KR20090083453A - 피라졸 유도체의 술피닐화 방법 - Google Patents

피라졸 유도체의 술피닐화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (II)을 1종 이상의 아민 산 착체 (여기서 아민(들)은 3급 아민으로부터 선택되고, 산(들)은 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산 및 술폰산 유도체로부터 선택됨)의 존재 하에 할로겐화제를 첨가하여 트리플루오로메틸술핀산, 트리플루오로메틸술핀산 무수물, 및 트리플루오로메틸술피네이트 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염 및 산 및/또는 염(들)의 혼합물로부터 선택된 술피닐화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 피라졸 유도체의 술피닐화 방법에 관한 것이다.
피라졸 유도체, 술피닐화, 아민 산 착체, 할로겐화제

Description

피라졸 유도체의 술피닐화 방법{PROCESS FOR THE SULFINYLATION OF A PYRAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (II)을 1종 이상의 아민 산 착체 (여기서 아민(들)은 3급 아민으로부터 선택되고, 산(들)은 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산 및 술폰산 유도체로부터 선택됨)의 존재 하에 할로겐화제를 첨가하여 트리플루오로메틸술핀산, 트리플루오로메틸술핀산 무수물, 및 트리플루오로메틸술피네이트 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염 및 산 및/또는 염(들)의 혼합물로부터 선택된 술피닐화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 피라졸 유도체의 신규 술피닐화 방법에 관한 것이다.
피라졸-유형 화합물의 술피닐화는 피라졸 헤테로사이클 탄소 원자 상의 수소 원자를 RS(=O)-기로 치환하는 것을 지칭한다.
P(O)Cl3와 CF3S(O)ONa의 혼합물을 사용하는 각종 유기 분자 (피라졸 유도체는 포함하지 않음)의 직접적인 술피닐화가 문헌 [T. Billard, A. Greiner, B. R. Langlois, Tetrahedron 55 (1999), p. 7243-7250]에 기재되어 있다. 또한, 문헌 [C. Wakselman, M. Tordeux, C. Freslon, L. Saint-Jalmes, Synlett 2001, p. 550-552]에는 방향족 화합물의 직접적인 술피닐화가 트리플산 (CF3S(O)2OH)의 존재 하에 CF3S(O)ONa 또는 CF3S(O)OK에 의해 일어난다는 것이 교시되어 있다.
5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (II)의 직접적인 술피닐화 방법이 EP-A 668 269, EP-A 1 331 222, CN-A 1374298 및 문헌 [Y. Huilong, M. Zengeng, W. Shujuan, J. Hebei University of Science of Technology, Vol. 25(2), Sum 69 (2004), Serial no. 1008-1542 (2004) 02-0018-03]에 기재되어 있다.
EP 668 269에는, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (II)을 트리플루오로메틸술핀산 CF3S(O)OH 및 이의 유도체 CF3S(O)Cl, CF3S(O)ONa, CF3S(O)N(CH3)2 또는 CF3S(O)N(CH2CH3)2로 술피닐화하는 것이 기재되어 있다. 염소화제로서, 포스겐, 클로로포르메이트, PCl5 및 SOCl2가 언급된다. 1급, 2급 또는 3급 아민, 바람직하게는 디메틸아민, 피리딘, 트리메틸아민, 디에틸아민 또는 이소프로필아민의 토실레이트, 히드로클로라이드 및 메실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 시약 ("화합물 C") 또는 기체 염화수소가 임의로 등몰량의 파라-톨루엔술폰산의 존재 하에 첨가되어 반응을 완료시킬 수 있다는 것이 기재되어 있다. 하기 반응물 조합에 대한 예가 제공된다:
CF3S(O)Cl, 디메틸아민 p-토실레이트;
CF3S(O)Cl, 피리딘 히드로클로라이드염;
CF3S(O)N(CH3)2, p-톨루올술폰산, 염화수소산;
CF3S(O)Cl, 디메틸아민 p-토실레이트, 염화수소산; 및
CF3S(O)ONa, 디메틸아민 p-토실레이트, SOCl2.
술피닐화제로서 CF3S(O)Cl을 이용하여 수행된 반응은 최종 생성물의 최고 수율을 제공한다.
CN-A 1374298에 기재된 방법은 EP 668 269에 기재된 방법의 특정 결점을 극복하도록 개발되었다. CN-A 1374298에는 CF3S(O)Cl이 매우 불안정하고, CF3S(O)N(CH3)2 및 CF3SOOH가 제조하기 비교적 어렵고, CF3S(O)ONa의 반응성이 높지 않으며, 술피닐화 반응에서의 수율이 상응하게 비교적 낮다고 언급되어 있다. CN-A 1374298에는 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (II)을 트리플루오로메틸술핀산의 칼륨염 CF3S(O)OK 또는 트리플루오로메틸술핀산의 칼륨염 CF3S(O)OK와 나트륨염 CF3S(O)ONa의 혼합물로 술피닐화하는 것이 기재되어 있으며, 여기서 술피닐화제는 POCl3, PCl3, SOCl2, COCl2 또는 트리클로로메틸클로로메타노에이트와 조합된다. 임의로, 아민 산 착체 디메틸아민 p-토실레이트가 첨가되어 반응을 완료시킬 수 있다. 하기 반응물 조합에 대한 예가 제공된다:
CF3S(O)OK; 디메틸아민 p-토실레이트; POCl3; 및
CF3S(O)OK/Na; 디메틸아민 p-토실레이트; SOCl2.
휠롱 등(Huilong et al.)은 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (II)을 촉매량의 DMF (디메틸포름아미드)를 첨가하여 트리플루오로메틸술핀산의 나트륨염 (CF3S(O)ONa), 디메틸아민 p-토실레이트 및 SOCl2와 반응시키는 것을 설명한다.
EP-A 1 331 222에서는, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (II)을 트리에틸아민의 존재 하에 염소화제를 첨가하지 않고 술피닐화제로서 N-트리플루오로메틸술피닐숙신이미드를 사용하여 술피닐화한다. 중간체 N-트리플루오로메틸술피닐아미노-피라졸을 단리하고, 티아-프리스(Thia-Fries) 재배열 조건 하에서 최종 생성물 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴로 전환시킨다.
따라서, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (II)에서 최종 생성물 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴 (관용명: 피프로닐)로의 술피닐화는 문헌에서 상당한 주목을 받았으며, 초점은 술피닐화제의 최적화에 맞추어졌다.
그러나, 또한 최근 문헌 ["research progress on synthesis of fipronil and its main intermediates", Chinese Journal of Pesticides, 2004, Vol.43, no.12, 529-531]에서 언급된 바와 같이, 피라졸 중간체의 술피닐화는 여전히 대규모 공업 제조에 일반적으로 적합하지 않다고 밝혀졌다.
본 발명의 술피닐화의 반응 생성물은 피프로닐이며, 이는 상당히 중요한 시판용 살충제이다. 일반적으로, 살충제의 공업 제조 방법은 수익성의 이유로, 그러나 또한 가장 중요하게는, 잠재적으로 유해한 부산물의 존재를 방지하기 위해서 생성물의 수율 및 순도와 관련된 높은 요건을 충족시켜야 한다. 이는 또한 동물 건강 제품에 사용되어 반려 동물과 접촉하게 되는 피프로닐에 특히 관련된다.
또한, 건강에 유해한 영향을 미칠 수 있는 시약에 공장 작업자 또는 환경의 노출을 방지하기 위해 공업 제조 방법에 대한 법적 요건이 존재한다. 따라서, 가까운 장래에 CF3S(O)Cl과 같은 독성 시약을 사용하지 않는 공업 제조 방법을 갖는 것이 바람직하다.
또한, 실험실 규모에서 공업 규모로 공정의 규모 확대 동안, 그 자체 또는 실험실에서 각각 예견가능한 정도가 아닌 문제가 일어날 수 있다.
- 예를 들어, 대량 출발 물질의 충전 및/또는 용해는 작은 용기에서보다 큰 규모에서 훨씬 오래 걸릴 수 있으며, 이때 반응 속도가 유의하게 변화하여 전환율 및 생성물 스펙트럼을 변화시키는 효과가 나타난다.
- 언급될 수 있는 또다른 예는, 용해도 또는 텍스쳐(texture)로 인해 대규모에서 목적하는 주 생성물로부터 분리하기 어려운 부산물이 출현한다는 것이다. 추 출, 여과 및 필터 막힘에 의한 문제가 일어날 수 있다. 불용성 출발 물질 또는 반응 (부)산물이 또한 교반, 열 발산 또는 펌핑에 문제를 일으켜 불균질 반응 혼합물을 유도할 수 있다.
- 또다른 문제는 대규모 공정에서 반응 온도 추이의 제어이다. 부산물 스펙트럼에 영향을 미칠 수 있는 온도 비율은 일반적으로 낮다. 높은 반응 온도 및/또는 공격적인 반응 매질이 부식을 일으킬 수 있으므로, 또한 경제적 이유 때문에, 적당한 반응 조건 (저온)이 바람직하다.
- 고체의 흡습성 성질은 유리하게는 본질적으로 물을 함유하지 않는 조건 하에서 수행되는 반응을 복잡하게 할 수 있다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 방법을 아민 산 착체 (여기서 산은 H2SO4이며 본 발명의 방법에서 정의된 바와 같은 산이 아님)를 사용하여 수행하는 경우, 반응 수율은 매우 불량하다.
- 바람직하게는 본 발명의 방법에서 비반응성 촉매, 예컨대 3급 아민, 예를 들어 트리에틸아민 산이 사용되어 부반응을 방지한다. 2급 또는 1급 아민이 술피닐화제와 반응할 수 있다.
- 후처리를 용이하게 하기 위하여, 바람직하게는 증류에 의해 제거될 수 있는 시약이 사용된다. 고체는 산성 또는 알칼리성 용매로 세척하여 제거한다. 후처리 동안 상 분리를 방해할 수 있는 상 전달 촉매 성질을 갖는 시약을 사용하는 것은 유리하지 않다.
이러한 배경지식 및 현재 피프로닐 공업 제조용 필수 출발 물질 중 하나가 높은 환경 독성을 나타내며 오존층 파괴 물질에 대한 몬트리올 의정서(Montreal Protocol on Substances that Deplete the Ozone Layer)에 의해 제조 단계가 제거되기로 예정되어 있는 CF3Br (예를 들어 WO 01/30760 참조)이라는 사실에 직면한 가운데, 본 발명의 목적은 피프로닐을 고순도 및 고수율로 제공하면서 위험한 시약의 사용 및 기술적 반응 제어로 인한 문제를 방지하는, 피프로닐의 신규 대규모 공업 제조 방법을 개발하는 것이다.
따라서, 도입부에 정의된 방법을 발견하였다. 수득된 생성물 피프로닐은 해충 방제를 위한 농업용 및 비경작용 살충제로서 사용하기에 적합하다. 또한, 수득된 피프로닐은 동물 건강 해충 및 기생충 방제를 위한 동물 건강 분야에서 사용하기에, 특히 포유동물 상의 벼룩 및 진드기에 대한 장기간 지속적인 보호에 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴을 함유하는 살충 또는 살기생충 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 곤충, 진드기 또는 선충류, 또는 이들의 먹이 공급처, 서식지, 사육지 또는 위치(locus)를 살충 유효량의 본 발명의 방법에 의해 제조된 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴과 접촉시켜 곤충, 진드기 또는 선충류를 방제하는 방법, 및 식물의 잎 또는 종자, 또는 식물이 성장하는 토양 또는 물에 살충 유효량의 본 발명의 방법에 의해 제조된 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴을 적용하여 성장하는 식물을 곤충, 진드기 또는 선충류의 공격 또는 침입으로부터 보호하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법에 따라, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴은 통상 5 g/ha 내지 2000 g/ha의 양으로 적용된다.
또한, 본 발명은 살기생충 유효량의 본 발명의 방법에 의해 제조된 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴 또는 이의 수의학상 허용되는 거울상이성질체 또는 염을 동물 또는 이들의 서식지에 경구, 국소 또는 비경구 투여하거나 적용하는 것을 포함하는, 기생충에 의한 침입 또는 감염에 대해 동물을 치료, 방제, 예방 또는 보호하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴 또는 이의 수의학상 허용되는 거울상이성질체 또는 염을 수의학상 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 기생충에 의한 침입 또는 감염에 대해 동물을 치료, 방제, 예방 또는 보호하기 위한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 조성물은 농축물이거나 또는 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴을 살기생충 유효량으로 함유할 수 있다.
술피닐화 반응의 초기 또는 진행 동안 첨가된 특정 아민 산 착체에 대한 예가 제공되어 있지만, 반응 제어 또는 최종 생성물 피프로닐의 수율 및/또는 순도와 관련한 아민 산 착체의 특정 성질의 중요성에 대해서는 교시되어 있지 않다.
종래 기술 문헌 어디에도
a) 술피닐화제로서 트리플루오로메틸술핀산, 트리플루오로메틸술핀산 무수물, 또는 트리플루오로메틸술피네이트 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염, 또는 산 및/또는 염(들)의 혼합물 및
b) 1종 이상의 아민 산 착체 (여기서 아민(들)은 3급 아민으로부터 선택되고, 산(들)은 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산 및 술폰산 유도체로부터 선택됨)
를 사용하는 본 발명의 중요한 특징의 바람직한 조합은 언급되어 있지 않다.
EP-A1 668 269에서, 술피닐화제 CF3S(O)Cl, CF3S(O)N(CH3)2, CF3S(O)N(CH2CH3)2, CF3S(O)OH 및 CF3S(O)ONa가 포스겐 또는 SOCl2 또는 ClCO2C2H5와 함께 피프로닐 및 이의 밀접한 유사체 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(펜타플루오로술파닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴을 유도하는 방법에서 균등한 대안물로서 기재되어 있다. CF3S(O)ONa를 사용하지만 아민 산 착체의 부분으로서 3급 아민을 함께 사용하지 않는 한 예가 제공된다.
또한, EP-A1 668 269에서, 하기 바람직한 아민 목록이 제공된다: 디메틸아민, 피리딘, 트리메틸아민, 디에틸아민, 이소프로필아민의 토실레이트, 히드로클로라이드 또는 메실레이트. 아민 산 착체로서 피리딘 히드로클로라이드를 사용하지만 술피닐화제로서 CF3S(O)Cl을 함께 사용하지 않는 예가 제공된다.
따라서 본 발명의 신규 주제는 1종 이상의 아민 산 착체 (여기서 아민(들)은 3급 아민으로부터 선택되고, 산(들)은 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산 및 술폰산 유도체로부터 선택됨)의 존재 하에 할로겐화제를 첨가하여 트리플루오로메틸술핀산, 트리플루오로메틸술핀산 무수물, 및 트리플루오로메틸술피네이트 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염 및 산 및/또는 염(들)의 혼합물로부터 선택된 술피닐화제에 의해 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (II)을 술피닐화하는 것이다.
반응식은 하기와 같이 도시될 수 있다:
Figure 112009034713034-PCT00001
술피닐화제는 바람직하게는 트리플루오로메틸술핀산, 트리플루오로메틸술핀산 무수물, 트리플루오로메틸술피네이트 나트륨염, 트리플루오로메틸술피네이트 칼륨염, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 트리플루오로메틸술피네이트 나트륨염이 술피닐화제로서 사용된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따라, 트리플루오로메틸술피네이트 칼륨염이 술피닐화제로서 사용된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따라, 트리플루오로메틸술핀산이 술피닐화제로서 사용된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따라, 트리플루오로메틸술핀산 무수물이 술피닐화제로서 사용된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 트리플루오로메틸술피네이트 나트륨염과 칼륨염의 혼합물이 0.01:99.99 중량％ 내지 50:50 중량％의 혼합비로 술피닐화제로서 사용된다.
바람직하게는, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 대해 1.0 내지 1.35 몰당량, 가장 바람직하게는 1.2 몰당량의 술피닐화제가 사용된다.
바람직한 실시양태에서, 술피닐화제는 사용 전에 본질적으로 물을 함유하지 않을 때까지 건조된다. "물-무함유"는 고체 중 물의 함량이 5 ppm 내지 100 ppm을 초과하지 않는 것을 의미한다.
할로겐화제는 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드, 포스포옥시클로라이드, 옥살릴클로라이드, 포스겐, 트리포스겐 ((CCl3)2C(=O)), 클로로포르메이트, 포스포펜타클로라이드, 포스포트리클로라이드, 트리클로로메틸클로로메타노에이트, 및 크실렌술폰산 클로라이드로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 염소화제가 할로겐화제로서 사용된다. 바람직하게는, 티오닐클로라이드 또는 포스포옥시클로라이드가 염소화제로서 사용된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따라, 포스포옥시클로라이드가 염소화제로서 사용된다.
가장 바람직하게는, 티오닐클로라이드가 염소화제로서 사용된다.
바람직하게는, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 대해 1.15 내지 1.35 몰당량, 가장 바람직하게는 약 1.2 몰당량의 할로겐화제가 사용된다.
본 발명자들은 아민 산 착체의 선택이 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화에 중요한 역할을 한다는 것을 발견하였다. 술피닐화 반응에 영향을 미치는 중요한 성질은 입체적 (벌크) 성질 및 분자량, 및 또한 pK 값 및 용해도이다.
본 발명의 술피닐화 반응은 2-단계 반응의 1-용기(pot) 합성이다. 제1 단계는 피라졸 고리의 아미노기에 CF3S(O)-기의 첨가를 포함한다. 제2 단계에서, 티아-프리스 재배열을 통해 피프로닐이 형성된다:
Figure 112009034713034-PCT00002
아민 산 착체는 이러한 2-단계 반응에서 두가지 기능을 한다: (1) 술피닐레이트가 술피닐화제로서 사용되는 경우, 술핀산의 중간체 형성을 통해 할로겐화제에 의한 술피닐레이트의 활성화를 촉매한다. 이를 위해, 피라졸 화합물 II에 대해 0.01 내지 1.0 몰당량의 아민 산 착체 촉매량이 필요하다. (2) 티아-프리스 재배열을 가속화하고, 선택성에 유의한 영향을 미친다. 고수율 및 고순도를 얻기 위해서, 피라졸 화합물 II에 대해 1 몰당량 초과의 아민 산 착체 전량이 단계 2에 유리하게 사용된다.
본 발명의 술피닐화 방법은 유리하게는 물의 본질적 부재 하(즉 물 5 내지 100 ppm 미만)에서 수행되므로, 낮은 흡습성 또는 본질적으로 비흡습성을 나타내는 아민 산 착체가 바람직하다.
바람직한 3급 아민은 알킬 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 디메틸 에틸 아민, 디에틸 메틸 아민, 디메틸 n-프로필 아민, 디이소프로필 에틸 아민, DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔), DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔), 메틸 모르폴린, 에틸 모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 메틸 피페리딘, 메틸 피롤리딘, 또는 메틸디벤질아민; 또는 방향족 아민, 예컨대 피리딘, DMAP (디메틸아미노피리딘), 콜리딘, 루티딘, 피리미딘, 피라진, 또는 피페라진이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 3급 아민은 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 디메틸 에틸 아민, 디에틸 메틸 아민, 디메틸 n-프로필 아민, 디이소프로필 에틸 아민, DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔), DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔), 메틸 모르폴린, 에틸 모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 메틸 피페리딘, 메틸 피롤리딘, 및 메틸디벤질아민, DMAP (디메틸아미노피리딘), 콜리딘, 루티딘, 피리미딘, 피라진, 및 피페라진으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 3급 아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸 에틸 아민, 디에틸 메틸 아민, 디메틸 n-프로필 아민, 메틸 모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 메틸 피페리딘, 메틸 피롤리돈, 메틸디벤질아민, 및 피리딘으로부터 선택된다.
트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸 에틸 아민, 디메틸 n-프로필 아민, 또는 피리딘이 특히 바람직하다. 트리에틸아민 및 피리딘이 매우 바람직하다. 매우 바람직한 실시양태에서, 아민은 트리에틸아민이다. 또한, 매우 바람직한 실시양태에서, 아민은 피리딘이다. 또한, 매우 바람직한 실시양태에서, 아민은 트리메틸아민이다. 또한, 매우 바람직한 실시양태에서, 아민의 질소 원자에 부착된 1개 이상의 알킬기는 메틸기이다. 또한, 매우 바람직한 실시양태에서, 아민기의 질소 원자는 sp3 혼성화되며, 즉 이웃 원자에 이중 결합을 형성하지 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 아민 산 착체의 바람직한 산은 염화수소산, 불화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 또는 술폰산 유도체, 예컨대 방향족 술폰산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 4-에틸 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 크실렌 술폰산, 2,3-디메틸벤젠 술폰산, 2,4-디메틸벤젠 술폰산, 2,5-디메틸벤젠 술폰산, 2,6-디메틸벤젠 술폰산, 1-나프탈렌술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 디메틸벤젠 술폰산의 2개 이상의 이성질체의 혼합물, 또는 메시틸렌 술폰산; 또는 알킬 술폰산, 예를 들어 메탄 술폰산 또는 캄포 술폰산; 또는 할로알킬술폰산, 예를 들어 트리플루오로메틸술폰산이다.
본 발명에서 사용하기 위한 아민 산 착체의 보다 바람직한 산은 염화수소산, 불화수소산, 또는 술폰산 유도체, 예컨대 방향족 술폰산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 크실렌 술폰산, 메시틸렌 술폰산; 또는 알킬 술폰산, 예를 들어 메탄술폰산; 또는 할로알킬술폰산, 예를 들어 트리플루오로메틸술폰산이다.
pK 값이 2 미만인 산이 특히 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 아민 산 착체의 선택에서, pKa 6 미만, 바람직하게는 5 미만, 및 10 초과인 것이 바람직하다.
가장 바람직한 산은 염화수소산, p-톨루엔술폰산, 크실렌 술폰산, 또는 벤젠 술폰산이다,
최적 수율과 관련하여 가장 바람직한 산은 염산이다.
바람직한 아민 산 착체 Q는 하기 표 1에 나열된다.
Figure 112009034713034-PCT00003
Figure 112009034713034-PCT00004
Figure 112009034713034-PCT00005
Figure 112009034713034-PCT00006
Figure 112009034713034-PCT00007
Figure 112009034713034-PCT00008
Figure 112009034713034-PCT00009
Figure 112009034713034-PCT00010
산이 염화수소산 또는 브롬화수소산, 특히 염화수소산인 아민 산 착체가 바람직하다.
또한, 산이 p-톨루엔 술폰산, 벤젠 술폰산, 또는 크실렌 술폰산인 아민 산 착체가 바람직하다.
아민 산 착체 Q-2, Q-5, Q-12, Q-17, Q-22, Q-32, Q-42, Q-52, Q-142, Q-145, Q-147, Q-162, Q-165, Q-172, Q-175, Q-212, Q-215, Q-222, Q-225, Q-232, 및 Q-235가 바람직하다.
아민 산 착체 Q-2, Q-5, Q-6, Q-7, Q-12, Q-82, Q-85, Q-86, Q-87, Q-102, Q-105, Q-106, Q-107, Q-112, Q-115, Q-116, Q-117, Q-122, Q-125, Q-126, Q-127, Q-132, Q-135, Q-136, Q-137, Q-142, Q-145, Q-146, Q-147, Q-212, Q-215, Q-216, Q-217, Q-222, Q-225, Q-226, Q-227, Q-232, Q-235, Q-236, 및 Q-237이 보다 더 바람직하다.
아민 산 착체 Q-2, Q-5, Q-6, Q-7, Q-12, Q-142, Q-145, Q-146, Q-147, Q-212, Q-215, Q-216, Q-217, Q-222, Q-225, Q-226, Q-227, Q-232, Q-235, Q-236, 및 Q-237이 가장 바람직하다.
본 발명의 방법에서 이들의 용도와 관련하여, 하기 표에 제공된 술피닐화제와 아민 산 착체의 조합이 특히 바람직하다.
표 2
트리플루오로메틸술피네이트 나트륨염이 술피닐화제로서 사용되고, 아민 산 착체는 각 경우 표 1의 줄이다.
표 3
트리플루오로메틸술피네이트 칼륨염이 술피닐화제로서 사용되고, 아민 산 착체는 각 경우 표 1의 줄이다.
표 4
트리플루오로메틸술핀산이 술피닐화제로서 사용되고, 아민 산 착체는 각 경우 표 1의 줄이다.
표 5
트리플루오로메틸술핀산 무수물이 술피닐화제로서 사용되고, 아민 산 착체는 각 경우 표 1의 줄이다.
표 6
트리플루오로메틸술피네이트 나트륨염과 칼륨염의 혼합물이 0.01:99.99 중량％ 내지 50:50 중량％의 혼합비로 술피닐화제로서 사용되고, 아민 산 착체는 각 경우 표 1의 줄이다.
또한, 본 발명의 추가 실시양태에서, 루이스산, 예컨대 AlCl3, FeCl3, CaCl2, ZnCl2, BF3, TiCl4, 또는 ZrCl4가 상기 기재된 양성자산에 대한 교환에 사용될 수 있다.
아민 산 착체를 2 부분, 단계 1을 위한 1 부분 및 화학식 II의 피라졸 첨가 후 1 부분으로 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
반응 진행 동안 2개의 상이한 아민 산 착체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 제1 아민 산 착체가 단계 1에서 피라졸 II에 대해 0.2 내지 1 몰당량의 양으로 첨가되어 할로겐화제에 의한 술피닐레이트의 활성화를 촉매할 수 있다. 화학식 II의 피라졸 첨가 후, 단계 2 티아-프리스 재배열에서, 제1 아민 산 착체와 상이한 제2 아민 산 착체가 피라졸 II에 대해 0.2 내지 1 몰당량의 양으로 첨가된다.
바람직하게는, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 대해 1.4 내지 2.2 몰당량, 가장 바람직하게는 1.5 내지 1.8 몰당량의 본 발명에 따른 아민 산 착체가 사용된다.
술피닐화제가 트리플루오로메틸술핀산 또는 트리플루오로메틸술핀산을 함유하는 혼합물인 경우, 트리플루오로메틸술핀산의 몰량과 동일한 몰량의 아민 산 착체가 바람직하게는 아민의 첨가에 의해 계내 생성되고, 요구되는 1.4 내지 2.2 몰당량을 수득하기 위해 필요한 나머지 몰량은 아민 산 착체로서 첨가된다.
바람직한 실시양태에서, 아민 산 착체는 사용 전에 본질적으로 물을 함유하지 않을 때까지 건조된다. "물-무함유"는 고체 중 물의 함량이 5 ppm 내지 100 ppm을 초과하지 않는 것을 의미한다.
추가의 첨가제, 예컨대 칼륨 플루오라이드, 펜타플루오로페놀, 디메틸포름아미드, 또는 2,4-디니트로페놀이 유리하게는 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 이들 첨가제는 바람직하게는 반응 출발 전 또는 반응 출발시 각각 반응 혼합물 또는 출발 물질의 용액 또는 현탁액에 첨가된다. 가장 바람직하게, 첨가제는 5℃ 내지 10℃의 저온에서 첨가된다.
바람직한 실시양태에서, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 대해 0.1 내지 1.5 몰당량의 칼륨 플루오라이드가 반응 출발시 또는 반응 출발 전 5℃ 내지 10℃에서 각각 반응 혼합물 또는 출발 물질의 용액 또는 현탁액에 첨가된다.
펜타플루오로페놀, 디메틸포름아미드, 또는 2,4-디니트로페놀을 촉매량으로 또는 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 대해 0.10 몰당량으로 첨가하는 것이 유리하다.
바람직한 실시양태에서, 첨가제는 사용 전에 본질적으로 물을 함유하지 않을 때까지 건조된다. "물-무함유"는 고체 중 물의 함량이 5 ppm 내지 100 ppm을 초과하지 않는 것을 의미한다.
반응은 바람직하게는 하기로부터 선택된 불활성 유기 용매에서 수행될 수 있다:
- 지방족, 지환족 또는 방향족, 임의로 할로겐화 탄화수소, 예컨대 방향족 유기 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 트리플루오로메틸벤젠, 벤젠, 니트로벤젠, 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠, 및 에틸벤젠, 바람직하게는 톨루엔 및 크실렌, 가장 바람직하게는 톨루엔; 또는 지방족 또는 지환족, 임의로 할로겐화 탄화수소, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 벤진, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 (클로로포름), 사염화탄소, 바람직하게는 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 트리클로로메탄; 및
- 에테르, 예를 들어 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 에틸렌 글리콜 디메틸- 또는 디에틸에테르; 및
- 케톤, 예를 들어 아세톤 또는 부탄온; 및
- 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴; 및
- 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드, DMI (1,3-디메틸-2-이미다졸리디논), 디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 및
- 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드.
바람직한 실시양태에서, 본질적으로 물을 함유하지 않는 용매가 사용된다. "물-무함유"는 용매 중 물의 함량이 5 ppm 내지 100 ppm을 초과하지 않는 것을 의미한다. 가장 바람직한 용매는 물-무함유 톨루엔이다.
반응은 불활성 기체 분위기 하, 예컨대 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 수행된다.
바람직한 실시양태에서, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 대해 총 3.0 내지 8.0 몰당량, 보다 바람직하게는 4.0 내지 7.5 몰당량, 가장 바람직하게는 4.5 내지 6.5 몰당량의 용매가 사용된다. 이러한 비교적 고농도의 출발 물질은 술핀아미드 중간체로의 전환을 최대화한다.
출발 물질이 배합 전 별도로 각각 용해 및/또는 현탁되는 경우, 용매의 약 25％ 내지 40％가 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴을 용해 및/또는 현탁시키는데 사용된다.
일반적으로, 출발 물질 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴, 아민 산 착체, 술피닐화제 및 염소화제의 첨가 순서는 통상 자유롭게 선택될 수 있다.
바람직하게는, 각각의 출발 물질이 반응 혼합물에 첨가되기 전 반응 용매에 각각 용해 또는 현탁된다.
할로겐화제는 바람직하게는 반응 혼합물 중 아민 산 착체 또는 술피닐화제의 부재 하에 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 첨가되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 할로겐화제는 용매에 용해되고, 용매에 각각 모두 용해 또는 현탁된 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴, 아민 산 착체 및 술피닐화제를 함유하는 반응 혼합물에 첨가된다.
바람직한 실시양태에서, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (II)은 술피닐화제, 아민 산 착체 및 할로겐화제를 함유하는 혼합물과 배합된다. 이 경우, 술피닐화제, 아민 산 착체 및 할로겐화제를 함유하는 혼합물에 할로겐화제의 제1 부분 (화합물 II에 대해 약 1 몰당량과 동일함)을 포함시키고, 이어서 화합물 II의 첨가 및 대략 30 내지 60분의 교반 후 및 30 내지 50℃로 온도 상승 직전에 제2 부분 (화합물 II에 대해 약 0.1 내지 0.2 몰당량과 동일함)을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
술피닐화제가 트리플루오로메틸술핀산인 경우, 트리플루오로메틸술핀산 및 할로겐화제를 아민 산 착체의 용액 또는 현탁액에 동시에 첨가하고, 이어서 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 용액을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 용매 (바람직하게는 톨루엔)에 용해 또는 현탁된 술피닐화제, 아민 산 착체 및 할로겐화제의 혼합물은 약 3℃ 내지 10℃로 냉각되고, 약 90℃ 내지 110℃로 가열된 용매 (바람직하게는 톨루엔) 중 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 용액은 냉각 혼합물과 배합된다.
바람직한 실시양태에서, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴, 술피닐화제, 아민 산 착체 및 염소화제의 배합 후, 온도는 5 내지 60분 이내에 30℃ 내지 55℃로 상승한다.
또한, 반응 온도를 초기에 -20℃ 내지 10℃에서 5 내지 60분, 바람직하게는 20 내지 40분 동안 유지하고, 이어서 5℃/분 내지 45℃/분의 속도로 30℃ 내지 55℃로 온도를 상승시키는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 고순도 생성물을 수득하기 위해, 반응 혼합물은 35℃를 초과하지 않는 온도로 상승한다. 술피닐화제가 CF3S(O)OH이거나 또는 CF3S(O)OH를 함유하는 경우, 초기 반응 온도는 바람직하게는 트리플루오로메틸술피네이트 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염의 경우 -20℃ 내지 5℃이며, 초기 반응 온도는 바람직하게는 -5℃ 내지 10℃이다.
반응 시간은 반응 온도, 공정 동안의 온도 제어, 및 상이한 시약 및 용매에 좌우된다. 숙련자는 목적하는 수율 및 순도를 달성하기 위해 적절한 반응 시간을 결정할 수 있을 것이다. 전형적으로, 반응 시간은 약 5 내지 15시간, 바람직하게는 10 내지 15시간일 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 반응은 가압 용기 내 1,013 bar (1 atm) 내지 약 4 bar의 압력에서 수행된다.
반응 완료 후, 피프로닐은 통상적인 방법을 사용하여, 예컨대 반응을 NaHCO3와 같은 히드로젠 카르보네이트, NaCO3와 같은 카르보네이트, 또는 NaOH와 같은 히드록시드로 켄칭하고, 피프로닐을 비극성 유기 용매, 예컨대 에틸아세테이트 또는 메틸 tert-부틸에테르로 추출하고, 추출물을 예를 들어 NaHCO3와 같은 히드로젠 카르보네이트로 세척하고, 추출물을 예를 들어 진공 하에서 농축시키고, 피프로닐을 결정화하여 단리할 수 있다. 단리된 피프로닐은 필요한 경우 크로마토그래피, 재결정화 등의 기술에 의해 정제할 수 있다.
최종 생성물 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴의 결정화는 전형적으로, 비반응성 치환기, 예컨대 클로로, 플루오로, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-할로알킬을 갖는 비극성, 불활성, 바람직하게는 방향족 용매 중의 용액, 특히 벤젠, 에틸벤젠, 모노클로로벤젠, 모노플루오로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 스티렌, i-프로필 벤젠, n-프로필 벤젠, 2-클로로톨루엔, 3-클로로톨루엔, 4-클로로톨루엔, tert-부틸 벤젠, sec-부틸 벤젠, 이소-부틸 벤젠, n-부틸 벤젠, 1,3-디이소프로필벤젠, 1,4-디이소프로필벤젠, 2-니트로톨루엔, 3-니트로톨루엔, 4-니트로톨루엔, 니트로벤젠, 벤조니트릴, 메시틸렌, 트리플루오로메틸 벤젠, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 아세톤, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 이들의 혼합물 중의 용액, 바람직하게는 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠, 에틸벤젠 또는 톨루엔 중의 용액으로부터 수행된다.
바람직하게, 결정화는 모노클로로벤젠으로부터 수행된다.
바람직하게, 결정화는 디클로로벤젠으로부터 수행된다.
바람직하게, 결정화는 에틸벤젠으로부터 수행된다.
바람직하게, 결정화는 톨루엔으로부터 수행된다.
약 1 내지 30％의 극성 용매, 예컨대 케톤, 아미드, 알콜, 에스테르 또는 에테르, 바람직하게는 에스테르, 케톤 또는 에테르, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 펜탄-2-온, 디에틸케톤, 4-메틸-2-펜탄온, 3-메틸-부탄-2-온, tert-부틸-메틸-케톤, 시클로헥산온, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, N-부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 디에틸카르보네이트, 2-부톡시에틸아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 니트로메탄, 니트로에탄, 물, 에탄올, 메탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올, 부탄-2-올, tert-부탄올, 2-메틸-프로판-1-올, 2-메틸-프로판-2-올, 펜탄-3-올, 2-메틸-부탄-1-올, 3-메틸-부탄-1-올, 1,2-에탄디올, 1,3-프로판디올, 1,2-프로판디올, 시클로헥산올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 또는 이들의 혼합물을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 피프로닐은 물로부터, 임의로 약 1 내지 30％의 극성 유기 용매를 첨가하여 결정화된다.
조 생성물의 정제는 또한 숯 또는 실리카 상에서의 여과 또는 물로의 세척을 통해 달성될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 수득되는 경우, 결정화 전 조 반응 혼합물 중 수득된 생성물 피프로닐은 피프로닐 합성의 전형적인 생물 활성 부산물인 하기 화합물 F를 용매 없이 계산시 3.0 중량％ 미만 함유한다.
Figure 112009034713034-PCT00011
조 생성물을 적합한 방법, 예컨대 세척 및 (재)결정화에 의해 정제한 후, 본 발명의 방법에 의해 수득된 피프로닐은 1.0 중량％ 미만의 화합물 F를 함유한다.
이외에, 수득된 생성물 피프로닐은 심지어 정제 후에도, 예를 들어 WO 01/30760에 기재된 바와 같은 현재 대규모 공업 방법의 통상적인 부산물인 화합물 D 10 ppm 미만을 함유한다. 피프로닐은 불활성 분위기에서 본 발명의 방법에 의해 제조되는 경우 산화 상태 (IV)의 황을 함유하는 화합물 200 ppm 미만을 함유한다. 또한, 현재 공업 방법의 부산물로서 전형적으로 나타날 수 있는 화합물 E는 함유하지 않는다.
또한, 수득된 생성물 피프로닐은 현재 공업 방법에서 사용되는 시약인 트리플루오로아세트산도 함유하지 않는다.
또한, 염소화제가 할로겐화제로서 사용되는 경우, 수득된 생성물 피프로닐은 실제로 브롬을 함유하지 않으며, 이는 브롬을 5 내지 20 ppm 초과로 함유하지 않는다는 것을 의미한다.
HPLC를 제이스피어(J'Sphere) ODS-H80, 4 μm, 4.6 x 250 mm (YMC) 컬럼이 장착된 휴렛 팩카드(Hewlett Packard) HP 1200, 켐스테이션(Chemstation) 상에서 수행하였다. 용출액 A: 90 중량％ 물 + 10 중량％ 아세토니트릴, 용출액 B: 10 중량％ 물 + 90 중량％ 아세토니트릴, 유속: 0.85 ml/분, 검출: 235 nm,
구배: 시간 [분] 0 2 17 25 35
A [％] 60 60 25 0 0
B [％] 40 40 75 100 100.
하기 제공된 수율은 후처리 후 수득된 정제된 결정질 생성물의 mol％이다. 순도는 수득된 고체의 중량％로 제공된다.
실시예 1: 톨루엔 6.5 몰당량 중 트리에틸아민 히드로클로라이드, 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
자기 교반 막대 및 온도계가 장착된 3-구 50 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 진 공 건조된 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 (4.29 g, 27.5 mmol), 진공 건조된 트리에틸아민 히드로클로라이드 (5.16 g, 37.5 mmol), 및 무수 톨루엔 13 ml (5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 대해 6.5 몰당량)를 아르곤 분위기 하에서 넣었다. 빙조를 이용하여 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 티오닐클로라이드 (3.57 g, 30 mmol)를 서서히 첨가하였다. 또다른 30분 동안 교반한 후, 진공 건조된 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (8.03 g, 25 mmol, 99％ 순도)을 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 예열된 수조에 의해 5분 이내에 50℃로 가열하였다. 50℃의 온도를 또다른 6시간 동안 유지시킨 후, 반응을 NaHCO3 포화 용액 50 ml로 켄칭하였다.
생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 30 ml로 희석하였다. 상 분리 후, 유기층을 NaHCO3 포화 용액으로 1회 세척하고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 환류 톨루엔 (100 g)으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (8.06 g, 70％ 수율, 94％ 순도, 정량적 HPLC에 의함). 1H-NMR (브루커(Bruker) DRX-500, d6-DMSO): δ [ppm]: 8.33 (s), 7.57 (s).
실시예 2: 트리에틸아민 히드로클로라이드, 칼륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
자기 교반 막대 및 온도계가 장착된 3-구 50 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 진공 건조된 칼륨 트리플루오로메틸술피네이트 (4.73 g, 27.5 mmol), 진공 건조된 트리에틸아민 히드로클로라이드 (5.16 g, 37.5 mmol), 티오닐클로라이드 (3.57 g, 30 mmol), 및 무수 톨루엔 15 ml를 아르곤 분위기 하에서 넣었다. 반응을 상기 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 더 수행하였다.
조 생성물을 환류 클로로벤젠 (100 g)으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (7.44 g, 66％ 수율, 96％ 순도, 정량적 HPLC에 의함). 1H-NMR (브루커 DRX-500, d6-DMSO): δ [ppm]: 8.33 (s), 7.57 (s).
실시예 3: 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트, 트리에틸아민 히드로클로라이드 및 티오닐클로라이드의 혼합물의 첨가를 통한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
자기 교반 막대 및 온도계가 장착된 3-구 50 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 진공 건조된 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 (4.29 g, 27.5 mmol), 진공 건조된 트리에틸아민 히드로클로라이드 (5.16 g, 37.5 mmol), 및 무수 톨루엔 10 g을 아르곤 분위기 하에서 넣었다. 빙조를 이용하여 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 티오닐클로라이드 (3.57 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 또다른 30분 동안 교반한 후, 냉각된 술핀산 용액을 온도가 50℃인 톨루엔 5 g 중 진공 건조된 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸- 3-카르보니트릴 (8.03 g, 25 mmol, 99％ 순도)의 교반 현탁액에 한꺼번에 첨가하였다. 50℃의 온도를 또다른 5시간 동안 유지시킨 후, 반응을 NaHCO3 포화 용액 50 ml로 켄칭하였다.
생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 30 ml로 희석하였다. 상 분리 후, 유기층을 NaHCO3 포화 용액으로 1회 세척하고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 환류 톨루엔 (100 g)으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (7.25 g, 63％ 수율, 94％ 순도, 정량적 HPLC에 의함). 1H-NMR (브루커 DRX-500, d6-DMSO): δ [ppm]: 8.33 (s), 7.57 (s).
실시예 4: 트리에틸아민 히드로클로라이드, 트리플루오로메틸술핀산 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
자기 교반 막대 및 온도계가 장착된 3-구 50 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 트리플루오로메틸술핀산 (3.69 g, 27.5 mmol), 무수 트리에틸아민 (2.78 g, 27.5 mmol), 및 무수 톨루엔 10 g을 아르곤 분위기 하에서 넣었다. 빙조를 이용하여 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 티오닐클로라이드 (3.57 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 또다른 30분 동안 교반한 후, 냉각된 술핀산 용액을, 내부 온도가 50℃이며 자기 교반 막대 및 온도계가 장착된 제2 50 ml 둥근 바닥 플라스크 내 무수 톨루엔 5 g 중 진공 건조된 5-아미노-1-(2,6-디클로로 -4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (8.03 g, 25 mmol, 99％ 순도) 및 진공 건조된 트리에틸아민 히드로클로라이드 (1.38 g, 10.0 mmol)의 교반 현탁액에 한꺼번에 첨가하였다. 50℃의 온도를 또다른 6시간 동안 유지시킨 후, 반응을 NaHCO3 포화 용액 50 ml로 켄칭하였다.
생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 30 ml로 희석하였다. 상 분리 후, 유기층을 NaHCO3 포화 용액으로 1회 세척하고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 환류 톨루엔 (100 g)으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (브루커 DRX-500, d6-DMSO): δ [ppm]: 8.33 (s), 7.57 (s).
실시예 5: 칼륨 플루오라이드의 첨가 하에 트리에틸아민 히드로클로라이드, 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
자기 교반 막대, 열전쌍, 응축기, N2 유입구 및 고무 격벽이 장착된 오븐 건조된 100 ml 3-구 둥근 바닥 플라스트에 진공 건조된 칼륨 플루오라이드 (1.53 g, 26.1 mmol), 무수 톨루엔 (20.1 g), 진공 건조된 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 (4.53 g, 29.0 mmol), 및 티오닐클로라이드 (3.76 g, 31.6 mmol)를 질소 하에서 충전시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 제어하면서 트리에틸아민 히드로클로라이드 (5.44 g, 39.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 진공 건조된 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (8.48 g, 26.1 mmol, 99％ 순도)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 용액을 고온수조를 사용하여 5분 미만으로 신속히 가온하였다. 반응을 50℃에서 5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3 50 ml로 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 30 ml로 희석한 다음, 상 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 30 ml로 추출하고, 합한 유기상을 포화 수성 NaCO3 30 ml로 세척하였다. 유기상을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다 (11.6 g, 67％ 수율, 68.5％ 순도). 1H-NMR (브루커 DRX-500, d6-DMSO): δ [ppm]: 8.33 (s), 7.57 (s).
실시예 6: 트리에틸아민 히드로클로라이드, 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 포스포옥시클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
자기 교반 막대 및 온도계가 장착된 3-구 50 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 (8.84 g, 55.0 mmol) 및 무수 톨루엔 40 ml (5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 대해 6.8 몰당량)를 질소 분위기 하에서 넣었다. 빙조를 이용하여 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 포스포옥시클로라이드 (9.20 g, 60.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 포스포옥시클로라이드의 첨가를 완료한 후, 트리에틸아민 히드로클로라이드 (10.32 g, 75.0 mmol)를 5℃에서 첨가하였다. 또다른 30분 동안 교반한 후, 진공 건조된 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (16.06 g, 50 mmol, 99％ 순도)을 5 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 예열된 수조에 의해 5분 이내에 50℃로 가열하였다. 50℃의 온도를 또다른 6시간 동안 유지시킨 후, 반응을 10％ NaHCO3 용액 100 g으로 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하였다. 상 분리 후, 유기층을 정량적 HPLC로 분석하였다 (57.3％ 수율).
실시예 7: 톨루엔 6.5 몰당량 중 피리딘 토실레이트, 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
제조 절차를 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 생성물을 환류 톨루엔 (100 g)으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (75％ 수율, 94％ 순도, 정략적 HPLC에 의함).
실시예 8: 톨루엔 6.5 몰당량 중 트리메틸아민 히드로클로라이드, 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
제조 절차를 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 생성물을 환류 톨루엔 (100 g)으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (71％ 수율, 97％ 순도, 정략적 HPLC에 의함).
실시예 9: 톨루엔 6.5 몰당량 중 피리딘 히드로클로라이드, 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
제조 절차를 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 생성물을 환류 톨루엔 (100 g)으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (67％ 수율, 95％ 순도, 정략적 HPLC에 의함).
실시예 10: 톨루엔 4.5 몰당량 중 트리에틸아민 히드로클로라이드, 칼륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
자기 교반 막대 및 온도계가 장착된 3-구 50 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 진공 건조된 칼륨 트리플루오로메틸술피네이트 (5.16 g, 30 mmol), 진공 건조된 트리에틸아민 히드로클로라이드 (5.16 g, 37.5 mmol), 및 무수 톨루엔 10.4 g (5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 대해 4.5 몰당량)을 아르곤 분위기 하에서 넣었다. 외부 냉각에 의해 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 티오닐클로라이드 (3.57 g, 30 mmol)를 15분 이내에 첨가하였다. 또다른 30분 동안 교반한 후, 진공 건조된 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (8.03 g, 25 mmol, 99％ 순도)을 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 60분 동안 유지시킨 다음, 45분 이내에 35℃로 가열하였다. 35℃의 온도를 3시간 동안 유지시킨 후, 톨루엔 4.6 g을 첨가하였다. 35℃에서 또다른 7시간 후, 반응을 수산화나트륨 용액 (10 중량％) 20 g으로 켄칭하였다.
생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 30 ml로 희석하였다. 상 분리 후, 유기층을 수산화나트륨 용액 (10 중량％)으로 1회 세척하였다. 상 분리 후, 유기층을 정 량적 HPLC로 분석하였다 (80.4％ 수율). 조 생성물을 에틸 아세테이트와 톨루엔의 혼합물로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (7.98 g, 73％ 수율, 98％ 순도, 정량적 HPLC에 의함).
실시예 11: 티오닐클로라이드, 트리에틸아민 히드로클로라이드 및 투여량의 칼륨 트리플루오로메틸술피네이트에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
자기 교반 막대 및 온도계가 장착된 750 ml 반응기 내에 진공 건조된 트리에틸아민 히드로클로라이드 (51.1 g, 368 mmol), 무수 톨루엔 147 g (5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 대해 6.5 몰당량), 및 티오닐클로라이드 (35.7 g, 294 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 넣었다. 외부 냉각에 의해 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서, 진공 건조된 칼륨 트리플루오로메틸술피네이트 (50.4 g, 296 mmol)를 세번으로 동일하게 나누어 10분마다 첨가하였다. 또다른 30분 동안 교반한 후, 진공 건조된 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (79.5 g, 245 mmol, 99％ 순도)을 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 60분 동안 유지시킨 다음, 45분 이내에 35℃로 가열하였다. 35℃의 온도를 또다른 10시간 동안 유지시킨 후, 반응을 수산화나트륨 용액 (10 중량％) 200 g으로 켄칭하였다.
생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 176 ml로 희석하였다. 상 분리 후, 유기층을 수산화나트륨 용액 (10 중량％)으로 1회 세척하였다. 상 분리 후, 유기층을 정량적 HPLC로 분석하였다 (79％ 수율). 화합물 F의 함량은 조 혼합물 (용매 무함유) 중 2.9 중량％ 미만이었다. 생성물을 에틸 아세테이트와 톨루엔의 혼합물로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (77.1 g, 75％ 수율, 98％ 순도, 정량적 HPLC에 의함).
실시예 12: 톨루엔 6.5 몰당량 중 트리메틸아민 토실레이트, 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
제조 절차를 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 생성물을 환류 톨루엔 (100 g)으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (76％ 수율, 96％ 순도, 정략적 HPLC에 의함).
실시예 13: 톨루엔 6.5 몰당량 중 피리딘 히드로클로라이드, 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
제조 절차를 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 생성물을 환류 톨루엔 (100 g)으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (67％ 수율, 95％ 순도, 정략적 HPLC에 의함).
실시예 14: 톨루엔 6.5 몰당량 중 트리메틸아민 토실레이트, 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
제조 절차를 상기 실시예 11에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 생성물을 환류 톨루엔 (100 g)으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (73％ 수율, 98％ 순도, 정략적 HPLC에 의함).
실시예 15: 톨루엔 6.5 몰당량 중 트리에틸아민 히드로클로라이드, 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
제조 절차를 상기 실시예 11에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 생성물을 환류 톨루엔 (100 g)으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (75％ 수율, 98％ 순도, 정략적 HPLC에 의함).
실시예 16: 톨루엔 6.5 몰당량 중 피리딘 토실레이트, 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
제조 절차를 상기 실시예 11에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 생성물을 환류 톨루엔 (100 g)으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (72％ 수율, 98％ 순도, 정략적 HPLC에 의함).
실시예 17: 톨루엔 6.5 몰당량 중 트리에틸아민 토실레이트, 나트륨 트리플루오로메틸술피네이트 및 티오닐클로라이드에 의한 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 술피닐화
제조 절차를 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 생성물을 환류 톨루엔 (100 g)으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (44％ 수율, 76％ 순도, 정략적 HPLC에 의함). 불용성 물질의 형성 (아 민 산 착체로서 디에틸아민 토실레이트를 이용한 경우, 하기 표 3의 비교예 C4)은 관찰되지 않았다.
비교예
본 발명의 방법의 이점을 입증하기 위해, 하기 실시예를 상기 실시예 1에 제공된 절차를 사용하여 수행하였다.
번호 술피닐화제 아민 산 착체 염소화제
C1 CF3S(O)ONa 디메틸아민 히드로클로라이드 SOCl2
C2 CF3S(O)ONa 디에틸아민 히드로클로라이드 SOCl2
C3 CF3S(O)ONa 디에틸아민 토실레이트 SOCl2
이들 실시예에서, 본 발명의 방법은 종래 기술에 기재된 술피닐화 방법에 비해 고수율 및/또는 고순도를 제공한다는 것이 입증되었다. 결과를 하기 표 3에 요약하였다.
실시예 번호 술피닐화제 아민 산 착체 염소화제 결정질 피프로닐의 수율 [mol％] 피프로닐의 순도 [중량％] 설명
실시예 8 CF3S(O)ONa 트리메틸아민 히드로클로라이드 SOCl2 71 97
C1 CF3S(O)ONa 디메틸아민 히드로클로라이드 SOCl2 57 84 불리하게도, 불용성 물질이 형성되어 후처리 및 재결정화 전반에 걸쳐 잔존함
실시예 1 CF3S(O)ONa 트리에틸아민 히드로클로라이드 SOCl2 70 94
C2 CF3S(O)ONa 디에틸아민 히드로클로라이드 SOCl2 55 84 불리하게도, 불용성 물질이 형성되어 후처리 및 재결정화 전반에 걸쳐 잔존함
실시예 12 CF3S(O)ONa 트리메틸아민 토실레이트 SOCl2 76 96
C3 CF3S(O)ONa 디메틸아민 토실레이트 SOCl2 73 97
실시예 17 CF3S(O)ONa 트리에틸아민 토실레이트 SOCl2 44 76
C4 CF3S(O)ONa 디에틸아민 토실레이트 SOCl2 65 95 불리하게도, 불용성 물질이 형성되어 후처리 및 재결정화 전반에 걸쳐 잔존함
추가의 비교 실험을 하기 제조 절차를 사용하여 수행하였다:
0℃에서 아르곤 분위기 하에 아민 산 착체 (1.5 당량), 무수 톨루엔 147 g (6.5 당량) 및 CF3SOCl 44.8 g (1.2 당량)을 함유하는, 기계적 교반기 및 온도계가 장착된 750 ml 반응기에 진공 건조된 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (1 당량, 79.5 g, 245 mmol, 99％ 순도)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 60분 동안 유지시킨 다음, 45분 이내에 35℃로 가열하였다. 35℃의 온도를 또다른 10시간 동안 유지시킨 후, 반응을 수산화나트륨 용액 (10 중량％) 200 g으로 켄칭하였다.
생성된 현탁액을 에틸아세테이트 176 ml로 희석하였다. 상 분리 후, 유기층을 수산화나트륨 용액 (10 중량％)으로 1회 세척하였다. 상 분리 후, 유기층을 정량적 HPLC로 분석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트와 톨루엔의 혼합물로부터 결정화하여 백색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
번호 술피닐화제 아민 산 착체 염소화제
Ca CF3S(O)Cl 피리딘 히드로클로라이드 -
Cb CF3S(O)Cl 트리메틸아민 히드로클로라이드 -
실시예 18 및 19와 비교되는 이들 실험 Ca 및 Cb는 시약으로서 칼륨 트리플루오로메틸술피네이트/피리딘 히드로클로라이드/SOCl2 및 칼륨 트리플루오로메틸술피네이트/트리메틸아민 히드로클로라이드/SOCl2를 사용하여 상기 실시예 11에 기재된 바와 같이 수행하였다.
이들 실험에서, 본 발명의 방법은 종래 기술에 기재된 술피닐화 방법에 비해 고수율 및/또는 고순도를 제공한다는 것이 입증되었다.

Claims (26)

  1. 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (II)을 1종 이상의 아민 산 착체 (여기서 아민(들)은 3급 아민으로부터 선택되고, 산(들)은 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산 및 술폰산 유도체로부터 선택됨)의 존재 하에 할로겐화제를 첨가하여 트리플루오로메틸술핀산, 트리플루오로메틸술핀산 무수물, 및 트리플루오로메틸술피네이트 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염 및 산 및/또는 염(들)의 혼합물로부터 선택된 술피닐화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 피라졸 유도체의 술피닐화 방법.
  2. 제1항에 있어서, 할로겐화제가 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드, 포스포옥시클로라이드, 옥살릴클로라이드, 포스겐, 트리포스겐 ((CCl3)2C(=O)), 클로로포르메이트, 포스포펜타클로라이드, 포스포트리클로라이드, 트리클로로메틸클로로메타노에이트 및 크실렌술폰산 클로라이드로부터 선택된 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 할로겐화제가 티오닐클로라이드 및 포스포옥시클로라이드로부터 선택된 염소화제인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 산 착체의 아민이 알킬 아 민인 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 디메틸 에틸 아민, 디에틸 메틸 아민, 디메틸 n-프로필 아민, 디이소프로필 에틸 아민, DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔), DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔), 메틸 모르폴린, 에틸 모르폴린, N,N-디메틸 아닐린, 메틸 피페리딘, 메틸 피롤리돈, 메틸 디벤질 아민, 및 방향족 아민인 피리딘, DMAP (디메틸아미노피리딘), 콜리딘, 루티딘, 피리미딘, 피라진 및 피페라진으로부터 선택된 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 산 착체의 아민이 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸 에틸 아민, 디메틸 n-프로필 아민 또는 피리딘, 바람직하게는 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 피리딘으로부터 선택된 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 산 착체의 산이 불화수소산, 염화수소산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 크실렌 술폰산, 메탄술폰산 및 트리플루오로메틸술폰산, 바람직하게는 염화수소산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 술피닐화제가 트리플루오로메틸술핀산, 트리플루오로메틸술피네이트 나트륨염, 트리플루오로메틸술피네이트 칼륨염 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 트리플루오로메틸벤젠, 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 에틸벤젠으로부터 선택된 유기 용매에서 수행하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴을 술피닐화제, 아민 산 착체 및 할로겐화제의 반응 혼합물과 배합하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 대해 1.4 내지 2.2 몰당량의 아민 산 착체를 사용하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 대해 1.15 내지 1.35 몰당량의 할로겐화제를 사용하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 대해 1.0 내지 1.35 몰당량의 술피닐화제를 사용하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴, 술피닐화제, 아민 산 착체 및 할로겐화제의 배합 후, 온도가 5 내지 60분 이내에 30℃ 내지 55℃, 바람직하게는 30℃ 내지 39℃로 상승하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴.
  15. 20 ppm 미만의 브롬을 함유하는, 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴.
  16. 10 ppm 미만의 하기 화합물 D를 함유하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되거나 또는 제15항에 따른 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴.
    Figure 112009034713034-PCT00012
  17. 산화 상태 (IV)의 황을 함유하는 화합물 200 ppm 미만을 함유하는, 불활성 분위기에서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되거나 또는 제15항 또는 제16항에 따른 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴을 함유하는 살충 또는 살기생충 조성물.
  19. 해충을 방제하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되거나 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴의 용도.
  20. 동물 건강 해충 및 기생충을 방제하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되거나 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴의 용도.
  21. 곤충, 진드기 또는 선충류, 또는 이들의 먹이 공급처, 서식지, 사육지 또는 위치(locus)를 살충 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되거나 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴과 접촉시켜 곤충, 진드기 또는 선충류를 방제하는 방법.
  22. 식물의 잎 또는 종자, 또는 식물이 성장하는 토양 또는 물에 살충 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되거나 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴을 적용하여 성장하는 식물을 곤충, 진드기 또는 선충류의 공격 또는 침입으로부터 보호하는 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴을 5 g/ha 내지 2000 g/ha의 양으로 적용하는 방법.
  24. 살기생충 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되거나 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴 또는 이의 수의학상 허용되는 거울상이성질체 또는 염을 동물 또는 이들의 서식지에 경구, 국소 또는 비경구 투여하거나 적용하는 것을 포함하는, 기생충에 의한 침입 또는 감염에 대해 동물을 치료, 방제, 예방 또는 보호하는 방법.
  25. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되거나 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴 또는 이의 수의학상 허용되는 거울상이성질체 또는 염을 수의학상 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 기생충에 의한 침입 또는 감염에 대해 동물을 치료, 방제, 예방 또는 보호하기 위한 조성물의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸술피닐)-피라졸-3-카르보니트릴 또는 이의 수의학상 허용되는 거울상이성질체 또는 염이 살기생충 유효량으로 존재하는 방법.
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