PT87697B

PT87697B - Processo para a preparacao de derivados de n-fenil-pirazois

Info

Publication number: PT87697B
Application number: PT87697A
Authority: PT
Inventors: David Alan Roberts; David William Hawkins; Ian George Buntain; Leslie Roy Hatton; Christopher Pearson
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1987-06-12
Filing date: 1988-06-09
Publication date: 1992-09-30
Also published as: HK1005289A1; PT87697A; NO1997008I1; DE3856585T2; IL86492A0; RO106496B1; OA08880A; AU618266B2; GR3033663T3; CZ285151B6; DE3856402T2; FI882735A0; KR970001475B1; SK278972B6; EP0967206A1; HUT48875A; MA21292A1; DD281744B5; CA1330089C; BR8803258B1

Description

MEMÕRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a derivados de N-fenil-pira— zol, a composiçoes que os contêm e â utilização de derivados de N-fenil-pirazol contra pragas de artrópedes, nematóides das plantas, helmintas e protozoários.

A presente invenção proporciona derivados de N-fenil-pira— zol de fórmula geral (I) adiante apresentada, na qual Rj. represen ta um grupo ciano ou nitro, um átomo de halogéneo, isto é, um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo acetilo ou formilo;

R2 representa um grupo de fórmula geral R5SO2, RgSO ou RgS em que Rg representa um grupo alcinilo, alcenilo ou alquilo de cadeia H near ou ramificada (de preferência um grupo 1 - (alcinil) - alquilo e mais preferencialmente um grupo alq-2-inilo) , contendo até 4 átomos de carbono os quais podem ser substituídos ou insubstituídos por um ou vários átomos de halogéneo, os quais podem ser iguais ou diferentes: R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino de fórmula geral —-NRgRy, na qual Rg e Ry, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, individualmente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenil-alquilo ou alcinil-alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 5 átomos de carbono, um grupo formilo, um grupo alcanoilo de cadeia ljL near ou ramificada (o qual contém entre 2 e 5 átomos de carbono e que podem ser eventualmente substituidos por um ou vários átomos de halogéneo) ou Rg e Ry em conjunto com 0 átomo de azoto a que es. tao ligados formam uma imida cíclica de 5 ou 6 membros ou represeri

I ta um grupo alcoxi-carbonilo de cadeia linear ou ramificada (o qual contém entre 2 e 5 atómos de carbono e é insubstituido ou substitui, do por 1 ou vários átomos de halogéneo), ou Rg representa um grupo aleoxi-metileno-amino de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 5 átomos de carbono, os quais podem ser insubstituidos ou substituídos no grupo metileno por um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 4 átomos de carbono ou representa um átomo de halogéneo, isto é, um átomo de fliior, cloro, bromo ou iodo; e R^ representa um grupo fenilo substituído na posição 2 por um át£ mo de fluor, cloro, bromo ou iodo; na posição 4 por um grupo alcoxi ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, os quais podem ser insubstituidos ou substituídos por um ou vários átomos de halogeneo os quais podem ser iguais ou diferentes (sao preferíveis os grupos trifluoro-metilo e trifluoro-metoxi) ou um átomo de cloro ou de bromo; e opcionalmente na posição 6 por um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo, com a exclusão do composto em que R^ representa um grupo ciano, Rg representa um grupo metano-sulfonilo, Rg representa um grupo amino e R^ representa um grupo 2,6-diclorο-4-trifluoro-metil-fenilo. os quais possuem uma actividade valiosa contra as pragas de artrópodes, nematóides das plantas, helmintas e protozoários, mais particularmente por ingestão pelos artrópodes do composto (s) de fórmula geral I.

Os compostos de fórmula geral (I), os processos para a sua preparaçao, as composiçoes que os contêm e os métodos para a sua utilização constituem aspectos da presente invenção.

Faz-se observar que os átomos de halogéneo do grupo fenilo representado pelo símbolo R^ podem ser iguais ou diferentes. Quan. do os grupos forem substituídos por mais do que um átomo de halo_ géneo esses átomos de halogéneo podem ser iguais ou diferentes.

Os compostos de fórmula geral (I) preferidos sao aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo alquil-sulfonilo/sulfinilo/tio contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, que sejam enventualmente substituídos por átomos de halogéneo ou um grupo alcenil ou alcinil-sulfonilo/sulfinilo/tio contendo até 4 átomos de carbono que sejam opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo, de preferência um grupo trifluoro-metiltio ou trifluoro-metil-sulfinilo, R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo amino ou metilamino e R]_ representa um átomo de halogéneo ou preferencialmente um grupo ciano ou nitro.

Sao preferíveis os compostos de formula geral (I) em que o símbolo R^ contenha 0 grupo trifluoro-metilo ou trifluoro-metoxi e o símbolo R2 represente um grupo alquilsulfonilo/sulfinilo/tio eventualmente halogenado contendo entre 1 e 4 átomos de carbono. Para R2 sao especialmente preferidos os grupos trifluoro-metil-tio. trifluoro-metil-sulfinilo e trifluoro-metano-sulfonilo.

Os compostos de fórmula geral (I) preferidos sao os que apresentam uma substituição do grupo fenilo (R4) por um grupo 2,4,6-tri cloro, 2,6-dicloro-4-dif luorometoxi, 2-cloro-4-trifluoro> metilo, 2-bromo-6-clor0-4-trifluorometilo, 2,6-dibromo-4-trifluoro-metilo ou 2-bromo-4-trifluoro-metilo.

Sao especialmente preferidos os compostos de fórmula geral (I) com a substituição do grupo fenilo (R^) por um grupo 2,6-di— cloro-4-trifluorometilo ou 2,6-dicloro-4-trifluorometoxi.

Os compostos de fórmula geral (I) de particular interesse sao:

1. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-4-tri. fluoro-metiltio-pirazol.

2. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-diclorο-4-trifluorometoxifenil)-4-tri^ fluorometiltiopirazol.

3. 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-difluorometoxifenil)-4-trifluorometiltiopirazol.

4. 5-amino-l-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-4-trifluorometiltiopirazol.

5. 5-amino-3-ciano-l-(2,4,6-triclorofenil)-4-trifluorometiltio pirazol.

6. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dibromo-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazol.

7. 5-amino-l-(2-bromo-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-4-trifluo. rometiltiopirazol.

8. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-difluorometiltiopirazol.

9. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluoromêtilfenil)-4-hep. tafluoropropiltiopirazol.

10. 5-amino-l-(2-bromo-6-cloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-4-trifluorometiltiopirazol.

5.

Ll. 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-triclorometiltiopirazol.

12. 5-amino-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-tri fluorometiltiopirazol.

13. 5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trif luorome til fenil)-4-t r.i fluorometiltiopirazol.

14. 5-amino-l-(2,6, - dicloro-4-tr if luoromet ilf enil) - 3-f luoro-4-tr i^ fluorometiltiopirazol.

15. 5-amino-4-cloro-difluorometiltio-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4trifluorometilfenil)-pirazol.

16. 5-cloro-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trg fluorometiltiopirazol.

17. 5-amino-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazol.

18. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-etoxi-metile_ noamino-4-trifluorometiltiopirazol.

19. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-etoxietilideno amino-4-trifluorometiltiopirazol.

20. 3-ciano-l-(2,ó-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-etoximetil£ noamino-4-metanossulfonilpirazol.

21. 5-acetamido-3-ciano-l-(2,6 -diclorο-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazol.

22. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-bis-(propionil)-amino-4-trifluoromet iltiopirazol.

6.

23. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-propionamido-4-trifluorometiltiopirazol.

24. 5-acetamido-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazol.

25. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorome tiltio-5-trimetilacetamido-pirazol.

26. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-bis-(meto— xicarbonil)-amino-4-trifluorometiltiopirazol.

27. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-bis-(etoxicarbonil)-amino-4-trifluorometiltiopirazol.

28. 5-cloroacetamido-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazol.

29. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-bis-(etoxicarbonil)-amino-4-metanossulfonilpirazol.

30. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfoni1-5-trimetilacetamidopirazol.

31. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-dimetilamiηο-4-trifluorometiltiopirazol.

32. 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorornetilfenil)-5-isopropilami. no-4-trifluorometiltiopirazol.

33. 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-propilamino-4-trifluorometiltiopirazol.

34. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-dipropilami_ no-4-trifluorometiltiopirazol.

Ί

7.

35. 3-cianο-1-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil)-5-bis -( propajr gil)-amino-4-trifluorometiltiopirazol.

36. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-metilamíno-4-metanossulfonilpirazol.

37. 5-bromo-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluoroetilfenil)-4-trif luor ome tanossulfonil -pirazol.

38. 5-bromo-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-tri_ fluorometiltiopirazol.

39. 5-bromo-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metano s sulf onil pir azol .

40. 5-amino-3-bromo-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulf onilpirazol.

41. 3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonil-pirazol.

42. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorome tiltiopirazol.

43. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorome tanossulfonil-pirazol.

44. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-trifluoroine tiltio-pirazol-.

45. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulf onilpirazol.

46. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-iodo-4-trifluorometiltio- pirazol.

8.

47. 3-ciano~l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-iodo-4-trifluorometanossulfonil-pirazol

48. 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil) -3_i o do-4-me ta. nossulfonilpirazol.

49. 1—(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-iodo-4-metanossulfo. nilpirazol.

50. l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-iodo-4-trifluorometiltiopirazol.

51. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trji fluorometanossulfonil-pirazol.

. 5-amino-3-ciano-l-( 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil) -4-trji fluorometilsulfinil-pirazol.

53. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-tri_Lfluorornetanossulfonilpirazol.

54. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-tr i fluor omet oxi f enil) - 4-tri. f luoroinetilsulf inil-pírazol.

55. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluororne tilsulfinil-pirazol.

56. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(l-metilprop-2-inil-sulfinil)-pirazol.

57. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metilsulfinilpirazol.

58. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-isç propilsulfinilpirazol.

. 5-amino-3-bromo—1-( 2,6-diclor ο-4-trif luorometilf enil)-4-tri.

fluorometilsulfinilpirazol.

9,

60. 5-amino-4-ter c.-bu t ano-sul foni1-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4 fluorometilfenil)-pirazol.

61. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-propilamino-4-trifluorometilsulfonil-pirazol.

62. 5~acetamido-3-oiano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometanossulfonil-pirazol.

63. 1—(2,6-diclor0-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfoni1-3-nitropirazol.

64. 5-amino-l-(2,6.-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-met ano ssul_ fonil-3-nitro-pirazol.

65. l-(2,6-diclor0-4-trifluorometilfenil)-3-nitro-4-trifluororne tilsulfinil-pirazol.

66. 5-amino-l-(2-bromo-6-cloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-4-metanossulfonílpirazol.

67. 5-amino-l-(2,6-diclor o-4-trif: luoromet oxif enil)-3-ciano-4-m<e tanossulfonilpirazol.

. 3-acetil-5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trif luor ometilf enil)-4-m<e tanossulfonilpirazol.

69. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metiltiopirazol.

70. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-etiltiopirazol.

71. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-diclorο-4-trifluorometilfenil)-4-pr_o piltiopirazol.

. 5-amino-3-ciano-l-( 2,6-diclor ο-4-trif luor ometilf enil)-4-isopro. piltiopirazol.

10.

73. 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(2-metilpropiltio)-pirazol.

74. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(1-metilpropiltio)-pirazol.

75. 4-aliltio-5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfq nil)-pirazol.

6. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(prop-2-inil-tio)-pirazol.

77. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(l0| -metilprop-2-inil-tio)-pirazol.

78. 5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metiltiopirazol.

79. 5-amino-3— ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-terc-butiltiopirazol.

80. 5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metilsulfinilpirazol.

81. 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-eta_ nossulfonilpirazol.

82. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-metilamino-4-trifluorometiltiopirazol.

83. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-(N-etoxicar, bonil-N-metil) -ami no-4— -trifluorometiltiopirazol.

84. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-trifluoroac£ tamido-4-trifluorometiltiopirazol.

85. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-(etoxicarbo nilamino)-4-trifluorometiltiopirazol.

11.

86. 3-acetil-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluoro- « ·* metiltiopirazol.

87. l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-formil-4-trifluorometiltiopirazol.

88. 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-formil-4-tri^ fluorometiltiopirazol.

89. 3-ciano-l-(2,6 -dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-fluoro-4-trifluorometanossulfonilpirazol.

90. 5-amino-3-ciano-4-diclorofluorometiltio-l-(2₎6—dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol.

91. 5-amino-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-tri. fluorometanossulfonilpirazo1.

. 5-amino-3-ciano-l-( 2,6 -dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-peii taf luoro-etiltiopirazol.

93. 3-ciano-l-(2,6 -diclorο-4-trifluorornetilfenil)-5-dimetilami. no-4-trifluorometilsulfinilpirazol.

94. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-iodo-4-trifluorometilsulfinilpirazol.

95. 5-bromo-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-tri₁fluorometilsulfinilpirazol.

96. 5-acetamido-3-ciano~l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol.

97. 3-ciano-l-(2,6-dicloro—'4-trifluorometilfenil)-5-bis-(etoxicarbonil)-amino-4-trifluorometanossulfonilpirazol.

98. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-etoxicarbonil_Lamino-4-trifluorometanossulfonilpirazol.

12.

99. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-etoximetile noamino-4-trifluormetanossulfonilpirazol.

100. 5-amino-4-(2-cloro-l,l,2-trifluoretiltio)-3-ciano-l-(2,6-di cloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol.

101. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluoronietilfenil)-5-dimetilamino-4-trifluorometanossulfonilpirazol.

Os números de 1 a 101 sao atríbuidos aos compostos anteriores para identificação e referência posterior.

De acordo com um dos objectivos da presente invenção, propociona-se um método para o controlo de pragas de artrópodes, nematóides das plantas, helmintas e protozoários num determinado local, o qual consiste no tratamento do local (por exemplo por aplicaçao ou adminis— traçao) com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I), na qual os diversos símbolos possuem as significações anteriores. Os compostos de fórmula geral (I) podem utilizar-se, em particulàr, no campo da medicina veterinária e da criação de gado e na manutenção da saúde pública contra artrópodes, helmintas ou protozoários que s_e jam parasitas internos ou externos dos vertebrados, particularmente dos vertebrados de sangue quente, por exemplo o homem e animais do— mestiços, por exemplo gado bovino, caprino, ovino, equino, suino, aves, caes, gatos e peixes, por exemplo, Acarina incluindo os carrapatos (por exemplo, Ixodes spp., Boophilus spp. por exemplo Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp. Rhipicephalus spp. por exemplo, e Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (por exemplo Ornithodorus moubata e traças (por exemplo Damalinia spp., Dermahyssus gallinae, Sarcoptes spp., por exemplo Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demoι

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dex spp. Eutrombicula spp.,): DÍptãera (por exemplo Aedes spp., Ánopheles spp., Musca spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (por exemplo Triatoma spp.); Phthiraptera (por exemplo Damalinia spp., Linognathus spp.); Siphonaptera (por exemplo Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (por exemplo Periplaneta spp., Blatella spp.); Hymenoptera (por exemplo Monomorium pharaonls); por exemplo contra infecçoes do tracto gastrointestinal provocadas por germes de parasitas nematoides por exemplo membros da família Trlchostrongylidae Nippostrongylus brasiliensis, Trichinella spiralis, Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nematodirus battus, Oster-— tagia circumcinta, Trichostrongylus axei, Cooperia spp. e Hymenolepis nana; no controlo e tratamento de doenças provocadas por prot£ zoários, por exemplo , Eimeria spp. por exemplo Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima e Eimeria necatrix, Trypanosoma cruzi, Leishmania spp. Plasmodium spp., Babesia spp., Trichomonadidac spp., Histomonas spp. Giardia spp., Toxoplasma spp., Entamoeba histolytica e Theileria spp.; na protecçao de produtos armazenados, por exemplo cereais, incluindo o grao e a farinha, amendoins, forragens para animais, madeira e bens domésticos, por exemplo carpetes e têxteis, contra os ataques dos artrópedes, mais especialmente dos escaravelhos, incluindo gorgulho, traças e ácaros, por exemplo Ephestia spp. (traças da farinha), Anthrenus spp. (escaravelhos das carpetes), Tribolium spp. (escaravelhos da farinha), Sitophilus spp. (gorgulhos dos cereais) e Acarus spp. (traças), no controlo das baratas, formigas e térmites e pragas idênticas de artrópedes em propriedades domésticas e industriais infestadas e no controlo das larvas de mosquitos nas vias de água, poços, reservatórios ou outras águas correntes ou estagnadas; para o tratamento de fundações, estruturas e solos para prevenção do ataque aos edificíos pelas térmites, por exemplo Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp., na agricultura, contra adultos, larvas e ovos de Lepidoptera (traças e borboletas), por exemplo Heliothis spp. tais como Heliothis virescens (verme dos rebentos do tabaco), Heliothis armigera e Heliothis zea, Spodoptera spp. tal como S. exempta, S.littoralis (verme do algodao do Egipto), S. eridania (noctuídeos dos cereais), Mamestra configurata (lagarta dos cereais); Earias spp. por exemplo E.insulana lagarta do algodão do Egipto), Pectinophora spp por exemplo Pectinophora gossypiella (lagarta rosa do algodao), Ostrinia spp. tal como

0.nubilalis (lagarta do milho Europeu), Trichoplusia ni (gafanhoto das couves), Pieris spp. (lagarta das couves), Laphygma spp. (lagarta dos cereais), Agrotis e Amathes spp. (travela), Wiseana spp. (traça porina), Chilo spp., (traça do caule do arroz), Tryporyza spp. e Diatraea spp. (broca da cana do açúcar e brocas do arroz), Sparganothis pilleriana (traças dos bagos de uva), Cydia pomonella (traças das maçãs), Archips spp. (traças fitófagas das árvores de fruto), Plutella xylostella (traça de cauda de diamante); contra adultos e larvas de Coleoptera (escaravelhos), por exemplo Hypothenemus hampei (broca dos bagos de café), Hylesinus spp. (escara velho da casca das árvores), Anthonomus grandls (gorgulho do algodao ), Acalymma spp. (escaravelho do pepino), iema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata (escaravelho da batata do Colorado), Diabrotica spp. (vermes das raízes dos cereais), Gonocephalum spp.(vermes pseudo-filiformes), Agriotes spp. (vermes filiformes), Dermolepida e Heteronychus spp. (lagartas brancas), Phaedon cochleariae (escaravelho da mostarda), Lissorhoptrus oryzophilus ι

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(gorgulho do arroz aquático), Meligethes spp. (escaravelho do pólem), Ceutomynchus spp., Rhynchophorus e Cosmopolites spp. (gorgulho das raízes); contra Hemiptera por exemplo Psylla spp., Be— misia spp. Trialeurodes spp., Aphis spp. Myzus spp. , Megoura vi ciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli (afídeos do lúpulo), Aeneolamia spp., Nephotettix spp. (gafanhoto das folhas do arroz), Empoasca spp., Nilaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp. (cochonilhas), Coccus spp., Pseudoccus spp., Helopeltis spp., (mosquitos), Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp.; Hymenoptera por exemplo Athalia spp. e Cephus spp. (moscas da serra), Atta spp. (formigas das folhas); Diptera por exemplo Hylemyia spp. (moscas das raizes das plantas), Atherigona spp. e Chlorops spp. (moscas das partes aereas das plan_ tas), Phytomyza spp. (mineiros das folhas), Ceratitis spp. (moscas dos frutos); Thysanoptera tal como Trips tabaci; Orthoptera tal como Locusta e Shistocerca spp. (gafanhotos) e grilos por exemplo Gryllus spp. e Acheta spp.; Collembola por exemplo Sminthuros spp. e Onychiurus spp. (gafanhotos), Isoptera por exemplo Odontotermes spp. (térmites), Dermaptera por exemplo Forficula spp. (lacraínha) e ainda outros artrópodes significativos para a agricultura , tais como Acari (ácaros) por exemplo Tetranychus spp., Panonychus spp., Bryobia spp. (ácaros aracnídeos), Eriophyes spp. (ácaros das ga— lhas), Polyphagotarsonemus spp.; Blaniulus spp. (centopeias),Scutigerella spp. (miriápodes), Oniscus spp. (bichos-de-conta) e Triops spp. (crustáceos); nematóides que atacam plantas e árvores com importância para a agricultura, floresta e horticultura, quer directamente quer espalhando doenças bacterianas, víricas , micoplasmáticas ou fúngicas das plantas, nematóides dos nós das raízes tais ΐ

16.

como Meloidogyne spp. (por exemplo M» incógnita); quistos de nematóides tais como Globodera spp. (por exemplo G.rostochiensis); Heterodera spp. (por exemplo H.avenae); Radopholus spp. (por exemplo R. similis); lesões de nematóides tais como Pratylenchus spp. (por exemplo P.pratensis); Belonolaimus spp. (por exemplo B. gracilis); Tylenchulus spp. (por exemplo T. semipenetrans); Rotylenchulus spp. (por exemplo R, reniformis); Rotylenchus spp. (por exemplo R. robustus); Helicotylenchus spp. (por exemplo H. multicinctus); Hemicycliophora spp. (por exemplo H. gracilis); Criconemoides spp. (por exemplo C. similis) ; Trichodorus spp. (por exemplo T. primitivus); nematóides de baioneta tais como Xiphinema spp. (por exemplo X. diversicaudatum), Longidorus spp. (por exemplo L. elongatus); Hoplolaimus spp. (por exemplo H. coronatus); Aphelenchoides spp. (por exemplo A. ritzema-bosi, A. besseyi) ; anguílu — las dos caules e bolbos tais como Ditylenchus spp. (por exemplo

D. dipsaci) .

A presente invenção também proporciona um método para o controlo de pragas de artrópodes ou de mematóides das plantas, o qual consiste na aplicaçao as plantas ou ao meio em que se desenvolvem, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I).

Para o controlo de artrópodes e de nematóides aplica-se o composto activo geralmente no local em que se pretende controlar a infestaçao de artrópodes ou de nematóides, numa proporção compreendida entre cerca de 0,1 kg e cerca de 25 kg de composto activo por hectare de local a tratar. Em condiçoes ideais, dependendo da praga que se pretende controlar, a proporção inferior pode oferecer uma pro_ tecçao adequada. Por outro lado, em condiçoes climatéricas adversas, a resistência da praga e outros factores podem exigir que se t

17.

utilize o ingrediente activo em proporçoes superiores. Para aplicaçao foliar pode utilizar-se uma proporção compreendida entre 1 g e 1000 g/ha.

Quando a praga se desenvolve no solo, distribui-se a formula— çao que contém o composto activo uniformemente sobre a área que se pretende tratar, por qualquer processo conveniente. Se desejado, pode fazer-se a aplicaçao a um campo ou área de desenvolvimeri to de uma cultura, generalizadamente sobre as sementes ou plan— tas que se pretendem proteger de ataque, ou em uma zona próxima. Pode regar-se o solo com o componente activo por aspersao com água sobre a área ou pode abandonar-se a acçao natural da chuva. Durante ou após a aplicaçao , se desejado, pode distribuir-se a formulação mecanicamente no solo, por exemplo removendo a terra com um arado ou com um disco. A aplicaçao pode ser anterior à plantaçao, durante a plantaçao, após a plantaçao, mas antes de nascerem os rebentos, ou depois de nascerem os rebentos.

Os compostos de fórmula geral (I) podem aplicar-se ao solo em composiçoes sólidas ou líquidas, principalmente para controlar os nematóides que ali proliferam, mas também se podem aplicar à folhagem, principalmente para controlar os nematóides que atacam as partes aéreas das plantas (por exemplo os Aphelenchoides spp. e Ditylenchus spp., indicados antes).

Os compostos de fórmula geral (I) sao valiosos para controlar as pragas que se alimentam nas partes das plantas afastadas do ponto de aplicaçao, por exemplo, os insectos que se alimentam nas folhas sao mortos quando sujeitos aos compostos aplicados as raizes.

ι

18.

Além disso, os compostos podem reduzir os ataques as plantas * por meio de efeitos anti-alimentares ou de repelência.

Os compostos de fórmula geral (I) sao particularmente valiosos para a protecçao de campos, forragens, plantações , estufas , poma_ res e vinhedos, plantas ornamentais e plantações e árvores das florestas, por exemplo, cereais (tais como milho, trigo, arroz, sorgo), algodao, tabaco, vegetais e produtos hortículas paraasaladas (tais como feijoeiros, culturas de cola, curcubite , alface, cebo_ las, tomateiros e pimenteiros), culturas de campo (tais como da batata, beterraba, amendoins, soja, colza), cana do açúcar, erva e forragens (tais como milho, sorgo, luzerna), plantações (tais como as de chá, café, cacau, bananas, palmeiras, cocos, borracha, especiarias), pomares e bosques (tais como os de frutos de caroço e de sementes, limoeiros, kiwi, abacateiros, mangueiras, oliveiras e nogueiras), vinhedos, plantas ornamentais, flores e arbus— tos em estufas e em jardins e parques, árvores das florestas (taji to caducas como perenes) em florestas, plantações e viveiros.

Também sao valiosos para a protecçao da madeira (em reserva, derrubada, convertida, armazenada ou estrutural) contra o ataque dos dípteros (por exemplo Urocerus) ou escaravelhos (por exemplo escolitídeos, platipodídeos, lictídeos, bostriquídeos, cerambicídeos, anobiídeos) ou termites , por exemplo Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.

Servem para aplicaçao na protecçao de produtos armazenados tais como cereais, frutos, nozes, especiarias e tabaco, quer na forma natural, triturados ou em composição em produtos acabados, contra os ataques de traças , escaravelhos e acaros. Também servem para

I .* proteger os produtos animais armazenados, tais como as peles, pêlo, la e penas na forma natural ou convertida (por exemplo carpetes ou têxteis) contra os ataques de traça e escaravelhos; também servem para proteger a carne e o peixe armazenados,.contra o ataque de escaravelhos, ácaros e moscas.

Os compostos de fórmula geral (I) possuem um valor particular para o controlo de artrópodes, helmintas ou protozoários que se-— jam prejudiciais ou que actuem como vectores para propagar doenças no homem e nos animais domésticos, por exemplo os referidos antes e mais especialmente para controlar carrapatos, ácaros, piolhos, pulgas, mosquitos e mordeduras , pragas e míiases de dípteros. Os compostos de fórmula geral (I) sao particularmente úteis para controlar artrópodes, helmintas ou protozoários que estejam pre— sentes no interior de animais domésticos hospedeiros ou que se alimentem no seu interior ou sobre a sua pele ou que suguem o san gue do animal, podendo para este objectivo administrar-se oral, parentérica , percutânea ou topicamente.

A coccidiose, uma doença provocada por infecções originadas por parasitas protozoários do género Eimeria, e uma causa potencial importante de perdas económicas em animais e aves domésticas, pa£ ticularmente os que sao criados ou conservados em condiçoes intensivas. Por exemplo, os bovinos, ovinos, suínos e coelhos podem ser afectados, mas a doença é especialmente importante nas aves de capoeira, em particular nas galinhas.

A doença nas aves espalha-se geralmente através das aves que entram em contacto com o organismo infeccioso no esterco ou em li. xeiras ou solo contaminado ou através de alimentos ou da água que bebem. A doença manifesta-se por hemorragia, acumulaçao de sangue no cego, passagem de sangue para o esterco, fraqueza e perturbações digestivas. Frequentemente a doença termina com a morte do animal, mas a ave que sobreviva às graves infecções terá o seu va lor do mercado substancialmente reduzido como resultado da doen— ça.

'20.

A administraçao de uma pequena quantidade de um composto de fórmula geral (I), de preferência em combinação com os alimentos das aves, é eficaz para evitar ou reduzir amplamente a incidência de coccidiose. Os compostos sao eficazes simultaneamente contra a forma cecal (provocada por E. tenella) e contra as formas intest_i nais (provocadas principalemnte por E. acervulina, E. brunetti,

E.máxima e E,necatrix).

Os compostos de fórmula geral (I) também exercem um efeito inji bidor sobre os oocistos, reduzindo amplamente o número e/ou a esporulaçao dos que forem produzidos.

As composiçoes descritas a seguir, para aplicaçao tópica ao homem e animais e para protecção de produtos armazenados, bens do^ mestiços, propriedades e áreas do meio envolvente geral, podem utilizar-se alternativamente para aplicaçao a culturas em desen·— volvimento e em locais de desenvolvimento de culturas e como re— vestimento de sementes.

Os meios adequados para a aplicaçao dos compostos de fórmula geral (I) englobam:

para pessoas ou animais infestados ou expostos a infestação por artrópodes, helmintas ou protozoários, utiliza-se a:aplica— çao parentérica, oral ou tópica de composiçoes em que o in-—

21.

grediente activo apresente uma acçao imediata e/ou prolongada durante um período de tempo, contra artrópodes, helmintas ou protozoários, por exemplo por incorporação em alimentos ou em formulações farmacêuticas adequadas ingeríveis oralmente, engodos comestíveis, sais para lamber, suplementos dietéticos, formulações de aglomeraçao, aspersões, banhos, mergulhos, ch_u veiros, jactos, pós, gorduras, sabões líquidos, cremes, ceras para untar e sistemas de auto-tratamento do gado;

para o meio ambiente em geral ou para locais específicos em que as pragas possam surgir, incluindo produtos armazenados, madeira, bens domésticos e propriedades domésticas e industrji ais, utilizam-se aspersões, névoas, pós, fumos, ceras para un tar, lacas, grânulos e engodos, e utilizam-se gotejadores para as vias de água, poços, reservatórios e outras águas cor— rentes ou estagnadas;

para os animais domésticos utilizam-se os alimentos para controlar as larvas de mosca que se alimentam nas suas fezes;

para as culturas em desenvolvimento, utilizam-se aspersões pós, grânulos, névoas e espumas foliares; também se utilizam suspensões de compostos de fórmula geral (I) finamente dividjL dos e encapsulados; para tratamento do solo e das raízes utilizam-se preparações líquidas, pós, grânulos , fumos e espu·— mas; e para revestimento de sementes utilizam-se pastas liqui das e pós.

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser aplicados para con. trolar artrópodes, helmintas ou protozoários, em composiçoes de qualquer tipo conhecido na especialidade, adequadas para administraçao interna ou externa aos vertebrados ou para aplicaçao para controlar os artrópodes em quaisquer propriedades interiores ou ex teriores, que contenham como ingrediente activo pelo menos um composto da fórmula geral (I) em associaçao com um ou vários diluentes ou adjuvantes compatíveis apropriados para a utilização pre tendida. Todas as composições se podem preparar segundo qualquer forma conhecida na especialidade.

As composiçoes adequadas para administraçao aos vertebrados ou ao homem englobam as preparações adequadas para administraçao oral, parentêrica, percutânea, por exemplo por aglomeraçao, ou t_ó pica.

As composiçoes para administraçao oral sao constituídas por um ou vários compostos de fórmula geral (I) em associaçao com veículos ou revestimentos farmaceuticamente aceitáveis e englobam, por exemplo, as pastilhas, pílulas, cápsulas, pastas, geles, remé_ dios líquidos, alimentos tratados com medicamentos, água potável tratada com medicamentos, suplementos dietéticos tratados com medicamentos, massas medicinais de libertação lenta ou outros disp£ sitivos de libertação lenta que se pretenda que fiquem retidos no interior do trato gastro-intestinal. É possível incorporar-lhes o ingrediente activo contido no interior de microcápsulas ou revestido com revestimentos de ácido instáveis ou bases instáveis ou outros revestimentos entéricos farmaceuticamente aceitáveis.

Também se podem utilizar misturas alimentares e concentrados que contenham os compostos da presente invenção para utilização em preparações de dietas medicinais, água potável ou outros materiais destinados ao consumo dos animais.

23.

As composiçoes para administraçao parenteralenglobam as soluçoes , emulsões ou suspensões em quaisquer veiculos adequados faj? maceuticamente aceitáveis e implantações subcutâneas sólidas ou semi-sólidas ou grânulos projectados para libertarem o ingrediente activo durante um período prolongado e podem preparar-se e esterilizar-se por qualquer processo apropriado conhecido na espe — cialidade.

As composiçooes para administração percutânea e tópica englobam as aspersões, pós, banhos, mergulhos, chuveiros, jactos, gorduras, sabões líquidos, cremes, ceras para untar ou preparações de aglomeraçao e dispositivos (por exemplo etiquetas de orelha) ligados externamente aos animais, de modo que proporcionem um con. trolo local ou.sistémico dos artrópodes.

Os engodos sólidos ou líquidos adequados para controlar os aj? trópodes sao constituídos por um ou vários compostos de fórmula geral (I) e por um veículo ou diluente que possa conter uma substância alimentar ou outra substância diferente que induza o consumo pelo artrópode.

As composiçoes líquidas englobam os concentrados miscíveis com água, concentrados emulsionáveis, suspensões fluidificáveis, pós molháveis ou solúveis que contenham um ou vários compostos de fór_ mula geral (I), que se possam utilizar para tratar superfícies ou locais infestados ou susceptíveis de infestação pelos artrópodes, incluindo propriedades, áreas de processamento e de armazenagem ex teriores ou interiores, recipientes ou equipamento e água estagnada ou corrente.

É possível utilizar composiçoes sólidas homogéneas ou heteró

por exemplo, grânulos, massas, aglomerados ou cápsulas para tratar águas estagnadas ou correntes durante um certo período de tem po. Pode conseguir-se um efeito idêntico utilizando gotejamento ou alimentação intermitente com concentrados dispersíveis em água, conforme agora descrito.

Também se pode utilizar as composiçoes na forma de aerossóis e de soluçoes aquosas ou nao aquosas ou de dispersão adequadas para aspersao, fumigaçao e aspersao de baixo volume ou de muito baixo volume.

Os diluentes sólidos adequados que se podem utilizar para a preparação de composiçoes adequadas para a aplicação dos compos— tos de fórmula geral (I) englobam o silicato de alumínio, terras de diatomáceas, cascas de cereais, fosfato de tricãlcio , pó de cortiça, negro de fumo absorvente, silicato de magnésio, uma argi^ la como o caulino, bentonite ou etapulgite e polímeros solúveis em água e, se desejado, tais composiçoes sólidas podem conter um ou vários agentès humectantes, dispersantes, emulsionantes ou corantes compatíveis, os qupis também podem servir como diluentes se forem sólidos.

Tais composiçoes sólidas, que podem assumir a forma de poeiras, grânulos ou pós molháveis, preparam-se geralmente impregnando os diluentes sólidos com soluçoes do composto de fórmula geral (I) em dissolventes voláteis , evaporando os dissolventes e, se neces sário, triturando os produtos de modo a obterem-se os pós, e se desejado, fazendo a granulação ou compactaçao dos produtos de modo a

obterem-se os grânulos, massas ou aglomerados ou encapsulando o ingrediente activo finamente dividido, em polímeros sintéticos ou naturais, por exemplo, gelatina, resinas sintéticas e poliamidas.

Os agentes humectantes, dispersantes e emulsionantes que podem estar presentes, particularmente nos pós molháveis, podem ser do tipo iónico ou nao iónico, por exemplo sulforicinoleatos, derivados de amónio quaternário ou produtos baseados em condensados de óxido de etileno com nonil-e octil-fenol, ou ésteres de anidrossorbitóis de ácido carboxílico que tenham sido tornados solúveis por eterificaçao dos grupos hidroxi livres, por condensação com óxido de etileno, ou misturas destes tipos de agentes. Os pós molháveis podem ser tratados com água imediatamente antes de se utji lizarem para se obter suspensões prontas para aplicaçao.

As composiçoes líquidas para aplicaçao dos compostos de fórnru la geral (I), podem assumir a forma de soluçoes, suspensões e emulsões dos compostos de fórmula geral (I), opcionalmente encapsulado em polímeros naturais ou sintéticos, e se desejado, podem incorporar agentes humectantes, dispersantes ou emulsionantes. Ê possível preparar estas emulsões, suspensões e soluções utilizando diluentes aquosos, orgânicos ou organo-aquosos, por exemplo acetofenona, isoforona, tolueno, xileno, óleos minerais, animais ou vegetais e polímeros solúveis em água (emisturas destes diluen. tes), os quais podem conter agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes do tipo iónico ou nao iónico, ou as suas misturas, por exemplo as do tipo descrito antes. Quando desejado, é possivel utilizar as emulsões que contêm os compostos de fórmula geral (I) sob a forma de concentrados auto-emulsionantes contendo a suUs

26;

cia activa, produzindo a simples adiçao de agua a tais concentrados, composiçoes.prontas para utilização.

As composiçoes que contêm compostos de fórmula geral (I) que se possam aplicar ao controlo de pragas de artrópodes, nematóides das plantas, helmintas ou de protozoários também podem conter algentes sinérgicos (por exemplo butóxido de piperonilo ou sesa — mex), substâncias estabilizadoras , outros insecticidas, acarici. das, nematócidas das plantas, antelmínticos ou anticoccidianos, fungicidas (do tipo apropriado para a agricultura ou veterinária, por exemplo benomilo, iprodiona), bactericidas, atraentes ou repelentes de artrópodes ou vertebrados ou feromomas,, agentes odori—zantes, aromatizantes} corantes e agentes terapêuticos auxiliares, por exemplo vestígios de elementos. Adicionam-se estes produtos para melhorar a potência, persistência, segurança, absorçao quando desejada, espectro das pragas controladas ou para permitir que a composição desempenhe outras funções úteis no mesmo animal ou na área tratada.

outro exemplo de compostos activos pesticidas que se podem englobar ou utilizar em conjunto com as composiçoes da presente invenção sao: acefato, clorpirifos, demeton-S-metilo, dissulfoton, etoprofos, fenitrotion. malation, monocrotofos, paration, fosalona, pirimifos-metilo, triazofos, ciflutrina, cipermetrina, deltametrina, fenpropatrina, fenvalerato, permitrina, aldicarb, carbos^ sulfano, metomilo, oxamilo, pirimicarb, bendiocarb, teflubenzuron, dicof ol, endossulfano, lindano, benzoximatõ, cartap, ci-hexatina, tetradifon,

27.

avermectina, invermectina, milbemicina, tiofanato, triclorfon, di/ * clorvos, diaveridina e dimetridazol.

As composiçoes para a aplicação para efeitos de controlo de pragas de artrópodes, nematóides das plantas, helmintas ou protozoários contém normalmente entre 0,00001% e 95%, mais particularmente entre 0,0005% e 50% em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I) ou do total dos ingredientes activos (isto é, compostos de fórmula geral (I) em conjunto com outras substâncias tóxicas para os artrópodes e nematóides das plantas, antelmínticos, anticoccidianos, agentes sinérgicos, traças de el_e mentos ou estabilizadores). As composiçoes actuais utilizadas e as suas proporçoes de aplicação serão escolhidas de modo a obtej?

-se o efeito ou efeitos desejados pelo agricultor, criador de ga. do, especialista médico ou veterinário, operador de controlo de pragas ou outra pessoa especialista na matéria. As composiçoes sólidas e líquidas para aplicação tópica aos animais, madeira, produtos armazenados ou bens domésticos, contêm normalmente entre 0,00005% e 90%, mais particularmente entre 0,001% e 10% em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I).

Para administraçao oral ou parentérica ou percutânea aos anji mais, as composiçoes sólidas e líquidas contêm normalmente entre 0,1% e 90% em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I). As forragens medicadas contêm normalmente entre 0,001% e 3% em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I). Os concentrados e suplementos para misturar.com as forragens contêm normalmente entre 5% e 90% , de preferência entre 5% e 50% em p_e so de um ou de vãrios compostos de fórmula geral (I). 0s sais mi_ ι

nerais para lamber contêm normalmente entre 0,1% e 10% em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I).

Os pós e composiçoes líquidas para aplicação ao gado, pessoas, bens, propriedades ou áreas exteriores podem conter entre 0,0001% e 15%, e mais especialmente entre 0,005% e 2,0% em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I). As concentrações adequa, das para águas tratadas estão compreendidas entre 0,0001 ppm e 20 ppm, e mais especialmente entre 0,001 ppm e 5,0 ppm de um ou de vários compostos de formula geral (I) e também se podem utilizar terapeuticamente na criaçao de peixes com tempos de exposição apropriados. Os engodos comestíveis podem conter entre 0,01% e

5% , e de preferência entre 0,01% e 1,0% em peso de um ou de vá — rios compostos de fórmula geral (I).

Quando administrada aos vertebrados, parentérica, oral ou pejr cutáneamente ou por outros meios, a dosagem dos compostos de fórmula geral (I) dependerá das espécies , idade e saúde dos vertebrados e da natureza e grau da sua infestação actual ou potencial por pragas de artrópodes, helmintas ou protozoários.. Considera-se geralmente adequada para administraçao oral ou parentérica uma dose simples de 0,1 a 100 mg, de preferência 2,0 a 20,0 mg por kg de peso do corpo do animal on doses de 0,01 a 20,0 mg, de preferência 0,1 a 5,0 mg por kg de peso do corpo do animal por dia para um tratamento de manutenção. Quando se utilizam dispositivos ou formulações de libertação controlada, as doses diárias necessárias para um período de meses podem ser controladas e administradas aos animais numa única ocasiao..

I

29.

Em experi ênci-as sobre a actividade contra artrópodes efectua das com compostos representativos, obtiveram-se os seguintes resultados (em que ppm indica a concentração do composto em partes por milhão na solução aplicada):

Ensaio 1

Uma ou várias das diluições dos compostos ensaiados foram feitas em acetona aquosa a 50^.

(a) Espécies ensaiadas: Plutella xylostella (Traça de cauda de diamant^ e Phaedon cochleariae (Escaravelho da Mostarda).

Colocaram-se discos de folhas de nabo em agar em pratos de petri e infectaram-se 10 larvas (segundo o estádio de evolução da Plutella ou terceiro estádio de evolução de Phaedon ). Para cada tratamento foram fixadas quatro réplicas dos pratos e foram aspergidos sob uma torre de Potter com a diluição de ensaio aprq priada. Quatro ou cinco dias após o tratamento removeram-se os pratos do compartimento de temperatura constante (25^e C) em que se haviam mantido e determinou-se a percentagem média de mortali dade das larvas. Fez-se a correcçao desses dados em função da mor talidade observada nos pratos tratados apenas com acetona aquosa a 50% os quais serviram de elementos de controlo.

(b) Megoura viciae (Afídeos de ervilhaca)

Para se efectuar esta experência utilizaram-se feijoeiros previamente infectados com Megoura em diversos estádios de desen. volvimento, tendo-se feito a aspersão com um aspersor de laboratório de plataforma giratória. Manteve-se as plantas tratadas nu ι

30.

ma estufa durante dois dias tendo-se determinado a mortalidade dos afídeos utilizando um sistema de avaliação, considerando-se a resposta por comparação com as plantas tratadas apenas com ace tona aquosa a 50% , as quais serviram de elementos de controlo.

Repetiu-se cada tratamento quatro vezes.

Avaliaçao aniquilação de todos os afídeos alguns afídeos sobreviventes maioria de afídeos sobreviventes sem mortalidade significativa (c) Espécie ensaiada: Spodoptera littorallis

Colocaram-se discos de folhas de feijão verde em agar e depois em pratos de petri e infectaram-se com 5 larvas (segundo estádio de evolução ). Para cada tratamento foram fixadas quatro réplicas dos pratos e foram aspergidos numa Torre de Potter com a diluição de ensaio apropriada. Decorridos 2 dias transferiram-se as larvas vivas para pratos idênticos contendo as folhas nao tratadas colocadas em agar. Dois ou 3 dias mais tarde removeram-se os pratos do compartimento a temperatura constante (25° C) onde tinham sido mantidos e determinou-se a percentagem média de mortalidade das larvas. Fez-se a correcçao destes dados em função da mortalidade observada nos pratos tratados apenas com acetona aquosa a 50% , os quais serviram como elementos de controlo.

De acordo com o método anterior, uma aplicação dos compostos seguintes mostrou-se eficaz contra as larvas de Plutella xylostella , produzindo pelo menos 65% de mortalidade para valores inferiÇ ores a 500 ppm.

1-10, 12-23, 25-27, 31-57, 59-70, 76-79, 81-88, 90-92, 96-101.

De acordo com o método anterior, uma aplicaçao dos compostos seguintes mostrou-se eficaz contra as larvas de Megoura viciae produzindo valores de 7/12 a 50 ppm:

11,58, 71, 72, 73, 74, 75

De acordo com o método anterior, uma aplicaçao dos compostos seguintes mostrou-se eficaz contra as larvas de Phaedon cochleariae produzindo pelo menos 90% de mortalidade para valores inferiores a 5 ppm:

24, 29,.80, 89.

De acordo com o método anterior, uma aplicaçao dos compostos mostrou-se eficaz contra as larvas de Spodoptera littoralis produzido uma mortalidade de pelo menos 70% para valores inferiores a 500 ppm:

28, 30

Os seguintes exemplos de composição ilustram composiçoes para utilização contra pragas de artrópodes, nematóides das plantas, helmintas ou protozoários, as quais incorporam como ingrediente activo compostos de fórmula geral (I). As composiçoes descritas nos exemplos de composição 1 a 6 podem diluir-se individualmente em água para se obter uma composição aspergível em concentrações adequadas para utilização no campo.

EXEMPLO 1 DE COMPOSIÇÃO

Preparou-se um concentrado solúvel em água a partir de 5-am_i

32.

no-3-ciano—1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil ) -4-trifluorometiltiopirazol 7% p/v

Ethylan BCP 10% p/v e N^-metilpirrolidona até 100% em volume dissolvendo-se o ithylan BCP numa porção de fj-nietilpirrolidona e adicionando depois o ingrediente activo com aquecimento e agita, çao até se dissolver. Ajustou-se o volume da solução resultante por adição da parte restante do dissolvente.

EXEMPLO 2 DE COMPOSIÇÃO

Preparou-se um concentrado emulsionavel a partir de 5-amino3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilfenil)-4-trifluorometiltio

pirazol		7% p/v
	Soprophor BSU	4% p/v
	Arylan CA	4% p/v
	N-metilpirrolidona	50% p/v

e Solvesso 150 até ' 100% em volume dissolvendo o Soprophor BSU, o Arylan CA e o ingrediente acti. vo em N^-metilpirrolidona e adicionando depois Solvesso 150 para ajustar o volume.

EXEMPLO 3 DE COMPOSIÇÃO

Preparou-se um pó molhável a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-tr if luor ometilf enil)-4-trif luorometiltiopirazol» 40% p/p

Arylan S 2% p/p

Darvan N² 2 5% p/p

I

Celite PF até 100% em peso misturando os ingredientes e triturando a mistura num moinho de martelos até se obter partículas com dimensões inferiores a 50 micra.

EXEMPLO 4 DE COMPOSIÇÃO

Preparou-se uma:formulação aquosa fluidificável a partir de

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorornetilfenil)-4-trifluorometiltiopirazol 30% p/v

Ethylan BCP 1% p/v

Sopropon T36 0,2% p/v

Etileno-glicon 5% p/v

Rhodigel 23 0,15% p/v e Água até 100% em volume misturando intimamente os ingredienes e triturando-os num moinho de esferas até se obterem partículas com uma dimensão média inferior a 3 micra.

EXEMPLO 5 DE COMPOSIÇÃO

Preparou-se um concentrado de suspensão emulsionável a partir de

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorrometiltiopirazol 30% p/v

Ethylan BCP 10% p/v

Bentone 38 0.,5% p/v¹1

e Sõlvesso 150 misturando intimamente os ingredientes e de esferas até se obterem partículas com rior a 3 micra.

até 100% em>volume triturando-os num moinho uma dimensão média infeEXEMPLO 6 DE COMPOSIÇÃO

Prepararam-segrânulos dispersíveis em água a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazol 30% p/p

Darvan N^s 2 15% p/p

Arilan S 8% p/p e Celite PF até 100% em peso misturando os ingredientes, micronizando-os num moinho de energia por fluidos e granulando depois num granulador rotativo por aspejr são de água suficiente (atê 10 % p/p). Secaram-se os grânulos resultantes num secador de leito fluidizado para se eliminar o excesso de água.

Descrições de ingredientes comerciais utilizados nos anteriores exemplos de composição:

Ethylan BCP Soprophor BSU Arylan CA

Solvesso 150 Arylan S condensado de nonil-fenol e de óxido de etileno condensado de triestirilfenol e óxido de etileiio solução a 70% p/v de dodecilbenzenossulfonato de cálcio solvente aromático —leve dodecilbenzenossulfonato de sódio i

35,

Darvan ligno-sulfonato de sódio

Celite PF veiculo de silicato de magnésio sintético

Sopropon T36 sal de sódio de ácido policarboxilico goma de polissacárido de xantano

Darvan

Rhodigel 23 Bentone 38 derivado orgânico de montmorilonite de magnésio

EXEMPLO 7 DE COMPOSIÇÃO

Preparou-se um pó para polvilhar misturando intimamente: 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilt-idpirazol 1 até 10% p/p (peso/peso)

Talco superfino até 100% em peso

É possível aplicar este pó a um local de infestação de artro podes, por exemplo resíduos ou detritos, produtos armazenados ou bens domésticos ou animais infestados ou em risco de infestação por artrópodes, para controlar os artrópodes por ingestão oral.

Os meios adequados para a distribuição do pó de polvilhaçao ao local de infestação de artrópodes englobam os sopradores mecânicos, agitadores manuais e dispositivos de auto-tratamento de gado .

EXEMPLO 8 DE COMPOSIÇÃO

Preparou-se o engodo comestível misturando intimamente: 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluo-

rometiltiopirazol„	0,1 a 1,0% p/p
farinha de trigo	80% p/p
melaço	atê 100% p/p

Ê possível distribuir este engodo comestível no local, por

36.

exemplo em propriedades domésticas e industriais, por exemplo cozinhas, hospitais ou armazéns, áreas exteriores infestadas por ajr trópodes, por exemplo formigas, gafanhotos, baratas e moscas, para controlar os artrópodes por ingestão oral.

EXEMPLO 9 DE COMPOSIÇÃO

Pode preparar-se uma solução contendo:

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorjo metiltiopirazol 15% p/v (peso/volume )

Dimetilsulfóxido até 100% em volume dissolvendo o derivado de pirazol numa porção de dimetilsulfóxido e adicionando mais dimetilsulfóxido até se obter o volume desejado. Ê possível aplicar esta solução aos animais domésticos infestados por artrópodes, percutaneamente como aplicaçao de aglomeraçao ou, após esterilização por filtração através de uma membrana de poli-tetra-fluoro-etileno (com poros de dimensão de 0,22 micra), por injecção parentérica, numa proporção de aplicaçao compreendida entre 1,2 e 12 ml de solução por 100 kg de peso do corpo do ani— mal.

I

EXEMPLO 10 DE COMPOSIÇÃO

Pode preparar-se um pó molhável a partir de: 5-amino-3-ciano-l-(2,6-diclorO-4-trifluorornetilfenil)-4-trifluor£ metiltiopirazol 50% p/p

Ethylan BCP” (um condensado de nonilfenol/óxido de etileno contendo 9 moles de óxido de etileno por mole de fenol) 5% p/p

37.

Aerosil ” (dióxido de silício de partículas com dimensões m_i crofinas) 5% p/p

Celite PF (veículo de silicato de magnésio sintético) 40% p/p fazendo a absorção do Ethylan BCP em Aerosil, misturando com os outros ingredientes e triturando a mistura num moinho de martelos para se obter um pó molhável, o qual se pode diluir com água para se obter uma concentração compreendida entre 0,001% e 2% p/v do composto de pirazol e aplicar-se a um local de infestação por artrópodes, por exemplo larvas de dipteros ou nematoides das plantas por aspersao, ou aos animais domésticos infestados ou em risco de infestação por artrópodes, helmintas ou protozoários, por aspersao ou mergulho , ou por administraçao oral na água potável, para controlar os artrópodes, helmintas ou protozoários.

EXEMPLO 11 DE COMPOSIÇÃO

Pode preparar-se uma massa de libertação lenta a partir de grâ. nulos que contenham um agente de densidade, um ligante, um agente de libertação lenta e o composto 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazol em composiçoes de percentagem variável. Comprimindo a mistura pode preparar-se uma massa com um peso específico igual ou superior a 2 e pode administrar-se oralmente aos animais domésticos ruminantes para retenção no interior do retículo-rumen para proporcionar uma libertação con tínua e lenta do composto de pirazol durante um periodo de tempo prolongado, para controlar as infestações dos animais domésticos

I

38.

ruminantes por artrópodes, helmintas e protozoários.

EXEMPLO 12 DE COMPOSIÇÃO

Pode preparar-se uma composição de libertação lenta a partir de:

5-amino-3-ciano-l-(2,ó-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluoro. metiltiopirazol 0,5 a 25% p/p base de cloreto de polivinilo até 100% p/p misturando a base de cloreto de polivinilo com o composto de pirazol e com um plastificànte adequado, por exemplo ftalato de dioctilo θ fazendo a fusão por extrusão ou moldando a quente a compo siçao homogénea em formas adequadas, por exemplo, grânulos, mas — sas, aglomerados ou fitas, adequadas por exemplo para adicionar a água estagnada, ou no caso das fitas, para fabricação de colares ou etiquetas de orelha para prender aos animais domésticos, para controlo das pragas de insectos, por libertação lenta do composto de pirazol.

É possível preparar composiçoes idênticas substituindo o 5-amino-3-ciano-l-( 2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil)-4-trif luorjo metiltiopirazol, nos exemplos de composição, por uma quantidade apropriada de qualquer outro composto de fórmula geral (I).

É possível preparar os compostos de fórmula geral (I) por aplicaçao ou adaptaçao de métodos conhecidos (isto é, métodos uti^ lizados ou descritos na literatura química), geralmente a formaçao do anel de pirazol seguida quando necessário, da alteraçao dos substituintes.

ί

39.

Na descrição dos processos que se seguem deve subentender-se que as sequências para a introdução dos diversos grupos no anel do pirazol podem-se efectuar numa ordem diferente e que podem ser ncessérios grupos de protecção adequados, conforme é evidente pa. ra os especialistas na matéria. Os compostos de fórmula geral (I) podem converter-se noutros compostos de fórmula geral (I) por métodos conhecidos.

Na descrição seguinte, quando os símbolos que aparecem nas fój? mulas não estiverem definidos especificamente, deve subentender-se que possuem as significações anteriormente definidas de acordo com a primeira definição de cada símbolo desta memória descritiva. No âmbito das definições do processo, salvo quando especificado de outro modo, amino refere-se ao grupo amino insubstituído.

Os compostos de fórmula geral (I) no qual o símbolo í?2 repre^ senta um grupo de fórmula geral SO2 ou RgSO ou R^S, o símbolo R₃ representa um grupo amino insubstituído e o símbolo R^ representa um grupo ciano ou acetilo podem preparar-se segundo uma veq sao do processo a em que um composto de formula geral (II) na qual o símbolo R _θ representa um grupo ciano ou acetilo reage com o um composto de fórmula geral R2GH2CN, de preferência um seu equiva. lente molar, geralmente na presença de um dissolvente orgânico inerte anidro, por exemplo etanol, e de um equivalente molar de uma base, por exemplo etóxido de sódio , a uma temperatura compreendida entre 0° e 50°C.

Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral .RgS e o símbolo Rg representa um grupo amino de fórmula geral -NRgR ? na qual os símbolos Rg e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcini_l alquilo, alcenil-alquilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, conforme definido antes, podem preparar-se segundo uma versão de processo ”b” fazendo reagir um intermediário de fórmula geral (I) na qual o símbolo R₂ é substituído pelo átomo de hidrogénio, com um composto de fórmula geral:

R₅-SC1 (III) (na qual o símbolo Rg possui a significação anterior) no seio de um dissolvente orgânico inerte, de preferência clorofórmio ou diclorometano, eventualmente na presença de uma base, de preferência piridina, e a uma temperatura compreendida entre 0° e 50° C.

Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um átomo de cloro ou de fluor e o símbolo R₂ representa um grupo de fórmula geral RgS0₂, R5SO ou RgS e o símbolo R^ representa um grupo amino , podem preparar-se segundo uma versão ”c” do processo fazendo reagir um composto de fórmula geral (IV) na qual os símbolos X e Y representam ambos átomos de cloro ou representam ambos átomos de flúor, com uma feni 1-hi drazina da fórmula geral:

r₄nhnh₂ (V) (na qual R^ possui a significação anterior) ou com um seu sal de adição de ácido, por exemplo cloridrato, no seio de um dissolvente inerte, de preferência éter ou tetrahidrofurano e, eventualmente, na presença de uma base , por exemplo trietilamina ou acetato de sódio, e a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente. Quando se utilizar um sal de adição de ácido do composto de fórmula geral (v)» efectua-se a reacçao com o composto de fórmula geral (IV) na presença de um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, acetato, carbonato ou bi— carbonato.

41.

De acordo com uma versão d” do processo (1) os compostos de fórmula geral (I) na qual representa um grupo de fórmula geral

R₅S,

R^ representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou fluor ou um grupo ciano ou nitro, e o símbolo R^ representa um grupo amino, também se podem preparar fazendo reagir os correspondentes 4-tiocianatopirazóis com reagentes organometálicos tais como o com posto de fórmula geral:

R₅-Mg-X₁ (VI) na qual R^ possui a significação anterior e X^ representa um átomo de halogéneo: , no seio de um dissolvente inerte, tal como o éter dietílico ou o tetrahidrofurano e a uma temperatura compreen_ dida entre -78°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, ou com um composto de fórmula geral:

Rg—C = C Li⁺ (IX) na quãl Rg—C=C corresponde a R^ na formula geral (I), no seio de um solvente inerte, tal como o tetrahidrof urano ou o éter diè. tílico, a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura ambiente.

Em alternativa, de acordo com a versão d” (2), do processo, também se podem preparar compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral R^S na qual R^S é diferente do grupo 1-alceniltio ou 1-alcinil-tio, fazendo reagir 0 intermediário correspondente de fórmula geral (I) na qual o símbo-

de fór

I lo í?2 é substituído por um grupo tiocianato, com uma base preferência hidróxido de sódio, ou com um agente redutor , ferência boro-hidreto'; de sódio, na presença de um reagente mula geral:

r^.-x₂ (VII) na qual R^ possui a significação anterior definida para R^_scom exclusão de 1-alcenilo e de 1-alcinilo e X₂ representa um átomo de halogéneo, de preferência bromo ou iodo, por exemplo iodeto de metilo ou brometo de propargilo, ou com uma base, de preferência hidróxido de sódio, na presença de um reagente de fój? mula geral:

F₂C=C(Z)Z’ (VIIA) na qual Z representa um átomo de fluor, cloro ou bromo e Z' possui a significação anterior definida para Z ou representa o grupo trifluorometilo, no seio de um dissolvente orgânico ou orgânico-aquoso inerte, tal como metanol, etanol ou dioxano, o\i misturas desses dissolventes com água, efectuando-se a reacçao a uma temperatura compreendida entre -40°C e a temperatura de refluxo.

Em alterantiva, de acordo com a versão ”d” (3), do processo, é possível preparar compostos de fórmula geral (I) na qual R^-S é diferente de um grupo 1-alceniltio ou 1-alciniltio por alquilação redutora de dissulfuretos de fórmula geral (VIII) utilizando um agente de redução, de preferência ditionito de sodio ou boro-hi — dreto de sódio, na presença de uma base, de preferência hidróxido de sódio ou carbonato de sódio, ou de um halogeneto de fórmula g_e ral (VII), tal como 0 iodeto de metilo , no seio de um dissolvente

43;

orgânico ou organo-aquoso inerte tal como o etanol ou uma mistura de álcool e de água, a uma temperatura compreendida entre a temp_e ratura ambiente e a temperatura de refluxo.

De acordo com uma outra versão e do processo, é possível pre^ parar compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo represen. ta um grupo de fórmula geral R^SO ou R5SO2— por oxidaçao de ato — mos de enxofre dos correspondentes compostos de alquiltio, alceniltio ou alciniltio, de fórmula geral (I) na qual o símbolo R2 re presenta um grupo de fórmula geral R^S conforme anteriormente deFi nido; a oxidaçao pode efectuar-se utilizando oxidantes de fórmula geral:

Rl —0-0-IÍ (X) na qual R-^θ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo trifluoroacetilo ou de preferência 3-clorobenzoílo no seio de um dissolvente como dicloro · metano ou clorofórmiôou ácido trifluoroacético e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 60°C, ou com um reagente como o hidrogeno-persulfato de potássio ou o sal de potássio do ácido de Caro no seio de um dissolvente como metanol e água, e a uma temperatura compreendida entre -30°C e 50°C.

De acordo com uma outra versão ”f” (1) do processo podem pre^ parar-se compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ repr£ senta um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo ciano ou nitro, por diazotação do intermediário correspondente de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ é substituído por um grupo amino e 0 símboi lo Rg representa um átomo de hidrogénio ou o grupo amino, utilizaii ι

do nitrito de sódio em um ácido inorgânico, por exemplo uma mistura de ácido sulfúrico concentrado e de ácido acético , a uma tem peratura compreendida entre 0° e 60°C, e fazendo depois a reacçao com um sal de cobre e com um ácido inorgânico ou com uma solução aquosa de iodeto de potássio (quando o símbolo representar um átomo de iodo), a temperatura compreendida entre 0° e 100°C; ou com cianeto de cobre ou nitrito de sódio na presença de um sal de cobre num dissolvente inerte, por exemplo água, para valores de pH entre 1 e 7, a uma temperatura compreendida entre 25°C e 100°C. Em alternativa, pode efectuar-se a diazotaçao utilizando um nitrito de alquilo, por exemplo nitrito de terc-butilo na presença de um agente de halogenação adequado, de preferência bromofórmio ou iodo ou cloreto de cobre anidro a uma temperatura compreendida ejn tre 0°C e 100°C, e eventualmente na presença de um dissolvente inerte, de preferência acetonitrilo ou clorofórmio.

De acordo com uma outra versão f (2) do processo , é possl^ vel preparar compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo representa um átomo de fluor e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, por diazotaçao da correspondente amina na qual o símbolo R^ é substituído pelo grupo amino, utilizando por exemplo uma solução de nitrito de sódio em ácido sulfúrico na presença de ácido fluorobórico ou do seu sal de sodio e efectuando seguidamente a termólise ou a fotólise do derivado de fluoroborato de diazónio por métodos conhecidos de per si.

De acordo com mais uma vèrsao (g) do processo , e possivel pr^e parar compostos de fórmula geral (I) na qual o simbolo R^ representa um átomo de fluor ou um grupo de ciano e R^ representa um

átomo de hidrogénio ou um grupo amino, fazendo reagir um halogenje to de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um átomo de cloro ou de bromo, com um fluoreto de um metal alcalino, de preferência fluoreto de césio ou com um cianeto metálico, de preferência KCN, em condiçoes anidras no seio de um dissolvente inejr te, de preferência sulfolano e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 150°C.

De acordo com uma outra versão do processo (h) é possível prj? parar compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo nitro e o símbolo representa um grupo de fórmula geral R<-SO₂ ou R^SO, fazendo reagir um intermediário corres — pondente de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ é substituído por um grupo amino insubstituido , e o símbolo R₂ representa um grupo de fórmula geral R^-SC^, R^SO ou R^S, e o símbolo R^ repre— senta um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, com um oxidante, de preferência ácido trifluoroperacético ou ácido m-cloroperben— zóico , no seio de um dissolvente inerte, de preferência diclor£ metano , a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo. Neste processo pode ocorrer uma oxidação simultânea do enxofre quando o símbolo R₂ representa um grupo de fórmula ge. ral R5S.

De acordo com uma outra versão do processo (í”) também é po£ sível preparar compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa o grupo ciano e o símbolo R^ representa um átomo do hidrogénio ou um grupo amino, por desidratação do composto correspondente de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ é substituído por um grupo carbamoilo. 0 composto correspondente à fórmula gei

46.

ral (1) na qual Rg é substituído pelo grupo carbamoilo pode prepji rar-se fazendo reagir um composto correspondente à fórmula geral (I) em que Rg é substituído pelo grupo carboxi, com um agente de cloração, de preferência cloreto de tionilo a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, seguindo— -se a reacçao do cloreto ácido intermediário com amónia para se obter uma amida intermediária. Geralmente efectua-se a desidratação aquecendo com um agente de desidratação, por exemplo pentóxido de fósforo ou de preferência oxicloreto de fósforo a uma temp.e peratura compreendida entre 50°C e 250°C.

De acordo com uma outra versão j do processo, é possível preparar compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rg representa o grupo acetilo e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou o grupo amino fazendo reagir o correspondente nitrjL lo de fórmula (I) na qual o símbolo Rg representa o grupo ciano ou de ésteres em que o símbolo Rg seja substituído por um grupo alcoxicarbonilo ou de ácidos carboxílicos em que o símbolo Rg seja substituído por um grupo carboxi, com metil-lítio no seio de um dissolvente inerte, por exemplo tolueno e a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura ambiente. Em alternativa, pode fazer-se reagir o nitrilo de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rg representa o grupo ciano ou o éster em que o símbolo Rg seja substituído por um grupo alcoxicarbonilo, com um reagente de Grignard de fórmula geral CH^MgXg na qual o símbolo Xg repre— senta um átomo de halogéneo, de preferência, um átomo de iodo no seio de um dissolvente inerte, por exemplo éter dietílico ou tetr_a hidrofurano e a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente.

I

De acordo com uma outra versão ”k” do processo, é possível ’ preparar em alternativa, os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo acetilo e o símbolo R^ possui a significação anterior, por oxidaçao de alcoóis de fórmula geral (I) na qual o símbolo seja substituído por um grupo 1-hidroxietilo com um oxidante, de preferência clorocromato de piridínio, no seio de um dissolvente inerte, por exemplo diclorometano e a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente.

De acordo com uma outra versão 1” do processo, é possível preparar compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ re presenta um grupo formilo e o símbolo R^ possui a significação ari terior, fazendo reagir os correspondentes nitrilos de fórmula geral (I), na qual o símbolo R^ representa um grupo ciano com (1) uma agente de redução adequado, de preferência hidreto de di-isobutil-alumínio no seio de um dissolvente inerte, de prefe— rência tetrahidrofurano e a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura ambiente, seguindo-se uma hidrólise suave com um ácido, por exemplo ácido clorídrico diluído, à temperatura ambiente;

ou (2) níquel de Raney em ácido fórmico, de preferência à temperatura de refluxo do ácido fórmico.

Os derivados do grupo 5-amino constituem um aspecto adicional da presente invenção e preparam-se todos pelo processo m. Os com postos de fórmula geral (I) que estejam de acordo com a fórmula gjs

48.

ral (IA) na qual o símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral R^^C(=O)-, na qual o símbolo R^ representa um grupo alcoxi ou alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando de um a 4 átomos de carbono e o símbolo R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral R^C(=O)-, o qual é idêntico ao grupo R_nC(=O)- representado por Rg ou -NRgR? representa uma imida cíclica conforme anteriormente definido, podem preparar-se por reac çao de um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ reprcs senta um grupo amino insubstituídolou um seu sal de metal alcalino, com um composto de fórmula geral:

I r₁₁-co-x₄ (XI) na qual X^ representa um átomo de cloro ou de bromo , ou com um composto de fórmula geral:

(R_1:l-C0)₂0 (XII) ou com um derivado de ãcido dicarboxílico. A reacção pode efectuar^ -se na ausência ou na presença de um dissolvente orgânico inerte, por exemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, uma cetona, por exemplo acetona, um hidrocarboneto aromatico, por exemplo benzeno ou tolueno, clorofórmio, diclorometano ou dimetilformamida e eventual|| mente na presença de um agente de ligaçao ãcido, por exemplo piridina, trietilamina ou um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, carbonato ou bicarbonato, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do meio reaccional, para se obter um composto de fórmula geral (IA) na qual o símbolo Rg re— presenta um grupo de fórmula geral R^^C(=O)~ na qual o símbolo possui a significação anterior e o símbolo R-, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral R^^C(=0)-, deperi

I

9.

dendo das condiçoes de reacçao escolhidas e/ou da utilização de um excesso do composto de fórmula geral (XI) ou (XII) ou -NRgR? repre senta uma imida cíclica conforme anteriormente definido.

Os compostos de fórmula geral (IA) na qual o símbolo Rg representa um grupo formilo e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo formilo, podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rg representa o grupo amino insubstituído, com anidrido formilacético. Pode preparar-se o anidrido formilacético a partir de ácido fórmico e do anidrido acético e pode efectuar-se areacçao com o composto de fórmula geral (I) na ausência ou na presença de um dissolvente o_r gânico inerte, por exemplo uma acetona, por exemplo acetona, ou um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno ou tolueno eventualmente na presença de um agente de ligaçao ácido, por exemplo piridina, trietilamina ou um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, carbonato ou bicarbonato, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional , para se obter um composto de fórmula geral (IA) na qual o símbolo Rg representa um grupo formilo e o símbolo R-, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo formilo , dependendo das condiçoes de reacção escolhidas e/ou da utilização de um excesso de anidrido formilacético.

Podem preparar-se compostos de fórmula geral (IA) na qual o símbolo Rg representa um grupo de formilo ou um grupo de fórmula geral R^^C(=O)- e o símbolo R? representa um átomo de hidrogénio, fazendo a eliminação selectiva por hidrólise de um grupo de fórmju la geral R^gÇ(=O)- ou de um grupo de formilo a partir de um cómpo^

to de fórmula geral (IA) em que os símbolos Rg e R? representam ambos «m grupo de fórmula geral R^^C(=O)- ou um grupo formilo.

A hidrólise efectua-se em condiçoes suaves, por exemplo por tratei mento com uma suspensão ou solução aquosa/etanolica de um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, bicarbonato ou com amónia aquosa.

Os compostos de fórmula geral (IA) na qual o símbolo Rg repre senta um grupo alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada coji tendo entre 2 e 5 átomos de carbono, o qual é insubstituído ou substituído por um ou vários átomos de halogéneo e o símbolo R? representa um átomo de hidrogénio;, podem preparar-se por reacçao de um composto de fórmula geral (IB) na qual o símbolo R^ representa um grupo alcoxicarbonilo de fórmula geral R^gC(=O), na qual o símbolo R^^ representa um grupo alcoxi de cadeia linear ou rami. ficada contendo entre 1 e 4 átomos de carbono (o qual é insubstituído ou substituído por um ou vários átomos de halogéneo) ou um grupo fenoxi, com um composto da fórmula geral

R-H (XIII) (na qual R^g possui a significação anterior), para substituir um primeiro grupo representado pelo símbolo R.^, P^{or uin} átomo de hidrogénio e para substituir o segundo grupo representado pelo símbolo Rjg P^{or um} grupo alcoxicarbonilo quando R^ representar um grupo fenoxicarbonilo ou, se desejado, para substituir o segundo grupo representado pelo símbolo R^ P^or outro grupo alcoxicarbonilo quando o símbolo R^, ^na fórmula geral (IB) representar um grupo alcoxicarbonilo. Conforme ê evidente para os especialistas na matéria, obtém^se o desejado composto de fórmula geral (IA)

51.

por seleção dos compostos apropriados de fórmulas gerais (IB) e (XIII). Pode efectuar-se a reacçao no seio de água ou de um dissolvente aquoso / orgânico inerte ou orgânico , por exemplo um ajL canol contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, por exemplo etanol, ou um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno ou tolueno ou, o que é preferível um exc-ésso do composto de fórmula geral (XIII), a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional e, se necessário, a uma pressão elevada e;eventualmente na presença de uma base, por exemplo um alcoxido de um metal alcalino, por exemplo, do composto de fórmula geral (XIII).

Os compostos de fórmula geral (IA) em que os símbolos Rg e R?, iguais ou diferentes, representam individualmente, cada um, um gru. po formilo ou um grupo de fórmula geral R^^C(=O)-, podem preparar-se por reacção de um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, derivado de um composto de fórmula geral (IA) na qual o símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral R^^C(=O)-, conforme definido antes ou um grupo formilo e o símbolo R? representa um átomo de hidrogénio, com anidrido formilacético ou um composto de fórmula geral (XI). A reacçao pode efectuar-se no seio de um dis. solvente aprótico inerte, por exemplo dimetilformamida , a uma temperatura compreendida entre a temperatura de laboratório e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os derivados de metal alcalino de compostos de fórmula geral (I) (na qual o símbolo Rg representa o grupo amino insubstituído) ou (IA) em que o símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral R_nCO e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, podem pre-

parar-se in situ por reacçao eom um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, hidreto, no seio de um dissolvente aprótico inerte por exemplo dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre a temperatura de laboratório e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os compostos de fórmula geral (IB) na qual o símbolo R.^ repr^e senta um grupo de fórmula geral R^₃C(=O)~, podem preparar-se conforme anteriormente descrito. Os intermediários de fórmula geral (IB) na qual o símbolo R^ representa um grupo fenoxicarbonilo po. dem preparar-se por reacçao de um composto de fórmula geral (I) (na qual o símbolo R^ representa um grupo amino insubstituído), com um composto de fórmula geral:

r₁₄-co-x₄ (XIV) (na qual R^ representa um grupo fenoxi e X^ possui a significação anterior, por exemplo cloroformato de fenilo), ou com um composto de fórmula geral:

(R₁₄-C0)₂0 (XV) (na qual R^₄ possui a significação anterior), utilizando as condói çoes de reacçao descritas antes para a reacçao de um’ composto de fórmula geral (I) com um composto de fórmula geral (XI) ou (XII).

Os compostos de fórmula geral (IA) na qual o símbolo Rg repre^ senta um grupo R^, θ qual representa um grupo alcinilalquilo, al. cenilalquilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 5 átomos de carbono e o símbolo R? representa um átomo de hidrogénio, podem preparar-se pela eliminação do grupo representa, do pela fórmula geral R^^C(=O)- de um composto da_tformula geral

(IA), na qual o símbolo Rg representa um grupo R^ e o símbolo R? representa um grupo de fórmula geral R^^C(=O)-. Pode efectuar -se a eliminação do grupo R^C(=O)- por hidrólise selectiva, em condiçoes suaves por exemplo por tratamento com um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, hidróxido em água ou no seio de um dis. solvente orgânico ou aquoso / orgânico inerte, por exemplo um alcanol inferior, por exemplo metanol ou uma mistura de água e de alcanoi inferior, a uma temperatura compreendida entre a temperatura do laboratório e a temperatura de refluxo da mistura reacci£ nal.

Os compostos de fórmula geral (IA), na qual o símbolo Rg representa um grupo R^ e 0 símbolo R? representa um grupo de fór— mula geral R^^C(=O)-, podem preparar-se do modo seguinte:

(1) por reacçao de um composto de fórmula geral (IA) em que Rg representa um átomo de hidrogénio e R? representa um grupo R^₄C(=0), ou um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio ou um seu derivado, com um composto da fórmula geral:

R₁₅-X₅ (XVI) na qual Xg representa um átomo de cloro, bromo ou iodo;

a reacção pode efectuar-se no seio de um dissolvente orgânico iner te, por exemplo diclorometano, tetrahidrofurano ou dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre a temperatura de labora— tório e a temperatura de refluxo da mistura reaccional e, quando se utilizar um composto de fórmula geral (IA) , na presença de uma base, por exemplo Triton B; ou ç

(2) por reacçao de um composto de formula geral (IA) na qual f _wo símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R? representa um grupo R.^, com o composto de fórmula geral (XI) ou (xii).

Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo N-(alquilo, alcenilalquilo ou alcinilalquilo)-N-f0£ milamino, conforme anteriormente descrito, podem preparar-se por um processo semelhante ao que se acabou de descrever, quando apro. priado, utilizando anidrido formilacético em vez de um composto de fórmula geral (XI) ou (XII).

Os compostos de fórmula geral (IA) em que um ou ambos os símbolos Rg e R? representam um grupo alcinilalquilo, alcenilalquilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 5 átomos de carbono, sendo idênticos os grupos representados por Rg e R?, podem preparar-se por reacçao de um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo amino insubstituído ou um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio , ou um seu derivado, com um composto de fórmula geral (XVI)$ na ausência ou presença de um dissolvente orgânico inerte, por exemplo um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno ou tolueno, clorofórmio, diclorometano, tetrahidrofurano ou dimetilformamida e, eventualmente na presença de um agente de ligaçao ácido, por exemplo piridina, trietilamina ou um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, bicarbonato, a uma temperatura compreendida entre 0°G e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

De acordo com uma outra versão n do processo, é possível /

preparar compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ repr£ senta um grupo alcoximetilenoamino de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 5 átomos de carbono, o qual pode ser insubstituído ou substituído no grupo metileno por um grupo alquilo de ca deia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono, por reacçao de um composto de fórmula geral (I) (na qual o símbolo R^ representa um grupo amino insubstituído) com um tris-alcoxialcano na presença de um catalisador ácido, por exemplo ácido p-toluenos^ sulfónico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

De acordo com uma versão o” do processo , é possivel preparar compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral -NHCH₂R^g na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ra mificada contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, por reacção de um composto de fórmula geral (I) na qual o simbolo R„ representa um grupo de fórmula geral -N=C(OR^y)R^g na qual o símbolo R^^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo eii tre 1 e 4 átomos de carbono, com um agente de redução , de preferência boro-hidreto de sódio. Pode efectuar-se a reacçao no seio de um dissolvente orgânico inerte, sendo preferível o etanol ou metanol a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Pode preparar-se compostos de fórmula geral (I) em que R^ re presenta um átomo de halogéneo, fazendo a diazotaçao do correspoii dente composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ represen.

ta um grupo amino, adoptando o procedimento do processo f utilizado anteriormente para se prepararem compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo representa um átomo de halogéneo. Também se podem preparar fluoretos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rg representa um átomo de fluor, efectuando uma reacçào de pej? muta de halogéneo entre os halogenetos de fórmula geral (I) em que Rg representa um átomo de cloro ou de bromo, adoptando-se o procedimento do processo g” anteriormente utilizado para se prepararem compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um átomo de fluor.

De acordo com uma versão ”p do processo,é possível preparar compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo formilo, acetilo, ciano ou nitro , o símbolo Rg possui a significação anterior e o símbolo Rg representa um átomo de flúor, efectuando a reacçao de permuta de um atomo de halogeneo com um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rg representa um átomo de cloro ou de bromo, aquecendo com um fluoreto de um metal alcalino, de preferência fluoreto de sódio no seio de um dissol— vente inerte, de preferência sulfolano e a uma temperatura compreendida entre 50°C e 150°C.

De acordo com uma versão q” do processo, é possível preparar compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio, fazendo o tratamento de um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rg representa um grupo amino, com úm agente de diazotaçao, de preferência nitrito de butilo terciário, no seio de um dissolvente, de preferência tetrahidrofurano, e a dd

57.

uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a tem peratura de refluxo.

De acordo com a versão r” do processo é possível preparar com postos de fórmula geral (IA) na qual o símbolo R^ representa um grupo ciano ou nitro , o símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral R^SOg, Rg e R? representam , cada um'; um grupo alcinilalquilo, alcenilalquilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 5 átomos de carbono e o símbolo R^ pode também repre— sentar um átomo de hidrogénio, por reacção de um composto de íór_ mula geral (I), na qual o símbolo Rg representa um átomo de halogéneo, de preferência bromo, com a correspondente amina da fórmula geral R^R^NH, ou dimetilhidrazina; quando Εθ e R? representarem simultaneamente um grupo metilo, no selo de um dissolvente inerte, de preferência dioxano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilf o.r mamida, dimetilsulf oxido ou sulfclano ea uma temperatura compreeji dida entre 25° e 100°C.

Os compostos intermediários de fórmula geral (II) na qual o grupo Rg representa um grupo ciano ou acetilo, podem preparar-se por diazotaçao de uma anilina de fórmula geral R^NHg (na qual R^ possui a significação anterior), geralmente com uma solução de um equivalente molar de nitrito de sódio em um ácido inorgânico, por exemplo uma mistura de ácido sulfúrico concentrado e de ácido acé^ tico, a uma temperatura compreendida entre 0° e 60°C e fazendo rea. gir depois com um composto de fórmula CHgCOCH(Cl)CN £ prepara ção descrita em Ή. . Org. Chem, 43 _t(20), 1978 ,p. 3822J ou com um composto de fórmula CHgCOCH(Cl)COCHg na presença de um dissolven.

X te inerte, por exemplo uma mistura de água e de etanol, eventualmente tamponada , por exemplo com excesso de acetato de sódio e a uma temperatura compreendida entre 0° e 50°C.

Os produtos intermediários de fórmula geral (I) na qual o sím bolo Rg representa um grupo amino, o símbolo Rg é substituído por um átomo de hidrogénio e o simbolo R^ representa um grupo ciano, podem preparar-se por diazotaçao de uma anilina de fórmula geral R^NHg (na qual R^ possui a significação anterior), geralmente com uma soluçáo de um equivalente molar de nitrito de sódio no seio de um ácido inorgânico, por exemplo uma mistura de ácido sulfúrico concentrado e de ácido acético, a uma temperatura compreendida entre 0° e 60°C, e fazendo reagir depois com um composto de fórmji la geral:

NC-CH₂-CH(CO-R_lg)CN (XVII) na qual R^g representa um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de car bono, de preferência, ou um átomo de hidrogénio um grupo etoxi , na presença de um dissolvente inerte, nomeadamente uma mistura de água e etanol, eventualmente tamponado, por exemplo com acetato de sódio e a uma temperatura compreendida entre 0° e 50°C. Pode ser necessário uma hidrólise suave subsequente com uma base, tal como hidróxido de sódio em solução aquosa, carbonato de sódio ou amoníaco, para efectuar a ciclizaçao.

Os compostos intermédios de fórmula geral (XVII) utilizados anteriormente, na qual o símbolo R^g representa um átomo de hidrjo génio'; podem utilizar-se como enolatos de metal alcalino que

I

59.

que se convertem nos aldeídos em as acoplamento anterior.

condiçoes acidas da reacção

Os compostos intermédios correspondentes à fórmula geral (I), na qual o símbolo R^ tem o significado definido antes mas nao representa um grupo formilo, o símbolo Rg está substituído pelo átomo de hidrogénio e o símbolo Rg representa um grupo amino, poderii preparar-se por descarboxilaçao de um composto correspondente de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rg está substituído pelo grupo carboxi j realizado geralmente por aquecimento a uma temperatura compreendida entre 100° e 250°C eventualmente na presença de um dissolvente orgânico inerte, particularmente Ν,N-dimetilanilina. Em alternativa, os compostos intermédios correspondentes à fórmula geral (I), na qual Rg representa um átomo de hidrogénio,

R^ tem o significado definido antes com exclusão do grupo formilo, e Rg representa um grupo amino, podem preparar-se directamente a partir dos'ésteres correspondentes de fórmula geral (I) na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -COOR na qual R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre um e seis átomos de carbono, aquecendo-se no seio de um dissolvente orgânico inerte, de preferência ácido acético a uma temperatura compreendida entre 50°C e a temperatura de refluxo, na presença de um ácido forte, de preferência ácido bromídrico. Quando o grupo re presentado pelo símbolo R^ na definição deste processo for um átomo de cloro ou de fluor, também pode ocorrer uma permuta simultâ nea de átomos de halogéneo para se obter produtos intermediários em que Rg e Rg possuam as significações anteriores e R^ represeii

60.

te um átomo de bromo.

Os intermediários de compostos de carboxi correspondentes à fórmula geral (I) na qual R^ possua a significação anterior, com exclusão do grupo formilo , Rg seja substituído pelo grupo carboxi e Rg representa um grupo amino, podem ser preparados por hidrói lise de ésteres em que Rg seja substituído por um grupo de fórmula geral -COOR conforme definido antes, de preferência com um hidróxido de metal alcalino no seio de um dissolvente tal como um álcool aquoso a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os ésteres intermediários correspondentes â fórmula geral (I) na qual Rg seja substituído por um grupo de fórmula geral -COOR conforme definido antes, Rg represente o grupo amino e R^ represente um grupo ciano ou acetilo, podem ser preparados por um processo idêntico ao da versão a do processo anteriormente descrito, a partir de ésteres de fórmula geral ROOCCHgCN e de intermediários de fórmula geral (II) na qual Rg representa um grupo cia. no ou acetilo.

Os ésteres intermediários correspondentes à fórmula geral (I) na qual Rg seja substituído por um grupo de fórmula geral -COOR conforme definido antes, Rg represente o grupo amino e R^ repre— sente um átomo de cloro ou de fluor, podem ser preparados por reac ção de uma fenil-hidrazina de fórmula geral (V) com um composto de fórmula geral (XVIII) na qual X, Y e R possuam as significações anteriores, por um processo idêntico ao do procedimento da versão ”c do processo .

I /

. . .

Em alternativa é possível preparar qs intermediários corres-' * pondentes à fórmula geral (I) na qual Rg representa um átomo de cloro ou de fluor, Rg está substituído por um átomo de hidrogénio e Rg represente um grupo amino, por reacçao dos correspondentes aldeídos nos quais Rg está substituído pelo grupo formilo, com um ácido, de preferência ácido clorídrico.aquoso, no seio de um dissolvente, de preferência etanol, a uma temperatura compreendida entre 50° C e a temperatura de refluxo.

Os produtos intermediários correspondentes à fórmula geral (I) na qual Rg esteja substituído por um grupo formilo podem ser preparados por reacçao de nitrilos em que Rg seja substituído por um grupo ciano com um agente de redução adequado; de preferência hidreto de di-isobutil-alumínio, no seio de um dissolvente inerte, de preferência tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura ambiente.

Os produtos intermediários correspondentes a fórmula geral (I) na qual Rg seja substituído por um grupo ciano podem ser preparados por reacção dé um composto de fórmula geral (XIX) na qual X e Y possuem as significações anteriores (isto é dicioro-dicianoetileno ou difluoro-dicianoetileno) ,com uma fenil-hidrazina de fór_ mula geral (V) por um processo idêntico ao da versão ”c” do processo .

Os produtos intermediários de fórmula geral (XX) na qual Rg^ representa um grupo Rg ou um átomo de hidrogénio e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino podem ser preparados efe£ tuando o rearranjo de Curtius da azida ácida correspondente à fórmula geral (I) na qual Rg ê substituído por um grupo CONg ou na

qual Rg é substituído por um átomo de hidrogénio e Rg é substituí^ do por um grupo CONg, aquecendo-se no seio de um dissolvente or·— gânico inerte tal como o tolueno, a uma temperatura compreendida entre 50° C Le 150°C para se obter um isocianato que se faz rea — gir depois com tercbutanol por exemplo, para se obter um carbamato, o qual é por sua vez hidrolizado utilizando um acido diluído, de preferência ácido clorídrico em etanol, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.

As azidas ácidas intermediárias podem ser preparadas por reac çao de um ácido carboxílico correspondente a fórmula geral (I) na qual Rg está substituído por um grupo carboxi e Rg e Rg possuem as significações anteriores, com um reagente de transferência de azida tal como uma azida de fosforilo difenílico na presença de uma base, de preferência trietilamina e no seio de um dissolvente inerte, de preferência Ν,Ν-dimetilformamida e a uma temperatura compreendida entre 0° e 60θ0.

Os ácidos carboxílicos intermediários em que Rg está substituído por um grupo ácido carboxílico podem ser preparados por hidrólise dos ésteres correspondentes em que Rg está substituido por um grupo alcoxicarbonilo., por exemplo etoxicarbonilo, utilizando uma base como o hidróxido de sódio no seio de um dissolvente como o álcool aquoso e a uma temperatura compreendida entre 0° C e a tejn peratura de refluxo do dissolvente.

Os ésteres carboxílicos intermediários em que Rg represente um grupo alcoxicarbonilo e em que Rg^ represente Rg podem ser pre. parados por reacção de um intermediário de fórmula geral (XXI) na qual R e Rg possuam as significações anteriores e Xg representa f .* um grupo eliminável , por exemplo um átomo de cloro, com uma fenil-hidrazina de fórmula geral (VI), por um processo idêntico ao da versão c” do processo.

R^ estã substido antes, e alternativa, por por reacção de substituído por significação na qual R-^g pos^

Os ésteres carboxílicos intermediários em que tuído por um grupo alcoxicarbonilo conforme defini está substituído por R-^g, podem ser preparados em um processo idêntico ao da versão a do processo um composto de fórmula geral (II) na qual Rg está um grupo de fórmula geral -COOR na qual R possui a anterior com o composto de fórmula geral R CHnCN 19 ^z sui a significação anterior.

Os intermediários correspondentes ã fórmula geral (II) na qual Rg está substituido por um grupo de fórmula geral -COOR podem ser preparados a partir de compostos conhecidos (por exemplo CHgCOCH(Cl) COOR) por um processo idêntico ao anteriormente descrito para os compostos de fórmula geral (II) na qual Rg representa um grupo cia. no ou acetilo.

Os halogenetos intermediários de fórmula geral (XXI) na qual Xg representa um átomo de cloro e R e R₂ possuem as significações anteriores, podem ser preparados por reacçao dos sais de sódio ou de potássio de fórmula geral (XXI) na qual Xg representa um grupo -0~Na⁺ ou -0“K⁺ com um agente de cloração adequado, de preferência oxicloreto de fósforo ^!, eventualmente na presença de um dissolvente inerte, por exemplo tetrahidrofurano, e a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvejn te.

Os sais intermediários de fórmula geral (XXI) na qual Xg reI

64.

presenta um grupo -0 Na⁺ ou -0 K⁺ podem ser preparados pelos métodos descritos na literatura, em que se fazem reagir compostos de metileno activo de fórmula geral RgCHgCN com oxalatos de dialquilo, por exemplo oxalato de dietilo, na presença de um alcóxido metálico, por exemplo etóxido de sódio no seio de um dissolvente inerte, por exemplo um álcool, tal como o etanol e a uma temperatura compreendida entre 25°C e a temperatura de refluxo do dis solvente.

Os intermediários correspondentes à fórmula geral (I) na qual R^ está substituído por um grupo 1-hidroxietilo podem ser preparados por reacção dos aldeídos de fórmula geral (I) na qual Rg representa um grupo formilo e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino com um reagente de Grignard, de preferêji cia uma halogeneto de metil-magnésio , no seio de um dissolvente inerte, por exemplo tetrahidrofurano e a uma temperatura compreen. dida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente.

Os 4-tiocianatopirazóis intermediários correspondentes à fórmula geral (I) na qual Rg está substituído por um grupo tiocia— nato e Rg representa um grupo amino podem ser preparados por reac çao de um composto correspondente à fórmula geral (I) na qual Rg esta substituído por um átomo de hidrogénio, com um agente de tio~ cianaçao, tais como os sais de metal alcalino ou de amónio com ácido tiociânico (por exemplo NaSCN) e bromo,: no seio de um dissolvente orgânico inerte , tal como o metanol e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C.

Os dissulfuretos intermediários de fórmula geral (VIII) podem

bromo ou fliíor ou o grupo ciano ou nitro, utilizando ácido clorídrico na presença de etanol ou por redução com boro-hidreto de só^ dio em etanol, efectuando-se ambas as reacções a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de re fluxo . Em alternativa, é possível converter os tiocianatos em compostos de fórmula geral (VIII) por tratamento com uma base, de preferência hidróxido de sódio aquoso e preferencialmente em condições de transferência de fase, sendo o clorofórmio um co-dissol^ vente, e na presença de um catalisador de transferência de fase, por exemplo cloreto de trietil-benzilamónio e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 60°C.

Os diamino-ésteres intermediários correspondentes à fórmula geral (I) na qual R^ e R^ representam um grupo amino e R₂ está substituído por um grupo éster de fórmula geral -COOR, conforme anteriormente definido, contendo entre 2 e 7 átomos de carbono, podem ser preparados por reacçao de uma fenil-hidrazina apropriadamente substituída de fórmula geral (V) com um sal de metal alcalino de um dicianoacetato de alquilo de fórmula geral:

ROOC-CH(CH), (XXII) (na qual R possui a significação anterior) de preferência dicianoacetato etílico de potássio utilizando ácido clorídrico, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a tem peratura de refluxo. Os sais de potássio de dicianoacetato de alquilo podem ser preparados por reacção de cloroformato de alqui66.

lo apropriado com malononitrilo na presença de hidroxido de po— tássio em tetrahidrofurano a uma temperatura .compreendida entre 0° e 100°C.

Os diaminossulfonil-pirazóis intermediários correspondentes à fórmula geral (I) na qual R.^ e Rg representam um grupo amino e Rg representa um grupo sulfonilo de fórmula geral R^SOg P°^^{em ser}preparados por um processo idêntico ao que se acaba de descrever, por reacçao de uma f enil-hidraz? na de fórmula geral (V) com um sal de metal alcalino de um alquilsulfonilmalononitrilo adequado de fórmula geral:

R₅SO₂-CH(CN)₂ (XXIII) na qual Rg possui a significação anterior.

A preparaçao dos compostos de fórmula geral (XXIII) está descrita na literatura.

Os ésteres intermediários cori na qual R^ representa um átomo de po nitro , R₂ está substituíâo. por do antes e Rg representa um grupo um processo idêntico ao da versão zotaçao dos compostos correspondei R^ seja substituída por um grupo í espondentes à fórmula geral (I) cloro, bromo ou fliíor ou um gru. um grupo -COOR conforme definji

amino,	podem ser	preparados por
f do	processo	através da dia-
tes â	fórmula g	eral (I) na qual
mino.

Os ésteres intermediários correspondentes à fórmula geral (I) na qual R^ está substituído por um grupo -COOR conforme definido an tes, Rg está substituído por um átomo de hidrogénio e Rg represen. te um grupo amino, também podem ser preparados por reacçao de uma fenil-hidrazina de fórmula geral (V) com um sal de metal alcalino de fórmula geral (XXIV) na qual M representa um átomo de sódio ou de potássio e β.possui a significação anterior. A reacçao efectua -se em meio ácido, geralmente ácido sulfúrico diluído, eventual mente na presença de um co-dissolvente como o etanol', e a uma tem peratura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção pro-— porciona-se intermediários de fórmula geral (XXV), úteis para a preparaçao de compostos de fórmula geral (I), na qual R’₂ possui a significação apresentada para R₂ ou representa um átomo de hidrogénio, um grupo tiocianato, formilo , ciano ou carboxi, um grupo alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificado contendo entre 2 e 7 átomos de carbono ou o grupo ditio ( o qual liga dois anéis de pirazol , por exemplo como na fórmula geral VIII), R'^ possui a significação apresentada para R^ ou representa o grupo difeno— xicarbonilamino, e R'^ possui a significação apresentada para R^ ou representa o grupo amino, 1-hidroxietilo , carboxi ou carbamoílo ou um grupo alcoxicarbonilamino ou alcoxicarbonilo de ca— deia linear ou ramificada contendo entre 2 e 7 átomos de carbono, com exclusão dos compostos de fórmula geral (I) e dos compostos de fórmula geral (XXV) em que R^ representa um grupo 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, R'₂ representa um grupo ciano, R'^ repre^ senta um grupo ciano e R’^ representa um grupo amino, acetamido, dicloroacetamido, terc-butilcarbonilamino, propionamido, pentanamido, bis (etoxicarbonil) amino, etoxicarbonilamino,, metilamino ou etilamino, ou R'^ representa um átomo de cloro e R’^ represen. ta um grupo amino, t-butilcarbonilamino, bis-(etoxicarbonil)-amino ou etoxicarbonilamino, ou R'^ representa um átomo de bromo ou representa um de iodo ou um grupo amino ou etoxicarbonilo e R'g grupo amino, ou R'^ representa um átomo de flúor e R'g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, ou R'^ representa um grupo nitro, amino, t-butoxicarbonilamino ou etoxicarbonilo e R'g representa um átomo de hidrogénio; R^ representa um grupo 2,4,6-trji clorofenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo ou 2,6-dicloro-4-trifluorometDXifenilo, R'g representa um grupo ciano, R’^ representa um grupo ciano e R’g representa um grupo amino; R^ representa um grupo 2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenilo, R'g representa um grupo ciano, R'g representa um átomo de cloro e R’g representa um grupo amino; e R^ representa o grupo 2,6-dicloro-4-trif luorometil, fenilo, R'g representa um grupo menatossulfonilo, R'^ representa um grupo carboxi, carbamoílo ou etoxicarbonilo e R’g representa um grupo amino.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol constitui um intermediário preferido.

I

69.

Os seguinte exemplos e exemplos de referência ilustram a preparaçao de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção:

[Êfectuou-se a cromatografia numa coluna de gel de sílica (May - —2 & Becker Ltd, sílica do tipo 40/60) a uma pressão de 6,8Nm , sal.

vo quando especificado de outro modol.

Exemplo 1

Compostos n^es 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,90.

Agitou-se magneticamente uma solução de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol (20,0 g) em diclorometano (100 ml) e tratou-se gota a gota com uma solução de cloreto de tri. fluorometilsulfenilo (10,8 g) em diclorometano (50 ml) durante uma hora. Agitou-se a solução durante a noite à temperatura ambiente, depois lavou-se com água (100 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se in vacuo para se obter um sólido (26,3 g). Este sólido recristalizou-se no seio de tolueno/ /hexano para se obter 5-amina-3-ciano-l-(2,6— dicloro-4-trifluorometilf enil)-4-tr if luor ometiltiopirazol sob a forma de cristais castanho — amarelados (24,2 g) p.f. 169°-171°C.

Procedendo de modo idêntico, mas substituindo o 5-amino-3-cia. no-l-(2,ó-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol pelo pirazol apropriadamente substituído e a seguir indicado obteve-se, a partir de cloreto de trif luorometilsulf enilo, salvo quando especifjí cado de outro modo o seguinte:

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-trifluorometiltiopirazol, p.f. 125°-126°C sob a forma de cristais amare1 lo claro a partir de metoxifenil)-pirazol ( *

5-amino-3-ciano-l-(2,6— dicloro-4-trifluoro5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-dif luoromet oxif enil)-4-trif luor_o metiltiopirazol, p.f. 127°-128,5° C, sob a forma de um sólido amarelado, a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-difluoromet oxifenil)-pirazol.

5-amino-l-( 2-clor 0-4-trif luoromet ilf enil )-3-ciano-4-trif luorome-rtiltiopirazol, p.f. 142°-144°C sob a forma de um sólido castanho claro, a partir de 5-amino-l-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-3-cianopirazol.

5-amino-3-ciano-l-(2,4,6-triclorofenil)-4-trifluorometiltiopira— zol, p.f. 192°-193°C, sob a forma de cristais castanhos; a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,4,6-triclorofenil)-pirazol.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dibromo-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazol , p.f. 202°-204°C sob a forma de cristais cor de laranja, a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dibromo-4-trifluoro metilfenil)-pirazol.

5-amino-l-(2-bromo-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-4-trifluorome— tiltiopirazol, p.f. 136°-138°C, sob a forma de um sólido amarelo claro, a partir de 5-amino-l-(2-bromo-4-trifluorometilfenil)-3-cianopirazol.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-difluorometiltiopirazol, p.f.,159°-161°C, sob a forma de um sólido castanho claro a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6,-dicloro-4-trifluor£ metilfenil)-pirazol e de cloreto de difluorometilsulfenilo.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-heptafluoι

Ζ ^7ΐ /

0 < * ropropiltiopirazol, p.f. 148 -150 C, sob a forma de um sólido ama. relo., após cromatografia intermitente anidra em coluna, sobre sí_ lica, eluída com diclorometano e éter de petróleo (2:1); a par — tir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pira, zol e de cloreto de heptafluoropropilsulfenilo.

5-amino-l-(2-bromo-6-cloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-4-tri-— fluorometiltiopirazol, p.f. 183°-185°C, sob a forma de cristais amarelos, a partir de 5-amino-l-(2-bromo-6~cloro-4-trifluorometilfenil)-3-cianopirazol e utilizando tetrahidrofurano como dissolvei!

te.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-triclorometiltiopirazol, p.f. 245°-247°C, sob a forma de um sólido branco, após purificação por cromatografia, partindo de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol e de cloreto de tri — clorometilsulfenilo.

Procedendo de modo análogo mas substituindo o cloreto de trifluorometilsulfenilo por cloreto de diclorofluorometilsulfenilo e adicionando à mistura reaccional de um equivalente molar de piridina, obteve-se, após agitaçao durante a noite, o seguinte:

5-amino-3-ciano-4-dicloro-fluoro-metil-tio-1-(2,6-dicloro-4-tri-— fluorometil-fenil)-pirazolo, p.f. 178°-180°C sob a forma de um só. lido branco, após purificação por cromatografia e eluição com éter dietílico/hexano (1:1); a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-diclor0-4-trifluorometilfenil)-pirazolo.

Procedendo de modo analogo mas utilizando na solução de reacção um equivalente molar de piridina obteve-se:

I /

5-amino-3-cloro-l-(2,6-diclorο-4-trifluorometilfenil)-4-trifluoro' metiltiopirazolo, p.f. 149°-150,5° C , sob a forma de um sólido branco , após recristalização no seio de hexano , tendo partido de 5-amino-3-cloro-l- ( 2,6-diclor 0-4^-trif luorometilf enil) -pir azo lo .

5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorç metiltiopirazolo, p.f. 154,5°C - 156°C, sob a forma de um sólido branco, após recristalização no seio de hexano/acetato de etilo e depois no seio de hexano/ciclo-hexano, tendo partido de

5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazolo.

5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-fluoro-4-trifluorometiltiopirazolo, p.f. 123°-126°C, sob a forma de um sólido bran. co, tendo partido de 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-fluoro-pirazolo.

5-amino-4-cloro-difluorometiltio-3-ciano-l-(2,6·—dicloro-4-trifluo_ rometilfenil)-pirazolo, p.f. 167°-168°C, sob a forma de um sólido branco, tendo partido de cloreto de clorodifluorometilsulfenilo. Purificou-se o produto por cromatografia líquida de elevado rendimento utilizando uma coluna irregular de 8 micra (21,4mm x 25 cm) e eluindo com acetonitrilo/ãgua (3:2), >

Exemplo 1 de Referência

Preparou-se o 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometil_ fenil)-pirazolo, utilizado no exemplo anterior do seguinte modo:

Diluiu-se com ácido acético (25 ml) uma suspensão de ácido sulfúrico nitrosilado preparado a partir de nitrito de sódio

73<

. . tf (7,0 g) e acido sulfurico concentrado (27,5 ml), arrefeceu-se pte· 25°C e agitou-se mecanicamente. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 2,6—dicloro-4-trifluorometilanilina (21,2 g) em ácido acético (50 ml), durante 15 minutos a 25°-32°C. Aqueceu-se a mis. tura até 55°C, durante 20 minutos e verteu-se numa solução agitada de 2,3-dicianopropionato de etilo (14,0 g) em ácido acético (60 ml) e água (.125 ml) a 10°-20°C. Decorridos 15 minutos adiciónoú-se água (200 ml) e separou-se a camada oleosa. Depois extraiu-se a solução aquosa com diclorometano (3x70 ml), combinaram-se os extratos com o óleo e lavou-se com uma solução de amónia (a pH 9).

Depois agitou-se a fase orgânica com amónia (20 ml) durante 2 horas e depois separou-se a camada de diclorometano. Lavou-se tudo com água (1 x 100 ml), com ácido clorídrico IN (1 x 100 ml). Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se in vacuo para se obter um sólido oleoso. A cristalizaçao no seio de tolueno/hexano propocionou o composto em epígrafe sob a forma de cris— tais castanhos (20,9 g) p.f. 140°-142°C.

Procedendo de modo análogo mas substituindo a 2,6-dicloro-4-trifluorometilanilina pelas anilinas apropriadamente substituí das obteve-se:

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-pirazolo sob a forma de um sólido castanho—amarelado, p.f. 119°-120,5°C, a partir de 2,6-dicloro-4-triflurometoxianilina.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-difluorometoxifenil)-pirazolo, após lavagem do produto inicialmente formado, como solução em diclorometano, com uma solução saturada de carbonato de sódio.

ΊΑ.

Obteve-se ο composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo após recristalização no seio de tolueno, p.f. 120,5°C-122,5⁰C , a partir de 2,6-dicloro-4-difluorometoxianilina.

5-amino-l-(2 ——clofο-4-trifluorometilfenil)-3-cianopirazolo, sob a forma dé um sólido cristalino cor de laranja, p.f. 133°-135°C, a partir de 2-cloro-4-trifluorometilanilina.

5-amino-3-ciano-l-(2,4,6-triclorofenil)-pirazolo sob a forma de um sólido castanho claro, p.f. 155°-156°C, a partir de 2,4,6-tr iclorjq anilina.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dibromo-4-trifluorometilfenil)-pirazolo, sob a forma de um sólido cristalino amarelo, p.f. 142^46°C, a partir de 2,6-dibromo-4-trifluorometilanilina.

5-amino-l-(2-bromo-6-cloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-pirazolo, sob a forma de um sólido cristalino castanho, p.f.₌146°-148°C, a partir de 2-bromo-6-cloro-4-trifluorometilanilina.

5-amino-l-(2-bromo-4-trifluorometilfenil)-3-cianopirazolo, sob a forma de um sólido cristalino amarelo, p.f. 159°-162°C, a partir de 2-bromo-4-trifluorometilanilina.

Preparou-se o 5-amino-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazolo utilizado.no exemplo 1, do seguinte modo:

Durante 24 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 5-amino-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-etoxicarbonilpirazolo (5,0 g) e ácido clorídrico (6N; 75 ml) em ácido acético glacial (75 ml). Evaporou-se a mistura reaccional arrefecida para se obter um volume menor e alcalinizou-^-se para um pH 12 com hidró. xido de sódio (2N) e extraíu-se com éter dietílico (3 x 75 ml).

Combinaram-se os extractos de eter e fez-se a evaporação in vacuo para se obter uma mistura de 5-amino- e de S^acetamido-pirazóis sob a forma de um sólido gomoso amarelo (3,5 g). Dissolveu-se este sólido núrna mistura de ácido cloridrico (6N; 30 ml) e de dioxíi no (60 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 48 horas. Eliminaram-se os produtos voláteis in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando diclorometano/hexano (4:1). A evaporaçao do produto eluido que continha o componente principal proporcionou o composto em epígrafe (1,3 g) , p.f. 128°-129°C, sob a forma de um sólido branco sujo.

Preparou-se 5-amino-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4itrifluorometilfenil) -4-etoxicarbonilpirazolo, anteriormente utilizado, do modo seguiii te:

Adicionou-se gota a gota nitrito de terc-butilo (15,0 g) a uma mistura agitada e arrefecida (0°C) de3,5-diamino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-etoxicarbonilpirazolo (50,0 g) e cloreto de cobre (21,0 g) em acetonitrilo (600 ml), durante 10 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas a 0°C e durante 2 horas á temperatura do laboratório e depois evaporou-se para se obter um volume menor e verteu-se em ãcido clorídrico (5N; 1500 ml). Extraíu-se a solução resultante com diclorometano (3 x 600 ml), lavou-se com ácido clorídrico (2N; 2 x 600 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se para se obter um residuo castanho. Eliminou-se do produto o material com aspecto de pez, utilizando uma cromatografia em sílica anidra, e eluindo com diclorometano/hexano (4:1), purificando ainda por cromatografia em coluna utilizando hexano contendo proporçoes crescentes de diclorometa.

76.

no (60 a 80%) para se obter o composto em èpigrafe (15,8 g) p,f, 143°-146,5° C, sob a forma de um sólido cor de laranja.

Preparou-se o3,5-diamino-l-(2,6—dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-etoxicarbonilpirazolo, anteriormente utilizado, do seguinte imo do:

Adicionou-se o sal de potássio do dicianoacetato de etilo (35,2 g) a uma suspensão agitada de 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil-hidrazina (49 g) em ácido clorídrico (0,9 N; 220 ml) e agitou-se a mistura reaccional e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional para precipitar um solido que se filtrou, se triturou com éter dietílico (250 ml) e se secou para se obter um sólido branco sujo (56 g) que recristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo e de hexano para se obter o composto em epígrafe (29,2 g), p.f. 196°-197°C, sob a forma de um sólido branco sujo. Preparou-se o sal de potássio do diciano— acetato de etilo do seguinte modo:

Adicionou-se gota a gota uma solução de cloroformato de etilo (520 g) e de malononitrilo (330 g) em tetra-hidrofurano (500 ml) a uma solução agitada de hidróxido de potássio (560 g) e água (2,0 1) durante uma hora, a uma temperatura inferior a 40°C (arre fecimento externo com gelo). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura do laboratório durante uma hora e depois arrefeceu-se até 0°C para precipitar um sólido que se filtrou e se secou sobre pentóxido de fósforo para se obter o composto em epígrafe (334,4 g) sob a forma de um sólido branco sujo.

Preparou-se o 5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4—trifluorome1 tilfenil)-pirazolo, utilizado no exemplo anterior do seguinte mo do;

Aqueceu-se à temperatura de refluxo , durante 18 horas, uma mistura de 5-amino-4-carbetoxi-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluoro metilfenil)-pirazolo (3,3 g) e de ácido bromídrico (48% , 30 ml) em ácido acético glacial (50 ml). Evaporou-se a mistura para se obter um volume menor, alcalinizou-se com uma solução de hidróxi. do de sódio (IN) $ filtrou-se o produto e secou-se (2,9 g) . A re. cristalizaçao no seio de uma mistura de etanol e de água proporcionou o composto em epígrafe (2,5 g), p.f. 132,5°C -134°C, sob a forma de um sólido incolor.

Preparou-se o 5-amino-l-( 2,6-dicloro-4--trif luorometilfenil)-3-f luor opirazolo, utilizado no exemplo anterior, do seguinte modo:

Durante 24 horas aqueceu-se à temperatura de refluxo uma mistura de 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-fluoro-4-formilpirazolo (1,5 g) em metanol (40 ml) e em ácido clorídrico 2 N (10 ml). Após a evaporaçao in vacuo , adicionou-se água (100 ml) e extraíu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 100 ml). Lavou-se o extrato com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in,vacuo,

A purificação por cromatografia e eluição com diclorometano proporcionou o composto em epígrafe, p.f. 128°-129°G, sob a forma de um sólido branco.

Preparou-se o 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-

-3-fluoro-4-formilpirazolo, anteriormente utilizado, do seguinte modo:

Tratou-se uma solução agitada de 5-amino-4-ciano-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-fluoropirazolo (preparaçao descrita em ”PCT Patent Publication WO 8703-781-A) (2,2 g) em tetra-hidrofurano anidro (40 ml) , a 70°C, numa atmosfera de azoto, com uma so_ lução de hidreto de di-isobutil-alumínio (13 ml de uma solução em tolueno IM). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante 2 horas, deixou-se em repouso durante a noite, e ver_ teu-se sobre uma mistura de ácido clorídrico 2N (50 ml) e gelo (50 g). Após agitaçao durante meia hora adicionou-se tolueno (25 ml) e separou-sea camada orgânica. Extraíu-se novamente a camada aquosa com diclorometano (2 x 100 ml), lavou-se a solução orgâni ca combinada com uma solução de bicarbonato de sódio (20 ml) e se cou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação in vacuo proporcionou um sólido castanho (1,5 g) o qual se purificou por cromatografia eluindo com tolueno/acetato de etilo (98:2) para se obter o composto em epígrafe (1,0 g) , p.f. 137°- 139,5¾.sob :a forma de um sólido amarelo claro.

Exemplo 2

Compostos n^es 16,17

Agitou-se uma mistura de cloreto de cobre anidro (1,15 g) em acetonitrilo (20 ml) enquanto se adicionava nitrito de terq-butilo (0,73 g) a 0°C. Decorridos 10 minutos , adicionou-se, a 0°C, uma solução de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfe79.

nil)-4-trifluorometiltiopirazolo (3,0g) em acetonitrilo (5 ml) e agitou-se a mistura a 0°C durante duas horas e depois à temperatu ra ambiente durante a noite. Após evaporaçao in vacuo dissolveu-se o resíduo numa mistura de diclorometano (50 ml) e ácido clor_í

-'drico (5 ; 50 ml). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, evaporou-se in vacuo e depois purificou-se por cro matografia, eluindo-se com éter de petróleo, (p.e. 60-80θ0)/diclja ro-metano (2:1). A recristalização do produto resultante no seio de éter de petróleo (p.e. 60-80°C) proporcionou 5-cloro-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (0,55 g) sob a forma de um sólido branco cristalino, p.f. 131°-132°C. Procedendo de modo análogo mas partindo de 3,5-diamino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo e efectuando a reacçao a 0°C durante duas horas e aquecendo depois à temperatura de refluxo, obteve-se:

5-amino-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilopirazolo, p.f.177°-179°C, sob a forma de um sólido branco após purificação por cromatografia e eluição com diclorometano e recristalização posterior no seio de tòlueno/hexano.

Exemplo 2 de Referência

Preparou-se 3,5-diamino-l-(2,6-dicloro-4-trifluoro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo utilizado no exemplo ant£ rior, do seguinte modo:

Adicionou-se em pequenas proporçoes carbonato de potássio (11,7g) a uma mistura agitada de cloridrato de metanossulfonilmalononitrilo (30,0 g) em água (150 ml).

80.

Adicionou-se depois, 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil-hidrazina (41,0 g) e aqueceu-se a mistura a 100°C durante a noite, Após arrefecimento filtrou-se o sólido amarelo, lavou-se com água e recristalizou-se no seio de metanol aquoso. Lavou-se o sólido cuidadosamente com éter, para se obter o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (14,6 g) p.f, 224°-226°C.

Exemplo 3

Compostos n^gs 18, 19, 20 , 99

Adicionou-se 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometi1fenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (4,0 g) a orto-formato de trie^ tilo (19,0 ml) e adicionou-se ácido p-tolueno-sulfónico (0,019 g).

Aqueceu-se a mistura à temperatura refluxo durante 21 horas, arrefeceu-se e evaporou-se o orto-formato de trietilo in vacuo para se obter um óleo castanho como resíduo. Purificou-se este resí duo por cromatografia eluindo com uma mistura de diclorometano e hexano (1:1). A evaporaçao in vacuo do produto eluido proporcio^ nou 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilfenil)-5-etoximetilenoamino-4-trifluorometiltiopirazolo, sob a forma de um sólido inco. lor . p.f. 70°-71,5°C.

Procedendo de modo análogo mas substituindo o orto-formato de trietilo por orto-acetato de trietilo e utilizando tolueno como co-dissolvente, obteve-se:

3-ciano-l-(2,6-diclor o-4-trif luorometilf enil)-5-e toxi et ilidenoamjl ηο-4-trifluorometiltiopirazolo, sob a forma de um sólido amarelo claro, p.f. 71°_73°c

81.

Procedendo de modo análogo mas substituindo o 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo por 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil)-4-metanossulfonilpirazolo e utilizando orto-formato de trietilo e tolueno, obteve-se:

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilfenil)-5-etoxime.tilenoamino-4-metanossulfonilpirazolo, p.f. 145°-147°C, sob a forma de um sólido de cor creme.

Procedendo de modo análogo e partindo de 5-amino-3-ciano-l(2,6-dicloro-4-trif luorometilfenil)-4-trifluorometilsulfonilpirazo lo e de orto-formato de trietilo e na ausência de tolueno como c£ -dissolvente, preparou-se:

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-etoximetilenoamiηο-4-trifluorometilsulfonilpirazolo, p.f. 118,8°-119,8°C, sob a forma de um sólido branco e após recristalização no seio de hexano .

Exemplo 4

Compostos n^as 21, 22, 23, 24, 96

A uma solução agitada de 5-amino-3-ciano-l-( 2,6-dicloro-4-trji fluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (4,0 g) e cloreto de acetilo (2,3 g) em acetonitrilo (40 ml) a 0°C, adicionou-se gota a gota piridina (1,3 ml). Aqueceu-se a solução amarela até à temperatura ambiente durante 45 minutos e depois aqueceu-se à tem peratura de refluxo durante 24 horas. Evaporou-se in vacuo a solução arrefecida e dissolveu-se o resíduo em diclorometano (100 ml),

82.

lavou-se com água (2 x 100 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um solido amarelado (4,2g). Purificou-se este sólido por cromatografia eluindo com diclorometano para se obter 5-acetamido-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazo lo (2,0 g) sob a forma de um sólido incolor, p.f. 217°-218°C, após recristalizaçao no seio de tolueno.

Procedendo de modo análogo , mas substituindo o cloreto de acetilo por cloreto de propionilo, obtiveram-se os seguintes dois compostos:

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil )-5-bis-(propionil·)-amino-4-trifluorometiltiopirazolo, p.f. 128°-130°C, sob a forma de um sólido cristalino branco e 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-tri^ f luoromet ilf enil)-5-propionainido-4-tri f luorometiltiopirazolo , p.f. 178,5°-182°C, sob a forma de um sólido amarelo claro.

Procedendo de modo análogo, mas substituindo o 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfeni1)-4-trifluorometiltiopirazolo por 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo, obteve-se:

5-acetamido-3-ciano-l-( 2,6-dicloro -4-trif luorome tilf enil)-4-met£ nossulfonilpirazolo, p.f. 220°-222°C, sob a forma de um sólido de cor creme.

Procedendo de modo análogo obteve-se 5-acetamido-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil )-4- trif luorometil sulf inil pir a. zolo, p.f. 208°-211°C, sob a forma de um sólido branco, a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-tr if luorometilf enil )-4-tr if luo^ /

f

83.

rometilsulfinilpirazolo. Neste caso aqueceu-se a mistura reaccio nal à temperatura de refluxo durante 3 horas.

Exemplo 5

Compostos n^gs 25, 26, 27, 28, 29, 30» 97.

A uma solução agitada de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trjí fluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (5,0 g) em tetra— -hidrofurano anidro (80 ml) numa atmosfera de azoto, à temperatura ambiente, adicionou-se hidreto de sódio (0,36 g de uma dispersão em óleo a 80%) durante 1/2 hora. Decorrida outra 1/2 hora, adicionou-se 2 gotas de 15-coroa-5, depois adicionou-se clorje to de trimetil-acetilo (1,6 g) e aqueceu-se a mistura à tempera-— tura de refluxo durante 24 horas. Depois de arrefecer até 0°C adicionou-se mais hidreto de sódio (0,15 g) e cloreto de trimetilacetilo (0,8 g) e fez-se o refluxo da mistura durante mais 18 horas. Arrefeceu-se a mistura, verteu-se em água (100 ml) e extraiu, -se com éter (2 x 80 ml). Secaram-se os extratos de éter sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo (6,2 g) que se purificou por cromatografia eluindo com éter de petróleo/diclorometano (3:2) para se obter 3-ciano-l-(2,6-diclorO-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorornetiltio-5-trimetilacetamidopirazolo (0,82 g), p.f. 172,5°-173,5°C, sob a forma de um solido branco.

Procedendo de modo análogo mas substituindo o cloreto de trimetilacetilo pelos agentes de acilação apropriados, preparou-se:

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-bis-metoxicarbo/ 84.

i nil)-amino-4-trifluorometiltio-pirazolo, p.f. 135°-136,5°C, sob a forma de um sólido branco, utilizando cloroformato de metilo.

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-bis-(etoxicarbonil)-amino-4-trifluorometiltiopirazolo, p.f. 83,2°-85,5°C, sob a forma de um'sólido branco, utilizando cloroformato de etilo e efectuando a reacção à temperatura ambiente.

5-cloroacetamido-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo, p.f. 175°-176°C, sob a forma de um sólido branco, utilizando cloreto de cloroacetilo e após purificação por cromatografia e recristalizaçao no seio de tolueno/hexano.

Procedendo de modo análogo, mas substituindo o 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo por 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanosssulfonilpirazolo e utilizando os agentes de acilaçao apropriados, preparou-se:

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-bis-(etoxi-carbonil)-amino-4-metanossulfonilpirazolo, sob a forma de um sólido branco, p.f. 195°-196°C, utilizando clorformato de etilo.

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonil-5-trimetilacetamidopirazolo, sob a forma de um sólido branco p.f. 245°-247°C, utilizando cloreto de trimetilacetilo.

Procedendo de modo análogo; a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-diclor0-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfonilpirazolo e de cloroformato de etilo preparou-se:

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-bis-(etoxicarbonil)-amino-4-trifluorometilsulfonilpirazolo, p.f. 116°-116,9°C, sob a forma de um sólido branco, após recristalizaçao no seio de

85.

tolueno/hexano.

Exemplo 6

Compostos n^ss 31, 32, 33, 34, 35, 36, 93

A uma mistura de hidreto de sódio (0,71 g de uma dispersão em óleo a 80%) em tetra-hidrofurano anidro (30 ml) adicionou-se 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluo — rometiltiopirazolo (4,0 g). Decorridos 20 minutos adicionaram-se 3 gotas de 15-coroa-5 e arrefeceu-se a mistura até 0°C. Depois ad£ cionou-se iodeto de metilo (3,4 g) e agitou-se a mistura a 0°C duF rante meia hora e depois à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o dissolvente in vacuo e repartiu-se o resíduo entre diclorometano (80 ml) e água (80 ml). Secou-se a fase orgânica sjo bre sulfato de mangésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um sólido amarelo claro (4,29 g). A purificação por cromatografia eluindo com diclorometano/éter de petróleo (1*1) proporcionou 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-dimetilamino-4-trifluorometiltiopirazolo (2,11 g), p.f. 109,5° - 110,8°C, sob a forma de um sólido branco.

Procedendo de modo análogo mas substituindo o iodeto de metilo pelo halogeneto de alquilo apropriado, preparou-se:

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilfenil)-5-isopropilamino-4-trifluorometiltiopirazolo, p.f. 173° - 175°C, sob a forma de um sólido de cor creme, após purificação por cromatografia e recristalização no seio de tolueno/hexano, sendo a preparaçao feita a partir de iodeto de isopropilo.

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-5-propilamino-4-tri1 fluorometiltiopirazolo, p.f. 162° - 163,5°C, sob a forma de um s_ó lido branco e:

86.

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-dipropilamino-4-trifluorometiltiopirazolo, p.f. 72,5° - 73°C, sob a forma de um sólido branco, tendo-se preparado ambos os compostos a partir de brometo de propilo e efectuando a reacçao inicialmente a 0°G e de. pois a 70°C.

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-bis-(propargil)-amino-4-trifluorometiltiopirazolo, p.f. 86°-89°C, sob a forma de um sólido branco, após reeristalização no seio de tolueno/hexano, tendo-se partido de brometo de propargilo.

Procedendo de modo análogo mas substituindo o 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo por 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo e utilizando iodeto de metilo como agente de alquilaçao, preparou-se:

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-meti1amino-4-meta. nossulfonilpirazolo sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 169°-172°C.

Procedendo de modo análogo mas substituindo o 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trif luorometiltiopirazolo por 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-tri— fluorometilsulfinilpirazolo e utilizando dioxano como dissolvente e aquecendo à temperatura de refluxo durante 5 horas, obteve-se 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfeni1)-5-dimetilamino-4-trifluorometilsulfinilpirazolo, p.f. 154° - 161°C, sob a forma de um sólido branco.

87.

Exemplo 7

Compostos N^gs 37, 38, 39, 40, 41, 95

Agitou-se uma suspensão de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometanossulfonilpirazolo (43,8 g) numa mistura de bromofórmio (141 ml) e de acetonitrilo anidro (63 ml). Adicionou-se gota a gota nitrito de terc-butilo (29,9 g), durante 5 minutos e aqueceu-se a mistura até 60°-70°C durante

2,75 horas. Após arrefecer a mistura até 25°C adicionou-se mais nitrito de terc-butilo (29,9 g) e manteve-se o aquecimento durante duas horas. A evaporaçao in vacuo proporcionou um sólido oleoso amarelo que se triturou no seio de hexano e filtrou-se. Duas re cristalizações no seio de tolueno/hexano propocionaram 5-bromo-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometan os— sulfonilpirazolo, sob a forma de um sólido amarelo (34,0 g) , p.f. 136°-137°C.

Procedendo de modo análogo mas substituindo o 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometánossulfonilpirazolo pelos fenil-pirazóis seguintes, obteve-se:

5-bromo-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo, p.f. 161,5° - 164°C, sob a forma de um sólido amarelado, a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-trifluorometiltiopirazolo. Para esta preparaçao nao se utilizou acetonitrilo como co-dissolvente.

5-bromo-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-met ano ssuJL fonil-pirazolo, p.f. 160,5°-162°C, sob a forma de um sólido branco a partir de

88.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-met ano ssuj? fonil-pirazolo.

5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossul fonilpirazolo, p.f. 193°-195°C, sob a forma de um sólido branco, a partir de 3,5-diaminò-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonil-pirazolo (preparaçao descrita no exemplo 2 de referência) substituindo o bromofórmio por dois equivalentes de bromo e utilizando clorofórmio como dissolvente.

3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil)-4-met anos sulf onilj\i razolo, sob a forma de cristais brancos, p.f. 178°-180°C, a partir de 3-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossuj_ fonilpirazolo.

Procedendo de modo idêntico obteve-se:

5-bromo-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazolo, p.f. 147°-148°C, sob a forma de um sólido amarelo. Neste caso a reacçao efectuou-se a 52°C durante 2 horas.

Exemplo 3 de Referência

Preparou-se o 3-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo, utilizado no exemplo anterior, do modo seguinte :

Tratou-se uma solução de 3-terc.-butoxicarbonilamino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo_;(6,4 g) em etanol (150 ml) com ácido cloridrico a 50% v/v (20 ml) e fez-se o refluxo da mistura durante uma hora. Evaporou-se o dissolvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com uma solução de bicarbonato de sódio, depois com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo. 0 produto recristalizou-se no seio de acetato de etilo/hexano para se obter o composto em epígrafe (3,0 g) sob a forma de cristais brancos, p.f. 222°-223°C.

Preparou-se 3-terc_rbutoxicarbonilamino-l-(2,6-dicloro-4-tri fluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo, do modo seguinte:

89.

Durante duas horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 3-carboxi-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo (9,4 g), cloreto de tionilo (70 ml) e Ν,Ν-dimetilformamida (3 gotas). Evaporou-se o dissolvente in vacuo e voltou a evaporar-se in vacuo após a adiçao de tolueno anidro (20 ml). Dissolveu-se o sólido resultante em acetona anidra (60 ml) e agitou-se enquanto se adicionava uma solução de azida de sódio (2,1 g) em á gua (15 ml) durante 5 minutos e se mantinha a temperatura entre 10° e 15° C. Decorridos 30 minutos verteu-se a mistura em água (250 ml) e extraiu -se com diclorometano (3 x 80 ml). Lavou-se com água o extrato combinado, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo a uma temperatura igual ou inferior a 40°C para se obter um sólido castanho amarelado.

Dissolveu-se a azida resultante em tolueno anidro (80 ml) e aqueceu-se ã temperatura de refluxo durante 0,75 horas com uma libertação suave de azoto, Após arrefecimento tratou-se com tercrbii tanol (15 g) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 horas. Depois de se deixar durante a noite a temperatura ambiente evaporou-se in vacuo , purificou-se o semi-sólido cas.

tanho resultante (9,2 g) por cromatografia sobre sílica (Merck de (

I

90, malha 230-400 tato de etilo mesh; 6,8 Nm ) eluindo-se com dicloro-metano e ace(98:2) para se obter o composto em epígrafe (6,6 g).

Preparou-se o 3-carboxi-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil )-4-m_e tanossulfonilpirazolo, do modo seguinte:

Durante 4 horas aqueceu-se até 80°C uma mistura de l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-4-metanossulfonilpira_Lzolo (14,0 g) e ácido sulfúrico a 80% (300 ml). Depois de se dei xar em repouso à temperatura ambiente durante a noite, verteu-se a solução sobre gelo em excesso e filtrou-se o solido precipitado. Dissolveu-se este sólido em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se para se obter o composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelado (11,1 g), p.f. 215°-216°C.

Preparou-se o l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-etoxicaj? bonil—4-metanossulf onilpirazolo, anteriormente utilizado, do modo seguinte:

A uma solução de 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluoroetílfenil)-3-etoxicarbonil-4-metanossulfonilpirazolo (17,1 g) em tetra-hidro^ furano anidro (130 ml), agitada e à temperatura ambiente, adicio— nou-se durante dois minutos, nitrito de terc.-butilo (33 ml). Aque ceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 1,5 horas, evap£ rou-se o dissolvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Após lavagem com água, secagem (sulfato de magnésio anidro) e evaporaçao, obteve-se um sólido amarelo. Arecristalização no seio de tolueno /éter de petróleo (p.e. 60°-80°C) proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de cristais amarelos (15,2 g) , p.f. 183°-185°C.

I

91.

Preparou-se o 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-4-metanossulfonilpirazolο, anteriormente utilizado, do modo seguinte:

Adicionou-se hidreto de sódio (0,25 g de uma dispersão em óleo a 80%) a etanol absoluto (20 ml) arrefecido em um banho de gelo/água, seguindo-se a adição de metanossulfonilacetonitrilo (0,99 g) e agitou-se a mistura durante meia hora. Depois adicionou—se uma solução de cloro-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-hidrazonoacetato de etilo (3,0 g) em etanol absoluto (20 ml) e manteve-se a agji taçao durante 5 horas. Filtrou-se o sólido amarelo (2,55 g) e re— cristalizou-se no seio de etanol para se obter o composto em epigra^ fe sob a forma de um sólido incolor, p.f. 255°C.

Preparou-se o cloro-(2,6_;—dicloro-4-trifluorometilfenil )-hidra. zonoacetato de etilo do modo seguinte:

Durante 15 minutos adicionou-se nitrito de sódio (3,04 g) a ácido sulfúrico agitado e concentrado (24 ml) a 30°- 50°C. Arrefeceu-se a solução até 20°C e durante 15 minutos adicionou-se gota a gota a uma solução de 2,6-dicloro-4-trifluorometilanilina (9,2 g) em ácido acético (90 ml), mantendo-se a temperatura a 35°-40°C. Dje pois arrefeceu-se esta solução até + 10°C e adicionou-se gota a g_o ta a uma solução agitada de acetato de sódio anidro (54 g) e cloro^ acetoacetato de etilo (7,0 g) numa mistura de água, (72 ml) e eta. nol (48 ml), durante 45 minutos, em condiçoes de arrefecimento tais que a temperatura se manteve a 10°C. Decorrida uma hora à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com água, filtrou-se e dissol veu-se o sólido em diclorcmetano, secou-se esta solução sobre sul fato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se in vacuo , para ι

se obter o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco f (11,9 g), p.f. 96°-98°C.

Exemplo 8

Compostos N^ss 42, 43, 44, 45

Tratou-se uma solução de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-diclor ο-4-tri. fluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (4,0 g) em tetra-hidrofurano anidro (20 ml) com nitrito de terc-butilo (5,76 g) à tem peratura ambiente. Depois aqueceu-se a mistura à temperatura de re. fluxo durante 3 horas e evaporou-se in vacuo para se obter um sólido amarelo.

A purificação por cromatografia eluindo com éter de petróleo/ /diclorometano (2:1) proporcionou 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluo rometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (3,12 g), p.f. 126,5^o-128°C, sob a forma de um sólido branco.

Procedendo de modo idêntico mas substituindo o 5-amino-3-ciano-1-(2,6-diclor0-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo, pelos seguintes fenil-pirazóis, obteve-se:

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4—trifluorometilfenil)-4-trif1uorometanossul. fonilpirazolo, p.f. 149°-151°C, sob a forma de um sólido branco, a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometanossulfonilpirazolo, obteve-se o produto após 29 horas de aquecimento à temperatura de refluxo, seguido de uma purificação por meio de uma cromatografia e de recristalização no seio de tolueno/hexano.

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-trifluorometiltio93.

pirazolo, p.f. 64°-65°C , sob a forma de um sólido branco, a pajr tirde 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-trifluorometiltiopirazolo,

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpji razolo, p.f. 147°-150°C, sob a forma de cristais amarelos, a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil)-4-ine tanossulfonilpirazolo.

Exemplo 9

Compostos N^ss 46, 47, 48, 49, 50, 94

Adicionou-se iodo (3,61 g) a uma solução de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trif luorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (3,0 g) em clorofórmio (50 ml) agitada à temperatura ambiente. Depois adicionou-se nitrito de terc,-butilo (1,43 g) e, decorrida meia hora, aqueceu-se a mistura á temperatura de refluxo durante duas horas e depois deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se o sólido, lavou-se com diclorometano (50 ml) e lavou-se o filtrado combinado com uma solução de tiossulfato de sódio (2 x 50 ml) e depois com água (50 ml).

Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, evaporou-se a solução in vacuo para se obter um sólido amarelo (3,8 g) que se purificou por cromatografia eluindo com éter de petroleo/diclorometano (2:1).

A recristalizaçao no seio de tolueno/hexano proporcionou 3-ci.a no-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-iodo-4-trifluorometiltiopirazolo, p.f. 187,3°-188,3°C, sob a forma de um sólido branco. Procedendo de modo análogo , mas substituindo o 5-amino-3-ciano-l94.

-(2,6,-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo pelos fenilpirazóis seguintes, obteve-se: 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-iodo-4-trifluorometilsulfonilpirazolo, p.f. 180°-181°C, sob a forma de um sólido branco; a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorcmetilfenil)-4-trifluorometanossulfonilpirazolo. Neste caso aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 24 ho — ras.

5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-iodo-4-metanossul fonilpirazolo, p.f. 226°-227°C, sob a forma de um sólido castanho; a partir de 3,5-diamino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo. Neste caso aqueceu-se a mistura reaccio nalà temperatura de refluxo durante 4,5 horas.

l-(2,6-diclor0-4-trifluorometilfenil)-3-iodo-4-metanossulfonilpirazolo, sob a forma de um sólido de cor creme, p.f. 150°-151°C, preparado a partir de 3-amino-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil)-4-metanossulfonilpirazolo (preparaçao descrita no exemplo 3 de referência).

l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-iodo-4-trifluorometiltiopirazolo, p.f. 80°-81,5°C, sob a forma de um sólido branco, prep_a rado a partir de 3-amino-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil)-4-trifluorometiltiopirazolo.

Efectuou-se a reacçao utilizando como dissolvente acetonitrilo anidro e a uma temperatura inicial entre 0° e 5°C e depois à temperatura ambiente durante meia hora.

Procedendo de modo análogo obteve-se:

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4~trifluorometilfenil)-5-iodo-4-trifluorometilsulfinilpirazolo, p.f. 165°-166°C, sob a forma de um sólido ç

amarelo claro; a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-tri- í ' fluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazolo.

Exemplo 4 de Referência

Preparou-se o 3-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-tri^ fluorometiltiopirazolo, utilizado no exemplo anterior, do modo s_e guinte;

tratou-se 3-terc„-butoxicarbonilamino-l-(2,6-diclor o-4-trif luor ome. tilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (3,45 g) dissolvido em acetonitrilo anidro (80 ml) com iodo-trimetilsilano (2,6 g) o qual se adicionou gota a gota na atmosfera de azoto. Após agitação durante 45 minutos adicionou-se metanol (10 ml) e decorridos mais 15 minutos concentrou-se a solução in vacuo para se obter uma goma escura. Dissolveu-se esta goma em diclorometano (100 ml), la. vou-se com uma solução de sulfito de sódio (50 ml) e depois com água (50 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporaçao do diclorometano proporcionou o composto em epígrafe (2,6g), p.f. 130°- 135°C, sob a forma de um sólido branco sujo.

Preparou-se o 3-terc-butoxicarbonilamino-1-( 2,6-diclorο-4-tr.i fluorometilfenil)-4-trifluoronetiltiopirazolo , anteriormente utili. zado, do modo seguinte:

Dissolveu-se ácido 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-tri^ fluorometiltiopirazolo-3-carboxílico (5,6 g) em Ν,N——dimetilformamida anidra (50 ml) e adicionou-se trietilamina (1,33 g) . Após ar. refecimento até 5°C, adicionou-se uma solução de difenilfosforilazida (3, 63 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (20 ml). Quando a solução atingiu a temperatura ambiente, aqueceu-se até 35°C durante 2,5 horas. Após evaporaçao in vacuo a uma temperatura inferior a i

40°C, adicionou-se uma solução de cloreto de sódio (5 g) em água (100 ml) e extralu-se a suspensão com éter (3 x 100 ml). Lavaram-se os extratos combinados com água (50 ml) , secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e fez-se a evaporaçao para se obter a azida do ácido l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo -3-carboxílico (5,4 g). Aqueceu-se à temperatura de refluxo uma solução desse composto em tolueno anidro (200 ml), com agitação, durante 1,5 horas, adicionou-se terc.-butanol (35 ml) e manteve-se o refluxo durante 4 horas. Após evaporaçao in vacuo purificou-se o resíduo por cromatografia eluindo com diclorometano para se obter o composto em epígrafe (3,3 g) sob a forma de um sólido branco sujo, p.f. 122°-125°C.

Preparou-se o ácido l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo-3-carboxilico, anteriormente utilizado, do modo seguinte:

A uma suspensão de l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-eto^ xicarbonil-4-trifluorometiltiopirazolo (6,8 g) em etanol (70 ml), adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (1,73 g) em água (50 ml) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante

1,5 horas. Evaporou-se o dissolvente in vacuo , adicionou-se água (250 ml), seguindo-se a adiçao de ácido sulfúrico concentrado para se obter um pH de 1. Filtrou-se o produto, lavou-se com água (100 ml) e secou-se a 120°C in vacuo para se obter o composto em epígrafe (5,7 g) sob a forma de um sólido cinzento, p.f. 175°177°C.

Preparou-se o l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-4-trifluorometiltiopirazolo, utilizado anteriormente, segundo o procedimento do exemplo 8, substituindo o 5-amino-3-cia1

97.

no-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo, por 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-4-trifluorometiltiopirazolo.

Obteve-se o composto em igrafe sob a forma de um sólido branco sujo, p.f. 125,5°-126°C.

Preparou-se o 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-4-trifluorometiltiopirazolo, anteriormente util_i zado, seguindo o procedimento descrito no exemplo 1 e obtido sob a forma de um sólido branco, p.f. 213°-214°C, após purificação por cromatografia; a partir de 5-amino-l-(2,6-diclor ο-4-trif luorometiJL fenil)-3-etoxicarbonilpirazolo.

Preparou-se o 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonilpirazolo, do modo seguinte:

Agitou-se uma solução de sal de sódio de éster etílico do ác£ do 3-ciano-2-hidroxi-prop-2-enóico (50,0 g) £c.A.57:16604d N. S. Vulfson et al J em água fria (500 ml) enquanto se adicionava áci do sulfúrico frio (2N) para ajustar o pH em 1. Extraíu-se a solução com éter (2 x 400 ml) e lavou-se o extrato com água (200 ml) , secou-se sobre o sulfato de mangésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo (29,4 g),.Tratou-se uma solução deste produto em etanol (400 ml) com 2,6-diclorο-4-trifluorometilfenil_ hidrazina (51,1 g) e aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante a noite. Depois de arrefecer evaporou-se a solução in vacuo para se obter um sólido cor de laranja. A recristalizaçâo no seio de tolueno/hexano proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelado (42,2 g) p.f. 179°-181°C.

Exemplo 10

Compostos n²s 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 91.

98.

Agitou-se mecanicamente uma solução parcial de 5-amino-3-ciaf no-l-(2,6-diclor0-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiop irazolo (48,0 g) em clorofórmio (600 ml) e tratou-se com ácido m-cljo roperbenzóico (61,4 g). Agitou-se a mistura e aqueceu-se à temperatura de refluxo numa atmosfera de azoto durante 3,5 horas. Após o arrefecimento adicionou-se mais ácido m-cloroperbenzóico (12,3g) e manteve-se ao refluxo durante uma hora . Diluíu-se a mistura arrefecida com acetato de etilo (600 ml), lavou-se com uma solução de meta-bissulfito de sódio (2 x 250 ml), depois com uma solução de hidróxido de sódio (2 x 250 ml) e finalmente com água (1 x 500 ml). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se in vacuo para se obter um sólido amarelado.

A recristalização no seio de tolueno/hexano/acetato de etilo proporcionou 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfe— nil)-4-trifluorometanossulfonilpirazolo sob a forma de cristais brancos (37,0 g) p.f. 219°-221,5°C.

Tratou-se uma soluçai» agitada de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicl£ ro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (10,0 g) em diclorometano (100 ml) com ácido m-cloroperbenzóico (4,5 g). Após agitação durante a noite adicionou-se mais ácido m-cloroperben— zóico (1,6 g) em 2 porçoes e deixou-se em repouso durante dois dias. Diluíu-se o produto de reacçao com acetato de etilo (30 ml) e depois lavou-se sucessivamente com uma solução de sulfito de só. dio (50 ml), com uma solução de carbonato de sódio (50 ml) e com água (50 ml). Após a secagem sobre sulfato de magnésio evaporou-se este filtrado in vacuo. A purificação por cromatografia em sílica e eluição com diclorometano proporcionou 5-amino-3-ciano-l-(2,699.

-diclor0-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazolo, sob a forma de um sólido branco (6,0 g), p.f. 200,5°-201°C.

Procedendo de modo análogo e substituindo os fenilpirazóis an teriormente referidos pelos fenil-pirazóis apropriados preparou-se:

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-trifluor£ metanossulfonilpirazolo, p.f. 210°-211,5°C , sob a forma de um sólido branco e 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxife nil)-4-trifluorometilsulfinilpirazolo, p.f. 179°-180°C, sob a forma de um sólido branco.

Os dois compostos anteriores foram preparados a partir de 5-àmino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-trifluorometiltiopirazolo por utilização de uma quantidade apropriada de ácido m-cloroperbenzoico.

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazolo, p.f. 142,5°-144,2°C, sob a forma de um sólido branco, a partir de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo e efectuando a reacçao entre 40° e 50°C durante 20 horas.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(1-metil-prop-2-inil-sulfinilpirazolo, p.f. 136,6°-137,2°C,.sob a forma de um sólido branco, a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(l-metil-prop-2-inil-tio)-pirazolo.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro~4-trifluorometilf enil)-4-metilsulfinilpirazolo, p.f. 176°-177°C, sob a forma de um sólido cristalino amarelado; preparado a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metiltiopirazolo.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-isopropil ί

100.

sulfinilpirazolo, p.f. 187°-188°C sob a forma de um sólido branctr^^ preparado a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-isopropiltiopirazolo.

5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluor£ metilsulfinilpirazolo, p.f. 179°-180°C, sob a forma de um sólido branco preparado a partir de 5-amino-3-bromó-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo.

5-amino-4-terc-butanossulfonil-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-tr if luorjo metilfenil)-pirazolo, p.f. 183°-184°C, sob a forma de um sólido amarelo claro; preparado a partir de 5-amino-4-terc.-butiltio-3-cia no-l-(2,6-diclor0-4-trifluorometilfenil)-pirazolo, utilizando dois equivalentes molares do ácido m-cloroperbenzóico em clorofórmio e à temperatura ambiente durante quatro horas.

Procedendo de modo idêntico preparou-se:

5-amino-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometanossulfonilpirazolo, p.f. 162°-164°C, sob a forma de um sólido branco,a partir de 5-amino-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorome— tilfenil)~4-trifluorometiltiopirazolo.

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-propilamino-4-trifluorometanossulfonilpirazolo, p.f. 49°-65°C, sob a forma de um sólido amarelo; preparado a partir de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)5-propilamino-4-trifluorometiltiopirazolo, a temperatura ambiente.

5-acetamido-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometanossulfonilpirazolo, p.f. 174°-175,9°C, sob a forma de um sólido branco; preparado a partir de 5-acetamido-3-ciano-l-(2,6~ -dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo, utilizando dois equivalentes molares do ácido m-cloroperbenzóico e ι

101.

aquecendo a temperatura de refluxo em cloroformio durante 20 horas.

Exemplo 11

Compostos N^gs 63, 64

Adicionou-se gota a gota anidrido trifluoroacético (6,0 ml), durante 15 minutos, a uma mistura agitada de peróxido de hidrogénio a 85% (0,96 ml) em diclorometano (20 ml), a 0°-10°C.

Aqueceu-se a mistura até 20°C durante 5 minutos e adicionou-se uma suspensão de 3-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metano e sulfonilpirazolo (2,0 g) em diclorometano (20 ml) durante cinco minutos. Depois aqueceu-se a soluçào a temperatura de reflu. xo durante uma hora e deixou-se em repouso a temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se em água (100 ml) e lavou-se a camada orgânica sucessivamente com uma solução de meta-bissulfito de sódio (30 ml) e com uma solução de bicarbonato de sodio (30 ml) e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação no vácuo proporcionou, após recristalização no seio de diclorometano/ tolueno/hexano, l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonil-3-nitropirazolo, p.f. 190°-192°C, na forma de um sólido branco.

Procedendo de modo idêntico mas substituindo o 3-amino-l-(2,6-diclorΟ-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo por

3,5-diamino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo, preparou-se:

5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonil-3-nitropirazolo, sob a forma de um sólido de cor creme, p.f. 190°-192 C. A oxidaçao efectuou-se inicialmente a 0 C e depois aque—

102.

ceu-se até à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Neste caso foi necessária a purificação por cromatografia e a eluição com diclorometano e fez-se a recristalização no seio de tolueno.

Exemplo 12

Composto N^a 65

Tratou-se gota a gota e a -10°C uma mistura agitada de peróxido de hidrogénio a 85% (0,31 g) de diclorometano (20 ml) com anidridotrifluoroacético (2,1 g). Decorridos 15 minutos deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante mais 15 minutos. Após novo arrefecimento até 0°C, adicionou-se uma solução de 3-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (1,0 g) [preparaçao descrita no exemplo 4 de referência J em diclorometano (20 ml) e deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente. Decorridas 2 horas adicionou-se mais uma quantidade de ácido trifluoroperacêtico ^preparado con·— forme indicado antes utilizando peróxido de hidrogénio a 85% (0,31 g); diclorometano (20 ml) e anidrido trif luoroacético (2,1 g)J . Agitou-se a mistura durante a noite, depois verteu-se em água (50 ml) e lavou-se a camada de diclorometano sucessivamente com uma solução de sulfito de sódio a 5% (30 ml), com uma solução de bicarbonato de sódio (30 ml) e com água (30 ml). Depois secou-se es ta solução sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter uma goma verde (0,8 g). A purificação por cromatografia e eluição com diclorometano/hexano (3:2) proporcionou 1-(2,6-diclorO-4-trifluorometilfenil)-3-nitro-4-trifluorometilsulfinilpirazolo (0,3 g), p.f. 124°-130°C, sob a forma de um sólido verde claro.

I

Exemplo 13

Compostos N^as 66, 67

Adicionou-se oxicloreto de fósforo (20 ml) a 5-amino-l-(2-br£ mo-6-cloro-4-triflurometilfenil)-3-carbamoíl-4-metanossulfonilpirazolo (4,0 g) e aqueceu-se a solução atê 50°-60°C durante 3,25 horas e deixou-se à temperatura ambiente durante a noite. Cuidado^ samente adicionou-se a mistura a água agitada vigorosamente.

(200 ml) e recolheu-se o precipitado sólido e secou-se no vácuo.

A recristalização no seio de tolueno/etanol proporcionou 5-amino-l-(2-bromo-6-cloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-4-metanossulfo nilpirazolo, sob a forma de cristais castanhos amarelados, p.f. 235°-238°C.

Procedendo de modo idêntico ao anteriormente descrito mas subjs tituindo o 5-amino-l-(2-bromo-6-cloro-4-trifluorometilfenil)-3-ca£ bamoil-4-metilsulfonilpirazolo por 5-amino-3-carbamoíl-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-metanossulfonilpirazolo, obteve-se:

5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluor ometoxifenil)-3-ciano-4-metanossul fonilpirazolo, sob a forma de um sólido branco, p.f. 202,5°-203,5°C.

Exemplo 5 de Referência

Preparou-seo 5-amino-3-carbamoíl-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-metanossulfonilpirazolo, anteriormente utilizado do modo seguinte:

Tratou-se uma suspensão de 5-amino-3-carboxi-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-metanossulfonilpirazolo (40,0 g) em tolueno (160 ml) com cloreto de tionilo (150 ml) e aqueceu-se a

104, mistura a temperatura de refluxo com agitaçao durante tres horas. Evaporou-se a solução in··vacuo e voltou a evaporar-se após a adji çao de tolueno (100 ml). 0 cloreto de ácido resultante foi disso^L vido em tetra-hidrofurano (200 ml) e adicionou-se gota a gota esta solução, durante 15 minutos, a uma solução de amónia agitada (300 ml), com arrefecimento completo até 5°-10°C. Depois de ter ficado em repouso durante a noite adicionou-se água (250 ml) e ex traíu-se a solução com acetato de etilo (3 x 100 ml). 0 extrato combinado lavou-se com água (2 x 250 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um solido (34,.9 g). Obteve-se o composto em epígrafe (19,3 g) sob a for. ma de um sólido branco, p.f. 219°-220°C, após recristalização no seio de acetato de etilo/hexano.

Procedendo de modo idêntico, mas substituindo o 5-amino-3-car. boxi-l-(2,6-diclor O-4-trif luorometoxi fenil )-4-metan o ssulf onilpir ει zolo por 5-amino-l-(2-bromo-6-cloro-4-trifluorometilfenil)-3-carboxi-4-metanossulfonilpirazolo obteve-se:

5-amino-l-(2-bromo-6-cloro-4-trifluorometilfenil)-3-carbamoíl-4-metanossulfonilpirazolo, p.f. 250°-253°C sob a forma de um pó cin. zento acastanhado.

Preparou-se 5-amino-3-carboxi-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-metanossulfonilpirazolo, utilizado anteriormente, por aplicaçao do método utilizado para preparar o 3-carboxi-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossúlfonilpirazolo fazendo a substituição do l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-4-metanossulfonilpirazolo (exemplo 3 de referência) por 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-3-etoxicarbonil-4-metanossulfonilpirazolo. Obteve-se na forma de um sólido branco p.f. 195°-196°C.

105.

Preparou-se o 5-amino-l-(2-bromo-6-cloro-4-trifluorometilfenil)-3-carboxi-4-metanossulfonilpirazolo, utilizado anteriormente, do modo seguinte:

Aqueceu-se à temperatura de refluxo 5-amino-l-(2-bromo-6-cloro-4— trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-4-metanossulfonilpirazolo (8,0 g) com ácido bromídrico a 48% (75 ml) em ácido acético (75 ml), durante 3 horas. Depois de arrefecer durante a noite eva porou-se in vacuo e triturou-se o resíduo no seio de bicarbonato de sódio aquoso. Obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de um pó cinzento (6,6 g) , p.f. 130°-133°C, após secagem in vacuo.

Preparou-se o 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-3-etoxicarbonil-4-metanossulfonilpirazolo, utilizado anteriormen te seguindo o procedimento do exemplo 3 de referência, por substituição do cloro-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-hidrazonoacetato de etilo por cloro-(2,6-dicloro-4-trif luorometoxif enil)-h;L drazonoacetato de etilo. Obteve-se sob a forma de um sólido castanho claro, p.f. 207°C.

Preparou-se o 5-amino-l-(2-bromo-6-cloro-4-trifluorometilfe— nil)-3-etoxicarbonil-4-metanossulfonilpirazolo, utilizado anteriormente, de modo análogo, a partir do cloro-(2-bromo-6-cloro-4-tr_i fluorometilfenil)-hidrazonoacetato de etilo.

Obteve-se sob a forma de um sólido branco, p.f. 255,5°-256,5°C.

Preparou-se o cloro-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-hi— drazonoacetato de etilo anteriormente utilizado, segundo o proce106.

dimento do exemplo 3 de referência, por substituição de 2,6-diclo ro-4-trifluorometilanilina por 2,6-dicloro-4-trifluorometoxiani li.

na, obtendo-se sob a forma de um sólido castanho, p.f. 55°-58°C.

Preparou-se o cloro-(2-l)romo-6-cloro-4-trif luorometilf enil)-hidrazono-acetato de etilo, utilizado anteriormente, a partir de

2-bromo-6-cloro-4-trifluorometilanilina obtendo-^-se sob a forma de um sólido castanho amarelado, p.f. 116,5°-117,5°C.

Exemplo 14

Composto N⁹ 68

Tratou-se uma solução de etóxido de sódio preparada a partir de sódio (0,36 g) e etanol absoluto (50 ml) à temperatura ambiente com acetonitrilo de metanossulfonil (1,88 g) e agitou-se durante uma hora. Adicionou-se-lhe gota a gota com agitação, uma s_o luçao de l-cloro-l-(2,6-diclorο-4-trifluorometilfenil)-hidrazonopropan-2-ona (5,0 g) em éter (50 ml). Após agitação durante a noi te diluíu-se a solução com água (100 ml) extraíu-se com éter (3 x 50 ml) e secaram-se os extratos etéreos combinados sobre sul. fato de magnésio anidro e fez-se a evaporaçao no vácuo para se obter um’sólido castanho. A recristalização no seio de tolueno/he_ xano proporcionou 3-acetil-5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorome — tilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo (2,56 g) sob a forma de um sólido castanho amarelado, p.f. 176,7°-178,9°C.

Preparou-se a 1-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-hidrazonopropan-2-ona utilizada anteriormente, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 3 de referência, mas substituindo o cloroacetoacetato de etilo por 3—cloropentan-2,4-diona. Obteve-se sob a forma de um sólido castanho claro, p.f. recristalizaçao no seio de éter de petróleo, p.e

77°-79°G, após 60°-80°C.

107.

Exemplo 15

Compostos N^es 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 100

Agitou-se uma solução de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-tiocianatopirazolo (3,1 g) em metanol (50 ml) numa atmosfera de azoto a -7°C e adicionou-se iodeto de metilo (5,25 ml). Depois adicionou-se gota a gota uma solução de hidróxido de potássio (0,92 g) em'água (10 ml), durante 10 minutos, conservando-se a mistura a uma temperatura inferior a 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 3 horas neutralizou-se a mistura por adiçao de pastilhas de dióxido de carbono, seguindo-se a adiçao de água (180 ml). Filtrou'se o precipitado sólido e recristalizou-se no seio de tolueno/hexano (2:1). Obteve-se 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metiltiopirazolo sob a forma de um sólido cristalino castanho (1,94 g), p.f. 170°-172° C.

Procedendo de modo idêntico mas substituindo o iodeto de metilo pelos seguintes halogenetos de alquilo obteve-se: 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-etiltiopirazolo, sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 158°-160°C, utilizando iodeto de etilo e etanol aquoso como dissolvente.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-propiltiopirazolo sob a forma de um sólido castanho claro , p.f. 123°-124°C, utilizando brometo de propilo e dioxano aquoso como dissolvente.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-isopropil108.

tiopirazolo, sob a forma de um sólido castanho claro , p.f. 168°-169°C, utilizando brometo de isopropilo e álcool isopropilico aquoso como dissolvente.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(2-metilpropiltio)-pirazolo , sob a forma de um sólido castanho claro, p. f. 134°-137°C, utilizando l-iodo-2-metilpropano e dioxano aquoso como dissolvente.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilf enil)-4-(1-meti1propiltio)-pirazolo , sob a forma de um sólido castanho, p.f.

152,5°-154°C, utilizando 2-iodo-butano e dioxano aquoso como dissolvente. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna seca sobre gel de sílica e eluindo com hexano/éter dietílico (1:1).

4- aliltio-5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazolo, sob a forma de um sólido castanho claro, p.f. 140°-141°C, utilizando brometo de alilo e dioxano aquoso como dissol-·— vente. Purificou-se o produto por cromatografia e eluiu-se com hexano/éter dietílico (1:1), seguindo-se a recristalização no seio de toluèno.

5- amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfeíiil)-4-(prop-2-inil-tio)-pirazolo, sob a forma de um sólido castanho, p.f. 161°163°C, utilizando brometo de propargilo e metanol aquoso como diis solvente.

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(1-meti1prop-2-inil-tio)-pirazolo sob a forma de um sólido branco p.f. 134°-135,6°C, utilizando 3-bromo-but-l-ino e metanol aquoso como dissolvente. Purificou-se o produto por cromatografia eluindo com éter dietílico/hexano (1:1), seguindo-se a recristalização no seio de tolueno/hexano.

109.

5-amino-3-bromo-l-(2,6-diclorο-4-trifluorometilfenil)-4-metiltiopirazolo, sob a forma_:de um sólido branco, p.f. 117°-119°C, uti lizando iodeto de metilo e metanol aquoso como dissolvente. Purificou-se o produto por cromatografia eluindo com diclorometano.

Procedendo de modo idêntico preparou-se: 5-amino-4-(2-cloro-l,l,2-trifluoroetiltio )-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazolo, p.f. 116°-118°C, sob a forma de um sólido branco, utilizando clorotrifluoroetileno e dioxano aquoso como dissolvente. Purificou-se o produto por cromatografia eluindo com diclorometano e fez-se a posterior recristaliza — ção no seio de tolueno/hexano (3:10).

Exemplo 6 de Referência

Preparou-se o 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilf enil)-4-tiocianatopirazolo, anteriormente utilizado, do modo seguinte:

Agitou-se a -78°C uma suspensão de tiocianato de potássio (4,99 g) em metanol (75 ml). Depois adicionou-se gota a gota bromo (0,8 ml) dissolvido em metanol (10 ml), durante 25 minutos. De. corridos mais de 20 minutos adicionou-se uma solução de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazolo (5,0 g) em metanol (50 ml), durante 30 minutos. Agitou-se a mistura a -78°C e depois deixou-se aquecer até â temperatura ambiente durante 3 horas, antes de se verter em água (250 ml). Filtrou-se o precipitado sólido, lavou-se com água e recristalizou-se no seio de to — lueno/hexano para se obter o composto em epígrafe (3,1 g) sob a forma de um sólido branco, p.f. 179°-182°C.

Procedendo de modo idêntico mas substituindo o 5-amino-3-cia110.

ηο-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol no exemplo de ref ,* ferência anterior , por 5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilf enil ) -pir azol , obteve-se:

5-amino-3-bromo-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-tiocianatopirazolo, sob a forma de um sólido branco, p.f. 162°-163,5°C_fapós purificação por cromatografia e eluição com diclorometano.

A preparaçao de 5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-triflurometilfenil)-pirazolo, anteriormente utilizado* está descrita no exemplo 1 de referência.

Exemplo 16

Composto N^g 79

A uma solução agitada de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-tri fluorometilfenil)-4-tiocianatopirazolo (5,0 g) em éter dietíli co anidro (70 ml), a 0°C e numa atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de terc-butilmagnésio (7,92 ml de uma solução 2M em éter anidro). Depois deixou-se a solução alcançar a temperatura ambiente e manteve-se a agitaçao durante 3 horas. Seguidamente adicionou-se água (40 ml) e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Separou-se a camada etérea, lavou-se com água (50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um solido castanho. A purificação por cromatografia eluindo com diclorometano/éter de petróleo (3:1) proporcionou 5-amino-3-ciano-3-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-terc.-butiltiopirazolo (2,62 g), p.f. 196°-198,5°C sob a forma de um sólido amarelo claro.

lll.

Exemplo 17

Compostos N^gs 80, 81

Tratou-se uma solução de 5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metiltiopirazolo (2,0 g) [^preparaçao descrita no exemplo 15J em metanol (45 ml) a -25 C, com uma solução de hidrogeno-persulfato de potássio (1,66 g), que se lhe adicionou rapidamente, seguindo-se imediatamente a adiçao de água (22 ml). Agitou-se a mistura durante 30 minutos a 0°C e adicionou-se hidro_ geno-persulfato de potássio (0,4 g). Decorridas 2,5 horas de agita_ çao à temperatura ambiente verteu-se a mistura em água (300 ml) e adicionou-se uma solução saturada de bi-sulfito de sódio (35 ml). Extraíu-se com diclorometano (2 x 150 ml) e lavou-se o extrato com água (2 x 50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o produto impuro por cromato— grafia eluindo-se com diclorometano/acetato de etilo (4:1) para se obter 5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metilsulfinilpirazolo (0,9 g) sob a forma de um sólido branco, p.f. 135°-136°C.

Procedendo de modo idêntico mas substiuindo o 5-amino-3-bromo-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metiltiopirazolo por 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-etiltiopirazolo e Utilizando uma quantidade apropriada de hidrogeno-persulfato de sódio, preparou-se:

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-etanossul. fonilpirazolo, sob a forma de um sólido amarelo p.f. 180°-183θ0. Neste caso manteve-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 horas tendo proporcionado o composto em epígrafe sem purificação por cromatografia.

112

Exemplo 18 Composto N^g 82

Agitou-se uma solução de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-etoximetilenoamino-4-trifluorometiltiopirazolo (1,7 g) em metanol (30 ml) e adicionou-se uma porção de boro-hidreto de sódio (1,08 g). deixou-se a solução atingir a temperatura ambiente e, decorridas mais sete horas, verteu-se em água (200 ml) . Extraíu-se com diclorometano (3 x 50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um sólido branco (1,4 g) . A purificação por cromatografia eluindo com diclorometano/éter de petróleo (4:1) proporcionou 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-metilamino-4-trifluorometiltiopirazolo (0,42 g) sob a forma de um sólido branco p.f. 208,5°-209,5°C.

Exemplo 19

Composto N^g 83

A uma solução de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-etoxicarbonilamino-4-trifluorometiltiopirazolo (1,0 g) em tetra-hidrofurano anidro (20 ml) adicionou-se hidreto de sódio (0,095 g) com agitação a 0-10°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2,5 horas, adicionou-se gota a gota iodeto de metilo (0,6 g) com arrefecimento a 0°-10°C e agitou-se a mistura durante a noite.

Adiconou-se mais iodeto de metilo (0,6 g) e manteve-se a agitaçao durante 8,5 horas. Verteu-se a solução em água (100 ml) e extraíu-se com diclorometano (2 x 50 ml). Secaram-se os extratos sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-(N-etoxicarbonil-N-metil)-amino-4-trifluorometiltiopirazolo (0,81 g), p.f. 86,2°-88,5°C, sob

113.

a forma de um'sólido branco.

Exemplo 20

Composto N^g 84

Durante 6 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (3,0 g) e anidrido trifluoroacêtico (15,0 g) em te tra-hidrofurano (25 ml). Depois de se deixar em repouso durante a noite evaporou-se a mistura in vacuo, dissolveu~se em diclorometa. no (50 ml) e lavou-se com uma solução de bicarbonato de sódio (50 ml) e com água (50 ml). Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo cas. tanho (2,9 g). A trituração no seio de hexano proporcionou depois

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-trifluoroacêtamido-4-trifluorometiltiopirazolo (1,86 g), p.f. 138,2°-139,8°C , sob a forma de um sólido branco.

Exemplo 21

Compostos N^as 85, 98

Tratou-se uma solução de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-bis-(etoxicarbonil)-amino-4-trifluorometiltiopirazjO lo (1,8 g) em etanol (20 ml) com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 1,5 horas. Após evaporaçao in vacuo repartiu-se o óleo amarelo entre diclorometano (70 ml) e água (70 ml). Extraíu-se a camada aquosa novamente com diclorometano (50 ml) e secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio anidro e evaporóu-sein vacuo. A trituração no seio de hexano proporcionou

114.

depois 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-etoxicar- » bonilamino-4-trifluorometiltiopirazolo (1,23 g), p.f. 108,7°-109,7°C, sob a forma de um sólido branco.

Procedendo de modo idêntico preparou-se 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-bis-(etoxicarbonil)-amino-4-trifluoro metilsulfonilpirazolo:

3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-etoxicarbonilamiηο-4-trifluorometilsulfonilpirazolo, p.f. 112,4°-113°C, sob a fo£ ma de um sólido branco e, após purificação por cromatografia e eluindo com diclorometan o/hexano (1:1).

>

Exemplo 22

Composto N^a 86

A uma solução de l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil)-3-(l-hidr_o xietil)-4-trifluorometiltiopirazolo (1,1 g) em diclorometano (40 ml) adicionou-se cloroformato de piridínio (0,62 g) e agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se éter (50 ml) e filtrou-se a mistura sobre terra de diatomáceas. A evaporaçao do filtrado in vacuo proporcionou um sólido castanho que se triturou no seio de hexano e filtrou-se. Evaporou-se o fil. trado in vacuo para se obter um sólido amarelo que recistalizou no seio de ciclo-hexano, para se obter 3-acetil-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (0,4 g) sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 89°-91°C.

Exemplo 7 de Referência

Preparou^se o l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-(l-hidroxietil)-4-trífluorometiltiopirazolo utilizado no exemplo anteI

115.

rior do modo seguinte: /

Tratou-se uma solução agitada de l-(2,6-dicloro-4-trifluorome^ tilfenil)-3-formil-4-trifluorometiltiopirazolo (1,64 g) em éter anidro (20 ml) com uma solução de iodeto de metil-magnésio (1,35 ml de uma solução 3M em éter) que se lhe adicionou gota a gota du. rante 5 minutos numa atmosfera de azoto. Depois aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 1,5 horas e decorrido esse tempo arrefeceu-se e tratou-se com uma porção adicional da solu— çao de iodeto de metil-magnésio (0,2 ml) por um processo idêntico ao anterior. Decorrida mais de uma hora à temperatura de refluxo, verteu-se a mistura sobre um excesso de gelo e de acido cloridrico diluído (100 ml) e extraíu-se com éter (2 x 50 ml). Lavou-se o extrato com uma solução de bicarbonato de sódio (50 ml) e com água (50 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A evapo^ raçao in vacuo proporcionou o composto em epígrafe (1,46 g), sob a forma de um óleo amarelo.

Exemplo 23

Composto N^s 87

Tratou-se uma solução agitada de 3-ciano-l-(2,6 dicloro-4-tri^ fluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (2,03 g) em tetrahidrofurano anidro (20 ml) com uma solução de hidreto de di-isobutil-alumínio (10 ml de uma solução 1,0M em tolueno), a qual se adicionou gota a gota, numa atmosfera de azoto, a uma temperatura entre -60° e 70°C durante 10 minutos. Jeixou-se a solução aque— cer ã temperatura ambiente durante 3 horas e depois manteve-se a -10°Cdurante a noite. Depois de se verter sobre gelo e ãcido sulfúrico 2N (100 ml) e de se agitar durante meia hora, extraíu-se a

116 mistura com diclorometano (3 x 25 ml) . Lavou-se o extracto com água (50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo (1,8 g). A purificação por cromatografia eluindo com diclorometano/hexano (1:1) proporcionou l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-formil-4-tri. fluorometiltiopirazolo (1,5 g) sob a forma de um sólido branco, p.f. 79°-81°C.

Exemplo 24

Composto N^s 88

Aqueceu-se à temperatura de refluxo uma solução de 5-amino-3-ciano-14(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometiltiopirazolo (2,0 g) em acido fórmico (90% , 50 ml), com níquel de Raney (2,0 g), arrefeceu-se e manteve-se o aquecimento durante 5 horas após a adição de mais níquel de Raney (2,0 g). A mistura filtrada foi diluída com ãgua (250 ml) e extraíu-se com diclorome^ no (4 x 50 ml). Lavou-se o extrato- com uma solução de bicarbonato de sódio (2 x 50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um sólido (1,0 g). A purji ficaçao por cromatografia eluindo com diclorometano proporcionou 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-formil-4-trifluorometiltiopirazolo (0,05 g), p.f. 140°-143°C, sob a forma de cris. tais amarelos, após recristalização no seio de tolueno/hexano.

Exemplo 25

Composto N^e 89

Agitou_se uma mistura de sulfolano anidro (15 ml) e de cri;— vos moleculares de 4# (3,0 g), numa atmosfera de azoto com fluo117.

reto de césio (2,4 g) a 60°C durante meia hora Adicionou-se-lhe 5-bromo-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluor o· metanossulfonilpirazolo (2,0 g) e agitou-se a mistura a 60°C durante duas horas e deixou-se em repouso durante a noite à tempera, tura ambiente. Diluiu-se com éter (50 ml) , filtrou-se e lavou-se com água (100 ml).Extraíu-se a camada aquosa novamente com éter (3 x 50 ml) e a solução orgânica combinada foi lavada novamente com água (4 x 50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo. A purificação por cromatografia eluindo com éter/hexano (1:4) proporcionou 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-fluoro-4-trifluorometanos_ sulfonilpirazolo (0,17 g),p.f. 95°-98°C, sob a forma de um sólido branco, apos recristalização no seio de hexano.

Exemplo 26

Composto N^e 92

O

Agitou-se a -78 C, uma solução de iodeto de pentafluoroetilo (5,0 g) em éter anidro (30 ml) enquanto simultaneamente se lhe adicionava gota a gota, durante 2,5 horas, uma solução de brometo de fenilmagnésio (0,02 móle) em éter anidro (20 ml) e uma solução separada de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf e^ nil)-4-tiocianato-pirazolo (7,6 g.) em éter anidro (75 ml). Deixou, -se a mistura atingir a temperatura ambiente e decorrida mais 0,5 horas, tratou-se com uma solução de ácido clorídrico (2M, 15 ml) a 0°C. Secou-se a camada etérea sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter uma goma castanha(8,8 g). A purificação por cromatografia intermitente em coluna seca e a elui ção com diclorometano/éter de petróleo (1:1) proporcionou 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-pentafluoroetiltiopirazolo, p.f. 134,5°-136,5°C, sob a forma de um sólido amare, lo.

118

Exemplo 27

Composto N^g 101

A uma solução de 5-bromo-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorom^ tilfenil)-4-trifluorometilsulfonilpirazolo (1,5 g) em dioxano (20 ml) adicionou-se 1,1-dimetil-hidrazfna (0,62 g) e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 4,25 horas. Depois de se verter em água (20 ml) extraíu-se a camada aquosa com diclorometano (2 x 50 ml) e combinou-se este extrato com a camada de dioxano, lavou-se com água (1 x 50 ml), secóu-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter iim sólido (1,4 g). A purificação por cromatografia eluindo com diclorometano/hexano (1:1) pro porcionou 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-dimetilamino-4-trifluorometilsulfonilpirazolo (0,35 g), p.f. 178°-179°C, sob a forma de um sólido branco.

Exemplo 28

Compostos N^gs 1, 13 e Intermediário no Exemplo de Referência 4

A uma solução agitada de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro— 4-trji fluorcmetilfenil)-pirazolo (2,23 g) e piridina (0,55 g) em cloro— fórmio (50 ml) adicionou-se gota a gota , a 0°C, uma solúçào de cloreto de trifluorometilsulfenilo (1,24 g) em clorofórmio (15 ml), durante 20 minutos. Agitou-se a mistura a 0°C durante 3 horas e evaporou-se o dissolvente in vacuo para se obter um sólido amare lo (3,1 g). Purificou-se este sólido por cromatografia em sílica

_2 (Merck, malha 230-400, 0,7 Kgcm ) eluindo-se com diclorometano e éter de petróleo , p.e. 40°-60°C (3:1) para se obter 5-amino-1-(2,6-diclor 0-4-trif luorometilf enil)-3-ciano-4-trif luorometil ti£ pirazolo, sob a forma de um sólido branco (2,33 ) p.f. 169,5°-170,5 C.

Procedendo de modo idêntico ao anteriormente descrito mas substituindo o 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-cia. nopirazolo pelos fenilpirazóis seguintes obteve-se:

5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluoro metiltiopirazolo, sob a forma de um sólido incolor , p.f. 154,5°-156°C , a partir de 5-amino-3-bromo-l-( 2,6-dicloro-4-trif luoroih£ tilfenil)-pirazolo.

Éster etílico do ácido 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilf enil)-4-trifluorometiltiopirazolo-3-carboxílico, sob a forma de um sólido branco, p.f. 213°-215°C, a partir de 5-amino-l-( 2,6-djL cloro-4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonilpirazolo.

Preparou-se o 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonilpirazolo, utilizado no exemplo anterior, do modo seguinte:

Agitou-se uma solução de sal de sódio do éster etílico do áci do 3-ciano-2-hidroxi-prop-2-enóico (50,0 g) em água fria (500 ml) e acidificou-se para um pH 1 com ácido sulfúrico diluído. Adicionou-se cloreto de sódio (50 g) e extraíu-se a solução com étfef (2 x 200 ml). Lavou-se este extrato com água (50 ml), secou-se (sulfato de magnésio anidro) e evaporou-se para se obter um líquido amarelo (30,2 g). Dissolveu-se este produto em etanol (400 ml) e agitou-se enquanto se adicionava rapidamente 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil-hidrazina (52,5 g). Depois aqueceu-se a solução à

20.

temperatura de refluxo durante a noite, arrrefeceu-se e evaporou-se in vacuo para se obter um sólido cor de laranja. Após trituração no seio de hexano (300 ml) recristalizou-se o sólido filtra, do no seio de tolueno/hexano sobre carvao vegetal, para se obter o composto em epígrafe (43,4 g), p.f. 177°-179°C, sob a forma de cristais amarelos acastanhados.

Exemplo 8 de Referência

Agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil-hidrazina (10,1 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) e adicionou-se carbonato de potássio (anidro, 8,5 g). Adicionou-se-lhe gota a gota , a 0°C, uma solução de éster etílico do ácido

2-cloro-3-ciano-3-(l-metil)-etilsulfonil-prop-2-enóico (11,0 g) em tetra-hidrofurano (100 ml). Depois de se agitar durante duas horas filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado in vacuo para se obter um óleo castanho. Após trituração no seio de hexano (100 ml) obteve-se um sólido branco sujo (11,7 g). Após o refluxo em eta— nol e arrefecimento obteve-se o 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilf enil)-3-etoxicarbonil-4-(1-metil)-etilsulfonilpirazolo (8,5 g), p.f. 255,5°-256,5°C, sob a forma de cristais brancos.

Exemplo 9 de Referência

Preparou-se o éster etílico do ácido 2-cloro-3-ciano-3-(1-metil )-etilsulfonil-prop-2-enóico anteriormente utilizado, do modo seguinte:

Adicionou-se o sal de sódio do éster etílico do ácido 3-ciano-2-hidroxi-3-(l-metil)-etilsulfonil-prop-2-enóico (10,0 g) a oxi— cloreto de fósforo (28,5 g) agitado a temperatura ambiente. Decorridas 3 horas aqueceu-se a mistura a 50°C durante uma hora e depois evaporou-se in:vacuo. Evaporou-se novamente o residuo após adiçao de tolueno para se obter o composto em epígrafe sob forma de um óleo castanho.

121.

Preparou-se o sal de sódio do éster etílico do ácido 3-ciano-2-hidroxi-3-(l-metil)-etilsulfonil-prop-2-enóico do modo seguinte :

Tratou-se uma solução de etóxido de sódio preparada a partir de sódio (4,0 g) e de etanol (80 ml)com propano-2-sulfonilacetonitrilo (24,5 g), com agitaçao. Após dissolução completa, adicionou-se gota a gota oxalato de dietilo (24,8 g) durante 10 minutos, obtendo-se um precipitado pesado. Depois de se aquecer à temperatura de refluxo durante uma hora, filtrou-se o sólido amarelo, la. vou-se com hexano e secou-se num secador de vácuo (41,3 g). Obteve-se o composto em epígrade, p.f. 195°-197,5°C.

Exemplo 29

Compostos N^es 59 e 52 e um Intermediário para o N⁸ 52

Procedendo de modo idêntico ao descrito a seguir, mas substituindo o 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil)-4-me til tio. -3-trifluorometilpirazolo pelos fenilpirazóis seguintes, obteve-se:

5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-4-trifluorometilsulfinilpirazolo sob a forma de um sólido branco sujo, p.f. 210°-214°C, a partir de:

5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-4-trifluorometiltiopirazolo.

5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil) -3-bromo-4-trif luor o_ metilsulfinilpirazolo sob a forma de um sólido branco, p.f. 179°-180°C, a partir de 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-bromo-4-trifluorometiltiopirazolo.

5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-4-trifluorometilsulfinilpirazolo , sob a forma de um sólido branco, p.f. 203°-2O3‘;5°C, a partir de

5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-4-trifluorometiltiopirazolo.

122.

Tratou-se uma solução agitada de 5-amino-l-(2‘j6-diclorο-4-trifluorometilf enil)-4-metiltio-3-trifluorometilpirazolo (1,0 g) em clorofórmio (40 ml) com ácido m-cloroperbenzóico (0,42 g), numa só porção, à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante seis | horas diluíu-se a solução com diclorometano e lavou-se sucessivamente com uma solução de sulfito de sódio, com uma solução de hidróxido de sódio e com água. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em silica (Merck, malha _2

230-400, 0,7 kg.cm ) eluindo com diclorometano/acetato de etilo (4:1) proporcionou 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metilsulfinil-3-trifluorometilpirazolo, sob a forma de um só — lido branco, p.f. 142°-145°C , com decomposição.

Exemplo 10 de Referência

Aqueceu-se a 200°C 5-carbamoíl-4-ciano-l-(2,6-dicloro-4-tri fluorometilfenil)-3-trifluorometilpirazolo (3,57 g) com pentóxido de fósforo (2,82 g) e com agitação. Decorridas 3 horas tratou-se com gelo o produto arrefecido e extraíu-se com diclorometano (3 x 50 ml). Lavou-se com água a solução orgânica, secou^se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um sólido. A recristalização no seio de hexano proporcionou l-(2,6-di.

/ 123.

clor0-4-trifluorometilfenil)-4,5vdiciano-3-trifluorometilpirazolo, sob a forma de cristais brancos (1,8 g), p.f. 80°C.

Procedendo de modo idêntico ao anteriormente descrito mas subs_ tituindo o 5-carbamoíl-4-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-trifluorometilpirazolo por 5-amino-3-carbamoíl-l-(2,6-diclor0-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo, preparou-se:

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossul fonilpirazolo, sob a forma de um sólido branco, p.f. 214 °C.

Exemplo 11 de Referência

Preparou-se o 5-carbamoíl-4-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilf enil)-3-trifluorometilpirazolo utilizado no anterior exem— pio 10 de referência, do modo seguinte:

Adicionou-se 5-carboxi-4-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-trifluorometilpirazolo (6,0 g) a cloreto de tionilo (30 ml) e agitou-se a solução aquecida ao refluxo durante 4 horas. Evaporou-se o dissolvente in vacuo e voltou a evaporar-se após adiçao de toluèno anidro (30 ml). Dissolveu-se o óleo cor de laranja resultante em éter anidro (10 ml) e adicionou-se gota a g£ ta a uma solução agitada de amónia (20 ml) arrefecida em um ba— nho de gelo. Depois de se agitar durante a noite adicionou-se água (150 ml) e extraíu-se a mistura com diclorometano (3 x 50 ml). Lavou-se com água o extrato combinado, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para se obter um sólido branco (7,0 g). A recristalização no seio de uma mistura de aceta. to de etilo e de éter de petróleo', proporcionou o composto em epígrafe (4,3 g) , sob a forma de cristais brancos, p.f. 180°-181°C.

Preparou-se o 5-amino-3-carbamoíl-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilf enil)-4-metanossulfonilpirazolo utilizado no anterior exemplo 10 de referência, por um processo idêntico , mas substituindo o 5-carboxi-4-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-tri— fluorometilpirazolo por 5-amino-3-carboxi-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metanossulfonilpirazolo.

Obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco sujo, p.f. 223°-224°C.

Preparou-se o 5-amino-3-carboxi-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilf enil)-4-metanossulfonilpirazolo, anteriormente utilizado, do | modo seguinte:

Adicionou-se 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-4-metanossulfonilpirazolo (8,15 g ; exemplo de referência 3) a ácido sulfúrico a 80% agitado (80 ml) e aqueceu-se a 100°C durante 5 horas, Após o arrefecimento verteu-se a solu çao sobre gelo, filtrou-se o sólido e secou-se sobre pentóxido de fósforo num secador de vácuo. A recristalização no seio de uma mistura de metanol e de éter de petróleo proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco, p.f. 203°-205°C.

125.

(D

	7io=NWHI4₄ *8	(II)
>	^R2\ Z^X /^C=°\ NC^{Z X}Y	. (IV)
	I P4~ 7 «	(VIII)
	L r₄ -	2
^R2j \Y^R1	(IA)
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Ί T¹	(IB)

ROO© J

C=c

N0^z Y (xvm)

NO /X

NC-^S (XIX)

2\ / / \ NC I (ΧΠ)

Η COOR

ΝΟ^ ^θ“ Μ⁺ (XXIV)

R.

(XXV)

Claims

REIVINDICAÇÕES

1,- Processo para a preparação de derivados de lí-fenil-pirazoh de fórmula.geral (I) na qual representa um grupo ciano ou nitro, um átomo de halogêneo, ou um grupe acetilo ou formilo;

3¾ representa um grupo de fórmula geral B^SO?, B^So ou B^S em que B^ representa um grupo alquinilo, alquenilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 4 átomos de . . carbonó os quais podem ser insubstituídos ou substituídos por um ou vários átomos de halogêneo, os quais podem ser iguais ou diferentes;

ί representa um átomo de hidrogénib ou um grupo amino de fór

-128mula geral -ΗΕθΕ?, na qual Bg e E?, os quais .podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, individualmente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alqu inil-alqui lo, alquenil-alquilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 5 átomos de carbono, um grupo formilo, um grupo- alcanoílo de cadeia linear ou ramificada (o qual contém entre 2 e 5 átomos de carbono e que podem ser opcionalmente substituídos por um ou vários átomos de halogéneo)· ou“ Eg e B? em conjunto com o átomo de azoto a que estSo ligados formam una imida cíclica de 5 ou 6 membros, ou reirenenta um grupo alcoxi-carbonilo ue cadeia linear cu ramificada (o qual contém entre 2'3 5 átomos de carbono eventualmente insubstítuídos ou substituídos per um ou vários átomes de halogéneo), ou E_z- reoresenta um grupo alcoxi-metileno-aminc de cadeia linear ou “ramificada contendo entre 2 e 5 átomos de carbono os quais podem ser insubstituídos ou substituídos no grupo metileno por um grupo alquilo ue cadeia linear ou ramificada cc-ntendc· entre 1 e 4- átomos de carbono ou representa um átemo de halogéneo; e Ib representa um grupo .fenilo substituído na' posiçSo 2 por um átomo de flúor cloro', bromo ou iodo; na posiçSo 4 por um grupo alcoxi ou alquilo de cadeia linear cu ramificada contendo entre 1 e 4 áto mos' de carbono, os 'quais podem ser insubsti tuídos ou substituí dõs por um ou vários ,átom'os de halogéneo' os qubis podem ser iguais ou diferentes, ou um átomo de -cloro ou de bromo; e opcionalmente na posiçSo % por um átomo 'de flúor, cloro, bromo .-129ou io-do, com exclusão do composto em que R^ representa um.

grupo ciano, Eg: representa um grupo metano-sulfonilo, R^ representa um grupo amino e E^ representa um grupo 2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenilo, caracterizado pelo facto:

(a) quando E? representar um grupo de fórmula geral E5SC2 ou R5S0 ou E^S, Ej representar um grupo amino insubstituido e re presentar um grupo ciano ou acetilo, de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual Eg representa um grupo ciano ou acetilo e tem 0 significado definido antesj com um composto de 'fórmula geral R2CH2CN, na qual E2 tem 0 significado definido antes;

(b) quando E£ representar um grupo de fórmula geral E^S e E, representar um grupo amino 3e fórmula geral -ΝΕθΕτ,, na qual Eg e En representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquinil-alquilo,, alquenil-alquilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada conforme definido antes, de se fazer reagir um composto correspondente & fórmula geral(I) na qual En -6 substituído pelo átomo do hidrogénio, com um composto de fórmula gera'l

JE^-SCl (III) na qual E^ tem'o significado-definido antes;

-130- (c). quando Η_χ representar um átomo de cloro ou de flúor, S₂ representa um grupo de fórmula geral E^S0₂, R^SO .ou E^S e R^

-representar um grupo amino, de se fazer reagir um composto de fórmula geral

Έ0 (IV) na qual X e .T representam, cada um, um átcmc de cloro ou representam, cada um, um átcmo de flúor, com uma fenil-hidrazina de fórmula geral

Ε₄2Π2Τ^ (V) na qual.E^ tem o significado definido antes, ou um seu sal de adição de ácido

- (d’) (1) quando'R₂ representar um grupo de 'fórmula geral S^G, E^ representar um átomo de cloro, bromo, iodo ou flúor ou um grupo ciano ou nitro e R^ representar um grupo amino, de se fazer reagir um composto correspondente à fórmula geral (I), na qual E^ está substituído por· um grupo 'tiocianato, com um composto de fórmula geral

Kj-i-S-L (VI) ' ná qual tem o significado definido ahtes e X£ representa um átomo de halogéneo, ou com um composto de fórmula geral

V^C=^C’

Ll (IX) em que E^“G=C corresponde a E^-na fórmula geral (I);

(d) (2) quando: Hg representar um grupo de» fórmula geral E^S em que R^S é diferente dc grupo 1-alquenil-tio ou 1-alquá.nil-tio, de se fazer reagir um composto correspondente à fórmula geral (I), na qual 5^ está substituído por um grupo tiocianato, com uma base pu com um agente de redução na presença de um reagente de fórmula geral .

R₅’-X₂ (VII) na qual' ΣΓ¹ tem o' significado definido antes para E^» com a exclusão do grupo 1-alquenilo' e 1-alquinilo e Xg'representa uni átomo de halogéneo, ou. com uma base na presença de um composto de fórmula geral FgC=C(Z) (Z*) (VIIA) na qual Z representa um átomo de flúor, cloro ou bremo e Z* tem o significado definido antes para Z ou representa um· grupo triTlucro-metilc;

(D) (3) quando Rj. não representar· um grupo 1-alquenil-tio «ou 1-alquinil-tio, de se -alquilar redutivamente um dissulfeto de fórmula geral ?

(VIII) na qual Rj, E^ e E^ têm bs dignificados definidos antes,

-132 utilizando um agente de redução na presença de uma base e de um haloganeto de fórmula geral (VII) em que £ · possui a significação anterior;

geral I na qual Ep representa um grupo de fórmula geral E^S;

(f) quando E^ representar um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo ciano ou nitro ue se- diazotar um composto correis pondente? à fórmula geral (I) na qual E^ está substituído por um \ * * amino, e de se converter o grupo amino diazotadc representado pdo símbolo' E^, por métodos conhecidos, em um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupo ciano ou nitro ou quandc ue fórmula geral (I) na qual representa um grupo amino e de se converter o grupo amino diazctado representado pelo símbolo_ E_, por métodos conhecidos, em um átomo de halogéneo; .

(g) quandc Ε_η representar um átcmo de flúor ou uin grupo ciano' e E_z representar um átcmo de hidrogénio ou um grupo aminOj de s'e fazer reagir um halogeneto de fórmula geral (I) na qual E^ repre· senta um átomo de cloro ou de bromo, com um fluoreto de metal alcalino ou com um cianeto metálico para converter o átomo de cloro ou de bromo em um átomo de flúor ou em um grupo ciano;

(h) quando Ej representar um grupo nitro e Ep representar um grupo de fórmula geral E^GO₂ ou E^GO, de se fazer reagir um com-133- posto correspondente à fórmula .geral (I) na qual Rj está substituído por um_grupo amino insubstituído e R2 representa um grupe de fórmula geral R^SO^, R^^s0 ou R^^si β R^ representa um átomo'de hidrogénio ou um grupo amino, ccm um oxidante para converter 0 grupo amino insubstituído em um grupo nitro representado pelo símbolo Rj;

(i) guando R^ representar um grupo ciano e'R^ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, de se desidratar um com.pôsto correspondente à fórmula geràl (I) na qual S está substituído pelo grupo carbamoilo;

(3) quando Rj representar um .grupo acetilo e R^ representar um átome de hidrogénio ou um grupo amino., de se fazer reagir um 'nitrilo correspondente de fórmula geral (I), na qual R^ representa ue grupo cianc, ou um éster correspondente em que Rt está ‘substituído por um grupo alcoxi-carbonilo de fórmula geral CO2S, na qual R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 5 átomos dè carbono, ou um ácido carboxílico em que R^ está substituído por um è^ruP° carboxi, ccm metil-litio, ou de se fazer reagir um nithilo de fórmula geral (I)na qual R, representa um grupo ciano, ou um éster em que R^ eniá...substituído por..um,grupo .alcoxi-carbonilo de fór mula geral COgR com um reagente de Grignard de fórmula geral CHjMgX₇, na qual ‘renresenta um átomo de halogéneo;

(1) quindo R^ representar um grupo acetilo e R^ possuir a significação anterior, de se oxidar um álcool correspondente à fór34'mula geral (I) na quai-B^ esuá substituído por um grupo Jiidrcxi-etilo, com um oxidante;

(m) quando B^ representar um grupo formilo e B^ possuir .a significação anterior, de se fazer reagir um nitrilo correspondente dè fórmula geral (I), na qual B^ representa um grupo ciano, com um agente de redução seguindo-se a hidrólise ácida ou com níquel de Eaney em ácido fórmico para converter o grupo ciano num grupo formilo.

(n) de se converter por métodos conhecidos um composto de fórmula geral (I), na qual E^ representa um grupo amino de fèrmula geral ΊίΒθΒ?, em um composto de fórmula geral (I), na qual B^ representa um grupo amino ue fórmula geral diferente;

Co) quando Bj representar um grupo'alcoxi-metileno-amino de cadeia linear ou ramificada contendo entre ? e 5 átomos de carbono que podem seb insubstituídc-s ou substituídos no radical metileno por um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contende entre um e quatro átomos de carbono, de se fazer reagir um composto de fórmula geral (I), na qual B^ representa um grupo amino insubstituído, com um tris-alcoxi-alcano;

(p) quândo E-, representar um grupo de fórmula geral -KHCHgBj.gj.

fia qual Βτθ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre um « quatro átomos de carBono₃ de se fazer reagir um composto de fórmula geral (I), na qual B_x representa um grupo de fórmula geral ,L»C(OHi^)H^ _{na Uffi} g^upo alquilo de cadeia .35- lineax· ou ramificada contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, com um agente redutor;

(q) quando R^ representar um grupo formilo, acetilo, ciano ou nitro e R_ representar um átomo de flúor, de se submeter a uma reacçSo de permuta de halogéneo com um composto de fórmula geral (I), na qual R^ representa um átomo de cloro ou de bromo;

(r) quando R^ representar um átomo de hidrogénio, de se fazer reacir um comnosto de fórmula sreral (I), na qual R_ representa - - >

um grupo amino, com um agente-de diasotaçSo no seio de um dissolvente a uma tempratura ccmpreenâida entre a temperatura*ambiente e a'temperatura de refluxo, para se converter o grupo amino representado pelo símbolo R_? em um átomo de hidrogénio;

(s) quando R^ reprèsentar o grupo ciano ou nitro e representar um ghupo de fórmulà geral R^SC^, Βθ e R? representarem, cada um, um grupo alquinil-alquilo, alquenil-alquilo ou alquilo de cadeia linear oú ramificada contendo até 5 átomos de carbono e Rr; puder também representar um átomo de hidrogénio, de se fazer reagir um composto de íérmula geral (I), na qual R^ representa um átomo de· halogéneo, com ã amina còrrespondeate de foi^mula geral ΗθΗ^ΝΗ, ou com dimetil-hidrazina quando Ηθ e R? representarem, cad$ um', um grupo metilo; seguindo-se opcionalmente a conversão de um composto de férmula geral (I) assim obtido, em um outro composto ue férmula geral (I).
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçâo dfe compostos de -fórmula geral (I) na qual H^ nãc representa um grupo formilo e nem Ηθ nem R? representam um grupo alquenil-alquilo ou alquinil-alquilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

136* .
3,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I_) na. qual Bg representa um grupo alquil-sulfonilo/sulfinilo/tio que é opcionalmente subs tituído por halogéneo e contém entre 1 e 4 átomos de carbono, ou um grupo alquenil- ou alquinil-sulfonilo / sulíinilo/tio que seja opcionalmente substituido por halogéneo e contenha até-4 átomos de carbonoj R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino ou metil-amino e R^ representa um átomo de halogéneo ou um grupo ciano ou nitro, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4,- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral (i) na çual R^ represènta mn grupo ciano ou nitro, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acerdò com uma qualquer das reivindicações anteriores, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual R,, contém um grupo trifluoro-metilo ou trifluorõ-metoxi ί

-137 e representa um grupo alquil-sulfonilo/sulfinilo/tio opcionalmente halogenado contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídob.
6,- Processo de acordo com a reivindicação 5» para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual R, representa um grupo triflubrc-metil-tio, trifluoro-afetil-sulYinilo ou trifluoro-metil-sulfonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

t
7,- Processa de acordo com uma qualquer das reivindicações? anteriores, a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual representa um grupo 2,4.,6-tricioro-, 2,6-dicl oro-4-dif luoro-met oxi- ,

2- c 1 o r o- 4-1 ri fluo r o- metil-, 2- b romo- 6- c lo rc-4-1 ri fluo r o- metil-, 2,6-dibrcmo-4-trif luoro-metil- ou 2-bromo—4- tri fluoro-met il- fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais coiTespondentemente substituídos.
8.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual representa um grupo 2,6-dicloro-4-trifluoro-metilou 2,6-dicloro-4-triflucrc-metoxi-fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais córrespondentemente

-138- substituídos..
9,- Processo para a preparaçSo de um composição artrcpodi. cida, nesatocida das plantas, antelmintlca ou anti-prctozoários·. caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto ue fórmula geral (I), como ingrediente activo, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um ou vários veículos ou diluentes compatíveis»

Lisboa, 9 de Junho de 1988

O Agenfe Oficial da Propriedade industrial ^139s<

Processo papa a preparação de derivadoí de N-fenil-£irâzóis”

Descreve-se um processo para preparação de derivados de N-fenil-pirazol de fórmula geral (D caracterizado pelo facto:

(a) quando Rp representar um grupo de fórmula geral JUSOp cu R^cO ou R^S, R^ representar um grupo amino insubstituído e R₁representar um grupo ciano ou acetilo, de se fazer reagir um comoosto de fórmula ereral

Cl

C=SNHR„

Cit) ^ς8 na qual representa um grupo ciano ou acetilo e R^ tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral R^CH^CNÇ na qual TL, tem o significado definido antes;

(b) quando R2 representar um grupo de fórmula geral R^S e R^ representar um grupo amino de fórmula geral -ΙϊΕθΕ . na qual R^ e R? representam, cada um um átomo de hidrogénio ou um grupo alquinil-alquilo, alquenil-alquilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada conforme definido antes, de se fazer reagir um composto correspondente 1 fórmula geral (1) na qual R^ é substituído pelo átomo de hidrogénio, com um compcstc de fórmula geral

E.-SC1 (m) na qual E tem o significado definido antes;

(c) quando E^ representar um átomo de cloro ou de flúor, Eg renres^ntar um grupo de fórmula geral R-3C-> , Ej-SO ou E^S, e E₇representar um grupo amino, de se fazer reagir um composto de fórmula geral

E-,

C=C

CIV)

IiC na qual X e X representar, cada um, um átomo de cloro ou representam, cada um um átomo de flúor, com uma fen;1-hidrazina de fórmula geral

R₄NHNH₂ na qual E^ tem o significado definido antes, ou um seu sal de adição ae ácido;

(d) (1) quando R₂ represenrar um grupo de fórmula geral E^S,

Ε^ representar um átomo de cloro,bromo,iodo ou flúor ou um grupo ciano ou nitro e R^ representar um grupo amino, de se fazer reagir um composto correspondente à fórmula geral (I), na qual ^2 está substituído por um grupo tiocianato, com um composto de fórmula geral

Bç-Jls-Σ! (VI) na quál K- tem o significado definido antes e X, representa ? f um átomo de halogéneo, ou com un composto de fórmula geral

Sg-C^C” L? cm.

em que B^-CsC” corresponde a TEQ. na fórmula geral (1);

•(d) (2) quando Representar um grupo de fórmula geral S_S em que H^S é diferente do grupo 1-alauenil-tio ou 1-alquinil-tió, de se fazer reagir um Oomposto correspondente ã fórmula geral· (I>, na qual ^es=^á substituído por um grupo tiocianato, com uma base ou com um agente de redução na presença de um reagente de fórmula ^eral

Eb t-T.

(Vil) na qual tem o significado definido antes para S_, com a exclusão do grupo 1-alquenilo e 1-alquinilo e Xn representa •um átomo de halogéneo, ou com uma babe na presença de um composto de fórmula geral F₂C=C(Z) (2'J (VIIA) na qual 2 representa um áromc- de flúor, cloro ou bromo e. 2’ tem o significado definido antes para Z ou representa un grupo trifluoro-metilo;

(d) (3) quando 5^ não representar uto grupo 1-alquenil-tio ou

142- l-alquiríil-tio, de se alquilar redutivamente um diasulfetn de fórmula geral

Rn rr (VIII) •a “*2 ha qual F.^, R^ e R^ têm os significados definidos antes₄utilizando um agente de redução na presença ie uma base e de um halogeneto de fórmula geral (VII) em que E ’ possui a significação 'anterior;

(e) quando lU representar um grupo de fórmula geral.ou R^SO^, de se oxidar o átomo de enxofre em um composto de fórmula geral I oa qual Pl representa um grupo de fórmula geral Ε-Ξ;

(f) quando 2, representar um áteme de flúor, clore, bromo ou icdo ou um grupo ciano ou nitro de se-'diazotar x. composto correspondente a fórmula geral (I) na qual R^ está substituído por um grupo amino e R₇ representa um átomo- de hidrogénio ou um grupo amino, e de se converter c grupo amiiío diazotado refpreseiitado pelo símbolo R. , por métodos conhecidos, em um átomo de

u.

flúor, cloro, bro'mo ou iodo· ou jgrupo ciano ou nitre ou quando iS._a. representar um átpmo' de halcgerieo de se diazotar um composto de fórmula geral (I) na qual F^ representa um 'grupo amino e de converter o grupo amino diazotado representado pelo símbolo

R-, por ^êtodos conhecidos, em um átomo de-halogéneo;

(g) guando E^ representar um átcmo de flúor ou um grupo ciano e Ey representar um átomo de* hidregéneb ou um grupo amino*, de se fazer reagii? um halogeneto de formula geral (I) na, qual E^ representa um átomo de clcrc ou de breno, ccm um fluoreto de metal alcalino ou com um cianeto metálico para converter c átomo de cloro ou de bromo em um átomo de flúor ou em um grupo ciano;

(n) quando E^ representar um grupo nitro e E£ representar um grupo de fórmula geral ElSO^ ou R_SO, de se fazer reagir”um composto correspondente ã fórmula geral (I) na qual E^ está suestituído por um grupo amino insubstituído e E? representa um grupo de fórmula geral E^3C2? K^O ou K^S, e E~ representa um átomo de hidregéneo ou um grupo amino, com um oxidante para converter 0 grupo amino insubstituído em um grupo nitre representado pelo símbolo (i) quando R^ representar um grupo ciano e R_T representar um átomo de hidrógénio cu um grupo am:no, de se desidratar um composto correspondente à fórmula geral (I) na qual R, está substituído pelo grupo carbamoilo;

(j) quando R , reoresentar um gruoo acetilo e S_ representar um

1 * 5.

átomo de hidrogénio cu um grupo*amino, de se fazer reagir um nitrilo correspondente de fórmula geral (I), na qual R^ representa um grupo* ciano, ou um éster correspondente em que E^ está substituído por um ^rupo alcoxi-carbonilo de fórmula geral

CO^R, na qual E representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 0 atemos de carbonc, cu um ácido carboxílico em que Rg está substituído por um grupo carboxi, com metil-litio, ou de se fazer reagir um nitrilo de fórmula geral (I), na qual Rg repres-nta um grupo ciano, ou um éster em que Rg está substituído por um grupo alcoxi-carbonilo de fórmula geral C0₂R ccm um reagente de Grignard de fórmula geral CH^gX-, na qual X^ representa um átemo de halogêneo;

(l) quando R, representar um grupo acetilo e R₂ possuir a significaçSo anterior de se oxidar um alcoól correspondente a fóraulh geral (Σ), na qual Sg está substituído por um grupo hidrevi-etilo, com um oxidante;

(m) quando S representar um crupo formilo e R„ possuir a si1 ~ 3 gniíicaçSo anterior, de se fazer reagir um nitrilo correspondente de fórmula geral (1), na qual Rg representa um grupo ciano, ccm um agente de reduçSo seguindo-se a hidrólise ácida ou com níquel de Raney em ácido fórmico para converter c grupo ciano num grupe foi'mílo.

(ii) de se converter por métodos conhecidos um composto de fór^ mula geral (1), na qual R^ representa um grupo amino de fórmula geral IíS^Rn, em um composto de fórmula geral (I), na qual R '

-Ο ί y %

representa um crupo amino de fórmula geral diferente;

(o) quando R_, representar um grupo alcoxi-metileno-amino de cadeia linear ou ramificada contendo entre £ e 5 átomos de carbonc que podem ser insubstituídos ou substituídos no radicai metileno por um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo en145tre uare quatro átomos de carbono, de se fazer reagir um composto de fórmula gersl (I), na qual R_ representa um grupo amino insubstituído, com um tris-alccxi-alcano;

(p) quando S₇ representar um grupo de fórmula geral na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear òu ramificada contenooentre um e quatro átomos de carbo»jò,'de se fazer fea^ir um composto de fórmula geral (1), na qual R„ reoresenta um grupo de fórmula geral

-N=C(OS^y)S^g, na qúal 5^? representa um èrupc alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e -6 átomos de carbono, com um agente redutor;

(q) quando R^ representar um grupo formilo, acetilo, ciano ou nitre e R^ representar um átome de flúor, de se subme ler a uma reacção de permuta de halogêneo com um ccmpcstc de fórmula geral (I) na qual R^ representa um átomo de cloro ou de bromo;

(r) quando R- representar um átomo de hidrogénio, de se fazer reagir um composto de fórmula geral(l), na qual R_ representa um grupo amino, ccm um agente de diazotaçSc no seio de um dissolvente e uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, para se converter o grupo amino representado pelo símbolo R em um átemo de hidrogénio;

(sj guando R^ representar o grupo ciano ou ritro e R_P representar um .grupo de fórmula geral'R-OC^, R^ e R? representarem, cada um, um grupo alquinilo-alquilo, alquenil-alcuilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 5 átomos de car-146bonó e B^_puder também representar um átomo de hidrogénio, de se fazer reagir um composto .de fórmula geral (I), na qual E^ representa um átomo de halogênio, com a amina correspondente de fórmula'geral BgR-,ίιΗ, cu com dimetil-hidrazina quando Bg e Hil representarem, cada um, um grupe metilo; seguindo-se opcional mente a conversão de um composto de fórmula geral (I) assim obti do, em um outro composto de fórmula geral (I), Cs compostos as.sim obtidos possuem propriedades artropodicidas, nematonidas das plantas_t antelmínticas e anti-protozeários.