JP3117462B2 - Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体および、特に免疫抑制剤としてのその使用 - Google Patents
Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体および、特に免疫抑制剤としてのその使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、特に免疫抑制剤としての医薬的実用性を有
するラパマイシンの新規アルキル化誘導体を含む。
するラパマイシンの新規アルキル化誘導体を含む。
ラパマイシンはストレプトマイセス・ヒグロスコピカ
ス（Streptomyces hygroscopicus）から製造され、式A: で示される構造式を有する既知のマクロライド系抗生物
質である。例えばマッカルピン,J.B.ら、J.Antibiotics
（1991）44:668、シェライバー,S.Lら、J.Am.Chem.Soc.
（1991）113:7433;米国特許第3929992号参照。ラパマイ
シンは、極めて有効な免疫抑制剤であり、抗癌および抗
真菌活性を有することもまた示されている。しかしなが
ら、その医薬としての実用性は、その非常に低く変わり
やすい生体内利用能およびその高い毒性により制限され
ている。更に、ラパマイシンは非常に不溶性であり、安
定なガレヌス製剤の調剤を困難にしている。
ス（Streptomyces hygroscopicus）から製造され、式A: で示される構造式を有する既知のマクロライド系抗生物
質である。例えばマッカルピン,J.B.ら、J.Antibiotics
（1991）44:668、シェライバー,S.Lら、J.Am.Chem.Soc.
（1991）113:7433;米国特許第3929992号参照。ラパマイ
シンは、極めて有効な免疫抑制剤であり、抗癌および抗
真菌活性を有することもまた示されている。しかしなが
ら、その医薬としての実用性は、その非常に低く変わり
やすい生体内利用能およびその高い毒性により制限され
ている。更に、ラパマイシンは非常に不溶性であり、安
定なガレヌス製剤の調剤を困難にしている。
ラパマイシンのある新規誘導体（新規化合物）がラパ
マイシンより改善された医薬特性を有し、大きい安定性
および生体内利用能を示し、ガレヌス調剤において、大
きな容易性を可能にすることが、驚くべきことに分かっ
た。新規化合物は、式I: 〔式中、Ｘは（H,H）またはO; Ｙは（H,OH）またはO; R1およびR2は、それぞれ独立してＨ、アルキル、チオア
ルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキ
ル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキ
シアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、
アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ
アルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンア
ミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、
ジオキソラニルアリル、カルボアルコキシアルキルおよ
び（R3）3Si（式中、R3はそれぞれ独立してＨ、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびフェニル
から選択される）からなる群から選択されるものであ
る；ここで、“アルコ（alk−）”または“アルキル（a
lkyl）”の語は、分枝鎖または直鎖C1-6アルキル、好ま
しくはC1-3アルキルを意味し、その炭素鎖は所望により
エーテル（−Ｏ−）架橋により中断されていてもよい；
および R4はメチルまたはR4とR1が一緒になってC2-6アルキレン
を形成する； 但し、R1およびR2は両方ともにＨではない；および R1が（R3）3Siまたはカルボアルコキシアルキルである
場合、ＸおよびＹは両方ともにＯではない。〕 で示される構造式を有するラパマイシンのアルキル化誘
導体である。
マイシンより改善された医薬特性を有し、大きい安定性
および生体内利用能を示し、ガレヌス調剤において、大
きな容易性を可能にすることが、驚くべきことに分かっ
た。新規化合物は、式I: 〔式中、Ｘは（H,H）またはO; Ｙは（H,OH）またはO; R1およびR2は、それぞれ独立してＨ、アルキル、チオア
ルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキ
ル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキ
シアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、
アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ
アルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンア
ミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、
ジオキソラニルアリル、カルボアルコキシアルキルおよ
び（R3）3Si（式中、R3はそれぞれ独立してＨ、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびフェニル
から選択される）からなる群から選択されるものであ
る；ここで、“アルコ（alk−）”または“アルキル（a
lkyl）”の語は、分枝鎖または直鎖C1-6アルキル、好ま
しくはC1-3アルキルを意味し、その炭素鎖は所望により
エーテル（−Ｏ−）架橋により中断されていてもよい；
および R4はメチルまたはR4とR1が一緒になってC2-6アルキレン
を形成する； 但し、R1およびR2は両方ともにＨではない；および R1が（R3）3Siまたはカルボアルコキシアルキルである
場合、ＸおよびＹは両方ともにＯではない。〕 で示される構造式を有するラパマイシンのアルキル化誘
導体である。
好ましい新規化合物は下記の物を含む： 1. 40−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン 2. 40−Ｏ−（４′−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラ
パマイシン 3. 40−Ｏ−［４′−（1,2−ジヒドロキシエチル）］
ベンジル−ラパマイシン 4. 40−Ｏ−アリル−ラパマイシン 5. 40−Ｏ−［３′−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−４（Ｓ）−イル）−プロプ−２′−エン−１′−
イル］−ラパマイシン 6. （２′E,4′Ｓ）−40−Ｏ−（４′,5′−ジヒドロ
キシペント−２′−エン−１′−イル）−ラパマイシン 7. 40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメ
チル−ラパマイシン 8. 40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン 9. 40−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシ
ン 10. 40−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマシ
イン 11. 40−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エ
チル−ラパマイシン 12. 40−Ｏ−［（3S）−2,2−ジメチルジオキソラン−
３−イル］メチル−ラパマイシン 13. 40−Ｏ−［（2S）−2,3−ジヒドロキシプロプ−１
−イル］−ラパマイシン 14. 40−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシ
ン 15. 40−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラ
パマイシン 16. 40−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］
エチル−ラパマイシン 17. 40−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エ
チル−ラパマイシン 18. 40−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ′−ピペラジニ
ル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン 19. 39−Ｏ−デスメチル−39,40−O,O−エチレン−ラ
パマイシン 20. （26R）−26−ジヒドロ−40−Ｏ−（２−ヒドロキ
シ）エチル−ラパマイシン 21. 28−Ｏ−メチル−ラパマイシン 22. 40−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン 23. 40−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイ
シン 24. 40−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマ
イシン 25. 40−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２′−
イルカルベトキシアミド）エチル）−ラパマイシン 26. 40−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチ
ル）−ラパマイシン 27. 40−Ｏ−（２−トリスルホンアミドエチル）−ラ
パマイシン 28. 40−Ｏ−［２−（４′,5′−ジカルボエトキシ−
１′,2′,3′−トリアゾル−１′−イル）−エチル］−
ラパマイシン 免疫抑制的使用のための新規化合物は、好ましくはＸ
およびＹが両方Ｏ、R2がＨ、R4がメチルおよびR1がＨ以
外である40−Ｏ−置換ラパマイシンである；最も好まし
くは、R1はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ
アルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキル
から選択されたものである；特に40−Ｏ−（２−ヒドロ
キシ）エチル−ラパマイシン、40−Ｏ−（３−ヒドロキ
シ）プロピル−ラパマイシン、40−Ｏ−［２−（２−ヒ
ドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンおよび40−
Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシンであ
る。
パマイシン 3. 40−Ｏ−［４′−（1,2−ジヒドロキシエチル）］
ベンジル−ラパマイシン 4. 40−Ｏ−アリル−ラパマイシン 5. 40−Ｏ−［３′−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−４（Ｓ）−イル）−プロプ−２′−エン−１′−
イル］−ラパマイシン 6. （２′E,4′Ｓ）−40−Ｏ−（４′,5′−ジヒドロ
キシペント−２′−エン−１′−イル）−ラパマイシン 7. 40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメ
チル−ラパマイシン 8. 40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン 9. 40−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシ
ン 10. 40−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマシ
イン 11. 40−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エ
チル−ラパマイシン 12. 40−Ｏ−［（3S）−2,2−ジメチルジオキソラン−
３−イル］メチル−ラパマイシン 13. 40−Ｏ−［（2S）−2,3−ジヒドロキシプロプ−１
−イル］−ラパマイシン 14. 40−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシ
ン 15. 40−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラ
パマイシン 16. 40−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］
エチル−ラパマイシン 17. 40−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エ
チル−ラパマイシン 18. 40−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ′−ピペラジニ
ル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン 19. 39−Ｏ−デスメチル−39,40−O,O−エチレン−ラ
パマイシン 20. （26R）−26−ジヒドロ−40−Ｏ−（２−ヒドロキ
シ）エチル−ラパマイシン 21. 28−Ｏ−メチル−ラパマイシン 22. 40−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン 23. 40−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイ
シン 24. 40−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマ
イシン 25. 40−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２′−
イルカルベトキシアミド）エチル）−ラパマイシン 26. 40−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチ
ル）−ラパマイシン 27. 40−Ｏ−（２−トリスルホンアミドエチル）−ラ
パマイシン 28. 40−Ｏ−［２−（４′,5′−ジカルボエトキシ−
１′,2′,3′−トリアゾル−１′−イル）−エチル］−
ラパマイシン 免疫抑制的使用のための新規化合物は、好ましくはＸ
およびＹが両方Ｏ、R2がＨ、R4がメチルおよびR1がＨ以
外である40−Ｏ−置換ラパマイシンである；最も好まし
くは、R1はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ
アルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキル
から選択されたものである；特に40−Ｏ−（２−ヒドロ
キシ）エチル−ラパマイシン、40−Ｏ−（３−ヒドロキ
シ）プロピル−ラパマイシン、40−Ｏ−［２−（２−ヒ
ドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンおよび40−
Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシンであ
る。
好ましくはC40におけるＯ−置換またはC28およびC40
におけるO,O−ジ置換は、以下の一般的な方法にしたが
って行う：ラパマイシン（またはジヒドロまたはデオキ
ソラパマイシン）を、遊離基（例えばRX、ここでＲはＯ
−置換基として望まれる有機ラジカル、例えばアルキ
ル、アリルまたはベンジル分子およびＸは遊離基、例え
ばCCl3C（NH）ＯまたはCF3SO3）に結合した有機ラジカ
ルと、好適な反応条件下、好ましくは酸性または中性条
件で、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、カンファ
ースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような酸ま
たはＸがCCl3C（NH）Ｏである場合、その対応するピリ
ジニウムまたは置換ピリジニウム塩、またはＸがCF3SO3
の場合、ピリジン、置換ピリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミンまたはペンタメチルピリジンのような塩基の存
在下反応される。C28のみのＯ−置換は同様の方法で行
うが、予めC40を保護しておく。更なる修飾が可能であ
る。例えば、置換基がアリルの場合、アリル分子の孤立
した、単置換２重結合が更なる修飾を非常に受けること
が可能である。
におけるO,O−ジ置換は、以下の一般的な方法にしたが
って行う：ラパマイシン（またはジヒドロまたはデオキ
ソラパマイシン）を、遊離基（例えばRX、ここでＲはＯ
−置換基として望まれる有機ラジカル、例えばアルキ
ル、アリルまたはベンジル分子およびＸは遊離基、例え
ばCCl3C（NH）ＯまたはCF3SO3）に結合した有機ラジカ
ルと、好適な反応条件下、好ましくは酸性または中性条
件で、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、カンファ
ースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような酸ま
たはＸがCCl3C（NH）Ｏである場合、その対応するピリ
ジニウムまたは置換ピリジニウム塩、またはＸがCF3SO3
の場合、ピリジン、置換ピリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミンまたはペンタメチルピリジンのような塩基の存
在下反応される。C28のみのＯ−置換は同様の方法で行
うが、予めC40を保護しておく。更なる修飾が可能であ
る。例えば、置換基がアリルの場合、アリル分子の孤立
した、単置換２重結合が更なる修飾を非常に受けること
が可能である。
９−デオキソラパマイシン化合物は、好ましくは水素
化硫黄を使用して、ラパマイシンをジフェニルジセレニ
ドおよびトリブチルホスフィンと反応させることにより
還元して、または他の好適な還元反応により、製造す
る。
化硫黄を使用して、ラパマイシンをジフェニルジセレニ
ドおよびトリブチルホスフィンと反応させることにより
還元して、または他の好適な還元反応により、製造す
る。
26−ジヒドロ−ラパマイシンは、好ましくは、ラパマ
イシンまたは９−デオキソラパマイシンを、水素化ホウ
素還元反応のような緩和な還元反応によりC26をケトか
らヒドロキシに還元することにより産生する。
イシンまたは９−デオキソラパマイシンを、水素化ホウ
素還元反応のような緩和な還元反応によりC26をケトか
らヒドロキシに還元することにより産生する。
新規化合物は、以下の状態に特に有用である： ａ）例えば、例えば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、
膵臓、皮膚または角膜移植の受容者の処置のための、器
官または組織移植拒絶反応の処置および予防。骨髄移植
に続くような、移植片対宿主疾病の予防もまた示唆され
る。
膵臓、皮膚または角膜移植の受容者の処置のための、器
官または組織移植拒絶反応の処置および予防。骨髄移植
に続くような、移植片対宿主疾病の予防もまた示唆され
る。
ｂ）自己免疫疾患および炎症状態、特に関節炎（例えば
関節リュウマチ、アースリティス・クロニカ・プログレ
ディエンテ（arthrithis chronica progrediente）およ
び変形性関節炎）およびリュウマチ疾患のような自己免
疫要素を含む病因の炎症状態の処置および予防。本発明
の化合物を使用し得る特異的自己免疫疾患は、自己免疫
血液学的疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、
赤血球癆および突発性血小板減少症を含む）、全身性エ
リテマトーデス、ポリコンドリティス、スクレロドー
マ、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、
重症筋無力症、乾癬、スチーブン・ジョンソン症候群、
特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば潰瘍性
大腸炎およびクローン病を含む）、内分泌性眼病、甲状
腺機能亢進症、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発
性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ぶどう
膜炎（前方および後方）、乾性角結膜炎および春季角結
膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎（例
えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化腎症を含む
ネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない）および若年性
皮膚筋炎を含む。
関節リュウマチ、アースリティス・クロニカ・プログレ
ディエンテ（arthrithis chronica progrediente）およ
び変形性関節炎）およびリュウマチ疾患のような自己免
疫要素を含む病因の炎症状態の処置および予防。本発明
の化合物を使用し得る特異的自己免疫疾患は、自己免疫
血液学的疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、
赤血球癆および突発性血小板減少症を含む）、全身性エ
リテマトーデス、ポリコンドリティス、スクレロドー
マ、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、
重症筋無力症、乾癬、スチーブン・ジョンソン症候群、
特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば潰瘍性
大腸炎およびクローン病を含む）、内分泌性眼病、甲状
腺機能亢進症、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発
性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ぶどう
膜炎（前方および後方）、乾性角結膜炎および春季角結
膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎（例
えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化腎症を含む
ネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない）および若年性
皮膚筋炎を含む。
ｃ）喘息の処置および予防。
ｄ）多剤耐性（MDR）の処置。新規化合物は、MDRに関連
する膜輸送分子であるＰ−グリコプロテイン（Pgp）を
抑制する。MDRは、特に医薬がPgpにより細胞からくみ出
されるため、既知の化学療法に反応しない癌患者および
AIDS患者において問題である。新規化合物は、したがっ
て、多剤耐性癌または多剤耐性AIDSのような多剤耐性状
態の処置および制御における他の化学療法剤の作用を促
進するのに有用である。
する膜輸送分子であるＰ−グリコプロテイン（Pgp）を
抑制する。MDRは、特に医薬がPgpにより細胞からくみ出
されるため、既知の化学療法に反応しない癌患者および
AIDS患者において問題である。新規化合物は、したがっ
て、多剤耐性癌または多剤耐性AIDSのような多剤耐性状
態の処置および制御における他の化学療法剤の作用を促
進するのに有用である。
ｅ）例えば癌、増殖性皮膚疾患等のような増殖性疾患の
処置。
処置。
ｆ）真菌感染の処置。
ｇ）特にステロイドの活性を増強することによる、炎症
の処置および予防。
の処置および予防。
ｈ）感染、特にMipまたはMip様因子を有する病原菌によ
る感染の処置および予防。
る感染の処置および予防。
ｉ）FK−506、ラパマイシン、免疫抑制新規化合物およ
び他のマクロフィリン結合免疫抑制剤の過剰投与の処
置。
び他のマクロフィリン結合免疫抑制剤の過剰投与の処
置。
本発明は、従って、新規中間体または医薬としての新
規化合物の使用、有効量の新規化合物を必要とする患者
に投与することを含む上記の疾患処置または予防法、上
記疾患を処置または予防するための医薬の製造における
新規化合物の使用および、薬理学的に許容可能な希釈剤
または担体と組み合わせたまたは関連した新規化合物を
含む医薬組成物を提供する。
規化合物の使用、有効量の新規化合物を必要とする患者
に投与することを含む上記の疾患処置または予防法、上
記疾患を処置または予防するための医薬の製造における
新規化合物の使用および、薬理学的に許容可能な希釈剤
または担体と組み合わせたまたは関連した新規化合物を
含む医薬組成物を提供する。
本明細書に記載の新規化合物の多く、特にC40でＯ−
置換された新規化合物は非常に免疫抑制でありこれらの
新規化合物は、ａおよびｂの指示には特に有用である
が、ｉの指示にはそうではない。あまり免疫抑制でない
新規化合物、特にC28のみでＯ−置換されてるものは、
特にｈおよびｉの指示には有用であるが、ａまたはｂの
指示にはあまり好ましくない。
置換された新規化合物は非常に免疫抑制でありこれらの
新規化合物は、ａおよびｂの指示には特に有用である
が、ｉの指示にはそうではない。あまり免疫抑制でない
新規化合物、特にC28のみでＯ−置換されてるものは、
特にｈおよびｉの指示には有用であるが、ａまたはｂの
指示にはあまり好ましくない。
新規化合物は薬理学的に許容可能な形で、処置を必要
とする患者に、薬理学的有効量を投与することにより利
用する。新規化合物の好適な量は、例えば処置すべき状
態（例えば病気の型または耐性の性質）、所望の効果お
よび投与経路に依存して、もちろん変化する。
とする患者に、薬理学的有効量を投与することにより利
用する。新規化合物の好適な量は、例えば処置すべき状
態（例えば病気の型または耐性の性質）、所望の効果お
よび投与経路に依存して、もちろん変化する。
しかしながら、一般に、経口で、0.05から５または10
mg/kg/日までの範囲、例えば0.1から２または7.5mg/kg/
日の範囲の一度、または２から４×日の投与、または非
経口で、例えば静脈内、例えば静脈内滴注または注入
で、0.01から2.5または5mg/kg/日、例えば0.05または0.
1から1.0mg/kg/日までの範囲で充分な結果が得られる。
患者への好適な一日量は、従って、500mgp.o.の範囲、
例えば５から100mgp.o.、または0.5から125から250mgi.
v.の範囲、例えば2.5から50mgi.v.の範囲である。
mg/kg/日までの範囲、例えば0.1から２または7.5mg/kg/
日の範囲の一度、または２から４×日の投与、または非
経口で、例えば静脈内、例えば静脈内滴注または注入
で、0.01から2.5または5mg/kg/日、例えば0.05または0.
1から1.0mg/kg/日までの範囲で充分な結果が得られる。
患者への好適な一日量は、従って、500mgp.o.の範囲、
例えば５から100mgp.o.、または0.5から125から250mgi.
v.の範囲、例えば2.5から50mgi.v.の範囲である。
別法としてそして好ましくは、薬用量は、例えばRIA
技術により測定されたような血中濃度を通して見積もり
を提供する具体的方法で患者に調整する。従って、患者
の薬用量は、50または150から500または1000ng/mlの範
囲でRIAにより測定される血中濃度により一定の進行が
達成されるように、即ちシクロスポリン（Ciclospori
n）免疫抑制治療で現在使用されている薬用量の方法と
同様に、調整し得る。
技術により測定されたような血中濃度を通して見積もり
を提供する具体的方法で患者に調整する。従って、患者
の薬用量は、50または150から500または1000ng/mlの範
囲でRIAにより測定される血中濃度により一定の進行が
達成されるように、即ちシクロスポリン（Ciclospori
n）免疫抑制治療で現在使用されている薬用量の方法と
同様に、調整し得る。
新規化合物は単独活性成分としてまたは他の医薬と共
に投与され得る。例えば、移植片対宿主疾病、移植拒絶
または自己免疫疾患の予防および処置のような免疫抑制
適用において、新規化合物はシクロスポリン（Ciclospo
rin）、FK−506またはその免疫抑制誘導体；コルチコス
テロイド；アザチオプレン；免疫抑制モノクローナル抗
体、例えばCD3、CD4、CD25、CD28またはCD45に対するモ
ノクローナル抗体；および／または他の免疫調節化合物
と組み合わせて使用し得る。抗炎症適用において、新規
化合物は、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドと共に
使用できる。抗感染適用において、新規化合物は他の抗
感染剤、例えば抗ウィルス剤または抗生物質と共に使用
できる。
に投与され得る。例えば、移植片対宿主疾病、移植拒絶
または自己免疫疾患の予防および処置のような免疫抑制
適用において、新規化合物はシクロスポリン（Ciclospo
rin）、FK−506またはその免疫抑制誘導体；コルチコス
テロイド；アザチオプレン；免疫抑制モノクローナル抗
体、例えばCD3、CD4、CD25、CD28またはCD45に対するモ
ノクローナル抗体；および／または他の免疫調節化合物
と組み合わせて使用し得る。抗炎症適用において、新規
化合物は、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドと共に
使用できる。抗感染適用において、新規化合物は他の抗
感染剤、例えば抗ウィルス剤または抗生物質と共に使用
できる。
新規化合物は任意の既知の経路、特に腸内的に、例え
ば経口で、例えば飲むための溶液、錠剤またはカプセル
の形、または非経口的に、例えば注射可能溶液または懸
濁液の形で投与する。経口投与のための好適な単位用量
形態は、例えば１から50mg、通常１から10mgの本発明の
化合物を含む。新規化合物を含む医薬組成物は、ラパマ
イシンを含む医薬組成物と同様に、例えばEPA0041795号
と同様に製造し得、それは当分野の技術者には明らかで
ある。
ば経口で、例えば飲むための溶液、錠剤またはカプセル
の形、または非経口的に、例えば注射可能溶液または懸
濁液の形で投与する。経口投与のための好適な単位用量
形態は、例えば１から50mg、通常１から10mgの本発明の
化合物を含む。新規化合物を含む医薬組成物は、ラパマ
イシンを含む医薬組成物と同様に、例えばEPA0041795号
と同様に製造し得、それは当分野の技術者には明らかで
ある。
新規化合物の薬理活性は、例えば以下の試験で証明さ
れる： 1.リンパ球混合反応（MLR） リンパ球混合反応は、本来、可能性のある器官提供者
および受容者の間の組織適合性を評価するために、同種
移植片に関連して開発され、インビトロ免疫反応の最も
良く確立されたモデルの一つである。T.メオ、“イムノ
ロジカル・メソッズ”、L.レフコビッツおよびB.ペリス
編、アカデミック・プレス、ニュー・ヨーク、227−239
頁（1979）に記載されているようなマウスモデルMLRを
使用し、新規化合物の免疫抑制効果を証明する。Balb/c
マウス（雌、８−10週）由来の脾臓細胞（0.5×106）を
CBAマウス（雌、８−10週）由来の0.5×106の放射線照
射（200rads）したまたはマイトマイシンＣ処置した脾
臓細胞と共に５日間インキュベーションする。放射線照
射した同種細胞はBalb/c脾臓細胞に増殖反応を誘発し、
それはDNAへの標識前駆体取り込みにより測定できる。
刺激細胞が放射能照射（またはマイトマイシンＣ処置）
されているため、それらはBalb/c細胞に増殖で応答しな
いが、その抗原性は維持されている。新規化合物のBalb
/c細胞における抗増殖効果を種々の希釈で測定し、細胞
増殖の50％阻害をもたらす濃度（IC50）を計算する。試
験サンプルの阻害能力はラパマイシンと比較し得、相対
的IC50（即ち試験サンプルIC50/ラパマイシンIC50）で
示す。
れる： 1.リンパ球混合反応（MLR） リンパ球混合反応は、本来、可能性のある器官提供者
および受容者の間の組織適合性を評価するために、同種
移植片に関連して開発され、インビトロ免疫反応の最も
良く確立されたモデルの一つである。T.メオ、“イムノ
ロジカル・メソッズ”、L.レフコビッツおよびB.ペリス
編、アカデミック・プレス、ニュー・ヨーク、227−239
頁（1979）に記載されているようなマウスモデルMLRを
使用し、新規化合物の免疫抑制効果を証明する。Balb/c
マウス（雌、８−10週）由来の脾臓細胞（0.5×106）を
CBAマウス（雌、８−10週）由来の0.5×106の放射線照
射（200rads）したまたはマイトマイシンＣ処置した脾
臓細胞と共に５日間インキュベーションする。放射線照
射した同種細胞はBalb/c脾臓細胞に増殖反応を誘発し、
それはDNAへの標識前駆体取り込みにより測定できる。
刺激細胞が放射能照射（またはマイトマイシンＣ処置）
されているため、それらはBalb/c細胞に増殖で応答しな
いが、その抗原性は維持されている。新規化合物のBalb
/c細胞における抗増殖効果を種々の希釈で測定し、細胞
増殖の50％阻害をもたらす濃度（IC50）を計算する。試
験サンプルの阻害能力はラパマイシンと比較し得、相対
的IC50（即ち試験サンプルIC50/ラパマイシンIC50）で
示す。
2.IL−６媒介増殖 信号経路に関連する成長因子を妨害する新規化合物の
能力を、インターロイキン−６（IL−６）−依存性マウ
スハイブリドーマ細胞系を使用して評価する。測定は96
ウェルマイクロタイタープレートで行う。5000細胞／ウ
ェルを（M.H.シェラーおよびＲティースが、イムノロジ
カル・メソッズ、I.レフコビッツおよびB.ペーニス編、
アカデミック・プレス1981、Vol.II、263−275頁に記載
のような）無血清培地中で、1ngの組換IL−6/mlを添加
して培養する。試験サンプル存在下または不存在下の66
時間のインキュベーションに続き、細胞を１μCi（3H）
−チミジン／ウェルで更に６時間パルスし、回収し、液
体シンチレーションにより計数する。（3H）−チミジン
のDNAへの取り込みは細胞数の増加と関連し、従って細
胞の増殖の尺度である。試験サンプルの一連の希釈は細
胞増殖の50％阻害（IC50）をもたらす濃度の計算を可能
にする。試験サンプルの阻害能力はラパマイシンと比較
し得、相対的IC50（即ち試験サンプルIC50/ラパマイシ
ンIC50）で示す。
能力を、インターロイキン−６（IL−６）−依存性マウ
スハイブリドーマ細胞系を使用して評価する。測定は96
ウェルマイクロタイタープレートで行う。5000細胞／ウ
ェルを（M.H.シェラーおよびＲティースが、イムノロジ
カル・メソッズ、I.レフコビッツおよびB.ペーニス編、
アカデミック・プレス1981、Vol.II、263−275頁に記載
のような）無血清培地中で、1ngの組換IL−6/mlを添加
して培養する。試験サンプル存在下または不存在下の66
時間のインキュベーションに続き、細胞を１μCi（3H）
−チミジン／ウェルで更に６時間パルスし、回収し、液
体シンチレーションにより計数する。（3H）−チミジン
のDNAへの取り込みは細胞数の増加と関連し、従って細
胞の増殖の尺度である。試験サンプルの一連の希釈は細
胞増殖の50％阻害（IC50）をもたらす濃度の計算を可能
にする。試験サンプルの阻害能力はラパマイシンと比較
し得、相対的IC50（即ち試験サンプルIC50/ラパマイシ
ンIC50）で示す。
3.マクロフィリン結合測定 ラパマイシンおよび構造的に関連のある免疫抑制剤FK
−506は、両方ともマクロフィリン−12（FK−506結合タ
ンパク質またはFKBP−12としてまた既知）にインビボで
結合し、この結合はこれらの化合物の免疫抑制活性に関
連があると思われている。新規化合物はまた、相対的結
合測定により証明されるようにマクロフィリン−12に強
く結合する。
−506は、両方ともマクロフィリン−12（FK−506結合タ
ンパク質またはFKBP−12としてまた既知）にインビボで
結合し、この結合はこれらの化合物の免疫抑制活性に関
連があると思われている。新規化合物はまた、相対的結
合測定により証明されるようにマクロフィリン−12に強
く結合する。
この測定において、BSAと結合したFK−506を、マイク
ロタイターウェルを被覆するために使用する。ビオチン
化組換ヒトマクロフィリン−12（biot−MAP）は、固定
化FK−506に、試験サンプルの存在下または不存在下結
合させる。洗浄後（非特異的に結合したマクロフィリン
の除去のため）、結合biot−MAPをストレプトアビジン
−アルカリホスファターゼコンジュゲートと共にインキ
ュベーションし、続いて洗浄し、ｐ−ニトロフェニルホ
スフェートを基質として加える。読みだしは405nmのOD
である。試験サンプルのbiot−MAPへの結合は、FK−506
に結合するbiot−MAPの量の減少をもたらし、従ってOD4
05を減少する。試験サンプルの一連の希釈はbiot−MAP
の固定化FK−506への結合の50％阻害（IC50）をもたら
す濃度の計算を可能にする。試験サンプルの阻害能力は
標準として遊離FK−506と比較し得、相対的IC50（即ち
試験サンプルIC50/遊離FK−506 IC50）で示す。
ロタイターウェルを被覆するために使用する。ビオチン
化組換ヒトマクロフィリン−12（biot−MAP）は、固定
化FK−506に、試験サンプルの存在下または不存在下結
合させる。洗浄後（非特異的に結合したマクロフィリン
の除去のため）、結合biot−MAPをストレプトアビジン
−アルカリホスファターゼコンジュゲートと共にインキ
ュベーションし、続いて洗浄し、ｐ−ニトロフェニルホ
スフェートを基質として加える。読みだしは405nmのOD
である。試験サンプルのbiot−MAPへの結合は、FK−506
に結合するbiot−MAPの量の減少をもたらし、従ってOD4
05を減少する。試験サンプルの一連の希釈はbiot−MAP
の固定化FK−506への結合の50％阻害（IC50）をもたら
す濃度の計算を可能にする。試験サンプルの阻害能力は
標準として遊離FK−506と比較し得、相対的IC50（即ち
試験サンプルIC50/遊離FK−506 IC50）で示す。
4.局所的移植片対宿主（GvH）反応 新規化合物のインビボ効果は、例えばフォードら、ト
ランスプランテーション10（1970）258に記載のような
好適な動物モデルにより提供される。６週齢雌ウィスタ
ー／フース（WF）ラット由来の脾臓細胞（１×107）
を、約100gの体重の雌（F344×WF）F1ラットの左後足に
皮下的に０日に注射する。動物を連続４日間処置し、膝
窩リンパ節を除去し、７日目に秤量する。２個のリンパ
節の重量の違いを反応の評価のパラメーターとする。
ランスプランテーション10（1970）258に記載のような
好適な動物モデルにより提供される。６週齢雌ウィスタ
ー／フース（WF）ラット由来の脾臓細胞（１×107）
を、約100gの体重の雌（F344×WF）F1ラットの左後足に
皮下的に０日に注射する。動物を連続４日間処置し、膝
窩リンパ節を除去し、７日目に秤量する。２個のリンパ
節の重量の違いを反応の評価のパラメーターとする。
5.ラットにおける腎臓同種移植反応 雌フィッシャー344ラット由来の一つの腎臓を、端と
端をつなぐ吻合術を使用して片側（左側）を腎摘出した
WF受容ラットの腎臓管に移植する。尿管吻合もまた端と
端をつなぐ。処置は移植の日に開始し、14日間続ける。
反対側の腎摘出は移植７日後に行い、受容者を提供者腎
臓の作用に頼らせる。移植片受容者の生存を、移植片機
能のパラメーターとする。
端をつなぐ吻合術を使用して片側（左側）を腎摘出した
WF受容ラットの腎臓管に移植する。尿管吻合もまた端と
端をつなぐ。処置は移植の日に開始し、14日間続ける。
反対側の腎摘出は移植７日後に行い、受容者を提供者腎
臓の作用に頼らせる。移植片受容者の生存を、移植片機
能のパラメーターとする。
6.ラットにおける実験的誘発アレルギー性脳脊髄炎（EA
E） EAEにおける新規化合物の効果を、例えばレビン＆ウ
ェンク、AMER.J.PATH.、47（1965）61;マックラーリン
ら、J.IMMUNOL.、113（1974）、ボレル、TRANSPLANT＆C
LIN.IMMUNOL.13（1981）３に記載の方法により測定す
る。EAEは多発性硬化症の広く認められているモデルで
ある。雄ウィスターラットの後足にウシ脊索および完全
フロインドアジュバントの混合物を注射する。疾病の症
状（しっぽおよび両後足の麻痺）は通常16日以内に現れ
る。疾病の動物の数および発病の時間を記録する。
E） EAEにおける新規化合物の効果を、例えばレビン＆ウ
ェンク、AMER.J.PATH.、47（1965）61;マックラーリン
ら、J.IMMUNOL.、113（1974）、ボレル、TRANSPLANT＆C
LIN.IMMUNOL.13（1981）３に記載の方法により測定す
る。EAEは多発性硬化症の広く認められているモデルで
ある。雄ウィスターラットの後足にウシ脊索および完全
フロインドアジュバントの混合物を注射する。疾病の症
状（しっぽおよび両後足の麻痺）は通常16日以内に現れ
る。疾病の動物の数および発病の時間を記録する。
7.フロインドアジュバント関節炎 実験的に誘発した関節炎に対する効果は、例えばウィ
ンター＆ナス、ARTHRITIS＆RHEUMATISM、９（1966）39
4;ビリンガム＆デーヴィス、ハンドブック・オブ・エク
スペリメンタル・ファーマコル（ヴァン＆フェレイラ
編、スプリンガー−フェラッヒ、ベルリン）50/II（197
9）108−144に記載の方法を使用して示される。OFAおよ
びウィスターラット（雄または雌、体重150g）に、しっ
ぽの付け根または後足に、0.6mgの凍結乾燥熱殺菌マイ
コバクテリウム・スメグマティス（Mycobacterium smeg
matis）を含む0.1mlの鉱物油をi.c.注射する。関節炎モ
デルの発病において、処置をアジュバント注射直後から
開始する（１−18日）；確立された関節炎モデルにおい
て処置は、２次的炎症が非常に初達した（14−20日）場
合、14日に開始する。実験の終わりに、関節の腫張をミ
クロカリパス（micro−caliper）を使用して測定する。
ED50は、腫張（初期または２次の）を対照の半分に減少
させる、mg/kgでの経口投与量である。
ンター＆ナス、ARTHRITIS＆RHEUMATISM、９（1966）39
4;ビリンガム＆デーヴィス、ハンドブック・オブ・エク
スペリメンタル・ファーマコル（ヴァン＆フェレイラ
編、スプリンガー−フェラッヒ、ベルリン）50/II（197
9）108−144に記載の方法を使用して示される。OFAおよ
びウィスターラット（雄または雌、体重150g）に、しっ
ぽの付け根または後足に、0.6mgの凍結乾燥熱殺菌マイ
コバクテリウム・スメグマティス（Mycobacterium smeg
matis）を含む0.1mlの鉱物油をi.c.注射する。関節炎モ
デルの発病において、処置をアジュバント注射直後から
開始する（１−18日）；確立された関節炎モデルにおい
て処置は、２次的炎症が非常に初達した（14−20日）場
合、14日に開始する。実験の終わりに、関節の腫張をミ
クロカリパス（micro−caliper）を使用して測定する。
ED50は、腫張（初期または２次の）を対照の半分に減少
させる、mg/kgでの経口投与量である。
8.抗癌およびMDR活性 新規化合物の抗癌活性および多剤耐性を軽減すること
による抗癌剤の作用を促進する能力は、例えば抗癌剤、
例えばコルヒチンまたはエトポシドをインビトロの多剤
耐性細胞および医薬感受性細胞でインビトロでまたは多
剤耐性または医薬感受性癌または感染を有する動物に、
試験すべき新規化合物と共に、またはなしに投与するこ
とにより、および新規化合物単独の投与により証明され
る。
による抗癌剤の作用を促進する能力は、例えば抗癌剤、
例えばコルヒチンまたはエトポシドをインビトロの多剤
耐性細胞および医薬感受性細胞でインビトロでまたは多
剤耐性または医薬感受性癌または感染を有する動物に、
試験すべき新規化合物と共に、またはなしに投与するこ
とにより、および新規化合物単独の投与により証明され
る。
このようなインビトロ試験は、例えばリングら、J.Ce
ll.Physiol.、83、103−116（1974）およびベック−ハ
ンセンら、J.Cell.Physiol.、88、23−32（1976）に記
載のように産生された任意の好適な薬剤耐性細胞系およ
び対照（親）細胞系を使用して行う。具体的に選択すべ
きクローンは、多剤耐性（例えばクロリン耐性）系CHR
（サブクローンC5S3.2）および親、感受性系AUXB1（サ
ブクローンAB1 S11）である。
ll.Physiol.、83、103−116（1974）およびベック−ハ
ンセンら、J.Cell.Physiol.、88、23−32（1976）に記
載のように産生された任意の好適な薬剤耐性細胞系およ
び対照（親）細胞系を使用して行う。具体的に選択すべ
きクローンは、多剤耐性（例えばクロリン耐性）系CHR
（サブクローンC5S3.2）および親、感受性系AUXB1（サ
ブクローンAB1 S11）である。
インビボ抗癌および抗MDR活性は、例えば多剤耐性お
よび医薬感受性癌細胞を注射されたマウスにおいて示さ
れる。医薬物質DR、VC、AM、ET、TEまたはCCに耐性のエ
ーリッヒ腹水癌（EA）サブラインを、スラターら、J.Cl
in.Invest.、70、1131（1982）に記載の方法によりEA細
胞のBALB/c宿主マウスの続く世代への連続移植により発
現させる。
よび医薬感受性癌細胞を注射されたマウスにおいて示さ
れる。医薬物質DR、VC、AM、ET、TEまたはCCに耐性のエ
ーリッヒ腹水癌（EA）サブラインを、スラターら、J.Cl
in.Invest.、70、1131（1982）に記載の方法によりEA細
胞のBALB/c宿主マウスの続く世代への連続移植により発
現させる。
同等の結果が類似の設計、例えばインビボ新規化合物
試験モデルを使用して、または薬剤耐性および薬剤感受
性ウィルス株、抗生物質（例えばペニシリン）耐性およ
び感受性細菌株、抗真菌耐性および感受性菌株および医
薬耐性プロトゾール株、例えばプラスモディアル株、例
えば後天性化学療法剤、抗マラリア薬耐性を示す自然に
発生するプラスモジウム・ファルシパラムのサブストレ
インを感染させた試験動物を使用して、同様の結果が得
られ得る。
試験モデルを使用して、または薬剤耐性および薬剤感受
性ウィルス株、抗生物質（例えばペニシリン）耐性およ
び感受性細菌株、抗真菌耐性および感受性菌株および医
薬耐性プロトゾール株、例えばプラスモディアル株、例
えば後天性化学療法剤、抗マラリア薬耐性を示す自然に
発生するプラスモジウム・ファルシパラムのサブストレ
インを感染させた試験動物を使用して、同様の結果が得
られ得る。
9.FKBP結合 ある新規化合物、特に28−Ｏ−メチル−ラパマイシン
のようなC28のみでＯ−置換されたものは免疫抑制性で
はない。これはFK506およびラパマイシンと比較した標
準インビトロ測定において示すことができる。例えば、
FK506は、IL−２レポーター遺伝子測定で示すことがで
きるように、IL−２転写の有効な阻害剤として知られて
いる。ラパマイシンはIL−２レポーター遺伝子測定では
活性ではないが、IL−６依存Ｔ−細胞増殖を強く阻害す
る。両方の化合物はリンパ球混合反応の非常に有効な阻
害剤である。非免疫抑制性は、上記１−７のインビボモ
デルでまた示すことができる。しかしながら、免疫抑制
性でないこれらの新規化合物でさえマクロフィリンに結
合し、非免疫抑制性が利点となるある実用性を提供す
る。
のようなC28のみでＯ−置換されたものは免疫抑制性で
はない。これはFK506およびラパマイシンと比較した標
準インビトロ測定において示すことができる。例えば、
FK506は、IL−２レポーター遺伝子測定で示すことがで
きるように、IL−２転写の有効な阻害剤として知られて
いる。ラパマイシンはIL−２レポーター遺伝子測定では
活性ではないが、IL−６依存Ｔ−細胞増殖を強く阻害す
る。両方の化合物はリンパ球混合反応の非常に有効な阻
害剤である。非免疫抑制性は、上記１−７のインビボモ
デルでまた示すことができる。しかしながら、免疫抑制
性でないこれらの新規化合物でさえマクロフィリンに結
合し、非免疫抑制性が利点となるある実用性を提供す
る。
マクロフィリンに強く結合し、それ自身免疫抑制性で
ないこれらの新規化合物は、FK506、ラパマイシンおよ
び免疫抑制性新規化合物のようなマクロフィリン結合免
疫抑制剤の過剰投与の処置に使用できる。
ないこれらの新規化合物は、FK506、ラパマイシンおよ
び免疫抑制性新規化合物のようなマクロフィリン結合免
疫抑制剤の過剰投与の処置に使用できる。
10.ステロイド相乗作用 新規化合物のマクロフィリン結合活性により、またそ
れはコルチコステロイドの活性の促進または相乗に有効
である。本発明の化合物とデキサメタゾンのようなコル
チコステロイドと組み合わせた処置は、非常に促進され
たステロイド様活性をもたらす。これは、例えばニング
ら、J.Biol.Chem.（1993）268:6073に記載のような、例
えばマウス乳癌ウィルス−クロラムフェニコールアセチ
ルトランスフェラーゼ（MMTV−CAT）レポーター遺伝子
測定により示すことができる。この相乗作用はコルチコ
ステロイドの投与量の減少を可能にし、それによりある
場合の副作用の危険性を減少させる。
れはコルチコステロイドの活性の促進または相乗に有効
である。本発明の化合物とデキサメタゾンのようなコル
チコステロイドと組み合わせた処置は、非常に促進され
たステロイド様活性をもたらす。これは、例えばニング
ら、J.Biol.Chem.（1993）268:6073に記載のような、例
えばマウス乳癌ウィルス−クロラムフェニコールアセチ
ルトランスフェラーゼ（MMTV−CAT）レポーター遺伝子
測定により示すことができる。この相乗作用はコルチコ
ステロイドの投与量の減少を可能にし、それによりある
場合の副作用の危険性を減少させる。
11.MipおよびMip様因子阻害 加えて、新規化合物は、マクロフィリンに構造的に類
似する種々のMip（マクロファージ感染性促進物）およ
びMip様因子に結合し、阻害する。MipおよびMip様因子
は、クラミジア属（genera Chlamidia）、例えばクラミ
ジア・トラコマティス（Chlamidia trachomatis）；ナ
イセリア（Neisseria）、例えばナイセリア・メニンギ
チディス（Neisseria meningitidis）；およびレジオネ
ラ（Legionella）、例えばレジオネラ・ニューモフィリ
ア（Legionella pneumophilia）を含む広範囲の種々の
病原菌、およびまたリッケトシアレス目の強制寄生虫の
仲間により産生されるビルレンス因子である。これらの
因子は細胞内感染の確立において重要な役割を担う。Mi
pまたはMip様因子を産生する病原菌の感染性の減少にお
ける新規化合物の効力は、例えばラントモースら、Mol.
Microbiol.（1993）7:777に記載の方法を使用して、マ
クロライドの存在下または非存在下で培養した細胞にお
ける病原菌の感染性を比較することにより示すことがで
きる。本発明の非免疫抑制性化合物は、それらが免疫抑
制性でなく、病原菌に対する体の本来の免疫防御を減少
させないため、この徴候に使用するのは好ましい。
似する種々のMip（マクロファージ感染性促進物）およ
びMip様因子に結合し、阻害する。MipおよびMip様因子
は、クラミジア属（genera Chlamidia）、例えばクラミ
ジア・トラコマティス（Chlamidia trachomatis）；ナ
イセリア（Neisseria）、例えばナイセリア・メニンギ
チディス（Neisseria meningitidis）；およびレジオネ
ラ（Legionella）、例えばレジオネラ・ニューモフィリ
ア（Legionella pneumophilia）を含む広範囲の種々の
病原菌、およびまたリッケトシアレス目の強制寄生虫の
仲間により産生されるビルレンス因子である。これらの
因子は細胞内感染の確立において重要な役割を担う。Mi
pまたはMip様因子を産生する病原菌の感染性の減少にお
ける新規化合物の効力は、例えばラントモースら、Mol.
Microbiol.（1993）7:777に記載の方法を使用して、マ
クロライドの存在下または非存在下で培養した細胞にお
ける病原菌の感染性を比較することにより示すことがで
きる。本発明の非免疫抑制性化合物は、それらが免疫抑
制性でなく、病原菌に対する体の本来の免疫防御を減少
させないため、この徴候に使用するのは好ましい。
新規化合物は、診断またはスクリーニングの目的の例
えば競合測定において、マクロフィリン結合化合物の存
在または量の検出の測定にまた有用である。したがっ
て、他の態様において、本発明は、試験すべき試験溶
液、例えば血液、血漿または試験ブロス中のマクロフィ
リン結合化合物の存在を検出するためのスクリーニング
ツールとしての新規化合物の使用を提供する。好ましく
は、新規化合物はマイクロタイターウェル中で非動化
し、標識マクロフィリン−12（FKBP−12）に、試験溶液
の存在下または非存在下結合させる。あるいは、FKBP−
12をマイクロタイターウェル中で非動化し、標識された
新規化合物、例えば蛍光、酵素または放射能標識された
新規化合物、例えばC40および／またはC28を標識基でＯ
−置換された新規化合物に、試験溶液の存在下または非
存在下結合させる。プレートを洗浄し、結合標識化合物
の量を測定する。試験溶液中のマクロフィリン−結合物
質は結合標識化合物の量とおおまかに反比例している。
定量的分析のために、標準結合曲線を、既知の濃度のマ
クロフィリン結合化合物を使用して作成する。
えば競合測定において、マクロフィリン結合化合物の存
在または量の検出の測定にまた有用である。したがっ
て、他の態様において、本発明は、試験すべき試験溶
液、例えば血液、血漿または試験ブロス中のマクロフィ
リン結合化合物の存在を検出するためのスクリーニング
ツールとしての新規化合物の使用を提供する。好ましく
は、新規化合物はマイクロタイターウェル中で非動化
し、標識マクロフィリン−12（FKBP−12）に、試験溶液
の存在下または非存在下結合させる。あるいは、FKBP−
12をマイクロタイターウェル中で非動化し、標識された
新規化合物、例えば蛍光、酵素または放射能標識された
新規化合物、例えばC40および／またはC28を標識基でＯ
−置換された新規化合物に、試験溶液の存在下または非
存在下結合させる。プレートを洗浄し、結合標識化合物
の量を測定する。試験溶液中のマクロフィリン−結合物
質は結合標識化合物の量とおおまかに反比例している。
定量的分析のために、標準結合曲線を、既知の濃度のマ
クロフィリン結合化合物を使用して作成する。
実施例： 以下の実施例において、特有の分光データは容易な同
定のために記載した。ラパマイシンと明白に異ならない
ピークは含んでいない。生物学的データは、リンパ球混
合反応（MLR）およびIL−６依存性増殖（IL−6dep.pro
l.）測定の場合はラパマイシンと、マクロフィリン結合
測定（MBA）においてはFK−506と比較した相対的IC50で
示す。高いIC50は低い結合親和性に相関する。
定のために記載した。ラパマイシンと明白に異ならない
ピークは含んでいない。生物学的データは、リンパ球混
合反応（MLR）およびIL−６依存性増殖（IL−6dep.pro
l.）測定の場合はラパマイシンと、マクロフィリン結合
測定（MBA）においてはFK−506と比較した相対的IC50で
示す。高いIC50は低い結合親和性に相関する。
実施例1:40−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン 2:1シクロヘキサン−塩化メチレン2.1ml中のラパマイ
シン183mg（0.200mmol）の撹拌した溶液に、ベンジル−
トリクロロアセトイミデート75μｌ（0.402mmol）、続
いてトリフルオロメタンスルホン酸2.6μｌ（29μmol
15モル％）を添加し、そうすると混合物はすぐに黄色に
変わる。３時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、10％
水性炭酸水素ナトリウムで停止させる。層を分離し、水
性層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機溶液を
10％水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をシリカ
ゲル（50:50 ヘキサン−酢酸エチル）上のカラムクロ
マトグラフィーで精製し、白色無定形結晶として40−Ｏ
−ベンジル−ラパマイシンを得る:1H NMR（CDCl3）δ
0.73（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.73（3H,s）,3.12（4H,s
およびｍ）,3.33（3H,s）,3.49（3H,s）,4.15（1H,b
d）,4.65（1H,d）,4.71（1H,d）,7.22−7.38（5H,m）;M
S（FAB）m/z1026（［Ｍ＋Na］＋）,972（［Ｍ−OCH3］
＋）,954（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）。
シン183mg（0.200mmol）の撹拌した溶液に、ベンジル−
トリクロロアセトイミデート75μｌ（0.402mmol）、続
いてトリフルオロメタンスルホン酸2.6μｌ（29μmol
15モル％）を添加し、そうすると混合物はすぐに黄色に
変わる。３時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、10％
水性炭酸水素ナトリウムで停止させる。層を分離し、水
性層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機溶液を
10％水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をシリカ
ゲル（50:50 ヘキサン−酢酸エチル）上のカラムクロ
マトグラフィーで精製し、白色無定形結晶として40−Ｏ
−ベンジル−ラパマイシンを得る:1H NMR（CDCl3）δ
0.73（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.73（3H,s）,3.12（4H,s
およびｍ）,3.33（3H,s）,3.49（3H,s）,4.15（1H,b
d）,4.65（1H,d）,4.71（1H,d）,7.22−7.38（5H,m）;M
S（FAB）m/z1026（［Ｍ＋Na］＋）,972（［Ｍ−OCH3］
＋）,954（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 1.8 IL−6dep.prol.（相対IC50） 10 MLR（相対IC50） 110 実施例2:40−Ｏ−（４′−ヒドロキシメチル）ベンジル
−ラパマイシン ａ）40−Ｏ−［４′−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシメチル］ベンジル−ラパマイシン 塩化メチレン5ml中の無水トリフレート（tritlic anh
ydride）345μｌ（2.0mmol）の撹拌した、冷（−78℃）
溶液に、塩化メチレン5ml中の４−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシメチル−ベンジルアルコール504mg
（2.0mmol）および2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−
ピリジン820mg（4.0mmol）を加える。得られる混合物を
−20℃まで暖め、撹拌をその温度で0.5時間続ける。混
合物を−78℃まで再冷却し、塩化メチレン5ml中のラパ
マイシン914mg（1.0mmol）の溶液を加える。混合物を一
晩室温まで暖め、次いで10％水性炭酸水素ナトリウムで
停止する。層を分離し、水性溶液を酢酸エチルで抽出す
る。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濾過し、濃縮する。残渣をシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー（50:50 ヘキサン
−酢酸エチル）で精製し、40−Ｏ−［４′−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシメチル］ベンジル−ラパマイ
シンを白色泡として得る:MS（FAB）m/z1170（［M;Na］
＋）、1098（［Ｍ−（Ｏ−CH3＋H2O）］＋。
−ラパマイシン ａ）40−Ｏ−［４′−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシメチル］ベンジル−ラパマイシン 塩化メチレン5ml中の無水トリフレート（tritlic anh
ydride）345μｌ（2.0mmol）の撹拌した、冷（−78℃）
溶液に、塩化メチレン5ml中の４−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシメチル−ベンジルアルコール504mg
（2.0mmol）および2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−
ピリジン820mg（4.0mmol）を加える。得られる混合物を
−20℃まで暖め、撹拌をその温度で0.5時間続ける。混
合物を−78℃まで再冷却し、塩化メチレン5ml中のラパ
マイシン914mg（1.0mmol）の溶液を加える。混合物を一
晩室温まで暖め、次いで10％水性炭酸水素ナトリウムで
停止する。層を分離し、水性溶液を酢酸エチルで抽出す
る。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濾過し、濃縮する。残渣をシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー（50:50 ヘキサン
−酢酸エチル）で精製し、40−Ｏ−［４′−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシメチル］ベンジル−ラパマイ
シンを白色泡として得る:MS（FAB）m/z1170（［M;Na］
＋）、1098（［Ｍ−（Ｏ−CH3＋H2O）］＋。
ｂ）40−Ｏ−（４′−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラ
パマイシン アセトニトリル2ml中の実施例２で得た化合物98mg
（0.093mmol）の撹拌した冷（０℃）溶液にHF−ピリジ
ン0.2mlを加える。得られる混合物を２時間撹拌し、水
性炭酸水素ナトリウムで停止し、酢酸エチルで抽出す
る。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィー（20:80 ヘキサン−酢酸エチル）で精
製し、標題化合物を白色泡として得る:1H NMR（CDC
l3）δ0.73（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.74（3H,s）,3.22
（1H,m）,4.67（4H,m）,7.35（4H,m）;MS（FAB）m/z105
6（［Ｍ＋Na］＋）,1002（［Ｍ−OCH3］＋）,984（［Ｍ
−（OCH3＋H2O）］＋）,966（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］
＋）,934（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H2O）］＋）。
パマイシン アセトニトリル2ml中の実施例２で得た化合物98mg
（0.093mmol）の撹拌した冷（０℃）溶液にHF−ピリジ
ン0.2mlを加える。得られる混合物を２時間撹拌し、水
性炭酸水素ナトリウムで停止し、酢酸エチルで抽出す
る。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィー（20:80 ヘキサン−酢酸エチル）で精
製し、標題化合物を白色泡として得る:1H NMR（CDC
l3）δ0.73（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.74（3H,s）,3.22
（1H,m）,4.67（4H,m）,7.35（4H,m）;MS（FAB）m/z105
6（［Ｍ＋Na］＋）,1002（［Ｍ−OCH3］＋）,984（［Ｍ
−（OCH3＋H2O）］＋）,966（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］
＋）,934（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 2.7 IL−6dep.prol.（相対IC50） 3.9 MLR（相対IC50） 3 実施例3:40−Ｏ−［４′−（1,2−ジヒドロキシエチ
ル）］ベンジル−ラパマイシン ａ）40−Ｏ−［４′−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−４−イル）］ベンジル−ラパマイシン ４−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）ベンジルトリクロロアセトイミデート452mg（1.24m
mol）、続いて2,6−ジ−ｔ−ブチルピリジン0.14ml（0.
64mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸56μｌ
（0.64mmol）を1:1シクロヘキサン−塩化メチレン10ml
に溶解する。この混合物に塩化メチレン2ml中のラパマ
イシン587mg（0.64mmol）の溶液を加える。反応物を一
晩室温で撹拌し、水性炭酸水素ナトリウムで停止する。
層を分離し、水性層を２回酢酸エチルで抽出する。合わ
せた有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー（50:50 ヘキサン−酢酸エ
チル）で精製し、白色、無定形固体として40−Ｏ−
［４′−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）］ベンジル−ラパマイシンを得る:1H NMR（CDC
l3）δ0.73（1H,dd）,1.48（3H,s）,1.55（3H,s）,1.65
（3H,s）,1.74（3H,s）,3.67（3H,m）,4.28（1H,dd）,
4.62（1H,d）,4.69（1H,d）,5.06（1H,dd）,7.33（4H,
m）;MS（FAB）m/z1126（［Ｍ＋Na］＋）,1072（［Ｍ−O
CH3］＋）,1054（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,1014
（［Ｍ−（OCH3＋CH3COCH3）］＋）,996（［Ｍ−（OCH3
＋H2O＋CH3COCH3）］＋）,978（［Ｍ−（OCH3＋2H2O＋C
H3COCH3）］＋）。
ル）］ベンジル−ラパマイシン ａ）40−Ｏ−［４′−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−４−イル）］ベンジル−ラパマイシン ４−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）ベンジルトリクロロアセトイミデート452mg（1.24m
mol）、続いて2,6−ジ−ｔ−ブチルピリジン0.14ml（0.
64mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸56μｌ
（0.64mmol）を1:1シクロヘキサン−塩化メチレン10ml
に溶解する。この混合物に塩化メチレン2ml中のラパマ
イシン587mg（0.64mmol）の溶液を加える。反応物を一
晩室温で撹拌し、水性炭酸水素ナトリウムで停止する。
層を分離し、水性層を２回酢酸エチルで抽出する。合わ
せた有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー（50:50 ヘキサン−酢酸エ
チル）で精製し、白色、無定形固体として40−Ｏ−
［４′−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）］ベンジル−ラパマイシンを得る:1H NMR（CDC
l3）δ0.73（1H,dd）,1.48（3H,s）,1.55（3H,s）,1.65
（3H,s）,1.74（3H,s）,3.67（3H,m）,4.28（1H,dd）,
4.62（1H,d）,4.69（1H,d）,5.06（1H,dd）,7.33（4H,
m）;MS（FAB）m/z1126（［Ｍ＋Na］＋）,1072（［Ｍ−O
CH3］＋）,1054（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,1014
（［Ｍ−（OCH3＋CH3COCH3）］＋）,996（［Ｍ−（OCH3
＋H2O＋CH3COCH3）］＋）,978（［Ｍ−（OCH3＋2H2O＋C
H3COCH3）］＋）。
ｂ）40−Ｏー［４′−（1,2−ジヒドロキシエチル）］
ベンジル−ラパマイシンメタノール4ml中の40−Ｏ−
［４′−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）］ベンジル−ラパマイシン90.7mg（0.08mmol）の溶
液に1N水性HCl1mgを加える。２時間後、混合物を水性炭
酸水素ナトリウムで停止し、２回酢酸エチルで抽出す
る。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル）で精製し、白色泡として標題
化合物を得る:1H NMR（CDCl3）δ0.73（1H,dd）,1.65
（3H,s）,1.74（3H,s）,3.70（4H,m）,4.63（1H,d）,4.
69（1H,d）,4.80（1H,dd）,7.33（4H,m）;MS（FAB）m/z
1086（［Ｍ＋Na］＋）,1032（［Ｍ−OCH3］＋）,1014
（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,996（［Ｍ−（OCH3＋2H2
O）］＋）。
ベンジル−ラパマイシンメタノール4ml中の40−Ｏ−
［４′−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）］ベンジル−ラパマイシン90.7mg（0.08mmol）の溶
液に1N水性HCl1mgを加える。２時間後、混合物を水性炭
酸水素ナトリウムで停止し、２回酢酸エチルで抽出す
る。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル）で精製し、白色泡として標題
化合物を得る:1H NMR（CDCl3）δ0.73（1H,dd）,1.65
（3H,s）,1.74（3H,s）,3.70（4H,m）,4.63（1H,d）,4.
69（1H,d）,4.80（1H,dd）,7.33（4H,m）;MS（FAB）m/z
1086（［Ｍ＋Na］＋）,1032（［Ｍ−OCH3］＋）,1014
（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,996（［Ｍ−（OCH3＋2H2
O）］＋）。
MBA（相対IC50） 0.92 IL−6dep.prol.（相対IC50） 10.5 MLR（相対IC50） 22 実施例4:40−Ｏ−アリル−ラパマイシン 塩化メチレン10ml中の無水トリフレート0.33ml（2.01
mmol）の撹拌した、冷（−78℃）溶液に、塩化メチレン
5ml中のアリルアルコール0.14ml（2.06mmol）および2,6
−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン0.42g（2.04m
mol）を加える。得られる緑色がかった溶液を1.5時間撹
拌し、塩化メチレン5ml中のラパマイシン915mg（1.00mm
ol）および2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−ピリジ
ン0.42g（2.04mmol）を加える。撹拌を−78℃で0.5時間
続け、混合物を室温まで暖める。１時間以上たった後、
混合物を水性炭酸水素ナトリウムで停止し、層を分離す
る。水性層を２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機
溶液を水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮する。得られ
る緑色油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（60:40 ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標題化
合物を無色、無定形固体として得る:1H NMR（CDCl3）
δ0.72（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.74（3H,s）,3.05（1
H,m）,4.13（2H,bd）,1.65（3H,s）,1.74（3H,s）,3.05
（1H,m）,4.13（2H,bd）,5.14（2H,m）,5.27（2H,m）,
5.92（2H,m）;MS（FAB）m/z976（［Ｍ＋Na］＋）,922
（［Ｍ−OCH3］＋）,904（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,
886（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,872（［Ｍ−（2CH3O
H＋OH）］＋）,854（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H
2O）］＋）。
mmol）の撹拌した、冷（−78℃）溶液に、塩化メチレン
5ml中のアリルアルコール0.14ml（2.06mmol）および2,6
−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン0.42g（2.04m
mol）を加える。得られる緑色がかった溶液を1.5時間撹
拌し、塩化メチレン5ml中のラパマイシン915mg（1.00mm
ol）および2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−ピリジ
ン0.42g（2.04mmol）を加える。撹拌を−78℃で0.5時間
続け、混合物を室温まで暖める。１時間以上たった後、
混合物を水性炭酸水素ナトリウムで停止し、層を分離す
る。水性層を２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機
溶液を水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮する。得られ
る緑色油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（60:40 ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標題化
合物を無色、無定形固体として得る:1H NMR（CDCl3）
δ0.72（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.74（3H,s）,3.05（1
H,m）,4.13（2H,bd）,1.65（3H,s）,1.74（3H,s）,3.05
（1H,m）,4.13（2H,bd）,5.14（2H,m）,5.27（2H,m）,
5.92（2H,m）;MS（FAB）m/z976（［Ｍ＋Na］＋）,922
（［Ｍ−OCH3］＋）,904（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,
886（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,872（［Ｍ−（2CH3O
H＋OH）］＋）,854（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H
2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 1 IL−6dep.prol.（相対IC50） 8 MLR（相対IC50） 260 実施例5:40−Ｏ−［３′−（2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キソラン−４（Ｓ）−イル）−プロプ−２′−エン−
１′−イル］−ラパマイシン 塩化メチレン20ml中のＥ−（4S）−4,5−O,O−イソプ
ロピリデン−ペンタ−２−エン−1,4,5−トリオール0.6
4g（4.00mmol）および2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチ
ル−ピリジン1.26g（6.00mmol）の撹拌、冷（−78℃）
溶液に、無水トリフレート0.82ml（5.00mmol）を加え
る。得られる混合物をその温度で２時間撹拌し、塩化メ
チレン5ml中のラパマイシン1.82g（2.00mmol）および2,
6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン1.26g（6.00
mmol）の溶液を加える。混合物を徐々に一晩で室温まで
暖め、次いで水性炭酸水素ナトリウムで停止する。層を
分離し、水性層を３回酢酸エチルで抽出する。有機溶液
を水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィー（40:60 ヘキ
サン−酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色固体と
して得る:1H NMR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.38（3H,
s）,1.42（3H,s）,1.65（3H,s）,1.73（3H,s）,3.06（1
H,m）,3.58（2H,m）,4.08（1H,dd）,4.15（2H,m）,4.52
（1H,bdd）,5.72（1H,m）,5.88（1H,m）;MS（FAB）m/z1
076（［Ｍ＋Na］＋）,1022（［Ｍ−OCH3］＋）,1004
（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,964（［Ｍ−（OCH3＋CH3
COCH3）］＋）,946（［Ｍ−（OCH3＋H2O＋CH3COCH3）］
＋）,946（［Ｍ−（OCH3＋2H2O＋CH3COCH3）］＋）。
キソラン−４（Ｓ）−イル）−プロプ−２′−エン−
１′−イル］−ラパマイシン 塩化メチレン20ml中のＥ−（4S）−4,5−O,O−イソプ
ロピリデン−ペンタ−２−エン−1,4,5−トリオール0.6
4g（4.00mmol）および2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチ
ル−ピリジン1.26g（6.00mmol）の撹拌、冷（−78℃）
溶液に、無水トリフレート0.82ml（5.00mmol）を加え
る。得られる混合物をその温度で２時間撹拌し、塩化メ
チレン5ml中のラパマイシン1.82g（2.00mmol）および2,
6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン1.26g（6.00
mmol）の溶液を加える。混合物を徐々に一晩で室温まで
暖め、次いで水性炭酸水素ナトリウムで停止する。層を
分離し、水性層を３回酢酸エチルで抽出する。有機溶液
を水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィー（40:60 ヘキ
サン−酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色固体と
して得る:1H NMR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.38（3H,
s）,1.42（3H,s）,1.65（3H,s）,1.73（3H,s）,3.06（1
H,m）,3.58（2H,m）,4.08（1H,dd）,4.15（2H,m）,4.52
（1H,bdd）,5.72（1H,m）,5.88（1H,m）;MS（FAB）m/z1
076（［Ｍ＋Na］＋）,1022（［Ｍ−OCH3］＋）,1004
（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,964（［Ｍ−（OCH3＋CH3
COCH3）］＋）,946（［Ｍ−（OCH3＋H2O＋CH3COCH3）］
＋）,946（［Ｍ−（OCH3＋2H2O＋CH3COCH3）］＋）。
MBA（相対IC50） 0.64 IL−6dep.prol.（相対IC50） 11 MLR（相対IC50） 8 実施例6:（２′E,4′Ｓ）−40−Ｏ−（４′,5′−ジヒ
ドロキシペント−２′−エン−１′−イル）−ラパマイ
シン 実施例３、工程ｂ）に記載の条件を前の実施例で得ら
れた化合物に適用し、続いてシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィー（95:5 酢酸エチル−メタノール）によ
る精製により、標題化合物を白色泡として得る:1H NMR
（CDCl3）δ0.68（1H,dd）,3.04（1H,m）,4.18（5H,
m）,5.75（1H,dd）,5.88（1H,m）;MS（FAB）m/z1036
（［Ｍ＋Na］＋）,1013（M+）,995［Ｍ−H2O］＋）,982
（［Ｍ−OCH3］＋）,964（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,
946（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,832（［Ｍ−（2CH3O
H＋OH）］＋）,914（［Ｍ−OCH3＋CH3OH＋2H
2O）］＋）。
ドロキシペント−２′−エン−１′−イル）−ラパマイ
シン 実施例３、工程ｂ）に記載の条件を前の実施例で得ら
れた化合物に適用し、続いてシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィー（95:5 酢酸エチル−メタノール）によ
る精製により、標題化合物を白色泡として得る:1H NMR
（CDCl3）δ0.68（1H,dd）,3.04（1H,m）,4.18（5H,
m）,5.75（1H,dd）,5.88（1H,m）;MS（FAB）m/z1036
（［Ｍ＋Na］＋）,1013（M+）,995［Ｍ−H2O］＋）,982
（［Ｍ−OCH3］＋）,964（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,
946（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,832（［Ｍ−（2CH3O
H＋OH）］＋）,914（［Ｍ−OCH3＋CH3OH＋2H
2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 1.7 IL−6dep.prol.（相対IC50） 12 MLR（相対IC50） 3.5 実施例7:40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニ
ルメチル−ラパマイシン ａ）40−Ｏ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ］エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン 塩化メチレン30ml中のラパマイシン2.74g（3.00mmo
l）および四酢酸二ロジウム二水和物30mg（0.06mmol）
の撹拌した溶液に、塩化メチレン10ml中の２−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）オキシエチルジアゾ酢酸0.38ml
（3.60mmol）の溶液を５時間にわたって加える。この添
加が完了した後、撹拌を更に１時間続け、次いで反応を
1N水性HClで停止させる。層を分離し、水性層を酢酸エ
チルで抽出する。合わせた有機溶液を水性炭酸水素ナト
リウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィー（40:60 ヘキサン−酢酸エチル）
で精製し、40−Ｏ−［２−ｔ−ブチルジメチルシリル）
オキシ］エトキシカルボニルメチル−ラパマイシンを産
生する:1H NMR（CDCl3）δ0.06（6H,s）,0.68（1H,d
d）,0.88（9H,s）,1.64（3H,s）,1.73（3H,s）,3.12（5
H,sおよびｍ）,3.81（2H,dd）,4.19（2H,dd）,4.32（2
H,s）;MS（FAB）m/z1152（［Ｍ＋Na］＋）,1080（［Ｍ
−OCH3＋H2O）］＋）。
ルメチル−ラパマイシン ａ）40−Ｏ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ］エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン 塩化メチレン30ml中のラパマイシン2.74g（3.00mmo
l）および四酢酸二ロジウム二水和物30mg（0.06mmol）
の撹拌した溶液に、塩化メチレン10ml中の２−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）オキシエチルジアゾ酢酸0.38ml
（3.60mmol）の溶液を５時間にわたって加える。この添
加が完了した後、撹拌を更に１時間続け、次いで反応を
1N水性HClで停止させる。層を分離し、水性層を酢酸エ
チルで抽出する。合わせた有機溶液を水性炭酸水素ナト
リウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィー（40:60 ヘキサン−酢酸エチル）
で精製し、40−Ｏ−［２−ｔ−ブチルジメチルシリル）
オキシ］エトキシカルボニルメチル−ラパマイシンを産
生する:1H NMR（CDCl3）δ0.06（6H,s）,0.68（1H,d
d）,0.88（9H,s）,1.64（3H,s）,1.73（3H,s）,3.12（5
H,sおよびｍ）,3.81（2H,dd）,4.19（2H,dd）,4.32（2
H,s）;MS（FAB）m/z1152（［Ｍ＋Na］＋）,1080（［Ｍ
−OCH3＋H2O）］＋）。
ｂ）40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメ
チル−ラパマイシン アセトニトリル1.5ml中の40−Ｏ−［２−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ］エトキシカルボニルメチル
−ラパマイシン81mg（0.07mmol）の撹拌した、冷（０
℃）溶液にHF−ピリジン0.15mlを加える。２時間後反応
を水性炭酸水素ナトリウムで停止する。混合物を酢酸エ
チルで抽出する。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をPTLC
（酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色固体として
得る:1H NMR（CDCl3）δ0.70（1H,dd）,1.65（3H,s）,
1.75（3H,s）,3.13（5H,sおよびｍ）,3.85（3H,m）,4.2
5（5H,m）;MS（FAB）m/z1038（［Ｍ＋Na］＋）,984
（［Ｍ−OCH3］＋）,966（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,
948（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）。
チル−ラパマイシン アセトニトリル1.5ml中の40−Ｏ−［２−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ］エトキシカルボニルメチル
−ラパマイシン81mg（0.07mmol）の撹拌した、冷（０
℃）溶液にHF−ピリジン0.15mlを加える。２時間後反応
を水性炭酸水素ナトリウムで停止する。混合物を酢酸エ
チルで抽出する。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をPTLC
（酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色固体として
得る:1H NMR（CDCl3）δ0.70（1H,dd）,1.65（3H,s）,
1.75（3H,s）,3.13（5H,sおよびｍ）,3.85（3H,m）,4.2
5（5H,m）;MS（FAB）m/z1038（［Ｍ＋Na］＋）,984
（［Ｍ−OCH3］＋）,966（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,
948（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 4 IL−6dep.prol.（相対IC50） 9.7 MLR（相対IC50） 2.1 実施例8:40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイ
シン ａ）40−Ｏ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ］エチル−ラパマイシン トルエン30ml中のラパマイシン9.14g（10mmol）およ
び2,6−ルチジン4.70ml（40mmol）の溶液を60℃まで暖
め、トルエン20ml中の２−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシエチルトリトリフレート6.17g（20mmol）お
よび2,6−ルチジン2.35ml（20mmol）を加える。本混合
物を1.5時間撹拌する。次いで、トルエン10ml中のトリ
フレート3.08g（10mmol）および2,6−ルチジン1.2ml（1
0mmol）の溶液の２回分を1.5時間間隔で添加する。最後
の分を添加した後、撹拌を60℃で２時間続け、得られる
茶色の懸濁液を濾過する。濾液を酢酸エチルで希釈し、
水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮す
る。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（40:60 ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、40−Ｏ−
［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル−
ラパマイシンを白色固体として得る:1H NMR（CDCl3）
δ0.06（6H,s）,0.72（1H,dd）,0.90（9H,s）,1.65（3
H,s）,1.75（3H,s）,3.02（1H,m）,3.63（3H,m）,3.72
（3H,m）;MS（FAB）m/z1094（［Ｍ＋Na］＋）,1022
（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）。
シン ａ）40−Ｏ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ］エチル−ラパマイシン トルエン30ml中のラパマイシン9.14g（10mmol）およ
び2,6−ルチジン4.70ml（40mmol）の溶液を60℃まで暖
め、トルエン20ml中の２−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシエチルトリトリフレート6.17g（20mmol）お
よび2,6−ルチジン2.35ml（20mmol）を加える。本混合
物を1.5時間撹拌する。次いで、トルエン10ml中のトリ
フレート3.08g（10mmol）および2,6−ルチジン1.2ml（1
0mmol）の溶液の２回分を1.5時間間隔で添加する。最後
の分を添加した後、撹拌を60℃で２時間続け、得られる
茶色の懸濁液を濾過する。濾液を酢酸エチルで希釈し、
水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮す
る。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（40:60 ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、40−Ｏ−
［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル−
ラパマイシンを白色固体として得る:1H NMR（CDCl3）
δ0.06（6H,s）,0.72（1H,dd）,0.90（9H,s）,1.65（3
H,s）,1.75（3H,s）,3.02（1H,m）,3.63（3H,m）,3.72
（3H,m）;MS（FAB）m/z1094（［Ｍ＋Na］＋）,1022
（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）。
ｂ）40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン メタノール20ml中の40−Ｏ−［２−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）オキシ］エチル−ラパマイシン4.5g（4.2m
mol）の撹拌、冷（０℃）溶液に、1N HCl2mlを加え
る。溶液を２時間撹拌し、水性炭酸水素ナトリウムで中
和する。混合物を３分割の酢酸エチルで抽出する。有機
溶液を水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に
よる精製により、白色固体として標題化合物を得る:1H
NMR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.75（3
H,s）,3.13（5H,sおよびｍ）,3.52−3.91（8H,m）;MS
（FAB）m/z980（［Ｍ＋Na］＋）,926（［Ｍ−OC
H3］＋）,908（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,890（［Ｍ
−（OCH3＋2H2O）］＋）,876（［Ｍ−（2CH3OH＋OH）］
＋）,858（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H2O）］＋）。
チルシリル）オキシ］エチル−ラパマイシン4.5g（4.2m
mol）の撹拌、冷（０℃）溶液に、1N HCl2mlを加え
る。溶液を２時間撹拌し、水性炭酸水素ナトリウムで中
和する。混合物を３分割の酢酸エチルで抽出する。有機
溶液を水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に
よる精製により、白色固体として標題化合物を得る:1H
NMR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.75（3
H,s）,3.13（5H,sおよびｍ）,3.52−3.91（8H,m）;MS
（FAB）m/z980（［Ｍ＋Na］＋）,926（［Ｍ−OC
H3］＋）,908（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,890（［Ｍ
−（OCH3＋2H2O）］＋）,876（［Ｍ−（2CH3OH＋OH）］
＋）,858（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 2.2 IL−6dep.prol.（相対IC50） 2.8 MLR（相対IC50） 3.4 実施例9:40−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマ
イシン ａ）40−Ｏ−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ］プロピル−ラパマイシン ３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシプロプ−１
−イルトリフレートを使用して実施例８、工程ａ）と同
様の方法により、40−Ｏ−［３−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ］プロピル−ラパマイシンを得る:1H N
MR（CDCl3）δ0.05（6H,s）,0.72（1H,dd）,0.90（9H,
s）,1.65（3H,s）,1.74（3H,s）,1.77（2H,m）,3.03（1
H,m）,3.52−3.73（7H,m）;MS（FAB）m/z1108（［Ｍ＋N
a］＋）,1036（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）。
イシン ａ）40−Ｏ−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ］プロピル−ラパマイシン ３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシプロプ−１
−イルトリフレートを使用して実施例８、工程ａ）と同
様の方法により、40−Ｏ−［３−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ］プロピル−ラパマイシンを得る:1H N
MR（CDCl3）δ0.05（6H,s）,0.72（1H,dd）,0.90（9H,
s）,1.65（3H,s）,1.74（3H,s）,1.77（2H,m）,3.03（1
H,m）,3.52−3.73（7H,m）;MS（FAB）m/z1108（［Ｍ＋N
a］＋）,1036（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）。
ｂ）40−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシ
ン 工程ａ）で得られた化合物の実施例８、工程ｂ）と同
様の条件での処理により、標題化合物を産生する:1H N
MR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.75（3H,
s）,1.80（2H,m）,3.05（1H,m）,3.55−3.91（8H,m）;M
S（FAB）m/z994（［Ｍ＋Na］＋）,940（［Ｍ−OC
H3］＋）,922（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,904（［Ｍ
−（OCH3＋2H2O）］＋）,872（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2
H2O）］＋）。
ン 工程ａ）で得られた化合物の実施例８、工程ｂ）と同
様の条件での処理により、標題化合物を産生する:1H N
MR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.75（3H,
s）,1.80（2H,m）,3.05（1H,m）,3.55−3.91（8H,m）;M
S（FAB）m/z994（［Ｍ＋Na］＋）,940（［Ｍ−OC
H3］＋）,922（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,904（［Ｍ
−（OCH3＋2H2O）］＋）,872（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2
H2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 1.6 IL−6dep.prol.（相対IC50） 2.7 MLR（相対IC50） 11 実施例10:40−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパ
マイシン ａ）40−Ｏ−［６−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ］ヘキシル−ラパマイシン ６−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシヘキシ−１
−イルトリフレートを使用して実施例８、工程ａ）と同
様の方法により、40−Ｏ−［６−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ］ヘキシル−ラパマイシンを得る:MS（F
AB）m/z1150（［Ｍ＋Na］＋）。
マイシン ａ）40−Ｏ−［６−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ］ヘキシル−ラパマイシン ６−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシヘキシ−１
−イルトリフレートを使用して実施例８、工程ａ）と同
様の方法により、40−Ｏ−［６−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ］ヘキシル−ラパマイシンを得る:MS（F
AB）m/z1150（［Ｍ＋Na］＋）。
ｂ）40−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシ
ン 工程ａ）で得られた化合物の実施例８、工程ｂ）に記
載の条件での処理により、標題化合物を産生する:1H N
MR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.38（2H,m）,1.57（4H,
m）,1.65（3H,s）,1.74（3H,s）,3.02（1H,m）,3.49−
3.72（8H,m）;MS（FAB）m/z1036（［Ｍ＋Na］＋）,982
（［Ｍ−OCH3］＋）,964（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,
946（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,914（［Ｍ−（OCH3＋
CH3OH＋2H2O）］＋）。
ン 工程ａ）で得られた化合物の実施例８、工程ｂ）に記
載の条件での処理により、標題化合物を産生する:1H N
MR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.38（2H,m）,1.57（4H,
m）,1.65（3H,s）,1.74（3H,s）,3.02（1H,m）,3.49−
3.72（8H,m）;MS（FAB）m/z1036（［Ｍ＋Na］＋）,982
（［Ｍ−OCH3］＋）,964（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,
946（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,914（［Ｍ−（OCH3＋
CH3OH＋2H2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 0.8 IL−6dep.prol.（相対IC50） 8.5 MLR（相対IC50） 18 実施例11:40−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキ
シ］エチル−ラパマイシン ａ）40−Ｏ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シエトキシ］エチル−ラパマイシン ２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエト
キシ］エチルトリフレートを使用して実施例８、工程
ａ）の記載と同様の方法により、40−Ｏ−［２−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシエトキシ］エチル−ラパ
マイシンを得る:1H NMR（CDCl3）δ0.06（6H,s）,0.71
（1H,dd）,0.88（9H,s）,1.65（3H,s）,1.74（3H,s）,
3.07（1H,m）,3.51−3.79（11H,m）;MS（FAB）m/z1138
（［Ｍ＋Na］＋）,1115（M+）,1097（［Ｍ−H2O］＋）,
1084（［Ｍ−（OCH3］＋）,1066（［Ｍ−（OCH3＋H
2O）］+,1048（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,1034
（［Ｍ−（2CH3OH＋OH）］＋）,1016（［Ｍ−（OCH3＋C
H3OH＋2H2O）］＋）。
シ］エチル−ラパマイシン ａ）40−Ｏ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シエトキシ］エチル−ラパマイシン ２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエト
キシ］エチルトリフレートを使用して実施例８、工程
ａ）の記載と同様の方法により、40−Ｏ−［２−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシエトキシ］エチル−ラパ
マイシンを得る:1H NMR（CDCl3）δ0.06（6H,s）,0.71
（1H,dd）,0.88（9H,s）,1.65（3H,s）,1.74（3H,s）,
3.07（1H,m）,3.51−3.79（11H,m）;MS（FAB）m/z1138
（［Ｍ＋Na］＋）,1115（M+）,1097（［Ｍ−H2O］＋）,
1084（［Ｍ−（OCH3］＋）,1066（［Ｍ−（OCH3＋H
2O）］+,1048（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,1034
（［Ｍ−（2CH3OH＋OH）］＋）,1016（［Ｍ−（OCH3＋C
H3OH＋2H2O）］＋）。
ｂ）40−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチ
ル−ラパマイシン 工程ａ）で得られた化合物の実施例８、工程ｂ）に記
載の条件での処理により、標題化合物を製造する:1H N
MR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.74（3H,
s）,3.05（1H,m）,3.51−3.77（11H,m）;MS（FAB）m/z1
024（［Ｍ＋Na］＋）,1001（M+）,983（［Ｍ−H
2O］＋）,970（［Ｍ−（OCH3）］＋）,952（［Ｍ−（OC
H3＋H2O）］＋）,934（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,92
0（［Ｍ−（2CH3OH＋OH）］＋）,902（［Ｍ−（OCH3＋C
H3OH＋2H2O）］＋）。
ル−ラパマイシン 工程ａ）で得られた化合物の実施例８、工程ｂ）に記
載の条件での処理により、標題化合物を製造する:1H N
MR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.74（3H,
s）,3.05（1H,m）,3.51−3.77（11H,m）;MS（FAB）m/z1
024（［Ｍ＋Na］＋）,1001（M+）,983（［Ｍ−H
2O］＋）,970（［Ｍ−（OCH3）］＋）,952（［Ｍ−（OC
H3＋H2O）］＋）,934（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,92
0（［Ｍ−（2CH3OH＋OH）］＋）,902（［Ｍ−（OCH3＋C
H3OH＋2H2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 1.2 IL−6dep.prol.（相対IC50） 3.2 MLR（相対IC50） 2 実施例12:40−Ｏ−［（3S）−2,2−ジメチルジオキソラ
ン−３−イル］メチル−ラパマイシン グリセロールアセトニドのトリフレートを使用して実
施例８、工程ａ）に記載の方法で、標題化合物を得る:1
H NMR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.36（3H,s）,1.42
（3H,s）,1.65（3H,s）,1.75（3H,s）,3.06（1H,m）,3.
55（2H,m）,3.69（3H,m）,4.06（1H,dd）,4.26;MS（FA
B）m/z1050（［Ｍ＋Na］＋）,996（［Ｍ−OCH3］＋）,9
78（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,960（［Ｍ−（OCH3＋2
H2O）］＋）。
ン−３−イル］メチル−ラパマイシン グリセロールアセトニドのトリフレートを使用して実
施例８、工程ａ）に記載の方法で、標題化合物を得る:1
H NMR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.36（3H,s）,1.42
（3H,s）,1.65（3H,s）,1.75（3H,s）,3.06（1H,m）,3.
55（2H,m）,3.69（3H,m）,4.06（1H,dd）,4.26;MS（FA
B）m/z1050（［Ｍ＋Na］＋）,996（［Ｍ−OCH3］＋）,9
78（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,960（［Ｍ−（OCH3＋2
H2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 0.9 IL−6dep.prol.（相対IC50） 8 MLR（相対IC50） 290 実施例13:40−Ｏ−［（2S）−2,3−ジヒドロキシプロプ
−１−イル］−ラパマイシン 前の実施例で得られた化合物の、実施例３に記載の条
件での処理により、標題化合物を産生する:1H NMR（CD
Cl3）δ0.72（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.75（3H,s）,3.0
7（1H,m）,3.68（8H,m）;MS（FAB）m/z1010（［Ｍ＋N
a］＋）,956（［Ｍ−（OCH3］＋）,938（［Ｍ−（OCH3
＋H2O）］＋）,920（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,888
（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H2O）］＋）。
−１−イル］−ラパマイシン 前の実施例で得られた化合物の、実施例３に記載の条
件での処理により、標題化合物を産生する:1H NMR（CD
Cl3）δ0.72（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.75（3H,s）,3.0
7（1H,m）,3.68（8H,m）;MS（FAB）m/z1010（［Ｍ＋N
a］＋）,956（［Ｍ−（OCH3］＋）,938（［Ｍ−（OCH3
＋H2O）］＋）,920（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,888
（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 0.67 IL−6dep.prol.（相対IC50） 9 MLR（相対IC50） 10 実施例14:40−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマ
イシン 塩化メチレン2ml中の40−Ｏ−ヒドロキシエチル−ラ
パマイシン53mg（0.055mmol）の撹拌した冷（０℃）溶
液に、ピリジン0.2ml、続いて塩化アセチル0.02ml（0.2
81mmol）を加える。混合物を３時間撹拌し、酢酸エチル
で希釈し、次いで水性炭酸水素ナトリウム、冷1N HCl
そして再び水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有機溶
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。
残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（30:7
0 ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白
色固体として得る:1H NMR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,
1.65（3H,s）,1.75（3H,s）,2.08（3H,s）,3.07（1H,
m）,3.78（2H,dd）,4.20（2H,dd）;MS（FAB）m/z1022
（［Ｍ＋Na］＋）,999（M+）,982（［Ｍ−OH］＋）,968
（［Ｍ−OCH3］＋）,950（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,
932（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,918（［Ｍ−（2CH3O
H＋OH）］＋）,900（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H
2O）］＋）。
イシン 塩化メチレン2ml中の40−Ｏ−ヒドロキシエチル−ラ
パマイシン53mg（0.055mmol）の撹拌した冷（０℃）溶
液に、ピリジン0.2ml、続いて塩化アセチル0.02ml（0.2
81mmol）を加える。混合物を３時間撹拌し、酢酸エチル
で希釈し、次いで水性炭酸水素ナトリウム、冷1N HCl
そして再び水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有機溶
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。
残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（30:7
0 ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白
色固体として得る:1H NMR（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,
1.65（3H,s）,1.75（3H,s）,2.08（3H,s）,3.07（1H,
m）,3.78（2H,dd）,4.20（2H,dd）;MS（FAB）m/z1022
（［Ｍ＋Na］＋）,999（M+）,982（［Ｍ−OH］＋）,968
（［Ｍ−OCH3］＋）,950（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,
932（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,918（［Ｍ−（2CH3O
H＋OH）］＋）,900（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H
2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 2 IL−6dep.prol.（相対IC50） 7.6 MLR（相対IC50） 3.6 実施例15:40−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル
−ラパマイシン 塩化ニコチノイル塩酸塩を使用して前の実施例の記載
と同様の方法により、標題化合物を得る:1H NMR（CDCl
3）δ0.72（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.75（3H,s）,3.07
（1H,m）,3.94（2H,dd）,4.49（2H,t）,7.39（1H,dd）,
8.31（1H,ddd）,8.78（1H,ddd）,9.24（1H,dd）;MS（FA
B）m/z1085（［Ｍ＋Na］＋）,1063（［Ｍ＋Ｈ］＋）,10
45（［Ｍ−OH］＋）,1031（［Ｍ−OCH3］＋）,1013
（［Ｍ−OCH3＋H2O）］＋）。
−ラパマイシン 塩化ニコチノイル塩酸塩を使用して前の実施例の記載
と同様の方法により、標題化合物を得る:1H NMR（CDCl
3）δ0.72（1H,dd）,1.65（3H,s）,1.75（3H,s）,3.07
（1H,m）,3.94（2H,dd）,4.49（2H,t）,7.39（1H,dd）,
8.31（1H,ddd）,8.78（1H,ddd）,9.24（1H,dd）;MS（FA
B）m/z1085（［Ｍ＋Na］＋）,1063（［Ｍ＋Ｈ］＋）,10
45（［Ｍ−OH］＋）,1031（［Ｍ−OCH3］＋）,1013
（［Ｍ−OCH3＋H2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 1.1 IL−6dep.prol.（相対IC50） 6.9 MLR（相対IC50） 5 実施例16:40−Ｏ−［２−（Ｎ−モリホリノ）アセトキ
シ］エチル−ラパマイシン ａ）40−Ｏ−（２−ブロモアセトキシ）エチル−ラパマ
イシン 塩化ブロモアセチルを使用して実施例14の記載と同様
の方法により、40−Ｏ−（２−ブロモアセトキシ）エチ
ル−ラパマイシンを得る:1H NMR（CDCl3）δ0.72（1H,
dd）,1.67（3H,s）,1.76（3H,s）,3.03（1H,m）,3.82
（2H,m）,3.87（2H,s）,4.31（2H,m）;MS（FAB）m/z110
0,1102（［Ｍ＋Na］＋）,1077（M+）,1061（［Ｍ−H
2O］＋）,1046,1048（［Ｍ−OCH3］＋）,1028,1030
（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,1012（［Ｍ−（OCH3＋2H
2O）］＋）,996（［Ｍ−（2CH3OH＋OH）］＋）,980
（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H2O）］＋）。
シ］エチル−ラパマイシン ａ）40−Ｏ−（２−ブロモアセトキシ）エチル−ラパマ
イシン 塩化ブロモアセチルを使用して実施例14の記載と同様
の方法により、40−Ｏ−（２−ブロモアセトキシ）エチ
ル−ラパマイシンを得る:1H NMR（CDCl3）δ0.72（1H,
dd）,1.67（3H,s）,1.76（3H,s）,3.03（1H,m）,3.82
（2H,m）,3.87（2H,s）,4.31（2H,m）;MS（FAB）m/z110
0,1102（［Ｍ＋Na］＋）,1077（M+）,1061（［Ｍ−H
2O］＋）,1046,1048（［Ｍ−OCH3］＋）,1028,1030
（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,1012（［Ｍ−（OCH3＋2H
2O）］＋）,996（［Ｍ−（2CH3OH＋OH）］＋）,980
（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H2O）］＋）。
ｂ）40−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エ
チル−ラパマイシン DMF0.5ml中40−Ｏ−（２−ブロモアセトキシ）エチル
−ラパマイシン54mg（0.05mmol）の撹拌した冷（−45
℃）の溶液に、DMF0.2ml中のモルホリン0.022ml（0.25m
mol）の溶液を加え、得られる混合物をその温度で１時
間撹拌し、次いで水性炭酸水素ナトリウムで処理する。
本混合物を３回酢酸エチルで抽出する。有機溶液を食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃
縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（95:5 酢酸エチル−メタノール）で精製して、標題
化合物を無定形白色固体として産生する:1H NMR（CDCl
3）δ0.72（1H,dd）,1.67（3H,s）,1.76（3H,s）,2.60
（3H,m）,3.07（1H,m）,3.24（2H,s）,3.78（8H,m）,4.
27（2H,t）;MS（FAB）m/z1107（［Ｍ＋Na］＋）,1085
（［Ｍ＋Ｈ］＋）,1067（［Ｍ−OH］＋）,1053（［Ｍ−
OCH3］＋）1035（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）。
チル−ラパマイシン DMF0.5ml中40−Ｏ−（２−ブロモアセトキシ）エチル
−ラパマイシン54mg（0.05mmol）の撹拌した冷（−45
℃）の溶液に、DMF0.2ml中のモルホリン0.022ml（0.25m
mol）の溶液を加え、得られる混合物をその温度で１時
間撹拌し、次いで水性炭酸水素ナトリウムで処理する。
本混合物を３回酢酸エチルで抽出する。有機溶液を食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃
縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（95:5 酢酸エチル−メタノール）で精製して、標題
化合物を無定形白色固体として産生する:1H NMR（CDCl
3）δ0.72（1H,dd）,1.67（3H,s）,1.76（3H,s）,2.60
（3H,m）,3.07（1H,m）,3.24（2H,s）,3.78（8H,m）,4.
27（2H,t）;MS（FAB）m/z1107（［Ｍ＋Na］＋）,1085
（［Ｍ＋Ｈ］＋）,1067（［Ｍ−OH］＋）,1053（［Ｍ−
OCH3］＋）1035（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 1.3 IL−6dep.prol.（相対IC50） 4 MLR（相対IC50） 3.5 実施例17:40−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキ
シ）エチル−ラパマイシン イミダゾールを使用して実施例16、工程ｂ）の記載と
同様の方法により、標題化合物を得る:1H NMR（CDC
l3）δ0.72（1H,dd）,1.67（3H,s）,1.78（3H,s）,3.06
（1H,m）,3.80（2H,m）,4.32（2H,m）,4.73（2H,s）,6.
97（1H,dd）,7.09（1H,dd）,7.52（1H,dd）;MS（FAB）m
/z1066（［Ｍ＋Ｈ］＋）,1048（［Ｍ−OH］＋）,1034
（［Ｍ−OCH3］＋）,1016（［Ｍ−（OCH3＋H
2O）］＋）。
シ）エチル−ラパマイシン イミダゾールを使用して実施例16、工程ｂ）の記載と
同様の方法により、標題化合物を得る:1H NMR（CDC
l3）δ0.72（1H,dd）,1.67（3H,s）,1.78（3H,s）,3.06
（1H,m）,3.80（2H,m）,4.32（2H,m）,4.73（2H,s）,6.
97（1H,dd）,7.09（1H,dd）,7.52（1H,dd）;MS（FAB）m
/z1066（［Ｍ＋Ｈ］＋）,1048（［Ｍ−OH］＋）,1034
（［Ｍ−OCH3］＋）,1016（［Ｍ−（OCH3＋H
2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 1 IL−6dep.prol.（相対IC50） 7.6 MLR（相対IC50） 3.4 実施例18:40−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ′−ピペラ
ジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン Ｎ−メチルピペラジンを使用して実施例16、工程ｂ）
の記載と同様の方法により、標題化合物を得る:1H NMR
（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.67（3H,s）,1.77（3H,
s）,2.78（4H,sおよびｍ）,3.02（4H,bs）,3.08（1H,
m）,3.32（2H,s）,3.80（2H,dd）,4.27（2H,t）;MS（FA
B）m/z1098（［Ｍ＋Ｈ］＋）,1066（［Ｍ−OC
H3］＋）。
ジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン Ｎ−メチルピペラジンを使用して実施例16、工程ｂ）
の記載と同様の方法により、標題化合物を得る:1H NMR
（CDCl3）δ0.72（1H,dd）,1.67（3H,s）,1.77（3H,
s）,2.78（4H,sおよびｍ）,3.02（4H,bs）,3.08（1H,
m）,3.32（2H,s）,3.80（2H,dd）,4.27（2H,t）;MS（FA
B）m/z1098（［Ｍ＋Ｈ］＋）,1066（［Ｍ−OC
H3］＋）。
MBA（相対IC50） 2.6 IL−6dep.prol.（相対IC50） 10.3 MLR（相対IC50） 5 実施例19:39−Ｏ−デスメチル−39,40−O,O−エチレン
−ラパマイシン 塩化メチレン0.5ml中の40−Ｏ−ヒドロキシエチル−
ラパマイシン48mg（0.05mmol）および2,6−ルチジン0.0
23ml（0.20mmol）の撹拌した冷（−20℃）溶液に、無水
トリフレート0.008ml（0.05mmol）を加える。混合物を
その温度で２時間撹拌し、次いで室温まで暖め、更に１
時間撹拌する。反応を水性炭酸水素ナトリウムを加えて
停止させ、得られる混合物を３回分の酢酸エチルで抽出
する。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー（30:70 ヘキサン−酢酸エチ
ル）で精製し、標題化合物を白色固体として得る:1H N
MR（CDCl3）δ1.66（3H,s）,1.75（3H,s）,3.14（3H,
s）,3.35（3H,s）,3.76（4H,s）;MS（FAB）m/z948
（［Ｍ＋Na］＋）,925（M+）,908（［Ｍ−OH］＋）,894
（［Ｍ−OCH3］＋）,876（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,
858（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,844（［Ｍ−（2CH3O
H＋OH）］＋）,826（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H
2O）］＋）。
−ラパマイシン 塩化メチレン0.5ml中の40−Ｏ−ヒドロキシエチル−
ラパマイシン48mg（0.05mmol）および2,6−ルチジン0.0
23ml（0.20mmol）の撹拌した冷（−20℃）溶液に、無水
トリフレート0.008ml（0.05mmol）を加える。混合物を
その温度で２時間撹拌し、次いで室温まで暖め、更に１
時間撹拌する。反応を水性炭酸水素ナトリウムを加えて
停止させ、得られる混合物を３回分の酢酸エチルで抽出
する。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー（30:70 ヘキサン−酢酸エチ
ル）で精製し、標題化合物を白色固体として得る:1H N
MR（CDCl3）δ1.66（3H,s）,1.75（3H,s）,3.14（3H,
s）,3.35（3H,s）,3.76（4H,s）;MS（FAB）m/z948
（［Ｍ＋Na］＋）,925（M+）,908（［Ｍ−OH］＋）,894
（［Ｍ−OCH3］＋）,876（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,
858（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,844（［Ｍ−（2CH3O
H＋OH）］＋）,826（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H
2O）］＋）。
MBA（相対IC50） 1.6 IL−6dep.prol.（相対IC50） 22.9 MLR（相対IC50） 16 実施例20:（26R）−26−ジヒドロ−40−Ｏ−（２−ヒド
ロキシ）エチル−ラパマイシン ａ）（26R）−26−ジヒドロ−40−Ｏ−［２−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）］エチル−ラパマイシン 2:1アセトニトリル−酢酸4.5ml中にトリメチルアンモ
ニウム−トリアセトキシボロハイドライド315mg（1.2mm
ol）を溶解する。得られる溶液を１時間室温で撹拌し、
−35℃に冷却し、次いで40−Ｏ−［２−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）オキシ］エチル−ラパマイシンを加え
る。得られる混合物を同様の温度で一晩撹拌し、水性炭
酸水素ナトリウムの添加により停止する。混合物を３分
割の酢酸エチルで抽出する。有機溶液を水性炭酸水素ナ
トリウム、２分割の30％水性ロシェル塩および食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮す
る。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（40:60 ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標題化合
物を白色結晶として得る:1H NMR（CDCl3）δ0.06（6H,
s）,0.73（1H,dd）,0.90（9H,s）,1.64（3H,s）,1.67
（3H,s）,3.02（1H,m）,3.15（1H,m）,3.64（3H,m）,3.
71（2H,dd）,3.91（1H,s）;MS（FAB）m/z1096（［Ｍ＋N
a］＋）,1041（［Ｍ−HOCH3］＋）,1024（［Ｍ−OCH3］
＋H2O）］＋）,1006（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,974
（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H2O）］＋）。
ロキシ）エチル−ラパマイシン ａ）（26R）−26−ジヒドロ−40−Ｏ−［２−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）］エチル−ラパマイシン 2:1アセトニトリル−酢酸4.5ml中にトリメチルアンモ
ニウム−トリアセトキシボロハイドライド315mg（1.2mm
ol）を溶解する。得られる溶液を１時間室温で撹拌し、
−35℃に冷却し、次いで40−Ｏ−［２−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）オキシ］エチル−ラパマイシンを加え
る。得られる混合物を同様の温度で一晩撹拌し、水性炭
酸水素ナトリウムの添加により停止する。混合物を３分
割の酢酸エチルで抽出する。有機溶液を水性炭酸水素ナ
トリウム、２分割の30％水性ロシェル塩および食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮す
る。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（40:60 ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標題化合
物を白色結晶として得る:1H NMR（CDCl3）δ0.06（6H,
s）,0.73（1H,dd）,0.90（9H,s）,1.64（3H,s）,1.67
（3H,s）,3.02（1H,m）,3.15（1H,m）,3.64（3H,m）,3.
71（2H,dd）,3.91（1H,s）;MS（FAB）m/z1096（［Ｍ＋N
a］＋）,1041（［Ｍ−HOCH3］＋）,1024（［Ｍ−OCH3］
＋H2O）］＋）,1006（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］＋）,974
（［Ｍ−（OCH3＋CH3OH＋2H2O）］＋）。
ｂ）（26R）−26−ジヒドロ−40−Ｏ−（２−ヒドロキ
シ）エチル−ラパマイシン 工程ａ）で得た化合物の実施例８、工程ｂ）に記載の
条件での処理により、標題化合物を産生する:1H NMR
（CDCl3）δ0.75（1H,dd）,1.66（3H,s）,1.70（3H,
s）,3.18（1H,m）,3.52−3.84（7H,m）;MS（FAB）m/z98
2（［Ｍ＋Ha］＋）,928（［Ｍ−OCH3］＋）,910（［Ｍ
−（OCH3＋H2O）］＋）,892（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］
＋。
シ）エチル−ラパマイシン 工程ａ）で得た化合物の実施例８、工程ｂ）に記載の
条件での処理により、標題化合物を産生する:1H NMR
（CDCl3）δ0.75（1H,dd）,1.66（3H,s）,1.70（3H,
s）,3.18（1H,m）,3.52−3.84（7H,m）;MS（FAB）m/z98
2（［Ｍ＋Ha］＋）,928（［Ｍ−OCH3］＋）,910（［Ｍ
−（OCH3＋H2O）］＋）,892（［Ｍ−（OCH3＋2H2O）］
＋。
MBA（相対IC50） 3.9 IL−6dep.prol.（相対IC50） 53 MLR（相対IC50） 18 実施例21:28−Ｏ−メチル−ラパマイシン 塩化メチレン0.5ml中の40−Ｏ−TBS−ラパマシイン
（ラパマイシンを、２当量の2,6−ルチジンの存在下、
塩化メチレン中の１当量のTBSトリフレートでシリル化
することにより得る）103mg（0.1mmol）の撹拌した溶液
に、プロトンスポンジ85.8mg（0.40mmol）、続けてトリ
メチルオキソニウムテトラフルオロボレート44mg（0.30
mmol）を加える。得られる茶色の不均質混合物を一晩撹
拌し、水性炭酸水素ナトリウムで停止し、酢酸エチルで
抽出する。有機溶液を1N HCl、水性炭酸水素ナトリウ
ムおよび食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィー（60:40 ヘキサン−酢酸エチ
ル）で精製し、40−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−28
−Ｏ−メチル−ラパマイシンを得る。後者の化合物を実
施例10、工程ｂ）に記載の条件下でシリル化し、PTLC
（酢酸エチル）の後、標題化合物を白色固体として得
る:1H NMR（CDCl3）δ0.70（1H,dd）,1.68（6H,2s）,
2.95（1H,m）,3.13（3H,s）,3.14（3H,s）,3.28（3H,
s）,3.41（3H,s）;MS（FAB）m/z950（［Ｍ＋Na］＋）,9
27（M+）,909（［Ｍ−H2O］＋）,896（［Ｍ−OC
H3］＋）,878（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,864（［Ｍ
−（OCH3＋CH3OH）］＋）,846（［Ｍ−（2CH3OH＋O
H）］＋）,832（［Ｍ−（OCH3＋2CH3OH）］＋）,814
（［Ｍ−（3CH3OH＋OH）］＋。
（ラパマイシンを、２当量の2,6−ルチジンの存在下、
塩化メチレン中の１当量のTBSトリフレートでシリル化
することにより得る）103mg（0.1mmol）の撹拌した溶液
に、プロトンスポンジ85.8mg（0.40mmol）、続けてトリ
メチルオキソニウムテトラフルオロボレート44mg（0.30
mmol）を加える。得られる茶色の不均質混合物を一晩撹
拌し、水性炭酸水素ナトリウムで停止し、酢酸エチルで
抽出する。有機溶液を1N HCl、水性炭酸水素ナトリウ
ムおよび食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィー（60:40 ヘキサン−酢酸エチ
ル）で精製し、40−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−28
−Ｏ−メチル−ラパマイシンを得る。後者の化合物を実
施例10、工程ｂ）に記載の条件下でシリル化し、PTLC
（酢酸エチル）の後、標題化合物を白色固体として得
る:1H NMR（CDCl3）δ0.70（1H,dd）,1.68（6H,2s）,
2.95（1H,m）,3.13（3H,s）,3.14（3H,s）,3.28（3H,
s）,3.41（3H,s）;MS（FAB）m/z950（［Ｍ＋Na］＋）,9
27（M+）,909（［Ｍ−H2O］＋）,896（［Ｍ−OC
H3］＋）,878（［Ｍ−（OCH3＋H2O）］＋）,864（［Ｍ
−（OCH3＋CH3OH）］＋）,846（［Ｍ−（2CH3OH＋O
H）］＋）,832（［Ｍ−（OCH3＋2CH3OH）］＋）,814
（［Ｍ−（3CH3OH＋OH）］＋。
MBA（相対IC50） 1.58 IL−6dep.prol.（相対IC50） 1240 MLR（相対IC50） 1300 実施例22:40−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシ
ン ａ）40−Ｏ−（２−ブロモエチル）−ラパマイシン 2,6−ルチジン0.64mlおよび２−ブロモエチルトリフ
レート1.28gを含むトルエン5ml中のラパマイシン914mg
の溶液を65℃で18時間加熱する。次いで反応混合物を室
温まで冷却し、飽和二炭酸溶液20mlに注ぎ、酢酸エチル
３×20mlで抽出する。有機層を炭酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下ロータリーエバポレーターで蒸発させ
る。残渣をシリカゲル100g上でクロマトグラフィーを行
い、ヘキサン／酢酸エチル 3/2で溶出し、40−Ｏ−
（２−ブロモエチル）−ラパマイシンを無定形固体とし
て得る:MS（FAB）m/z1044および1042（100％,M＋Na）;9
72および970（55％,M−（MeOH＋H2O））。
ン ａ）40−Ｏ−（２−ブロモエチル）−ラパマイシン 2,6−ルチジン0.64mlおよび２−ブロモエチルトリフ
レート1.28gを含むトルエン5ml中のラパマイシン914mg
の溶液を65℃で18時間加熱する。次いで反応混合物を室
温まで冷却し、飽和二炭酸溶液20mlに注ぎ、酢酸エチル
３×20mlで抽出する。有機層を炭酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下ロータリーエバポレーターで蒸発させ
る。残渣をシリカゲル100g上でクロマトグラフィーを行
い、ヘキサン／酢酸エチル 3/2で溶出し、40−Ｏ−
（２−ブロモエチル）−ラパマイシンを無定形固体とし
て得る:MS（FAB）m/z1044および1042（100％,M＋Na）;9
72および970（55％,M−（MeOH＋H2O））。
Ｈ−NMR（CDCl3）d:0.72（1H,q,J＝12Hz）;3.13（3H,
s）;3.33（3H,s）;3.45（3H,s）;3.9（4H,m）;4.78（1
H,s） ｂ）40−Ｏ−（２−アジドエチル）−ラパマイシン DMF40ml中の40−Ｏ−（２−ブロモエチル）−ラパマ
イシン2.4gの溶液をナトリウムアジド0.19gで室温で処
理する。２時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム10
0mlに注ぎ、酢酸エチル３×100mlで抽出する。有機層を
合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下蒸発さ
せる。粗生産物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーで精製し、40−Ｏ−（２
−アジドエチル）−ラパマイシンを得る:MS（FAB）;100
5（100％,M＋Na）;951（24％,M−MeOH）;933（100％,M
−（MeOH＋H2O） ｃ）40−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン THF/水5/1 3ml中の40−Ｏ−（アジドエチル）−ラパ
マイシン230mgの溶液に、室温でトリフェニルホスフィ
ン307mgを加える。反応混合物は黄色になる。７時間
後、反応混合物をシリカゲルxgにかけ、酢酸エチル／メ
タノール／酢酸50/50/0.5で溶出してクロマトグラフィ
ーを行い、標題化合物をその酢酸塩の形で得る:MS（FA
B）m/z979（45％,M＋Na）;957（100％,MH）;925（63％,
M−MeOH）;907（25％,M−（MeOH＋H2O） MBA（相対IC50）:0.7 IL−6dep.prol.（相対IC50）:10 実施例23:40−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパ
マイシン THF2ml中の40−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイ
シンの酢酸塩101mgの溶液に、ピリジン0.02mlおよび塩
化アセチル0.07mlを加える。反応混合物を室温に18時間
維持し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム7mlに注ぐ。水
性層を酢酸エチル３×5mlで抽出し、有機層を合わせ、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣をシ
リカゲル10g上のクロマトグラフィーにかけ、最初は酢
酸エチル、続いて酢酸メチル／メタノール／酢酸50/50/
0.5で溶出し、標題生産物を得る:MS（FAB）m/z1021（20
％,M＋Na）;967（28％,M−MeOH）;949（100％,M−（MeO
H＋H2O） Ｈ−NMR（CDCl3）d:071（1H,q,J＝12Hz）;1.98（3H,
s）;3.13（3H,s）;3.34（3H,s）;3.44（3H,s）;4.75（1
H,s） MBA（相対IC50）:1.1 IL−6dep.prol.（相対IC50）:2.3 実施例24:40−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラ
パマイシン 40−（２−アミノエチル）−ラパマイシン酢酸塩101m
gを酢酸エチル5mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで
２×抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで抽出し、DCC2
2mgおよびニコチン酸15mgで処理する。室温で15時間の
後、反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル、続いて酢酸エチル
／メタノール9/1で溶出し、標題生産物を得る:MS（FA
B）m/z1084（80％,M＋Na）;1062（40％,MH）;1038（100
％,M−MeOH）;1012（50％,M−（MeOH＋H2O） Ｈ−NMR（CDCl3）d:0.72（1H,q,J＝12Hz）;3.13（3H,
s）;3.33（3H,s）;3.37（3H,s）;7.39（1H,dd,J＝6Hz,J
＝8Hz）,8.19（1H,d,J＝8Hz）;8.75（1H,d,J＝6Hz）;9.
04（1H,広いｓ） MBA（相対IC50）:1.2 IL−6dep.prol.（相対IC50）:2.8 実施例25:40−Ｏ−（２−（Ｎ−６エチル−イミダゾ−
２′−イル−カルベトオキサミド）エチル）−ラパマイ
シン DMF1ml中のＮ−メチル−イミダゾル−２−カルボン酸
30mgの溶液に、DCC58mgおよびHOBT58mgを加える。２時
間後40−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン150m
lを加え、反応混合物を室温で18時間撹拌する。次いで
懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル5mlで希釈し、飽和
水性炭酸水素塩溶液２×2mlで洗浄する。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣を
シリカゲル10gのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン
／酢酸エチル1/4、次いで酢酸エチルで溶出し、標題生
産物を得る:MS（FAB）m/z1087（36％,M＋Na）;1065（57
％,MH）;1033（100％,M−MeOH）;1015（46％,M−（MeOH
＋H2O）） Ｈ−NMR（CDCl3）d:0.72（1H,q,J＝12Hz）;3.13（3H,
s）;3.33（3H,s）;3.46（3H,s）;4.03（3H,s）;6.93（1
H,広いｓ）;6.98（1H,広いｓ）;7.78（1H,m） MBA（相対IC50）:1.1 IL−6dep.prol.（相対IC50）:7 実施例26:40−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエ
チル）−ラパマイシン THF/水5/1 3ml中の40−Ｏ−（２−アジドエチル）−
ラパマイシン200mgの溶液をトリフェニルホスフィン267
mgで、室温で７時間処理する。次いでピリジン0.4ml、
続いてエチルクロロホルミエート194μｌを加える。２
時間後、反応混合物を酢酸エチル5mlに注ぎ、飽和炭酸
水素ナトリウム10ml、水5mlおよび10％クエン酸5mlで連
続して洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル20gのクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチル、続いて酢酸エチル／メタノ
ール9/1で溶出して標題生産物を得る:MS（FAB）m/z1051
（35％,M＋Na）;997（30％,M−MeOH）;979（100％,M−
（MeOH＋H2O） Ｈ−NMR（CDCl3）d:0.71（1H,q,J＝12Hz）;1.24（3H,t,
J＝8Hz）;3.13（3H,s）;3.34（3H,s）;3.43（3H,s）;4.
10（2H,q,J＝8Hz）;5.48（1H,m） MBA（相対IC50）:1.1 IL−6dep.prol.（相対IC50）:1.7 実施例27:40−Ｏ−（２−トリスルホンアミドエチル）
−ラパマイシン THF3ml中の40−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイ
シン200mgの溶液を、ピリジン0.4mlおよび塩化トシル39
0mgで処理し、反応混合物を室温で12時間撹拌する。次
いで、溶液を飽和炭酸水素塩溶液5mlに注ぎ、水性層を
酢酸エチル２×5mlで抽出する。合わせた有機層を10％
クエン酸5mlおよび水5mlで洗浄する。硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル20gのクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル1/1で溶
出し、標題生産物を白色泡として得る:MS（FAB）m/z113
3（100％,M＋Na）;1078（25％,M−MeOH）;1061（85％,M
−（MeOH＋H2O）） Ｈ−NMR（CDCL3）d:0.68（1H,q,J＝12Hz）;2.43（3H,
s）;3.13（3H,s）;3.35（3H,s）;3.41（3H,s）;4.76（1
H,s）;5.85（1H,t,J＝6Hz）;7.30（2H,d,J＝8Hz）;7.75
（2H,d,J＝8Hz）。
s）;3.33（3H,s）;3.45（3H,s）;3.9（4H,m）;4.78（1
H,s） ｂ）40−Ｏ−（２−アジドエチル）−ラパマイシン DMF40ml中の40−Ｏ−（２−ブロモエチル）−ラパマ
イシン2.4gの溶液をナトリウムアジド0.19gで室温で処
理する。２時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム10
0mlに注ぎ、酢酸エチル３×100mlで抽出する。有機層を
合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下蒸発さ
せる。粗生産物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーで精製し、40−Ｏ−（２
−アジドエチル）−ラパマイシンを得る:MS（FAB）;100
5（100％,M＋Na）;951（24％,M−MeOH）;933（100％,M
−（MeOH＋H2O） ｃ）40−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン THF/水5/1 3ml中の40−Ｏ−（アジドエチル）−ラパ
マイシン230mgの溶液に、室温でトリフェニルホスフィ
ン307mgを加える。反応混合物は黄色になる。７時間
後、反応混合物をシリカゲルxgにかけ、酢酸エチル／メ
タノール／酢酸50/50/0.5で溶出してクロマトグラフィ
ーを行い、標題化合物をその酢酸塩の形で得る:MS（FA
B）m/z979（45％,M＋Na）;957（100％,MH）;925（63％,
M−MeOH）;907（25％,M−（MeOH＋H2O） MBA（相対IC50）:0.7 IL−6dep.prol.（相対IC50）:10 実施例23:40−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパ
マイシン THF2ml中の40−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイ
シンの酢酸塩101mgの溶液に、ピリジン0.02mlおよび塩
化アセチル0.07mlを加える。反応混合物を室温に18時間
維持し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム7mlに注ぐ。水
性層を酢酸エチル３×5mlで抽出し、有機層を合わせ、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣をシ
リカゲル10g上のクロマトグラフィーにかけ、最初は酢
酸エチル、続いて酢酸メチル／メタノール／酢酸50/50/
0.5で溶出し、標題生産物を得る:MS（FAB）m/z1021（20
％,M＋Na）;967（28％,M−MeOH）;949（100％,M−（MeO
H＋H2O） Ｈ−NMR（CDCl3）d:071（1H,q,J＝12Hz）;1.98（3H,
s）;3.13（3H,s）;3.34（3H,s）;3.44（3H,s）;4.75（1
H,s） MBA（相対IC50）:1.1 IL−6dep.prol.（相対IC50）:2.3 実施例24:40−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラ
パマイシン 40−（２−アミノエチル）−ラパマイシン酢酸塩101m
gを酢酸エチル5mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで
２×抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで抽出し、DCC2
2mgおよびニコチン酸15mgで処理する。室温で15時間の
後、反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル、続いて酢酸エチル
／メタノール9/1で溶出し、標題生産物を得る:MS（FA
B）m/z1084（80％,M＋Na）;1062（40％,MH）;1038（100
％,M−MeOH）;1012（50％,M−（MeOH＋H2O） Ｈ−NMR（CDCl3）d:0.72（1H,q,J＝12Hz）;3.13（3H,
s）;3.33（3H,s）;3.37（3H,s）;7.39（1H,dd,J＝6Hz,J
＝8Hz）,8.19（1H,d,J＝8Hz）;8.75（1H,d,J＝6Hz）;9.
04（1H,広いｓ） MBA（相対IC50）:1.2 IL−6dep.prol.（相対IC50）:2.8 実施例25:40−Ｏ−（２−（Ｎ−６エチル−イミダゾ−
２′−イル−カルベトオキサミド）エチル）−ラパマイ
シン DMF1ml中のＮ−メチル−イミダゾル−２−カルボン酸
30mgの溶液に、DCC58mgおよびHOBT58mgを加える。２時
間後40−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン150m
lを加え、反応混合物を室温で18時間撹拌する。次いで
懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル5mlで希釈し、飽和
水性炭酸水素塩溶液２×2mlで洗浄する。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣を
シリカゲル10gのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン
／酢酸エチル1/4、次いで酢酸エチルで溶出し、標題生
産物を得る:MS（FAB）m/z1087（36％,M＋Na）;1065（57
％,MH）;1033（100％,M−MeOH）;1015（46％,M−（MeOH
＋H2O）） Ｈ−NMR（CDCl3）d:0.72（1H,q,J＝12Hz）;3.13（3H,
s）;3.33（3H,s）;3.46（3H,s）;4.03（3H,s）;6.93（1
H,広いｓ）;6.98（1H,広いｓ）;7.78（1H,m） MBA（相対IC50）:1.1 IL−6dep.prol.（相対IC50）:7 実施例26:40−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエ
チル）−ラパマイシン THF/水5/1 3ml中の40−Ｏ−（２−アジドエチル）−
ラパマイシン200mgの溶液をトリフェニルホスフィン267
mgで、室温で７時間処理する。次いでピリジン0.4ml、
続いてエチルクロロホルミエート194μｌを加える。２
時間後、反応混合物を酢酸エチル5mlに注ぎ、飽和炭酸
水素ナトリウム10ml、水5mlおよび10％クエン酸5mlで連
続して洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル20gのクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチル、続いて酢酸エチル／メタノ
ール9/1で溶出して標題生産物を得る:MS（FAB）m/z1051
（35％,M＋Na）;997（30％,M−MeOH）;979（100％,M−
（MeOH＋H2O） Ｈ−NMR（CDCl3）d:0.71（1H,q,J＝12Hz）;1.24（3H,t,
J＝8Hz）;3.13（3H,s）;3.34（3H,s）;3.43（3H,s）;4.
10（2H,q,J＝8Hz）;5.48（1H,m） MBA（相対IC50）:1.1 IL−6dep.prol.（相対IC50）:1.7 実施例27:40−Ｏ−（２−トリスルホンアミドエチル）
−ラパマイシン THF3ml中の40−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイ
シン200mgの溶液を、ピリジン0.4mlおよび塩化トシル39
0mgで処理し、反応混合物を室温で12時間撹拌する。次
いで、溶液を飽和炭酸水素塩溶液5mlに注ぎ、水性層を
酢酸エチル２×5mlで抽出する。合わせた有機層を10％
クエン酸5mlおよび水5mlで洗浄する。硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル20gのクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル1/1で溶
出し、標題生産物を白色泡として得る:MS（FAB）m/z113
3（100％,M＋Na）;1078（25％,M−MeOH）;1061（85％,M
−（MeOH＋H2O）） Ｈ−NMR（CDCL3）d:0.68（1H,q,J＝12Hz）;2.43（3H,
s）;3.13（3H,s）;3.35（3H,s）;3.41（3H,s）;4.76（1
H,s）;5.85（1H,t,J＝6Hz）;7.30（2H,d,J＝8Hz）;7.75
（2H,d,J＝8Hz）。
MBA（相対IC50）:15.9 IL−6dep.prol.（相対IC50）:14 実施例28:40−Ｏ−［２−（４′,5′−ジカルボエトキ
シ−１′,2′,3′−トリアゾル−１′−イル）−エチ
ル］−ラパマイシン 40−Ｏ−（２−アジドエチル）−ラパマイシン98mgお
よびジエチルアセチレンジカルボキシレート32mgをトル
エン0.5mlに懸濁し、65℃で５時間加熱する。次いで、
反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル10gにかけ、
ヘキサン／酢酸エチル1/1で溶出し、標題生産物を得る:
MS（FAB）m/z1175（20％,M＋Na）;1121（15％,M−MeO
H）;1103（60％,M−（MeOH＋H2O）） Ｈ−NMR（CDCl3）d:0.62（1H,q,J＝12Hz）;1.40（3H,t,
J＝8Hz）;1.42（3H,t,J＝8Hz）;3.13（3H,s）;3.25（3
H,s）;3.33（3H,s） MBA（相対IC50）:2.7 IL−6dep.prol.（相対IC50）:12 ラパマイシンの変わりに９−デオキソ−ラパマイシ
ン、26−ジヒドロ−ラパマイシンまたは９−デオキソ,2
6−ジヒドロ−ラパマイシンを出発物質として使用して
前の実施例をまたなし得る。別法として、そして好まし
くは、例えば実施例20に記載のように、上記に列記のラ
パマイシン化合物を必要な場合好適な保護基を使用して
水素化または還元し得る。C9位のケトを還元またはC26
位のケトを水素化する以下の新規方法を提供する： 実施例29:C9位のケトの除去 ピリジン50mlおよびDMF2.5ml中のラパマイシン3.2g
（3.5mmol）の撹拌した溶液に硫化水素流を室温で通
す。溶液は、無色から黄色に変わる。２時間後、硫化水
素の導入を停止し、撹拌を５日間続け、その間に溶液は
徐々にオレンジ色に変わる。TLCおよびHPLC分析は、出
発物質の完全な消費および単一新化合物の存在を証明す
る。溶液を窒素で１時間浄化し、減圧下濃縮する。残渣
を酢酸エチルに溶解し、冷1N HCl溶液（３×）、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄する。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下
濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、沈澱した硫酸を濾
取する。エーテル化溶液の濃縮、続くシリカゲルクロマ
トグラフィー（10:4:1 CH2C12/i−Pr2O/MeOH）によ
り、９−デオキシロラパマイシンが無色泡として産生す
る。生産物の同定は、核磁気共鳴スペクトル（NMR）、
マススペクトル（MS）および／または赤外線スペクトル
（IR）で確認する。９−デオキソラパマイシンは以下の
特徴的な物理的データを示すことが分かる:1H NMR（CD
CL3）δ1.61（3H,d,J＝1Hz,C17−CH3）,1.76（3H,d,J＝
1.2Hz,C29−CH3）,2.42（1H,d,J＝14.5Hz,H−９）,2.74
（1H,d,J＝14.5Hz,H−９）,3.13（3H,s,C16−OCH3）,3.
5（3H,s,C27−OCH3）,3.40（3H,s,C39−OCH3）,5.40（1
H,d,J＝10Hz,H−30）,5.57（1H,dd,J1＝8.6Hz,J2＝15H
z,H−22）,5.96（1H,d,J＝9Hz,H−18）,6.09（1H,dsJ＝
1.7Hz,10−OH）,6.15（1H,dd,J1＝10Hz,J2＝15Hz,H−2
1）,6.37（1H,dd,J1＝1.5Hz,J2＝5Hz,H−19）,6.38（1
H,J＝9.5Hz,H−20）。13 C NMR（CDCl3）δ38.5（Ｃ−９）,98.0（C10）,170.
7（Ｃ−１）,173.0（Ｃ−８）,208.8（Ｃ−32）,216.9
（Ｃ−26）。
シ−１′,2′,3′−トリアゾル−１′−イル）−エチ
ル］−ラパマイシン 40−Ｏ−（２−アジドエチル）−ラパマイシン98mgお
よびジエチルアセチレンジカルボキシレート32mgをトル
エン0.5mlに懸濁し、65℃で５時間加熱する。次いで、
反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル10gにかけ、
ヘキサン／酢酸エチル1/1で溶出し、標題生産物を得る:
MS（FAB）m/z1175（20％,M＋Na）;1121（15％,M−MeO
H）;1103（60％,M−（MeOH＋H2O）） Ｈ−NMR（CDCl3）d:0.62（1H,q,J＝12Hz）;1.40（3H,t,
J＝8Hz）;1.42（3H,t,J＝8Hz）;3.13（3H,s）;3.25（3
H,s）;3.33（3H,s） MBA（相対IC50）:2.7 IL−6dep.prol.（相対IC50）:12 ラパマイシンの変わりに９−デオキソ−ラパマイシ
ン、26−ジヒドロ−ラパマイシンまたは９−デオキソ,2
6−ジヒドロ−ラパマイシンを出発物質として使用して
前の実施例をまたなし得る。別法として、そして好まし
くは、例えば実施例20に記載のように、上記に列記のラ
パマイシン化合物を必要な場合好適な保護基を使用して
水素化または還元し得る。C9位のケトを還元またはC26
位のケトを水素化する以下の新規方法を提供する： 実施例29:C9位のケトの除去 ピリジン50mlおよびDMF2.5ml中のラパマイシン3.2g
（3.5mmol）の撹拌した溶液に硫化水素流を室温で通
す。溶液は、無色から黄色に変わる。２時間後、硫化水
素の導入を停止し、撹拌を５日間続け、その間に溶液は
徐々にオレンジ色に変わる。TLCおよびHPLC分析は、出
発物質の完全な消費および単一新化合物の存在を証明す
る。溶液を窒素で１時間浄化し、減圧下濃縮する。残渣
を酢酸エチルに溶解し、冷1N HCl溶液（３×）、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄する。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下
濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、沈澱した硫酸を濾
取する。エーテル化溶液の濃縮、続くシリカゲルクロマ
トグラフィー（10:4:1 CH2C12/i−Pr2O/MeOH）によ
り、９−デオキシロラパマイシンが無色泡として産生す
る。生産物の同定は、核磁気共鳴スペクトル（NMR）、
マススペクトル（MS）および／または赤外線スペクトル
（IR）で確認する。９−デオキソラパマイシンは以下の
特徴的な物理的データを示すことが分かる:1H NMR（CD
CL3）δ1.61（3H,d,J＝1Hz,C17−CH3）,1.76（3H,d,J＝
1.2Hz,C29−CH3）,2.42（1H,d,J＝14.5Hz,H−９）,2.74
（1H,d,J＝14.5Hz,H−９）,3.13（3H,s,C16−OCH3）,3.
5（3H,s,C27−OCH3）,3.40（3H,s,C39−OCH3）,5.40（1
H,d,J＝10Hz,H−30）,5.57（1H,dd,J1＝8.6Hz,J2＝15H
z,H−22）,5.96（1H,d,J＝9Hz,H−18）,6.09（1H,dsJ＝
1.7Hz,10−OH）,6.15（1H,dd,J1＝10Hz,J2＝15Hz,H−2
1）,6.37（1H,dd,J1＝1.5Hz,J2＝5Hz,H−19）,6.38（1
H,J＝9.5Hz,H−20）。13 C NMR（CDCl3）δ38.5（Ｃ−９）,98.0（C10）,170.
7（Ｃ−１）,173.0（Ｃ−８）,208.8（Ｃ−32）,216.9
（Ｃ−26）。
MS（FAB）m/z922（［Ｍ＋Na+］）,899（M+）,881（［Ｍ
−H2O］＋）,868（［Ｍ−OCH3］＋）,850（［Ｍ−（H2O
＋OCH3］＋）。
−H2O］＋）,868（［Ｍ−OCH3］＋）,850（［Ｍ−（H2O
＋OCH3］＋）。
IR（主要ピーク）（cm-1）987,1086,1193,1453,1616,17
17,1739,3443。
17,1739,3443。
MBA（相対IC50）:1 MLR（相対IC50）:14 IL−6dep.prol.（相対IC50）:9 実施例30:C26位のケトの二水素化 アセトニトリル2ml中のテトラメチルアンモニウムト
リアセトキシボロハイドライド421mg（1.6mmol）の撹拌
した溶液に、酢酸2mlを加える。得られる混合物を室温
で30分撹拌し、−35℃に冷却する。この温度でアセトニ
トリル1ml中９−デオキソ−ラパマイシン180mg（0.2mmo
l）の溶液を加え、得られる混合物を24時間撹拌し続け
る。混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液で停止
し、室温まで暖める。撹拌を両方の層が透明になるまで
続け、酢酸エチルを加える。層を分離し、水性層を２回
酢酸エチルで抽出する。得られる有機溶液を１度10％炭
酸水素ナトリウム溶液、２回飽和食塩水で洗浄し、次い
で無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下濃縮す
る。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（90:10 AcOEt−ヘキサン）で精製する。出発物質が、
この場合、９−デオキソラパマイシンであったため、最
終化合物は９−デオキソラパマイシンであり、26−ジヒ
ドロラパマイシンが無色泡として産生され、以下の特徴
的スペクトルデータを有する:1 NMR（CDCl3）（主要異
性体）δ.9（3H,d,J＝6.9Hz,CHCH3）,0.93（3H,d,J＝6.
9Hz,CHCH3）,1.00（3H,d,J＝6.9Hz,CHCH3）,1.07（3H,
d,J＝6.9Hz,CHCH3）,1.17（3H,d,J＝6.9Hz,CHCH3）,1.6
1（3H,d,J＝1Hz,C17−CH3）,1.73（3H,d,J＝1.2Hz,C29
−CH3）,2.43（1H,dd,J＝4.1および16.0Hz,H−33）,2.4
6（1H,d,J＝13.8Hz,H−９）,2.58（1H,m,H−25）,2.77
（1H,d,J＝13.8Hz,H−９）,2.82（1H,dd,J＝8.3および1
6.0Hz,H−33）,3.17（1H,dd,J＝4.1および9.2Hz,H−2
7）,3.61（2H,m,H−14およびH28）,5.19（1H,ddd,J＝4.
1,4.6および8.3Hz,H−34）,5.49（1H,広いd,J＝5.0Hz,H
−２）,5.56（1H,d,J＝9.1Hz,H−30）,5.75（1H,dd,J＝
6.9および14.7Hz,H−22）,5.76（1H,s,10−OH）,5.99
（1H,広いd,J＝9.2Hz,H−18）,6.10（1H,m,H−21）,6.3
6（2H,m,H−19およびＨ−20）;MS（FAB）m/z924（［Ｍ
＋Na］）,852（［Ｍ−（H2O＋CH3O）］＋）。
リアセトキシボロハイドライド421mg（1.6mmol）の撹拌
した溶液に、酢酸2mlを加える。得られる混合物を室温
で30分撹拌し、−35℃に冷却する。この温度でアセトニ
トリル1ml中９−デオキソ−ラパマイシン180mg（0.2mmo
l）の溶液を加え、得られる混合物を24時間撹拌し続け
る。混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液で停止
し、室温まで暖める。撹拌を両方の層が透明になるまで
続け、酢酸エチルを加える。層を分離し、水性層を２回
酢酸エチルで抽出する。得られる有機溶液を１度10％炭
酸水素ナトリウム溶液、２回飽和食塩水で洗浄し、次い
で無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下濃縮す
る。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（90:10 AcOEt−ヘキサン）で精製する。出発物質が、
この場合、９−デオキソラパマイシンであったため、最
終化合物は９−デオキソラパマイシンであり、26−ジヒ
ドロラパマイシンが無色泡として産生され、以下の特徴
的スペクトルデータを有する:1 NMR（CDCl3）（主要異
性体）δ.9（3H,d,J＝6.9Hz,CHCH3）,0.93（3H,d,J＝6.
9Hz,CHCH3）,1.00（3H,d,J＝6.9Hz,CHCH3）,1.07（3H,
d,J＝6.9Hz,CHCH3）,1.17（3H,d,J＝6.9Hz,CHCH3）,1.6
1（3H,d,J＝1Hz,C17−CH3）,1.73（3H,d,J＝1.2Hz,C29
−CH3）,2.43（1H,dd,J＝4.1および16.0Hz,H−33）,2.4
6（1H,d,J＝13.8Hz,H−９）,2.58（1H,m,H−25）,2.77
（1H,d,J＝13.8Hz,H−９）,2.82（1H,dd,J＝8.3および1
6.0Hz,H−33）,3.17（1H,dd,J＝4.1および9.2Hz,H−2
7）,3.61（2H,m,H−14およびH28）,5.19（1H,ddd,J＝4.
1,4.6および8.3Hz,H−34）,5.49（1H,広いd,J＝5.0Hz,H
−２）,5.56（1H,d,J＝9.1Hz,H−30）,5.75（1H,dd,J＝
6.9および14.7Hz,H−22）,5.76（1H,s,10−OH）,5.99
（1H,広いd,J＝9.2Hz,H−18）,6.10（1H,m,H−21）,6.3
6（2H,m,H−19およびＨ−20）;MS（FAB）m/z924（［Ｍ
＋Na］）,852（［Ｍ−（H2O＋CH3O）］＋）。
MBA（相対IC50）:47 MLR（相対IC50）:134 IL−6dep.prol.（相対IC50）:78 26−ジヒドロラパマイシンは、同様の方法で９−デオ
キソラパマイシンの変わりにラパマイシンを使用して製
造する。本生産物は以下の特徴的スペクトルデータを有
する:13C−NMR（CDCl3）（主要異性体）ｄ＝208.3（Ｃ
−32）;194.0（Ｃ−９）;169.3（Ｃ−１）;166.6（Ｃ−
８）;140.9（Ｃ−22）;136.5（Ｃ−29）;136.2（Ｃ−1
7）;133.5（Ｃ−20）;129.1（Ｃ−21）;128.7（Ｃ−1
8）;126.2（C30）;125.3（Ｃ−19）;98.6（Ｃ−10）;8
4.4（Ｃ−39）;83.9）Ｃ−16）;81.6（Ｃ−27）;75.4
（Ｃ−34）;74.3（Ｃ−28）;73.9（Ｃ−40）;72.9（Ｃ
−26）;67.4（Ｃ−14）;59.1（27−OCH3）;56.6（39−O
CH3）;55.9（16−OCH3）;51.3（Ｃ−２）;46.8（Ｃ−3
1）;44.3（Ｃ−６）;40.4（Ｃ−33）;40.4（Ｃ−25）;3
9.5（Ｃ−24）;38.8（Ｃ−15）;38.0（Ｃ−36）;34.3
（Ｃ−23）;34.2（Ｃ−38）;33.5（Ｃ−11）;33.3（Ｃ
−37）;33.2（Ｃ−35）;31.5:（Ｃ−42）;31.3（Ｃ−4
1）;30.9（Ｃ−13）;27.1（Ｃ−12）;27.0（Ｃ−３）;2
5.2（Ｃ−５）;21.4（23−CH3）;20.7（Ｃ−４）:17.3
（11−CH3）;16.1（31−CH3）;15.9（35−CH3）;14.4
（25−CH3）;14.2（29−CH3）;10.3（17−CH3）。
キソラパマイシンの変わりにラパマイシンを使用して製
造する。本生産物は以下の特徴的スペクトルデータを有
する:13C−NMR（CDCl3）（主要異性体）ｄ＝208.3（Ｃ
−32）;194.0（Ｃ−９）;169.3（Ｃ−１）;166.6（Ｃ−
８）;140.9（Ｃ−22）;136.5（Ｃ−29）;136.2（Ｃ−1
7）;133.5（Ｃ−20）;129.1（Ｃ−21）;128.7（Ｃ−1
8）;126.2（C30）;125.3（Ｃ−19）;98.6（Ｃ−10）;8
4.4（Ｃ−39）;83.9）Ｃ−16）;81.6（Ｃ−27）;75.4
（Ｃ−34）;74.3（Ｃ−28）;73.9（Ｃ−40）;72.9（Ｃ
−26）;67.4（Ｃ−14）;59.1（27−OCH3）;56.6（39−O
CH3）;55.9（16−OCH3）;51.3（Ｃ−２）;46.8（Ｃ−3
1）;44.3（Ｃ−６）;40.4（Ｃ−33）;40.4（Ｃ−25）;3
9.5（Ｃ−24）;38.8（Ｃ−15）;38.0（Ｃ−36）;34.3
（Ｃ−23）;34.2（Ｃ−38）;33.5（Ｃ−11）;33.3（Ｃ
−37）;33.2（Ｃ−35）;31.5:（Ｃ−42）;31.3（Ｃ−4
1）;30.9（Ｃ−13）;27.1（Ｃ−12）;27.0（Ｃ−３）;2
5.2（Ｃ−５）;21.4（23−CH3）;20.7（Ｃ−４）:17.3
（11−CH3）;16.1（31−CH3）;15.9（35−CH3）;14.4
（25−CH3）;14.2（29−CH3）;10.3（17−CH3）。
MS（FAB）m/z:884（Ｍ−OCH3,35％）;866（Ｍ−［OCH3
＋H2O）,100％;848（Ｍ−［OCH3＋2H2O］,40％）。
＋H2O）,100％;848（Ｍ−［OCH3＋2H2O］,40％）。
MBA（相対IC50）:1.7 MLR（相対IC50）:1 IL−6dep.prol.（相対IC50）:7.5
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 37/06 37/06 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ａ６１Ｋ 37/02 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/18 A61K 31/436 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】次式Ｉで示される、40−Ｏ−（２−ヒドロ
キシ）エチル−ラパマイシン： - 【請求項２】次式Ｉで示される、40−Ｏ−（２−ヒドロ
キシ）エチル−ラパマイシンを有効成分とする、免疫抑
制剤： - 【請求項３】シクロスポリン（Ciclosporin）、FK−50
6、コルチコイド、アザチオプレンまたはCD3、CD4、CD2
5、CD28もしくはCD45に対するモノクローナル抗体と共
に使用する、請求項２記載の免疫抑制剤。 - 【請求項４】同種移植拒絶反応、自己免疫疾病または喘
息の予防または処置に使用する、請求項２または３記載
の免疫抑制剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9221220.8 | 1992-10-09 | ||
| GB929221220A GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-10-09 | Organic componds |
| PCT/EP1993/002604 WO1994009010A1 (en) | 1992-10-09 | 1993-09-24 | O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30835598A Division JP3568800B2 (ja) | 1992-10-09 | 1998-10-29 | Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体および、特に免疫抑制剤としてのその使用 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08502266A JPH08502266A (ja) | 1996-03-12 |
| JP3117462B2 true JP3117462B2 (ja) | 2000-12-11 |
Family
ID=10723188
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06509552A Expired - Lifetime JP3117462B2 (ja) | 1992-10-09 | 1993-09-24 | Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体および、特に免疫抑制剤としてのその使用 |
| JP30835598A Expired - Lifetime JP3568800B2 (ja) | 1992-10-09 | 1998-10-29 | Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体および、特に免疫抑制剤としてのその使用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30835598A Expired - Lifetime JP3568800B2 (ja) | 1992-10-09 | 1998-10-29 | Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体および、特に免疫抑制剤としてのその使用 |
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| PL (1) | PL176174B1 (ja) |
| PT (1) | PT867438E (ja) |
| RO (1) | RO114451B1 (ja) |
| RU (1) | RU2143434C1 (ja) |
| SK (2) | SK286054B6 (ja) |
| WO (1) | WO1994009010A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012515919A (ja) * | 2009-01-21 | 2012-07-12 | バイオコン・リミテッド | シロリムスの安定性の決定方法およびその安定形態の調製方法 |
Families Citing this family (419)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA935111B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
| ZA935110B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
| USRE40596E1 (en) * | 1993-04-08 | 2008-12-02 | Novartis Ag | Rapamycin assay |
| GB9307491D0 (en) * | 1993-04-08 | 1993-06-02 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US7279561B1 (en) | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
| DE69430060T2 (de) | 1993-04-23 | 2002-11-07 | Abbott Lab | Antikörper von rapamycinen mit offenem ring |
| USRE37421E1 (en) | 1993-07-16 | 2001-10-23 | Smithkline Beecham Corporation | Rapamycin derivatives |
| ES2308955T5 (es) * | 1993-09-28 | 2012-04-03 | R.P. Scherer Gmbh | Fabricación de cápsulas de gelatina blanda |
| EP0729471A1 (en) * | 1993-11-19 | 1996-09-04 | Abbott Laboratories | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
| US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
| SK78196A3 (en) * | 1993-12-17 | 1997-02-05 | Sandoz Ag | Rapamycin demethoxy-derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing them |
| GB9405350D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| EP0786986B1 (en) * | 1994-10-26 | 2002-03-20 | Novartis AG | Use of an unsaturated fatty alcohol |
| US7205279B2 (en) * | 1995-10-25 | 2007-04-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| PE52896A1 (es) | 1994-10-26 | 1996-12-12 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
| US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
| GB9618952D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Sandoz Ltd | Process |
| US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
| CN1124276C (zh) * | 1995-06-09 | 2003-10-15 | 诺瓦蒂斯有限公司 | 雷帕霉素衍生物 |
| BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
| US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
| GB9601120D0 (en) * | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| GB9606452D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| KR100616020B1 (ko) * | 1996-03-27 | 2007-01-31 | 노파르티스 아게 | 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도 |
| EP1208847B8 (en) | 1996-07-30 | 2007-02-14 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, as well as autoimmune or inflammatory conditions |
| US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
| CA2266039A1 (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Thomas Joseph Caggiano | Alkylated rapamycin derivatives |
| GB9624038D0 (en) * | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US6306166B1 (en) * | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
| KR100440553B1 (ko) * | 1998-03-26 | 2004-07-15 | 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 서방성 제제 |
| US20050031611A1 (en) * | 1998-05-08 | 2005-02-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Transplant tolerance by costimulation blockade and T-cell activation-induced apoptosis |
| US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
| DK1105395T3 (da) * | 1998-08-17 | 2002-10-14 | Wyeth Corp | Fotoringsluttede rapamyciner |
| GB9826882D0 (en) * | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7276506B2 (en) * | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| US6946465B2 (en) * | 1999-02-02 | 2005-09-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| US7063857B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-06-20 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
| EP1181034B1 (en) | 1999-05-10 | 2010-07-21 | Paolo Brenner | Combinations of immunosuppressive agents for the treatment or prevention of graft rejections |
| AU6643200A (en) * | 1999-08-18 | 2001-03-13 | American Home Products Corporation | Water soluble sdz-rad esters |
| US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
| IL147803A0 (en) | 1999-08-24 | 2002-08-14 | Ariad Gene Therapeutics Inc | 28-epirapalogs |
| US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
| US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
| US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
| US20070032853A1 (en) * | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| AU2001230956B2 (en) * | 2000-01-14 | 2005-08-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders |
| GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| ATE278421T1 (de) | 2000-08-11 | 2004-10-15 | Wyeth Corp | Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms |
| DK1319008T3 (da) | 2000-09-19 | 2009-02-09 | Wyeth Corp | Vandoplöselige rapamycinestere |
| US6399625B1 (en) * | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
| AU9486901A (en) | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Cordis Corp | Coated medical devices |
| US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
| US6440991B1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
| ES2282299T3 (es) | 2000-10-20 | 2007-10-16 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos. |
| US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| AU2005201004A1 (en) * | 2001-02-19 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Cancer treatment |
| AU2016206379B2 (en) * | 2001-02-19 | 2017-09-14 | Novartis Ag | Cancer Treatment |
| AU2011226833B9 (en) * | 2001-02-19 | 2014-07-03 | Novartis Ag | Cancer treatment |
| ES2543383T3 (es) * | 2001-02-19 | 2015-08-18 | Novartis Ag | Tratamiento de tumores de mama con un derivado de rapamicina en combinación con exemestano |
| TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
| TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
| US7033604B2 (en) | 2001-07-06 | 2006-04-25 | Sucampo Ag | Composition for topical administration |
| JP4202250B2 (ja) | 2001-07-25 | 2008-12-24 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法 |
| US7682387B2 (en) | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US6939376B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| EP1458405A1 (en) * | 2001-11-21 | 2004-09-22 | Sucampo AG | Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases |
| PT1478648E (pt) * | 2002-02-01 | 2014-07-15 | Ariad Pharma Inc | Compostos contendo fósforo e suas utilizações |
| US20030176455A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Wyeth | Method of inhibiting cell death |
| US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| WO2003097028A1 (en) | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Novartis Ag | Use of edg receptor binding agents in cancer |
| EP1589031B1 (en) | 2002-07-16 | 2007-08-15 | Biotica Technology Limited | Production of polyketides and other natural products |
| PT1553940E (pt) | 2002-07-30 | 2008-05-09 | Wyeth Corp | Formulações parentéricas contendo um hidroxi-éster de rapamicina |
| SI1539157T1 (sl) * | 2002-09-18 | 2013-11-29 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Rapamicin za uporabo pri inhibiciji ali preprečevanju horoidalne neovaskularizacije |
| NZ564626A (en) | 2002-09-24 | 2009-08-28 | Novartis Ag | Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders |
| AU2003293529A1 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-29 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
| EP2181704B1 (en) | 2002-12-30 | 2015-05-06 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
| US20090093875A1 (en) | 2007-05-01 | 2009-04-09 | Abbott Laboratories | Drug eluting stents with prolonged local elution profiles with high local concentrations and low systemic concentrations |
| AR043504A1 (es) * | 2003-03-17 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
| GB0307867D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
| US20070155771A1 (en) * | 2003-04-11 | 2007-07-05 | David Rubinsztein | Methods and means for treating protein conformational disorders |
| AU2004231720A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
| US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| US20060173033A1 (en) * | 2003-07-08 | 2006-08-03 | Michaela Kneissel | Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss |
| CA2534549A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | 4 Aza Bioscience Nv | Pteridine derivatives for the treatment of septic shock and tnf-.alpha.-related diseases. |
| US7585517B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-09-08 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
| US20070032477A1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-02-08 | Waer Mark J A | Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions |
| US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
| US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
| GB0327840D0 (en) * | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2315745T3 (es) | 2004-03-01 | 2009-04-01 | Terumo Kabushiki Kaisha | Procedimiento para la fabricacion de derivados o-alquilados de rapamicina. |
| JP4716280B2 (ja) * | 2004-03-01 | 2011-07-06 | テルモ株式会社 | Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造法 |
| US20050208607A1 (en) | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Mark Roberts | Immunoassays for everolimus |
| AR047988A1 (es) * | 2004-03-11 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab |
| US8551512B2 (en) * | 2004-03-22 | 2013-10-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS |
| US8778014B1 (en) | 2004-03-31 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents |
| PL1735321T3 (pl) * | 2004-04-14 | 2009-04-30 | Wyeth Corp | Proces wytwarzania 42-estrów rapamycyny i 32-estrów FK-506 z kwasem dikarboksylowym, prekursory koniugatów rapamycyny oraz przeciwciała |
| US20050239178A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-10-27 | Wyeth | Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US8709469B2 (en) | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
| GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
| US7393952B2 (en) | 2004-08-27 | 2008-07-01 | Cordis Corporation | Solvent free amorphous rapamycin |
| CA2579810C (en) | 2004-09-17 | 2012-01-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide |
| US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| EP1804751A2 (en) * | 2004-10-04 | 2007-07-11 | QLT USA, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
| US8313763B2 (en) | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
| MX2007005153A (es) * | 2004-10-28 | 2007-06-26 | Wyeth Corp | Uso de un inhibidor del mtor en el tratamiento de leiomioma del utero. |
| US8021849B2 (en) | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
| WO2006053754A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Novartis Ag | COMBINATIONS OF ANTI-ATHEROSCLEROTIC PEPTIDES AND AN mTOR INHIBITING AGENT AND THEIR METHODS OF USE |
| US20060160837A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Rapamycin compounds in the treatment of neurofibromatosis type 1 |
| US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| GB2438544A (en) | 2005-02-09 | 2007-11-28 | Cooper Internat Corp | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
| GB0503936D0 (en) * | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
| US20100047338A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
| GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101137659A (zh) | 2005-03-07 | 2008-03-05 | 惠氏公司 | 42-o-（2-羟基）乙基-雷帕霉素的氧杂环庚烷异构体 |
| US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
| KR20070116868A (ko) | 2005-03-11 | 2007-12-11 | 바이오티카 테크놀로지 리미티드 | ３９데스메톡시라파마이신 및 그 유사체의 의학적 용도 |
| GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| GT200600148A (es) * | 2005-04-14 | 2006-11-22 | Metodos para el tratamiento y la prevencion de fibrosis | |
| US7189582B2 (en) | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
| DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
| WO2006128660A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Novartis Ag | Combination of hmg-coa reductase inhibitors amd mtor inhibitors |
| US20070004767A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Gutmann David H | Methods for treating neurofibromatosis 1 |
| US20090062909A1 (en) | 2005-07-15 | 2009-03-05 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
| EP1909973B1 (en) | 2005-07-15 | 2018-08-22 | Micell Technologies, Inc. | Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology |
| JP2009501765A (ja) | 2005-07-20 | 2009-01-22 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ピリミジルアミノベンズアミドとｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の組み合わせ |
| PL2298815T3 (pl) | 2005-07-25 | 2015-08-31 | Emergent Product Dev Seattle | Zmniejszenie ilości komórek B przy użyciu cząsteczek wiążących specyficznych dla CD20 i CD37 |
| EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
| DK1919954T3 (en) | 2005-08-30 | 2017-01-30 | Univ Miami | Immune modulating tumor necrosis factor receptor (TNFR25) - agonists, antagonists and immunotoxins |
| EP1776970A1 (en) | 2005-10-12 | 2007-04-25 | Albert Schömig | Implant with multiple coating |
| US20070104721A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor,herceptin, and/or hki-272 |
| GB0523659D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR058561A1 (es) * | 2005-12-20 | 2008-02-13 | Wyeth Corp | Control de la estabilidad de la forma de dosificacion de cci -779 a traves del control de impurezas de sustancias de farmaco |
| JP2009523149A (ja) * | 2006-01-12 | 2009-06-18 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物の組み合わせ |
| US20070173923A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Savage Douglas R | Drug reservoir stent |
| GB0601406D0 (en) * | 2006-01-24 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| CA2637255C (en) * | 2006-02-02 | 2018-06-12 | Novartis Ag | 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for treating tuberous sclerosis disorders |
| KR20140093764A (ko) | 2006-02-09 | 2014-07-28 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법 |
| US7678901B2 (en) * | 2006-02-28 | 2010-03-16 | Wyeth | Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety |
| US7622477B2 (en) * | 2006-02-28 | 2009-11-24 | Cordis Corporation | Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same |
| MX2008011458A (es) * | 2006-03-07 | 2008-09-24 | Wyeth Corp | Procedimiento para preparar conjugados de polietilenglicol solubles en agua de inmunosupresores de macrolidos. |
| WO2007112052A2 (en) | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Macusight, Inc. | Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions |
| CA2650590C (en) | 2006-04-26 | 2018-04-03 | Micell Technologies, Inc. | Coatings containing multiple drugs |
| JP5190361B2 (ja) | 2006-05-18 | 2013-04-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
| GB0609963D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| GB0609962D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| JP2010501026A (ja) * | 2006-06-30 | 2010-01-14 | インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド | 生体応答性ポリマー |
| WO2008009079A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| US20100266590A1 (en) * | 2006-08-02 | 2010-10-21 | Demetri George D | Combination therapy |
| US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
| EP2065372B1 (en) | 2006-08-28 | 2012-11-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
| US10695327B2 (en) | 2006-09-13 | 2020-06-30 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| EP2702993B1 (en) | 2006-09-13 | 2017-12-06 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| US8088789B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-01-03 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| JP5456321B2 (ja) | 2006-11-27 | 2014-03-26 | テルモ株式会社 | Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法およびｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体 |
| US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
| CA2679712C (en) | 2007-01-08 | 2016-11-15 | Micell Technologies, Inc. | Stents having biodegradable layers |
| CA2743022C (en) | 2007-01-21 | 2012-10-09 | Hemoteq Ag | Methods for coating catheter balloons with a defined quantity of active agent |
| CA2676796C (en) | 2007-01-29 | 2016-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
| US8795627B2 (en) | 2007-03-21 | 2014-08-05 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates |
| TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
| TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
| US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
| EP2203498B1 (en) | 2007-10-05 | 2017-12-06 | Interface Biologics Inc. | Oligofluorinated cross-linked polymers and uses thereof |
| JP5907658B2 (ja) | 2007-10-19 | 2016-04-26 | インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド | 自己消失性コーティング |
| CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
| JP5693228B2 (ja) | 2007-11-14 | 2015-04-01 | バイオセンサーズ インターナショナル グループ、リミテッド | 自動被覆装置および方法 |
| EP2245165A4 (en) | 2008-01-11 | 2011-06-01 | Massachusetts Eye & Ear Infirm | TRANSGENIC CONDITIONAL STOP DIMERICABLE CASPASE ANIMALS |
| CN102215682A (zh) * | 2008-03-11 | 2011-10-12 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及它们的使用方法 |
| WO2009117669A2 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
| EP2132228B1 (en) | 2008-04-11 | 2011-06-22 | Emergent Product Development Seattle, LLC | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
| WO2009131631A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-29 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
| EP3360586B1 (en) | 2008-04-17 | 2024-03-06 | Micell Technologies, Inc. | Stents having bioabsorbable layers |
| JP2011525189A (ja) | 2008-06-20 | 2011-09-15 | ノバルティス アーゲー | 多発性硬化症を治療するための小児科の組成物 |
| US8765162B2 (en) | 2008-06-30 | 2014-07-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Poly(amide) and poly(ester-amide) polymers and drug delivery particles and coatings containing same |
| EP2313122B1 (en) | 2008-07-17 | 2019-03-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2011009096A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| US8092822B2 (en) | 2008-09-29 | 2012-01-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings including dexamethasone derivatives and analogs and olimus drugs |
| CN102231969A (zh) * | 2008-10-03 | 2011-11-02 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及其使用方法 |
| AU2009303389B2 (en) * | 2008-10-17 | 2014-10-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of making biologically active alpha-beta peptides |
| DK2365802T3 (da) | 2008-11-11 | 2017-11-13 | Univ Texas | Mikrokapsler af rapamycin og anvendelse til behandling af cancer |
| EA019295B1 (ru) | 2008-12-23 | 2014-02-28 | Джилид Фармассет, Ллс. | Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения |
| PA8855701A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Análogos de nucleósidos | |
| EA019341B1 (ru) | 2008-12-23 | 2014-02-28 | Джилид Фармассет, Ллс. | Фосфорамидаты нуклеозидов |
| CN102686600A (zh) | 2009-02-05 | 2012-09-19 | 托凯药业股份有限公司 | 甾体cyp17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体 |
| CA2754890C (en) | 2009-03-13 | 2018-01-16 | Piet Herdewijn | Bicyclic heterocycles |
| CA2757276C (en) | 2009-04-01 | 2017-06-06 | Micell Technologies, Inc. | Coated stents |
| WO2010120599A2 (en) | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
| CA2759015C (en) | 2009-04-17 | 2017-06-20 | James B. Mcclain | Stents having controlled elution |
| IL295075A (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them |
| US10369256B2 (en) | 2009-07-10 | 2019-08-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon |
| WO2011008393A2 (en) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
| CA2806840C (en) | 2009-08-03 | 2019-08-27 | Eckhard R. Podack | Method for in vivo expansion of t regulatory cells |
| MX2012004780A (es) | 2009-10-23 | 2012-08-23 | Lilly Co Eli | Inhibidores de akt. |
| EP2762142A1 (en) | 2009-10-30 | 2014-08-06 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating cancer |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| WO2015103447A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
| CN104224791A (zh) | 2009-11-18 | 2014-12-24 | 诺华股份有限公司 | 治疗实体瘤和其它恶性肿瘤的方法和组合物 |
| CN102933658A (zh) | 2009-12-18 | 2013-02-13 | 界面生物公司 | 从自组装涂层局部递送药物 |
| CN102127092B (zh) * | 2010-01-18 | 2013-04-17 | 东南大学 | 依维莫斯的制备 |
| WO2011097103A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Micell Technologies, Inc. | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
| JP2013521002A (ja) | 2010-03-05 | 2013-06-10 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | 誘導樹状細胞組成物及びその使用 |
| AU2011235044A1 (en) | 2010-03-31 | 2012-11-22 | Gilead Pharmasset Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
| CN102869358B (zh) | 2010-04-13 | 2016-03-23 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑制剂和mTOR抑制剂的组合 |
| KR20130092412A (ko) | 2010-04-16 | 2013-08-20 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물의 조합물 |
| US10232092B2 (en) | 2010-04-22 | 2019-03-19 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
| KR101620661B1 (ko) | 2010-04-27 | 2016-05-12 | 로슈 글리카트 아게 | 어푸코실화된 ＣＤ20 항체와 mTOR 억제제의 복합 요법 |
| GB201012889D0 (en) | 2010-08-02 | 2010-09-15 | Univ Leuven Kath | Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles |
| KR101677790B1 (ko) | 2010-06-25 | 2016-11-18 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제 |
| WO2012009684A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2012031236A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
| GB201015411D0 (en) | 2010-09-15 | 2010-10-27 | Univ Leuven Kath | Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN102464669B (zh) * | 2010-11-17 | 2014-04-16 | 浙江海正药业股份有限公司 | 无定形依维莫司及其制备方法 |
| US9079921B2 (en) * | 2010-11-19 | 2015-07-14 | Biocon Limited | Processes for preparation of Everolimus and intermediates thereof |
| EP2670758B1 (en) | 2011-02-04 | 2022-09-28 | Synthon BV | Process for making trisubstituted silyloxyethyl triflates |
| PL2675451T3 (pl) | 2011-02-18 | 2016-05-31 | Novartis Pharma Ag | Terapia skojarzona z inhibitorem mTOR/JAK |
| CN102174053B (zh) * | 2011-03-09 | 2014-04-16 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司的纯化方法 |
| CA2852056C (en) | 2011-03-11 | 2021-08-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
| EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
| AU2012246490B2 (en) | 2011-04-18 | 2016-08-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| KR101925656B1 (ko) | 2011-04-25 | 2018-12-05 | 노파르티스 아게 | 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (pi3k) 억제제 및 mtor 억제제의 조합물 |
| US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| CA2838387A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
| EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
| US10117972B2 (en) | 2011-07-15 | 2018-11-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2013013708A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge | Treatment of acute rejection in renal transplant |
| US20130028895A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Gerald Wulf | Exosome inhibiting agents and uses thereof |
| US8669360B2 (en) | 2011-08-05 | 2014-03-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
| WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
| CN102268015B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-08-28 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
| GB201115665D0 (en) | 2011-09-09 | 2011-10-26 | Univ Leuven Kath | Autoimmune and inflammatory disorder therapy |
| EA025595B1 (ru) | 2011-10-06 | 2017-01-30 | Новартис Аг | Фармацевтические композиции, содержащие 40-о-(2-гидрокси)этилрапамицин |
| US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| EP2589383A1 (en) | 2011-11-06 | 2013-05-08 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases |
| GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
| CN104350144B (zh) | 2012-05-23 | 2017-08-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 获得和使用内胚层和肝细胞的组合物和方法 |
| CN102786534A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-11-21 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
| CN104203959B (zh) | 2012-06-08 | 2017-09-15 | 百多力股份公司 | 雷帕霉素40‑o‑环状烃酯、组合物和方法 |
| WO2013192367A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
| CN103705925B (zh) | 2012-09-29 | 2018-03-30 | 段磊 | 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合 |
| US9750728B2 (en) | 2012-09-29 | 2017-09-05 | Targeted Therapeutics, Llc | Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway |
| WO2014059295A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
| WO2014068070A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
| WO2014078522A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Ohio State Innovation Foundation | Materials and methods useful for treating glioblastoma |
| JP2016500112A (ja) * | 2012-11-30 | 2016-01-07 | ハンジョウ ジロックス ファーマ カンパニー リミテッドＨａｎｇｚｈｏｕ Ｚｙｌｏｘ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | ラパマイシン類似体及びその製作方法 |
| MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
| KR20210041631A (ko) | 2013-01-09 | 2021-04-15 | 유니버시티 오브 마이애미 | TL1A-Ig 융합 단백질을 사용한 T 조절 세포의 조절을 위한 조성물 및 방법 |
| KR20150143476A (ko) | 2013-03-12 | 2015-12-23 | 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 | 생흡수성 생체의학적 임플란트 |
| US20160030401A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-02-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer |
| WO2014153215A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | University Of Maryland,Baltimore Office Of Technology Transfer | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
| US10098871B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Leslie B. Gordon | Combination therapies for treatment of laminopathies, cellular aging, and atherosclerosis |
| TW201503912A (zh) | 2013-03-19 | 2015-02-01 | Novartis Ag | 包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物 |
| EP2994758B1 (en) | 2013-05-08 | 2017-12-20 | Opthea Limited | Biomarkers for age-related macular degeneration (amd) |
| SG11201509278XA (en) | 2013-05-14 | 2015-12-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
| CN105377318A (zh) | 2013-05-15 | 2016-03-02 | 脉胜医疗技术公司 | 可生物吸收的生物医学植入物 |
| JP6525971B2 (ja) | 2013-06-11 | 2019-06-05 | タカラ バイオ ユーエスエー， インコーポレイテッド | タンパク質富化微細小胞、タンパク質富化微細小胞の作製方法及び使用方法 |
| CA2911104A1 (en) * | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Novartis Ag | Alkylation with an alkyl fluoroalkyl sulfonate |
| CN103360411B (zh) * | 2013-07-17 | 2015-09-30 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司结晶提纯方法 |
| SG11201600525XA (en) | 2013-08-12 | 2016-02-26 | Tokai Pharmaceuticals Inc | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
| US9580758B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-02-28 | Luc Montagnier | System and method for the detection and treatment of infection by a microbial agent associated with HIV infection |
| AU2014348657A1 (en) | 2013-11-13 | 2016-05-19 | Novartis Ag | mTOR inhibitors for enhancing the immune response |
| RU2714902C2 (ru) | 2013-12-19 | 2020-02-20 | Новартис Аг | Химерные рецепторы антигена против мезотелина человека и их применение |
| EP3087101B1 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-05 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
| KR101529963B1 (ko) * | 2013-12-27 | 2015-06-19 | 주식회사 종근당바이오 | 에베로리무스의 제조방법 및 이의 중간체 |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| CA2935167C (en) | 2014-01-16 | 2022-02-22 | Musc Foundation For Research Development | Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents |
| MX2016010482A (es) | 2014-02-11 | 2016-10-17 | Novartis Ag | Combinaciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de pi3k para el tratamiento de cancer. |
| JP2017513818A (ja) | 2014-03-15 | 2017-06-01 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
| EP3119425B1 (en) | 2014-03-15 | 2020-09-23 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
| CN103848849B (zh) * | 2014-03-24 | 2016-02-24 | 上海医药工业研究院 | 依维莫司的制备工艺 |
| US10300070B2 (en) | 2014-03-27 | 2019-05-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
| MX2016013239A (es) | 2014-04-07 | 2017-05-03 | Novartis Ag | Tratamiento de cancer utilizando receptor quimerico de antigeno anti-cd19. |
| CA2968049A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| US10258639B2 (en) | 2014-05-06 | 2019-04-16 | Research Development Foundation | Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to GLP1 agonist therapy |
| CN105254646A (zh) * | 2014-05-28 | 2016-01-20 | 上海博邦医药科技有限公司 | 一种制备依维莫司的方法 |
| BR112016028211A2 (pt) | 2014-06-02 | 2017-10-24 | Childrens Medical Center | métodos e composições para imunomodulação |
| SG11201700476VA (en) | 2014-07-21 | 2017-02-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
| JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ |
| ES2805475T3 (es) | 2014-07-21 | 2021-02-12 | Novartis Ag | Tratamiento del cáncer utilizando un receptor antigénico quimérico de CD33 |
| US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
| WO2016019300A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
| EP3166950A1 (en) * | 2014-08-04 | 2017-05-17 | Cipla Limited | Process for the synthesis of everolimus and intermediates thereof |
| EP3180349A4 (en) | 2014-08-12 | 2018-08-22 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
| EP3180359A1 (en) | 2014-08-14 | 2017-06-21 | Novartis AG | Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
| PL3183268T3 (pl) | 2014-08-19 | 2020-09-07 | Novartis Ag | Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) anty-CD123 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego |
| JO3783B1 (ar) | 2014-08-28 | 2021-01-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه |
| WO2016040806A1 (en) | 2014-09-11 | 2016-03-17 | The Regents Of The University Of California | mTORC1 INHIBITORS |
| ES2891332T3 (es) | 2014-09-17 | 2022-01-27 | Novartis Ag | Direccionamiento a células citotóxicas con receptores quiméricos para la inmunoterapia adoptiva |
| SG11201702895SA (en) | 2014-10-08 | 2017-05-30 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
| ES2898849T3 (es) | 2014-10-28 | 2022-03-09 | Koushi Yamaguchi | Medicamento para mejorar el síndrome de hipertensión inducida por el embarazo |
| WO2016066608A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging |
| US10603325B2 (en) | 2014-10-29 | 2020-03-31 | University Of Maryland | Methods of treating age-related symptoms in mammals and compositions therefor |
| CN104478898A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依维莫司及其中间体的制备方法 |
| WO2016135740A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Natco Pharma Limited | Process for preparing stable oral compositions of everolimus |
| HUE064614T2 (hu) | 2015-02-25 | 2024-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására |
| US9670205B2 (en) | 2015-03-04 | 2017-06-06 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
| CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| ES2948133T3 (es) | 2015-04-17 | 2023-08-31 | Novartis Ag | Métodos para mejorar la eficacia y expansión de células que expresan un receptor de antígeno quimérico |
| WO2016172583A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
| WO2016185443A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib |
| CN104892632B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-12-26 | 道中道（菏泽）制药有限公司 | 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 |
| EP3311841B1 (en) | 2015-06-16 | 2021-07-28 | PRISM BioLab Co., Ltd. | Anticancer agent |
| EP3109250A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of rapamycin derivatives |
| WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
| PT3307322T (pt) | 2015-09-04 | 2021-04-23 | Primatope Therapeutics Inc | Anticorpos anti-cp40 humanizados e as suas utilizações referência cruzada relativa às aplicações associadas |
| JP7118888B2 (ja) | 2015-09-08 | 2022-08-16 | モナッシュ ユニバーシティ | リンパ指向性プロドラッグ |
| US11357851B2 (en) | 2015-11-11 | 2022-06-14 | Novartis Ag | Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof |
| CN105566348A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | 一种依维莫司的制备方法 |
| DK3448364T3 (da) | 2016-04-29 | 2022-05-02 | Icahn School Med Mount Sinai | Målretning af det iboende immunsystem med henblik på at frembringe langvarig tolerance og at opløse akkumulering af makrofager ved aterosklerose |
| US20190290631A1 (en) | 2016-05-27 | 2019-09-26 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof |
| WO2018017708A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | University Of Utah Research Foundation | Cd229 car t cells and methods of use thereof |
| US10640499B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-05-05 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
| CN109923106B (zh) | 2016-09-02 | 2022-09-13 | 吉利德科学公司 | toll样受体调节剂化合物 |
| EP3523331A1 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Novartis AG | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
| MX2019006090A (es) | 2016-11-23 | 2019-08-21 | Novartis Ag | Metodos para mejorar la respuesta inmune con everolimus, dactolisib o ambos. |
| WO2018100190A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma |
| UA124474C2 (uk) | 2016-12-22 | 2021-09-22 | Емджен Інк. | БЕНЗІЗОТІАЗОЛЬНІ, ІЗОТІАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИНОВІ, ХІНАЗОЛІНОВІ, ФТАЛАЗИНОВІ, ПІРИДО[2,3-d]ПІРИДАЗИНОВІ Й ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ G12C KRAS ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЛЕГЕНІ, РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ АБО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ |
| GB201701087D0 (en) | 2017-01-23 | 2017-03-08 | Univ Leuven Kath | Novel prodrugs of mizoribine |
| SG11201908226XA (en) * | 2017-02-10 | 2019-10-30 | Mount Tam Therapeutics Inc | Rapamycin analog |
| EP3615055A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| EP3848065B1 (en) | 2017-05-15 | 2023-07-26 | C. R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| WO2019002168A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING OLMSTED SYNDROME |
| EP3652306A1 (en) | 2017-07-13 | 2020-05-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for increasing expansion and immunosuppressive capacity of a population of cd8+cd45rclow/-tregs |
| US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| AU2018329920B2 (en) | 2017-09-08 | 2022-12-01 | Amgen Inc. | Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same |
| UY37900A (es) | 2017-09-26 | 2019-04-30 | Novartis Ag | Nuevos derivados de rapamicina |
| CN108047265A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-05-18 | 成都海创药业有限公司 | 一种依维莫司中间体的制备纯化方法 |
| US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
| US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
| WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
| EP3784351A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Novartis AG | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
| MX2020011565A (es) | 2018-05-01 | 2021-01-29 | Revolution Medicines Inc | Analogos de rapamicina ligados a c40, c28 y c-32 como inhibidores de mtor. |
| EP3788050A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Revolution Medicines, Inc. | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
| EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
| JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法 |
| MA52496A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
| AU2019265822A1 (en) | 2018-05-10 | 2020-11-19 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer |
| JP2021531061A (ja) | 2018-05-22 | 2021-11-18 | インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド | 薬物を脈管壁に送達するための組成物及び方法 |
| TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
| EP3802535B1 (en) | 2018-06-01 | 2022-12-14 | Amgen, Inc | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| EP4268898A3 (en) | 2018-06-11 | 2024-01-17 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
| MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
| KR20210020932A (ko) | 2018-06-13 | 2021-02-24 | 노파르티스 아게 | Bcma 키메라 항원 수용체 및 이의 용도 |
| CN108676014A (zh) * | 2018-06-15 | 2018-10-19 | 国药集团川抗制药有限公司 | 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 |
| JP2022510573A (ja) | 2018-07-23 | 2022-01-27 | エンクリアー セラピーズ， インク． | 神経障害の治療方法 |
| AU2019310040A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-02-11 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
| US20220047567A1 (en) | 2018-09-10 | 2022-02-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
| EP3861347B1 (en) | 2018-10-05 | 2022-12-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and everolimus |
| US11541152B2 (en) | 2018-11-14 | 2023-01-03 | Lutonix, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| US20220056015A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| MX2021007104A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-11 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| JOP20210154B1 (ar) | 2018-12-20 | 2023-09-17 | Amgen Inc | مثبطات kif18a |
| US20220002311A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-01-06 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| BR112021011894A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composição farmacêutica |
| EA202191983A1 (ru) * | 2019-01-22 | 2021-12-01 | Аеовиан Фармасьютикалз, Инк. | МОДУЛЯТОРЫ mTORC И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
| CN113767100A (zh) | 2019-03-01 | 2021-12-07 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
| AU2020232616A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
| WO2020209828A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
| JP2022526671A (ja) | 2019-04-11 | 2022-05-25 | エンクリアー セラピーズ， インク． | 脳脊髄液の改善の方法ならびにそのためのデバイスおよびシステム |
| TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| KR20220011670A (ko) | 2019-05-21 | 2022-01-28 | 암젠 인크 | 고체 상태 형태 |
| TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
| WO2021001743A1 (en) | 2019-07-02 | 2021-01-07 | Effector Therapeutics, Inc. | Translation inhibitors and uses thereof |
| MX2022001302A (es) | 2019-08-02 | 2022-03-02 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| JP2022542967A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 |
| AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| AU2020324406A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| WO2021055728A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
| JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
| CA3155857A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER |
| IL292438A (en) | 2019-10-28 | 2022-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras |
| US20230023023A1 (en) | 2019-10-31 | 2023-01-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
| BR112022008535A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras |
| MX2022005359A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-02 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras. |
| TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
| WO2021092115A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| MX2022005726A (es) | 2019-11-14 | 2022-06-09 | Amgen Inc | Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras. |
| US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| EP4065231A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| KR20220124768A (ko) | 2020-01-07 | 2022-09-14 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Shp2 억제제 투여 및 암 치료방법 |
| IL295362A (en) | 2020-02-05 | 2022-10-01 | Puretech Lyt Inc | Lipid drug inhibitors of neurosteroids |
| WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| EP4139299A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| WO2022014640A1 (ja) | 2020-07-15 | 2022-01-20 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
| WO2022060583A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-24 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
| CN117683049A (zh) | 2020-09-15 | 2024-03-12 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
| EP4267250A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-11-01 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
| KR20230171435A (ko) | 2021-03-19 | 2023-12-20 | 트레인드 테라퓨틱스 디스커버리, 아이엔씨. | 훈련된 면역을 조절하기 위한 화합물 및 이의 사용 방법 |
| AU2022268962A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
| AU2022270116A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-21 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
| EP4370160A1 (en) | 2021-07-15 | 2024-05-22 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| WO2024008799A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
| WO2024028433A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
| WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
| WO2024100236A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Astrazeneca Ab | Combination therapies for the treatment of cancer |
| CN116813641A (zh) * | 2023-06-09 | 2023-09-29 | 杭州华东医药集团康润制药有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5540931A (en) * | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
| US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
| US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
| US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
| US5310903A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl rapamycin derivatives |
| US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
| US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
| SK78196A3 (en) * | 1993-12-17 | 1997-02-05 | Sandoz Ag | Rapamycin demethoxy-derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing them |
-
1992
- 1992-10-09 GB GB929221220A patent/GB9221220D0/en active Pending
-
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1998
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1999
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-
2017
- 2017-12-07 NO NO2017067C patent/NO2017067I2/no unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012515919A (ja) * | 2009-01-21 | 2012-07-12 | バイオコン・リミテッド | シロリムスの安定性の決定方法およびその安定形態の調製方法 |
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| EP0734389B1 (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
| US5504091A (en) | Biotin esters of rapamycin | |
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