RU2344821C2 - Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина - Google Patents

Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина Download PDF

Info

Publication number
RU2344821C2
RU2344821C2 RU2005105301/15A RU2005105301A RU2344821C2 RU 2344821 C2 RU2344821 C2 RU 2344821C2 RU 2005105301/15 A RU2005105301/15 A RU 2005105301/15A RU 2005105301 A RU2005105301 A RU 2005105301A RU 2344821 C2 RU2344821 C2 RU 2344821C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cci
solvent
polyethylene glycol
composition
polysorbate
Prior art date
Application number
RU2005105301/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005105301A (ru
Inventor
Джозеф Т. РУБИНО (US)
Джозеф Т. Рубино
Виктори СИСКАВИЧ (US)
Виктория Сискавич
Морин М. ХАРРИСОН (US)
Морин М. Харрисон
Пойа ГАНДИ (US)
Пойа Ганди
Original Assignee
Уайт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31188593&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2344821(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Уайт filed Critical Уайт
Publication of RU2005105301A publication Critical patent/RU2005105301A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2344821C2 publication Critical patent/RU2344821C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Abstract

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к концентрату сорастворителя CCI-779, который включает от 0,05 до 50 мг/мл CCI-779, спиртовой растворитель и от 0,001 до 1,0% мас./об. антиоксидантного компонента. Кроме того, изобретение относится к парентеральной композиции, включающей указанный концентрат и способу ее получения. Технический результат заключается в улучшении стабильности при хранении и при разведении указанного концентрата. 3 н. и 22 з.п. ф-лы.

Description

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к парентеральным композициям сложного эфира рапамицина-42 с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779).
Рапамицин является макроциклическим триеновым антибиотиком, продуцируемым Streptomyces hygroscopicus, который, как обнаружено, обладает противогрибковой активностью, особенно в отношении Candida albicans, как in vitro, так и in vivo [C. Vein et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sega et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); патент США 3929992; и патент США 3993749]. Кроме того, было показано, что рапамицин в отдельности (патент США 4885171) или в комбинации с пицибанилом (патент США 4401653) обладает противоопухолевой активностью.
Описаны иммуносупрессивные эффекты рапамицина. Также было показано, что циклоспорин А и FK-506, другие макроциклические молекулы, также являются эффективными в качестве иммуносупрессивных агентов, следовательно, применимыми для предотвращения отторжения трансплантата [R.Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); и патент США 5100899]. R. Martel et al [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] раскрывает, что рапамицин является эффективным в экспериментальной модели аллергического энцефаломиелита, модели для рассеянного склероза; в модели адъювантного артрита, модели для ревматоидного артрита; и эффективно ингибировал образование IgE-подобных антител.
Рапамицин также является применимым в предотвращении или лечении системной красной волчанки [патент США 5078999], воспаления легких [патент США 5080899], инсулинзависимого сахарного диабета [патент США 5321009], заболеваний кожи, таких как псориаз [патент США 5286730], расстройств кишечника [патент США 5286731], пролиферации гладкомышечных клеток и утолщения интимы в результате повреждения сосуда [патенты США 5288711 и 5516781], Т-клеточной лейкемии/лимфомы взрослых [Европейская патентная заявка 525960 А1], воспалении глаз [патент США 5387589], злокачественных карциномах [патент США 5206018], воспалительных заболеваниях сердца [патент США 5496832] и анемии [патент США 5561138].
Сложный эфир рапамицина-42 с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779) представляет собой сложный эфир рапамицина, который проявляет значительные ингибирующие эффекты в отношении опухолевого роста в моделях как in vitro, так и in vivo. Получение и использование гидроксиэфиров рапамицина, включая CCI-779, раскрыто в патенте США 5362718.
CCI-779 проявляет цитостатические свойства в противоположность цитотоксическим свойствам, и может замедлять прогрессирование опухолей или отсрочить время рецидива опухоли. Считают, что CCI-779 обладает механизмом действия, который сходен с таковым сиролима. CCI-779 связывается и образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP, который ингибирует фермент, mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих, также известный как FKBP12-рапамицин ассоциированный белок [FRAP]). Подавление активности mTOR-киназы ингибирует множество путей передачи сигнала, включая цитокин-стимулированную пролиферацию клеток, трансляцию мРНК для ряда ключевых белков, которые регулируют G1 фазу клеточного цикла и ИЛ-2-индуцированную транскрипцию, приводя к ингибированию прогрессирования клеточного цикла от G1 к S. Механизм действия CCI-779, который приводит к блокированию перехода от G1 в S фазу, является новым для противораковых препаратов.
In vitro было показано, что CCI-779 ингибирует рост ряда гистологически различных опухолевых клеток. Линии рака центральной нервной системы (ЦНС), лейкемии (Т-клетки), рака молочной железы, рака предстательной железы и меланомы были среди наиболее чувствительных к CCI-779. Соединение останавливает клетки в фазе G1 клеточного цикла.
В in vivo исследованиях на голых мышах было продемонстрировано, что CCI-779 обладает активностью в отношении ксенотрансплантатов человеческих опухолей разнообразных гистологических типов. Глиомы были особенно чувствительными к CCI-779, и соединение было активно в ортотопической модели глиомы у голых мышей. Стимуляция линии клеток человеческой глиобластомы, индуцированная ростовым фактором (тромбоцитарным), in vitro, значительно подавлялась CCI-779. Рост некоторых человеческих опухолей поджелудочной железы у голых мышей, а также одной из двух линий рака молочной железы, исследуемых in vivo, также ингибировался CCI-779.
Первым препятствием в отношении композиции CCI-779 в виде парентеральной лекарственной формы является плохая растворимость в воде, которая составляет менее чем 1 мкг/мл. Лекарственное средство является неэлектролитом, и такие подходы как регулирование рН и образование соли не являются применимыми для улучшения растворимости в воде. CCI-779 обладает плохой растворимостью в фармацевтически приемлемых растительных маслах, но CCI-779 является растворимым в определенных смешиваемых с водой органических растворителях, которые являются приемлемыми для парентерального введения. Они включают этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и диметилацетамид. Две проблемы или ограничения существуют в отношении композиции CCI-779 в таких органических растворителях. Во-первых, отмечена химическая нестабильность практически во всех растворителях. Нестабильность может иметь место из-за окислительной деградации CCI-779 или расщепления лактоновой связи, приводящей к образованию секо-CCI-779 с открытым циклом. Во-вторых, композиции CCI-779 в органических растворителях осаждаются при разведении водными растворами для инфузии, такими как 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций или 5% раствор декстрозы для инъекций, или кровь. Это является основным ограничением применения органических растворителей, смешиваемых с водой, также называемых сорастворителями, при использовании в качестве носителей для высоководонерастворимых соединений.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение решает вышеупомянутые проблемы путем растворения CCI-779 приемлемым для парентерального применения сорастворителем в сочетании с присутствием антиоксиданта и/или хелатирующего агента в растворителе. Парентеральная композиция содержит, кроме того, приемлемое для парентерального применения поверхностно-активное вещество.
В одном аспекте данное изобретение обеспечивает концентрат сорастворителя и CCI-779, который содержит CCI-779, спиртовой растворитель и антиоксидант.
В другом аспекте изобретение обеспечивает парентеральную композицию, содержащую CCI-779, спиртовой растворитель, антиоксидант, разбавляющий растворитель и поверхностно-активное вещество.
В еще одном аспекте изобретение обеспечивает способ получения парентеральной композиции CCI-779 путем смешивания CCI-779 с приемлемым для парентерального применения растворителем и антиоксидантом для получения концентрата сорастворителя; смешивания разбавляющего растворителя и поверхностно-активного вещества для получения разбавителя; и смешивания концентрата сорастворителя с разбавителем для получения парентеральной композиции CCI-779.
Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения легко очевидны из предшествующего подробного описания изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следовательно, изобретение обеспечивает концентрат сорастворителя и CCI-779, содержащий растворитель, приемлемый для парентерального применения, и антиоксидант, как описано выше, и парентеральную композицию, содержащую CCI-779, состоящую из CCI-779, сорастворителя, приемлемого для парентерального применения, разбавляющего растворителя и поверхностно-активного вещества.
Любая заданная композиция по настоящему изобретению может содержать различные ингредиенты из каждой группы компонентов. Например, растворитель, приемлемый для парентерального применения, может включать неспиртовой растворитель, спиртовой растворитель или их смесь. Примеры подходящих неспиртовых растворителей включают, например, диметилацетамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил, или их смесь. «Спиртовой растворитель» может содержать один или более спиртов в качестве компонента спиртового растворителя композиции. Примеры растворителей, применимых в композициях по изобретению, включают, без ограничения, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, полиэтиленгликоль 1000 или их смеси. Такие сорастворители являются особенно желательными, так как деградация посредством окисления и расщепления лактона проявляется в меньшей степени для таких растворителей. Кроме того, этанол и пропиленгликоль могут быть скомбинированы для получения менее легковоспламеняющегося продукта, но большие количества этанола в смеси обычно приводят к лучшей химической стабильности. Концентрация от 30 до 100 % об./об. этанола в смеси является предпочтительной.
В настоящем изобретении стабильность CCI-779 в приемлемых для парентерального применения спиртовых сорастворителях усиливают путем добавления антиоксиданта к композиции. Приемлемые антиоксиданты включают, но не ограничены, лимонную кислоту, d,1-α-токоферол, BHA, BHT, монотиоглицерин, аскорбиновую кислоту, пропилгаллат и их смеси. Обычно композиции по изобретению содержат антиоксидантный компонент(ы) в концентрации, изменяющейся от 0,001 до 1% мас./об., или от 0,01 до 0,5% мас./об., концентрата сорастворителя, хотя более низкие или более высокие концентрации могут быть желательными. Из антиоксидантов, d,1-α-токоферол является особенно желательным, и его используют в концентрации от 0,01 до 0,1% мас./об. с предпочтительной концентрацией 0,075% мас./об. концентрата сорастворителя.
В определенных вариантах воплощения изобретения антиоксидантный компонент композиции по изобретению также проявляет хелатирующую активность. Примеры таких хелатирующих агентов включают, например, лимонную кислоту, уксусную кислоту и аскорбиновую кислоту (которые могут функционировать и как классический антиоксидант, и как хелатирующий агент в настоящих композициях). Другие хелатирующие агенты включают такие вещества, которые способны связывать ионы металла в растворе, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), ее соли, или аминокислоты, такие как глицин, которые способны увеличивать стабильность CCI-779.
В некоторых вариантах воплощения изобретения компоненты с хелатирующей активностью включают в композиции по изобретению как единственный «антиоксидантный компонент». Как правило, такие компоненты, связывающие металлы, когда действуют, как хелатирующие агенты, применяют в низшей части диапазона концентраций для антиоксидантного компонента, представленного в данном описании. В одном примере лимонная кислота усиливает стабильность CCI-779 при применении в концентрации менее чем 0,01% мас./мас. Более высокие концентрации являются менее стабильными растворами и, следовательно, менее желательными для продуктов, подвергаемых длительному хранению в жидкой форме. Кроме того, такие хелатирующие агенты могут быть использованы в комбинации с другими антиоксидантами, как часть антиоксидантного компонента по изобретению. Например, приемлемая композиция может содержать и лимонную кислоту и d,1-α-токоферол. Оптимальные концентрации для определенных антиоксиданта(ов) могут быть легко определены специалистом в области техники на основании информации, представленной в данном описании.
Преимущественно в композициях по изобретению осаждение CCI-779 при разведении водными растворами для инфузии или кровью предотвращается посредством использования поверхностно-активного вещества, содержащегося в разбавляющем растворе. Наиболее важным компонентом разбавителя является приемлемое для парентерального применения поверхностно-активное вещество. Одним особенно желательным поверхностно-активным веществом является полисорбат 20 или полисорбат 80. Однако специалист в области техники может легко выбрать другие подходящие поверхностно-активные вещества из солей желчных кислот (таурохолат, гликохолат, холат, деоксихолат и др.), которые необязательно комбинируют с лецитином. В качестве альтернативы этоксилированные растительные масла, такие как пегилированное касторовое масло [например, такое как PEG-35 касторовое масло, которое продается под названием Cremophor EL, BASF], пропиленгликольсукцинат токоферола витамина Е (Vitamin E TGPS) и блоксополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена могут быть использованы в разбавителе в качестве поверхностно-активного вещества, а также другие члены семейства полисорбатов, такие как полисорбат 20 или 60. Другие компоненты разбавителя могут включать воду, этанол, полиэтиленгликоль 300, полиэтилен 400, полиэтилен 600, полиэтилен 1000 или смеси, содержащие один или более из этих полиэтиленгликолей, пропиленгликолей и других приемлемых для парентерального применения сорастворителей или агентов для регулирования осмолярности раствора, такие как хлорид натрия, лактоза, маннит, или других, приемлемых для парентерального применения сахаров, полиолов и электролитов. Считается, что поверхностно-активное вещество должно составлять от 2 до 100% мас./об. разбавляющего раствора, от 5 до 80, от 10 до 75 и 15 до 60% мас./об., а предпочтительно, по меньшей мере, 10% мас./об. разбавляющего раствора.
Парентеральные композиции могут быть получены в виде одного раствора или предпочтительно могут быть получены в виде концентрата сорастворителей, содержащего CCI-779, спиртовой растворитель и антиоксидант, который в последующем смешивают с разбавителем, который содержит разбавляющий растворитель и подходящее поверхностно-активное вещество. Перед применением концентрат сорастворителя смешивают с разбавителем, включающим разбавляющий растворитель и поверхностно-активное вещество. Когда CCI-779 получают в виде концентрата сорастворителей в соответствии с настоящим изобретением, концентрат может содержать концентрации CCI-779 от 0,05, от 2,5, от 5 от 10 или от 25 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл. Концентрат может быть смешан с разбавителем до приблизительно 1 часть концентрата на 1 часть разбавителя для получения парентеральных композиций, имеющих концентрации CCI-779 от 1, от 5, от 10, от 20 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл. Например, концентрация CCI-779 в парентеральной композиции может составлять от около 2,5 до 10 мг/мл. Настоящее изобретение также охватывает композиции, имеющие меньшие концентрации CCI-779 в концентрате сорастворителей, и композиции, в которых одна часть концентрата смешана с более чем 1 частью разбавителя, например, концентрат:разбавитель в соотношении около 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 или 1:9 об./об. и так далее, с парентеральными композициями CCI-779, имеющими концентрацию вплоть до нижних уровней определения.
Как правило, антиоксидант может составлять от около 0,0005 до 0,5% мас./об. композиции. Поверхностно-активное вещество может, например, составлять от около 0,5 до около 10% мас./об. композиции. Спиртовой растворитель может, например, составлять от около 10 до около 90% мас./об. композиции.
Парентеральные композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для получения лекарственной формы, которая является подходящей для введения посредством как непосредственной инъекции, так и путем добавления к стерильным инфузионным жидкостям для внутривенной инфузии.
Далее представлены характерные примеры композиций по настоящему изобретению. Препараты CCI-779 описаны в патенте США 5362718, который таким образом включен в данное описание в виде ссылки. Областьселективный препарат CCI-779 описан в патенте США 6277983, который таким образом включен в данное описание в виде ссылки.
Когда лекарственное средство вводят посредством прямой инъекции, разбавляющая композиция, которая является преимущественно водной, является наиболее подходящей (см., например, пример 3). Когда лекарственное средство вводят путем добавления к стерильному инфузионному раствору, разбавляющие композиции также могут быть преимущественно водными, например вода, раствор глюкозы, физиологический раствор, буферный физиологический раствор и подобные, или безводными. В последнем случае сорастворитель, смешиваемый с водой, заменяет воду в разбавителе. Пример 4 представляет собой композицию, которая является безводной и предназначена для добавления к стерильным инфузионным растворам, таким как 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций, 5% раствор декстрозы для инъекций, лактатный раствор рингера для инъекций и другие обычно используемые растворы для внутривенной инфузии, перед введением посредством внутривенной инфузии.
Концентрат сорастворителей
Пример 1
CCI-779 25 мг
Лимонная кислота, безводная 0,005% мас./об.
Дегидратированный этанол, USP q.s. 1,0 мл
Вышеуказанную композицию помещали в стеклянную ампулу со свободным объемом (пространством), заполненным смесью азот/воздух, и она имела срок хранения 18-30 месяцев при 2-8°С.
Пример 2
CCI-779 25 мг
Дегидратированный этанол, USP 0,395 г
Лимонная кислота, безводная, USP 0,025 мг [0,0025% мас./об.]
d,1-α-токоферол, USP 0,75 мг [0,075% мас./об.]
Пропиленгликоль, USP q.s. 1,0 мл
Вышеуказанную композицию помещали во флакон со свободным пространством, заполненным смесью азот/воздух. Она продемонстрировала хорошую стабильность после 24 месяцев хранения при 2-8°С и комнатной температуре. Не наблюдали значительного разложения через 24 месяца при 5°С. Обе композиции, представленные в примерах 1 и 2, могут быть стерилизованы путем асептической фильтрации.
Пример 3 представляет собой состав, который содержит неспиртовой сорастворитель в качестве первичного носителя.
Пример 3
CCI-779 25 мг
Лимонная кислота, безводная 0,025 мг
d,1-α-токоферол, USP 0,75 мг
N,N-диметилацетамид q.s. 1,0 мл
Воздействие кратковременного температурного стресса показало, что вышеуказанная композиция была стабильной (более чем 97% эффективность сохранялась после воздействия стрессовым температурным условиям (например, 70°С) в течение, по меньшей мере, 24 часов).
Разбавители
Пример 4
Полисорбат 80, NF 5% мас./об.
Полиэтиленгликоль 400 NF 5% мас./об.
Вода для инъекций, USP q.s. 100%
Данная композиция может быть помещена во флаконы, запаяна и стерилизована автоклавированием. Вышеуказанная композиция может быть предпочтительно смешана в соотношении 9:1 об./об. с концентратом сорастворителей примеров 1 или 2 для получения раствора CCI-779 с концентрацией 2,5 мг/мл. Полученную смесь можно вводить непосредственно или далее разведенную 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций для получения раствора для внутривенной инфузии. Подобные смеси являются физически и химически стабильными в течение нескольких часов при комнатной температуре. Вышеуказанный разбавитель при смешивании с композициями CCI-779 в примерах 1 и 2 был использован для доставки доз от 0,5 до 500 мг CCI-779 посредством непосредственной внутривенной инъекции или внутривенной инфузии.
Дополнительные примеры составов разбавителей, которые имеют преимущественно водный состав, представлены ниже:
Пример 5
Cremophor EL 10% мас./об.
Вода для инъекций q.s. 100% мас./об.
В данном примере разбавитель смешивали с равным объемом концентрата CCI-779 (например, пример 2 выше) для получения преимущественно водного носителя, который был физически стабильным в течение нескольких часов при комнатной температуре. Данная смесь может быть подходящей для непосредственной внутривенной инъекции.
Пример 6
Vitamin Е TPGS NF 10% мас./об.
Вода для инъекций, USP q.s. 100% мас./об.
Вышеуказанный состав смешивали с равным объемом концентрата CCI-779 (например, пример 2 выше) для получения преимущественно водного носителя, который был физически стабильным в течение нескольких часов при комнатной температуре. Полученная смесь концентрата-растворителя также может быть разведена 0,9% раствором хлорида натрия без проявлений осаждения лекарственного средства.
Пример 6 представляет собой разбавитель, подходящий для непосредственной внутривенной инъекции CCI-779 (например, в/в болюс) или внутривенной инфузии после разведения в стерильных инфузионных растворах.
Пример 7
Полисорбат 20 10% мас./об.
Вода для инъекций, USP q.s. 100% мас./об.
Разбавитель примера 7 смешивали с равным объемом концентрата CCI-779 (например, пример 2) для получения смеси, которая была физически стабильной в течение нескольких часов при комнатной температуре. Смесь концентрата-разбавителя может быть использована для введения CCI-779 посредством в/в болюса.
Пример 8
Полисорбат 80, NF 40% мас./об.
Дегидратированный этанол, USP 19,9% мас./об.
Полиэтиленгликоль 400, NF q.s. 100%
Вышеуказанную композицию стерилизовали асептической фильтрацией. Вышеуказанная композиция может быть смешана с концентратами растворителей по примеру 1 или 2 предпочтительно в объемном соотношении 1,5:1 для получения раствора, содержащего 10 мг/мл CCI-779. Она может быть далее разведена 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций для получения раствора для внутривенной инфузии. Такие смеси являются физически и химически стабильными в течение нескольких часов при комнатной температуре. Вышеуказанный разбавитель при смешивании с композициями CCI-779 в примерах 1 и 2 является применимым для доставки доз от 2 до 500 мг посредством внутривенной инфузии.
Пример 9
Полисорбат 20 20% мас./об.
Полиэтиленгликоль 400 q.s. 100% мас./об.
Вышеуказанную композицию смешивали с равным объемом концентрата CCI-779 (например, пример 2) для получения чистой смеси. Смесь концентрата-разбавителя может быть разведена 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций для получения смеси, которая является физически стабильной в течение нескольких часов при комнатной температуре. Пример 9 может быть использован для введения CCI-779 посредством внутривенной инфузии.
Примеры в данном описании иллюстрируют композиции по изобретению и их получение, но не ограничивая. Должно быть легко понятно, что другие растворители, антиоксиданты, разбавители и/или поверхностно-активные вещества могут быть использованы в настоящем изобретении. Кроме того, различные модификации примеров также входят в объем следующей формулы изобретения. Все документы, обозначенные в данном описании, включены в виде ссылки.

Claims (25)

1. Концентрат сорастворителя CCI-779, который включает от около 0,05 мг/мл до около 50 мг/мл CCI-779, спиртовой растворитель, приемлемый для парентерального применения, и от около 0,001 до 1,0% мас./об. антиоксидантного компонента.
2. Концентрат сорастворителя по п.1, где спиртовой растворитель включает этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600 или полиэтиленгликоль 1000.
3. Концентрат сорастворителя по пп.1 и 2, где антиоксидантный компонент включает лимонную кислоту, глицин, d,1-α-токоферол, ВНА, ВНТ, монотиоглицерин, аскорбиновую кислоту или пропилгаллат.
4. Концентрат сорастворителя CCI-779 по п.1, который включает CCI-779, лимонную кислоту и дегидратированный этанол, и где количество CCI-779 составляет около 25 мг/мл.
5. Концентрат сорастворителя CCI-779 по п.1, который включает CCI-779, дегидратированный этанол, d,1-α-токоферол и пропиленгликоль, и где количество CCI-779 составляет около 25 мг/мл.
6. Концентрат сорастворителя по п.5, который дополнительно включает лимонную кислоту.
7. Парентеральная композиция, которая включает концентрат сорастворителя CCI-779 по пп.1-6, разбавляющий растворитель и поверхностно-активное вещество в количестве от около 0,5% мас./об. до около 10% мас./об. композиции.
8. Композиция по п.7, где разбавляющим растворителем является вода, этанол, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, полиэтиленгликоль 1000 или пропиленгликоль.
9. Композиция по пп.7 и 8, где поверхностно-активным веществом является полисорбат 20, полисорбат 80, желчная кислота, лецитин, этоксилированное растительное масло, пропиленгликольсукцинат токоферола витамина Е или блоксополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена.
10. Композиция по п.7, где содержание CCI-779 составляет от около 1 мг/мл до около 25 мг/мл.
11. Композиция по п.10, где содержание CCI-779 составляет от около 2,5 мг/мл до около 10 мг/мл.
12. Композиция по п.7, где антиоксидант составляет от около 0,0005% мас./об. до около 0,5% мас./об. композиции.
13. Композиция по п.7, где поверхностно-активное вещество составляет от около 0,5% мас./об. до около 10% мас./об. композиции.
14. Композиция по п.7, где растворитель составляет от около 10% мас./об. до около 90% мас./об. композиции.
15. Способ получения парентеральной композиции CCI-779, который включает
(a) смешивание от около 0,05 мг/мл до около 50 мг/мл CCI-779 со спиртовым растворителем, приемлемым для парентерального применения, и от около 0,001 до 1,0% мас./об. компонента антиоксиданта для получения концентрата сорастворителя;
(b) смешивание разбавляющего раствора и от около 5% мас./об. до около 80,0% мас./об. поверхностно-активного вещества для получения разбавителя; и
(c) смешивание концентрата сорастворителя с разбавителем для получения парентеральной композиции CCI-779.
16. Способ по п.15, где растворителем является спиртовой растворитель, включающий этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600 или полиэтиленгликоль 1000.
17. Способ по п.15 или 16, где антиоксидантный компонент включает лимонную кислоту, d, 1-а-токоферол, ВНА, ВНТ, монотиоглицерин, аскорбиновую кислоту или пропилгаллат.
18. Способ по п.15, где разбавляющим растворителем является вода, этанол, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, полиэтиленгликоль 1000 или пропиленгликоль.
19. Способ по п.15, где поверхностно-активным веществом является полисорбат 20, полисорбат 80, желчная кислота, лецитин, этоксилированное растительное масло, пропиленгликольсукцинат токоферола витамина Е или блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена.
20. Способ по п.15, где поверхностно-активное вещество включает составляет от 10 до 60,0% мас./об. разбавителя.
21. Способ по п.20, где поверхностно-активное вещество включает составляет от 15 до 60,0% мас./об. разбавителя.
22. Способ по п.15, где растворителем является дегидратированный этанол, антиоксидантом является лимонная кислота, разбавляющими растворителями являются вода и полиэтиленгликоль 400 и поверхностно-активным веществом является полисорбат 20 или полисорбат 80.
23. Способ п.15, где растворителем является дегидратированный этанол, антиоксидантом является лимонная кислота, разбавляющими растворителями являются дегидратированный этанол и полиэтиленгликоль 400 и поверхностно-активным веществом является полисорбат 20 или полисорбат 80.
24. Способ п.15, где растворителями являются дегидратированный этанол и пропиленгликоль, антиоксидантом является d,1-α-токоферол, разбавляющими растворителями являются вода и полиэтиленгликоль 400 и поверхностно-активным веществом является полисорбат 20 или полисорбат 80.
25. Способ п.15, где растворителями являются дегидратированный этанол и пропиленгликоль, антиоксидантом является d,1-α-токоферол, разбавляющими растворителями являются дегидратированный этанол и полиэтиленгликоль 400, и поверхностно-активным веществом является полисорбат 20 или полисорбат 80.
RU2005105301/15A 2002-07-30 2003-07-25 Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина RU2344821C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39952602P 2002-07-30 2002-07-30
US60/399,526 2002-07-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005105301A RU2005105301A (ru) 2005-09-10
RU2344821C2 true RU2344821C2 (ru) 2009-01-27

Family

ID=31188593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005105301/15A RU2344821C2 (ru) 2002-07-30 2003-07-25 Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина

Country Status (28)

Country Link
US (4) US8026276B2 (ru)
EP (1) EP1553940B1 (ru)
JP (2) JP2005537285A (ru)
KR (1) KR101131794B1 (ru)
CN (1) CN100402031C (ru)
AR (2) AR040693A1 (ru)
AT (1) ATE385795T1 (ru)
AU (2) AU2003254168A1 (ru)
BR (1) BR0313024A (ru)
CA (1) CA2493878C (ru)
CO (1) CO5700745A2 (ru)
CR (1) CR7647A (ru)
DE (1) DE60319118T2 (ru)
DK (1) DK1553940T3 (ru)
EC (1) ECSP055628A (ru)
ES (1) ES2300622T3 (ru)
HK (1) HK1076390A1 (ru)
IL (1) IL166003A (ru)
MX (1) MXPA05001013A (ru)
NO (1) NO20050455L (ru)
NZ (1) NZ537829A (ru)
PT (1) PT1553940E (ru)
RU (1) RU2344821C2 (ru)
SI (1) SI1553940T1 (ru)
TW (1) TWI307277B (ru)
UA (1) UA82328C2 (ru)
WO (1) WO2004011000A1 (ru)
ZA (1) ZA200500831B (ru)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2344821C2 (ru) 2002-07-30 2009-01-27 Уайт Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина
CN100415233C (zh) * 2002-09-17 2008-09-03 惠氏公司 口服制剂
PT1539157E (pt) 2002-09-18 2013-10-04 Univ Pennsylvania Rapamicina para utilização na inibição ou prevenção de neovascularização coroidal
AU2004261163A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Wyeth CCI-779 lyophilized formulations
AR046194A1 (es) * 2003-11-04 2005-11-30 Mayo Foundation Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto
US8003122B2 (en) * 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7846940B2 (en) * 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US7202256B2 (en) 2004-04-14 2007-04-10 Wyeth Proline CCI-779, production of and uses therefor, and two-step enzymatic synthesis of proline CCI-779 and CCI-779
MXPA06011881A (es) 2004-04-14 2006-12-14 Wyeth Corp Sintesis regioespecifica de derivados de ester-42 de rapamicina.
AU2005238493A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Wyeth Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases
MX2007005153A (es) 2004-10-28 2007-06-26 Wyeth Corp Uso de un inhibidor del mtor en el tratamiento de leiomioma del utero.
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
BRPI0608152A2 (pt) 2005-02-09 2009-11-10 Macusight Inc formulações para tratamento ocular
JP2008530145A (ja) * 2005-02-15 2008-08-07 ワイス 経口投与可能なｃｃｉ−７７９製剤
KR101354828B1 (ko) 2005-11-04 2014-02-18 와이어쓰 엘엘씨 ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합
US7538119B2 (en) * 2005-11-04 2009-05-26 Wyeth 41-Methoxy isotope labeled rapamycin 42-ester
EP1962819A1 (en) * 2005-12-20 2008-09-03 Wyeth Control of cci-779 dosage form stability through control of drug substance impurities
AU2013200089B2 (en) * 2006-02-09 2016-03-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Stable formulations, and methods of their preparation and use
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
CA2645488C (en) 2006-03-23 2014-09-02 Macusight, Inc. Formulations comprising rapamycin and methods using same for vascular permeability-related diseases or conditions
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
EP2271214B1 (en) * 2008-03-28 2017-05-03 Particle Sciences, Inc. Pharmaceutical solutions and method for solubilizing therapeutic agents
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
LT2528602T (lt) 2010-01-28 2017-02-27 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Bendamustino kompozicijos
AU2011260016B2 (en) * 2010-06-02 2013-08-22 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Stable pharmaceutical compositions of Rapamycin esters
US20120252835A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Astron Research Limited Stable temsirolimus composition and process of preparing same
JP2014516075A (ja) 2011-06-06 2014-07-07 シェブロン フィリップス ケミカル カンパニー エルピー 癌治療のためのメタロセン化合物の使用
EP2827862B1 (en) 2012-03-20 2023-12-27 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine
PT3533447T (pt) 2012-03-20 2023-05-17 Eagle Pharmaceuticals Inc Composições líquidas de bendamustina para utilização num método de tratamento de condições com resposta a bendamustina em pacientes que requerem volumes reduzidos para administração
WO2014118696A2 (en) * 2013-01-29 2014-08-07 Gland Pharma Limited Pharmacuetical compositions of rapamycin esters and its derivatives
CN103989676B (zh) * 2014-06-10 2016-06-22 福建省微生物研究所 可注射用的替西罗莫司组合物
WO2017047618A1 (ja) * 2015-09-18 2017-03-23 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
US10765665B2 (en) 2015-11-24 2020-09-08 Melin Jeffrey Composition comprising combination of rapamycin and an activator of AMP kinase and use thereof for treating diseases
CN105640878A (zh) * 2016-01-25 2016-06-08 宿州学院 一种坦西莫司注射用浓溶液及其制备方法
WO2017129772A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Xellia Phamaceuticals Aps Stable pharmaceutical compositions of temsirolimus
CN105687132B (zh) * 2016-03-17 2020-06-12 鲁南贝特制药有限公司 一种坦西莫司注射用浓溶液及其制备方法
CN107550852B (zh) * 2016-06-30 2021-05-14 山东新时代药业有限公司 一种坦西莫司注射液注射用溶剂及其制备方法
CN107773539A (zh) * 2016-08-27 2018-03-09 鲁南制药集团股份有限公司 一种注射用坦西莫司及其制备方法
EP3515452B1 (en) * 2016-09-22 2023-09-13 Mercator Medsystems, Inc. Treatment of restenosis using temsirolimus
EP3629774A4 (en) 2017-05-26 2021-03-03 Mercator Medsystems, Inc. COMBINATION THERAPY FOR TREATMENT OF RESTENOSIS
JP7402806B2 (ja) * 2018-02-23 2023-12-21 バイオトロニック アクチェンゲゼルシャフト ４０－ｏ－環状炭化水素エステル及び関連構造のための非経口製剤材料及び方法
CN111760174B (zh) 2018-03-14 2023-08-25 墨卡托医疗***公司 用于局部药物递送的医疗器械和医疗方法
CN114366715A (zh) * 2022-01-28 2022-04-19 严鹏科 雷帕霉素自微乳注射剂及其制备方法及其应用

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4401653A (en) * 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
GB8803836D0 (en) 1988-02-18 1988-03-16 Glaxo Group Ltd Compositions
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5023264A (en) * 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5023263A (en) * 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
US5221670A (en) * 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5233036A (en) * 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
GB9103430D0 (en) * 1991-02-19 1991-04-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
US5080899A (en) * 1991-02-22 1992-01-14 American Home Products Corporation Method of treating pulmonary inflammation
US5120842A (en) * 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5321009A (en) * 1991-04-03 1994-06-14 American Home Products Corporation Method of treating diabetes
US5100883A (en) * 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) * 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
SG43072A1 (en) 1991-06-18 1997-10-17 American Home Prod Method of treating adult t-cell leukemia/lymphoma
ZA924953B (en) * 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
US5162333A (en) * 1991-09-11 1992-11-10 American Home Products Corporation Aminodiesters of rapamycin
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5286731A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory bowel disease
US5516781A (en) * 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
US5177203A (en) * 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
CA2132636C (en) * 1992-03-30 2002-12-17 Robert P. Waranis Rapamycin formulation for iv injection
US5288711A (en) * 1992-04-28 1994-02-22 American Home Products Corporation Method of treating hyperproliferative vascular disease
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5480988A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5411967A (en) * 1992-10-13 1995-05-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480989A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5434260A (en) * 1992-10-13 1995-07-18 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5489680A (en) * 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5262423A (en) * 1992-10-29 1993-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5260300A (en) * 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
US5504091A (en) * 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US5536729A (en) * 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
IL111008A (en) * 1993-09-30 1999-10-28 American Home Prod Rapamycin formulations for intravenous injection and their preparation
US5616588A (en) * 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5516770A (en) * 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
IL111004A (en) * 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
IL111003A0 (en) * 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
US5378836A (en) * 1993-10-08 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin oximes and hydrazones
US5391730A (en) * 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5373014A (en) * 1993-10-08 1994-12-13 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US6022852A (en) * 1993-10-22 2000-02-08 Hexal Ag Pharmaceutical composition containing cyclosporin A
US5385909A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5385910A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5447936A (en) * 1993-12-22 1995-09-05 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof
US5389639A (en) * 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
GB9409778D0 (en) * 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
US5463048A (en) * 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
IL129547A (en) * 1994-10-26 2001-01-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid
GB2327611B (en) * 1994-10-26 1999-06-02 Novartis Ag Macrolide compositions
US5491231A (en) * 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5563145A (en) * 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
US5561138A (en) * 1994-12-13 1996-10-01 American Home Products Corporation Method of treating anemia
US5496832A (en) * 1995-03-09 1996-03-05 American Home Products Corporation Method of treating cardiac inflammatory disease
NZ280689A (en) 1995-12-15 1997-08-22 Bernard Charles Sherma Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
IL131217A0 (en) * 1998-03-10 2001-01-28 Napro Biotherapeutics Inc Novel methods and compositions for delivery of taxanes
JP2002513750A (ja) 1998-05-07 2002-05-14 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム
GB9826882D0 (en) * 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
EP1513513A4 (en) * 1999-07-30 2006-08-02 Univ Kentucky Res Found I CIS / I -2,6-DISUBSTITUTED PIPERIDINES FOR THE TREATMENT OF ABUSE AND REMOVAL OF PSYCHOSTIMULANTS, ESCONTASURES, AND DISEASES AND PATHOLOGIES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
US6277983B1 (en) * 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
DE60033965T2 (de) * 1999-10-29 2008-01-10 Kosan Biosciences, Inc., Hayward Rapamycin analoge
US20020013335A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
EP1319008B1 (en) * 2000-09-19 2008-10-15 Wyeth Water soluble rapamycin esters
US6399626B1 (en) * 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
TWI286074B (en) * 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
JP2005501536A (ja) 2001-07-18 2005-01-20 バイオノミックス リミテッド イオンチャネルにおける変異
CA2455311A1 (en) * 2001-08-22 2003-03-06 Wyeth Rapamycin dialdehydes
CA2455308A1 (en) * 2001-08-22 2003-03-06 Wyeth Rapamycin 29-enols
US20030176455A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Wyeth Method of inhibiting cell death
RU2344821C2 (ru) 2002-07-30 2009-01-27 Уайт Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина
ATE483822T1 (de) * 2002-10-11 2010-10-15 Univ Erasmus Primer für nukleinsäureamplifikation in pcr- basierten klonalitätsstudien
JP2007522091A (ja) * 2003-07-16 2007-08-09 ワイス Ｃｃｉ−７７９アイソマーｃ
AU2004261163A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Wyeth CCI-779 lyophilized formulations
JP4227649B2 (ja) * 2003-08-07 2009-02-18 ワイス Ｃｃｉ−７７９の位置選択的合成
DE602005010228D1 (de) * 2004-04-14 2008-11-20 Wyeth Corp Verfahren zur herstellung von rapamycin-42-estern und fk-506-32-estern mit dicarbonsäure, vorstufen für rapamycinkonjugate und antikörper
MXPA06011881A (es) 2004-04-14 2006-12-14 Wyeth Corp Sintesis regioespecifica de derivados de ester-42 de rapamicina.
US7202256B2 (en) * 2004-04-14 2007-04-10 Wyeth Proline CCI-779, production of and uses therefor, and two-step enzymatic synthesis of proline CCI-779 and CCI-779
TW200616633A (en) * 2004-08-10 2006-06-01 Wyeth Corp CCI-779 derivatives and methods of making same
AR050374A1 (es) * 2004-08-20 2006-10-18 Wyeth Corp Forma polimorfica de rafampicina
MX2007007408A (es) * 2004-12-20 2007-07-12 Wyeth Corp Analogos de rapamicina y los usos de los mismos en el tratamiento de trastornos neurologicos, proliferativos e inflamatorios.
JP2008524232A (ja) * 2004-12-20 2008-07-10 ワイス ラパマイシン誘導体及び神経障害の治療におけるその使用
JP2008530145A (ja) * 2005-02-15 2008-08-07 ワイス 経口投与可能なｃｃｉ−７７９製剤
MX2007010716A (es) * 2005-03-02 2008-01-16 Wyeth Corp Purificacion de rapamicina.
BRPI0619578A2 (pt) * 2005-12-07 2011-10-04 Wyeth Corp processo para preparar um 42-éster de rapamicina, composto, método para isolar o boronato do 42-éster de rapamicina bruto a partir do licor mãe, método para purificação de um boronato do 42-éster de rapamicina, e, boronato de cci-779
EP1962819A1 (en) 2005-12-20 2008-09-03 Wyeth Control of cci-779 dosage form stability through control of drug substance impurities

Also Published As

Publication number Publication date
CA2493878C (en) 2013-07-23
KR20050026025A (ko) 2005-03-14
KR101131794B1 (ko) 2012-03-30
WO2004011000A1 (en) 2004-02-05
EP1553940B1 (en) 2008-02-13
US20110294845A1 (en) 2011-12-01
US8455539B2 (en) 2013-06-04
AU2010200761B2 (en) 2011-10-13
CR7647A (es) 2006-05-26
US8722700B2 (en) 2014-05-13
CA2493878A1 (en) 2004-02-05
JP2010163466A (ja) 2010-07-29
HK1076390A1 (en) 2006-01-20
US20040167152A1 (en) 2004-08-26
ECSP055628A (es) 2005-05-30
AU2003254168A1 (en) 2004-02-16
BR0313024A (pt) 2005-07-12
DK1553940T3 (da) 2008-06-02
DE60319118T2 (de) 2009-02-05
US8026276B2 (en) 2011-09-27
AR040693A1 (es) 2005-04-13
TW200403073A (en) 2004-03-01
ZA200500831B (en) 2007-07-25
US20130040980A1 (en) 2013-02-14
JP2005537285A (ja) 2005-12-08
CN1671385A (zh) 2005-09-21
ATE385795T1 (de) 2008-03-15
MXPA05001013A (es) 2005-05-16
JP5345105B2 (ja) 2013-11-20
IL166003A0 (en) 2006-01-15
UA82328C2 (ru) 2008-04-10
CN100402031C (zh) 2008-07-16
NO20050455L (no) 2005-02-09
RU2005105301A (ru) 2005-09-10
US20130252998A1 (en) 2013-09-26
NZ537829A (en) 2006-09-29
SI1553940T1 (sl) 2008-08-31
US8299116B2 (en) 2012-10-30
AU2010200761A1 (en) 2010-03-18
IL166003A (en) 2009-05-04
ES2300622T3 (es) 2008-06-16
CO5700745A2 (es) 2006-11-30
TWI307277B (en) 2009-03-11
DE60319118D1 (de) 2008-03-27
PT1553940E (pt) 2008-05-09
EP1553940A1 (en) 2005-07-20
AR090603A2 (es) 2014-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2344821C2 (ru) Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина
US7060709B2 (en) Method of treating hepatic fibrosis
RU2345772C2 (ru) Лиофилизированные композиции cci-779
KR100376192B1 (ko) 정맥내주사용라파마이신제형및이의제조방법
KR20050109965A (ko) 라파마이신 유도체 및 아로마타제 억제제를 포함하는항종양 배합물
EP0650730A1 (en) Rapamycin formulations for oral administration
WO2014075554A1 (zh) 含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法