
US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
EP1804751A2 (en) * | 2004-10-04 | 2007-07-11 | QLT USA, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
US8313763B2 (en) | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
MX2007005153A (es) * | 2004-10-28 | 2007-06-26 | Wyeth Corp | Uso de un inhibidor del mtor en el tratamiento de leiomioma del utero. |
US8021849B2 (en) | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
WO2006053754A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Novartis Ag | COMBINATIONS OF ANTI-ATHEROSCLEROTIC PEPTIDES AND AN mTOR INHIBITING AGENT AND THEIR METHODS OF USE |
US20060160837A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Rapamycin compounds in the treatment of neurofibromatosis type 1 |
US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
GB2438544A (en) | 2005-02-09 | 2007-11-28 | Cooper Internat Corp | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
GB0503936D0 (en) * | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
US20100047338A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101137659A (zh) | 2005-03-07 | 2008-03-05 | 惠氏公司 | 42-o-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的氧杂环庚烷异构体 |
US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
KR20070116868A (ko) | 2005-03-11 | 2007-12-11 | 바이오티카 테크놀로지 리미티드 | 39데스메톡시라파마이신 및 그 유사체의 의학적 용도 |
GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
GT200600148A (es) * | 2005-04-14 | 2006-11-22 | Metodos para el tratamiento y la prevencion de fibrosis | |
US7189582B2 (en) | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
WO2006128660A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Novartis Ag | Combination of hmg-coa reductase inhibitors amd mtor inhibitors |
US20070004767A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Gutmann David H | Methods for treating neurofibromatosis 1 |
US20090062909A1 (en) | 2005-07-15 | 2009-03-05 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
EP1909973B1 (en) | 2005-07-15 | 2018-08-22 | Micell Technologies, Inc. | Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology |
JP2009501765A (ja) | 2005-07-20 | 2009-01-22 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ピリミジルアミノベンズアミドとmTORキナーゼ阻害剤の組み合わせ |
PL2298815T3 (pl) | 2005-07-25 | 2015-08-31 | Emergent Product Dev Seattle | Zmniejszenie ilości komórek B przy użyciu cząsteczek wiążących specyficznych dla CD20 i CD37 |
EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
DK1919954T3 (en) | 2005-08-30 | 2017-01-30 | Univ Miami | Immune modulating tumor necrosis factor receptor (TNFR25) - agonists, antagonists and immunotoxins |
EP1776970A1 (en) | 2005-10-12 | 2007-04-25 | Albert Schömig | Implant with multiple coating |
US20070104721A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor,herceptin, and/or hki-272 |
GB0523659D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR058561A1 (es) * | 2005-12-20 | 2008-02-13 | Wyeth Corp | Control de la estabilidad de la forma de dosificacion de cci -779 a traves del control de impurezas de sustancias de farmaco |
JP2009523149A (ja) * | 2006-01-12 | 2009-06-18 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | mTOR阻害剤および抗葉酸化合物の組み合わせ |
US20070173923A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Savage Douglas R | Drug reservoir stent |
GB0601406D0 (en) * | 2006-01-24 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic Compounds |
CA2637255C (en) * | 2006-02-02 | 2018-06-12 | Novartis Ag | 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for treating tuberous sclerosis disorders |
KR20140093764A (ko) | 2006-02-09 | 2014-07-28 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법 |
US7678901B2 (en) * | 2006-02-28 | 2010-03-16 | Wyeth | Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety |
US7622477B2 (en) * | 2006-02-28 | 2009-11-24 | Cordis Corporation | Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same |
MX2008011458A (es) * | 2006-03-07 | 2008-09-24 | Wyeth Corp | Procedimiento para preparar conjugados de polietilenglicol solubles en agua de inmunosupresores de macrolidos. |
WO2007112052A2 (en) | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Macusight, Inc. | Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions |
CA2650590C (en) | 2006-04-26 | 2018-04-03 | Micell Technologies, Inc. | Coatings containing multiple drugs |
JP5190361B2 (ja) | 2006-05-18 | 2013-04-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
GB0609963D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
GB0609962D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
JP2010501026A (ja) * | 2006-06-30 | 2010-01-14 | インターフェース バイオロジクス,インコーポレーテッド | 生体応答性ポリマー |
WO2008009079A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
US20100266590A1 (en) * | 2006-08-02 | 2010-10-21 | Demetri George D | Combination therapy |
US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
EP2065372B1 (en) | 2006-08-28 | 2012-11-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
US10695327B2 (en) | 2006-09-13 | 2020-06-30 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
EP2702993B1 (en) | 2006-09-13 | 2017-12-06 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US8088789B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-01-03 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
JP5456321B2 (ja) | 2006-11-27 | 2014-03-26 | テルモ株式会社 | O−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法およびo−アルキル化ラパマイシン誘導体 |
US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
CA2679712C (en) | 2007-01-08 | 2016-11-15 | Micell Technologies, Inc. | Stents having biodegradable layers |
CA2743022C (en) | 2007-01-21 | 2012-10-09 | Hemoteq Ag | Methods for coating catheter balloons with a defined quantity of active agent |
CA2676796C (en) | 2007-01-29 | 2016-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
US8795627B2 (en) | 2007-03-21 | 2014-08-05 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates |
TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
EP2203498B1 (en) | 2007-10-05 | 2017-12-06 | Interface Biologics Inc. | Oligofluorinated cross-linked polymers and uses thereof |
JP5907658B2 (ja) | 2007-10-19 | 2016-04-26 | インターフェース バイオロジクス,インコーポレーテッド | 自己消失性コーティング |
CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
JP5693228B2 (ja) | 2007-11-14 | 2015-04-01 | バイオセンサーズ インターナショナル グループ、リミテッド | 自動被覆装置および方法 |
EP2245165A4 (en) | 2008-01-11 | 2011-06-01 | Massachusetts Eye & Ear Infirm | TRANSGENIC CONDITIONAL STOP DIMERICABLE CASPASE ANIMALS |
CN102215682A (zh) * | 2008-03-11 | 2011-10-12 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及它们的使用方法 |
WO2009117669A2 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
EP2132228B1 (en) | 2008-04-11 | 2011-06-22 | Emergent Product Development Seattle, LLC | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
WO2009131631A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-29 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
EP3360586B1 (en) | 2008-04-17 | 2024-03-06 | Micell Technologies, Inc. | Stents having bioabsorbable layers |
JP2011525189A (ja) | 2008-06-20 | 2011-09-15 | ノバルティス アーゲー | 多発性硬化症を治療するための小児科の組成物 |
US8765162B2 (en) | 2008-06-30 | 2014-07-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Poly(amide) and poly(ester-amide) polymers and drug delivery particles and coatings containing same |
EP2313122B1 (en) | 2008-07-17 | 2019-03-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2011009096A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US8092822B2 (en) | 2008-09-29 | 2012-01-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings including dexamethasone derivatives and analogs and olimus drugs |
CN102231969A (zh) * | 2008-10-03 | 2011-11-02 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及其使用方法 |
AU2009303389B2 (en) * | 2008-10-17 | 2014-10-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of making biologically active alpha-beta peptides |
DK2365802T3 (da) | 2008-11-11 | 2017-11-13 | Univ Texas | Mikrokapsler af rapamycin og anvendelse til behandling af cancer |
EA019295B1 (ru) | 2008-12-23 | 2014-02-28 | Джилид Фармассет, Ллс. | Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения |
PA8855701A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Análogos de nucleósidos | |
EA019341B1 (ru) | 2008-12-23 | 2014-02-28 | Джилид Фармассет, Ллс. | Фосфорамидаты нуклеозидов |
US20110275798A1 (en) * | 2009-01-21 | 2011-11-10 | Rakesh Bhaiyyaram Mendhe | Method for Determination of Sirolimus Stability and Process for Preparing Its Stable Form |
CN102686600A (zh) | 2009-02-05 | 2012-09-19 | 托凯药业股份有限公司 | 甾体cyp17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体 |
CA2754890C (en) | 2009-03-13 | 2018-01-16 | Piet Herdewijn | Bicyclic heterocycles |
CA2757276C (en) | 2009-04-01 | 2017-06-06 | Micell Technologies, Inc. | Coated stents |
WO2010120599A2 (en) | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
CA2759015C (en) | 2009-04-17 | 2017-06-20 | James B. Mcclain | Stents having controlled elution |
IL295075A (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them |
US10369256B2 (en) | 2009-07-10 | 2019-08-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon |
WO2011008393A2 (en) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
CA2806840C (en) | 2009-08-03 | 2019-08-27 | Eckhard R. Podack | Method for in vivo expansion of t regulatory cells |
MX2012004780A (es) | 2009-10-23 | 2012-08-23 | Lilly Co Eli | Inhibidores de akt. |
EP2762142A1 (en) | 2009-10-30 | 2014-08-06 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating cancer |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
WO2015103447A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
CN104224791A (zh) | 2009-11-18 | 2014-12-24 | 诺华股份有限公司 | 治疗实体瘤和其它恶性肿瘤的方法和组合物 |
CN102933658A (zh) | 2009-12-18 | 2013-02-13 | 界面生物公司 | 从自组装涂层局部递送药物 |
CN102127092B (zh) * | 2010-01-18 | 2013-04-17 | 东南大学 | 依维莫斯的制备 |
WO2011097103A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Micell Technologies, Inc. | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
JP2013521002A (ja) | 2010-03-05 | 2013-06-10 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | 誘導樹状細胞組成物及びその使用 |
AU2011235044A1 (en) | 2010-03-31 | 2012-11-22 | Gilead Pharmasset Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
CN102869358B (zh) | 2010-04-13 | 2016-03-23 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑制剂和mTOR抑制剂的组合 |
KR20130092412A (ko) | 2010-04-16 | 2013-08-20 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물의 조합물 |
US10232092B2 (en) | 2010-04-22 | 2019-03-19 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
KR101620661B1 (ko) | 2010-04-27 | 2016-05-12 | 로슈 글리카트 아게 | 어푸코실화된 CD20 항체와 mTOR 억제제의 복합 요법 |
GB201012889D0 (en) | 2010-08-02 | 2010-09-15 | Univ Leuven Kath | Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles |
KR101677790B1 (ko) | 2010-06-25 | 2016-11-18 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제 |
WO2012009684A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2012031236A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
GB201015411D0 (en) | 2010-09-15 | 2010-10-27 | Univ Leuven Kath | Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
CN102464669B (zh) * | 2010-11-17 | 2014-04-16 | 浙江海正药业股份有限公司 | 无定形依维莫司及其制备方法 |
US9079921B2 (en) * | 2010-11-19 | 2015-07-14 | Biocon Limited | Processes for preparation of Everolimus and intermediates thereof |
EP2670758B1 (en) | 2011-02-04 | 2022-09-28 | Synthon BV | Process for making trisubstituted silyloxyethyl triflates |
PL2675451T3 (pl) | 2011-02-18 | 2016-05-31 | Novartis Pharma Ag | Terapia skojarzona z inhibitorem mTOR/JAK |
CN102174053B (zh) * | 2011-03-09 | 2014-04-16 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司的纯化方法 |
CA2852056C (en) | 2011-03-11 | 2021-08-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
AU2012246490B2 (en) | 2011-04-18 | 2016-08-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
KR101925656B1 (ko) | 2011-04-25 | 2018-12-05 | 노파르티스 아게 | 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (pi3k) 억제제 및 mtor 억제제의 조합물 |
US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
CA2838387A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
US10117972B2 (en) | 2011-07-15 | 2018-11-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2013013708A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge | Treatment of acute rejection in renal transplant |
US20130028895A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Gerald Wulf | Exosome inhibiting agents and uses thereof |
US8669360B2 (en) | 2011-08-05 | 2014-03-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
CN102268015B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-08-28 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
GB201115665D0 (en) | 2011-09-09 | 2011-10-26 | Univ Leuven Kath | Autoimmune and inflammatory disorder therapy |
EA025595B1 (ru) | 2011-10-06 | 2017-01-30 | Новартис Аг | Фармацевтические композиции, содержащие 40-о-(2-гидрокси)этилрапамицин |
US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
EP2589383A1 (en) | 2011-11-06 | 2013-05-08 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases |
GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
CN104350144B (zh) | 2012-05-23 | 2017-08-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 获得和使用内胚层和肝细胞的组合物和方法 |
CN102786534A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-11-21 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
CN104203959B (zh) | 2012-06-08 | 2017-09-15 | 百多力股份公司 | 雷帕霉素40‑o‑环状烃酯、组合物和方法 |
WO2013192367A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
CN103705925B (zh) | 2012-09-29 | 2018-03-30 | 段磊 | 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合 |
US9750728B2 (en) | 2012-09-29 | 2017-09-05 | Targeted Therapeutics, Llc | Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway |
WO2014059295A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
WO2014068070A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
WO2014078522A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Ohio State Innovation Foundation | Materials and methods useful for treating glioblastoma |
JP2016500112A (ja) * | 2012-11-30 | 2016-01-07 | ハンジョウ ジロックス ファーマ カンパニー リミテッドHangzhou Zylox Pharma Co.,Ltd. | ラパマイシン類似体及びその製作方法 |
MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
KR20210041631A (ko) | 2013-01-09 | 2021-04-15 | 유니버시티 오브 마이애미 | TL1A-Ig 융합 단백질을 사용한 T 조절 세포의 조절을 위한 조성물 및 방법 |
KR20150143476A (ko) | 2013-03-12 | 2015-12-23 | 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 | 생흡수성 생체의학적 임플란트 |
US20160030401A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-02-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer |
WO2014153215A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | University Of Maryland,Baltimore Office Of Technology Transfer | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
US10098871B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Leslie B. Gordon | Combination therapies for treatment of laminopathies, cellular aging, and atherosclerosis |
TW201503912A (zh) | 2013-03-19 | 2015-02-01 | Novartis Ag | 包含癌莫事(everolimus)之醫藥組合物 |
EP2994758B1 (en) | 2013-05-08 | 2017-12-20 | Opthea Limited | Biomarkers for age-related macular degeneration (amd) |
SG11201509278XA (en) | 2013-05-14 | 2015-12-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
CN105377318A (zh) | 2013-05-15 | 2016-03-02 | 脉胜医疗技术公司 | 可生物吸收的生物医学植入物 |
JP6525971B2 (ja) | 2013-06-11 | 2019-06-05 | タカラ バイオ ユーエスエー, インコーポレイテッド | タンパク質富化微細小胞、タンパク質富化微細小胞の作製方法及び使用方法 |
CA2911104A1 (en) * | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Novartis Ag | Alkylation with an alkyl fluoroalkyl sulfonate |
CN103360411B (zh) * | 2013-07-17 | 2015-09-30 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司结晶提纯方法 |
SG11201600525XA (en) | 2013-08-12 | 2016-02-26 | Tokai Pharmaceuticals Inc | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
US9580758B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-02-28 | Luc Montagnier | System and method for the detection and treatment of infection by a microbial agent associated with HIV infection |
AU2014348657A1 (en) | 2013-11-13 | 2016-05-19 | Novartis Ag | mTOR inhibitors for enhancing the immune response |
RU2714902C2 (ru) | 2013-12-19 | 2020-02-20 | Новартис Аг | Химерные рецепторы антигена против мезотелина человека и их применение |
EP3087101B1 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-05 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
KR101529963B1 (ko) * | 2013-12-27 | 2015-06-19 | 주식회사 종근당바이오 | 에베로리무스의 제조방법 및 이의 중간체 |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
CA2935167C (en) | 2014-01-16 | 2022-02-22 | Musc Foundation For Research Development | Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents |
MX2016010482A (es) | 2014-02-11 | 2016-10-17 | Novartis Ag | Combinaciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de pi3k para el tratamiento de cancer. |
JP2017513818A (ja) | 2014-03-15 | 2017-06-01 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
EP3119425B1 (en) | 2014-03-15 | 2020-09-23 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
CN103848849B (zh) * | 2014-03-24 | 2016-02-24 | 上海医药工业研究院 | 依维莫司的制备工艺 |
US10300070B2 (en) | 2014-03-27 | 2019-05-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
MX2016013239A (es) | 2014-04-07 | 2017-05-03 | Novartis Ag | Tratamiento de cancer utilizando receptor quimerico de antigeno anti-cd19. |
CA2968049A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
US10258639B2 (en) | 2014-05-06 | 2019-04-16 | Research Development Foundation | Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to GLP1 agonist therapy |
CN105254646A (zh) * | 2014-05-28 | 2016-01-20 | 上海博邦医药科技有限公司 | 一种制备依维莫司的方法 |
BR112016028211A2 (pt) | 2014-06-02 | 2017-10-24 | Childrens Medical Center | métodos e composições para imunomodulação |
SG11201700476VA (en) | 2014-07-21 | 2017-02-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
ES2805475T3 (es) | 2014-07-21 | 2021-02-12 | Novartis Ag | Tratamiento del cáncer utilizando un receptor antigénico quimérico de CD33 |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
WO2016019300A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
EP3166950A1 (en) * | 2014-08-04 | 2017-05-17 | Cipla Limited | Process for the synthesis of everolimus and intermediates thereof |
EP3180349A4 (en) | 2014-08-12 | 2018-08-22 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
EP3180359A1 (en) | 2014-08-14 | 2017-06-21 | Novartis AG | Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
PL3183268T3 (pl) | 2014-08-19 | 2020-09-07 | Novartis Ag | Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) anty-CD123 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego |
JO3783B1 (ar) | 2014-08-28 | 2021-01-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه |
WO2016040806A1 (en) | 2014-09-11 | 2016-03-17 | The Regents Of The University Of California | mTORC1 INHIBITORS |
ES2891332T3 (es) | 2014-09-17 | 2022-01-27 | Novartis Ag | Direccionamiento a células citotóxicas con receptores quiméricos para la inmunoterapia adoptiva |
SG11201702895SA (en) | 2014-10-08 | 2017-05-30 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
ES2898849T3 (es) | 2014-10-28 | 2022-03-09 | Koushi Yamaguchi | Medicamento para mejorar el síndrome de hipertensión inducida por el embarazo |
WO2016066608A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging |
US10603325B2 (en) | 2014-10-29 | 2020-03-31 | University Of Maryland | Methods of treating age-related symptoms in mammals and compositions therefor |
CN104478898A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依维莫司及其中间体的制备方法 |
WO2016135740A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Natco Pharma Limited | Process for preparing stable oral compositions of everolimus |
HUE064614T2 (hu) | 2015-02-25 | 2024-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására |
US9670205B2 (en) | 2015-03-04 | 2017-06-06 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
ES2948133T3 (es) | 2015-04-17 | 2023-08-31 | Novartis Ag | Métodos para mejorar la eficacia y expansión de células que expresan un receptor de antígeno quimérico |
WO2016172583A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
WO2016185443A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib |
CN104892632B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-12-26 | 道中道(菏泽)制药有限公司 | 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 |
EP3311841B1 (en) | 2015-06-16 | 2021-07-28 | PRISM BioLab Co., Ltd. | Anticancer agent |
EP3109250A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of rapamycin derivatives |
WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
PT3307322T (pt) | 2015-09-04 | 2021-04-23 | Primatope Therapeutics Inc | Anticorpos anti-cp40 humanizados e as suas utilizações referência cruzada relativa às aplicações associadas |
JP7118888B2 (ja) | 2015-09-08 | 2022-08-16 | モナッシュ ユニバーシティ | リンパ指向性プロドラッグ |
US11357851B2 (en) | 2015-11-11 | 2022-06-14 | Novartis Ag | Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof |
CN105566348A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | 一种依维莫司的制备方法 |
DK3448364T3 (da) | 2016-04-29 | 2022-05-02 | Icahn School Med Mount Sinai | Målretning af det iboende immunsystem med henblik på at frembringe langvarig tolerance og at opløse akkumulering af makrofager ved aterosklerose |
US20190290631A1 (en) | 2016-05-27 | 2019-09-26 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof |
WO2018017708A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | University Of Utah Research Foundation | Cd229 car t cells and methods of use thereof |
US10640499B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-05-05 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
CN109923106B (zh) | 2016-09-02 | 2022-09-13 | 吉利德科学公司 | toll样受体调节剂化合物 |
EP3523331A1 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Novartis AG | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
MX2019006090A (es) | 2016-11-23 | 2019-08-21 | Novartis Ag | Metodos para mejorar la respuesta inmune con everolimus, dactolisib o ambos. |
WO2018100190A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma |
UA124474C2 (uk) | 2016-12-22 | 2021-09-22 | Емджен Інк. | БЕНЗІЗОТІАЗОЛЬНІ, ІЗОТІАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИНОВІ, ХІНАЗОЛІНОВІ, ФТАЛАЗИНОВІ, ПІРИДО[2,3-d]ПІРИДАЗИНОВІ Й ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ G12C KRAS ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЛЕГЕНІ, РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ АБО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ |
GB201701087D0 (en) | 2017-01-23 | 2017-03-08 | Univ Leuven Kath | Novel prodrugs of mizoribine |
SG11201908226XA (en) * | 2017-02-10 | 2019-10-30 | Mount Tam Therapeutics Inc | Rapamycin analog |
EP3615055A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP3848065B1 (en) | 2017-05-15 | 2023-07-26 | C. R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
WO2019002168A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING OLMSTED SYNDROME |
EP3652306A1 (en) | 2017-07-13 | 2020-05-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for increasing expansion and immunosuppressive capacity of a population of cd8+cd45rclow/-tregs |
US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
AU2018329920B2 (en) | 2017-09-08 | 2022-12-01 | Amgen Inc. | Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same |
UY37900A (es) | 2017-09-26 | 2019-04-30 | Novartis Ag | Nuevos derivados de rapamicina |
CN108047265A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-05-18 | 成都海创药业有限公司 | 一种依维莫司中间体的制备纯化方法 |
US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
EP3784351A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Novartis AG | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
MX2020011565A (es) | 2018-05-01 | 2021-01-29 | Revolution Medicines Inc | Analogos de rapamicina ligados a c40, c28 y c-32 como inhibidores de mtor. |
EP3788050A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Revolution Medicines, Inc. | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
MA52496A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
AU2019265822A1 (en) | 2018-05-10 | 2020-11-19 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer |
JP2021531061A (ja) | 2018-05-22 | 2021-11-18 | インターフェース バイオロジクス,インコーポレーテッド | 薬物を脈管壁に送達するための組成物及び方法 |
TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Entpd2抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
EP3802535B1 (en) | 2018-06-01 | 2022-12-14 | Amgen, Inc | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
EP4268898A3 (en) | 2018-06-11 | 2024-01-17 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
KR20210020932A (ko) | 2018-06-13 | 2021-02-24 | 노파르티스 아게 | Bcma 키메라 항원 수용체 및 이의 용도 |
CN108676014A (zh) * | 2018-06-15 | 2018-10-19 | 国药集团川抗制药有限公司 | 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 |
JP2022510573A (ja) | 2018-07-23 | 2022-01-27 | エンクリアー セラピーズ, インク. | 神経障害の治療方法 |
AU2019310040A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-02-11 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
US20220047567A1 (en) | 2018-09-10 | 2022-02-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
EP3861347B1 (en) | 2018-10-05 | 2022-12-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and everolimus |
US11541152B2 (en) | 2018-11-14 | 2023-01-03 | Lutonix, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
US20220056015A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
MX2021007104A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-11 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
JOP20210154B1 (ar) | 2018-12-20 | 2023-09-17 | Amgen Inc | مثبطات kif18a |
US20220002311A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-01-06 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
BR112021011894A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composição farmacêutica |
EA202191983A1 (ru) * | 2019-01-22 | 2021-12-01 | Аеовиан Фармасьютикалз, Инк. | МОДУЛЯТОРЫ mTORC И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
CN113767100A (zh) | 2019-03-01 | 2021-12-07 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
AU2020232616A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
WO2020209828A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
JP2022526671A (ja) | 2019-04-11 | 2022-05-25 | エンクリアー セラピーズ, インク. | 脳脊髄液の改善の方法ならびにそのためのデバイスおよびシステム |
TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
KR20220011670A (ko) | 2019-05-21 | 2022-01-28 | 암젠 인크 | 고체 상태 형태 |
TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
WO2021001743A1 (en) | 2019-07-02 | 2021-01-07 | Effector Therapeutics, Inc. | Translation inhibitors and uses thereof |
MX2022001302A (es) | 2019-08-02 | 2022-03-02 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
JP2022542967A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
AU2020324406A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
WO2021055728A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Entpd2抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
CA3155857A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER |
IL292438A (en) | 2019-10-28 | 2022-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras |
US20230023023A1 (en) | 2019-10-31 | 2023-01-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
BR112022008535A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras |
MX2022005359A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-02 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras. |
TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
WO2021092115A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
MX2022005726A (es) | 2019-11-14 | 2022-06-09 | Amgen Inc | Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras. |
US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
EP4065231A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
KR20220124768A (ko) | 2020-01-07 | 2022-09-14 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Shp2 억제제 투여 및 암 치료방법 |
IL295362A (en) | 2020-02-05 | 2022-10-01 | Puretech Lyt Inc | Lipid drug inhibitors of neurosteroids |
WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
EP4139299A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
WO2022014640A1 (ja) | 2020-07-15 | 2022-01-20 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
WO2022060583A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-24 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
CN117683049A (zh) | 2020-09-15 | 2024-03-12 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
EP4267250A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-11-01 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
KR20230171435A (ko) | 2021-03-19 | 2023-12-20 | 트레인드 테라퓨틱스 디스커버리, 아이엔씨. | 훈련된 면역을 조절하기 위한 화합물 및 이의 사용 방법 |
AU2022268962A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
AU2022270116A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-21 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
EP4370160A1 (en) | 2021-07-15 | 2024-05-22 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024008799A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
WO2024028433A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024100236A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Astrazeneca Ab | Combination therapies for the treatment of cancer |
CN116813641A (zh) * | 2023-06-09 | 2023-09-29 | 杭州华东医药集团康润制药有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5540931A (en) * | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5310903A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl rapamycin derivatives |
US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
SK78196A3 (en) * | 1993-12-17 | 1997-02-05 | Sandoz Ag | Rapamycin demethoxy-derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing them |
-
1992
- 1992-10-09 GB GB929221220A patent/GB9221220D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-24 CA CA002145383A patent/CA2145383C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 WO PCT/EP1993/002604 patent/WO1994009010A1/en active Application Filing
- 1993-09-24 AU AU48192/93A patent/AU676198B2/en not_active Expired
- 1993-09-24 EP EP97114343A patent/EP0867438B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 SK SK49-2006A patent/SK286054B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 SK SK465-95A patent/SK285256B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 ES ES93920822T patent/ES2124793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 CA CA002476257A patent/CA2476257C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 DE DE1993622282 patent/DE122004000033I2/de active Active
- 1993-09-24 GE GEAP19932516A patent/GEP20002331B/en unknown
- 1993-09-24 KR KR1019950701346A patent/KR100308598B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 HU HU9501016A patent/HU224074B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-09-24 RU RU95110053A patent/RU2143434C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-09-24 DE DE69333577T patent/DE69333577T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 JP JP06509552A patent/JP3117462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 CZ CZ95899A patent/CZ283333B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 EP EP20030028783 patent/EP1413581A1/en not_active Ceased
- 1993-09-24 RO RO95-00686A patent/RO114451B1/ro unknown
- 1993-09-24 NZ NZ256026A patent/NZ256026A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 US US08/416,673 patent/US5665772A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 DK DK93920822T patent/DK0663916T3/da active
- 1993-09-24 DK DK97114343T patent/DK0867438T3/da active
- 1993-09-24 ES ES97114343T patent/ES2225919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 PT PT97114343T patent/PT867438E/pt unknown
- 1993-09-24 AT AT97114343T patent/ATE272063T1/de active
- 1993-09-24 DE DE69322282T patent/DE69322282T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 AT AT93920822T patent/ATE173736T1/de active
- 1993-09-24 EP EP93920822A patent/EP0663916B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-23 PL PL93308268A patent/PL176174B1/pl unknown
- 1995-04-05 NO NO951312A patent/NO307053B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-07 FI FI951678A patent/FI109540B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1997
- 1997-04-24 BR BR1100353-7A patent/BR1100353A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-23 US US08/862,911 patent/US6440990B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-29 JP JP30835598A patent/JP3568800B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-08 CY CY9900001A patent/CY2125B1/xx unknown
-
2000
- 2000-09-04 FI FI20001943A patent/FI20001943A/fi unknown
-
2001
- 2001-01-17 KR KR1020017000705A patent/KR100307831B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-24 NO NO2004001C patent/NO2004001I2/no unknown
- 2004-04-30 FR FR04C0012C patent/FR04C0012I2/fr active Active
- 2004-07-13 NL NL300154C patent/NL300154I2/nl unknown
- 2004-09-29 LU LU91104C patent/LU91104I2/xx unknown
-
2016
- 2016-07-14 CY CY2005010C patent/CY2005010I2/el unknown
-
2017
- 2017-12-07 NO NO2017067C patent/NO2017067I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2143434C1 (ru) | Производные рапамицина и фармацевтическая композиция | |
JP3226545B2 (ja) | ラパマイシン誘導体 | |
EP0734389B1 (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
CA2174731C (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
MXPA97009555A (en) | Derivatives of rapamic |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130924 |